CN102399260A - 氨基噻唑衍生物以及其作为抗菌剂的应用 - Google Patents

Abstract

本申请公开了氨基噻唑衍生物以及其作为抗菌剂的应用。

Description

氨基噻唑衍生物以及其作为抗菌剂的应用

本申请为2007年5月30日提交的申请号为PCT/US2007/012768、发明名称为“氨基噻唑衍生物以及其作为抗菌剂的应用”的国际申请的分案申请，该国际申请于2008年11月28日进入中国国家阶段，申请号为200780019836.4。

技术领域

本发明涉及氨基噻唑衍生物以及其作为抗菌剂的应用。

背景技术

自从发现了青霉素以来，制药公司已经制备了大量对抗各种细菌感染的抗细菌剂。在过去的数年中，迅速出现了对这些抗生素中的一些有抗药性的细菌。这些细菌病原体的多重抗药性也可能是由于导致更有毒力的临床分离物的突变造成的。也许最令人不安的事件是已经对万古霉素(一种通常被看作是针对严重革兰氏阳性菌感染的最后防线的抗生素)产生了耐药性。

尤其是对于一些革兰氏阳性病原体组如葡萄球菌、肺炎双球菌和肠球菌(S.Ewig等人；Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbenerAtemwegsinfektionen(门诊病人获得性呼吸道感染的病原体的抗生素抗性)；Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover；细菌对抗菌剂抗药性的形成和传播：综述(Development and spread of bacterial resistance toantimicrobial agents：an overview)；Clin.Infect.Dis.2001 Sep.15，33Suppl.3，108-115)以及葡萄球菌属、链球菌属、分枝杆菌属、肠球菌属、棒状杆菌属、包柔氏螺旋菌属、杆菌属、衣原体、支原体等而言的确如此。

另一个同样严重的问题是在世界范围内发现的临床分离物中更具毒力的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率增加。与耐万古霉素的微生物一样，许多MRSA菌株对大多数已知的抗生素有抗性，但MRSA菌株仍然对万古霉素敏感。但是，由于万古霉素抗性临床分离物的报道日益增加以及细菌耐药性的问题日益严重，迫切需要可有效对抗新出现的和当前成问题的革兰氏阳性微生物的新分子实体。

近来，这种日益增加的多重抗药性重新激起了人们寻找抑制或杀死这些细菌的新抗生素结构类型的热情。

本发明概述

对于细菌感染，仍然需要新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善细菌感染的一种或多种症状的化合物。此外，还需要用本文所提供的化合物来调节延长因子EF-Tu活性的方法。

在一方面，本发明提供了式I的化合物：

在另一方面，本发明提供了式II的化合物：

在另一方面，本发明提供了式III的化合物：

在另一方面，本发明提供了式IV的化合物：

在另一方面，本发明提供了式V的化合物：

在另一方面，本发明提供了式VI的化合物：

在另一方面，本发明提供了式VII的化合物：

在另一方面，本发明提供了式VIII的化合物：

在另一方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，其中该治疗包括给需要其的个体施用使得细菌感染得以治疗的可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗与EF-Tu有关的状态的方法，其中该治疗包括给需要其的个体施用使得与EF-Tu有关的状态得以治疗的可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物。

在另一方面，本发明提供了一种在有需要的个体中治疗、抑制或预防EF-Tu活性的方法，其包括给该个体施用可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物。在一个实施方案中，在有需要的个体中治疗细菌感染。

在另一方面，本发明提供了一种在有需要的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的方法，其包括给该个体施用可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物，其中该化合物与细菌生命周期中的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，该靶点是EF-Tu。

在另一方面，本发明提供了一种治疗个体细菌感染的方法，其中该治疗包括给需要其的个体施用使得细菌感染得以治疗的可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物和可药用的载体。

在另一方面，本发明提供了一种治疗细菌感染的方法，其中该治疗包括给需要其的个体联合施用药学有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物和药学有效量的另外的治疗剂，从而使得细菌感染得以治疗。在一个实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物以及其它药学活性剂以同一药物组合物的一部分的形式被给药。在另一个实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物和其它治疗剂以独立药物组合物的形式被给药，并且所述化合物在其它活性剂给药前、同时或给药后被给药。

在另一方面，本发明提供了一种包装的细菌感染治疗，其包含与指示用有效量的化合物来治疗细菌感染的说明一起包装的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物。

在另一方面，本发明提供了一种在有需要的个体中治疗痤疮的方法，其中该治疗包括给该个体施用可药用数量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂。

本发明的详细描述

本发明涉及化合物例如硫肽(thiopeptide)化合物、其中间体以及用于治疗细菌感染的包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及作为延长因子EF-Tu调节剂的本发明的化合物或其组合物。该化合物特别是可用于干扰细菌的生命周期和治疗或预防细菌感染或与其有关的生理学情况。本发明还涉及用本发明的化合物或药物组合物或其药盒来抑制细胞的EF-Tu活性或治疗或预防患者的细菌感染的联合治疗方法。

在一个方面，本发明提供了式I的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

A选自键、H、-(CH₂)-、-C(烷基)₂-、-(CH₂)_1-8-、[C(烷基)₂]_1-8-、-(环烷基)-、-(芳基)-、-(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^8a)-、-S(O)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)C(O)-、-C(＝NR⁸)-、-C＝C-C(O)-、-C＝C-C(O)O-、-C＝C-C(O)N(R^8a)-；

G不存在，或者选自H、-[C(R^a)(R^b)]_x-、-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-、-[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-、-(杂芳基)-；

J选自H、F、O-烷基、N(R^8a)₂、N⁺(R^8a)₃、N(R^8a)C(O)烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-烷基)₂和被取代的含氮杂环；

R^a选自H、烷基、F、CO₂H、CO₂-烷基、-N(R¹)₂、-OR¹、-(CH₂)_0-4-J和-R^4b；

R^b选自H、烷基和F；

x和y各自独立地是0-10的整数；

R¹选自-H、-C(烷基)₂-J、-R^4b；

R^2a选自H、被取代或未被取代的烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；

R^2b选自不存在、H和烷基，或者R^2a和R^2b可以一起形成＝O或＝NH；

R³和R¹²各自独立地选自H、卤素、OR^4b、-G-J和N(R^8a)₂；

R^4a选自H和烷基；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是等于或平均为1-60,000的整数，例如，1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000；

R⁵选自H、烷基和R^4b；

R⁸选自H、CN、NO₂、烷基、环烷基和SO₂-烷基；

R^8a不存在，或者选自H、-(烷基)-、-(环烷基)-、C(烷基)₂-J、-R^4b，其中R^8a还可以和R^8a结合的原子一起环化形成芳族或非芳族并且可包含一个或多个杂原子的3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被相同或不同的取代基取代一次或多次；并且

R⁹选自H、烷基和CH₂CO₂H。

在式I的一个实施方案中，R^2b、R^4b和R⁵是H，且R^4a是CH₃。在式I的另一个实施方案中，R^2b、R^4b和R⁵是H，R^4a是CH₃，且R¹²是CH₂-O-CH₃。

在另一个实施方案中，式I是式II所示的化合物：

以及其可药用的盐。

在另一方面，本发明提供了式III的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

R^2a、R^2b、R³、R^4a、R^4b、R⁵、R¹²、A、G和J具有式I所述的含义；

环L选自环烷基、杂环、芳基和杂芳基，其均可进一步任选地被-A-G-J所取代。

在式III的一个实施方案中，R^2b、R^4b和R⁵是H，且R^4a是CH₃。在式III的另一个实施方案中，R^2b、R^4b和R⁵是H，R^4a是CH₃且R¹²是CH₂-O-CH₃。

在另一个实施方案中，式III是式IV所示的化合物：

以及其可药用的盐，

其中环L、A、G和J具有式III所述的含义。

在另一方面，本发明提供了式V的化合物：

其中A-G-J是R^1a；

其中R¹、R^1a和R^2a各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基和杂环基氨基；其均可以进一步独立地被Z¹和Z²取代一次或多次；其中Z¹是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳基烷基；其中Z¹可独立地被一个或多个可以相同或不同并且独立选择的Z²部分所取代；其中Z²是羟基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷酯基、甲酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基、酮基、酯或硝基；其中所述烷基、烷氧基和芳基各自可未被取代或任选地独立地被一个或多个可相同或不同并独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳基烷基的部分所取代；

或者R¹和R^1a可以一起形成芳族或非芳族的并且可以包含一个或多个杂原子的3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被一个或多个相同或不同的取代基取代一次或多次。

在式V的一个实施方案中，R^2a是OH。

在本发明化合物的另一个实施方案中，R¹是H或CH₃，且A-G-J一起形成H，或者一起形成选自下面基团的官能团：

在本发明化合物的另一个实施方案中，R¹是H，且A-G-J一起形成一种选自下列的官能团，

其中R¹³选自氢、羟基甲基和氨基甲基或者选自：

其中n是等于或平均为1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000的整数。

在式I或III的另一个实施方案中，核心吡啶官能团是下式的N-氧化物：

在本发明化合物的一个实施方案中，当J不是F时，J与O或N结合。在另一个实施方案中，当R^b不是F时，R^a是-(R¹)₂-。

优选的式I、II、III、IV和V的实施方案(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体，包括其N-吡啶-氧化物)如下面的表A和表B中所示，并且也被看作是“本发明的化合物”。本发明的化合物在本文中也被称为“抗生素类物质”和“EF-Tu抑制剂”，

在另一方面，本发明提供了式VI的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

R选自N(R¹)₂、N(R¹)-A-G-Q-J和-(杂芳基)-A-G-Q-J；

A是键或选自-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^8a)-、-S(O)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)C(O)-、-C(＝NR⁸)-、-C＝C-C(O)-、-C＝C-C(O)O-、-C＝C-C(O)N(R^8a)-；

G不存在、选自-[C(R^a)(R^b)]_x-、-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y和-[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-，或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-和-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

Q不存在、选自-C(O)-[C(R^a)(Rⁿ)]_x-、-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-和-C(O)-{N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y}_p-、或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-、-(杂芳基)-、-C(O)-(环烷基)-、-C(O)-(杂环)-、-C(O)-(芳基)-和-C(O)-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

J选自H、C_1-4烷基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、三C_1-4烷基铵、N(R^8a)C(O)C_1-4烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CH₂CO₂H、CH₂C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-C_1-4烷基)₂、C_0-4亚烷基-(环烷基)和C_0-4亚烷基-(杂环)，该杂环可以被取代0-4次；

R^a选自H、烷基、F、CO₂H、CO₂-烷基、-N(R¹)₂、-OR¹、-(CH₂)_0-4-J和-R^4b；

R^b选自H、烷基和F；

p是0、1、2或3；

x和y在每次出现时各自独立地选自0-10的整数；

R¹在每次出现时各自独立地选自-H、被J取代的烷基和-R^4b；

R²是氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_0-6烷基、C_3-7环烷基C_0-4烷基、芳基C_0-4烷基或下式的残基：

R^2a选自H、C_1-6烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；

R^2b是H或C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b联合形成氧代或亚氨基基团；

R³和R¹²各自独立地选自H、卤素、OR^4b、-G-J和N(R^8a)₂；

R^4a选自H和烷基；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；

R⁵选自H、烷基和R^4b；

R⁸选自H、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和SO₂-C_1-6烷基；

R^8a不存在，或者选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、被J取代的C_1-6烷基和R^4b，或两个R^8a残基联合形成具有3至7个环原子的饱和、不饱和或芳族环，该环可以被取代0-4次；且

R⁹选自H、烷基和CH₂CO₂H。

式VI的某些化合物包括其中R²是下式的残基的化合物：

R^2a选自H、C_1-6烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；且

R^2b是H或C_1-6烷基，或R^2a和R^2b联合形成氧代或亚氨基基团。

式VI的另一些化合物包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H且R^4a是CH₃的化合物。式VI的某些其它化合物包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H，R^4a是CH₃且R¹²是CH₂-O-CH₃的化合物。式VI的另一些化合物包括其中R^2a是OH或OAc且R^2b是H的化合物。式VI的另一些化合物还包括其中A是C(O)、C(O)O或C(O)NH；G是C_4-7环烷基；Q不存在；且J是CO₂H或CO₂C_1-4烷基的化合物。

式VI的另一些化合物包括其中R是N(R¹)-A-G-Q-J，R¹是H且A-G-Q-J一起形成H或一起形成选自下面基团的官能团的化合物：

式VI的另一些化合物还包括其中R是N(R¹)-A-G-Q-J，R¹是H且A-G-Q-J一起形成选自下面基团的官能团的化合物：

其中R¹³选自氢、羟基甲基和氨基甲基或者选自：

且

n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数，或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值。

某些优选的式VI化合物非限制性地包括式VII的化合物：

以及其可药用的盐。

在另一方面，提供了式VIII的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

是具有0-2个另外的环杂原子的4-7员杂芳基环，其被-A-G-Q-J残基和0-4个另外的取代基所取代；

A是键或选自-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^8a)-、-S(O)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)C(O)-、-C(＝NR⁸)-、-C＝C-C(O)-、-C＝C-C(O)O-、-C＝C-C(O)N(R^8a)-；

G不存在、选自-[C(R^a)(R^b)]_x-、-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-和-[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-，或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-和-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

Q不存在、选自-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-、-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R²)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-和-C(O)-{N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y}_p-，或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-、-(杂芳基)-、-C(O)-(环烷基)-、-C(O)-(杂环)-、-C(O)-(芳基)-和-C(O)-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

J选自H、C_1-4烷基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、三-C_1-4烷基铵、N(R^8a)C(O)C_1-4烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CH₂CO₂H、CH₂C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-C_1-4烷基)₂、C_0-4亚烷基-(环烷基)和C_0-4亚烷基-(杂环)，该杂环可以被取代0-4次；

R^a选自H、烷基、F、CO₂H、CO₂-烷基、-N(R¹)₂、-OR¹、-(CH₂)_0-4-J和-R^4b；

R^b选自H、烷基和F；

p是0、1、2或3；

x和y在每次出现时各自独立地选自0-10的整数；

R¹在每次出现时各自独立地选自-H、被J取代的烷基和-R^4b；

R²是氢、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_0-6烷基、C_3-7环烷基C_0-4烷基、芳基C_0-4烷基或下式的残基：

R^2a选自H、C_1-6烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；

R^2b是H或C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b联合形成氧代或亚氨基基团；

R³和R¹²各自独立地选自H、卤素、OR^4b、-G-J和N(R^8a)₂；

R^4a选自H和烷基；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；

R⁵选自H、烷基和R^4b；

R⁸选自H、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和SO₂-C_1-6烷基；

R^8a不存在，或者选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、被J取代的C_1-6烷基和R^4b，或两个R^8a残基可联合形成具有3至7个环原子的饱和、不饱和或芳族环，该环可被取代0-4次；且

R⁹选自H、烷基和CH₂CO₂H。

式VI的某些化合物包括其中R²是下式的残基的化合物：

R^2a选自H、C_1-6烷基、OH、OR^4a、OC(O)R^4a、OC(O)N(R^8a)₂和N(R^8a)₂；且

R^2b是H或C_1-6烷基，或者R^2a和R^2b联合形成氧代或亚氨基基团。

式VIII的另一些化合物还包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H且R^4a是CH₃的化合物。式VIII的某些其它化合物包括其中R^2b、R^4b和R⁵是H、R^4a是CH₃且R¹²是CH₂-O-CH₃的化合物。式VIII的其它一些化合物包括其中R^2a是OH或OAc且R^2b是H的化合物。式VIII的另一些化合物包括其中A是C(O)、C(O)O或C(O)NH；G是C_4-7环烷基；Q不存在；且J是CO₂H或CO₂C_1-4烷基的化合物。

式VIII的另一些化合物包括其中

残基是被A-G-Q-J取代的咪唑基环；且A-G-Q-J一起形成H或者一起形成选自下列的官能团的化合物

式VIII的另一些化合物包括其中

残基是被A-G-Q-J取代的咪唑基环；A-G-Q-J一起形成选自下列的官能团的化合物：

其中R¹³选自氢、羟基甲基和氨基甲基，或者选自：

n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值。

n＝1-60,000。

在某些实施方案中，本发明化合物的特征还在于作为EF-Tu(包括原核EF-Tu，并且尤其是包括细菌的EF-Tu)的调节剂。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是EF-Tu抑制剂。

本文所用的术语“细菌感染”非限制性地包括发生于哺乳动物、鱼和鸟类的细菌感染以及可以通过给予抗生素类物质如本发明化合物进行治疗或预防的与细菌感染有关的病症。除治疗由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、结核分支杆菌和肠球菌的多重耐药菌株造成的感染外，本发明的化合物还可用于治疗由其它细菌造成的感染，所述其它细菌非限制性地包括艰难梭状芽胞杆菌、短小棒状杆菌、脆弱拟杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他布兰汉氏球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯氏菌和沙眼衣原体。

该类细菌感染和与该类感染有关的病症非限制性地包括：痤疮、酒渣鼻、皮肤感染、肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎和与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌属或假单胞菌属感染有关的乳突炎；咽炎、风湿热和与酿脓链球菌、C和G族链球菌、Clostridium diptheriae或Actinobacillus haemolyticum感染有关的肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团病杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌族C-F(微小菌落(minute-colony)链球菌)、草绿色链球菌、棒状杆菌属、梭状芽胞杆菌属、或汉赛巴尔通体(Bartonella henselae)感染有关的不复杂的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、以及产褥热；与腐物寄生性链球菌或肠球菌属感染有关的不复杂的急性尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；与沙眼衣原体、杜克雷氏嗜血杆菌、苍白密螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌感染(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、S和C族链球菌感染有关的毒素疾病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热包柔氏螺旋体感染有关的全身热综合征；与伯氏包柔氏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或李司忒氏菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的播散性鸟分枝杆菌复合菌(MAC)病；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫属感染有关的肠内原生动物、与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染有关的持续咳嗽；与产气荚膜梭状芽胞杆菌或类杆菌属感染有关的气性坏疽；由金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌造成的皮肤感染；与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化等。

可以治疗或预防的动物的另一些细菌感染和与该类感染有关的病症非限制性地包括：与溶血性巴氏杆菌(P.haemolytica.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、牛支原体或博代氏杆菌属感染有关的牛呼吸疾病；与大肠杆菌或原生动物(即，球虫类、隐性芽孢虫(Cryptosporidia)等)感染有关的母牛肠病、与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷白氏杆菌属、棒状杆菌属或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀性巴氏杆菌或支原体属感染有关的猪呼吸病；与大肠杆菌、细胞内劳索尼亚菌(Lawsoniaintracellularis)、沙门氏菌属或猪痢疾小蛇菌感染有感的猪肠病；与梭形杆菌属感染有关的母牛足腐病(footrot)；与大肠杆菌感染有关的母牛子宫炎；与坏死梭形杆菌或节瘤拟杆菌感染有关的母牛多毛疣；与牛莫拉氏杆菌感染有关的母牛红眼、与原生动物(即，neosporium)感染有关的母牛早产性流产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀性巴氏杆菌感染有关的狗和猫皮肤和软组织感染；与产碱杆菌属、类杆菌属、梭状芽胞杆菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属、弯曲杆菌属、放线菌属、丹毒丝菌属、红球菌属、锥虫属、疟原虫属(Plasmodium spp.)、巴贝虫属、弓形体属、肺囊虫属、利什曼原虫属、毛滴虫属或普雷沃氏菌属感染有关的狗和山羊牙齿或口腔感染。可以根据本发明方法进行治疗或预防的其它细菌感染以及与该类感染有关的病症参见J.P.Sanford等人，“抗菌剂治疗的Sanford指南(The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy)”，第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。

可以治疗或预防的另一些动物细菌感染和与该类感染有关的病症非限制性地包括中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、硬脑膜窦感染、眼睛感染、口腔感染如牙齿、牙龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠感染、妇科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤和皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、手术的抗菌预防、免疫抑制患者如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防，以及由感染性微生物造成的慢性疾病如动脉硬化。

细菌蛋白合成需要EF-Tu伴侣蛋白。EF-Tu是细菌中最丰富的蛋白之一以及最高保守的蛋白之一，并且在许多种属中，该基因在具有相同功能的情况下复制。当与GTP结合时，EF-Tu可以与大多数氨基酰化的tRNAs形成复合体，将该tRNA负载到核糖体上。在一个实施方案中，所述细菌感染与EF-Tu活性有关。不受理论束缚，认为本发明化合物对EF-Tu蛋白活性的破坏将干扰蛋白合成并从而干扰细菌功能和/或增殖。因为EF-Tu在革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌中高保守，因此，本发明的化合物可用于治疗这两类细菌的感染。

本文所用的术语“与EF-Tu有关的状态”或“与EF-Tu有关的病症”包括与EF-Tu活性有关的病症或状态(例如，疾病状态)。与EF-Tu有关的病症的一个非限制性实例是个体的细菌感染。

如上所述，本发明包括细菌感染以及与EF-Tu有关的病症的治疗，但是本发明并不受化合物发挥其所需的疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得治疗可以发生的任何方式对本文所述的疾病例如细菌感染进行治疗。

在某些实施方案中，本发明提供了本发明化合物的药物组合物。在一个相关的实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括新化学实体形式的化合物。

在一个实施方案中，本发明包括包装的细菌感染治疗。该包装的治疗包含与指示用有效量的本发明化合物来进行所需应用的说明一起包装的本发明化合物。

本发明的化合物适宜作为可特别有效治疗细菌感染的药物组合物中的活性剂。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的活性剂和可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的短语“药学有效量”表示给药于宿主或宿主的细胞、组织或器官来获得治疗效果，尤其是抗细菌感染作用，例如抑制细菌增殖或任何其它细菌感染所需的数量。

在另一些实施方案中，本发明提供了一种抑制EF-Tu蛋白活性的方法。该方法包括使细胞与任何本发明的化合物接触。在一个相关实施方案中，该方法进一步提供了以可有效选择性抑制EF-Tu蛋白活性的数量存在的该化合物。

在另一些实施方案中，本发明提供了本发明的任何化合物用于制备治疗个体细菌感染的药物的应用。

在另一些实施方案中，本发明提供了一种制备药物的方法，其包括对任何本发明的化合物进行配制以对个体进行治疗。

定义

术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗状态、病症或疾病有关或由其造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导细菌感染，然后用本发明的化合物激活，所述化合物将减少或减轻至少一种与所治疗的细菌感染有关或由其造成的症状。例如，治疗可减少病症的一种或多种症状或者可以完全根除病症。

术语“个体”包括能患细菌感染或受细菌感染影响的生物体例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠和非人的转基因动物。在某些实施方案中，该个体是人，例如患有、有患病风险或者可能会患细菌感染和本文所述疾病和情况的人。在另一个实施方案中，该个体是细胞。

措辞“EF-Tu-调控化合物”、“EF-Tu调节剂”或“EF-Tu抑制剂”是指调控例如抑制或改变EF-Tu活性的化合物。EF-Tu-调控化合物的实例包括式I、II、III、IV和V的化合物以及表A和表B的化合物(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体)。

此外，本发明的方法还包括给个体施用有效量本发明的EF-Tu-调控化合物，例如，式I、II、III、IV和V的EF-Tu-调控化合物以及表A和表B的化合物(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体)。

术语“烷基”饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔-丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基。此外，其中x是1-5且y是2-10的表述“C_x-C_y-烷基”表示一种特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，表述C₁-C₄-烷基非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔-丁基、异丁基和仲-丁基。此外，术语C_3-6-环烷基非限制性地包括环丙基、环戊基和环己基。如下面所讨论的那样，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。“C₀-C_n烷基”是指共价单键(C₀)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C₀-C₄烷基”是指共价单键或C₁-C₄烷基；“C₀-C₈烷基”是指共价单键或C₁-C₈烷基。在一些情况中，具体表明了烷基的取代基。例如，“C₁-C₄羟基烷基”是指具有至少一个羟基取代基的C₁-C₄烷基。

“亚烷基”是指二价的如上所定义的烷基。C₀-C₄亚烷基是共价单价或具有1至4个碳原子的亚烷基；C₀-C₆亚烷基是共价单价或具有1至6个碳原子的亚烷基。“亚链烯基”和“亚炔基”分别是指二价的如上所定义的链烯基和炔基。

“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环(其中所有环成员都是碳)的基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢-萘基、八氢-茚基和前述基团的部分饱和的变型如环己烯基。环烷基不包括芳族环或杂环。某些环烷基是C₃-C₈环烷基，其中该基团包含一个具有3至8个环成员的单环。“(C₃-C₈环烷基)C₀-C₄烷基”是通过共价单价或C₁-C₄亚烷基连接的C₃-C₈环烷基。在某些方面，C₃-C₆-环烷基被独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷氧基或C_1-4-烷基的取代基取代一次或多次(或优选一至五次)。

此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的烷基，其使得该分子可完成其所需的功能。

用术语“被取代的”来描述具有代替分子一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的部分。该类取代基可包括例如氧代、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶、或芳族或杂芳族部分、以及其任何组合。

本发明取代基的另一些实例非限制性地包括选自如下的部分：直链或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆)、烷硫基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环、碳环、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨酰基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基或芳基羰基或其它该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR′R″)_0-3NR′R″(例如，-NH₂)、(CR′R″)_0-3CN(例如，-CN)、-NO₂、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、(CR′R″)_0-3C(卤素)₃(例如，-CF₃)、(CR′R″)_0-3CH(卤素)₂、(CR′R″)_0-3CH₂(卤素)、(CR′R″)_0-3CONR′R″、(CR′R″)_0-3(CNH)NR′R″、(CR′R″)_0-3S(O)_1-2NR′R″、(CR′R″)_0-3CHO、(CR′R″)_0-3O(CR′R″)_0-3H、(CR′R″)_0-3S(O)_0-3R′(例如，-SO₃H、-OSO₃H)、(CR′R″)_0-3O(CR′R″)_0-3H(例如，-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR′R″)_0-3S(CR′R″)_0-3H(例如，-SH和-SCH₃)、(CR′R″)_0-3OH(例如，-OH)、(CR′R″)_0-3COR′、(CR′R″)_0-3(被取代或未被取代的苯基)、(CR′R″)_0-3(C₃-C₈环烷基)、(CR′R″)_0-3CO₂R′(例如，-CO₂H)或(CR′R″)_0-3OR′基团、或任何天然氨基酸的侧链；其中R′和R″各自独立地是氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基。该类取代基包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分、以及其任何组合。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员将意识到，如果适宜的话，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(即，苄基))。

术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。

例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基还包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在主链中具有6或低于6个碳原子(例如，对于直链而言C₂-C₆，对于支链而言C₃-C₆)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，并且更优选地在其环结构中具有5或6个碳。术语C₂-C₆包括包含2至6个碳原子的链烯基。

此外，术语链烯基包括“未被取代的链烯基”和“被取代的链烯基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的链烯基部分。该类取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。

例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有6个或低于6个碳原子(例如，对于直链而言为C₂-C₆，对于支链而言为C₃-C₆)。术语C₂-C₆包括包含2至6个碳原子的炔基。

此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。该类取代基可包括例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

如本领域中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被广义理解为适用于分子、部分或官能团，并且可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价结合的化合物。该术语非限制性地包括例如“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基结合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烷氨基烷基”是指与还与烷基结合的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括包含与羰基或硫羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与和羰基结合的氨基结合的烷基、链烯基、芳基或炔基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基(其包括与和羰基或硫羰基的碳结合的氨基结合的芳基或杂芳基部分)。在术语“酰胺”中包括术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯类(氧基羰基氨基)。

术语“芳基”包括包含5-和6-员芳族单环(其可包含0至4个杂原子)的基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、

唑、异

唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环的芳基，例如，三环、二环的，例如，萘、苯并

唑、苯并二

唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤(deazapurine)或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。该芳族环可在一个或多个环位置上被上述的取代基取代，例如，烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族或杂环稠合或桥连从而形成一种多环(例如，四氢萘)。

本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有最多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义中的杂芳基非限制性地包括：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、

唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下面杂环中所定义的那样，“杂芳基”也被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环并且一个环是非芳族或者不包含杂原子的情况中，被理解为其分别通过芳族环或包含杂原子的环进行连接。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-员芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例非限制性地包括下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并

唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、萘啶基、

二唑基、

唑基、

唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二

烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并

唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异

唑基、二氢异噻唑基、二氢

二唑基、二氢

唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基、以及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。

术语“酰基”包括包含酰基(CH₃CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分代替的酰基。

术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基结合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代和未被取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代烷氧基的实例包括被卤化的烷氧基。该烷氧基可以被诸如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分之类的基团所取代。卤素取代的烷氧基的实例非限制性地包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

术语“羰基”或“羧基”包括包含以双键与氧原子连接的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。包含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价结合的“烷基羰基”、其中链烯基与羰基共价结合的“链烯基羰基”、其中炔基与羰基共价结合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价结合的“芳基羰基”之类的基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价结合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳结合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分(其中氧和氮原子都与羰基的碳结合，例如，也被称为“氨基甲酸酯”)。此外，也包括氨基羰基氨基(例如，脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)结合的羰基的其它组合。此外，该杂原子可进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基，芳基、芳烷基、酰基等部分所取代。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含以双键与硫原子连接的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基与硫代羰基的碳原子结合的氨基硫代羰基，另一些其它的硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子结合)、氨基硫代羰基氨基等。

术语“醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价结合的氧原子共价结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酯”包括包含与和羰基的碳结合的氧原子结合的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上面所定义。

术语“硫醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例非限制性地包括烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基结合的硫原子结合的烷基、链烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基链烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、链烯基或炔基与和炔基共价结合的硫原子结合的化合物或部分。

术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有的氢都被卤素原子代替的部分。

术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的基团，当有两个或多个碳是两个毗连环共有的时，这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环的各环可被上述取代基例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分所取代。

术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

此外，措辞“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生一种更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C_1-6(即-CH₃和-CH₂CH₂CH₂-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应当清楚的是，当将官能团和分子组合以产生一种更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。

应当清楚的是，上述所有本发明化合物将根据需要包括位于毗连原子之间的键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加键和/或氢原子以为下面类型的各种原子提供下面数目的总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：二至六个键。

将注意到一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当清楚的是在本发明范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。该类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，该类结构和本申请中讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所述的化合物可以通过本领域公知的合成策略来获得。

还将注意到，一些本发明化合物的取代基包括同分异构的环结构。因此，应当理解的是，在本发明范围内包括特定取代基的结构异构体，除非另有说明。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。

在细菌感染中的应用

本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗细菌感染。

如果没有另外说明，在适宜和方便时，术语“应用”分别包括本发明任何一种或多种下面的实施方案：在治疗细菌感染中的应用；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的应用，例如，在制备药物中的应用；在这些疾病的治疗中使用本发明化合物的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物组合物；和用于治疗这些疾病的本发明的化合物。所治疗的疾病并且因此是本发明化合物优选的应用选自细菌感染以及依赖于EF-Tu活性的那些疾病。术语“应用”进一步包括可与EF-Tu蛋白充分结合以作为示踪剂或标签的本文的组合物方案，从而使得当与荧光(fluor)或标记物结合时，或者使其具有放射性时，可用作研究试剂或诊断或显影剂。

在某些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗与EF-Tu有关的疾病，以及使用本发明的化合物作为任何一种或多种EF-Tu蛋白的抑制剂。预想一种应用可能是抑制一种或多种EF-Tu同工型的治疗。

试验

可以用本领域已知的多种试验来测量本发明化合物的抗菌活性。该类试验的一个实例是根据CSLI指南进行的标准最小抑菌浓度(MIC)试验。

药物组合物

短语化合物的“有效量”是治疗或预防细菌感染例如预防细菌感染的各种形态的和躯体的症状和/或本文所述的疾病或情况所需的或者足够的量。在一个实例中，本发明化合物的有效量是足以治疗个体细菌感染的数量。该有效量可以根据诸如个体大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素来进行变化。例如，本发明化合物的选择可影响“有效量”的组成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素并在不进行过度实验的情况下确定本发明化合物的有效量。

给药方案可影响有效量的组成。本发明的化合物可在细菌感染开始前或开始后被给药于个体。此外，可以每天或顺序给予一些分割剂量以及交错剂量，或者可以连续输入给药，或者可以推注给药。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧迫性按比例增加或减少。

本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂。

措辞“药物组合物”包括适于给药于哺乳动物，例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式被给药于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式给药或者以包含例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及可药用载体的药物组合物的形式进行给药。

短语“可药用的载体”在本领域公知的，并且包括适于将本发明化合物给药于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。该载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分可相容和对患者无害的意义上必需是“可接受”的。可作为可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖(malt)；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它可相容的无毒物质。

在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。

可药用抗氧剂的实例包括：水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外给药的那些制剂。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以用药学领域众所周知的任何方法来进行制备。可以与载体物质联合制备单剂型的活性成分的数量通常将是产生治疗作用的化合物数量。以百分之一为单位，该数量通常为约1％至约99％的活性成分，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10至约30％的活性成分。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，该制剂是通过将本发明化合物与液体载体或分割得很细的固体载体或二者紧密且均匀地混合到一起，然后，如果需要的话，将该产物成型来进行制备的。

适于口服给药的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用进行了矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式进行给药。

在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或任何下面的物质混合到一起：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；促吸收剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该药物组合物还可包含缓冲剂。还可以用类似类型的固体组合物在使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中作为填充剂。

片剂可以通过压缩或模塑来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维钠)、表面活性剂或分散剂来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来进行制备。

片剂和本发明药物组合物的其它固体剂型如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣来进行制备。其还可以被配制为能够使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如使用用于提供所需释放特性的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来进行配制。例如，可以通过用截留细菌的滤器过滤或在可在临用前溶解于无菌水或一些其它可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂来对其进行灭菌。这些组合物还可任选地包含不透明剂并且可以是仅在或优选地在胃肠道的某些部分释放(任选地以延迟方式释放)活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。

用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。

除惰性稀释剂外，该口服组合物还可包含助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。

除活性化合物外，混悬液还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶、以及其混合物。

用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以被配制为栓剂形式，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适宜的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合到一起来进行制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

适于阴道给药的本发明的制剂还包括包含本领域已知的适宜载体的阴道栓、塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合到一起。

除本发明的活性化合物外，该软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。

除本发明的化合物外，粉剂和喷雾还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或这些物质的混合物。喷雾还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的受控传递的另外的优点。该类剂型可以通过将所述化合物溶解或分散于适宜的介质中来进行制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。

在本发明范围内也考虑眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等。

适用于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种可药用的无菌的等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或是可在临用前被重组到无菌的可注射溶液或分散体中的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂、使得该制剂与领受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物中的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其适宜的混合物、植物油类，如橄榄油、和可注射的有机酯类，如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度、和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。

这些组合物还可包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。在所述组合物中还可能希望包含等渗剂，如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可能取决于晶体粒度和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来延长胃肠外给药药物形式的吸收。

可注射的储库形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋到可与机体组织相容的脂质体或微乳中来进行制备。

本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给予。其当然是以适用于各给药途径的形式被给予的。例如，其以片剂或胶囊形式被给药，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏、栓剂等被给药，通过注射、输入或吸入被给药；用洗剂或软膏被局部给药；和通过栓剂直肠给药。优选口服和/或静脉内给药。

本文所用的短语“胃肠外给药”和“被胃肠外给药”是指除肠和局部给药外的给药方式，通常是注射给药，并且非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输入。

本文所用的短语“全身给药”、“被全身给药”、“外周给药”和“被外周给药”是指化合物、药物或其它材料除直接给药于中枢神经系统外的给药，从而使其进入到患者的系统中并由此进行代谢和其它相似过程，例如皮下给药。

这些化合物可通过任何适宜给药途径被给药于人和其它动物来进行治疗，所述途径包括口服、鼻(例如以喷雾形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以粉剂、软膏或滴剂形式给药)途径，包括颊和舌下途径。

不管所选择的给药途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物配制为可药用的剂型。

可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和给药方式而言可有效获得所需治疗响应同时对患者无毒的活性成分数量。

所选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史、以及医学领域众所周知的类似因素。

具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可在低于获得所需治疗作用所需的剂量水平上开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至获得所需作用。

一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是有效产生治疗作用的最低化合物剂量。该有效剂量通常将取决于上述因素。一般而言，当用于所示镇痛作用时，本发明化合物用于患者的静脉内和皮下剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天，更优选地为约0.01至约50mg/kg/天，并且更优选地为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗细菌感染的数量。

如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天内以二、三、四、五、六或更多个亚剂量形式以适宜的时间间隔分开给药，任选地以单位剂型形式给药。

虽然本发明化合物可以被单独给药，但是其优选地以药物组合物形式进行给药。

合成操作

本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物来进行制备，所述操作非限制性地包括任何一种或多种下面的情况：

在本文范围内，除非在上下文中另有说明，否则仅不是本发明化合物所需特定终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基团”。在标准参考著作中对用该类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其裂解反应进行了描述，所述标准参考著作例如“合成科学：分子转化的Houben-Weyl法(Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods ofMolecular Transformation)”.Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005.41627页(URL：http://w\vw.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，Wiley，纽约，1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981、“Methoden derorganischen Chemie”(有机化学方法(Methods of Organic Chemistry))，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit，“

Peptide，Proteine”(氨基酸，肽，蛋白(Amino acids，Peptides，Proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982、和Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于其可以容易地(即，不发生不希望的副反应地)被除去，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本身已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选地使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。

可以用常规方式将盐转化为游离化合物；例如可以通过用适宜的酸来对金属和铵盐进行转化，和例如通过用适宜的碱性试剂进行处理来对酸加成盐进行转化。

可以用本身已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱或使用反相柱的中压液相色谱进行分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和对所得非对映异构体混合物进行分离例如通过分级结晶或使用光学活性柱材料的色谱法进行分离来对外消旋体进行分离。

可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。

一般处理条件

下面的叙述通常适用于本公开物所述的所有过程。

用于合成本发明化合物的处理步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型)的条件下，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃，包括例如大约-80℃至大约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度下，在大气压或在密闭容器中进行，在适宜的情况中在加压下进行，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。

在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国，2005所述方法类似地进行分离。

除非在该方法的描述中有说明，否则可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二恶烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。

化合物(包括其盐)也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。

本发明还涉及其中用以在任何处理步骤获得的中间体化合物作为起始材料并进行剩余的处理步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式被使用，或者可用本发明方法获得的化合物在所述处理条件下获得后就地进行进一步处理的那些处理形式。

前体药物

本发明还包括包含本发明化合物的可药用前体药物的药物组合物和通过给予本发明化合物的可药用前体药物来治疗细菌感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可以被转化成前体药物。前体药物包括其中氨基酸残基或两个或多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的前体药物。所述氨基酸残基非限制性地包括通常通过三个字母符号表示的20种天然氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括另一些类型的前体药物。例如，游离羧基可以被衍生化为酰胺或烷基酯。如高级药物传递综述(Advanced Drug Delivery Reviews)，1996，19，115中所概述的那样，可以用非限制性地包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团对游离羟基进行衍生化。如羟基的碳酸酯前体药物、磺酸酯和硫酸酯那样，还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前体药物。还包括将羟基以(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的形式衍生化，其中酰基可以是任选地被非限制性地包括醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者其中酰基是上述的氨基酸酯。在J.Med.Chem.1996，39，10中对这种类型的前体药物进行了描述。游离胺也可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺形式。所有这些前体药物部分都可以掺入非限制性地包括醚、胺和羧酸官能团的基团。

因此，在适宜和方便时，在任何涉及本发明化合物的时候也被理解为也涉及本发明化合物相应的前体药物。

组合

本发明的化合物也可以与用于治疗个体细菌感染的其它活性剂联用，所述其它活性剂例如是或不是本发明化合物的另外的抗细菌化合物。

术语“组合”指位于一种单位剂型中的固定组合或用于联合给药的各部分的药盒(在该药盒中，本发明的化合物和组合伴侣可以同时独立地给药或者可以在一定时间间隔内独立给药，所述时间间隔尤其是使所述组合伴侣表现出一种合作的作用例如协同作用)或其任何组合。

本发明的化合物可以与另一种抗细菌剂联用。术语“抗细菌剂”是指杀菌或制菌，即能杀死或抑制细菌细胞生长的任何物质。抗细菌剂包括抗生素、杀生物剂、抗微生物剂和制菌剂。已知的抗生素类型包括例如细胞壁合成抑制剂、细胞膜抑制剂、蛋白合成抑制剂和与DNA或RNA结合或影响DNA或RNA合成的抑制剂。适用于治疗与细菌有关的疾病和病症的许多抗生素活性剂是已知的并且在例如The Physician′s Desk Reference(PDR)，Medical Economics Company(Montvale，NJ.)，(53.sup.rd Ed.)，1999；Mayo Medical Center Formulary，Unabridged Version，Mayo Clinic(Rochester，Minn.)，1998年1月；Merck Index：An Encyclopedia ofChemicals，Drugs and Biologicals(11.sup.th Ed.)，Merck & Co.，Inc.(Rahway，N.J.)，1989；University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide，http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html；Introduction on theUse of the Antibiotics Guideline，of Specific Antibiotic Classes，ThomasJefferson University，http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics guide/intro.html；和其中所列举的参考资料中进行了公开。

与本发明化合物联用的抗生素的实例非限制性地包括喹诺酮、大环内酯、糖肽、唑烷酮、β-内酰胺类(包括阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林、舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸钾(clavulanate))、头孢菌素类(头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑啉、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐、头孢他啶、头孢布坦、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定)、氨基糖甙类(包括庆大霉素、链霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、紫霉素、卷曲霉素)、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、氨苯砜、氯法齐明、四环素类(四环素、多西环素、金霉素、土霉素、米诺环素、去甲金霉素)、唑烷酮类(利奈唑胺、依哌唑胺)、甲硝唑、利福布汀、Isoniazonid、乙胺丁醇以及其组合。

用于与本发明化合物联用的抗病毒剂的实例非限制性地包括齐多夫定、拉米夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦、替诺福韦、阿德福韦、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦、羟基脲、AL-721、聚肌胞、丁羟甲苯、Polymannoacetate、澳粟精胺；Contracan；苯扎氯铵乳霜(creme pharmatex)、CS-87、喷昔洛韦、泛昔洛韦、阿昔洛韦、Cytofovir、更昔洛韦、硫酸葡聚糖、D-青霉胺磷甲酸三钠、夫西地酸、HPA-23、依洛尼塞、壬苯醇醚、羟乙磺酸戊氧苯脒、多肽引(peptide T)、苯妥英、异烟肼、利巴韦林、利福布汀、安沙霉素、三甲曲沙、SK-818、苏拉明、UA001、Enfuvirtide、gp41-衍生的肽类、CD4抗体、可溶性CD4、包含CD4的分子、CD4-IgG2以及其组合。

可以与本发明化合物联用的活性剂的另一些实例非限制性地包括自由基清除剂、抗坏血酸、维生素C、抗癌剂、化疗剂、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗真菌剂、解毒剂、镇痛剂、支气管扩张药、用于治疗血管局部缺血的药物、单克隆抗体、用于头发生长的局部应用的米诺地尔、利尿剂、免疫抑制剂、淋巴因子、α-和-β-干扰素以及其组合。

本发明的化合物和任何其它活性剂可以被配制为独立剂型。或者，为了减少给药于患者的剂型数量，本发明的化合物和任何其它活性剂可以以任何组合形式被一起配制。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一种剂型中而另外的活性剂被一起配制在另一种剂型中。任何独立剂型都可以在相同或不同的时间被给药。

或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。各组分可以存在于独立的组合物、联合组合物或单一组合物中。

本发明的举例说明

用下面的实施例进一步对本发明进行说明，这些实施例并不构成进一步限制。除非另有说明，否则本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术是本领域技术人员熟知的。

一般合成方法

用于合成本发明化合物的所有起始材料、构建块、试剂、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl，第4版，1952，有机合成方法(Methodsof Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。此外，本发明的化合物可如下面实施例所示用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。

实施例

定义

分析方法

NMR：质子光谱是在Bruker 400 MHz Ultrashield光谱计上记录的。化学位移是相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)而进行报告的。

LCMS：在Inertsil ODS-3柱(C18，50x4.6mm，3μm)上对化合物进行分析，使用2分钟梯度洗脱(25％乙腈/H₂O/5mM甲酸铵)，流速为4ml/min。

HPLC纯化利用C8或C18柱(30x100mm，5μm，商标：Sunfire或XTerra)根据两种方法进行。方法1由0.1％位于10％-95％ACN的H₂O溶液中的TFA组成。方法2由10mM位于40％-95％ACN的H₂O溶液中的NH₄OH所组成。

LC分析利用Atlantis牌C18柱(150mm)，使用梯度洗脱(0-95％乙腈水溶液+0.1％TFA)。

一般流程1：

通式(i)的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的合成方法来制备，或者可以由发酵液分离。参见例如，US专利5,202,241，其在这里被全文引入作为参考。通式(ii)的化合物可以用方法A通过存在水和适宜酸或碱情况下的化合物(i)的酸或碱介导的重排来进行制备。通式(iii)的化合物可以用方法B由(ii)直接通过与叠氮化物反应来进行制备，或者可以通过多步法来制备，该多步法包括通过用适宜的碱或酸水解除去酯官能团，用适宜的活化剂活化羧酸部分，和与适宜的试剂如叠氮化物反应。式(iii)所示的叠氮化物在现有技术中是已知的并且可以容易地用现有技术中常用的标准操作来合成。通式(iv)的化合物可以通过叠氮化物(iii)与亲核试剂、醇、胺或保护基团(X1)反应来进行制备。本领域技术人员可以选择适宜的保护基团。选择的保护基团是适于所述转化并且在合成后可以在不损失或几乎不损失收率的情况下被除去。在Greene和Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley & Sons(1991)中教导了保护基团的引入和选择性除去。通式(v)的化合物可以通过将化合物(iv)与反应性试剂如亲电子试剂、烷化剂、酰化剂或保护基团(X₂)反应形成化合物(v)来进行制备。通式(vi)的化合物可以通过将化合物(v)与酸、碱、亲核试剂或亲电子试剂反应以除去保护基团(X₁)来进行制备。通式(vii)的化合物可以通过将化合物(vi)与适宜的亲电子试剂、烷化剂或酰化剂(X₃)反应来进行制备。通式(viii)的化合物可以通过将化合物(vii)与酸、碱、亲核试剂或亲电子试剂反应以除去保护基团(X₂)来进行制备。或者，这些步骤(A-G)中的任何一种可以以不同的次序进行，或者可以省略一些步骤或略微改变一些步骤，其对于本领域技术人员而言是显而易见的。

流程2：通用中间体Boc-胺(4)的制备：

通用中间体(4)的制备：

步骤1-3，酰基叠氮化物(2)的制备：

向酯(1，1.5g，1.16mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入20mL H₂O和NaOH(60mg，1.50mmol)。将该反应在60℃下搅拌1.5h并用TLC(10％MeOH/DCM)和LCMS对其进行监测。在该反应结束后，将该反应浓缩至干燥。将该米白色固体混悬于甲苯(100mL)中并将其浓缩至干燥(重复3次)，得到酸，一种米白色固体。将该固体粗品真空储存(0.1托)12h。LCMS：R_t＝1.12min，[M+H]⁺1125。

将该酸粗品混悬于300mL丙酮中。将该烧瓶超声处理15min并从烧瓶壁上刮下固体。向该混悬液中加入TEA(2.0mL，14.2mmol)和氯甲酸乙酯(2.0mL，20.91mmol)。该反应缓慢溶解。进一步超声处理，用强烈搅拌打碎所有的颗粒。在1h后，LCMS表明其反应完全，向其中加入NaN₃(500mg，7.69mmol)。将该混悬液(外观为白色/黄色)在60℃下搅拌1h并用LCMS对其进行监测。再向其中加入两份NaN₃(500mg，7.69mmol)并将该反应搅拌20min。将该反应在SiO₂上浓缩并用快速柱色谱进行纯化(1.5″x1.5″SiO₂柱，3L EtOAc)。得到920mg酰基-叠氮化物(2)粗品，一种白色固体。该粗品物质不进行进一步纯化地用于下一步。LCMS：R_t＝1.55min，[M+H]⁺1150。

步骤4，Boc-胺(3)的制备：

将酰基-叠氮化物(2,920mg)的混悬液在t-BuOH(100g)中加热(80℃)。2h后，其完全溶解，在12h后，LCMS表明其反应完全。将该溶液在SiO₂上直接浓缩并用色谱对其进行纯化(梯度洗脱：50-70％EtOAc/己烷)，得到600mg Boc-胺(3)，一种白色固体。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.38(br s，1H)，9.00(d，1H)，8.70(app d，2H)，8.58(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，8.11(d，1H)，7.48(br s，1H)，7.38-7.23(m，7H)，6.02(br s，1H)，5.31-5.18(m，3H)，5.01-5.00(m，1H)，4.97(s，2H)，4.30-4.24(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.38(s，3H)，2.75-2.68(m，1H)，2.47(d，3H)，2.22-2.13(m，1H)，1.49(s，9H)，1.37-1.31(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R¹＝1.72min，[M+H]⁺1196。

步骤5，Boc-胺-乙酸酯(4)的制备：

向Boc-胺(3,540mg，0.451mmol)在DCM(250mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.100mL，0.979mmol)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)和DMAP(20mg，0.169mmol)。将该反应搅拌3h，在SiO₂上直接浓缩并用色谱对其进行纯化(梯度洗脱：50-70％EtOAc/己烷)，得到465mg Boc-胺-乙酸酯(4)。¹HNMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.38(br s，1H)，9.20(br d，1H)，8.79(br d，1H)，8.61(br d，1H)，8.56(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.38(d，1H)，8.24(s，1H)，8.11(d，1H)，7.48(br s，1H)，7.42(s，2H)，7.35-7.29(m，6H)，6.14(s，1H)，5.47(t，1H)，5.31-5.26(m，1H)，5.19(dd，1H)，4.97(s，3H)，4.26(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.38(s，3H)，2.70-2.65(m，1H)，2.59(s，3H)，2.45(d，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.96(s，3H)，1.57-1.50(m，1H)，1.49(s，9H)，0.88(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R，＝1.81min，[M+H]⁺1238。

实施例1，酰胺(5)的制备：

向Boc-胺(3,10mg，0.0083mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.46mmol)。将该反应搅拌30min并将其浓缩。将所得的黄色泡沫溶解于DCM(10mL)中并将其浓缩(重复3次)。将该胺盐粗品不进行进一步纯化地使用。LCMS：R_t＝1.33min，[M+H]⁺1096。

向该胺(0.0083mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入乙酸酐(0.100mL，0.979mmol)。将该溶液在RT下搅拌10min并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其在SiO₂上直接浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-5％MeOH/DCM)，从而得到6mg白色固体形式的酰胺(5)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.14(br s，1H)，9.00(br d，1H)，8.68-8.66(m，2H)，8.59(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.40(d，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.80(s，1H)，7.38-7.21(m，7H)，6.01(br d，1H)，5.32-5.17(m，3H)，5.01-4.99(m，1H)，4.97(s，2H)，4.27(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.38(s，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.46(d，3H)，2.19-2.14(m，1H)，2.10(s，3H)，1.35-1.28(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.35min，[M+H]⁺1138。

实施例2，甲基酯(6)的制备：

甲基酯(6)是根据实施例1所述操作制备的，只是用氯化己二酸单甲酯作为酰化剂。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.11(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.68-8.66(m，2H)，8.59(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.40(d，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.83(s，1H)，7.38-7.22(m，8H)，6.02(br d，1H)，5.31-5.17(m，3H)，5.01-4.99(m，1H)，4.97(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.59(s，3H)，3.38(s，3H)，2.70(m，1H)，2.58(s，3H)，2.46(d，3H)，2.40(app t，2H)，2.34(app t，2H)，2.20-2.12(m，1H)，1.65-1.54(m，4H)，1.35-1.32(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.47min，[M+H]⁺1238。

实施例3，酸(7)的制备：

步骤1-2，甲酯-乙酸酯(8)的制备：

向Boc-胺-乙酸酯(4,190mg，0.153mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(5mL，67.3mmol)。将该反应搅拌30min并将其浓缩。将所得的黄色泡沫溶解于DCM(10mL)中并将其浓缩(重复3次)。将该胺盐粗品不进行进一步纯化地使用。LCMS：R_t＝1.45min，[M+H]⁺1138。

向该胺盐在吡啶(5mL)中的溶液中加入氯化己二酸单甲酯(0.200mL，1.285mmol)。将该溶液在RT下搅拌10min并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其在SiO₂上直接浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：50-80％EtOAc/己烷)，得到170mg酯-乙酸酯(8)。LCMS：R_t＝1.58min，[M+H]⁺1280。

步骤3，酸(7)的制备：

向甲酯-乙酸酯(8,170mg，0.133mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中加入H₂O(5mL)和NaOH(100mg，2.5mmol)。将该溶液加热至50℃，搅拌2h，并将其浓缩到SiO₂上。用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-5％MeOH/DCM)，得到95mg标题化合物，一种黄褐色固体。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ12.05(br s，1H)，11.13(br s，1H)，9.44(br d，1H)，8.70-8.65(m，2H)，8.59(s，1H)，8.45-8.42(m，1H)，8.39(d，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，1H)，7.82(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.29-7.17(m，6H)，6.13(br s，1H)，5.33-5.17(m，3H)，5.03(d，1H)，4.98(s，3H)，4.32(dd，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.38(s，3H)，2.74-2.68(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.40(t，2H)，2.23(t，2H)，2.19-2.14(m，1H)，1.66-1.52(m，4H)，1.34-1.29(m，1H)，0.87(d，3H)，0.74(d，3H)。LCMS：R_t＝1.24mirt，[M+H]⁺1224。

实施例4，三氟乙酸酯(9)的制备：

步骤1-2，乙酸酯(10)的制备：

向Boc-胺-乙酸酯(4,400mg，0.323mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(5mL，67.3mmol)。将该反应搅拌30min并将其浓缩。将所得的黄色泡沫溶解于DCM(10mL)中并将其浓缩(重复3次)。将该胺盐粗品不进行进一步纯化地使用。LCMS：R_t＝1.45min，[M+H]⁺1138.0。

向该胺(0.323mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.050mL，0.646mmol)。将该溶液搅拌30min并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其在SiO₂上直接浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：50-80％EtOAc/己烷)，得到330mg乙酸酯(10)。LCMS：R_t＝1.67min，[M+H]⁺1234.0。

步骤3，三氟乙酸酯(9)的制备：

向乙酸酯(10,200mg，0.162mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入K₂CO₃(50mg，0.362mmol)。将该反应搅拌10min并将其浓缩。将该固体混悬于EtOAc中并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其在SiO₂上直接浓缩。将该粗品用HPLC(方法1)进行纯化，得到55mg乙酸酯(9)。¹H NMR(400MHz，ds-DMSO)δ12.78(br s，1H)，9.00(br d，1H)，8.69-8.67(m，2H)，8.59(s，1H)，8.43-8.41(m，2H)，8.27(s，1H)，8.19(d，1H)，8.02(s，1H)，7.39-7.21(m，7H)，5.32-5.17(m，3H)，5.00(d，1H)，4.97(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.38(s.3H)，2.70(m，1H)，2.71(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.34-1.27(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.56min，[M+H]⁺1192。

实施例5，磺酰胺(11)的制备：

步骤1-2，乙酸酯(12)的制备：

向Boc-胺-乙酸酯(4,100mg，0.081mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入TFA(5mL，67.3mmol)。将该反应搅拌30min并将其浓缩。将所得的黄色泡沫溶解于DCM(10mL)中并将其浓缩(重复3次)。将该胺盐粗品溶解于EtOAc中并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其浓缩。将该游离胺粗品不进行进一步纯化地使用。LCMS：R_t＝1.45min，[M+H]⁺1138。

向该胺(0.081mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.050mL，0.646mmol)。将该溶液搅拌30min并将其倾倒到饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x)并将所合并的有机萃取物用MgSO₄干燥，过滤，并将其在SiO₂上直接浓缩。将该乙酸酯粗品(12)不进行任何进一步纯化地用于下一步。LCMS：R_t＝1.42min，[M+H]⁺1216。

步骤3，磺酰胺(11)的制备：

向磺酰胺(12)在MeOH(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(50mg，0.362mmol)。将该反应搅拌5min，浓缩，并用HPLC(方法2)对其进行纯化，从而得到15mg磺酰胺11。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.62(br s，1H)，9.00(br d，1H)，8.68-8.66(m，2H)，8.58(s，1H)，8.44-8.41(m，1H)，8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，8.15(d，1H)，7.39-7.20(m，7H)，7.07(br s，1H)，6.02(d，1H)，5.31-5.18(m，3H)，5.01-4.98(m，1H)，4.97(s，2H)，4.27(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.12(s，3H)，2.73-2.67(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.19-2.13(m，1H)，1.36-1.28(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.31min，[M+H]⁺1174。

实施例6，胺(13)的制备：

步骤1-2，Boc-胺(14)的制备：

Boc-胺(14)的制备是根据实施例3所述的方法进行的，只是用5-(叔-丁氧基羰基氨基)-戊酸的酰氯作为酰化剂。LCMS：R_t＝1.66min，[M+2H]⁺1338。

步骤3，胺(13)的制备：

向Boc-胺(14,150mg，0.112mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2mL，26.9mmol)。将该溶液搅拌30min并将其在SiO₂上直接浓缩。用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM，然后100％DCM，然后0-10％MeOH/含0.1％AcOH的DCM)，得到90mg胺13。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.16(br s，1H)，9.23(br d，1H)，8.77(br d，1H)，8.62(br d，1H)，8.58(s，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，1H)，7.84(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.41(s，1H)，7.35-7.31(m，5H)，7.28-6.95(m，2H)，6.14(d，1H)，5.46(t，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.19(dd，1H)，4.97(s，2H)，4.26(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.38(s，3H)，2.85-2.79(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，2.59(s，1H)，2.46(d，3H)，2.44-2.42(m，2H)，2.22-2.15(m，1H)，1.96(s，3H)，1.70-1.56(m，4H)，1.50-1.42(m，1H)，0.88(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.06min，[M+2H]⁺1238。

实施例7，胺(15)的制备：

Boc-胺(14)如实施例6所述那样制得。然后，根据实施例4所述的操作除去其乙酸酯保护基团。根据实施例6所述的操作除去其boc保护基团。HPLC纯化(方法1)，得到胺(15)。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ11.16(s，1H)，9.02，(br d，1H)，8.70-8.65(m，2H)，8.60(s，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.40(d，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.84(s，1H)，7.69-7.62(br s，3H)，7.38-7.20(m，7H)，6.03(br s，1H)，5.31-5.18(m，3H)，5.02-4.99(m，1H)，4.97(s，2H)，4.28(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.12-3.06(m，4H)，2.84-2.79(m，2H)，2.73-2.69(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.46-2.42(d，3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.70-1.54(m，4H)，1.29-1.22(m，1H)，1.17(t，6H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R¹＝0.93min，[M+2H]⁺1196。

实施例8，酰胺(16)的制备：

酰胺(16)是根据实施例3所述操作来进行制备的。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ10.69(s，1H)，9.00(br d，1H)，8.68-8.66(m，2H)，8.59(s，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，8.16(d，1H)，7.87(s，1H)，7.39-7.21(m，7H)，6.03(br s，1H)，5.31-5.18(m，3H)，5.01-4.99(m，1H)，4.97(s，2H)，4.27(dd，1H)，4.18(s，2H)，3.78(dd，1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.63-3.59(m，4H)，3.52-3.50(m，2H)，3.38(s，3H)，3.24(s，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.35-1.28(m，1H)，0.87(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.45min，[M+H]⁺1256。

实施例9，酸(17)的制备

步骤1：酰胺(18)的制备

向Boc-胺-乙酸酯(3,200mg，0.167mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(100mg，0.309mmol)和碘甲烷(0.100mL，1.61mmol，用Al₂O₃中和)。将该溶液搅拌2h，浓缩并将其不进行进一步纯化地用于下一步。LCMS：R_t＝1.85，[M+H]⁺1210。

步骤2-4：酸(17)的制备

酸(17)是根据实施例3所述操作来进行制备的。¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ9.01(br d，1H)，8.69-8.66(m，2H)，8.59(s，1H)，8.45-8.41(m，1H)，8.38(d，1H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，7.92(br s，1H)，7.39-7.20(m，8H)，5.31-5.18(m，3H)，5.00-4.99(m，1H)，4.97(s，2H)，4.27(dd，1H)，3.81-3.76(dd，1H)，3.38(s，3H)，3.34(br s，3H)，2.73-2.68(m，1H)，2.58(s，3H)，2.47(d，3H)，2.46-2.40(m，2H)，2.26-2.41(m，2H)，2.19-2.12(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.33-1.25(m，1H)，0.88(d，3H)，0.84(d，3H)。LCMS：R_t＝1.27，[M+H]⁺1224。

实施例10，酸(19)的制备

酸(19)是根据实施例3所述操作来进行制备的。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.22(s，1H)，9.27(d，1H)，8.65-8.69(m，2H)，8.58(s，1H)，8.42-8.45(m，1H)，8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，8.13(d，1H)，7.83(s，1H)，7.19-7.46(m，8H)，6.42(br s，1H)，5.18-5.30(m，3H)，5.02(d，1H)，4.98(s，2H)，4.27-4.34(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)，3.38(s，3H)，2.69-2.74(m，2H)，2.58(s，3H)，2.41-2.46(m，5H)，2.14-2.23(m，3H)，1.79-1.85(m，2H)，1.28-1.34(m，1H)，0.83-0.88(m，6H)。LCMS：R，＝1.18，[M+H]⁺1210。

实施例11，酸(20)的制备

酸(20)是根据实施例3所述操作来进行制备的。¹H NMR(DMSO-d₆)δ11.18(s，1H)，9.00(d，1H)，8.67(d，2H)，8.59(s，1H)，8.42(d，2H)，8.24(s，1H)，8.14(d，1H)77.80(s，1H)，7.22-7.38(m，8H)，5.18-5.31(m，3H)，5.00(d，1H)，4.97(s，2H)，4.24-4.30(m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.38(s，3H)，2.63-2.73(m，2H)，2.58(s，3H)，2.53-2.56(m，1H)，2.46-2.48(m，5H)，2.13-2.19(m，1H)，1.29-1.35(m，1H)，0.83-0.88(m，6H)。LCMS：R_t＝1.22min，[M+H]⁺1196。

实施例12，胺(21)的制备

胺(21)是根据实施例7所述操作来进行制备的。¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.01(d，1H)，8.65-8.69(m，2H)，8.59(s，1H)，8.39-8.44(m，2H)，8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.83(s，1H)，7.20-7.37(m，8H)，6.02(d，1H)，5.18-5.31(m，3H)，5.00(d，1H)，4.97(s，2H)，4.24-4.30(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.38(s，3H)，2.66-2.72(m，3H)，2.58(s，3H)，2.44-2.4(m，5H)，2.14-2.18(m，1H)，1.72-1.79(m，2H)，1.24-1.33(m，1H)，0.83-0.88(m，6H)。LCMS：R_t＝0.86，[M+H]⁺1181。

实施例13，盐酸氨基噻唑(22)的制备.

用HCl向Boc保护的胺(4，1.4g，1.1mmol)在DCM(20mL)中的溶液中鼓泡30分钟。然后，将该反应混合物紧紧盖上并将其搅拌30分钟，其后，用氮气对该反应混合物进行净化。该混合物丧失了其凝胶样外观。向该溶液中加入DCM(5mL)并用HCl气体向其中再鼓泡20min，然后用氮气鼓泡30min。在浓缩后，得到亮橙色固体形式的粗品(1.32g)并将其不进行进一步纯化地用于下一步。LCMS：R_t＝1.5min，[M+H]⁺1138。

实施例14，酸(23)的制备：

步骤1，使用N-环己基碳二亚胺，N′-甲基聚苯乙烯的偶合反应

向盐酸氨基噻唑(22,348mg，1eq)在DCM(20mL)和吡啶(0.5mL)中的溶液中加入R-(-)-4-甲基戊二酸1-单甲基酯(72.0μL，0.45mmol，2eq)和N-环己基碳二亚胺，N′-甲基聚苯乙烯(348mg，0.90mmol，3eq)。将该反应混合物搅拌4h，然后将该溶液用硅藻土过滤并对其进行浓缩。

步骤2，乙酸酯的去保护和皂化成酸

将该浓缩物溶解于THF(5.0mL)、MeOH(5.0mL)和水(2.0mL)中。向该溶液中加入4M LiOH(0.34mL，3.96mmol)。加入氯化铵(饱和水溶液)以中和过量的LiOH。将该溶液浓缩到二氧化硅上。将该粗品残余物首先用10％MeOH的DCM溶液(等梯度)进行色谱纯化。进行第二次色谱处理(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到产物23。HRMS[M+H]⁺1224.2688。LC R_t＝14.85min。

实施例15，氨基酸(24)的制备：

步骤1：

24的酰胺偶合条件与实施例14，步骤1相同，使用Boc-(L)谷氨酸叔-丁基酯(27.3mg，0.09mmol)。

步骤2：

用实施例5中的操作除去其乙酸酯保护基团。用快速柱色谱进行纯化(50-80％乙酸乙酯/己烷)，得到239mg黄色固体。

步骤3：Boc和叔-丁基的去保护

将该材料溶解于DCM(50mL)中并用HCl气体向该溶液中鼓泡10分钟。然后，将该溶液用氮气净化以除去过量的酸。通过HPLC进行纯化，得到24(9mg)。LCMS：R_t＝0.99min，[M+2H]⁺1226。

实施例16，磺酰胺(25)的制备：

步骤1：

向该氨基噻唑盐酸盐(22，1.0g，0.85mmol)在吡啶(30mL)中的溶液中加入2-邻苯二甲酰亚氨基乙磺酰氯(700mg，2.6mmol)。将该反应搅拌2h。再向其中加入一些磺酰氯(236mg，1.3mmol)。在搅拌30min后，将该混合物浓缩到硅胶上并用快速柱色谱对其进行纯化(梯度洗脱：50-100％EtOAc/己烷)，得到产物(500mg)。

步骤2：邻苯二甲酰亚胺的去保护

向该磺酰胺在MeOH(30mL)中的溶液中加入水合肼(0.5mL)。将该反应搅拌1h，将该混合物浓缩到硅胶上并用快速柱色谱对其进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM，然后1％NH₄OH+10％MeOH/DCM)。用Biotage柱C18(梯度洗脱：10-70％CH₃CN/含0.01％TFA的H₂O)进行第二次纯化，得到白色固体形式的TFA盐(10.4mg)。HRMS：1203.1965，LCR_t＝12.33min。

实施例17，磷酸(26)的制备：

步骤1：

化合物26的酰胺合成是根据上述操作用二乙基膦酰基戊酸(0.2mL)和PS-DCC来进行的。

步骤2：磷酸的去保护

在0℃下，向该磷酸酯(275mg，0.21mmol)在DCM(50mL)中的冷溶液中加入TMSBr(1mL，＞100eq)。将该混合物搅拌1h，然后将其加温至RT。加入TMSBr(2mL，＞100eq)并将该溶液在RT下搅拌1h。将该混合物浓缩至干燥，并将该磷酸粗品不进行进一步纯化地应用。

步骤3：

根据上述操作除去乙酸酯。在C18 Biotage柱上进行纯化。进行两次纯化(梯度洗脱：20-80％乙腈/含0.1％TFA的水；第二根柱使用20-80％乙腈/含0.1％TFA的水)，从而得到产物26。HRMS：m/z＝630.6124，LC R_t＝13.24min。

实施例18，醇(27)的制备：

向0℃的酸23(1.0g，0.82mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入Et₃N(0.11mL，0.82mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.08mL，0.89mmol)。将该混合物搅拌30min，然后将其加温至RT并将其再搅拌30min。将该三乙胺盐酸盐滤出并将该溶液再冷却至0℃。加入位于水(3mL)中的NaBH₄(68mg，1.8mmol)。将该混合物搅拌30min，加温至RT并将其再搅拌30min。将该混合物用1N HCl中和并用DCM对其进行分配。收集有机萃取物并将其浓缩。将该产物用色谱法进行纯化：柱1，Biotage C18柱，梯度洗脱20-70％乙腈/含0.1％TFA的水。第二次纯化重复柱1的条件。第三次纯化使用Biotage C18柱(梯度洗脱：20-70％乙腈/含0.1％甲酸铵的水)，从而得到产物。LCMS R_t＝1.37min，[M+H]⁺1210。

实施例19，酸(28)的制备：

步骤1：

化合物28的酰胺合成是根据上述PS-DCC操作用反式-4-甲酯基环己烷-1-甲酸(316mg，1.70mmol)来进行的。

步骤2：

合成28的乙酸酯的去保护和皂化是根据上述操作进行的。通过快速柱色谱进行纯化(等度洗脱：10％MeOH/DCM)，然后通过HPLC进行纯化，得到淡黄色固体形式的28(100mg)。LCMS：R_t＝1.37min，[M+H]⁺-1250。

实施例20，氨基-酰胺(29)的制备：

向28(470mg，0.38mmol)在丙酮(20mL)、水(30μL)和Et₃N(0.2mL，1.5mmol)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(0.07mL，0.75mmol)。将该溶液搅拌1h并向其中加入乙二胺(0.5mL，7.5mmol)。将该粗品溶液浓缩到硅胶上并用快速柱色谱(梯度洗脱：0-20％MeOH/DCM)然后通过HPLC对其进行纯化，从而得到黄色固体形式的产物。LCMS：R_t＝0.94min，[M-H]⁺1290。

实施例21，氨基甲酸酯(30)的制备：

步骤1：

向酰基叠氮化物2(1.15g，1.00mmol)在甲苯(60mL)中的混悬液中加入乙醇(0.354g，3.00mmol)并将该混合物在80℃下搅拌4h。将该反应真空浓缩并将该粗品用快速柱色谱进行纯化(庚烷/EtOAc)，从而得到1.01g(0.815mmol，81.5％)酯中间体。

步骤2：

向该酯(1.01g，0.815mmol)在MeOH(25mL)和水(3mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.325g，8.13mmol)并将该混合物在22℃下搅拌16h。将该反应真空浓缩并将该粗品用快速柱色谱进行纯化(MeOH/DCM)，从而得到0.705g(0.575mmol，71％)30。LC：R_t＝14.83min，HRMS：[M+H]⁺1226.2257。

实施例22，氨基甲酰基-酸(31)的制备：

步骤1：

向酰基叠氮化物(2，0.600g，0.522mmol)在甲苯(20mL)中的混悬液中加入反式-4-羟基-环己烷甲酸乙酯(0.134g，0.778mmol)并将该混合物在80℃下搅拌5h。将该反应真空浓缩并将该粗品用快速柱色谱进行纯化(MeOH/DCM)，从而得到0.236g(0.182mmol，35％)酯。

步骤2：

向该酯(0.236g，0.182mmol)在THF(3.6mL)和H₂O(1.2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.045g，1.29mmol)并将该混合物在22℃下搅拌48h。将该反应真空浓缩并将该粗品用快速柱色谱进行纯化(MeOH/DCM)，从而得到0.119g(0.094mmoL 52％)31。用HPLC进一步对其进行纯化(30x100mm C18 Waters Sunfire，梯度洗脱30-80％ACN/H₂O，0.1％TFA，6mL/min洗脱9min)，得到31。LC：R_t＝12.98min。HRMS：m/z，[M+2H]⁺633.6321。

实施例23，脲(32)的制备：

步骤1：

向胺22(0.115g，0.101mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入3-异氰基丙酸乙酯(0.452mL，0.343mmol)并将该混合物在22℃下搅拌1h。将该反应真空浓缩并将残余物与甲苯一起共沸，从而得到0.129g(0.101mmol)32的乙酸酯。LCMS：m/z[M+2H]⁺641。

步骤2：

向该乙酸酯(0.129g，0.101mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中加入K₂CO₃(42mg，0.303mmol)并将该混合物在22℃下搅拌2h。通过注射器加入位于H₂O(2mL)中的NaOH(s，100mg，2.5mmol)并将该反应混合物搅拌24h。在减压下除去挥发性物质。将残余物用HPLC进行纯化(30-80％ACN/H₂O，0.1％TFA)，从而得到30mg(25％)黄色固体，32。LC：R_t＝16.69min，MS[M+H]⁺1211。

实施例24，磺酰脲(33)的制备：

步骤1：

在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(1.35g，9.6mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入叔-BuOH(918μL，9.6mmol)并在将其温度维持在0℃的同时将其搅拌30min。向胺22(820mg，0.72mmol)在吡啶(12mL)中的溶液中加入0.2M磺酰氯的溶液(1.44mmol，0.72mL)。将该反应在0℃下搅拌5min。真空除去溶剂并用碱性氧化铝快速色谱对该固体进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，从而得到220mg boc-磺酰基脲。MS(M+H)+1317。

步骤2：

向该boc-磺酰基脲中间体(106mg，0.08mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入K₂CO₃(111mg，0.8mmol)。将该反应在22℃下搅拌2h，向该反应中加入1g SiO₂并真空蒸发掉溶剂。将该固体用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，从而得到102mg黄色固体。将该黄色固体(120mg，0.09mmol)溶解于DCM(20mL)中，冷却至0℃并用HCl(g)向该溶液中鼓泡10min。将该反应盖上并搅拌2h。向该反应中用N₂气鼓泡以除去过量的HCl气体。真空蒸发掉溶剂得到140mg黄色固体粗品。将该固体用HPLC进行纯化(梯度洗脱：30-50％ACN/H₂O，0.1％TFA)，得到11mg 60％纯固体。用HPLC进行第二次纯化(梯度洗脱：50-55％ACN/H₂O，0.1％TFA)，得到6.7mg产物33。LCMS：R_t 1.24min，(M+H)⁺1175。

流程3：咪唑的合成

实施例25，咪唑(37)的制备：

步骤1：

向Boc-胺4(800mg，0.647mmol)在DCM(150mL)中的混悬液中加入HCl(g，气流)达20min。将该反应盖上并将其搅拌30min。将该反应浓缩至干燥并将其不进行进一步纯化地用于下一步。将该残余物混悬于DCM(150mL)中并向其中加入甲酸的乙酸酐溶液(1mL，3∶2)，然后将其在RT下搅拌2h。将该甲酰胺(34)粗品浓缩至干燥并将其真空储存12h。LCMS：R_t1.46min，[M+H]⁺1166。

步骤2：

向中间体甲酰胺(34,670mg)在DCM(100mL)中的混悬液中加入DIPEA(1mL，5.74mmol)和POCl₃(100μL，1.27mmol)。将该反应在RT下搅拌30min并第二次加入DIPEA(1mL，5.74mmol)和POCl₃(100μL，1.27mmol)。将该反应再搅拌30min，然后将其浓缩到硅胶上。用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：60-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到150mg异腈(35)。LCMS：R_t 1.72min，[M]1148。

步骤3：

向异腈(35,100mg，0.087mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入Cu₂O(催化量)、异氰酸乙酯(13.8mg，0.122mmol)和菲咯啉(3.1mg，0.017mmol)。将该反应液放置在一根密封管中并将其加热至80℃达2h，然后将其冷却至RT。将该反应浓缩并用快速柱色谱对其进行纯化(梯度洗脱：50-100％EtOAc的庚烷溶液)；第二根柱：(梯度洗脱：0-10％MeOH的DCM溶液)，从而得到咪唑酯36。LCMS：R_t 1.62min，[M+2H]⁺1262。

步骤4：

向咪唑36在MeOH(8mL)和H₂O(2mL)中的溶液中加入NaOH(s，10mg，0.25mmol)并将该反应加热至40℃达12h。将该反应冷却至RT并将其浓缩至干燥。最后用HPLC进行纯化(梯度洗脱：45-55％乙腈的水溶液，含0.1％TFA)，得到3mg TFA盐形式的37。LCMS：R_t 1.13min，[M+H]⁺1191。

实施例26，咪唑(38)的制备：

步骤1：

向咪唑37的粗品(180mg，0.151mmol)在DCM(10mL)和吡啶(500μL)中的混悬液中加入PS-DCC(0.453mmol)和氨基-乙酸甲酯(20mg，0.227mmol)。将该反应在RT下搅拌48h，然后将其加热至40℃达2h。将该残余物浓缩到硅胶上并用快速柱色谱对其进行纯化(梯度洗脱：50-100％EtOAc的庚烷溶液)，从而得到77mg甲基酯中间体。LCMS：R_t 1.35min，[M+H]⁺1262。

步骤2：

将该甲基酯(77mg，0.061mmol)混悬于MeOH(5mL)和H₂O(1mL)中并向其中加入NaOH(s，40mg，1.00mmol)。将该反应在RT下搅拌12h，然后将其浓缩到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH的DCM溶液+0.1％乙酸)，从而得到4.2mg咪唑酸38。LCMS：R_t 1.18min，[M+2H]⁺1249。

实施例26，咪唑(39)的制备：

步骤1：

向咪唑酸37粗品(276mg，0.232mmol)在DCM(20mL)和吡啶(1.0mL)中的混悬液中加入PS-DCC(0.695mmol)和(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(60mg，0.463mmol)。将该反应搅拌并加热至40℃达24h。将该反应浓缩到硅胶上并用快速柱色谱对其进行纯化(两次)(梯度洗脱：0-5％MeOH的DCM溶液)，从而得到170mg甲基酯中间体。LCMS：R_t 1.45min，[M+2H]⁺1303。

步骤2：

将该甲基酯(170mg，1.305mmol)混悬于MeOH(10mL)和H₂O(2mL)中并向其中加入NaOH(s，40mg，1.00mmol)。将该反应在RT下搅拌18h，然后将其加热至40℃达12h。将该反应液浓缩到硅胶上并用快速柱色谱进行纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH的DCM溶液)，然后用HPLC对其进行纯化(梯度洗脱：40-60％乙腈的水溶液，含0.1％TFA)，从而得到5mg咪唑酸39。LCMS：R_t 1.11min，[M+H]⁺1288。

生物学结果：

用使用细菌粪肠球菌、屎肠球菌或金黄色葡萄球菌的上述标准MIC试验，化合物5-7、9、11、13、15-17、19-21、23-25、27-33、37-39表现出范围为0.0010μg/mL至128μg/mL的最小抑菌浓度。

等同物

本领域技术人员将意识到或能用常规实验确定许多与本文所述具体实施方案和方法等同的方案。该类等同物也被包括在下面权利要求书的范围内。

引入的参考

所有的专利、公开的专利申请和其中所引用的其它参考资料的全部内容都被引入本文作为参考。

Claims (15)

1.式VII的化合物：

以及其可药用的盐；

其中

R选自N(R¹)₂和N(R¹)-A-G-Q-J；

A是键或选自-C(O)-、-C(O)C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^8a)-、-S(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂N(R^8a)-、-S(O)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)-、-C(＝NR⁸)N(R^8a)C(O)-、-C(＝NR⁸)-、-C＝C-C(O)-、-C＝C-C(O)O-、-C＝C-C(O)N(R^8a)-；

G不存在、选自-[C(R^a)(R^b)]_x-、-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-、-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-和-[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-，或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-和-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

Q不存在、选自-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-、-C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)＝C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y--C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-和-C(O)-{N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y}_p-，或者选自-(环烷基)-、-(杂环)-、-(芳基)-、-(杂芳基)-、-C(O)-(环烷基)-、-C(O)-(杂环)-、-C(O)-(芳基)-和-C(O)-(杂芳基)-，其各自具有0-4个取代基；

J选自H、C_1-4烷基、卤素、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、三C_1-4烷基铵、N(R^8a)C(O)C_1-4烷基、CO₂H、C(＝O)N(R^8a)₂、CH₂CO₂H、CH₂C(＝O)N(R^8a)₂、CO₂-C_1-4烷基、C(O)C_1-4烷基、P(O)(OH)₂、P(O)(O-C_1-4烷基)₂、C_0-4亚烷基-(环烷基)和C_0-4亚烷基-(杂环)，该杂环可以被取代0-4次；

R^a选自H、烷基、F、CO₂H、CO₂-烷基、-N(R¹)₂、-OR¹、-(CH₂)_0-4-J和-R^4b；

R^b选自H、烷基和F；

p是0、1、2或3；

x和y在每次出现时各自独立地选自0-10的整数；

R¹在每次出现时各自独立地选自-H、被J取代的烷基和-R^4b；

R^4b选自烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹，其中n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值；

R⁸选自H、CN、NO₂、C_1-6烷基、C_3-7环烷基和SO₂-C_1-6烷基；

R^8a不存在，或者选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、被J取代的C_1-6烷基和R^4b，或两个R^8a残基联合形成具有3至7个环原子的饱和、不饱和或芳族环，该环可被取代0-4次。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R是N(R¹)-A-G-Q-J，R¹是H且A-G-Q-J一起形成H，或者一起形成选自下式的官能团

3.如权利要求1所述的化合物，其中R是N(R¹)-A-G-Q-J，R¹是H且A-G-Q-J一起形成选自下列的官能团

其中R¹³选自氢、羟基甲基和氨基甲基或者选自：

且

n是1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的整数或者是具有1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000或60,000的值的多个整数的均值。

4.如权利要求1所述的化合物，其中A是C(O)、C(O)O或C(O)NH；

G是C_4-7环烷基；

Q不存在；并且

J是CO₂H或CO₂C_1-4烷基。

5.化合物，选自：

6.权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。

7.权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备用于治疗与EF-Tu有关的状态的药物中的用途。

8.权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备用于在个体中抑制EF-Tu活性的药物中的用途。

9.权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备用于在需要其的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的药物中的用途，其中所述化合物与细菌生命周期中的任何靶点相互作用。

10.如权利要求9所述的用途，其中所述靶点是EF-Tu。

11.权利要求1-5中任意一项所述的化合物与其它治疗剂联合在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。

12.如权利要求11所述的用途，其中如权利要求1-5中任意一项所述的化合物和其它治疗剂以同一药物组合物的一部分的形式被给药。

13.如权利要求11所述的用途，其中如权利要求1-5中任意一项所述的化合物和其它治疗剂以独立药物组合物的形式被给药，并且该化合物在其它活性剂给药前、给药的同时或给药后被给药。

14.权利要求1-5中任意一项所述的化合物在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。

15.一种药物组合物，其包含如权利要求1-5中任意一项所述的化合物和至少一种可药用的载体或稀释剂。