JP2009538914A - アミノチアゾールおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ペニシリンの発見以来、医薬品企業は様々なバクテリア感染と戦うために多くの抗菌剤を生み出してきた。数年前から、様々なこれら抗生物質に抵抗性を有するバクテリアが急速に出現している。これらのバクテリア病原菌の多剤耐性は、より悪性な臨床分離株を発生させる変異によるものでもあり得る。おそらく、最も憂慮すべき事態は、重度のグラム陽性菌感染の最終手段の薬剤であると一般に見なされていた抗生物質であるバンコマイシンに対する抵抗性の獲得である。
バクテリア感染の新規な処置および治療が必要とされている。また、バクテリア感染の1種以上の症状の処置、予防または改善に有用な化合物が必要とされている。さらにまた、本明細書によって提供される化合物を用いて延長因子EF−Tuの活性を調節する方法が必要とされている。
本発明は、化合物、例えばチオペプチド化合物、およびその中間体、ならびにバクテリア感染の処置に用いるための当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、延長因子EF−Tuの調節剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。化合物はとりわけ、バクテリアのライフサイクルの干渉、およびバクテリア感染またはそれに関連した生理的状態の処置または予防に有用である。本発明はまた、細胞のEF−Tu活性を阻害するための、または患者におけるバクテリア感染を、本発明の化合物または医薬組成物を用いて処置するための組合せ療法の方法、あるいはそのキットに関する。
Aは結合、H、−(CH2)−、−C(アルキル)2−、−(CH2)1−8−、−[C(アルキル)2]1−8−、−(シクロアルキル)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、またはH、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−、−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
JはH、F、O−アルキル、N(R8a)2、N+(R8a)3、N(R8a)C(O)アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CO2−アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−アルキル)2、および置換窒素含有ヘテロ環から成る群から選択され;
RaはH、アルキル、F、CO2H、CO2−アルキル、−N(R1)2、−OR1、−(CH2)0−4−Jおよび−R4bから成る群から選択され;
RbはH、アルキル、およびFから成る群から選択され;
xおよびyは各々独立して0−10の整数であり;
R2aはH、置換もしくは非置換アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bは存在しないか、Hおよびアルキルから成る群から選択されるか、またはR2aとR2bは一体となって=Oまたは=NHを形成してもよく;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−J、およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはH、およびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−60,000、例えば1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000に等しい整数か、または平均であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、アルキル、シクロアルキルおよびSO2−アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、C(アルキル)2−J、−R4bから成る群から選択され、ここでR8aはR8aが結合している原子と環化して芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含み得る3、4、5、6または7員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシドを提供する。
R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R12、A、GおよびJは式Iに記載の意味を有し;
環Lはシクロアルキル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールから成る群から選択され、これらは全て所望により、−A−G−Jでさらに置換されていてもよい〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシドを提供する。
ここでR1、R1aおよびR2aは各々独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され;これらは全て独立して、1個以上のZ1およびZ2でさらに置換されていてもよく;ここでZ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ここでZ1は独立して、同一または異なっていてよく、独立して選択される1個以上のZ2で置換されていてもよく;ここでZ2はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり;ここで当該アルキル、アルコキシ、およびアリールは各々非置換であるか、または所望により、独立して同一または異なっていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される1個以上の器で置換されていてもよいか;
またはR1とR1aは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含み得る3、4、5、6または7員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる1個以上の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物を提供する。
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000に等しい整数か、または平均である。
RはN(R1)2、N(R1)−A−G−Q−J、および−(ヘテロアリール)−A−G−Q−Jから成る群から選択され;
Aは結合であるか、または−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−および−(ヘテロアリール)−から選択され;
Qは存在しないか、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−C(O)−{N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y}p−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−(シクロアルキル)−、−C(O)−(ヘテロ環)−、−C(O)−(アリール)−および−C(O)−(ヘテロアリール)−から選択され;
JはH、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、トリC1−4アルキルアンモニウム、N(R8a)C(O)C1−4アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CH2CO2H、CH2C(=O)N(R8a)2、CO2−C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−C1−4アルキル)2、C0−4アルキレン−(シクロアルキル)およびC0−4アルキレン−(ヘテロ環)から成る群から選択され、ここでヘテロ環は0−4回置換されていてもよく;
RbはH、アルキルおよびFから成る群から選択され;
pは0、1、2または3であり;
xおよびyは各々独立して、0−10の整数から選択され;
R1は各々独立して、−H、Jで置換されたアルキル、および−R4bから選択される。
R2は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC0−6アルキル、C3−7シクロアルキルC0−4アルキル、アリールC0−4アルキル、または式
R2aはH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bはHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−JおよびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはHおよびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびSO2−C1−6アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Jで置換されたC1−6アルキル、およびR4bから成る群から選択されるか、2個のR8a残基が一体となって、3から7個の環原子を有し、0−4回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシドを提供する。
R2aがH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;そして
R2bがHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する化合物が含まれる。
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味である化合物が含まれる。
Aは結合であるか、または−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、および−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
Qは存在しないか、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−C(O)−{N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y}p−から成る群から選択されるか、各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−(シクロアルキル)−、−C(O)−(ヘテロ環)−、−C(O)−(アリール)−および−C(O)−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
JはH、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、トリC1−4アルキルアンモニウム、N(R8a)C(O)C1−4アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CH2CO2H、CH2C(=O)N(R8a)2、CO2−C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−C1−4アルキル)2、C0−4アルキレン−(シクロアルキル)およびC0−4アルキレン−(ヘテロ環)から成る群から選択され、当該ヘテロ環は0−4回置換されていてもよく;
RbはH、アルキルおよびFから成る群から選択され;
pは0、1、2または3であり;
xおよびyは各々独立して0−10の整数から選択され;
R1は各々独立して、−H、Jで置換されたアルキルおよび−R4bから成る群から選択される。
R2は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC0−6アルキル、C3−7シクロアルキルC0−4アルキル、アリールC0−4アルキル、または式
R2aはH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bはHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−JおよびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはHおよびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびSO2−C1−6アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Jで置換されたC1−6アルキル、およびR4bから成る群から選択されるか、2個のR8a残基が一体となって、3から7個の環原子を有し、0−4回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシドを提供する。
R2aがH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;そして
R2bがHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bが一体となって、オキソまたはイミノ基を形成する化合物が含まれる。
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味である、化合物が含まれる。
「処置する」、「処置した」、「処置すること」または「処置」なる用語は、処置する状態、障害または疾患に関連する、またはそれによって引き起こされた少なくとも1種の症状を軽減または改善することを含む。ある態様において、処置はバクテリア感染の誘導、その後の本発明の化合物の活性化(これは処置するバクテリア感染に関連する、またはそれによって引き起こされた少なくとも1種の症状を軽減または緩解する)を含む。例えば、処置は障害の1種以上の症状の軽減、または障害の完全な消滅であり得る。
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物はバクテリア感染の処置において有用である。
本発明の化合物による抗菌活性の阻害を、当業者に利用可能な様々なアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例は、CSLIガイドラインに沿って行う標準的な最低阻害濃度(MIC)試験である。
化合物の「有効量」なる用語は、バクテリア感染の処置または予防、例えばバクテリア感染の様々な形態学的および身体的症状、および/または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に、必要または十分な量である。例として、本発明の化合物の有効量は、対象におけるバクテリア感染の処置に十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、疾患のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、これに含まれる要因を研究することができ、そして本発明の化合物の有効量について過度の実験を行うことなく決定することができる。
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えばそれらに限定されないが、下記条件のいずれか1つ以上で製造する:
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈がそうでないことを示していない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp.(URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で(例えば酵素切断によって)、それらが容易に(すなわち、望ましくない2次的反応の発生なしに)除去されることである。
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用される。
本発明の化合物を合成する方法工程を、具体的に記載のものを含む自体公知の反応条件下で、溶媒または希釈剤なし、または通常はそれの存在下で(例えば溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる)、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換試薬、例えばH+形態の例えばカチオン交換試薬なし、またはそれの存在下で、反応および/または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−100℃〜約190℃、例えば約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および/または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形で用いるか、あるいは本発明の方法によって入手可能な化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、それを投与することによるバクテリア感染の処置方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2個以上(例えば2、3または4個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミドまたはエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、3文字記号によって一般的に表現される20種の天然由来アミノ酸が含まれ、あるいは4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。さらなるタイプのプロドラッグも含まれるが、これらに限定されない。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化し得る。遊離ヒドロキシ基を、ヘミコハク酸塩、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に記載の通りに誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、例えばカルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよびリン酸エステルを含む。アシル基が所望により、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基で置換されているアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルのようなヒドロキシル基のプロドラッグも含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはアミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ基は全て、これらに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を組み込み得る。
本発明の化合物を、他の薬剤、例えば本発明の化合物であるか、またはそうでないさらなる抗菌剤との組合せで、対象におけるバクテリア感染の処置のために使用することもできる。
本発明を下記実施例によってさらに説明するが、これはさらなる限定を構成するべきではない。本発明の実施は、特に記載が無い限り、技術常識である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、遺伝子組換え生物学、微生物学および免疫学の常套の技術を用いる。
本発明の化合物の合成に使用した全ての材料、構造ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を下記実施例に示すとおり、当業者に既知の有機合成方法によって製造することができる。
定義
AcOH 酢酸
aq 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DCC N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
eq 当量
LC 液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH メタノール
MHz メガヘルツ
PS ポリスチレン
RT 室温
Rt 保持時間
s 固体
sat. 飽和
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
h 時間
min 分
m/z 荷電質量
MS 質量分析
HRMS 高分解能質量分析
NMR 核磁気共鳴
NMR:プロトンスペクトルをBruker 400 MHzウルトラシールドスペクトロメーターで記録する。ケミカルシフトはメタノール(δ 3.31)、ジメチルスルホキシド(δ 2.50)、またはクロロホルム(δ 7.26)と比較して報告する。
メチルエステル−アセテート(8、170mg、0.133mmol)のMeOH(100mL)溶液に、H2O(5mL)およびNaOH(100mg、2.5mmol)を加える。溶液を50℃に加熱し、2時間攪拌し、SiO2上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって(グラジエント溶出:0−5% MeOH/DCM)、表題化合物の黄褐色固体95mgを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 12.05 (br s, 1 H), 11.13 (br s, 1 H), 9.44 (br d, 1 H), 8.70-8.65 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.29-7.17 (m, 6 H), 6.13 (br s, 1 H), 5.33-5.17 (m, 3 H), 5.03 (d, 1 H), 4.98 (s, 3 H), 4.32 (dd, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.40 (t, 2 H), 2.23 (t, 2 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1.66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.29 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.74 (d, 3 H). LCMS:Rt=1.24分、 [M+H]+1224.
アセテート(10、200mg、0.162mmol)のMeOH(50mL)溶液にK2CO3(50mg、0.362mmol)を加える。反応物を10分間攪拌し、濃縮する。固体をEtOAcに懸濁させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(100mL)に注ぐ。混合物をEtOAcで抽出し(3回)、合併した有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、SiO2上で直接濃縮する。粗生成物をHPLCで精製して(方法1)、アセテート(9)55mgを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 12.78 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.69-8.67 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43-8.41 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.39-7.21 (m, 7 H), 5.32-5.17 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s. 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H). LCMS:Rt=1.56分、[M+H]+1192.
スルホンアミド(12)のMeOH(10mL)溶液に、K2CO3(50mg、0.362mmol)を加える。反応物を5分間攪拌し、濃縮し、HPLCで精製して(方法2)、スルホンアミド11 15mgを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 10.62 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.41 (m, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 7.39-7.20 (m, 7 H), 7.07 (br s, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-4.98 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.77 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.73-2.67 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 1.36-1.28 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H). LCMS:Rt=1.31分、[M+H]+1174.
Boc−アミン(14、150mg、0.112mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(2mL、26.9mmol)を加える。溶液を30分間攪拌し、SiO2上で直接濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーによって(グラジエント溶出:0−10% MeOH/DCM、次に100% DCM、次に0.1% AcOHを含む0−10%MeOH/DCM)、アミン13 90mgを得る。 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 11.16 (br s, 1 H), 9.23 (br d, 1 H), 8.77 (br d, 1 H), 8.62 (br d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.42 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.73-7.64 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 5 H), 7.28-6.95 (m, 2 H), 6.14 (d, 1 H), 5.46 (t, 1 H), 5.29-5.25 (m, 1 H), 5.19 (dd, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.85-2.79 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.46 (d, 3 H), 2.44-2.42 (m, 2 H), 2.22-2.15 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.70-1.56 (m, 4 H), 1.50-1.42 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H). LCMS:Rt=1.06分、[M+2H]+1238.
酸(17)を、実施例3に記載の方法に従って製造する。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO δ 9.01 (br d, 1 H), 8.69-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.39-7.20 (m, 8 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.00-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.81-3.76 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.34 (br s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.41 (m, 2 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.33-1.25 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H). LCMS:Rt=1.27、[M+H]+1224.
塩酸アミノチアゾール(22、348mg、1eq)のDCM(20mL)およびピリジン(0.5mL)溶液に、R−(−)−4−メチルグルタル酸1−モノメチルエステル(72.0μL、0.45mmol、2当量)およびN−シクロヘキシルカルボジイミド,N’−メチルポリスチレン(348mg、0.90mmol、3当量)を加える。反応混合物を4時間攪拌し、溶液をセライトで濾過し、濃縮する。
濃縮物をTHF(5.0mL)、MeOH(5.0mL)および水(2.0mL)に溶解させる。この溶液に4M LiOH(0.34mL、3.96mmol)を加える。塩化アンモニウム(飽和水溶液)を加えて過剰のLiOHを中和し、溶液をシリカ上で濃縮する。粗残渣を、DSM中10% MeOH(アイソクラティック)で第1のクロマトグラフィーに付す。第2のクロマトグラフィー(グラジエント溶出:0−10% MeOH/DCM)によって、生成物23を得る。HRMS [M+H]+ 1224.2688. LC Rt=14.85分
実施例5の方法を用いて、アセテート保護基を除去する。フラッシュクロマトグラフィーによって(50−80% 酢酸エチル/ヘキサン)、黄色固体239mgを得る。
物質をDCM(50mL)に溶解させ、HClガスを溶液に10分間バブルする。溶液を窒素でパージして過剰の酸を除去する。HPLCで精製して、24(9mg)を得る。LCMS:Rt=0.99分、[M+2H]+ 1226
アミノチアゾール塩酸塩(22、1.0g、0.85mmol)のピリジン(30mL)溶液に、2−フタルイミドエタンスルホニルクロライド(700mg、2.6mmol)を加える。反応物を2時間攪拌する。さらなるスルホニルクロライド(236mg、1.3mmol)を加える。30分間撹拌後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:50−100% EtOAc/ヘキサン)、生成物(500mg)を得る。
スルホンアミドのMeOH(30mL)溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加える。反応物を1時間攪拌し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、第1のフラッシュクロマトグラフィーで精製する(グラジエント溶出:0−10% MeOH/DCM 次に1% NH4OH+10% MeOH/DCM)。第2の精製を、BiotageカラムC18で行って(グラジエント溶出:0.01% TFAを含む10−70% CH3CN/H2O)、TFA塩(10.4mg)を白色固体として得る。HRMS: 1203.1965、LC Rt=12.33分
リン酸エステル(275mg、0.21mmol)のDCM(50mL)溶液に、冷温下、0℃でTMSBr(1mL、>100当量)を加える。混合物を1時間攪拌し、RTに温める。TMSBr(2mL、>100当量)を加え、溶液をRTで1時間攪拌する。混合物を濃縮乾固させ、粗リン酸をさらに精製することなく次に使用する。
アセテートの除去を、上記の方法に従って行う。C18 Biotageカラムで精製を行う。2回精製を行って(グラジエント溶出:0.1% TFAを含む20−80% アセトニトリル/水;第2カラム 0.1%を含む20−80% アセトニトリル/水)、生成物26を得る。HRMS: m/2=630.6124、LC Rt=13.24分.
化合物28のアミド合成を、上記PS−DCC法に従って、trans−4−カルボメトキシシクロヘキサン−1−カルボン酸(316mg、1.70mmol)を用いて行う。
アセテートの脱保護および28の鹸化合成を、上記の方法に従って行う。フラッシュクロマトグラフィーで(アイソクラティック溶出:10% MeOH/DCM)、次にHPLCで精製して、28(100mg)を明黄色固体として得る。LCMS:Rt=1.37分、[M+H]+=1250.
アシルアジド2(1.15g、1.00mmol)のトルエン(60mL)懸濁液にアルコール(0.354g、3.00mmol)を加え、混合物を80℃で4時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(ヘプタン/EtOAc)、中間体エステル 1.01g(0.815mmol、81.5%)を得る。
エステル(1.01g、0.815mmol)のMeOH(25mL)および水(3mL)溶液に水酸化ナトリウム(0.325g、8.13mmol)を加え、混合物を22℃で16時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(MeOH/DCM)、30 0.705g(0.575mmol、71%)を得る。LC: Rt=14.83分、HRMS: [M+H]+ 1226.2257.
アシルアジド(2、0.600g、0.522mmol)のトルエン(20mL)懸濁液に、trans−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(0.134g、0.778mmol)を加え、混合物を80℃で5時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(MeOH/DCM)、エステル 0.236g(0.182mmol、35%)を得る。
エステル(0.236g、0.182mmol)のTHF(3.6mL)およびH2O(1.2mL)溶液に水酸化リチウム(0.045g、1.29mmol)を加え、混合物を22℃で48時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(MeOH/DCM)、31 0.119g(0.094mmol、52%)を得る。HPLCでさらに精製して(30×100mm C18 Waters Sunfire、グラジエント溶出 30−80% ACN/H2O、0.1% TFA、6mL/分で9分間)、31を得る。LC: Rt=12.98分. HRMS: m/2、[M+2H]+ 633.6321.
アミン22(0.115g、0.101mmol)のピリジン(4mL)溶液に3−イソシアネートプロピオン酸エチルエステル(0.452mL、0.343mmol)を加え、混合物を22℃で1時間攪拌する。反応物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させてアセテートエステル32 0.129g(0.101mmol)を得る。LCMS:m/2 [M+2H]+ 641.
アセテート(0.129g、0.101mmol)のMeOH(4mL)溶液にK2CO3(42mg、0.303mmol)を加え、混合物を2時間、22℃で攪拌する。H2O(2mL)中NaOH(s、100mg、2.5mmol)をシリンジで加え、反応混合物を24時間攪拌する。揮発物を減圧下で除去する。残渣をHPLCで精製して(30−80% ACN/H2O、0.1% TFA)、黄色固体の32 30mg(25%)を得る。LC: Rt=16.69分、 MS [M+H]+ 1211.
クロロスルホニルイソシアネート(1.35g、9.6mmol)のDCM(50mL)溶液に、0℃でt−BuOH(918μL、9.6mmol)を加え、温度を0℃に保ちながら、30分間攪拌する。アミン22(820mg、0.72mmol)のピリジン(12mL)溶液に、0.2Mスルホニルクロライド(1.44mmol、0.72mL)溶液を加える。反応物を5分間、0℃で攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、固体を塩基性アルミナフラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:0−10% MeOH/DCM)、boc−スルホニルウレア 220mgを得る。MS (M+H)+ 1317.
中間体boc−スルホニルウレア(106mg、0.08mmol)のMeOH(10mL)溶液にK2CO3(111mg、0.8mmol)を加える。反応物を2時間、22℃で攪拌する。SiO2 1gを反応物に加え、溶媒を真空下で蒸発させる。固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:0−10% MeOH/DCM)、黄色固体 102mgを得る。黄色固体(120mg、0.09mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、0℃に冷却し、HCl(g)を溶液に10分間バブルする。反応物を封し、2時間攪拌する。N2ガスを反応物にバブルして過剰のHClガスを除去する。溶媒を真空下で蒸発させて、粗黄色固体 140mgを得る。固体をHPLC精製で精製して(グラジエント溶出:30−50% ACN/H2O、0.1% TFA)、60%純度の固体11mgを得る。第2のHPLC精製によって(グラジエント溶出:50−55% ACN/H2O、0.1% TFA)、生成物33 6.7mgを得る。LCMS:Rt 1.24分、(M+H)+ 1175.
boc−アミン4(800mg、0.647mmol)のDCM(150mL)懸濁液に、HCl(g、気流)を20分間加える。反応物を封し、30分間攪拌する。反応物を濃縮乾固させ、さらに精製することなく次の工程に使用する。残渣をDCM(150mL)に懸濁させ、無水酢酸中ギ酸溶液(1mL、2:3)を加え、その後RTで2時間攪拌する。粗ホルムアミド(34)を濃縮乾固させて、真空下で12時間保存する。LCMS:Rt 1.46分、[M+H]+ 1166.
中間体ホルムアミド(34、670mg)のDCM(100mL)懸濁液に、DIPEA(1mL、5.74mmol)およびPOCl3(100μL、1.27mmol)を加える。反応物をRTで30分間攪拌し、第2のDIPEA(1mL、5.74mmol)およびPOCl3(100μL、1.27mmol)を加える。反応物をさらに30分間攪拌し、シリカゲル上で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:ヘプタン中60−100% EtOA)、イソニトリル(35) 150mgを得る。LCMS:Rt 1.72分、[M] 1148.
イソニトリル(35、100mg、0.087mmol)のTHF(8mL)溶液に、Cu2O(触媒)、エチルイソシアノアセテート(13.8mg、0.122mmol)およびフェナントロリン(3.1mg、0.017mmol)を加える。反応物を密封チューブに入れ、80℃に2時間加熱し、次にRTに冷却させる。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:ヘプタン中50−100% EtOAc);第2カラム:(グラジエント溶出:DCM中0−10% MeOH)、イミダゾールエステル36を得る。LCMS:Rt 1.62分、[M+2H]+ 1262.
イミダゾール36のMeOH(8mL)およびH2O(2mL)溶液にNaOH(s、10mg、0.25mmol)を加え、反応物を40℃に12時間加熱する。反応物をRTに冷却させ、濃縮乾固させる。HPLCで最終精製して(グラジエント溶出:0.1%TFAを含むH2O中45−55% アセトニトリル)、37のTFA塩 3mgを生成させる。LCMS:Rt 1.13分、[M+H]+ 1191.
粗イミダゾール37(180mg、0.151mmol)のDCM(10mL)およびピリジン(500μL)懸濁液に、PS−DCC(0.453mmol)およびアミノ−酢酸メチルエステル(20mg、0.227mmol)を加える。反応物をRTで48時間攪拌し、次に40℃に2時間加熱する。残渣をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:ヘプタン中50−100% EtOAc)、メチルエステル中間体 77mgを生成させる。LCMS:Rt 1.35分、[M+H]+ 1262.
メチルエステル(77mg、0.061mmol)をMeOH(5mL)およびH2O(1mL)に懸濁させ、NaOH(s、40mg、1.00mmol)を加える。反応物をRTで12時間攪拌し、次にシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して(グラジエント溶出:DCM+0.1% 酢酸中0−10% MeOH)、イミダゾール酸38 4.2mgを生成させる。LCMS:Rt 1.18分、[M+2H]+ 1249.
粗イミダゾール酸37(276mg、0.232mmol)のDCM(20mL)およびピリジン(1.0mL)懸濁液に、PS−DCC(0.695mmol)および(R)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(60mg、0.463mmol)を加える。反応物を攪拌し、40℃に24時間加熱する。反応物をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで2回精製して(グラジエント溶出:DCM中0−5% MeOH)、メチルエステル中間体 170mgを生成させる。LCMS:Rt 1.45分、[M+2H]+ 1303.
メチルエステル(170mg、1.305mmol)をMeOH(10mL)およびH2O(2mL)に懸濁させ、NaOH(s、40mg 1.00mmol)を加える。反応物をRTで18時間攪拌し、次に40℃に12時間加熱する。反応物をシリカゲルにマウントし、フラッシュクロマトグラフィーで精製し(グラジエント溶出:DCM中0−10% MeOH)、次にHPLCで精製して(グラジエント溶出:0.1%TFAを含むH2O中40−60% アセトニトリル)、イミダゾール酸39 5mgを生成させる。LCMS:Rt 1.11分、[M+H]+ 1288.
バクテリアとしてEnterococcus faecalis、Enterococcus faeciumまたはStaphylococcue aureusを用いた上記標準的MIC試験を用いると、化合物5−7、9、11、13、15−17、19−21、23−25、27−33、37−39は、0.0010μg/mLから128μg/mLの範囲の最低阻害濃度を示す。
当業者は、常套未満の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの均等物を認識、または確認することができる。かかる均等物が特許請求の範囲に含まれることを意図する。
本明細書に記載の全ての特許、公表特許公表および他の文献の全体を、それらの全体について、参照により本明細書の一部とする。
Claims (45)
- 式I:
Aは結合、H、−(CH2)−、−C(アルキル)2−、−(CH2)1−8−、−[C(アルキル)2]1−8−、−(シクロアルキル)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、またはH、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−、−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
JはH、F、O−アルキル、N(R8a)2、N+(R8a)3、N(R8a)C(O)アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CO2−アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−アルキル)2、および置換窒素含有ヘテロ環から成る群から選択され;
RaはH、アルキル、F、CO2H、CO2−アルキル、−N(R1)2、−OR1、−(CH2)0−4−Jおよび−R4bから成る群から選択され;
RbはH、アルキル、およびFから成る群から選択され;
xおよびyは各々独立して0−10の整数であり;
R1は−H、−C(アルキル)2−J、−R4bから選択される。
R2aはH、置換もしくは非置換アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bは存在しないか、Hおよびアルキルから成る群から選択されるか、またはR2aとR2bは一体となって=Oまたは=NHを形成してもよく;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−J、およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはH、およびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、アルキル、シクロアルキルおよびSO2−アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、−(アルキル)−、−(シクロアルキル)−、C(アルキル)2−J、−R4bから成る群から選択され、ここでR8aはR8aが結合している原子と環化して芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含み得る3、4、5、6または7員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる1個以上の置換基で置換されていてもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシド。 - R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3である請求項1の化合物。
- R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3であり、R12がCH2−O−CH3である、請求項1の化合物。
- R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3である、請求項5の化合物。
- R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3であり、R12がCH2−O−CH3である請求項5の化合物。
- 式V:
ここでR1、R1aおよびR2aは各々独立して、H、置換もしくは非置換アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシおよびヘテロシクリルアミノから成る群から選択され;これらは全て独立して、1個以上のZ1およびZ2でさらに置換されていてもよく;ここでZ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;ここでZ1は独立して、同一または異なっていてよく、独立して選択される1個以上のZ2で置換されていてもよく;ここでZ2はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり;ここで当該アルキル、アルコキシ、およびアリールは各々非置換であるか、または所望により、独立して同一または異なっていてよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される1個以上の器で置換されていてもよいか;
またはR1とR1aは一体となって、芳香族性または非芳香族性であり、1個以上のヘテロ原子を含み得る3、4、5、6または7員環を形成していてもよく、ここで当該環はさらに同一または異なる1個以上の置換基で置換されていてもよい〕
の化合物。 - R1がHであり、A−G−Jが一体となって、
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味である、
請求項1、5または9のいずれかの化合物 - R2aがOHまたはOAcである、請求項9の化合物。
- JがFではなく、JがOまたはNと結合している、請求項1〜13のいずれかの化合物。
- RbがFではなく、Raが−(R1)2である、請求項1〜14のいずれかの化合物。
- 式VI
RはN(R1)2、N(R1)−A−G−Q−J、および−(ヘテロアリール)−A−G−Q−Jから成る群から選択され;
Aは結合であるか、または−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−および−(ヘテロアリール)−から選択され;
Qは存在しないか、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−C(O)−{N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y}p−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−(シクロアルキル)−、−C(O)−(ヘテロ環)−、−C(O)−(アリール)−および−C(O)−(ヘテロアリール)−から選択され;
JはH、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、トリC1−4アルキルアンモニウム、N(R8a)C(O)C1−4アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CH2CO2H、CH2C(=O)N(R8a)2、CO2−C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−C1−4アルキル)2、C0−4アルキレン−(シクロアルキル)およびC0−4アルキレン−(ヘテロ環)から成る群から選択され、ここでヘテロ環は0−4回置換されていてもよく;
RaはH、アルキル、F、CO2H、CO2−アルキル、−N(R1)2、−OR1、−(CH2)0−4−Jおよび−R4bから成る群から選択され;
RbはH、アルキルおよびFから成る群から選択され;
pは0、1、2または3であり;
xおよびyは各々独立して、0−10の整数から選択され;
R1は各々独立して、−H、Jで置換されたアルキル、および−R4bから選択される。
R2は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC0−6アルキル、C3−7シクロアルキルC0−4アルキル、アリールC0−4アルキル、または式
R2aはH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bはHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−JおよびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはHおよびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびSO2−C1−6アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Jで置換されたC1−6アルキル、およびR4bから成る群から選択されるか、2個のR8a残基が一体となって、3から7個の環原子を有し、0−4回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシド。 - R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3である請求項16の化合物。
- R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3であり、R12がCH2−O−CH3である、請求項16の化合物。
- RがN(R1)−A−G−Q−Jであり、R1がHであり、A−G−Q−Jが一体となって、
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味である、
請求項16の化合物。 - R2aがOHまたはOAcであり、R2bがHである、請求項16の化合物。
- AがC(O)、C(O)O、またはC(O)NHであり;
GがC4−7シクロアルキルであり;
Qが存在せず;そして
JがCO2HまたはCO2C1−4アルキルである、請求項16の化合物。 - 式VIII
Aは結合であるか、または−C(O)−、−C(O)C(O)−、−C(O)O−、−C(O)N(R8a)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S(O)2N(R8a)−、−S(O)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)−、−C(=NR8)N(R8a)C(O)−、−C(=NR8)−、−C=C−C(O)−、−C=C−C(O)O−、−C=C−C(O)N(R8a)−から成る群から選択され;
Gは存在しないか、−[C(Ra)(Rb)]x−、−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−[C(Ra)(Rb)]x−N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y−から成る群から選択されるか、または各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、および−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
Qは存在しないか、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−C(Ra)=C(Ra)−[C(Ra)(Rb)]y−、−C(O)−[C(Ra)(Rb)]x−O−[C(Ra)(Rb)]y−および−C(O)−{N(R8a)−[C(Ra)(Rb)]y}p−から成る群から選択されるか、各々0−4個の置換基を有する−(シクロアルキル)−、−(ヘテロ環)−、−(アリール)−、−(ヘテロアリール)−、−C(O)−(シクロアルキル)−、−C(O)−(ヘテロ環)−、−C(O)−(アリール)−および−C(O)−(ヘテロアリール)−から成る群から選択され;
JはH、C1−4アルキル、ハロゲン、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−4アルキルアミノ、トリC1−4アルキルアンモニウム、N(R8a)C(O)C1−4アルキル、CO2H、C(=O)N(R8a)2、CH2CO2H、CH2C(=O)N(R8a)2、CO2−C1−4アルキル、C(O)C1−4アルキル、P(O)(OH)2、P(O)(O−C1−4アルキル)2、C0−4アルキレン−(シクロアルキル)およびC0−4アルキレン−(ヘテロ環)から成る群から選択され、当該ヘテロ環は0−4回置換されていてもよく;
RaはH、アルキル、F、CO2H、CO2−アルキル、−N(R1)2、−OR1、−(CH2)0−4−Jおよび−R4bから成る群から選択され;
RbはH、アルキルおよびFから成る群から選択され;
pは0、1、2または3であり;
xおよびyは各々独立して0−10の整数から選択され;
R1は各々独立して、−H、Jで置換されたアルキルおよび−R4bから成る群から選択される。
R2は水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、C1−6アルコキシC0−6アルキル、C3−7シクロアルキルC0−4アルキル、アリールC0−4アルキル、または式
R2aはH、C1−6アルキル、OH、OR4a、OC(O)R4a、OC(O)N(R8a)2およびN(R8a)2から成る群から選択され;
R2bはHまたはC1−6アルキルであるか、またはR2aとR2bは一体となってオキソまたはイミノ基を形成し;
R3およびR12は各々独立して、H、ハロゲン、OR4b、−G−JおよびN(R8a)2から成る群から選択され;
R4aはHおよびアルキルから成る群から選択され;
R4bはアルキルおよび−(CH2−CH2−O−)n−R9から成る群から選択され、ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味であり;
R5はH、アルキルおよびR4bから成る群から選択され;
R8はH、CN、NO2、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、およびSO2−C1−6アルキルから成る群から選択され;
R8aは存在しないか、またはH、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、Jで置換されたC1−6アルキル、およびR4bから成る群から選択されるか、2個のR8a残基が一体となって、3から7個の環原子を有し、0−4回置換されていてもよい飽和、不飽和または芳香環を形成してもよく;そして
R9はH、アルキルおよびCH2CO2Hから成る群から選択される〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体、ならびにそのピリジンN−オキシド。 - R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3である請求項25の化合物。
- R2b、R4bおよびR5がHであり、R4aがCH3であり、R12がCH2−O−CH3である、請求項25の化合物。
-
ここでR13は水素、ヒドロキシメチルおよびアミノメチルから成る群から選択されるか、または
ここでnは1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の整数であるか、または1−500、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000または60,000の値を有する複数の整数の意味である、
請求項25の化合物 - R2aがOHまたはOAcであり、R2bがHである、請求項25の化合物。
- バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物を投与してバクテリア感染を処置することを含む方法。
- EF−Tu関連状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物を投与してEF−Tu関連状態を処置することを含む方法。
- 処置、阻害または予防を必要とする対象におけるEF−Tuの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 処置を必要とする対象においてバクテリア感染を処置する、請求項35の方法。
- 処置、阻害または予防を必要とする対象におけるバクテリアの活性を処置、阻害または予防する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物を投与することを含む方法:ここで、当該化合物はバクテリアのライフサイクルにおけるいずれかの標的と相互作用する。
- 標的がEF−Tuである、請求項37の方法。
- 対象におけるバクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体を投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法。
- バクテリア感染を処置する方法であって、処置を必要とする対象に薬学的有効量の請求項1−32のいずれかの化合物を、薬学的有効量のさらなる治療薬剤と組み合わせて投与して、バクテリア感染を処置することを含む方法。
- 請求項1−32のいずれかの化合物と他の薬剤を同じ医薬組成物の一部として投与する、請求項40の方法。
- 請求項1−32のいずれかの化合物と他の治療薬剤を別個の医薬組成物として、他の薬剤の投与の前、同時または後に当該化合物を投与する、請求項40の方法。
- 請求項1−32のいずれかの化合物を、バクテリア感染を処置するための有効量の当該化合物の使用のための指示書と共に含むパッケージされたバクテリア感染処置。
- 処置を必要とする対象におけるざ瘡を処置する方法であって、当該対象に薬学的に許容される量の請求項1−32のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1−32のいずれかの化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
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