ES2349999T3 - Macrólidos con actividad anti-inflamatoria. - Google Patents
Macrólidos con actividad anti-inflamatoria. Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de formula (I) **Fórmula** en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9, -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9, -OC(O) N N (CH2)n NR8R9 , -O(CH2)nCN, -OC(O)(CH2)nN(CH2)nNR8R9, o - OC(O)CH=CH2 con la condicion de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser metilo; R2 es un atomo de hidrogeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R4 es un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o - O(CH2)nCN; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los atomos pertinentes forman un grupo ciclico que tiene la siguiente estructura: **Fórmula** en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)- y -CH(SR7)-; R7 es hidrogeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrogeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es: (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre - O-, -S- y -N(R7)-; y/o (ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halogeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromatico de C3-8 miembros que esta saturado o insaturado, un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono que esta saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroatomos seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrogeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono y que esta: (iii) saturado o insaturado y contiene 0 o 1 heteroatomos adicionales seleccionados entre oxigeno, azufre y nitrogeno; y/o (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoilo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 esta sin interrumpir o esta interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S- y -N(R7)-, y/o que esta sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterociclico no aromatico que contiene 2-6 atomos de carbono y que esta sin sustituir o estan sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que esta sin sustituir o esta sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un numero entero de 1 a 8; y a) A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -N(R7)CH2-, - CH2N(R7)-, -CH(OH)- y -C(=NOR7)-; y R3 es hidrogeno; o b) A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-, -C(O)NH-; y R3 es hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir o C1-4 alquilo sustituido en el atomo de carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoilo C1-5; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Description
Campo de la invención
La presente invención se refiere a macrólidos sustituidos que tienen actividad anti-inflamatoria, a sus derivados farmacéuticamente aceptables, y a métodos de uso de los mismos. Problema técnico
La invención se refiere a resolver el problema técnico de proporcionar nuevos agentes anti-inflamatorios dirigidos contra dianas. Más específicamente, la invención proporciona agentes anti-inflamatorios en los que la sustancia activa no es ni un esteroide ni un AINE. os compuestos de la invención responden a este problema en virtud de su actividad anti-inflamatoria y de su capacidad para acumularse en varias diversas inmunes atraídas al locus de la inflamación. Antecedentes de la Invención
La inflamación es la ruta final común de varias agresiones al cuerpo humano, tales como las infecciones, los traumas y las alergias. Se caracteriza por la activación del sistema inmune con la aparición de células inflamatorias, la producción de células proinflamatorias y la producción de citoquinas proinflamatorias.
La mayoría de las enfermedades inflamatorias se caracterizan por la acumulación anómala de células inflamatorias, incluyendo a los monocitos/macrófagos, granulocitos, células del plasma, linfocitos y plaquetas. Junto con los fibroblastos y las células endoteliales de los tejidos, estas células inflamatorias liberan un conjunto complejo de lípidos, factores de crecimiento, citoquinas y enzimas destructivas que provocan daño local a los tejidos.
Una forma de respuesta inflamatoria es la inflamación por neutrófilos que se caracteriza por la infiltración en el tejido inflamado de los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares (PMN), que son un componente principal de la defensa del hospedador. La infección de los tejidos por bacterias extracelulares representa el prototipo de esta respuesta inflamatoria. Por otra parte, varias enfermedades no infecciosas se caracterizan por la aparición extravascular de neutrófilos. Este grupo de enfermedades inflamatorias incluye la enfermedad obstructiva pulmonar crónica, el síndrome disneico del adulto, algunos tipos de alveolitis del complejo inmune, fibrosis quística, la bronquitis, la bronquiectasis, el enfisema, la glomerulonefritis, la artritis reumatoide, la artritis gotosa, la colitis ulcerosa y ciertas dermatosis tales como la psoriasis y la vasculitis. En estas afecciones, se piensa que los neutrófilos juegan un papel crucial en el desarrollo de lesiones de los tejidos que, cuando son persistentes, pueden conducir a la destrucción irreversible de la arquitectura normal de los tejidos con la disfunción consecuente de los órganos. El daño a los tejidos es principalmente provocado por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de proteinasas y la producción aumentada de especies de oxígeno.
5 La enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD) se describe por el desarrollo progresivo de la limitación del flujo de aire que no es completamente reversible (ATC, 1995). La mayoría de los pacientes con COPD tienen tres estados patológicos: bronquitis, enfisema y taponamiento por mocos. Esta enfermedad se caracteriza por una disminución irreversible y lentamente progresiva del volumen
10 expiratorio forzado en el primer segundo de expiración (FEV1), con una conservación relativa de la capacidad vital forzada (FVC) (Barnes, N. Engl. J. Med. 2000, 343(4): 269-280). Tanto en el asma como en la COPD hay una remodelación significativa, pero distinta, de las vías respiratorias. La mayor parte de la obstrucción del flujo de aire se debe a dos componentes principales, la destrucción
15 alveolar (enfisema) y la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas (bronquitis obstructiva crónica). La COPD se caracteriza principalmente por hiperplasia profunda de las células mucosales.
El humo de los cigarrillos, la contaminación del aire y otros factores medioambientales son las causas principales de la enfermedad. El mecanismo 20 causal permanece actualmente indefinido pero las perturbaciones oxidanteantioxidante están fuertemente implicadas en el desarrollo de la enfermedad. La COPD es un proceso inflamatorio crónico que difiere marcadamente del que se ve en el asma, con diferentes células inflamatorias, mediadores, efectos inflamatorios y respuestas al tratamiento (Keatings et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 153:
25 530-534). La infiltración de los neutrófilos en los pulmones de los pacientes es una característica principal de la COPD. Las concentraciones elevadas de citoquinas proinflamatorias como TNF-�,y especialmente de quimioquinas como IL-8 y GRO-� juegan un papel muy importante en la patogénesis de esta enfermedad. La síntesis de tromboxanos en
30 las plaquetas también está potenciada en pacientes con COPD (Keatings et al., Am.
J. Respir. Crit. Care Med. 1996, 153: 530-534; Stockley and Hill, Thorax 2000, 55(7): 629-630). La mayoría del daño a los tejidos es provocada por la activación de los neutrófilos seguida por su liberación de (metalo)proteinasas, y la producción aumentada de especies de oxígeno (Repine et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
La mayoría del esfuerzo terapéutico se dirige hacia el control de síntomas (Barnes, Trends Pharm. Sci. 1998, 19(10): 415-423; Barnes, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999160: S72-S79; Hansel et al., Expert Opin. Investig. Drugs 2000, 9(1): 3-23). Usualmente, los síntomas se equiparan con la limitación del flujo de aire
5 y la terapia convencional escogida son los broncodilatadores. La prevención y el tratamiento de complicaciones, la prevención del deterioro y la mejora de la calidad y de la duración de la vida son también metas principales especificadas en las tres directivas internacionales clave para la gestión de la COPD (Culpitt and Rogers, Exp. Opin. Pharmacother. 2000, 1(5): 1007-1020; Hay, Curr. Opin. Chem. Biol.
10 2000, 4: 412-419). Básicamente, la mayoría de la investigación terapéutica actual ha estado focalizada sobre los mediadores implicados en la aparición y la activación de los neutrófilos, o en la atenuación de las consecuencias de su activación indeseable (Stockley et al., Chest 2000, 117(2 Suppl): 58S-62S). En 1975, se definió TNF-� como un factor sérico inducido por endotoxinas
15 que provoca necrosis tumoral in vitro e in vivo (Carswell E. A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72: 3666-3670). Además de actividad antitumoral, el TNF-� tiene otras varias actividades biológicas que son importantes en la homeostasis así como en las afecciones patofisiológicas. Las fuentes principales de TNF-� son los monocitos-macrófagos, los linfocitos T y los mastocitos.
20 El hallazgo de que los anticuerpos anti-TNF� (cA2) son eficaces en el tratamiento de pacientes que padecen artritis reumatoide (AR) (Elliot M. et al. Lancet 1994, 344: 1105-1110) intensificó el interés para hallar nuevos inhibidores de TNF-� como posibles medicamentos potentes para AR. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmunitaria caracterizada por cambios
25 patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de la AR, los agentes antagonistas del TNF-� también son aplicables a otras varias afecciones y enfermedades patológicas tales como espondilitis, osteoartritis, gota y otras afecciones artríticas, septicemia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, glomerulonefritis, lupus
30 eritematoso, esclerodermia, asma, caquexia, enfermedad obstructiva crónica de los pulmones, insucificiencia cardiaca congestiva, resistencia a la insulina, fibrosis pulmonar, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, infecciones víricas y SIDA. Recientemente, el interés de la comunidad científica se ha vuelto hacia las
35 actividades inmunomodulantes y anti-inflamatorias de los antibióticos macrólidos
(Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1988, 41, Suppl. B,. 37-46).
Un agente inmunomodulante ideal debe ser capaz de suprimir los efectos dañinos de la respuesta inflamatoria, mientras que deja intactas las respuestas inmunes protectoras.
5 Los antibióticos macrólidos se acumulan preferiblemente dentro de células diferentes de los sujetos, especialmente dentro de las células fagocíticas tales como las células mononucleares de la sangre periférica y los macrófagos peritoneales y alveolares. (Gladue, R. P. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1989,
33: 277-282; Olsen, K. M. et al, Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40: 2582
10 2585). Los efectos anti-inflamatorios de algunos macrólidos se han descrito en la bibliografía. Por ejemplo, el efecto antiinflamatorio de los derivados de eritromicina
(J. Antimicrob. Chemother1998., 41; 37-46; documento WO 00/42055). Taisho reivindica otros derivados anti-inflamatorios de la eritromicina modificados en las posiciones 3, 9, 11 y 12 (documentos EP 0775489 y EP 0771564). En la solicitud de 15 patente WO 02/087596 hay una buena descripción de la actividad anti-inflamatoria de la azitromicina, un conocido agente antibacteriano. Se han descrito derivados de la azitromicina que carecen de restos de los azúcares cladinosa y desosamina y que tienen actividad anti-inflamatoria (Pliva, documento US 4,886,792). Las solicitudes internacionales de patente WO 04/039821 y WO 04/013153 (Grupo
20 Zambon) describen derivados de macrólidos y azalida que carecen del azúcar cladinosa que exhiben actividad anti-inflamatoria pero no antibacteriana. También se conocen efectos antiinflamatorios de algunos macrólidos a partir de estudios in vivo e in vitro en modelos animales experimentales tales como en peritonitis inducida por zimosan en ratones (J. Antimicrob. Chemother. 1992, 30:
25 339-348) y acumulación de neutrófilos inducida por endotoxina en tráquea de rata
(J. Immunol. 1997, 159: 3395-4005). También se conoce el efecto modulador de los macrólidos sobre citoquinas tales como la interleuquina 8 (IL-8) (Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 156: 266-271) y la interleuquina 5 (IL-5) (documentos EP 0775489 y EP 771564).
30 Se ha probado que los macrólidos son útiles en el tratamiento de patologías inflamatorias tales como panbronquiolitis (Thorax, 1997, 52: 915-918), asma bronquial (Chest, 1991, 99: 670-673), y se ha probado que la azitromicina en particular es eficaz en la mejora de la función pulmonar en pacientes con fibrosis quística (The Lancet, 1998, 351: 420).
35 La administración de macrólidos a asmáticos está acompañada de una reducción en hipersecreción y en hipersensibilidad bronquial que resulta de los macrólidos, interacción antioxidativa y antiinflamatoria con fagocitos y en particular con neutrófilos (Inflammation, 1996, Vol. 20, No. 6: 693-705). Compendio de la invención
5 Hasta ahora no se han descrito nuevos compuestos macrólidos de 14 y 15 miembros sustituidos en la posición 4" del resto de azúcar cladinosa, representados por la fórmula (I), que representan el objeto de la presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Además, no se ha descrito ningún compuesto que represente el
10 objeto de la presente invención como una sustancia anti-inflamatoria o como un agente inhibidor de una o más de las TNF-�, IL-1(IL-1� or IL-1�), IL-6, IL-8, IL-2 ó IL-5; y/o un agente inhibidor de la proliferación excesiva de linfocitos; y/o una desgranulación excesiva de granulocitos. Por consiguiente, no se ha descrito ni sugerido el uso de tales compuestos para combatir estados inflamatorios. Tampoco
15 ha habido una descripción o sugerencia de formas de dosificación farmacéuticas que contengan cantidades eficaces de un compuesto macrólido de 14 y 15 miembros sustituido en la posición 4" para tratar estados inflamatorios en un sujeto mamífero, incluyendo un ser humano. Una característica de los compuestos representados por la fórmula (I) es la
20 acumulación selectiva en órganos y en células diana en las enfermedades y afecciones inflamatorias anteriormente mencionadas. Estas propiedades farmacocinéticas permiten a los compuestos representados por la fórmula (I) actuar en el sitio de la inflamación en células con inflamación inhibiendo la producción de los agentes mediadores de la inflamación. De tal manera se evitan los efectos
25 secundarios sistémicos desfavorables que son característicos de los corticoesteroides o de las moléculas anti-inflamatorias no esteroides y la acción terapéutica de los compuestos representados por Fórmula (I) se dirige al área en el que es más necesaria. Tras la aplicación local o sistémica, las moléculas se acumulan rápidamente en las células con inflamación en las que actúan inhibiendo
30 la producción de citoquinas y de quimioquinas y/o de otros agentes mediadores inflamatorios suprimiendo así la inflamación. Por lo tanto, la presente invención se refiere a:
(a) compuestos representados por la fórmula (I)
R6
H3C
CH3
CH3
H3C OCH3
(I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9, -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9,
, -O(CH2)nCN, -OC(O)(CH2)n N (CH2)nNR8R9
o -OC(O)CH=CH2 con la condición de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no
pueda ser metilo;
R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo;
R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; 10 R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o
O(CH2)nCN;
R6 es hidroxilo; o
R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico
que tiene la siguiente estructura:
O
15
en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-,
O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7, alquilo C120 18, donde el alquilo C1-18 está:
- (i)
- interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre
O-, -S-y -N(R7)-; y/o
- (ii)
- sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6) (preferiblemente N-metilamino o N-etilamino), N,N-di(alquil C1-C6)amino (preferiblemente dimetilamino, dietilamino o di
5 isopropilamino), CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-8 miembros que es un anillo heterocíclico saturado o insaturado, no aromático, que contiene 2-6 átomos de carbono, que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o
10 R8 y R9tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está: i) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o ii) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo
15 C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está sin sustituir o
20 sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4 , un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4 , halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4;
n es un número entero de 1 a 8; y 25 a) A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH(OH)-y -C(=NOR7)-; y R3 es hidrógeno; o
b) A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-y -C(O)NH-; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir o alquilo C1-4 sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoílo C1-5;
30 o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I);
(b) composiciones que contienen uno o más de los compuestos precedentes en una cantidad eficaz para reducir la inflamación y de este modo tratar trastornos y afecciones que implican inflamación en mamíferos, incluyendo los seres humanos; y
35 (c) usos de estos compuestos en el tratamiento de dichos trastornos y
afecciones y en la preparación de medicamentos para ese propósito.
Descripción Detallada de la Invención
La expresión "farmacéuticamente aceptable", cuando se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros 5 ingredientes de dichas composiciones que son fisiológicamente tolerables y que generalmente no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, un ser humano). Preferiblemente, tal como se usa en la presente memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o indicado en la
10 Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en mamíferos, y más en concreto en seres humanos.
El término "vehículo" aplicado a las composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Estos vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, 15 tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal
o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Sin embargo, puesto que los macrólidos son muy solubles, se prefieren soluciones acuosas. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en
20 "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª edición. Se prefieren particularmente para la presente invención los vehículos adecuados para la liberación inmediata, es decir, la liberación de la mayor parte o de todo el ingrediente activo en un breve periodo de tiempo, tal como 60 minutos o menos, y que hacen posible la absorción rápida del fármaco.
25 Los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y/o se pueden administrar como una sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66; 1-19. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse
30 fácilmente usando un ácido o base deseada según convenga. La sal puede precipitar a partir de la solución y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. Por ejemplo, puede añadirse una solución acuosa de un ácido tal como ácido clorhídrico a una suspensión acuosa de un compuesto de fórmula (I) y la mezcla resultante puede evaporarse a sequedad (liofilizarse) para
35 obtener la sal de adición de ácidos en forma de un sólido. Como alternativa, un
compuesto de fórmula (I) puede disolverse en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol tal como isopropanol, y el ácido puede añadirse en el mismo disolvente o en otro disolvente adecuado. La sal de adición de ácido resultante se puede precipitar después directamente o mediante la adición de un disolvente menos polar
5 tal como éter diisopropílico o hexano, y se puede aislar por filtración.
Las sales de adición adecuadas se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrógeno-fosfato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato,
10 formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato, oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, alquil o aril sulfonatos (por ejemplo metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato. Los ejemplos representativos incluyen sales trifluoroacetato y formiato, por ejemplo las sales bis o tris-trifluoroacetato y las sales mono o diformiato, en particular la sal bis o tris
15 trifluoroacetato y la sal monoformiato. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas, incluyendo sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales
20 como isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina y Nmetil-D-glucamina. Los compuestos de la invención pueden tener un centro básico y un centro ácido y por lo tanto pueden estar en forma de zwitteriones. Los expertos en materia de química orgánica apreciarán que muchos
25 compuestos orgánicos pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que precipitan o se cristalizan. Estos complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un "hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están dentro del alcance de la invención. Las sales del compuesto de fórmula (I) pueden formar solvatos (por
30 ejemplo, hidratos) y la invención también incluye todos estos solvatos. Las referencias en lo sucesivo en la presente memoria a un compuesto de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) tienen
35 más de un átomo de carbono asimétrico. En la fórmula general (I) que se muestra, el enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.
Se apreciará que los sustituyentes en el macrólido también pueden tener
5 uno o más átomos de carbono asimétricos. De esta manera, los compuestos de estructura (I) pueden estar en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales. Todas estas formas isómeras se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo sus mezclas.
Cuando un compuesto de la invención contiene un grupo alquenilo, también
10 puede existir isomería cis (Z) y trans (E). La presente invención incluye los estereoisómeros individuales del compuesto de la invención y, según convenga, sus formas tautómeras individuales, junto con sus mezclas.
La separación de los diaestereoisómeros o isómeros cis y trans puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo mediante cristalización 15 fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. También puede prepararse un agente enantio-y diastereopuro o enriquecido a partir de un compuesto intermedio ópticamente puro o por resolución, tal como H.P.L.C., del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas mediante la reacción del racemato
20 correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según convenga. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención.
25 En general, los compuestos en los que R2 representa un grupo protector del grupo hidroxilo son compuestos intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I). Cuando el grupo OR2 es un grupo hidroxilo protegido, éste es convenientemente un éter o un grupo aciloxi. Los ejemplos de grupos éter
30 particularmente adecuados incluyen aquellos en los que R2 es un trialquilsililo (es decir, trimetilsililo). Cuando el grupo OR2 representa un grupo aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R2 adecuados incluyen los grupos acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo. La expresión "alquilo", como se usa en la presente memoria, como un grupo
35 o como parte de un grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; ejemplos de dicho grupo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 3-metil-butilo, hexilo y 2,3
5 dimetilbutilo y similares.
Cuando una cadena alquilo está interrumpida por 1-3 de -O-, -S-o –N(R7)-, puede estar presente un espaciador metileno adyacente a un resto interruptor. Así, esto incluiría, por ejemplo, un grupo -CH2-O-y un grupo -O-CH2-. Cuando están presentes dos o tres de estos restos interruptores, están separados entre sí por al
10 menos un espaciador metileno. La expresión "alquenilo", como se usa en la presente memoria, como un grupo o como parte de un grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, la expresión "alquenilo C2-6" se refiere a un
15 alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos "alquenilo" como se usa en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2butenilo, 3-metilbut-2-enilo, 3-hexenilo, 1,1-dimetilbut-2-enilo y similares. Los restos
20 interruptores anteriores pueden estar presentes dentro de cadenas alquenilo. Se apreciará que en los grupos de la forma -O-alquenilo C2-6, preferiblemente el doble enlace no es adyacente al átomo de oxígeno.
La expresión "alcanoílo C1-5 " se refiere a un grupo acilo tal como formilo, acetilo, propanoílo o butanoílo. 25 El término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo "cicloalquilo C3-7", como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
30 La expresión "alcoxi", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, grupo alcoxi de C1--6 quiere decir un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y como máximo 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi", tal como se utiliza en la presente memoria, incluyen, pero
35 sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi, 2-metilprop-1-oxi, 2-metilprop-2-oxi, pentoxi y hexiloxi.
El término "hidroxialquilo", como se usa en la presente memoria, como un grupo, se refiere a una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono, que está sustituida con 1-3 grupos
5 hidroxilo. Por ejemplo, un grupo hidroxialquilo de C1-4 se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono y al menos un grupo hidroxilo; los ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo, hidroxibutilo y similares.
El término "heterocíclico", como se usa en la presente memoria, se refiere a
10 un monociclo no aromático, saturado o insaturado, que contiene de dos a seis átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene de cinco a siete átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo,
15 pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, hexametilenoiminilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo. La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo químico que es capaz de desplazarse por un nucleófilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, un átomo de halógeno, un grupo mesilato, un grupo tosilato y grupos
20 éster. En algunas realizaciones preferidas, esta invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A representa -NHC(O)-o -C(O)NH-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente.
25 Otro aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A representa -N(R7)CH2-o -CH2N(R7)-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente. Aún otro aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de
30 Fórmula (I) y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A representa -C(O)-, -CH(OH)-o -C(=NOR7)-. Dentro de esta subserie, todas las otras variables son como se definió originalmente.
Los ejemplos representativos de R3 incluyen hidrógeno, alquilo C1-4 sin sustituir, por ejemplo metilo, alquilo C1-4 sustituido, por ejemplo aminoalquilo C1-4 o 35 cianoalquilo C1-4 y alcanoílo C1-5 , por ejemplo acetilo.
Un aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de Fórmula
(I) y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R4 es hidrógeno o metilo.
En una realización, R5 es hidroxi o metoxi y R6 es hidroxi. Alternativamente, R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente seleccionado de -O-y -N(R7)-. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es
10 útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos
15 excipientes. "Tratar" o "tratamiento" de un estado, trastorno o afección incluye:
(1) prevenir o retrasar la aparición de los síntomas clínicos del estado, trastorno o afección que se está desarrollando en un mamífero que puede sufrir, o está predispuesto al estado, trastorno o afección, pero que aún no experimenta o
20 muestra síntomas clínicos o subclínicos del estado, trastorno o afección,
- (2)
- inhibir el estado, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos, o
- (3)
- aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión del estado, trastorno o
afección, o al menos uno de sus síntomas clínicos o subclínicos. 25 El efecto beneficioso en un sujeto a tratar o es estadísticamente significativo
o es al menos perceptible para el paciente o para el médico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de un estado, trastorno o afección, es suficiente para efectuar dicho tratamiento. La
30 "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, condición física y respuesta del mamífero que se va a tratar.
Los cuatro síntomas clásicos de la inflamación aguda son rojez, temperatura elevada, hinchazón y dolor en el área afectada, y alteración o pérdida de la función del órgano afectado.
Los síntomas y signos de inflamación asociados con afecciones específicas 5 incluyen:
- •
- artritis reumatoide-dolor, hinchazón, calor y palpación dolorosa de las articulaciones implicadas; rigidez matutina y generalizada;
- •
- diabetes mellitus insulinodependiente -insulitis; esta afección puede conducir a una diversidad de complicaciones con un componente
10 inflamatorio, incluyendo: retinopatía, neuropatía, nefropatía; enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad vascular periférica, y enfermedad cerebrovascular;
• tiroiditis autoinmunitaria-debilidad, estreñimiento, respiración entrecortada, abotargamiento de cara, manos y pies, edema periférico, bradicardia;
15 • esclerosis múltiple-espasticidad, visión borrosa, vértigo, debilidad de las extremidades, parestesias;
- •
- uveorretinitis-visión nocturna disminuida, pérdida de visión periférica;
- •
- lupus eritematoso-dolor en las articulaciones, sarpullidos, fotosensibilidad, fiebre, dolor muscular, abotargamiento de las manos y pies, urinalisis
20 anómala (hematuria, cilinduria, proteinuria), glomerulonefritis, disfunción cognitiva, trombosis de los vasos sanguíneos, pericarditis;
• esclerodermia-enfermedad de Raynaud; hinchazón de manos, brazos, piernas y cara; engrosamiento de la piel; dolor, hinchazón y rigidez de dedos y rodillas, disfunción gastrointestinal, enfermedad pulmonar restrictiva;
25 pericarditis; insuficiencia renal; • otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica y poliartritis-fiebre, dolor, hinchazón, palpación dolorosa;
• otros trastornos inflamatorios del cerebro, tales como meningitis, 30 enfermedad de Alzheimer, complejo demencia-SIDA encefalitis-fotofobia, disfunción cognitiva, pérdida de memoria; • otras inflamaciones inflamatorias de los ojos, tales como retinitis-agudeza visual disminuida;
• trastornos inflamatorios de la piel, tales como eccema, otras dermatitis (por 35 ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV)-eritema, dolor, descamación, hinchazón, palpación dolorosa;
• enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa-dolor, diarrea, estreñimiento, hemorragia rectal, 5 fiebre, artritis;
- •
- asma-respiración entrecortada, respiración sibilante;
• otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica-estornudos, picazón, goteo nasal;
- •
- afecciones asociadas con trauma agudo tales como lesión cerebral después
10 de un ataque cerebral-pérdida sensorial, pérdida de la función motora, pérdida cognitiva;
- •
- lesión del tejido cardiaco debida a isquemia miocárdica-dolor, respiración entrecortada;
- •
- lesión pulmonar tal como la que ocurre en el síndrome disneico del adulto
15 respiración entrecortada, hiperventilación, oxigenación disminuida, infiltraciones pulmonares;
• inflamación que acompaña a la infección, tal como septicemia, choque séptico, osteomielitis, síndrome de choque tóxico-fiebre, insuficiencia respiratoria, taquicardia, hipotensión, leucocitosis;
20 • otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis)-oliguria, urinalisis anómala;
• apéndice inflamado-fiebre, dolor, palpación dolorosa, leucocitosis;
• gota-dolor, palpación dolorosa, hinchazón y eritema de la articulación 25 implicada, concentración elevada de ácido úrico en el suero y/o en la orina;
- •
- vesícula biliar inflamada-dolor y palpación dolorosa abdominal, fiebre, náuseas, leucocitosis;
- •
- trastorno pulmonar obstructivo crónico (COPD)-disnea, resuello;
- •
- insuficiencia cardiaca congestiva-disnea, estertores, edema periférico,
30 sinusitis crónica, pólipos nasales; fibrosis quística; panbronquiolitis difusa; bronquiectasis; bronquiolitis obliterans;
• Diabetes Tipo II-complicaciones del órgano diana incluyendo enfermedad cardiovascular, ocular, renal, vascular periférica y enfermedad de las arterias coronarias;
35 • fibrosis del pulmón (es decir, fibrosis pulmonar)-hiperventilacion, disnea, oxigenación disminuida;
- •
- enfermedad vascular, tal como aterosclerosis y reestenosis-dolor, pérdida de sensibilidad, pulso disminuido, pérdida de función; y
- •
- aloinmunidad que conduce al rechazo de transplantes-dolor, palpación
5 dolorosa, fiebre. Los síntomas asociados con la COPD se han resaltado antes. Los síntomas subclínicos incluyen sin limitación marcadores de diagnóstico
para la inflamación, cuya aparición puede preceder a la manifestación de síntomas clínicos. Una clase de síntomas subclínicos son los síntomas inmunológicos, tales
10 como la invasión o acumulación en un órgano o tejido de células linfoides proinflamatorias o la presencia local o periféricamente de células linfoides proinflamatorias activadas que reconocen un patógeno o un antígeno específico del órgano o tejido y secretan o inducen citocinas pro-inflamatorias. La activación de células linfoides puede medirse por métodos conocidos en la técnica.
15 "Suministrar" una cantidad terapéuticamente eficaz de un ingrediente activo a una localización particular dentro de un hospedador significa provocar una concentración terapéuticamente eficaz del ingrediente activo en la sangre en la localización particular. Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante administración local o sistémica del ingrediente activo al hospedador.
20 El término hospedador o sujeto que lo necesita, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Métodos de preparación Los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse por los métodos generales que se describen a
25 continuación en la presente memoria, constituyendo dichos métodos un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, a menos que se especifique lo contrario, los grupos R1 a R9, A y n, tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (I). Para un experto en la materia será obvio que, con el fin de evitar interferencia con cualquiera de los grupos funcionales diferentes de
30 aquellos en los que se han de realizar las modificaciones estructurales, debe escogerse una protección apropiada y una prioridad en la ruta sintética. La síntesis del compuesto diana se completa retirando cualquier grupo protector que esté presente en el penúltimo intermedio usando técnicas convencionales, que son bien conocidas para los expertos en la materia. Después,
35 el producto final desprotegido se purifica, cuando sea necesario, usando técnicas
convencionales tales como cromatografía sobre gel de sílice, HPLC sobre gel de sílice y similares, o por recristalización. El grupo -NR8aR9a en las siguientes rutas sintéticas es -NR8R9 como se ha definido para la fórmula (I) o un grupo convertible en -NR8R9. La conversión de un
5 grupo -NR8aR9a en un grupo -NR8R9 surge típicamente si se necesita un grupo protector durante las reacciones descritas más adelante. Una discusión exhaustiva de los modos en los que se pueden proteger dichos grupos y de los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da, por ejemplo, en T.W. Greene y
P.G.M Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis 2ª ed., John Wiley & Son, Inc
10 1991 y en P.J. Kocienski: Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados incluyen grupos protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y acetilo), grupos protectores de tipo uretano aromático (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y 9fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos protectores de uretano alifático (por
15 ejemplo, t-butiloxicarbonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y ciclohexiloxicarbonilo) y grupos protectores de tipo alquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Los ejemplos de grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilsililo, tales como trimetilsililo o terc-butildimetilsililo; éteres alquílicos, tales como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres tales como acetato. Los grupos
20 hidroxilo pueden protegerse, por ejemplo, por reacción de anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Son ejemplos de disolventes apróticos diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares. Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo OC(O)(CH2)n NR8R9
25 y n es un número entero de 1 a 8, pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (II), en la que R2 es un grupo protector del grupo hidroxi, con un ácido carboxílico o un derivado activado adecuado del ácido carboxílico (III) seguido, cuando sea necesario, de la separación posterior del grupo R2 que protege al grupo hidroxilo y conversión del grupo -NR8aR9a en el grupo -NR8R9.
30 Análogamente, pueden prepararse por el mismo método compuestos intermedios relacionados con los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es un grupo OC(O)(CH2)n NR8R9 y R3 es un grupo CH3.
Rimagen5
6
H3C
CH3
CH3
H3C OCH3
(II) HOC(O)(CH2)nNR8aR9a (III) Los derivados activados adecuados del ácido carboxílico incluyen los 5 correspondientes haluro de acilo, anhídrido mixto o éster activado tal como un tioléster.
La reacción se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o N,Ndimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base terciaria tal como
10 dimetilaminopiridina o trietilamina o en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, hidróxido sódico) y a una temperatura comprendida en el intervalo de 0º a 120ºC. Los compuestos de fórmula (II)y(III) también pueden reaccionar en presencia de una carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC). En otra realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que
15 R1 es un grupo OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8 pueden prepararse por reacción de los compuestos de fórmula (IV), en la que n es un número entero de 1 a 8 y L es un grupo saliente adecuado, con HNR8aR9a (V).
R6
H3C CH3
(IV)
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares,
5 dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidona y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo -NR8aR9a en -NR8R9. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y bases inorgánicas tales como hidróxido potásico,
10 hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares. Los grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen los grupos haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro) o un grupo sulfonato (por ejemplo tosilato, metanosulfonato, o triflato). Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un
15 compuesto de fórmula (II), en la que R2 es un grupo protector de hidroxilo, con ácido carboxílico (VI) o un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)(CH2)nL (VI), en el que L es un grupo saliente adecuado como se ha definido en el párrafo anterior. Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo son los definidos anteriormente para el ácido carboxílico (III). La reacción
20 tiene lugar empleando las condiciones descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula (II) con ácido carboxílico (III). En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es 2 pueden prepararse por reacción de Michael de los compuestos de fórmula (VII) en la que R2 es un grupo protector de
25 hidroxilo con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V).
R6
H3C CH3
OCH3
(VII)
La reacción se realiza convenientemente en un disolvente tal como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, 1-metil-pirrolidona, un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o alcohol (por ejemplo, metanol o isopropanol) y similares, y en
5 presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo -NR8aR9a en -NR8R9.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, especialmente en las páginas 16-18. Por lo tanto, la reacción de los compuestos de
10 fórmula (II) en la que R2 es un grupo protector de hidroxilo con cloruro de 3cloropropionilo en presencia de una base tal como trietilamina dio compuestos de fórmula (VII). Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8 pueden prepararse por reacción de un compuesto de 4"
15 aldehído de fórmula (VIII), en la que n es un número entero de 1 a 7, con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), seguido, cuando sea necesario, de la retirada posterior de los grupos protectores y conversión del -NR8aR9a en -NR8R9.
R6
H3C
CH3
CH3
H3C OCH3
O
(VIII)
20 La reacción de aminación reductora se realiza preferiblemente en un disolvente tal como metanol y DMF. Un agente de reducción adecuado es, por ejemplo, cianoborohidruro sódico.
Los compuestos de fórmula (VIII) en la que n es 1 ó 2 pueden prepararse a partir de compuestos adecuadamente protegidos de fórmula (IX) por hidroboración 25 con 9-BBN, u otros boranos adecuados, seguido de tratamiento con peróxido y después oxidación (n = 2), o con escisión con tetraóxido de osmio/peryodato (n =
1).
Los compuestos de fórmula (IX) pueden formarse por alilación catalizada con paladio (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 1983, 102: 501-505) de los compuestos 4"-hidroxi de fórmula (II) que están adecuadamente protegidos, por ejemplo, por protección cíclica entre las posiciones 9 y 11 cuando A es -C(OH)-(J. Antibiot., 1989, 42: 293).
R6
H3C
CH3
H3C OCH3
(IX) En una realización más de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la
10 que R1 es -O-(CH2)nNR8R9 pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (X) con un
R6
H3C
CH3
CH3
H3C OCH3
(X) compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que n es un número entero de 2 a 8 y L
15 es un grupo saliente adecuado. La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o 1-metil-pirrolidona y en presencia de una base, seguido, si se desea, de la retirada del grupo protector R2 y conversión del grupo -NR8aR9a en -NR8R9. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina y 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y bases inorgánicas tales como hidróxido
5 potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico y similares. Son grupos salientes adecuados para esta reacción haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro).
En una realización más de la invención, los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9, n es 3, R8 y R9 son iguales y tienen el significado que se 10 ha definido anteriormente pueden prepararse por alquilación reductora de 4"-amina de fórmula (XI) en la que Z es CH2NH2 con un compuesto de fórmula HC(O)R8 (XII).
Rimagen14
6
H3C
CH3
CH3
)
H3C OCH3
(XI) El compuesto fórmula (XI) en la que Z es un grupo CH2NH2 pueden
15 prepararse por reacción de un compuesto protegido adecuado de fórmula (II) con acrilonitrilo en un disolvente tal como DMSO, THF y t-BuOH en presencia de una base tal como NaH, dando un compuesto de fórmula (XI), en la que Z es un grupo ciano, seguido de reducción catalítica del grupo ciano. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un
20 compuesto activado adecuado de fórmula (XIII) en la que R2 es opcionalmente un grupo protector de hidroxilo y R10 es un grupo de activación tal como imidazolilo o halógeno, con un derivado protegido adecuado de la amina de fórmula (XIVa)o (XIVb), seguido, cuando sea necesario, de la retirada posterior del grupo protector de hidroxilo R2 y conversión del grupo -NR8aR9a en -NR8R9.
H3C CH3
5
(XIVb)
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente aprótico adecuado tal como N,N-dimetilformamida en presencia de una base orgánica tal como 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
10 Los compuestos de fórmula (II) en la que A es –C(=NOR7) y R7 es hidrógeno son compuestos conocidos o pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo, de acuerdo con la patente de Estados Unidos 3.478.014 o Journal of Antibiotics, 1991, 44: 313. Los compuestos en los que R7 es distinto de un átomo de hidrógeno pueden prepararse por alquilación de la oxima, por ejemplo, de acuerdo
15 con el documento EP 1 167 375. Los compuestos de fórmula (II) en la que A es –CH(OH)-son compuestos conocidos o pueden prepararse por técnicas convencionales, por ejemplo por tratamiento del grupo ceto C-9 con agentes reductores, por ejemplo hidruros (borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico (JACS, 1957, 79: 6062, Journal of
20 Antibiotics, 1990, 43: 1334). Los compuestos de fórmula (II) en la que A es –NHC(O)-o -C(O)NH-y R4 es alquilo C1-4 o alquenilo C2-6 son compuestos conocidos o pueden prepararse a partir de la 6-O-alquil o alquenileritromicina A oxima correspondiente por transposición de Beckman de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 9951616.
25 Los compuestos de fórmula (II) en la que A es –NR7CH2-o -CH2N(R7)-son
compuestos conocidos o pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos en la técnica. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos US 4328334, BE 892357, US 4464527, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3: 1287
5 Los compuestos de fórmula (II) en la que R3 es alquilo C2-4 o alcanoílo C1-5 se preparan por mono-desmetilación del grupo 3'-NMe2 con cloroformiato de bencilo, seguido de eliminación de grupos benciloxicarbonilo en las posiciones 2' y 3' como se describe en el documento US 5.250.518. Un método alternativo para la desmetilación del grupo 3'-NMe2 puede realizarse por tratamiento con acetato
10 sódico y yodo en presencia de un disolvente orgánico, como se describe en los documentos US 3.725.385 y WO 2004/013153. La alquilación o acilación posterior de la amina secundaria obtenida de esta manera se realizan de acuerdo con técnicas sintéticas convencionales. Los compuestos de fórmula (II) en la que R5 y R6 tomados junto con los
15 átomos implicados forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; pueden prepararse por métodos análogos a los conocidos por los expertos en la materia. Por lo tanto, pueden prepararse de acuerdo con el
20 procedimiento descrito en el documento WO 2004/039822, y por referencias citadas en ese documento. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a métodos de uso de los compuestos de Fórmula I como agentes anti-inflamatorios e inmunomoduladores que pueden administrarse por diferentes vías, dependiendo del
25 sitio de inflamación, por ejemplo por vía percutánea, oral, bucal, rectal, parenteral o por inhalación, cuando se desea una aplicación dentro del tracto respiratorio. Las preparaciones correspondientes de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis así como en el tratamiento terapéutico (prevención, retraso, inhibición o alivio) de diversos trastornos (enfermedades y
30 otras afecciones inflamatorias patológicas) provocados por, o asociados con, una respuesta inmune inflamatoria anormal o indeseable (excesiva, no regulada o desregulada) que implica la producción de citoquinas inflamatorias u otros
mediadores de inflamación, incluyendo, sin limitación, TNF-�, IL-1, IL-2, IL-5, IL6 e IL-8. Estos trastornos incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, diabetes mellitus insulinodependiente, tiroiditis autoinmune, esclerosis
5 múltiple, uveorretinitis, lupus eritematoso, esclerodermia; psoriasis, acné; otras afecciones artríticas que tienen un componente inflamatorio tales como la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la osteomielitis; artritis séptica y poliartritis; otros trastornos cerebrales inflamatorios, tales como la meningitis, la enfermedad de Alzheimer, la encefalitis asociada con la demencia del SIDA, otras inflamaciones
10 inflamatorias de los ojos, tales como la retinitis; trastornos inflamatorios de la piel, tales como eccema, otras dermatitis (por ejemplo, atópica, de contacto), psoriasis, quemaduras inducidas por la radiación UV (rayos solares y fuentes similares de radiación UV); enfermedades inflamatorias de los intestinos, tales como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; COPD; fibrosis quística; bronquiectasis;
15 asma; otros trastornos alérgicos, tales como la rinitis alérgica; sinusitis crónica; afecciones asociadas con el trauma agudo tales como lesión cerebral tras la apoplejía, lesión del tejido cardiaco debido a isquemia miocárdica, lesión pulmonar tal como la que se produce en el síndrome disneico del adulto; inflamación que acompaña a la infección, tal como septicemia, choque séptico, síndrome de choque
20 tóxico, otras afecciones inflamatorias asociadas con órganos o tejidos particulares, tales como nefritis (por ejemplo, glomerulonefritis), apéndice inflamado, gota, vesícula biliar inflamada, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes tipo II, fibrosis pulmonar, bronquiolitis obliterans; panbronquiolitis difusa; enfermedad vascular, tal como ateroesclerosis y reestenosis; y aloinmunidad que conduce al rechazo de
25 transplantes. Los compuestos también pueden administrarse por inhalación cuando se pretende la aplicación dentro del tracto respiratorio. Otro objeto de la presente invención se refiere a la preparación de varias formas farmacéuticas de los compuestos para conseguir la biodisponibilidad óptima de los compuestos activos de Fórmula I.
30 Composiciones farmacéuticas Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen una dosis eficaz de compuestos de la presente invención así como a excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos o diluyentes. Aunque es posible que, para su uso en los métodos de la invención, un
35 compuesto de fórmula I se pueda administrar como la sustancia a granel, es preferible presentar el ingrediente activo en una formulación farmacéutica, por ejemplo, en la que el agente esté mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional.
5 Las preparaciones correspondientes de los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis (incluyendo sin limitación la prevención, el retardo o la inhibición de la recurrencia de uno o más de los síntomas clínicos o subclínicos analizados y definidos en conexión con las definiciones de "tratamiento" anteriores, así como en el tratamiento terapéutico de varias enfermedades y
10 afecciones inflamatorias patológicas que incluyen: trastorno obstructivo pulmonar crónico (COPD), asma, enfermedades inflamatorias nasales tales como rinitis alérgica, pólipos nasales, enfermedades intestinales tales como la enfermedad de Crohn, colitis, inflamación intestinal, colitis ulcerosa, inflamaciones dermatológicas tales como eczema, psoriasis, dermatitis alérgica, neurodermatitis, prurito,
15 conjuntivitis y artritis reumatoide. El término "vehículo" se refiere a un diluyente, excipiente y/o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener combinaciones de más de un vehículo. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas,
20 soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol, y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Preferiblemente se emplean como vehículos agua o soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para
25 soluciones inyectables. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin, 18ª Edición. La elección del vehículo farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además del vehículo, cualquier aglutinante,
30 lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento y/o agente solubilizante adecuado. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y que no es indeseable biológicamente ni de otra manera, e
35 incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario así como para uso
farmacéutico humano. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente solicitud, incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes. Se apreciará que las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de suspensiones, cápsulas o
5 comprimidos para administración por vía oral, parenteral, transdérmica, inhalación, sublingual, tópica, mediante implantes, nasal o entérica (u otra administración en la mucosa), que pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Puede haber diferentes requisitos de composición/formulación dependiendo
10 de los diferentes sistemas de administración. Debe entenderse que no es necesario que todos los compuestos se administren por la misma vía. Análogamente, si la composición comprende más de un componente activo, esos componentes pueden administrarse por la misma vía o por vías diferentes. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención se puede formular para
15 administrarse usando una minibomba o a través de la mucosa, por ejemplo, como una pulverización nasal o aerosol para inhalación o una solución que se puede ingerir, o por vía parenteral, en la que la composición se formula en una forma inyectable, para administración, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como alternativa, la formulación puede diseñarse para suministrarse
20 por múltiples vías. La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser líquidos que son
25 adecuados para administración oral, a través de la mucosa y/o parenteral, por ejemplo, gotas, jarabes, soluciones, soluciones inyectables que están listas para el uso o que se preparan por medio de la dilución de un producto liofilizado, pero preferiblemente son sólidos o semisólidos, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, pelets, pesarios, supositorios, cremas, ungüentos, geles,
30 pomadas; o soluciones, suspensiones, emulsiones, u otras formas adecuadas para la administración por vía transdérmica o por inhalación. Los compuestos de la invención se pueden administrar para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. El compuesto también puede incorporarse a una formulación para tratar la 35 inflamación localizada en un órgano o tejido, por ejemplo, la enfermedad de Crohn,
en el que puede administrarse pro vía oral o rectal. Las formulaciones para la administración oral pueden incorporar excipientes que permiten la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación entérica y retardada. El
5 compuesto de fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un clistel para el que puede usarse una formulación adecuada, como se conoce bien en el campo.
En algunas realizaciones, las composiciones orales son comprimidos o
10 cápsulas de liberación lenta, retardada o posicionada (por ejemplo, liberación entérica especialmente colónica). Este perfil de liberación puede conseguirse, sin limitación, mediante el uso de un recubrimiento resistente a las condiciones dentro del estómago, pero que libera el contenido en el colon o en otras partes del tracto GI donde se ha identificado un sitio de lesión o de inflamación. O se puede
15 conseguir una liberación retardada por medio de un recubrimiento que simplemente se disgrega lentamente. O se pueden combinar los dos perfiles (liberación retardada y localizada) en una sola formulación por medio de la elección de uno o más recubrimientos apropiados y otros excipientes. Estas formulaciones constituyen una característica adicional de la presente invención.
20 Las formulaciones para la administración oral pueden diseñarse para permitir la biodisponibilidad del compuesto en el sitio de la inflamación en los intestinos. Esto puede conseguirse mediante diferentes combinaciones de formulaciones de liberación retardada. El compuesto de Fórmula I también puede usarse en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y de la enfermedad de
25 inflamación intestinal si el compuesto se aplica en forma de un enema, para lo cual puede usarse una formulación adecuada. Las composiciones adecuadas para formulaciones de liberación retardada o localizada y/o para formulaciones orales con recubrimiento entérico incluyen formulaciones de comprimidos recubiertos con película hecha de materiales que
30 son resistentes al agua, sensibles al pH, que se digieren o emulsionan por los jugos intestinales o que desaparecen a una velocidad lenta pero regular cuando se humedecen. Los materiales de recubrimiento adecuados incluyen, pero sin limitación, hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa, acetato ftalato de celulosa, poli(acetato ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, polímeros de
35 ácido metacrílico y sus ésteres, y combinaciones de los mismos. Pueden usarse
plastificantes tales como, pero sin limitación, polietilenglicol, ftalato de dibutilo, triacetina y aceite de ricino. También se puede usar un pigmento para colorear la película. Los supositorios se preparan usando vehículos tales como manteca de cacao, bases de supositorios tales como Suppocire C y Suppocire NA50 5 (suministrados por Gattefossé Deutschland GmbH, D-Weil am Rhein, Alemania) y otros excipientes de tipo Suppocire obtenidos por interesterificación de aceite de palma hidrogenado y aceite de semilla de palma (triglicéridos C8-C18), esterificación de glicerol y ácidos grasos específicos, o glicéridos poliglicosilados y whitepsol (derivados de aceites vegetales hidrogenados con aditivos). Los enemas 10 se formulan usando el compuesto activo apropiado de acuerdo con la presente invención y disolventes o excipientes para suspensiones. Las suspensiones se producen usando compuestos micronizados y un vehículo apropiado que contiene agentes estabilizadores de la suspensión, espesantes y emulsionantes como carboximetilcelulosa y sales de la misma, ácido poliacrílico y sales del mismo, 15 polímeros de carboxivinilo y sales del mismo, ácido algínico y sales del mismo, alginato de propilenglicol, quitosano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de N-vinilacetamida, metacrilato de polivinilo, polietilenglicol, pluronic, gelatina, copolímero de metil vinil éter-anhídrido maleico, 20 almidón soluble, pululano y un copolímero de acrilato de metilo y 2-etilhexilacrilato de lecitina, derivados de lecitina, ésteres de ácido graso de propilenglicol, ésteres de ácido graso de glicerina, ésteres de ácido graso de sorbitán, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitán, ésteres de ácido graso de polietilenglicol, aceite de ricino hidratado de polioxietileno, alquil éteres de polioxietileno y pluronic y sistemas
25 tampón apropiados en el intervalo de pH de 6,5 a 8. Es adecuado el uso de conservantes y agentes enmascarantes. El diámetro medio de las partículas micronizadas puede estar entre 1 y 20 micrómetros, o puede ser inferior a 1 micrómetro. También se pueden incorporar los compuestos en la formulación usando sus formas salinas solubles en agua.
30 Como alternativa, se pueden incorporar materiales en la matriz del comprimido por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa o polímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico. Estos últimos materiales también se pueden aplicar a los comprimidos mediante recubrimiento por compresión. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando una
35 cantidad terapéuticamente eficaz de la sustancia activa con un vehículo
farmacéuticamente aceptable que puede tener formas diferentes, dependiendo del modo de administración. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando excipientes farmacéuticos y métodos de preparación convencionales. Las formas para administración oral pueden ser cápsulas, polvos o comprimidos en los 5 que pueden añadirse vehículos sólidos habituales incluyendo lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol, así como excipientes orales líquidos habituales incluyendo, pero sin limitación, etanol, glicerol, y agua. Todos los excipientes se pueden mezclar con agentes disgregantes, disolventes, agentes de granulación, humectantes y aglutinantes. 10 Cuando se usa un vehículo sólido para la preparación de composiciones orales (por ejemplo, almidón, azúcar, caolín, aglutinantes agentes disgregantes) la preparación puede estar en forma de polvo, cápsulas que contienen gránulos o partículas recubiertas, comprimidos, cápsulas de gelatina dura, o gránulos sin limitación, y la cantidad del vehículo sólido puede variar (entre 1 mg y 1 g). Los comprimidos y las
15 cápsulas son las formas de composición oral preferidas. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración previsto, incluyendo, por ejemplo, una solución, una suspensión, o una emulsión. Los vehículos líquidos se usan típicamente para preparar soluciones,
20 suspensiones, y emulsiones. Los vehículos líquidos contemplados para su uso en la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, disolvente(s) orgánico(s) farmacéuticamente aceptable(s), aceites o grasas farmacéuticamente aceptables y similares, así como mezclas de dos o más de los mismos. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente
25 aceptables adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, nutrientes, tampones, conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes y similares. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes monohidroxilados, tales como etanol, y alcoholes polihidroxilados, tales como glicoles. Los aceites adecuados incluyen, por ejemplo,
30 aceite de semilla de soja, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y similares. Para administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo, miristato de isopropilo y similares. Las composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de micropartículas, microcápsulas, encapsulados liposomales y similares, así
35 como combinaciones de dos o más cualesquiera de los mismos.
Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables para composiciones orales útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, almidón, almidón pregelatinizado, almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, alginatos, resinas,
5 tensioactivos, composiciones efervescentes, silicatos de aluminio acuosos y polivinilpirrolidona reticulada.
Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables para composiciones orales útiles en la presente memoria incluyen, pero sin limitación, goma arábiga; derivados de celulosa, tales como metilcelulosa,
10 carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxietilcelulosa; gelatina, glucosa, dextrosa, xilitol, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, goma de tragacanto, resina xantana, alginatos, silicato de magnesio y aluminio, polietilenglicol o bentonita.
15 Los ejemplos de cargas farmacéuticamente aceptables para composiciones orales incluyen, pero sin limitación, lactosa, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (particularmente celulosa microcristalina), dihidro-o anhidro-fosfato cálcico, carbonato cálcico y sulfato cálcico.
20 Los ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, polímeros de óxido de etileno, lauril sulfato sódico, lauril sulfato de magnesio, oleato sódico, estearilo fumarato sódico y dióxido de silicio coloidal.
25 Los ejemplos de aromatizantes farmacéuticamente aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, aromas sintéticos y aceites aromáticos naturales tales como extractos de aceites, flores, frutas (por ejemplo, banana, manzana, guinda, melocotón) y combinaciones de los mismos, y aromas similares. Su uso depende de muchos factores, siendo el más importante la
30 aceptabilidad organoléptica para la población que tomará las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de colorantes farmacéuticamente aceptables adecuados para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, colorantes sintéticos y naturales tales como dióxido de titanio, beta-caroteno y extractos de piel de pomelo.
35 Los ejemplos adecuados de edulcorantes farmacéuticamente aceptables
para las composiciones orales incluyen, pero sin limitación, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico, xilitol, manitol, sorbitol, lactosa y sacarosa. Los ejemplos adecuados de tampones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, citrato sódico, bicarbonato sódico, fosfato 5 sódico dibásico, óxido de magnesio, carbonato cálcico e hidróxido de magnesio. Los ejemplos adecuados de tensioactivos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, lauril sulfato sódico y polisorbatos. Los ejemplos adecuados de conservantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, diversos agentes antibacterianos y antifúngicos tales
10 como disolventes, por ejemplo etanol, propilenglicol, alcohol bencílico, clorobutanol, sales de amonio cuaternario, y parabenos (tales como metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, etc.).
Los ejemplos adecuados de estabilizantes y antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, ácido 15 etilendiaminatetraacético (EDTA), tiourea, tocoferol y butil hidroxianisol.
Los compuestos de la invención también pueden formularse, por ejemplo, en forma de supositorios que contienen por ejemplo, bases de supositorio convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o en forma de pesarios que contienen por ejemplo, bases de pesario convencionales.
20 Para la administración percutánea o mucosa externa, el compuesto de Fórmula I puede prepararse en forma de una pomada o crema, gel o loción. Pueden formularse ungüentos, cremas y geles usando una base acuosa u oleosa con adición de un agente emulsionante o gelificante apropiado. La formulación de los presentes compuestos es especialmente significativa para la inhalación por las vías
25 respiratorias, en la que el compuesto de Fórmula I va a administrarse en forma de un aerosol presurizado. Se prefiere micronizar el compuesto de Fórmula I después de que se haya homogeneizado en, por ejemplo, lactosa, glucosa, ácidos grasos superiores, sal de sodio del ácido dioctilsulfosuccínico o, más preferiblemente, en carboximetilcelulosa, para conseguir un tamaño de micropartícula de 5 µm o menos
30 para la mayoría de las partículas.Para la formulación para inhalación, el aerosol puede mezclarse con un propulsante gaseoso o líquido para dispensar la sustancia activa. Puede usarse un inhalador o un atomizador o un nebulizador. Tales dispositivos son conocidos. Véase, por ejemplo, Newman et al., Thorax, 1985, 40,; 61-676 y Berenberg, M., J. Asthma Estados Unidos, 1985, 22: 87-92. También
35 puede usarse un nebulizador de Bird. Véanse también las patentes de EE.UU.
6,402,733; 6,273,086; y 6,228,346,
Para aplicación tópica en la piel, el agente de la presente invención puede formularse en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o más de los siguientes:
5 aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de poli(óxido de etileno) poli(óxido de propileno), cera emulsionante, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Tales composiciones pueden contener también otros excipientes farmacéuticamente
10 aceptables, tales como polímeros, aceites, vehículos líquidos, tensioactivos, tampones, conservantes, estabilizantes, antioxidantes, humectantes, emolientes, colorantes, y aromatizantes. Los ejemplos de polímeros farmacéuticamente aceptables adecuados para tales composiciones tópicas incluyen, pero sin limitación, polímeros acrílicos;
15 derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; polímeros naturales, tales como alginatos, goma de tragacanto, pectina, goma de xantana y quitosana.
Como se ha indicado, el compuesto de la presente invención se puede administrar por vía intranasal o por inhalación y se suministra convenientemente en 20 forma de un inhalador de polvo seco o en una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2tetrafluoroetano (HFA 134AT'''') o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA), 25 dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente, bomba, pulverizador o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede
30 contener adicionalmente un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
35 Para administración tópica por inhalación los compuestos de acuerdo con la
invención pueden administrarse para su uso en medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener de 0,01 a 99% en peso por volumen del material activo.
5 Se puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención por métodos conocidos en la técnica. Puesto que el compuesto de la presente invención se suministra al sitio deseado de forma más eficaz que otros compuestos tales como azitromicina y claritromicina, puede suministrarse una cantidad menor del compuesto de la presente invención (en
10 moles) en comparación con la azitromicina o la claritromicina consiguiendo aun el mismo efecto terapéutico. Así, la tabla siguiente sirve sólo como una guía. En la siguiente tabla se muestran cantidades eficaces amplias y preferidas del compuesto y un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
- Cantidad del Compuesto de Fórmula (I), o Derivado Farmacéuticamente Aceptable del Mismo (�mol/kg de peso corporal/día)
- Intervalo amplio
- de aproximadamente 0,004 a aproximadamente 4000
- Más estrecho
- de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 400
- Aún más estrecho
- de aproximadamente 4 a aproximadamente 400
- El más estrecho
- de aproximadamente 12 a aproximadamente 120
15 La eficacia de los presentes compuestos puede evaluarse por cualquier método para evaluar la inflamación o el efecto anti-inflamatorio. Para este fin hay muchos métodos conocidos que incluyen sin limitación el uso de ultrasonidos de contraste junto con inyección de microburbujas, medida de citoquinas inflamatorias (tales como TNF-�, IL-1, IFN-�), medida de células activadas del sistema
20 inmunológico (linfocitos T activados, linfocitos T citotóxicos que reconocen específicamente el tejido inflamado o transplantado) así como mediante observación (reducción del edema, reducción de eritema, reducción del prurito o de la sensación de quemadura, reducción de la temperatura corporal, mejora de la función del órgano afectado) así como cualquiera de los métodos proporcionados
25 más adelante.
La administración puede ser una vez al día, dos veces al día, o más a menudo, y se puede disminuir durante la fase de mantenimiento de la enfermedad o trastorno, por ejemplo una vez cada dos o tres días en lugar de cada día o dos veces al día. La dosis y la frecuencia de administración dependerán de los signos
5 clínicos, que confirman el mantenimiento de la fase de remisión, con la reducción o ausencia de al menos uno o más preferiblemente más de un signo clínico de la fase aguda conocidos por el experto en la materia.
Ensayos Biológicos
El efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención se
10 determinó en experimentos en vitro e in vivo tales como los siguientes. Cuando se expresan en cantidades elevadas, las citocinas ensayadas en los ejemplos biológicos son marcadores de la inflamación y, en el caso de proliferación celular, desgranulación de granulocitos y neutrofilia pulmonar, los comportamientos de estas células inmunes también son marcadores para su activación y, por lo
15 tanto, inflamación. Por consiguiente, la reducción, la expresión o secreción de citocina pro-inflamatoria y la reducción en la proliferación celular, desgranulación o acumulación de neutrófilos es una medida de la actividad antiinflamatoria de un compuesto. La neutrofilia pulmonar sirve específicamente como un modelo para COPD.
20 Se considera que un compuesto analizado usando los ensayos biológicos que se definen en la presente memoria es "activo" si es mejor que un control positivo (es decir, azitromicina) en al menos una función inhibidora (es decir, inhibición de TNF-� o IL-6) después de la estimulación con al menos un estimulante (por ejemplo, PMA o PHA). Más preferiblemente, un compuesto activo exhibe más
25 de un 50% de inhibición en al menos una función inhibidora.
Preparación de las muestras
Las sustancias de ensayo usadas en los experimentos in vitro se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) (Kemika, Croacia) a concentraciones de 50 mM y 10 mM y se diluyeron adicionalmente hasta las concentraciones finales de 50 µM y 10
30 µM en 1ml de medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero bovino fetal (FBS) inactivado con calor 1%, L-glutamina 1% , 50 U/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y 2,5 µg/ml de Fungizone (anfotericina B). Los medios y todos los suplementos para medios se adquirieron de Gibco, Australia, excepto el FBS que se adquirió de Sigma, Estados Unidos.
35 Aislamiento de leucocitos de la sangre periférica
Los leucocitos de la sangre periférica (PBL) se obtuvieron de sangre venosa de voluntarios sanos por sedimentación en dextrano T-500 2% (Amersham Biosciences, Estados Unidos) y posteriores centrifugaciones de plasma rico en leucocitos.
5 Inhibición in vitro de la producción de citoquinas proinflamatorias por leucocitos estimulados de la sangre periférica humana
Los leucocitos de la sangre periférica (PBL), aislados como se ha descrito anteriormente, se sembraron en una placa de 48 pocillos a una concentración de 3 a5×106 células por pocillo en un medio de cultivo que consistía en medio RPMI
10 1640 (Institute of Immunology, Croacia) complementado con suero de ternero fetal (FCS, Biowhittaker, Estados Unidos) inactivado con calor 10%, 100 U/ml de penicilina (Gibco, Australia), 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco, Australia) y Lglutamina 2 mM (Gibco, Australia) y se preincubaron con los compuestos de ensayo durante 2 h a 37ºC, en una atmósfera de CO2 5% y 90% de humedad.
15 Seguidamente, se añadieron estímulos (Sigma, Estados Unidos) a una concentración final de 2 µg/ml de lipopolisacárido (LPS), 1 µg/ml de forbol 12miristato 13-acetato (PMA) o 120 µg/ml de zimosan. Las muestras se incubaron durante una noche en las condiciones anteriormente descritas. Al final de la incubación los sobrenadantes se transfirieron a tubos eppendorf y se centrifugaron
20 durante 10 min. a 1500 x g. Las concentraciones de TNF-�, IL-1�, IL-6 e IL-8 humanos se determinaron en sobrenadantes celulares mediante ELISA tipo sándwich, usando anticuerpos de detección y captura (R&D Systems, Minneapolis, MN) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
La inhibición (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula: 25 % de inhibición = (1 -concentración de citocinas en la muestra/concentración de citocinas en el control positivo) × 100
El control positivo se refiere a muestras estimuladas con LPS, PMA o zitosan que no se preincubaron con compuestos de ensayo. Tabla 1. Porcentaje de inhibición de la producción de citoquinas proinflamatorias
30 por PBL estimulados tratados con compuestos
- Ejemplo
-
conc. (uM)
TNF-
imagen17 IL-1imagen17 IL-6 IL-8
- PMA
- LPS zimosano PMA LPS zimosano PMA LPS zimosano PMA LPS zimosano
- Azitromicina
- 10 0 36 6 0 28 20 0 15 20 0 0 0
- 50
- 0 20 64 0 48 75 0 40 75 0 0 0
- TNF- imagen17
-
IL-1
imagen17 IL-6 IL-8
- Claritromicina
- 10 0 0 0 26 0 36 0 11 28 33 23 0
- 50
- 0 0 0 33 0 59 0 0 0 0 0 0
- 1
- 10 0 54 88 0 67 73 0 10 29 0 0 29
- 50
- 94 100 100 84 93 83 96 94 100 100 97 100
- 3
- 10 91 72 76 73 87 88 60 56 44 30 48 32
- 50
- 83 81 96 68 86 91 66 78 74 22 71 16
- 8
- 10 46 51 87 71 66 86 24 16 57 40 38 31
- 50
- 87 85 92 86 83 94 100 63 80 89 79 88
- 9
- 10 93 73 14 69 72 82 30 22 0 0 18 0
- 50
- 85 96 72 72 82 0 95 100 100 94 96 91
- 10
- 10
- 41 49 14 30 44 48 12 14 19 0 27 28
- 50
- 62 86 72 0 41 49 18 71 39 42 52 36
- 12
- 10 49 23 77 45 43 88 32 16 67 0 7 2
- 50
- 97 92 97 90 95 100 67 81 91 3 72 9
- 15
- 10 82 61 93 80 80 96 50 39 76 0 38 42
- 50
- 96 99 100 96 98 99 95 93 96 95 94 91
- 17
- 10 46 13 30 55 25 58 37 9 33 21 4 20
- 50
- 67 21 46 75 44 90 55 14 60 13 6 13
- 18
- 10 38 9 21 34 16 51 33 10 34 7 6 25
- 50
- 57 12 30 68 45 90 61 23 63 0 0 22
- 21
- 10 8 0 5 31 14 58 17 1 22 6 0 0
- 50
- 75 10 39 69 54 86 63 22 50 23 4 13
- 22
- 10 0 0 0 14 5 57 16 3 28 0 0 10
- 50
- 55 23 35 56 46 76 60 28 51 15 5 30
- 23
- 10 5 0 0 12 2 67 20 0 35 0 0 22
- 50
- 54 19 37 69 39 75 59 14 45 15 10 43
- 25
- 10 41 0 19 58 22 82 51 4 51 0 0 17
- 50
- 91 71 88 86 61 93 87 62 86 34 45 63
- 33
- 10 23 16 16 33 28 55 9 8 13 0 0 0
- 50
- 74 50 53 75 42 85 49 30 40 10 11 40
- 34
- 10 86 55 65 86 69 77 66 28 66 33 21 32
- 50
- 100 96 100 100 82 99 95 91 99 76 87 81
- 37
- 10 28 15 17 14 60 49 41 20 21 17 14 27
- 50
- 45 76 96 25 69 98 57 78 100 10 0 0
- 40
- 10 55 67 60 0 0 1 0 7 0 31 24 6
- 50
- 77 82 76 0 28 55 0 0 0 12 0 0
- 41
- 10 30 39 27 52 79 80 59 25 36 10 29 19
- 50
- 70 95 99 100 84 100 79 92 100 42 87 63
- TNF- imagen17
-
IL-1
imagen17 IL-6 IL-8
- 48
- 10 31 49 82 38 64 85 30 57 73 25 36 49
- 50
- 90 87 97 78 79 92 84 97 97 83 85 90
- 49
- 10 37 69 70 35 84 76 76 70 76 0 44 15
- 50
- 86 91 93 84 86 25 86 99 97 95 86 54
- 50
- 10 0 10 36 0 19 81 0 0 52 0 0 0
- 50
- 100 100 98 44 23 69 23 54 96 100 61 70
- 51C
- 10 18 5 38 0 2 62 27 4 42 12 0 26
- 50
- 4 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0
- 53
- 10 82 28 64 92 83 92 66 20 68 30 9 19
- 50
- 100 100 100 99 95 100 95 99 100 63 100 92
- 54
- 10 25 3 11 62 60 56 0 0 9 0 0 0
- 50
- 96 55 92 97 69 98 71 58 87 40 82 53
- 58
- 10 58 39 61 66 72 86 42 29 56 29 21 21
- 50
- 97 95 100 52 90 99 89 93 100 82 86 95
- 59
- 10 98 70 91 82 94 99 75 61 80 72 42 54
- 50
- 98 99 100 45 82 91 90 98 100 74 81 96
- 60
- 10 88 55 87 88 86 94 59 46 68 67 42 39
- 50
- 99 99 100 65 91 97 92 97 100 83 83 97
- 63
- 10 21 0 0 52 59 45 24 8 0 0 0 0
- 50
- 73 69 87 81 89 100 62 60 90 3 36 44
- 90
- 10 40 78 53 61 62 82 46 67 60 0 4 24
- 50
- 95 100 94 57 91 100 90 88 100 53 38 88
- 95
- 10 34 12 47 25 0 38 17 1 18 0 0 5
- 50
- 50
- 30 63 75 0 42 56 8 58 21 16 33
- 96
- 10 14 3 21 32 0 36 27 0 17 0 0 6
- 50
- 48 13 61 81 0 88 64 3 76 12 17 40
- 97
- 10 31 0 43 57 0 49 32 0 9 4 0 10
- 50
- 57 62 69 79 0 34 51 14 56 29 23 34
Aislamiento de células mononucleares de sangre periférica
Se obtuvo sangre periférica heparinizada de donantes sanos y se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) por centrifugación en gradiente de densidad con Histopaque 1077 (Sigma, Estados Unidos) a 400 x g durante 30 minutos. Las PBMC recogidas se centrifugaron en plasma a 400 x g durante 10 min., se resuspendieron y se lavaron en RPMI 1640 (Institute of Immunology, Croacia) por centrifugación.
Inhibición de la producción de citocinas específicas de linfocitos T, IL-2 e IL-5, mediante células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas in vitro
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), aisladas como se ha descrito anteriormente, se sembraron en una placa de 48 pocillos a una 5 concentración de 1 x 106 células por pocillo en el medio de cultivo RPMI descrito anteriormente. Las células se estimularon con fitohemaglutinina (PHA) 10 µg/ml (Sigma, Estados Unidos) y se incubaron a 37ºC, CO2 5% a 90% de humedad con compuestos ensayados (10 y 50 µM) durante 3 días. Las concentraciones de citocina se determinaron en sobrenadantes mediante ELISA tipo sándwich, usando
10 anticuerpos de captura y detección (R&D, Estados Unidos) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
La inhibición (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula: % de inhibición = (1 -concentración de citocinas en la muestra/concentración de citocinas en el control positivo) × 100
15 El control positivo se refiere a muestras estimuladas con LPS, PMA o zimosan que no se trataron con compuestos de ensayo. Tabla 2. Porcentaje de inhibición de la producción de IL-2 e IL-5 con PBMC estimuladas tratadas con compuestos de ensayo
- IL-2
- IL-5
- Claritromicina
- 10 µM 0 13
- 50 µM
- 3 47
- Ejemplo 8
- 10 µM 100 34
- 50 µM
- 100 85
- Ejemplo 49
- 10 µM 51 59
- 50 µM
- 100 81
20
Efectos en la proliferación de linfocitos T humanos in vitro
Se evaluó la influencia de los diversos compuestos de ensayo a dos concentraciones diferentes (50 µM y 10 µM) en la proliferación celular de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC).
25 Se obtuvo sangre periférica heparinizada de donantes sanos y las PBMC se aislaron por centrifugación en gradiente de densidad en Histopaque 1077 (Sigma, Estados Unidos) a 400 x g durante 30 minutos. Se cultivaron 5×104 céulas/pocillo
durante 3 días en el medio RPMI como se ha descrito anteriormente en presencia (control positivo) o ausencia (control negativo) de estimuladores [PHA (2,5 µg/ml) (Sigma, Estados Unidos) o tanto PMA (10 ng/ml) (Sigma, Estados Unidos) como ionomicina (500 ng/ml) (Calbiochem, Estados Unidos)] y en presencia de los 5 compuestos de ensayo, a 37oC en una atmósfera de CO2 5% y 90% de humedad. Las células se pulsaron con 1 µCi de 3H-timidina (Amersham, Estados Unidos) por pocillo durante las últimas 18 h del cultivo y se recogieron en el filtro de 96 pocillos (Packard Bioscience, Estados Unidos) usando un colector celular múltiple (Packard, Estados Unidos). La incorporación de 3H-timidina en células activadas se midió
10 usando un TopCount NXT (Packard, Estados Unidos).
La inhibición (en porcentaje) se calculó usando la siguiente fórmula: % inhibición = (1 -incorporación de (3H)timidina expresada en cuentas por minuto (cpm) en la muestra /incorporación de (3H)timidina expresada en cpm en el control positivo) × 100
15 El control positivo se refiere a muestras estimuladas con LPS, PMA o zimosan que no se trataron con compuestos de ensayo. Tabla 3. Porcentaje de inhbición de la proliferación de la línea celular PBMC estimulada tratada con compuestos de ensayo
- Ejemplo
- PHA PMA + iono.
- 50 µM
- 10 µM 50 µM 10 µM
- azitromicina
- 29 5 31 9
- Claritromicina
- 7 0 14 9
- 1
- 99 95 96 90
- 2
- 41 35 31 1
- 3
- 75 2 81 17
- 8
- 100 96 99 37
- 9
- 100 91 100 17
- 10
- 98 71 100 3
- 12
- 99 33 96 29
- 14
- 99 23 91 24
- 15
- 99 68 98 53
- 17
- 70 0 49 3
- 21
- 80 0 74 0
- 31
- 99 23 91 24
- 34
- 99 66 87 0
- 48
- 100 93 100 81
- 49
- 99 44 100 24
Aislamiento de granulocitos
Se obtuvieron granulocitos de sangre completa heparinizada usando centrifugación por gradiente de densidad. Se sedimentaron los eritrocitos en
5 dextran T-500 3% (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia). Se centrifugaron los leucocitos en Ficoll (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia) durante 35 min. a 600 g a 20ºC. El sedimento de granulocitos se eliminó de los eritrocitos restantes mediante una breve lisis hipotónica.
Inhibición de la desgranulación de granulocitos
10 Se resuspendieron 1 x 106 granulocitos, aislados como se ha descrito anteriormente, en medio RPMI-1640 (Institute of Immunology, Croacia), y se incubaron con 10 ó 50 µM de compuesto de ensayo junto con citocalasina B (5 µg/ml) durante 2 h a 37ºC. Se indujo después la desgranulación mediante la adición de fMLP 0,1 µM (Sigma, Estados Unidos) o A23187 0,5 µM (Calbiochem, Estados
15 Unidos). La actividad de elastasa de neutrófilos libres se determinó con un sustrato cromogénico específico para elastasa de neutrófilo humano, tal como N(metoxisuccinil)-L-alanil-L-alanil-L-prolil-L-valina 4-nitroanilida (Sigma Chemical Company, St Louis, MO, Estados Unidos). La actividad de la elastasa, como marcador de gránulos primarios, se evaluó en el sobrenadante usando un
20 espectrofotómetro a una absorbancia de 405 nm. Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición de desgranulación en células no estimuladas y en células estimuladas tratadas con fMLP o A23187. Tabla 4. Porcentaje de inhibición de desgranulación de granulocitos estimulados
25 con fMLP o A23187
- fMLP 0,1 µM
- A23187 0,5 µM
- Azitromicina
- 50 �M 36 15
- eritromicina
- 50 �M 23 0
- Ejemplo 8
- 10 µM 52 10
- 50 µM
- 72 24
- Ejemplo 49
- 10 µM 47 10
- 50 µM
- 72 51
Acumulación en granulocitos
Se suspendieron 7,5 x 106 granulocitos, aislados como se ha descrito anteriormente, en 3 ml de RPMI 1640 (Institute of Immunology, Croacia) que 5 contenía 10 µM de macrólido ensayado. Las muestras se incubaron a 37ºC durante 180 min. Después de la incubación, las muestras se centrifugaron a través de la capa de Poli(dimetilsiloxano-co-difenilsiloxano), aceite de silicona dihidroxi terminado -(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Estados Unidos). El sedimento se resuspendió en Tritón X-100 0,5% (Sigma, St. Louis, Estados Unidos) en agua
10 desionizada (MilliQ, Millipore Corporation, Bedford, Estados Unidos). La suspensión se sonicó, se precipitaron las proteínas con acetonitrilo y se determinó la concentración de macrólido en los sobrenandantes mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas (LC-MS). Las concentraciones intracelulares de los compuestos de ensayo se
15 calcularon a partir del número medio de células recuperadas después de la centrifugación a través del aceite de silicona. De acuerdo con la bibliografía, aproximadamente 1 millón de neutrófilos se considera que tienen un volumen de 0,24 µL (Vazifeh et al., Antimicrob Agents Chemo. 1997; 41: 2099-2107). Para estimar el alcance de la acumulación de macrólidos, se calculó la tasa de
20 concentración intracelular frente a extracelular (I/E), donde E (debido a un gran volumen de medio de incubación) se tomó como constante (10 µM). Los resultados se expresan en relación a la azitromicina de acuerdo con la siguiente ecuación: % de captación de azitromicina = (I/E de una sustancia/I/E de azitromicina) x 100. Los valores de I/E obtenidos para azitromicina fueron de 164±10.
25 Tabla 5. La acumulación de los compuestos de ensayo en granulocitos expresada en relación a la captación de azitromicina
- Ejemplo
- Captación (% de azitromicina)
- azitromicina
- 100
- 3
- 15
- 8
- 42
- 9
- 412
- 48
- 125
- 49
- >600
- 51C
- 122
Ensayo de citoxicidad en líneas celulares Hep G2 y A549
Para determinar si la actividad anti-inflamatoria de los compuestos de ensayo se debía a la inhibición observada de la producción de citocina y la 5 inhibición de proliferación in vitro, y no era una consecuencia de citotoxicidad celular, se realizó una medida de la actividad succinato deshidrogenasa en células vivas. Las células se cultivaron durante 24 horas en medio RPM como se ha descrito anteriormente a 37ºC con la presencia de los compuestos de ensayo a concentraciones de 50 µM y 12,5 µM. Se añadió después MTT [bromuro de 3-(4,5
10 dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenilo tetrazolio] (Promega, Estados Unidos), un reactivo de detección, y los cultivos se incubaron durante 0,5 -2 horas. La cantidad de MTT-Formazan producida se determinó usando un espectrofotómetro a 490 nm (Mosmann, J. Immunol. Methods, 1983, 65: 55-63). El porcentaje de inhibición del crecimiento celular se calculó usando la
15 fórmula siguiente: % inhibición del crecimiento celular = DO490 de células tratadas/DO490 de células no tratadas × 100. Tabla 6. Porcentaje de inhibición del crecimiento celular después del tratamiento con sustancias
- Ejemplo
- conc. (�M) Hep G2 A549
- Azitromicina
- 12,5 0 0
- 50
- 0 0
- Claritromicina
- 12,5 0 0
- 50
- 0 0
- 1
- 12,5 0 0
- 50
- 15 3
- 2
- 12,5 0 0
- 50
- 1 3
- 3
- 12,5 0 0
- Ejemplo
- conc. (�M) Hep G2 A549
- 50
- 0 0
- 8
- 12,5 3 0
- 50
- 5 3
- 9
- 12,5 4 0
- 50
- 15 0
- 10
- 12,5 0 12
- 50
- 5 6
- 12
- 12,5 0 8
- 50
- 0 4
- 14
- 12,5 0 4
- 50
- 0 0
- 15
- 12,5 3 0
- 50
- 0 5
- 17
- 12,5 5 5
- 50
- 2 2
- 18
- 12,5 5 0
- 50
- 3 0
- 21
- 12,5 8 5
- 50
- 4 4
- 22
- 12,5 3 5
- 50
- 1 0
- 23
- 12,5 6 0
- 50
- 5 0
- 25
- 12,5 10 8
- 50
- 8 4
- 31
- 12,5 0 0
- 50
- 0 0
- 33
- 12,5 5 0
- 50
- 4 0
- 34
- 12,5 7 0
- 50
- 1 1
- 37
- 12,5 3 1
- Ejemplo
- conc. (�M) Hep G2 A549
- 50
- 19 0
- 40
- 12,5 2 0
- 50
- 2 0
- 41
- 12,5 7 1
- 50
- 3 0
- 48
- 12,5 0 0
- 50
- 9 0
- 49
- 12,5 5 0
- 50
- 26 6
- 50
- 12,5 0 10
- 50
- 8 10
- 51C
- 12,5 15 0
- 50
- 7 0
- 53
- 12,5 0 9
- 50
- 2 12
- 54
- 12,5 1 0
- 50
- 2 0
- 73
- 12,5 0 0
- 50
- 0 0
- 77
- 12,5 5 3
- 50
- 3 2
- 78
- 12,5 0 5
- 50
- 0 11
- 79
- 12,5 0 0
- 50
- 0 0
- 80
- 12,5 1 0
- 50
- 1 0
- 81
- 12,5 0 1
- 50
- 0 0
- 82
- 12,5 1 4
- 50
- 0 0
- 83
- 12,5 0 16
- Ejemplo
- conc. (�M) Hep G2 A549
- 50
- 0 18
Producción de TNF-imagen17
inducida por lipopolisacárido en ratones Balb/cJ
Se agruparon aleatoriamente ratones macho Balb/cJ mice (Iffa Credo, Francia) con un peso de 25-33 g (n=7 en el grupo de ensayo, 7 en el grupo de 5 control positivo, 4 en el grupo de control negativo). Los compuestos de ensayo, así como un vehículo [carboximetil-celulosa al 0,125% (Sigma, Estados Unidos)], se administraron a los ratones por vía intraperitoneal. Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal, en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Treinta minutos después, se administró por vía 10 intraperitoneal una solución estéril de lipopolisacárido (LPS) (Sigma, Estados Unidos) en solución salina a una concentración y volumen de 25 µg/0,2 ml/ratón a cada animal, excepto a los de control negativo. Noventa minutos después de la administración, todos los animales se sacrificaron mediante perforación de la arteria carótida común. La concentración de TNF-� en plasma se determinó mediante
15 ELISA tipo sándwich, usando anticuerpos de captura y detección (R&D, Estados Unidos) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Los resultados se presentan en la siguiente tabla como porcentaje de inhibición de producción de TNF-� en comparación con el control positivo (animales estimulados pero no tratados).
20 Tabla 7. Porcentaje de inhibición de la producción de TNF-� en ratones Balb/cJ estimulados con LPS tratados con compuestos de ensayo
- Ejemplo
- % de inhibición
- azitromicina
- 54
- Claritromicina
- 63
- 1
- 64
- 2
- 59
- 8
- 93
- 12
- 69
- 14
- 96
- 15
- 100
- 17
- 84
- 21
- 61
- Ejemplo
- % de inhibición
- 31
- 92
- 34
- 78
- 48
- 52
- 49
- 43
- 54
- 58
- 62
- 59
- 73
- 90
- 77
- 92
- 78
- 89
- 79
- 84
- 80
- 86
- 81
- 91
- 82
- 72
- 83
- 77
Edema de oído inducido por forbol 12-miristato 13-acetato en ratones CD1
Se agruparon aleatoriamente ratones macho CD1 (Iffa Credo, Francia) con peso de 30-40 g (n=6 en el grupo de ensayo de los que el oído no tratado sirvió 5 como control negativo; 6 en grupo de control positivo que también sirvió como su propio grupo control negativo). El compuesto de ensayo, así como un vehículo (Sistema de suministro trans-fase, que contiene alcohol bencílico 10%, acetona 40% e isopropanol 50%) (todos de Kemika, Croacia), se administraron por vía tópica a la superficie interna del oído izquierdo 30 minutos antes de la 10 administración de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) (Sigma, Estados Unidos). Los compuestos de ensayo se administraron a una dosis de 100, 250 ó 500 µg/15 µl/oído. Treinta minutos después, se aplicó la solución de PMA 0,01% en acetona por vía tópica a la superficie interior del oído izquierdo de cada animal en un volumen de 12 µl/oído. Durante el tratamiento y presentación (estimulación), los 15 animales se anestesiaron con anestesia por inhalación. Seis horas después de la presentación, se sacrificó a los animales por inyección de tiopental intraperitoneal (PLIVA, Croacia). Para evaluar el edema auricular, se cortaron discos de 8 mm de los pabellones auriculares izquierdo y derecho y se pesaron. El grado de edema se calculó mediante la sustracción del peso del disco de 8 mm del oído no tratado del 20 oído contralateral tratado. La inhibición del edema en los animales tratados
presentada en la Tabla 8, se expresa como porcentaje en comparación con los ratones control (0%). Tabla 8. Porcentaje de inhibición de edema de oído inducido por PMA en ratones CD1 tratados con compuestos de ensayo
- Compuesto
- Dosis Edema (% de inhibición)
- 100 µg
- 0
- Azitromicina
- 250 µg 83
- 500 µg
- 90
- 100 µg
- 54
- Ejemplo 8
- 250 µg 74
- 500 µg
- 94
5
Neutrofilia pulmonar inducida por lipopolisacárido bacteriano en ratones macho BALB/cJ
Se agruparon aleatoriamente ratones macho Balb/cJ (Iffa Credo, Francia) con un peso de aproximadamente 30 g (n=7 en el grupo de ensayo, 8 en control 10 positivo, 7 en control negativo). Se administró a los ratones por vía intraperitoneal (i.p.) una dosis única de 5 ó 2,5 mg del compuesto de ensayo. Dos horas después de la administración, se administró por vía intranasal 2 µg de lipopolisacárido bacteriano (LPS), disuelto en PBS en un volumen de 60 µl, a todos los grupos experimentales excepto el grupo control negativo, que recibió el mismo volumen (60 15 µl) de PBS vehículo. Los animales se sacrificaron aproximadamente 24 horas después de la aplicación de LPS para obtener fluido de lavado broncoalveolar (BALF), que se usó para determinar las concentraciones de IL-6 y TNF-�, número de absoluto de células y el porcentaje de neutrófilos en BALF. Los resultados se expresan como porcentaje de disminución del número de células total, en número
20 relativos de neutrófilos y la concentración de TNF-� e IL-6 en BALF de los animales tratados en comparación con el control positivo (animales estimulados con LPS, pero sin tratar). Tabla 9. Porcentaje de disminución del número de células total, número relativo de neutrófilos, concentración de TNF-� e IL-6 en BALF de animales tratados
25
- Ejemplo
- Dosis (mg) % de disminución del número total de células % de disminución de neutrófilos TNF� IL6
- azitromicina
- 5 77 37 66 72
- Claritromicina
- 5 77 36 78 60
- 8
- 5 84 52 69 67
- 12
- 5 88 46 87 45
- 48
- 5 79 66 85 9
- 54
- 5 90 70 100 100
- 62
- 2,5 47 13 62 22
Los resultados se expresan como porcentaje de disminución del número de células total, el número relativo de neutrófilos y la concentración de TNF-alfa e IL-6 en BALF de los animales tratados en comparación con el control positivo (animales
5 estimulados con LPS, pero sin tratar).
Además de la acumulación de células inflamatorias en BALF, el alcance y sitio anatómico de la inflamación pulmonar inducida por LPS se evaluó 24 horas después de la exposición a PBS o LPS. La acumulación de granulocitos y células mononucleares en áreas de tejido pulmonar peribronquial (PB) y perivascular (PV) y
10 en espacios alveolares se controló después del sacrificio de los animales. La presentación con LPS indujo una acumulación significativa de granulocitos y células mononucleares en el tejido pulmonar en comparación con grupos enfrentados con PBS (control negativo). Los compuestos de ensayo disminuyeron significativamente en la acumulación de granulocitos y
15 mononucleares en tejido pulmonar (PB y PV). Choque séptico inducido por lipopolisacárido bacteriano en ratones macho BALB/cJ
Se agruparon aleatoriamente ratones macho BALB/cJ, (Iffa Credo, Lyon, Francia) de 8 semanas de edad, con un peso ~ 25 g (n=10 en grupos de ensayo y 20 15 en grupo control). Se sensibilizó a los animales con 4 µg de lipopolisacárido bacteriano (LPS) que se disolvió en solución salina y se adminstró i.pl. Después de 18-24 horas se estimularon los animales con una inyección intravenosa de 90 µg de LPS en un volumen de 0,2 ml. Se trató a los animales con los compuestos de ensayo o el vehículo (control) por vía intraperitoneal. o por vía oral 30 minutos antes
25 de cada inyección de LPS. Se controló la supervivencia durante 24 horas.
Tabla 10. Efecto de los compuestos en la supervivencia de ratones BALB/cJ después de choque séptico inducido por LPS.
- Compuesto
- Dosis Supervivencia (%)
- 1 mg/kg p.o.
- 30
- Azitromicina
- 10 mg/kg p.o. 60
- 100 mg/kg p.o.
- 70
- Ejemplo 8
- 10 mg/kg i.p. 50
- 100 mg/kg p.o.
- 100
En todos los ensayos, se halló que los compuestos de la presente invención 5 son muy activos como anti-inflamatorios, y se halló que la actividad anti-inflamatoria es comparable o mayor que la de los compuestos macrólidos comparativos.
Por lo tanto, está claro que los compuestos de fórmula (I), que tienen actividad anti-inflamatoria, pueden ser útiles tanto en el tratamiento agudo como en el crónico y en la profilaxis de patologías inflamatorias, especialmente de las
10 patologías asociadas con la funcionalidad celular alterada de los neutrófilos, por ejemplo artritis reumatoide, vasculitis, glomerulonefritis, daño por reperfusión isquémica, aterosclerosis, choque séptico, ARDS, COPD, fibrosis cística y asma. Las cantidades terapéuticamente eficaces dependerán de la edad y del estado fisiológico general del paciente, de la vía de administración y de la
15 formulación farmacéutica usada. Las dosis terapéuticas estarán generalmente entre aproximadamente 10 y 2000 mg/día y preferiblemente entre aproximadamente 30 y 1500 mg/día.
Los compuestos de la presente invención para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de las patologías anteriormente indicadas se usarán preferiblemente en 20 una forma farmacéutica adecuada para la administración oral, rectal, sublingual,
parenteral, tópica, transdérmica y por inhalación.
La presente invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
25 formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser líquidos que son adecuados para la administración oral y/o parenteral, por ejemplo, gotas, jarabes, soluciones, soluciones inyectables que están listas para el uso o que se preparan por medio de la dilución de un producto liofilizado, pero preferiblemente son sólidos o semisólidos, tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, bolitas, óvulos vaginales, supositorios, cremas, ungüentos, geles, pomadas; o soluciones, suspensiones, emulsiones, u otras formas adecuadas para la administración por vía transdérmica o por inhalación.
5 Dependiendo del tipo de formulación, además de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula (I), contendrán excipientes o diluyentes sólidos o líquidos para uso farmacéutico y posiblemente otros aditivos normalmente usados en la preparación de formulaciones farmacéuticas, tales como agentes espesantes, agentes agregantes, lubricantes,
10 agentes desintegrantes, saporíferos y colorantes. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden producirse según los métodos habituales. En los ejemplos siguientes, la representación estructural de un grupo -O o N colgante es equivalente a -OH, -NH, o -NH2 como sea apropiado basado en la 15 valencia del átomo.
En el texto, se utilizan las siguientes abreviaturas: DBU para 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM para diclorometano, DMAP para 4dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDCxHCl para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, EtOAc
20 para acetato de etilo, KO-t-Bu para terc-butóxido potásico, MeOH para metanol, EtOH para etanol, t-BuOH para tert-butanol, TEA para trietilamina y THF para tetrahidrofurano, MIBK para metil iso-butil cetona, DCC para diciclohexilcarbodiimida, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DIPEA para N,Ndiisopropiletilamina, CDI para 1,1'-carbonildiimidazol y DCE para dicloroetano.
25 Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor mediante los siguientes ejemplos, que se entienden únicamente como ilustración y no como limitación del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones de las realizaciones descritas serán evidentes para los expertos en la materia y dichos cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, los que están
30 relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, formulaciones de derivados y/o métodos de la invención pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas. EJEMPLOS
Pueden prepararse compuestos 2'-O-acetil-protegidos por el procedimiento 35 descrito por W. R. Baker et al. en J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Pueden prepararse compuestos de oxima 9-O-(2-clorobencil)-protegida por el procedimiento descrito por Y. Watanabe et al. en J. Antibiot. 1993, 46: 1163. Pueden prepararse compuestos de oxima 9-O-(1-isopropoxiciclohexil)-protegida por el procedimiento descrito por Z. Ma et al. en J. Med. Chem. 2001, 44: 4137. Pueden prepararse
5 compuestos de 11,12-carbonato por un procedimiento como el descrito en la solicitud de patente internacional WO 02/50091 o por un procedimiento como el descrito por S. Djokic et al. en J. Chem. Res. (S) 1988, 152. Puede prepararse 11O-metil azitromicina por un procedimiento como el descrito por Kobrehel et al. en J. Antibiotics 1992, 45: 527
10 Ejemplo Comparativo 1: 11,12-Carbonato-11,12-didesoxi-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-azitromicina
Se disolvieron 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-4"-O-propenoil-azitromicina (0,5 g, 0,6 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente
15 internacional WO 03/042228, intermedio 50, y dietilamina (0,72 ml, 7 mmol) en metanol seco (60 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:0,5) para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 902,46
20 13C RMN (125 MHz, CDCl3) imagen19
: 177,1, 172,1, 153,3, 102,8, 95,3, 85,9, 85,1, 79,0, 78,0, 76,3, 73,3, 73,0, 70,7, 68,2, 67,7, 65,5, 62,9, 61,2, 49,5, 48,2, 46,7, 45,3, 43,0, 41,9, 40,4, 35,3, 34,4, 29,3, 26,8, 26,2, 22,1, 22,0, 21,6, 21,2, 17,8, 14,9, 14,2, 10,5, 10,4, 5,5. Ejemplo 2: 4"-O-(3-Dietilamino-propionil)-8a-aza-8a-homoeritromicina A
Se disolvieron 4"-O-propenoil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,34 g, 0,42
mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 02/32917, ejemplo 59, y dietilamina (0,56 ml, 5,4 mmol) en metanol seco (50 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
5 (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:1,5) para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 876,48 13C RMN (125 MHz, DMSO) imagen19
: 177,2, 174,6, 171,8, 102,2, 93,9, 82,1, 77,9, 76,5, 75,7, 74,6, 73,2, 72,5, 70,7, 70,4, 65,8, 64,7, 62,1, 48,7, 48,2, 45,9, 44,8, 42,2, 40,7, 40,2, 34,2, 32,7, 30,3, 27,2, 23,5, 21,5, 21,4, 20,5, 17,6, 17,2, 14,4, 11,5, 11,3, 9,2,
10 8,8. Ejemplo 3: 4"-O-(3-Dietilamino-propionil)-6-O-metil-8a-aza-8ahomoeritromicina A
Se añadió dietilamina (80 �l, 0,95 mol) a una solución de 4"-O-propenoil-6
15 O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A (0,15 g, 0,19 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 02/32917, ejemplo 9, (0,15 g, 0,19 mmol) en isopropanol (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche en un tubo. El isopropanol se evaporó y el residuo se purificó con una columna SP (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:0,5) para dar el compuesto del título (34
20 mg). MS (ES) m/z: [MH]+ = 890 (95%). Ejemplo 4: 2'-O-Acetil-3'-N-metil-3'-N-(2-cianoetil)-4"-O-propenoil-6-O-metil-9aaza-9a-homoeritromicina A Intermedio 1: 3'-N-Desmetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
25 A una solución de 9a-lactama (documento WO 99/51616) (1 g, 1,31 mmol) en metanol (25 ml) se le añadieron acetato sódico (0,54 g, 6,56 mmol) y yodo (0,37 g, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo en agitación y se irradió con 500 W durante 8 horas, mientras la mezcla de reacción se calentaba a reflujo. El metanol se retiró por evaporación al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo
30 y se extrajo con tiosulfato sódico al 10% (3 x 20 ml). La fase acuosa combinada se trató con una solución 0,1 N de NaOH a pH alcalino y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml). Después de secar con sulfato sódico, la fase orgánica se retiró por filtración y se evaporó al vacío para dar el intermedio 1 (0,64 g, 66% de rendimiento).
5 MS (ES) m/z: [MH]+ = 748 (90,47%) Intermedio 2: 3'-N-Metil-3'-N-(2-cianoetil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
Una solución del intermedio 1 (0,64 g, 0,854 mmol en acrilonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante una noche. El exceso de acrilonitrilo se retiró por evaporación al vacío para dar el producto en bruto del intermedio 2. La purificación
10 con una columna SP (sílice, eluyente CH2Cl2:MeOH:NH3 = 90:9:0,5) dio el intermedio 2 (0,43 g, 64% de rendimiento). MS (ES) m/z: [MH]+ = 802 (88%) Intermedio 3: 2'-O-Acetil-3'-N-metil-3'-N-(2-cianoetil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
15 Se añadió anhídrido acético (41 �l, 0,43 mmol) a una solución del intermedio 2 (0,49 g, 0,6 mmol) y DIPEA (149 �l, 0,86 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El CH2Cl2 se evaporó al vacío y el residuo se recogió en acetato de etilo y se extrajo con NaHCO3. Después de secar con sulfato sódico, la fase orgánica se retiró por filtración y se evaporó al vacío para dar el
20 intermedio 3 (0,36 g, 60% de rendimiento). MS (ES) m/z: [MH]+ = 844 (75%)
A una solución del intermedio 3 (0,362 g, 0,43 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadieron TEA (238 �l, 1,72 mmol) y cloruro de 3-cloropropionilo (82 �l, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se enfrió con agua (15-20ºC) y se agitó durante 4
5 horas. El tolueno se evaporó al vacío y el residuo se extrajo con CH2Cl2 y NaHCO3. Después de secar con sulfato sódico, la fase orgánica se retiró por filtración y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (0,36 g, 95% de rendimiento). MS (ES) m/z: [MH]+ = 898 (63%)
Ejemplo 5: 2'-O-Acetil-3'-N-metil-3'-N-(2-cianoetil)-4"-O-(3-dietilamino10 propionil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
Se añadió dietilamina (186 �l, 1,78 mmol) a una solución del compuesto del ejemplo 4 (0,32 g, 0,357 mmol) en isopropanol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche en un recipiente a rosca. El isopropanol se evaporó, dando el compuesto del título en bruto (0,09 g, 0,093 mmol).
5 Ejemplo 6: 2'-O-Acetil-3'-N-metil-3'-N-(3-aminopropil)-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
El compuesto del ejemplo 5 (0,09 g, 0,093 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (25 ml) y se añadió PtO2. Usando un aparato Parr, la solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La filtración a través de
10 una capa de Celite, la evaporación al vacío y la purificación con una columna SP (5 g de sílice, eluyente CH2Cl2:MeOH: NH3 = 90:9:0,5) dieron el producto del título (16,5 mg). MS (ES) m/z: [MH]+ = 975 (88%)
Ejemplo 7: 4'' ,11-di-O-(3-Dietilamino-propionil)-6-O-metil-9a-aza-9a15 homoeritromicina A
HN
Se añadió dietilamina (2,08 ml, 20 mmol) a la solución del compuesto 2'-Oacetil-4 '' ,11-di-O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (preparada de acuerdo con el documento WO 03/042228 con exceso de cloruro de 3
20 cloropropionilo) (0,91 g, 1 mmol) en metanol seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM – MeOH NH4OH = 90:9:1,5) para proporcionar el compuesto del título (0,59 g, 58% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
25 MS (ES) m/z: [MH]+ = 1018
4''
Ejemplo 8: -O-(3-Dietilamino-propionil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
Se añadió dietilamina (1,04 ml, 10 mmol) a la solución del compuesto 2'-Oacetil-4 '' -O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A (preparada de acuerdo con el documento WO 03/042228) (0,86 g, 1 mmol) en metanol seco (100
5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:0,5) para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 57% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES) m/z: [MH]+ = 891
10 Todos y cada uno de los compuestos de este Ejemplo tienen el sustituyente unido a la posición C-2 del desosaminil azúcar en la configuración estereoquímica absoluta S y, por lo tanto, están en una configuración estereoquímica anti en comparación con las configuraciones estereoquímicas de los sustituyentes unidos a las posiciones C-1 y C-3 del desosaminil azúcar.
15 Ejemplo Comparativo 9: 11,12-Carbamato-11,12-didesoxi-4 '' -O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-eritromicina A
Se añadió dietilamina (1,04 ml, 10 mmol) a la solución de 11,12-carbamato11,12-didesoxi-4 '' -O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A (documento WO 03/042228)
20 (0,83 g, 1 mmol) en metanol seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente 2000/200/8 de CH2Cl2/hexano/TEA) para proporcionar el compuesto del título (0,58 g, 64% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
25 MS (ES) m/z: [MH]+ = 901
Ejemplo Comparativo 10: 11,12-(N-Metil-carbamato)-11,12-didesoxi-4 '' -O-(3
dietilamino-propionil)-6-O-metil-eritromicina A
Se añadió dietilamina (1,04 ml, 10 mmol) a la solución de 11,12-(N-metilcarbamato)-11,12-didesoxi-4 '' -O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A (documento WO
5 03/042228) (0,88 g, 1 mmol) en metanol seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente 90/9/0,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (0,68 g, 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
10 MS (ES) m/z: [MH]+ = 915
4''
Ejemplo 11: -O-(3-metilamino-propionil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
CH3NH2
NH
4''
Se disolvió -O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
15 (preparada de acuerdo con el documento WO 03/042228) (0,82 g, 1 mmol) en metilamina (solución al 33% en peso en alcohol etílico absoluto (6 ml, 50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El etanol se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente 90/9/1,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar el
20 compuesto del título (0,48 g, 57% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ES) m/z: [MH]+ = 849
4''
Ejemplo 12: -O-(3-dimetilamino-propionil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
HCOH
HCOOH
N imagen11
Se añadieron formaldehído (solución al 37% en peso en agua) (0,23 ml, 3 mmol) y ácido fórmico (0,055 ml, 1,5 mmol) a la solución del compuesto del ejemplo 11 (0,85 g, 1 mmol) en cloroformo (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3
5 horas a 70ºC. El cloroformo se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente 90/9/1,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (0,62 g, 72% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ES) m/z: [MH]+ = 863
10 Ejemplos 13 a 44 Procedimiento General para la adición de Michael A una solución de 4"-O-Propenoil-9a-aza-9a-homoeritromicina A, obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 02/32917 en acetonitrilo (1 ml), se le añadieron 5 equivalentes del componente de amina. La
15 mezcla se calentó a 70ºC durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se añadieron una resina eliminadora (unida a polímero de isocianato para aminas secundarias o unida a polímero de 4-benciloxibenzaldehído para aminas primarias, 3 equiv.) y CH2Cl2 (3 ml). Después de 1 día, la resina se retiró por filtración, se lavó con MeOH (1 ml), CH2Cl2 (1 ml) y de nuevo con MeOH (1 ml). El
20 disolvente se evaporó, dando el producto deseado. La tabla que sigue al Procedimiento general da las estructuras de las aminas, así como los productos de fórmula (I).
- Amina
- Producto MS (ES+) m/z [MH]+ (m/z [MH2]2+)
- N H2N
- ejemplo 13 OMe O HO N O HO O OH HN O 932,6 (466,3)
- 1-(2-aminoetil)pirrolidina
- OMe N H O OOO O N
- N NH N 1-(dietilaminoetil)-piperazina
- ejemplo 14 OMe OMe N O O O HO N O OO HO O OH HN O O N N 1003,6 (501,8)
- N H HO
- ejemplo 15 OMe O O HO N O OO HO O OH HN O 893,6 (446,8)
- 2-(metilamino)etanol
- OMe O O N OH
- HO N H OH dietanolamina
- ejemplo 16 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O HO N HO
- N NH N
- ejemplo 17 OMe O HO N O HO O OH HN O 975,6 (487,8)
- 1-(2-Dimetilaminoetil)-piperazina
- OMe O OOO O NN N
- N HN OH O 1-[2-(2-hidroxietoxi)etil]piperazina
- ejemplo 18 OMe OMe NN O O O O HO N O OO HO O OH HN O O 992,6 (496,3)
- OH
- N H2N 2-(diisopropilamino)etilamina
- ejemplo 19 OMe OMe NNH O O O HO N O OO HO O OH HN O O 962,6 (481,3)
- N NH2 3-Dietilamino-1-propilamina
- ejemplo 20 O HN O OH HO O O O OH O O O N H N HO N O O
- N HN N,N-dietil-N'-metiletilendiamina
- Ejemplo 21 OMe OMe NN O O O HO N O OO HO O OH HN O O 948,6 (474,3)
- N NH N 1-(3-piperidinopropil)-piperazina
- Ejemplo 22 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N N N 1029,6 (514,8)
- NH2 isopropilamina
- Ejemplo 23 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O NH 877,6 (438,8)
- O O N H H2N
- Ejemplo 24 OMe O HO N O HO O OH HN O 992,8 (496,4)
- N-boc-1,3-diaminopropano
- OMe N H O OOO O O O N H
- HN N-metilciclohexilamina
- Ejemplo 25 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N 931,6 (465,9)
- H2N octadecilamina
-
Ejemplo 26 OMe OMe N H O O O HO N O OO HO O OH HN O O
imagen11 1087,8 (543,9)
- NH2 HO OH OH tris(hidroximetil)aminometano
- Ejemplo 27 OMe OMe NH OH HO HO O O O HO N O OO HO O OH HN O O
- H2N isobutilamina
- Ejemplo 28 OMe OMe NH O O O HO N O OO HO O OH HN O O 891,6 (445,8)
- S Cl H2N H hidrocloruro de 2-(etiltio)etilamina
- Ejemplo 29 OMe OMe S N H O O O HO N O OO HO O HN O O
- N NH O 1-(2-metoxietil)-piperazina
- Ejemplo 30 OMe OMe NN O O O O HO N O OO HO O OH HN O O 962,6
- N HN N 1-(3-dietilaminopropil)piperazina
- Ejemplo 31 OMe OMe N N N O O O HO N O OO HO O OH HN O O 1017,8
- NN NHO 1-(3-morfolinopropil)-piperazina
- Ejemplo 32 OMe OMe N O O O HO N O OO HO O OH HN O O N N O 1031,8
- NN HN 1-(N-metil-3-piperidilmetil)piperazina
- Ejemplo 33 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N N N 1015,6
- N N HN
- Ejemplo 34 OMe O HO N O HO O OH HN O 1029,8
- 1-(3Pirrolidinopropil)homopiperazina
- OMe N O OOO O N N
- N NH O 1-acetilpiperazina
- Ejemplo 35 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N N O 946,6
- N NH
- Ejemplo 36 OMe O HO N O HO O OH HN O 918,6
- 1-metilpiperazina
- OMe O OOO O N N
- N H 3,5-dimetilpiperidina
- Ejemplo 37 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N 931,8
- H2N
- Ejemplo 38 OMe O HO N O HO O OH HN O 918,6
- ciclohexilamina
- OMe O OOO O NH
- H2N
- Ejemplo 39 OMe O HO N O HO O OH HN O 903,6
- ciclopentilamina
- OMe O OOO O NH
- H2N ciclopropilamina
- Ejemplo 40 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O NH 875,6
- HN hexametilenoimina
- Ejemplo 41 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N 917,8
- HN O morfolina
- Ejemplo 42 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N O 905,6
- NH piperidina
- Ejemplo 43 OMe OMe O O O HO N O OO HO O OH HN O O N 903,8
- NH
- Ejemplo 44 OMe O HO N O HO O OH HN O 889,6
- pirrolidina
- OMe O OOO O N
Ejemplo 45: 3'-N-Metil-3'-N-2'-O-diacetil-4"-O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
Intermedio 1 3'-N-Metil-3'-N-2'-O-diacetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A Partiendo del intermedio 1 del Ejemplo 4 y ácido acético en presencia de DCC y DMAP en diclorometano, se obtuvo el intermedio 1.
5 3'-N-Metil-3'-N-2'-O-diacetil-4"-O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
En una solución del intermedio 1 en tolueno seco en presencia de TEA y cloruro de 3-cloropropionilo, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 03/042228, se obtuvo el compuesto del título en bruto.
10 Ejemplo 46: 3'-N-Metil-3'-N-2'-O-diacetil-4"-O-(3-dietilamino-propionil)-6-Ometil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
O
Partiendo del ejemplo 45 de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 1, y después de la purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2:MeOH:NH3 = 15 90:9:0,5), se obtuvo el compuesto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 960,36
Ejemplo 47: 3'-N-Metil-3'-N-(3-aminopropil)-4"-O-(3-Dietilamino-propionil)-6-Ometil-9a-aza-9a-homoeritromicina A Método A
20 El compuesto del título se preparó de acuerdo con una ruta sintética como la mostrada en el siguiente Esquema en el que se especifica la cantidad de cada intermedio junto con la masa molecular obtenida mediante análisis por LC/MS.
Método B
El compuesto del Ejemplo 61 (0,18 g, 0,19 mmol) se disolvió en HOAc glacial (10 ml) y se añadió catalizador PtO2 (80 mg). La mezcla de reacción se 5 hidrogenó a 5 bar y a 25ºC durante 12 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se vertió en agua (40 ml). El pH se ajustó a 8 con NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 20 ml), salmuera (3 x 20 ml) y agua (3 x 20 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, el
10 producto en bruto se purificó usando Flashmaster II -técnicas de extracción en fase sólida (SPE 5 g) para proporcionar 30 mg del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 933,7
Ejemplo Comparativo 48 4"-O-(3-dietilamino-propionil)-azitromicina
15 Se disolvieron 4"-O-propenoil-6-O-metileritromicina (0,85 g, 1,05 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, y dietilamina (0,6 ml, 6 mmol) en CH3CN (20 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 65ºC. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
20 (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:0,5) para proporcionar el compuesto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 877,1 Ejemplo Comparativo 49:4"-O-(3-Dietilamino-propionil)-6-O-metileritromicina A
Se disolvieron 4"-O-propenoil-6-O-metileritromicina (1,0 g, 1,2 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228 y dietilamina (0,6 ml, 6 mmol) en CH3CN (20 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó 5 durante una noche a 60ºC. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH/NH4OH =
90: 9 :0,5) para proporcionar el compuesto del título.
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 876,0
Ejemplo Comparativo 50:4"-O-(3-Piperazin-1-il-propionil)-6-O-metileritromicina 10 A
A una solución de 4"-O-propenoil-6-O-metileritromicina (1,0 g), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, en acetonitrilo (10 ml) se le añadieron piperazina (0,431 g, 5 mmol), agua (1,14 ml) y
15 trietilamina (0,455 ml) y la suspensión se calentó a 80ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se extrajo con EtOAc y agua (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y NaHCO3 (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre K2CO3 y se evaporó al vacío, produciendo el producto del título (1,0 g). MS (ES+) m/z: [MH]+ = 889,9
20 Ejemplos Comparativos 51A a C
Ejemplo Comparativo 51A: 11,12-Carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(2cianoetil)-azitromicina
Se disolvió 2'-O-acetil-11,12-carbonato-11,12-didesoxi-azitromicina (10 g, 12
5 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, en acrilonitrilo (100 ml) en una atmósfera de N2. Se añadió t-BuOH (3,75 ml, 5,8 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo (0ºC). Se añadió en porciones NaH (0,3 g, 12 mmol) durante 10 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El acrilonitrilo se
10 evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió EtOAc (250 ml) y se extrajo con agua (150 ml). La capa de agua se lavó con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), se secaron sobre K2CO3 y se evaporaron a presión reducida, produciendo 10,5 g del Intermedio 1 que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
15 MS: m/z (ES): 870,1 [MH]+ Ejemplo Comparativo 51B: 11,12-Carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3aminopropil)-azitromicina Un reactor a alta presión se cargó con una solución del Intermedio 1 del Ejemplo 51 A (5 g, 5,7 mmol) en ácido acético (150 ml). Se añadió PtO2 (1,6 g) y la
20 mezcla de reacción se agitó a 5 bar durante una noche. El catalizador se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó al vacío, produciendo 12 g del producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS: m/z (ES): 874 [MH]+
Ejemplo Comparativo 51C: 11,12-Carbonato-11,12-didesoxi-4"-O-(325 aminopropil)-azitromicina
El Ejemplo 51B se disolvió en MeOH (250 ml) y se agitó a 55ºC durante 24 horas (el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8 con NH3/H2O = 1/1). El disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo se le añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml) y el pH se ajustó a 6 con HCl 0,25 M. Las capas se separaron y la
5 capa orgánica se evaporó, produciendo 3 g del producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (fracción, DCM:MeOH:NH3 = 90:15:1,5), produciendo 2,5 g del compuesto del título. MS: m/z (ES): 832,1 [MH]+
Ejemplo Comparativo 52: 11,12-Carbonato-11,12-didesoxi-4"-O-(310 dimetilaminopropil)-azitromicina
A una solución del compuesto del Ejemplo 51C (0,10 g, 0,12 mmol) en acetona (10 ml) se le añadieron formaldehído (solución al 37% en peso en agua) (0,05 ml, 6 mmol) y ácido fórmico (0,055 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 40ºC. La acetona se evaporó a presión reducida y el
15 producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, eluyente 90/9/1,5 de CH2Cl2/MeOH/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MS: m/z (ES): 860,54 [MH]+.
Ejemplo 53: 3'-N-Desmetil-4"-O-acriloil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina 20 A
A una solución agitada de 4"-O-acriloil-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A (0,5 g, 0,61 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud internacional WO 03/042228, intermedio 43, y acetato sódico trihidrato (0,23 g, 2,8
25 mmol) en metanol (12,5 ml) se le añadió yodo sólido (0,155 g, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se irradió con una lámpara de hidrógeno de 500 W durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo sólido se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml) y NaCl saturado (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y
se evaporó para dar 0,4 g del compuesto del título.
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 803,4
13C RMN (125 MHz, CDCl3) imagen19
: 179,6, 177,5, 131,6, 128,1, 101,5, 95,5, 79,4, 78,8,
78,5, 78,4, 76,0, 74,9, 74,3, 72,9, 72,8, 67,5, 63,3, 59,9, 51,5, 49,5, 45,4, 44,5, 41,2,
40,1, 37,7, 35,8, 35,1, 33,2, 21,6, 21,1, 20,8, 20,6, 19,6, 18,2, 16,2, 15,2, 14,0, 11,2,
9,8.
Ejemplo 54: 3'-N-Desmetil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
O
HO
NH
40 oC
10 Una solución del compuesto del Ejemplo 53 (0,2 g, 0,25 mmol) en dietilamina (5 ml) se calentó a 40ºC durante una noche, se enfrió a ta y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo/dietilamina = 1:1:0,2) para proporcionar 0,21 g del compuesto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 876,5
15 13C RMN (125 MHz, CDCl3) imagen19
: 179,2, 177,1, 101,0, 95,1, 78,9, 78,1, 78,0, 77,9, 75,6, 74,5, 73,9, 72,5, 72,4, 67,0, 62,7, 59,5, 51,1, 49,0, 48,1, 46,3, 45,0, 44,1, 40,8, 39,7, 36,9, 35,4, 34,6, 32,7, 32,3, 21,2, 20,7, 20,3, 20,2, 19,2, 17,8, 15,8, 14,7, 13,5, 11,3, 10,7, 9,3.
Ejemplo 55: 4"-O-(4-Dietilaminobutanoil)-6-O-metil-9a-aza-9a20 homoeritromicina A
HO HO HO
EDC, DMAP DCM
Una solución de 2α-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina (0,8 g, 1 mmol) obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, intermedio 41, ácido dietilaminobutírico (0,83 g, 5,22 mmol), EDCxHCl (2 g, 10 mmol) y DMAP (1,2 g, 10 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante una noche a t.a. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en metanol (25 ml) y se agitó a t.a. durante 48 h. El metanol se evaporó y el producto
5 en bruto se purificó usando Flashmaster II – técnicas de extracción en fase sólida (SPE 10 g, DCM/MeOH/NH4OH = 90:5:0,5 como eluyente) para proporcionar 0,24 g del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 904,9
Ejemplo 56: 4"-O-(2-dietilaminoetanoil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina 10 A
O
HO
HO
HO
DCM
Una solución de 2�-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina (0,5 g, 0,62 mmol), ácido dietilaminoacético (0,49 g, 3,72 mmol), EDCxHCl (0,74 g, 3,72 mmol) y DMAP (0,45 g, 3,72 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante una
15 noche a t.a. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en metanol (25 ml) y se agitó a t.a. durante 48 h. El metanol se evaporó y el producto en bruto se purificó usando Flashmaster II – técnicas de extracción en fase sólida (SPE 10 g, DCM/MeOH/NH4OH = 90:5:0,5 como eluyente) para proporcionar 0,27 g del producto del título.
20 MS m/z (ES): MH+ = 876,4 Ejemplo 57: 3'-N-metil-3'-N-i-propil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-9aaza-9a-homoeritromicina A
- Producto
- R MS (ES, m/z) % de pureza Rendimiento %
- Ejemplo 57
-
imagen11 918,7 [M+H]+, calculado 918,2 98,8 40,1
- Ejemplo 58
-
imagen11 904,7 [M+H]+, calculado 904,2 95,1 42,9
- Ejemplo 59
-
imagen11 932,7 [M+H]+, calculado 932,2 99,3 40,9
- Ejemplo 60
-
imagen11 918,8 [M+H]+, calculado 918,2 98,6 32,9
A la solución del compuesto del Ejemplo 54 (0,05 g, 0,057 mmol) en CH3CN (4,0 ml) se le añadieron DIPEA (101 µl, 0,570) y yoduro de i-propilo (0,2 g, 1,14
5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 65ºC. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó usando Flashmaster II – técnicas de extracción en fase sólida (SPE 5 g) para proporcionar 21,0 mg (40,1%) del producto del título.
Ejemplos 58 a 60 10 Procedimiento General para 3'-N-alquilación
A la solución del compuesto del Ejemplo 54 (0,10 g, 0,114 mmol) en CH3CN (4,0 ml) se le añadieron DIPEA (25,4 µl, 0,142) y yoduro de alquilo (0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó usando Flashmaster II –
15 técnicas de extracción en fase sólida (SPE 5 g).
Ejemplo 61: 3'-N-metil-3'-N-(2-cianoetil)-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O
metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
El compuesto del Ejemplo 54 (0,20 g, 0,068 mmol) se disolvió en 20 acrilonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 60ºC. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó usando Flashmaster II
– técnicas de extracción en fase sólida (SPE 5 g) para proporcionar 180 mg del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 929,2
Ejemplo 62: 3'-N-metil-3'-N-acetil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-9aaza-9a-homoeritromicina A
Una solución del compuesto del Ejemplo 54 (0,43 g, 0,49 mmol), anhídrido acético (48 µl, 0,51 mmol) y trietilamina (70 µl, 0,25 mmol) en DCM (8 ml) se agitó
10 durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó usando Flash-Si SPE (flashmaster, 70 ml) y acetato de etilo/hexano/dietilamina = 5:5:1 como eluyente para proporcionar 0,32 g del producto del título.
15 MS (ES+) m/z: [MH]+ = 918,7
Ejemplo 63: 3'-N-metil-3'-N-propionil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil
9a-aza-9a-homoeritromicina A
Una solución del compuesto del Ejemplo 54 (0,1 g, 0,11 mmol), anhídrido
20 propiónico (15 µl, 0,11 mmol) y trietilamina (16 µl, 0,11 mmol) en DCM (3 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó usando Flash-Si SPE (flashmaster, 70 ml) y acetato de etilo/hexano/dietilamina = 5:5:1 como eluyente para proporcionar 0,07 g del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 932,7
Ejemplo Comparativo 64: 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3dietilaminopropil)-6-O-metileritromicina A 9-oxima Intermedio 1: 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(2-cianoetoxi)-6-Ometileritromicina A 9-[O-(2-clorobencil)]oxima
t-BuOH, NaH
Una solución de 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-6-O
10 metileritromicina A 9-[O-(2-clorobencil)]oxima (1,0 g, 1,05 mmol), t-BuOH (0,303 ml, 3,15 mmol) y NaH (46,2 mg, 1,15 mmol) en acrilonitrilo (22 ml) se agitó durante 6 h a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El acrilonitrilo se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se retiró por filtración. El filtrado se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó sobre K2CO3. La evaporación
15 del disolvente proporcionó 1,49 g del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1008,4 Intermedio 2: 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3-aminopropil)-6-Ometileritromicina A 9-[O-(2-clorobencil)]oxima
2
20 Una suspensión del Intermedio 1 (1,49 g, 1,48 mmol) y PtO2 (250 mg) en HOAc glacial (50 ml) se hidrogenó a 5 bar durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, el ácido acético se evaporó, el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y H2O (30 ml) y el pH se ajustó a 9,4. Las capas se separaron, la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
25 K2CO3. La evaporación del DCM proporcionó 0,98 g del producto del título.
MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1012,5 Intermedio 3: 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3-dietilaminopropil)6-O-metileritromicina A 9-[O-(2-clorobencil)]oxima
5 Una solución del Intermedio 2 (0,4 g, 0,4 mmol), acetaldehído (66,7 µl, 1,19 mmol), NaBH(OAc)3 (0,25 g, 1,19 mmol) y ZnCl2 (54 mg, 0,4 mmol) en dicloroetano (20 ml) se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, el dicloroetano se evaporó, el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y H2O (20 ml), el pH se ajustó a 9,3, las capas se separaron, la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 15 ml) y las capas
10 orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3. La evaporación del DCM proporcionó 0,37 g del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1068,4 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3-dietilaminopropil)-6-Ometileritromicina A 9-oxima
15
Una suspensión del Intermedio 3 (0,37 g, 0,35 mmol), HOAc glacial (100 µl, 1,75 mmol) y Pd al 10%/C (150 mg) en MeOH (40 ml) se hidrogenó a 5 bar durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, el pH se ajustó a 5,5, se añadió Pd al 10%/C recién preparado (185 mg) y la mezcla de reacción se hidrogenó a 70 bar
20 durante 3 días. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y H2O (30 ml), el pH se ajustó a 9,4, las capas se separaron, la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3. La evaporación del DCM proporcionó 0,18 g del producto del título.
25 MS (ES+) m/z: [MH]+ = 944,9
Ejemplo Comparativo 65: 4"-O-(3-dietilaminopropil)-6-O-metileritromicina A 9-oxima
OH OH
N
Una solución de los compuestos del Ejemplo Comparativo 64 (0,18 g, 0,19
5 mmol) y K2CO3 (0,45 g, 3,25 mmol) en MeOH (15 ml) y H2O (5 ml) se agitó durante una noche a 50ºC. El metanol se evaporó y se añadieron acetato de etilo (20 ml) y H2O (10 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre K2CO3. La evaporación del disolvente proporcionó 0,167 g del producto del título en bruto que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice
10 (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:0,5 como eluyente) para obtener 90 mg del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 877,0 Ejemplo Comparativo 66: 4"-O-(3-dietilaminopropil)-6-O-metileritromicina A imagen11
OH
15 A una solución del compuesto del Ejemplo Comparativo 65 (50 mg, 0,06 mmol) y HCOOH (6,3 µl, 0,168 mmol) en EtOH (0,7 ml) y H2O (0,7 ml) se le añadió Na2S2O5 (46 mg, 0,12 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC, se añadió una segunda porción de Na2S2O5 (46 mg, 0,12 mmol) y se agitó durante 4 h más a 80ºC. El etanol se evaporó, el residuo se diluyó con DCM (25 ml) y agua (25
20 ml), el pH se ajustó a 9,3, las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3. La evaporación del DCM proporcionó 0,18 g del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 861,5
Ejemplo Comparativo 67: 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(325 aminopropil)-6-O-metileritromicina A 9-imagen64
O-(1-isopropoxiciclohexil)imagen65
oxima
Intermedio 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(2-cianoetil)-6-Ometileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima
Una solución de 11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-6-Ometileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)]oxima (1,7 g, 1,75 mmol), t-BuOH (0,505 ml, 5,25 mmol) y NaH (77 mg, 1,925 mmol) en acrilonitrilo (36,6 ml) se agitó
5 durante 6 h a 0ºC, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante una noche. Después de la evaporación del acrilonitrilo, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se retiró por filtración. El filtrado obtenido se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml) y se secó sobre K2CO3. La evaporación del disolvente proporcionó 2,07 g del producto del título.
10 MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1024,9
11,12-carbonato-11,12-didesoxi-2'-O-acetil-4"-O-(3-aminopropil)-6-O
metileritromicina A 9-oxima
Una suspensión del Ejemplo 67, el Intermedio (2,07 g, 2,02 mmol) y PtO2
15 (360 mg) en HOAc glacial (65 ml) se hidrogenó a 5 bar durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, el HOAc se evaporó, el residuo se disolvió en DCM (30 ml) y H2O (30 ml), el pH se ajustó a 9,4, las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3. La evaporación del disolvente proporcionó 1,35 g del producto del título.
20 MS (ES+) m/z: [MH]+ = 888,9 Ejemplo Comparativo 68: 4"-O-(3-aminopropil)-6-O-metileritromicina A 9oxima
Una solución del compuesto del Ejemplo Comparativo 67 (1,34 g, 1,51 mmol) y K2CO3 (3,54 g, 25,7 mmol) en MeOH (100 ml) y H2O (30 ml) se agitó a 50ºC durante 2 h y después durante una noche a temperatura ambiente. Después
5 de que se evaporara el MeOH, se añadieron DCM (100 ml) y H2O (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre K2CO3. La evaporación del disolvente proporcionó 0,96 g del producto del título en bruto que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:1,5 como eluyente) para obtener 0,46 g del producto del título.
10 MS (ES+) m/z: [MH]+ = 820,8
Ejemplo Comparativo 69: 4"-O-(3-aminopropil)-6-O-metileritromicina A
A una solución del compuesto del Ejemplo Comparativo 68 (0,39 g, 0,48 mmol) y HCOOH (50,7 µl, 1,34 mmol) en EtOH (5 ml) y H2O (6 ml) se le añadió 15 Na2S2O5 (0,365 g, 0,96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y después se añadió una segunda porción de Na2S2O5 (0,365 g, 0,96 mmol). Después de agitar a 80ºC durante 4 h, el etanol se evaporó, el residuo se diluyó con DCM (50 ml) y agua (25 ml), el pH se ajustó a 9,3, las capas se separaron y la capa de agua se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas orgánicas
20 combinadas se secaron sobre K2CO3. La evaporación del disolvente proporcionó 0,36 g del producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:1,5 como eluyente) para obtener 0,22 g del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 805,4
25 Ejemplo 70: 11,12-carbonato-2'-O-acetil-4"-O-(2-cianoetil)-6-O-metil-9a-aza9a-homoeritromicina A
Una solución de 11,12-carbonato-2'-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A (preparada de acuerdo con el documento WO 02/50091) (1,68 g, 2,0 mmol) y terc-butanol (1 ml) en acrilonitrilo (40 ml) se enfrió a 0ºC. Después,
5 se añadió hidruro sódico (0,15 g, 3,75 mmol, al 60% en aceite) y la reacción se agitó durante 7 h. El acrilonitrilo se evaporó a presión reducida, se añadió acetato de etilo (200 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en bruto que se purificó usando
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/NH4OH = 90:5:0,5 como eluyente) para obtener 1,33 g del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 884,9 Ejemplo 71: 4"-O-(2-cianoetil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
15 Una solución del compuesto del Ejemplo 70 (1,33 g, 1,5 mmol) y K2CO3 (0,45 g, 3,2 mmol) en MeOH (65 ml) y H2O (22 ml) se agitó durante 7 h a 50ºC. Después, el metanol se evaporó, se añadió EtOAc (200 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del
20 disolvente proporcionó 1,11 g del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 816,9 Ejemplo 72: 4"-O-(3-aminopropil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
Himagen11
2N
Una solución del compuesto del Ejemplo 71 (1,11 g, 1,32 mmol) y PtO2 (0,25 g, 0,11 mmol) en HOAc glacial (60 ml) se hidrogenó a 4,5 bar durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se lavó con DCM (2 x 20 ml).
5 El filtrado se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto que se disolvió en DCM (100 ml), a lo que se le añadió agua (50 ml), el pH se ajustó a 9,5 y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el producto en bruto que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano/dietilamina = 5:5:1
10 como eluyente) para obtener 0,6 g del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 820,8 Ejemplo 73: 4"-O-(3-Dietilaminopropil)-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina A
NaBH(OAc)3 ZnCl2
+H NH2
15 Una solución del compuesto del Ejemplo 72 (100,0 mg, 0,12 mmol) en DCE (5 ml) se agitó durante 5 min a la temperatura ambiente. Después, se añadieron tamices moleculares (4 Å), acetaldehído (20,5 µl, 0,36 mmol), NaBH(OAc)3, (77,3 mg, 0,36 mmol) y ZnCl2 (16,6 mg, 0,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente,
20 el residuo se recogió en DCM (10 ml) y se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml) y salmuera (3 x 5 ml) y agua (3 x 5 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con DCM (2 x 20 ml). Las capas de DCM combinadas se secaron sobre MgSO4. Después de la evaporación del disolvente, el
producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa (XTerra Prep RP18 kolona
de 5 µm y 19 x 100 mm) para proporcionar 26 mg del producto del título.
MS m/z (ES): MH+ = 876,6
13C RMN (125 MHz. CDCl3) [�/ppm]
179,9, 177,4, 102,3, 95,5, 87,8, 79,6, 78,5, 78,3, 76,2, 74,2, 73,6, 73,0, 72,9, 71,2,
67,7, 64,9, 64,9, 51,4, 49,7, 49,5, 46,8, 45,4, 44,7, 41,3, 40,1, 40,3, 35,6, 35,5, 29,2,
27,7, 21,8, 21,6, 20,7, 20,5, 19,4, 18,8, 16,2, 15,2, 14,0, 11,2, 9,2, 11,4.
Ejemplo Comparativo 74: 2'-O-Acetil-4"-O-(2-cianoetil)-11-O-metilazitromicina
10
A una solución de 2'-O-Acetil-11-O-metil-azitromicina (1,0 g, 1,2 mmol) en acrilonitrilo (25 ml), se le añadieron en porciones t-BuOH (0,3 ml, 3,6 mmol) y NaH (52,8 mg, 1,3 mmol) en una atmósfera de nitrógeno a 0ºC y después la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. El acrilonitrilo se evaporó y el residuo se disolvió en
15 DCM (25 ml) y se extrajo con agua (3 x 20 ml). El polímero que precipitó entre las capas se retiró por filtración y la capa orgánica se secó sobre K2CO3 y se evaporó al vacío, produciendo 1,1 g del producto del título. MS (ES) m/z: [MH]+858,5
Ejemplo Comparativo 75: 2'-O-Acetil-4"-O-(3-aminopropil)-11-O-metil20 azitromicina
A una solución del Ejemplo 74 (1,0 g, mmol) en HOAc glacial (30 ml) se le añadió PtO2 (0,2 g) y la mezcla de reacción se hidrogenó en un aparato Parr a 5 bar
durante 18 horas. El catalizador se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó
al vacío, se añadió agua (50 ml), el pH se ajustó a 8,5 y se extrajo con DCM (50
ml). La capa orgánica se evaporó al vacío, produciendo 0,9 g del producto del título.
MS (ES) m/z: [MH]+862,4
13C RMN (125 MHz, CDCl3) imagen19
: 177,1, 169,0, 99,3, 94,3, 86,5, 85,0, 82,8, 77,2, 76,7,
74,0, 73,5, 72,5, 72,1, 71,4, 69,5, 66,6, 63,9, 62,6, 61,6, 60,8, 48,6, 44,5, 41,6, 41,5,
40,3, 39,2, 34,6, 34,0, 30,2, 27,2, 26,2, 22,0, 21,3, 21,1, 21,0, 18,1, 17,5, 14,4, 10,9,
8,6, 7,7.
Ejemplo Comparativo 76: 4"-O-(3-Aminopropil)-11-O-metil-azitromicina
HO
10
El compuesto del Ejemplo Comparativo 75 (0,100 g, 0,11 mmol) se disolvió en MeOH (40 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 horas. El metanol se evaporó a presión reducida para producir 95 mg del producto del título. MS (ES) m/z: [MH]+820,3
15 13C RMN (125 MHz, CDCl3) imagen19
: 177,3, 101,8, 94,2, 86,7, 84,9, 82,5, 77,1, 76,6, 74,1, 73,4, 72,6, 71,9, 70,6, 69,7, 66,7, 64,6, 63,9, 61,7, 60,8, 48,7, 44,7, 42,1, 42,0, 40,3, 39,1, 34,7, 34,8, 30,1, 27,3, 26,2, 22,1, 21,6, 21,1, 21,0, 18,2, 17,6, 14,4, 10,9, 9,0, 7,7.
Ejemplos 77 a 83:
20 Intermedio : 2'-O-acetil-4"-O-(imidazol-1-carbonil)-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A
Una solución de 2α-O-acetil-6-O-metil-9a-aza-9a-homoeritromicina (4,00 g,
6,18 mmol) en tolueno seco (50 ml) se agitó durante 5 min. Se añadieron trietilamina (5,15 ml, 37,20 mmol) y CDI (2,43 ml, 13,67 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió una segunda porción de CDI (2,43 ml, 13,67 mmol) y la agitación se continuó durante 48 horas más. La mezcla
5 de reacción se extrajo con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 x 50 ml, 2 x 30 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con tolueno (2 x 20 ml). Las capas de tolueno combinadas se secaron sobre MgSO4 y se realizó la evaporación a presión reducida para dar 9,21 g del producto del título. MS m/z (ES): MH+ = 899,0
10 Procedimiento General para la Preparación de 4"-O-Carbamoil-6-O-Metil-9aaza-9a-homoeritromicina A
- Producto
- R MS (ES. m/z) masa/mg % de pureza Rendimiento%
- Ejemplo 77
- N N 906,2 [M+H]+. calc. 905,2 22,2 99,5 43,8
- Ejemplo 78
- N N N 989,6 [M+H]+. calc. 988,3 18,4 98,5 33,3
- Ejemplo 79
- N N N 975,2 [M+H]+. calc.974,3 21,8 99,0 40,0
- Ejemplo 80
- N N N 947,2 [M+H]+. calc. 946,2 18,4 96,5 34,7
- Ejemplo 81
- N N 920,4 [M+H]+. calc. 919,2 17,1 98,7 33,2
- Ejemplo 82
- N N 892,2 [M+H]+. calc. 891,1 13,2 89,6 26,4
- Ejemplo 83
- N N 878,2 [M+H]+. calc. 877,1 23,9 100 50,7
La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 48 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida, el producto oleoso se disolvió en MeOH (3,0 ml) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 48 horas. Después de la evaporación del disolvente, el producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa (columna XTerra Prep RP18 de 5 µm y 19 x 100 mm).
Ejemplo 84: Sal diacetato del Ejemplo 81
10 A una solución del Ejemplo 81 (0,1 g, 0,11 mmol) en i-PrOH (0,600 ml) se le añadió ácido acético (0,0132 ml, 0,231 mmol) con agitación en un baño de hielo.
Después de la adición de éter diisopropílico (3 ml) y n-hexano (10 ml), el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 0,100 g de la sal diacetato.
Ejemplo 85: Sal dihidrocloruro del Ejemplo 77
5 El compuesto del Ejemplo 77 (0,100 g, 0,11 mmol) se disolvió en i-PrOH (0,60 ml) y después se añadió HCl/i-PrOH (5 M, 0,0462 ml, 0,231 mmol). La sal hidroclórica se aisló por precipitación con n-hexano (10 ml). Después de la filtración, se obtuvieron 0,126 g de la sal dihidroclórica.
4''
Ejemplo 86: -O-[3-(2-Dimetilamino-etilamino)-propionil]-6-O-metil-9a-aza10 9a-homoeritromicina A
Una solución de 2'-O-acetil-4 '' -O-propenoil-6-O-metil-9a-aza-9ahomoeritromicina A (preparada de acuerdo con el documento WO 03/042228) (0,859 g, 1 mmol) y N,N-dimetiletilamina (1,1 ml, 10 mmol) en MeOH (20 ml) se
15 agitó a 55ºC durante 18 horas. El metanol se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH/NH4OH = 90:9:1,5 como eluyente para dar 470 mg del producto del título. MS (ES+) m/z: [MH]+ = 905,5
4''
Ejemplo 87: -O-(3-Dietilamino-propionil)-11-O-(2-ciano-etil)-6-O-metil-9a20 aza-9a-homoeritromicina A
Partiendo del compuesto protegido con 2'-O-acetilo del Ejemplo 8 y acrilonitrilo, de acuerdo con el procedimiento descrito para el Intermedio 2, Ejemplo 4, después de la desprotección del grupo 2'-O-acetilo en metanol, se proporcionó el
5 compuesto del título.
Todos y cada uno de los compuestos de este Ejemplo tienen el sustituyente unido a la posición C-2 del desosaminil azúcar en la configuración estereoquímica absoluta S y, por lo tanto, están en una configuración estereoquímica anti en comparación con las configuraciones estereoquímicas de los sustituyentes unidos a
10 las posiciones C-1 y C-3 del desosaminil azúcar.
4''
Ejemplo 88: -O-(3-Dietilamino-propionil)-11-O-(3-aminopropil)-6-O-metil-9aaza-9a-homoeritromicina A Partiendo del compuesto del Ejemplo 87 usando el procedimiento del Ejemplo 6 se obtiene el compuesto del título. 15 Ejemplo 89: 3'-N-Desmetil-4"-O-propenoil-azitromicina
OH NaOAc, I2 HO
NH O
N O O
O 500 W, MeOH
O
O OO
O O OO OO OO
A una solución agitada de 4"-O-propenoil-azitromicina (0,5 g, 0,62 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228 y NaOAc (0,23 g, 2,8 mmol) en MeOH (12,5 ml) se le añadió yodo sólido (0,16 g,
20 0,62 mmol). La mezcla de reacción se irradió usando una lámpara halógena de 500 W durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El residuo sólido se disolvió en EtOAc (100 ml), se filtró y el filtrado se lavó con NaHCO3 saturado (25 ml) y NaCl saturado (25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar el producto del título (0,4 g).
25 MS m/z (ES): MH+= 789,5.
O
Ejemplo 90: 3'-N-Desmetil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-azitromicina
Una solución del compuesto del Ejemplo 89 (0,4 g, 0,51 mmol) en dietilamina (10 ml) se calentó durante una noche a 40ºC, se enfrió a temperatura
5 ambiente y se evaporó a sequedad. La cromatografía ultrarrápida del producto en bruto sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc/dietilamina = 10:1:1 como eluyente proporcionó el producto del título (0,19 g). MS m/z (ES): MH+ = 862,8.
Ejemplo 91: Carbamato 11,12-cíclico de 3'-N-Desmetil-4"-O-propenoil-6-O10 metil-eritromicina A
Partiendo de carbamato 11,12-cíclico de 4"-O-propenoil-6-O-metileritromicina A (0,25 g, 0,30 mmol), obtenido como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 03/042228, y yodo sólido (0,08 g, 0,31 mmol) de acuerdo
15 con el procedimiento descrito para el Ejemplo 89, se obtuvo el compuesto del título (0,21 g). MS m/z (ES): MH+ = 813,6. Ejemplo 92: Carbamato 11,12-cíclico de 3'-N-Desmetil-4"-O-(3dietilaminopropionil)-6-O-metil-eritromicina A
Partiendo del Ejemplo 91 (0,21 g, 0,26 mmol) y dietilamina (5 ml) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 90, se obtuvo el compuesto del título (0,095 g). MS m/z (ES): MH+ = 886,8.
Ejemplo 93: 3'-N-Desmetil-4"-O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A
Partiendo de 4"-O-propenoil-6-O-metil-eritromicina A (0,24 g, 0,30 mmol), obtenida como se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO
10 03/042228, y yodo sólido (0,08 g, 0,31 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 89, se obtuvo el compuesto del título (0,21 g). MS m/z (ES): MH+= 788,6. Ejemplo 94: 3'-N-Desmetil-4"-O-(3-dietilaminopropionil)-6-O-metil-eritromicina A
Partiendo de Ejemplo 93 (0,21 g, 0,27 mmol) y dietilamina (5 ml) de acuerdo
con el procedimiento descrito para el Ejemplo 90, se obtuvo el compuesto del título
(0,15 g).
MS m/z (ES): MH+ = 861,7.
Ejemplo Comparativo 95
Carbonato 11,12-cíclico de 4"-O-(3-dietilaminopropil)-azitromicina
Intermedio 1 Carbonato 11,12-cíclico de 2'O-acetil-4"-O-(2-cianoetil)-azitromicina A la solución desgasificada de carbonato 11,12-cíclico de 2'O-acetil
10 azitromicina (10 g, 12,2 mmol) en acrilonitrilo (250 ml) se le añadieron en porciones t-BuOH (3,465 ml, 36 mmol) y NaH (528 mg, 13,2 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. El acrilonitrilo se evaporó y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se extrajo con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre K2CO3 y se evaporó al
15 vacío, produciendo el producto del título (9,33 g). MS m/z (ES): MH+ = 870,6. Intermedio 2 Carbonato 11,12-cíclico de 2'O-Acetil-4"-O-(3-aminopropil)azitromicina
La reducción del Intermedio 1 (3 g, 3,45 mmol) con PtO2 (1,0 g) en HOAc
20 glacial (120 ml) a 5 bar durante 18 horas dio el producto del título (1,46 g). MS m/z (ES): MH+ = 875,0. Intermedio 3 Carbonato 11,12-cíclico de 2'O-acetil-4"-O-(3-hidroxipropil)azitromicina
A la solución del Intermedio 2 (5,0 g, 5,72 mmol) en una solución al 10%
25 en agua de HOAc (100 ml) se le añadió en porciones NaNO2 (2,605 g, 37,75 mmol) a 0ºC. Después de 3 horas, se añadió una cantidad adicional de NaNO2 (1,3 g, 18,84 mmol). La mezcla de reacción se dejó durante una noche a 4ºC. A la mezcla de reacción se le añadió DCM y el pH se ajustó a 10,7 mediante la adición de NaOH al 20%. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre K2CO3 y se evaporó al vacío, produciendo el producto del título (4,70 g). MS m/z (ES): MH+ = 875,9
5 13C RMN (75 MHz, CDCl3) imagen19
, ppm: 177,16, 170,36, 153,39, 100,11, 94,87, 87,24, 86,51, 84,83, 84,17, 77,54, 76,54, 74,69, 73,78, 73,44, 68,02, 67,41, 64,46, 63,42, 63,02, 61,62, 49,42, 45,07, 42,91, 42,45, 41,91, 34,99, 34,65, 32,44, 30,61, 27,06, 26,28, 22,26, 22,19, 22,09, 21,38, 18,38, 14,97, 13,86, 10,54, 10,01, 5,30. Intermedio 4 Carbonato 11,12-cíclico de 4"-O-(3-hidroxipropil)-azitromicina
10 El Intermedio 3 (4,0 g, 4,6 mmol) se disolvió en MeOH (250 ml) y se agitó durante una noche a 40ºC. El metanol se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (2,3 g). MS m/z (ES): MH+ = 833,8.
Carbonato 11,12-cíclico de 4"-O-(3-dietilaminopropil)-azitromicina
Dess-Martin
DCM
15
A la solución del Intermedio 4, Ejemplo Comparativo 95 (0,2 g, 0,24 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió reactivo de Dess-Martin (0,112 g, 0,264 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche; el aldehído en forma de un precipitado de color blanco se retiró por filtración y se
20 disolvió en DCM (15 ml). A la mezcla de reacción se le añadieron Et2NH (75 �l, 0,72 mmol), NaBH(AOc)3 (0,153 g, 0,72 mmol), ZnCl2(0,033 g, 0,24 mmol) y tamices (4 Å), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se filtró. El filtrado se evaporó para proporcionar un producto oleoso de color amarillo (0,374 g), que se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH:NH4OH = 90:9:0,5) para
25 proporcionar el producto del título (0,117 g).
MS m/z (ES): MH+ = 888,3
Ejemplo Comparativo 96 4"-O-(3-dietilaminopropil)-azitromicina
5 A la solución del Ejemplo Comparativo 95 (80 mg, 0,09 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió K2CO3 (211 mg, 1,53 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, el MeOH se evaporó y el residuo se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre K2CO3 y el disolvente se evaporó. El producto se purificó por
10 cromatografía en columna (DCM:MeOH:NH4OH = 90:9:0,5) para proporcionar el producto del título (40 mg). MS m/z (ES): MH+ = 862,4 13C RMN (75 MHz, CDCl3) imagen19
: 178,94, 102,34, 94,85, 88,05, 83,23, 77,88, 77,46, 74,27, 73,81, 73,74, 73,68, 72,41, 71,02, 70,10, 67,88, 65,44, 64,70, 62,45, 49,56,
Ejemplo Comparativo 97 Carbonato 11,12-cíclico de 4"-O-{3-[4-(2-dietilamino-etil)-piperazin-1-il]propil}azitromicina
20
Partiendo del Intermedio 4 del Ejemplo Comparativo 95 (0,2 g, 0,24 mmol), se combinaron reactivo de Dess-Martin (0,112 g, 0,264 mmol) y 1-(2dietilaminoetil)piperazina (133 �l, 0,72 mmol), se obtuvo el producto en bruto del título (0,374 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Comparativo 95. El
25 producto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH:NH4OH=90:9:1,5) para proporcionar el producto del título (37 mg). MS m/z (ES): MH+ = 1000,5 13C RMN(75 MHz, CDCl3) imagen19
: 176,96, 153,41, 103,39, 95,86, 87,75, 85,50, 85,44, 78,37, 76,09, 73,87, 73,48, 72,77, 70,77, 68,48, 67,39, 64,96, 64,73, 60,93, 55,82, 55,14, 54,99, 53,61, 53,53, 53,04, 49,76, 49,69, 47,35, 45,74, 43,00, 41,83, 40,33, 35,82, 34,27, 28,89, 27,65, 26,78, 26,18, 22,06, 21,93, 21,59, 18,35, 15,15, 14,53, 14,11, 11,10, 10,80, 10,37, 5,90.
Ejemplo Comparativo 98 Carbonato 11,12-cíclico de 4"-O-(3-diisopropilaminopropil)-azitromicina
Partiendo del Intermedio 4 del Ejemplo Comparativo 95 (0,2 g, 0,24 mmol), reactivo de Dess-Martin (0,112 g, 0,264 mmol) y diisopropilamina (102 �l,
10 0,72 mmol) se obtuvo el producto en bruto del título (0,374 g) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo Comparativo 95. El producto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH:NH4OH = 90:9:0,5) para proporcionar el producto del título (28 mg). MS m/z (ES): MH+= 916,7.
15
Claims (19)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I)R6H3C CH3
imagen1 CH3H3C OCH35 (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9, -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9,imagen2 , -O(CH2)nCN, -OC(O)(CH2)nN(CH2)nNR8R9, o OC(O)CH=CH2 con la condición de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser10 metilo; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o O(CH2)nCN;15 R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:imagen3 en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, 20 -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-;R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:(i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o5 (ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y10 nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:(iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o15 (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está sin20 sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituiro está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8; y25 a) A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)-, -N(R7)CH2-, CH2N(R7)-, -CH(OH)-y -C(=NOR7)-; y R3 es hidrógeno; o b) A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-, -C(O)NH-; y R3 es hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir o C1-4 alquilo sustituido en el átomo de30 carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoílo C1-5;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. - 2. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,R
imagen4 6H3C CH3 CH3H3C OCH3(I) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-y -C(O)NH-;5 R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2 con la condición de que si R1 es -OC(O)CH=CH2, R3 no pueda ser metilo; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es alquilo C1-4 sin sustituir o alquilo C1-4 sustituido en el átomo de carbono terminal con un grupo CN o NH2, o alcanoílo C1-5;10 R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:O15en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo20 C1-18, donde alquilo C1-18 es:- (i)
- interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o
- (ii)
- sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH,
imagen5 NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y5 nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:(iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o10 (iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está sin15 sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituiro está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;20 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 3. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1,R6H3C CH3
imagen6 CH3H3C OCH3(I)25 en la que A es un radical bivalente seleccionado de los grupos -C(O)-, -NHC(O)-, C(O)NH-, -N(R7)CH2-, -CH2N(R7)-, -CH(OH)-y -C(=NOR7)-;R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:imagen7 10 en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:15 (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o(ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-C8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo20 heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:25 (iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o(iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin30 sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, y que está sin sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o está sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 4. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3,R6H3C CH3
imagen6 CH3H3C OCH310(I) en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -NHC(O)-y -C(O)NH-; R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9, -O-(CH2)nNR8R9 o -OC(O)CH=CH2;15 R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector del grupo hidroxilo; R3 es hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 ó un grupo alquenilo C2-6; R5 es un grupo hidroxilo, metoxi, -OC(O)(CH2)nNR8R9 o -O-(CH2)nNR8R9; R6 es hidroxilo; o20 R5 y R6 tomados junto con los átomos pertinentes forman un grupo cíclico que tiene la siguiente estructura:imagen7 en la que Y es un radical bivalente seleccionado entre los grupos -CH2-, -CH(CN)-,-O-, -N(R7)-y -CH(SR7)-; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; cada uno de R8 y R9 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-18, donde alquilo C1-18 es:5 (i) interrumpido o no con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre O-, -S-y -N(R7)-; y/o(ii) sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, OH, NH2, N-alquilamino (C1-C6), N,N-di(alquil C1-C6)amino, CN, NO2, OCH3, un anillo no aromático de C3-C8 miembros que está saturado o insaturado, un anillo10 heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono que está saturado o insaturado y que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, alquilcarbonilalcoxi y alcoxicarbonilamino; o R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono y que está:15 (iii) saturado o insaturado y contiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; y/o(iv) sin sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre alcanoílo C1-5 y alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está sin interrumpir o está interrumpido con 1-3 grupos radicales bivalentes seleccionados entre -O-, -S-y –N(R7)-, y/o que está sin 20 sustituir o sustituido con 1-2 grupos seleccionados entre OH, NH2, un anillo heterocíclico no aromático que contiene 2-6 átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, y que está sin sustituir o están sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4, un cicloalquilo C3-7 que está sin sustituir o está sustituido con un grupo25 seleccionado entre alquilo C1-4, halo, NH2, OH, SH, alcoxi C1-6 e hidroxialquilo C1-4; n es un número entero de 1 a 8;o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.30 5. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es 1 -4. - 6. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las 35 reivindicaciones 1-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R8 y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, no aromático, saturado, de C5-7 miembros.
- 7. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H.
-
- 8.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es –O-C(O)-CH=CH2 o -O-C(O)-(CH2)2-N(alquilo C1-4)2,
-
- 9.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es hidrógeno o metilo.
1015 10. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es hidroxilo o metoxi y R6 es hidroxilo. - 11. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo20 con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende una de las etapas (a) – (g): a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
imagen8 H3C Aimagen9 CH3imagen10 H3C OR4N R2OR6 CH33'2' 4'H3CH3C CH3CH2 O 14 4 CH3O Oimagen11 1CH3O Oimagen12 CH3OH H3C OCH3(II)25 HOC(O)(CH2)nNR8aR9a (III) con un ácido (III), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8; b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en la que n es un número entero de 1 a 8 y L es un grupo saliente, con HNR8aR9a (V), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8;R6H3C CH3imagen13 c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en 10 la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)(CH2)nNR8R9 y n es 2;R6H3C CH3H3C OCH3imagen14 (VII) d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que n es un número15 entero de 1 a 7 con un compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 1 a 8;R6H3C CH3 CH3imagen15 )imagen16 HH3C OCH3O(VIII) e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) en la que n es un número entero de 2 a 8 y L es un grupo saliente adecuado con compuesto de fórmula HNR8aR9a (V), en la que R8a y R9a are R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9 y n es un número entero de 2 a 8;R6H3C CH3CH3imagen17 )imagen18 H3C OCH3(X)10 f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) en la que Z es CH2NH2 con un compuesto de fórmula HC(O)R8 (XII), para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -O-(CH2)nNR8R9, donde R8 y R9 son iguales y tienen el significado que se ha definido en la reivindicación 1 y n es 3; oR6H3C CH3 CH3imagen19 )imagen20 H3C OCH3(XI) g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) en la que n es un número entero de 1 a 8 y R10 es un grupo de activación tal como imidazolilo o halógeno, con la amina de fórmula (XIVa) o (XIVb), donde R8a y R9a son R8 y R9 como se han definido en la reivindicación 1 o grupos convertibles en R8 y R9, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es -OC(O)N(R7)(CH2)nNR8R9 oimagen21 H3C CH3imagen22 10 (XIII) HN(R7)(CH2)nNR8aR9a (XIVa)imagen23 (XIVb) 15 y, después de ello, si se requiere después de cualquiera de las etapas (a) – (g), someter el compuestoresultante a una o más de las siguientes operaciones:- (i)
- retirada del grupo protector R2,
- (ii)
- conversión de R8a y R9a en R8 y R9,
(iii) conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo. - 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo10 farmacéuticamente aceptable.
-
- 13.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
-
- 14.
- Uso de un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria caracterizada por, o asociada con, una respuesta inmune
1520 inflamatoria indeseable, o una secreción excesiva de TNF-�, IL-1, IL-6 e IL-8; o para el tratamiento de una afección inflamatoria o trastorno inmune o anafiláctico asociado con la infiltración de leucocitos en tejido inflamado. - 15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o25 el trastorno inmune se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, COPD, panbronquiolitis difusa, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica y fibrosis quística.30 16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, bronquitis, bronquiectasis, bronquiolitis obliterante, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, osteomielitis, sinusitis, pólipos nasales, artritis gotosa, uveítis,35 conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eccema, dermatitis, acné, lesión por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, sinusitis crónica, fibrosis pulmonar, panbronquiolitis difusa y trastornos de proliferación de músculo liso.5 17. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es COPD.
-
- 18.
- Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es asma.
-
- 19.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección inflamatoria caracterizada por, o asociada con, una respuesta inmune inflamatoria indeseable, o
1015 una secreción excesiva de TNF-�, IL-1, IL-6 e IL-8; o para uso en el tratamiento de una afección inflamatoria o trastorno inmune o anafiláctico asociado con la infiltración de leucocitos en tejido inflamado. - 20. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal20 farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, COPD, panbronquiolitis difusa, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica y fibrosis quística.25
- 21. Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune se selecciona entre el grupo que consiste en asma, síndrome de insuficiencia respiratoria en el adulto, bronquitis, bronquiectasis, bronquiolitis 30 obliterante, fibrosis quística, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, osteomielitis, sinusitis, pólipos nasales, artritis gotosa, uveítis, conjuntivitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, proctitis distal, psoriasis, eccema, dermatitis, acné, lesión por infarto coronario, inflamación crónica, choque endotóxico, sinusitis crónica, fibrosis35 pulmonar, panbronquiolitis difusa y trastornos de proliferación de músculo liso.
-
- 22.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es COPD.
-
- 23.
- Un compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la afección inflamatoria o trastorno inmune es asma.
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