TW201107337A - Aminothiazoles and their uses - Google Patents

Description

201107337 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 • 本申請案闡述用於治療、預防及/或改善疾病之有機化 合物。 【先前技術】 自發現盤尼西林（peniCiUin)以來，醫藥公司已生產多種 抗菌劑來對抗各種細菌感染。在過去數年裏，抗該等抗生 素中數種之細菌抗性之出現一直十分迅速。該等細菌病原 鲁 體中多藥物抗性亦可歸因於導致更具毒性之臨床分離之突 變。或許最令人煩惱的事情係對萬古黴素（vancomycin)產 生抗性’ S亥萬古黴素係一種通常被視為最後採取的用於嚴 重革蘭氏陽性感染之藥劑的抗生素。 對於某些革蘭氏‘性病原體群情況尤其如此，例如葡萄 球菌素（staphylococci)、肺炎雙球菌（pneuinococcj)及腸球 函（enterococci)(S. Ewig 事乂，’ Antibiotika-Resistenz bei 鲁 Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 1 1, 12-26 » F. Tenover 之 Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect· Dis. 2001 年 9 月 15 日，33增刊 3，108-115)以及葡萄 球菌屬（Staphylococcus)、鏈球菌屬（Streptococcus)、分枝 桿菌屬（Mycobacterium)、腸道球菌（Enterococcus)、棒狀 桿菌（Corynebacterium)、包柔氏螺旋體菌（Borrelia)、芽胞 152434.doc 201107337 桿菌屬（Bacillus)、衣原體（Chlamydia)、支原菌 (Mycoplasma)及諸如此類。 同樣嚴重之問《I係世界範圍内發現的臨床分離物中更具 毋性的抗甲氧苯盤尼西林（methicii丨in)金黃色葡萄球菌 (MRS A)之出現逐漸增加。由於具有萬古黴素抗性有機 體，多數MRSA菌株對大多數習知抗生素具有抵抗性，但 MRSA菌株對萬古黴素仍保留敏感性。然而，鑒於關於萬 古黴素抵抗性臨床分離物之報道不斷增多以及細菌抵抗性 不斷出現的問題，業内急需新分子實體來有效抵抗剛出現 及及目前頗具問題之革蘭氏陽性有機體。 該種不斷出現的多藥物抵抗性近來重新燃起了人們對尋 找抑制或殺死該等細菌之新結構種類抗生素的興趣。 【發明内容】 業内仍需要用於細菌感染之新治療及療法。業内亦需要 用來治療或預防或改善一或多種細菌感染症狀之化合物。 此外，業内需要使用本文所提供化合物調節延長因子EF-Tu活性之方法。 在一態樣中’本發明提供一種式化合物： 152434.doc 201107337

G

丄〇 在另一態樣中，本發明提供一種式II之化合物：

152434.doc II。 201107337 仍在另一態樣中，本發明提供一種式III之化合物：

III。 在再一態樣中，本發明提供一種式IV之化合物：

G—J 0-"

152434.doc IV。 201107337 在又一態樣中，本發明肖供一種式乂之化合物：

在另一態樣中 本發明提供一種式VI之化合物

在再一態樣中 本發明提供一種式VII之化合物： 152434.doc 201107337

在再一態樣中，本發明提供一種式VIII之化合物：

152434.doc 201107337 在另—態樣中’本發明提供一種治療細菌感染之方法， 其中6玄治療包括向有其需要之個體投予醫藥上可接受之量 之式I、II、III、IV、v、VI、VI^VIII化合物，以便治療 該細菌感染。 在另一態樣中，本發明提供一種治療與]£]?_丁11有關之病 况之方法，其中該治療包括向有其需要之個體投予醫藥上 可接爻之量之式1、11、111、IV、V、VI、VII或VIII化合 籲 物’以便治療與EF-TU有關之病況。 仍在另態樣中，本發明提供一種在有其需要之個體中 治療 '抑制或預防EF-Tu活性之方法，該方法包括向個體 投予醫藥上可接受之量之式丨、π、ΙΠ、IV、V、VI、νπ 或VIII化。4句。在—貫施例中，治療有其需要之個體之細 菌感染。 在另一態樣中，本發明提供一種在有其需要之個體中治 療、抑制或預防細菌活性之方法，該方法包括向個體投予 • 冑藥上可接受之量之式卜II、III、IV、V、VI、叩或彻 化口物’其中該化合物與細菌生命週期中任—乾相互作 用。在一實施例中，該靶係EF_Tu。 ，在另-態樣中，本發明提供—種治療個體細菌感染之方 法旦其中該治療包括向有其需要之個體投予醫藥上可接受 之量之式卜Π、m、IV、V、VI、VII或VIII化合物及醫藥 上可接文之载劑，以便治療該細菌感染。 、在另心、樣中，本發明提供一種治療細菌感染之方 法，其中該治療包括向有其需要之個體投予與醫藥上有效 152434.doc •9· 201107337 量的其他治療劑組合之醫藥上有效量之式I、II、III、IV' V VI、VII或VIII化合物，以便治療該細菌感染。在一實 施例中’式I' H、ΙΠ、Iv、V、VI、化合物及其 他醫藥藥劑係作為同—醫藥組合物 施例中’式卜 他治療劑係'作為分開醫藥組合物投予，且該化合物係在該 其他藥劑投予之前、與此同時或其後投予。 另I樣中，本發明提供一種包裝細菌感染治療藥 其由”關於使用有效量該化合物治療細菌感染之說明書 匕裝在起的式1、11、111、iV、V、VI、VII或VIII構成。 在另也、樣中，本發明提供一種在有其需要之個體中治 療痤瘡之方法，其中該治療包括向個體投予醫藥上可接受 之：!：之式I、II、πΐ ' IV、V、VI、¥11或¥111化合物。 仍在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物其包括 式I、II、III、IV、v、VI、VII或VIII化合物及至少一醫藥 上可接受之載劑或稀釋劑。 【實施方式】 本發明係關於諸如含硫肽化合物之化合物及其中間體以 及包含该化合物用於治療細菌感染之醫藥組合物。本發明 亦係關於作為延長因子EF_Tu之調節劑之本發明化合物或 其組合物。該等化合物具體而言係用於干擾細菌的生命週 期並用來治療或預防細菌感染或與其有關之生理狀況。本 發明亦係關於使用本發明化合物或其醫藥組合物或套組來 抑制細胞中EF-Tu活性或來治療或預防患者細菌感染之組 152434.doc •10- 201107337

合治療的方法。 在一悲樣中，本發明提供式I之化合物.

立體異構體、旋 P艮制構型異構體

及其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、 轉異構體、互變異構體、非對映異構體、 或外消旋體，包括其吡啶N-氧化物； 其中 A係選自由下列組成之群：鍵結、η、-(CH2)·、_c(烧 基）2_、-(CH2)i-8-、-[C(烧基）2]^、-(環烧基）_、_(芳基）_ 、-(雜芳基）-、-(：(0)-、-(：(0)(：(0)-、-(：(0)0-、-<：(0)]^(1183)-、-S(0)2-、-S(0)-、-S(0)2N(R8a)-、-S(0)N(R8a)-、-C(=NR8)N(R8a)-、-C(=NR8)N(R8a)C(0)-、-C(=NR8)-、-C=C-C(0)-、-C=C-C(〇)〇-、-C = C-C(0)N(R8a)-; I52434.doc • 11 - 201107337 G不存在、或選自由下列組 -[C(R )(R )]x-0-[C(Ra)(Rb)]y. , -[C(Ra)(Rb)]x-N(R8a)- [C(R )(R )]y-、-(環烷基)_、_(雜環)_ '气芳基)_、_(雜芳基）_ ; J係選自由下列組成之群：H、F、〇·烷基、N(R8a)2、 N (R )3、N(R )C(0)烷基、c〇2H、c(=〇)N(R8a)2、c〇2_ 烷基、P(0)(0H)2、！>(〇)(〇_烷基h及經取代之含氮雜環；

Ra係選自由下列組成之群：H、烷基、F、c〇2H、c〇2_ 烷基、-l^R、、-〇Ri、_(CH2)q w及_R4b ;

Rb係選自由H、烷基及f組成之群； x及y各自獨立係介於〇_ 1 〇之間之整數； R1係選自-H、-C(烷基）2-j、_R4b ; 尺23係選自由下列組成之群：Η、經取代或未經取代之烷 基、ΟΗ、〇R4a、0C(0)R4a、〇c(〇)N(R8a)2及N(R8a。 R b係選自由不存在、H及烷基組成之群，或者尺^與尺^ 可一起形成=0或=ΝΗ ; R及R各自獨立地選自由下列組成之群：η、齒素、 OR4b、-G-J及 N(R8a)2 ; 尺43係選自由Η及烷基組成之群； R41選自由烷基及-(CHrCHrO-VR9組成之群，其中η 係等於1-60,000或對其求平均之整數，例如ΐ 5〇〇、 1，〇〇〇、2,000、3,000、4,000、5,0〇〇、1Μ〇() ' 2〇 〇〇〇、 30,000 > 40,000 > 50,000 ^ 60,000 ； R5係選自由Η、烷基及R4b組成之群； R8係選自由下列組成之群：H、CN、N02、烷基、環烷 152434.doc -12- 201107337 基及S〇2_烧基； R8aF存在，基）2-J、-尺朴組 環化以形成芳香族或非芳 或選自由Η、-(烧基）_、_(環烷基）_、c(烷 成之群，其中RSa亦可與R8a與之鍵結之原子 香族且可包含一或多個雜原子之 3、4、5、6或7員環 其中該環可進一步經相同或不同取 代基取代一或多次；且 R9係選自由Η、烷基及CH2C02H組成之群。

在式I之一實施例中，R2b、尺朴及R5係Η，且尺43係CH3。 在式I之另一實施例中，R2b、11415及R5係Η，尺“係CH3 ,且 R12係 CH2-0-CH3。 在另一實施例中’式1係由式11化合物：

II 152434.doc • 13- 201107337 及其醫藥上可接受之鹽表示。 在另/態樣中，本發明提供一種式III之化合物：

G—J

及其醫藥上可接受之鹽、對映異樽體、立體異構體、旋 轉異構體、互變異構體、非對映異構體、限制構型異構體 或外消旋體，包括其°比啶Ν·氧化物； 其中 A、G及J皆具有針 R2a % R2b > R3 ' R43 ' R4b ' R5 ' 對式I所述之含義； 且環L·係選自由環烷基、雜環、芳基及雜芳基組成之 群，其所有皆玎進一步視情況經_a-G、j取代。 在式m之一實施例中，R2b、Mb及h，且R4a係 152434.doc • 14- 201107337 CH3。在式III之另一實施例中，R2b、尺41)及R5係Η，R“係 CH3，且 R12係 CH2-0-CH3。 在另一實施例中，式III係由式IV化合物：

G—J /

及其醫藥上可接受之鹽表示 其中環L、A、G及J皆呈古力丄 自具有針對式III所述之含義。 在另一態樣中，本發明描徂 3紅供~種式V之化合物： 152434.doc -15· 201107337

v 其中Α-G-J係Rla ; 其中R1、1113及R2a各自獨立地選自由下列組成之群： Η、經取代或未經取代之烷基、烷基-芳基、雜烧基 '雜環 基、雜芳基、芳基-雜芳基、烧基-雜芳基、環炫基、燒氧 基、烧基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、環院 氧基、胺基、院基胺基、芳基胺基、院基-芳基胺基 '芳 基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、羧基烷基胺基、芳基 烷氧基及雜環基胺基；其所有皆可進一步獨立地經2〗及22 取代一或多次；其中汐係烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烧基-院基、雜環基、雜環紐基、芳基、烧基芳基、芳 基烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基 152434.doc 201107337 或雜芳基烷基；其中z1可獨立地經一或多個可相同或不同 且獨立經選擇之Z2部分取代；其中z2係羥基、烷基、芳 基、烷氧基、芳氧基、硫、烷硫基、芳硫基、胺基、烷基 月女基、芳基胺基、烧基續醯基 '芳基續酷基、烧基續驢胺 基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧羰基、甲醯胺基、烷氧基 羰基胺基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、函 素、氰基、酮、酯或硝基；其中該烷基、烷氧基及芳基之 母個可未經取代或視情況獨立地經一或多個可相同或不 同且獨立地選自下列之部分取代：烷基、烯基、炔基、環 烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基 芳基、芳基烧基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烧 基雜芳基及雜芳基烷基； 或者R1與Rla可一起形成芳香族或非芳香族且可包含一 或多個雜原子之3、4、5、6或7員環’其辛該環可進一步 經相同或不同的取代基取代一或多次。 在式V之一實施例中，R2a係〇H。 在本發明化合物之另一實施例中，R1係Η或CH3，且A-一起形成H，或一起形成選自由下列組成之群之官铲某 團： 匕土

152434.doc 201107337

152434.doc -18- 201107337

OH

152434.doc -19- 201107337

在本發明化合物之另一實施例中，R1係Η，且A-G-J —起 ’丫^r13 形成選自由下列組成之群之官能基團：〇 , 〇 ，

〇 及 〇 其中R13係選自由氫、羥基曱基及胺基曱基組成之群或 者選自由下列組成之群：

152434.doc •20- 201107337

152434.doc -21 · 201107337

之整數：1-500、logo、2,000、3,000、4,000、5,000、 10,000、20,000、3〇,〇〇〇、4〇,〇〇〇、50,000、60,000。 在式I或III之另一實施例中’核心吡啶官能團係下式N_ 氧化物：

在本發明化合物之一實施例中’當j不為F時，J係鍵結 至0或N。在另一實施例中，當Rb不為f時’ Ry^、_(Rl)2。 式Ϊ、II、III、IV及V(包括其醫藥上可接受之鹽以及其春 對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非 對映異構體、限制構型異構體或外消旋體，包括其沐吡 啶氧化物）之較佳實施例示於下表A及表B中，且亦視為，，本 發月化σ物。本文中本發明化合物亦稱為"抗生素"及 Tu抑制劑"。 在再一悲樣中，本發明描^ +赞月徒供一種式VJ之化合物： 152434.doc -22- 201107337

VI 及其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、旋 轉異構體、互變異構體、非對映異構體、限制構型異構體 或外消旋體，包括其D比咬氧化物； 其中

R係選自由 N(R])2、NO^-A-G-Q-J及-(雜芳基）_A_G_Q_j 組成之4 ; A係〜鍵結或選自由下列組成之群：<(〇)_、_c(〇)c(〇)_ 、_C(〇)0'、-c(0)N(R8a)-、-s(〇)2-、-S(0)-、-S(0)2N(R8> (O)N(R )-、-C(=NR8)N(R8a)_、_c(=NR8)N(R8a)c(〇)_ (Nr8)·、-c=c-c(o)-、_c=c c(〇)〇_、c=c C(0)N(^sa)_ . 存在、選自由下列組成之群：_[c(Ra)(Rb)]x_ ft 152434.doc -23- 201107337 、-[C(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y-、_[C(Ra)(Rb)]x-0-[C(Ra)(Rb)]y-及-[C(Ra)(Rb)]x-N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]厂，或者 選自由下列組成之群：-(環烷基）-、-(雜環）-、-(芳基）-及-(雜芳基）-，其每一個皆具有0-4個取代基； Q不存在、選自由下列組成之群：-C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-、-C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y-、-C(O)-[C(Ra)(Rb)]x-0-[C(Ra)(Rb)]y-及-C(0)-{N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]y}p-，或者選自由下列組成之群：-(環烷基）-、-(雜環）-、-(芳 基）-、-(雜芳基）-、-C(0)-(環烷基）-、-C(0)-(雜環）-、-C(O)-(芳基）-及-C(0)-(雜芳基）-，其每一個皆具有〇_4個取代 基； J係選自由下列組成之群：Η、Cm烷基、鹵素、Cw烷 氧基、羥基、胺基、單-及二-Cw烷基胺基、三Cm烷基 銨、NCR'C^COCm 烷基、c〇2H、C(=0)N(R8a)2、 CH2C02H、CH2C(=0)N(R8a)2、COyCw烷基、（:（0)(:,-4烷 基、P(0)(0H)2、PCOXO-Cu烷基）2、c0.4伸烷基-(環烷基） 及CG·4伸烧基-(雜環），該雜環可經取代〇_4次；

Ra係選自由下列組成之群：Η、烷基、F、C02H、C〇2-烷基、-N(R〗）2、_0Ri、·（(：Η2)〇 4巧及 _R4b ;

Rb係選自由Η、烷基及f組成之群； p為0、1、2或 3 ; X及y母次出現時各自皆獨立地選自介於卜丨〇之間之整 數； R1每次出現時皆獨立地選自_H、經j取代之烷基及_R4b。 152434.doc •24- 201107337 R2係氫、Cw烷基、羥基Cw烷基、Cw烷氧基c〇.6烷 基、C3_7環烷基CG-4烷基、芳基C〇-4烷基或下式之殘基：

R2a係選自由下列組成之群：Η、C〗-6烷基、OH、〇R4a、 〇C(0)R4a、〇c(0)N(R8a)2及N(R8a)2 ; 烷基，或者1123與11215組合在一起形成氧代 或亞胺基基團； R3及R12各自獨立地選自由下列組成之群：Η、南素、 〇R4b、-G-J及 N(R8a)2 ; 尺43係選自由Η及烷基組成之群； 尺41)係選自由烷基及-(CHrCHz-O-VR9組成之群，其中η 係下列之整數：1-500、1，〇〇〇、2,000、3,000、4,〇〇〇、 5’000、10,〇〇〇、20’000、30,000、40,000、50,〇〇〇 或 60,000 ’或者係數個如下數值之整數之平均值：ι_5⑼、 1.000、 2,000、3,000、4,000、5,000、1〇,〇〇〇、2〇,〇〇〇、 30.000、 40,〇〇〇、50,000或 60,000 ; R5係選自由Η、烷基及R4b組成之群； R8係選自由下列組成之群：Η、CN、N02、c丨-6院基、 C3·7環烧基及sCVCi.^基； T . η、i丨-成暴、 或者兩個尺83殘基組合

R8a不存在、或選自由下列組成之群：H、Ci 6烷基、C 環烷基、經J取代之Cw烷基及R4b , 152434.doc -25- 201107337 在一起可形成具有3至7個環原子之飽和、不飽和或芳香族 環，該環可經取代0-4次；且 r9係選自由Η、烷基及CH2C02H組成之群。 式VI之某些化合物包括其中R2係下式殘基之彼等化合 物：

R2a係選自由下列組成之群：Η、Cw烷基、OH、OR4a、 〇C(〇)R4a、OC(〇)N(R8a)2&N(R8a)2 ;且 R2bSH4C1_6烷基，或者組合在一起形成氧代 或亞胺基基團。 式VI之其他化合物包括其中R2b、R4b&R5係Η、且R4a係 CH3之彼等化合物。式VI之某些其他化合物包括其中、 R及R5係Η、1148係ch3、且r12係CH2-0-CH3之彼等化合 物。式vi之其他化合物包括其中R2a係oh或〇AcaR2、^ H 之化合物。式VI之再其他化合物包括其中八係以⑺、 c(0)0或C(0)NH、G係c4.7環烷基、Q不存在、且h^c〇2H 或C〇2Ci-4烷基之彼等化合物。 式VI之其他化合物包括其中R係ncr^-a-g-q-j、 且A-G-Q-J—起形成！^或一起形成選自由下列組成之群之官 能基團之彼等化合物： 152434.doc -26- 201107337

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152434.doc -28- 201107337

式VI之仍其他化合物包括其中R係NKR^-A-G-Q-J、R1係 Η且A-G-Q-J—起形成選自由下列組成之群之官能基團之彼

’Y^R13 〜〇、R13 〜n、r13 & 卜 R13 等化合物： 〇 , 〇 ， 〇 ， 6 ，

其中R13係選自由氫、羥基甲基及胺基曱基組成之群或 選自由下列組成之群：

152434.doc -29- 201107337

152434.doc •30- 201107337

η係下歹ij 之整數：1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、 5.000、 10,000、20,000、30,000、40,000、50,000 或 60,000，或者係數個如下數值之整數之平均值：1-500、 1.000、 2,000、3,000 ' 4,000 ' 5,000、10,000、20,000、 30.000、 40,000、50,000或 60,000 °

式VI之某些較佳化合物包括（但不限於）式VII之化合物： 152434.doc -31 - 201107337

R

VII

及其醫藥上可接受之鹽。 仍在另一態樣中，本發明提供式VIII之化合物 A-GO-J

152434.doc -32-

VIII 201107337 、對映異構體、立體異構體、旋 非對映異構體、限制構型異構體 或外消旋體’包括其吡啶N-氧化物； 係具有0-2個其他環雜原子且經_a_g q_j殘基及〇_ 4個其他取代基取代之4-7員雜芳基環；

A係一鍵結或選自由下列組成之群：_c(〇)_、_c(〇)c(〇)_ ' -C(0)0- ' -C(0)N(R8a). > -S(〇)2- . -S(〇)- > -S(0)2N(R8a)- 、-S(0)N(R8a)-、_C(=NR8)N(R8a)-、_c(=NR8)N(R8a)C(0)_ 、-C(=NR8)-、-C = C-C(0)-、_C=C-C(〇)〇_、_c = c_ C(0)N(R8a)-；

及其醫藥上可接受之鹽 轉異構體、互變異構體、 其中

G不存在、選自由下列組成之群：_[c(Ra)(Rb)]x_、 -[C(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y_ > -[C(Ra)(Rb)]x-〇-[C(Ra)(Rb)]y-及-[C(Ra)(Rb)]x_N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]y-，或者選 自由下列組成之群.-(環烧基）-、-(雜環）_、_(芳基）_及_(雜 芳基）-，其每一個皆具有0-4個取代基； Q不存在、選自由下列組成之群：_C(0)-[C(Ra)(Rb)；jx-、-C(〇HC(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y_、_c(〇)· [C(Ra)(Rb)]x-0-[C(Ra)(Rb)]y-及-C(0)-{N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]y}p_ ，或者選自由下列組成之群：-(環院基）-、-(雜環）_、_(芳 基）-、-(雜芳基）-、-C(0)-(環烷基）-、-C(0)-(雜環）_、_c(〇)_ (芳基）-及-c(o)-(雜芳基）-，其每一個皆具有〇_4個取代 基； 152434.doc -33- 201107337 J係選自由下列組成之群：H、C卜4烷基、鹵素、Ci·4烷 氧基、經基、胺基、單-及二-Ci.4燒基胺基、三Ci·4烧基 銨、IsKR’CHCOCm 烷基、c〇2H、C(=0)N(R8a)2、 CH2C02H、CH2C(=0)N(R8a)2、cCVCw烷基、CCCOCw烷 基、p(o)(oh)2、PCOKO-Cw烷基）2、C〇-4伸烷基-(環烷基） 及Cq.4伸烧基-(雜環）’該雜環可經取代0-4次；

Ra係選自由下列組成之群：H、烷基、F、C02H、C02-烷基、-N(Ri)2、-OR1、-(CHOwJ及-R4b ;

Rb係選自由Η '烷基及F組成之群； p為 0、1、2或 3 ; X及y每次出現時各自皆獨立地選自介於〇-1 〇之間之整 數； R1每次出現時皆獨立地選自-H、經J取代之烷基及-R4b。 R2係氫、CN6烷基、羥基Cn6烷基、cN6烷氧基C〇_6烷 基、Cm環烷基C〇.4烷基、芳基cQ_4烷基或下式之殘基：

R2a係選自由下列組成之群：Η、C丨_6烷基、〇H、〇R4a、 OC(0)R4a、0C(0)N(R8a)2及 N(R8a)2 ; 烷基’或者R2^R2b組合在一起形成氧代 或亞胺基基團； R3及R12各自獨立地選自由下列組成之群：Η、鹵素、 152434.doc •34· 201107337 OR4b、-G-J及N(R8a)2 ; 1143係選自由H及烷基組成之群； 尺41>係選自由烷基及-(CH2_CH2-〇-)n-R9組成之群，其 係下列之整數：卜500、l000、2,〇〇0、3 〇n J，uu〇 、 4,〇〇〇 、 5.000、 10,000、20,000、30,000、4〇 叫υ,οοο 、 5〇 〇〇〇 或 6〇,000，或者係數個如下數值之整數之单h括 双 < 十均值：1_5〇〇 ' 1，〇〇0、2,000、3,000、4,000、5,〇〇〇、1η ηηΛ ^ ιυ,υυο、2〇,〇〇〇、 30.000、 40,000、50,000或 60,000 ; R5係選自由Η、烷基及尺❹組成之群.； R8係選自由下列組成之群：Η、CN、NCh、Ci 6燒美 C3-7環烷基及S〇2-CN6烷基； R8a不存在、或選自由下列組成之群：Η、Ci 6烧某、c 環烧基、經J取代之Cw烧基及R4b，或者兩個RSa殘基組= 在一起可形成具有3至7個環原子之飽和、不飽和或芳香族 環’該環可經取代〇_4次；且 R9係選自由Η、烷基及CH2C02H組成之群。 式VI之某些化合物包括其中R2係下式之殘基之彼等化合 物：

R係選自由下列組成之群：H、c] 6烷基、〇H、〇R 〇C(〇)R4a、〇c(〇)N(R8a)2 及 N(R8a)2;且 152434.doc -35- 201107337 R2lM$H或C!·6烷基’或者1123與尺21>組合在一起形成氧代 或亞胺基基團0 式VIII之仍其他化合物包括其中R2b、R4b及R5係Η、且 R4Nf、CH3之彼等化合物。式VIII之某些其他化合物包括其 中 R2b、R4b 及 R5係 H、R4UH3、且 Ri2 係 CH2_〇_CH3 之彼 等化合物。式VIII之其他化合物包括其中Rh係〇Η或〇Ac 且1121?係11之化合物。式VIII之仍其他化合物包括其中八係 C(O)、C(0)0或C(0)NH、G係C4.7環烷基、q不存在且J係 C02H或CC^Cu烷基之彼等化合物。 0 式VIII之仍其他化合物包括其中/ 殘基係經A-G-Q-J取代之。米°坐基環，且A-G-Q-J —起形成Η或一起形成選自 由下列組成之群之官能基團之彼等化合物：

152434.doc •36- 201107337

152434.doc •37- 201107337

式VIII之其他化合物包括其中/ 殘基係經A-G-Q-J 取代之咪唑基環；且A-G-Q-J—起形成選自由下列組成之 152434.doc -38- 201107337 群之官能基團之彼等化合物：

Η N、r13

13 〇 其中R13係選自由氫、羥基甲基及胺基甲基組成之群或

選自由下列組成之群：

152434.doc •39· 201107337

152434.doc 40- 201107337 η係下歹丨]之整數：1-500、1,000、2,000、3,000、4,000、 5.000、 10,000 ' 20,000 ' 30,000、40,000、50,000 或 60,000 或者係數個如下數值之整數之平均值：1-500、1,000、 2,000 ' 3,000 ' 4,000 > 5,000、10,000、20,000、30,000、 40.000、 50,000或 60,000 °

152434.doc -41 - 201107337 7 z^〇H Η ^ 〇、 8 /όΗ 。<丫 Ύ 〇、 9 Hi °=^ s . Η Υ 〇、 10 ^ΟΗ <τ Ύ 〇、 11 ηΊ^ V Ύ 〇、 12 〇」^ΝΗ» <3 Ύ 〇、 13 ΝΗ, ^Ηΐ$Λ s . Υ 〇、 14 ΗΝ^ϋΗ Ηη 〇 oJ^ ΗΥ ΗΝ ^/丫" k 〇、 152434.doc -42- 201107337

152434.doc •43- 201107337

152434.doc • 44· 201107337 31 0/ 0 。^7 γ 〇、 32 /^厂'叫 ^ s_ Y 。、 33 0-^'ΝΜΙ Hi ΗΥ ΗΝχ一/Ύ^ \ °、 34 oJ^7 H Y° 〇、 35 ^ /〇Η Γ=\^ ° ο^7 Υ 0\ 36 广_y^叫 ΪιΗ'Λ 0=^ HY° HN^^/S 丫" k 〇、 37 〇—/ Ο 0=^7 Υ 〇、 38 Hi ν$χηΛ s . Ύ °\ 152434.doc •45- 201107337

152434.doc 46- 201107337

152434.doc 47- 201107337

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152434.doc 55- 201107337

表B

/

x

A C.、广 Ό ·όΓ <Ό

✓ϋι '士

，口 、 sf <

OH

η = 1-60,000 在某些實施例中，本發明化合物另一特徵係作為包括原 核EF-Tu、且尤其包括細菌EF-Tu在内之EF-Tu的調節劑。 在較佳實施例中，本發明化合物係EF-Tu抑制劑。 本文所用術語"細菌感染"包括（但不限於）發生在哺乳動 J52434.doc -56- 201107337 物類'魚類及鳥類中的細菌感染以及與細菌感染有關之病 症，其可藉由投予抗生素（例如，本發明化合物）加以治療 或預防。除治療由金黃色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus)、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)、結核絲 桿菌（Mycobacterium tuberculosis)及腸球菌之抗多種藥物 菌株引起之感染以外，本發明化合物亦用來治療由包括 (但不限於）下列之其他細菌引起之感染：難辨梭狀芽孢桿 菌（Clostridium difficile)、痤瘡桿菌（Propionibacterium acnes)、脆弱擬桿菌（Bacteroides fagiles)、奈瑟氏淋病雙 球菌 （Neisseria gonorrhoeae)、 卡他布蘭漢氏菌 (Branhamella catarrhalis)、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae)、大腸桿菌（E. coli)、綠膿桿菌（pseud〇monas aeruginosa)、普通變型桿菌（pr〇teus vulgaris)、肺炎克雷 伯氏菌（Klebsiella pneumonia)及沙眼衣原體（chlamydia trachomatis)。 與此專感染有關之此等細菌感染及病症包括（但不限於） 下列：痤瘡；紅斑痤瘡；皮膚感染；肺炎；中耳炎；鼻竇 炎；支氣管炎；扁桃體炎及與由肺炎鏈球菌、流感嗜血桿 菌、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis)、金黃色葡萄球 囷、消化鏈球菌（Peptostreptococcus spp·)或假單抱桿菌 (Pseudomonas spp.)感染有關之乳突炎；咽炎；風濕熱及與 由釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、C及G群鏈球菌、 白喉梭菌（Clostridium diptheriae)或溶血放線桿菌 (Actinobacillus haemolyticum)感染有關之腎小球腎炎；與 152434.doc -57- 201107337 由肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺軍團菌 (Legionella pneumophila)、肺炎鏈球菌、流感嗜金桿菌或 肺炎衣原體（Chlamydia pneumoniae)感染有關之呼吸道感 染；非複雜性皮膚及軟組織感染；膿腫及骨髓炎及與由金 黃色葡萄球菌、凝固酶陽性葡萄球菌（coagulase-positive staphylococci)(即，表皮葡萄球菌（S. epidermidis)、溶血性 葡萄球菌（S· hemolyticus)等）、釀膿鏈球菌（S· pyogenes)、 無乳鏈球菌（S. agalactiae)、鏈球菌群C-F (微小菌落鍵球 菌）、得草綠色鍵球菌（viridans streptococci)、棒狀桿菌 (Corynebacterium spp.)、梭狀芽孢桿菌（Clostridium spp.) 或韓瑟勒巴通氏菌（Bartonella henselae)感染有關之產後 熱；與由腐生葡萄球菌（S. saprophyticus)或腸球菌 (Enterococcus spp.)感染有關之非複雜性急性尿道感染；尿 道炎及子宮頸炎；與由沙眼衣原體、杜克雷嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體（Treponema pallidum)、解脲腺原體（Ureaplasma urealyticum)或淋病奈 瑟氏球菌（Nesseria gonorrheae)感染有關之性病；與由金黃 色葡萄球菌（S. aureus)(食物中毒及中毒性休克徵候群）或 群A、S及C鏈球菌感染有關之毒性疾病；與由幽門螺旋桿 菌（Helicobacter pylori)感染有關之潰瘍；與由回歸熱螺旋 體（Borrelia recurrentis)感染有關之全身性發熱症候群；與 由伯氏疏螺旋菌（Borrelia burgdorferi)感染有關之萊姆病 (Lyme disease);與由沙眼衣原體（C. trachomatis)、淋球菌 (N. gonorrhoeae)、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌（s 152434.doc -58· 201107337 pneumoniae)、膿鏈球菌、流感嗜血桿菌（Η· influenzae)或 李斯特桿菌（Listeria spp.)感染有關之結膜炎、角膜炎及淚 囊炎’與由鳥分枝桿菌（Mycobacterium avium)或細胞内分 枝桿菌（Mycobacterium intracellulare)感染有關之散播性鳥 分枝桿菌綜合症（disseminated Mycobacterium avium complex)(MAC)疾病；與由空腸彎曲桿菌（Campyl〇bacter jejuni)感染有關之腸胃炎；與由隱孢子蟲（crypt〇Sp〇ridium spp.)感染有關之腸内原生動物；與由得草綠色鏈球菌感染 有關之牙源（·生感染，與由百曰咳桿菌（B〇r(jeteiia pertussis) 感染有關之持續性咳嗽；與由產氣莢膜梭菌（cl〇stridium perfringens)或類桿菌（Bacter〇ides spp )感染有關之氣性壞 疽；由金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌引起之皮膚感染；與由 幽門螺旋桿菌或肺炎衣原體感染有關之動脈粥樣硬化或諸 如此類。 在動物中可加以治療或預防與此等感染有關之其他細菌 _ 感染及病況包括（但不限於）下列：與由溶血性巴斯德桿菌 (P. haemolytica)、敗血性巴斯德桿菌（p muh〇cida”牛黴 漿菌（Myc〇Plasma b〇vis)或博德氏桿菌（B〇rdeteiia ―)感 染有關之牛呼吸系統疾病；與由大腸桿菌或原生動物 (♦,雙孢子球蟲（eoccidia)、隱？包子蟲㈣pt〇sp〇ridia)等） 感染有關之牛腸疾病、與由金黃色葡萄球菌、乳房鍵球菌 (S·讣却無乳鏈球菌、停乳鏈球菌(S· dysgalactiae)、 克雷伯氏菌(Klebsielu spp.)、棒狀桿菌(—ter—) 或腸求菌感木有關之乳牛乳腺炎；與由緒胸膜肺炎放線桿 152434.doc -59· 201107337 菌（A. pleuropneumoniae)、敗血性巴斯德桿菌或黴漿菌 (Mycoplasma spp.)感染有關之豬呼吸系統疾病；與由大腸 桿菌、細胞内勞森氏菌（Lawsonia intracellularis)、沙門氏 菌（Salmonella spp·)或緒病j 疾小蛇菌（Serpulina hyodyisinteriae) 感染有關之緒腸道疾病；與由梭桿菌（Fusobacterium spp·) 感染有關之牛蹄腐爛；與由大腸桿菌感染有關之牛子宮 炎；與由壞死梭桿菌（Fusobacterium necrophorum)或節瘤 擬桿菌（Bacteroides nodosus)感染有關之牛毛疣；與由牛摩 拉克氏菌（Moraxella bovis)感染有關之牛紅眼病；與由原 生動物感染有關之牛早產（々neosporium);與由大腸桿菌 感染有關之狗及貓之尿道感染；與由表皮葡萄球菌、中間 型葡萄球菌（S. intermedius)、凝固酶陰性葡萄球菌 (coagulase neg_ Staphylococcus)或敗血性巴斯德桿菌感染 有關之狗及貓之皮膚及軟組織感染；與由下列感染有關之 狗及山羊之牙或口感染：產驗菌（Alcaligenes spp.)、擬桿 菌（Bacteroides spp·)、梭狀芽孢桿菌（Clostridium spp.)、 腸桿菌（Enterobacter spp·)、真桿菌（Eubacterium spp.)、消 化鏈球菌（Peptostreptococcus spp.)、Porphfyromonas spp.、彎曲桿菌（Campylobacter spp·)、紐氏放線菌 (Actinomyces spp·)、丹毒桿菌（Erysipelothrix spp·)、紅球 菌（Rhodococcus spp.)、錐蟲（Trypanosoma spp.)、癔原蟲 (Plasmodium spp·)、巴貝氏原蟲（Babesia spp·)、弓漿菌 (Toxoplasma spp·)、肺孢子蟲（Pneumocystis spp·)、利什曼 原蟲（Leishmania spp·)、滴蟲（Trichomonas spp.)或普雷沃 152434.doc -60- 201107337 菌（Prevotella spp.)。根據本發明方法可加以治療或預防與 此等感染有關之其他細菌感染及病症在j p 等人 之 The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy” 第 26版， (Antimicrobial Therapy公司，1996)中提及。 在動物中可加以治療或預防與此等感染有關之其他細菌 感染及病證包括（但不限於）中樞神經系統感染、外耳感 染、中耳感染（例如急性中耳炎）、硬腦膜竇感染、眼睛感 染'口腔感染（例如牙齒、牙齦及黏膜感染）、上呼吸道感 染、下0f吸道感染、生殖泌尿感染、胃腸道感染、婦科感 染、敗血病、骨及關節感染、皮膚及皮膚結構感染、細菌 性心内膜炎、燒傷、手術之抗細菌預防、經免疫抑制之患 者（例如接受癌症化療之患者或器官移植患者）之抗細菌預 防及由傳染性有機體引起之慢性疾病，例如動脈硬化。 細菌蛋白合成需要EF_Tu伴侣蛋白。EF_Tu係細菌中最豐 田的蛋白之，且係最為rfj度保守者之一，且在多數種類 中，該基因係以相同功能進行複製。當鍵結至QTp時， EF-Tu可與大部分經胺基醯基化之tRNA形成複合體，將該 tRNA裝載至核糖體上。在一實施例中，細菌感染與 活性有關。不應受限於理論，吾人咸信由本發明化合物破 壞EF-Tu蛋白活性將干預蛋白合成且從而干預細菌功能及/ 或增殖。由於EF-Tu在革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌中皆 係高度保守的，因此本發明化合物係用來治療兩種類型細 菌之感染。 本文所用術語"與EF-Tu有關之病況"或"與EF_Tu有關之 152434.doc -61 - 201107337 ::L括與EF-Tu活性有關之病症及病況(例如疾病病 )與EF-Tu有關之病症之非限制性實例係個體細菌威 染0 〜 本發明包括治療如上所述細菌感染以及與EF_Tu有關之 病症，但本發明並非意欲受限於由其該化合物實施直治療 疾病之預期作用之方式。本發明包括以允許發生治療之任 何方式治療本文所述之疾病，例如細菌感染。 在某些實施财，本發明提供—種本發明化合物之任一 種之醫藥組合物。在相關實施例中，本發明提供_種醫藥 j合物，其包括本發明化合物之任一種及該等化合物之任 一種之醫藥上可接受之載劑或賦形劑。在某些實施例中， 本發明包括作為新化學實體之化合物。 在-實施例中，本發明包括包裝細菌感染治療藥品。該 包裝治療藥品包括與關於使用有效量本發明化合物用於預 期用途之說明書包裝在一起之本發明化合物。 本發明化合物作為活性藥劑適用於尤其有效治療細菌感 染之醫藥組合物。各個實施例中該醫藥組合物含有醫藥1 有效量的本發明活t生藥劑連同其他醫藥上可接受之賦來 劑、載劑、填充劑、稀釋劑及諸如此類。本文所用短任"醫 =上有效量"表示投予宿主或投予宿主之細胞、故織。或器 二成冶療結果、尤其抗細菌感染效果(例如抑制細菌 ^或抑制任何其他細菌感染）所需的量。 在其他實施例中，本發明提供—種抑制㈣吟白活性 之方法。該方法包括細胞與本發明化合物之任—種接觸。 152434.doc •62- 201107337 在相關實施例中，該方法 逆，徒（、以有效置存在以選擇 性抑制EF-Tu蛋白活性之化合 種本發明化合物之任一 細菌感染之藥劑。 種製造藥劑之方法，該 種用於治療個體。 在其他實施例中，本發明提供一 種之用途，其係用來製造治療個體 在其他實施例中，本發明提供一 方法包括調配本發明化合物之任一 定義

(treat)" . (treated)- . - ^ # (treating)" 或/口療（treatment)，，包括減少或減輕至少—種與待治療病 況、病症或疾病有關或由其引起之症狀。在某些實施例 中，該治療包括誘導細菌感染，隨後活化本發明化合物， 藉此減 >、或減輕與待治療細菌感染有關或由其引起之至少 -種症狀。舉例而言，治療可為減少病症之—或數種症狀 或完全根除病症。 術5吾’’個體"意欲包括能經受或患有細菌感染之有機體， 例如原核生物及真核生物。個體之實例包括哺乳動物，例 如人類、狗、牛、馬、緒、綿4、山4、_、小鼠、兔 子、大鼠及轉殖基因之非人類動物。在某些實施例中該 個體係人類’例如已罹患、有罹患風險或可能罹患細菌感 染及本文所述疾病或病況的人類。在另—實施例中，該個 體係細胞。 用語”調節EF-Tu之化合物"、，，EF-Tu之調節劑”或，，EF-Tu 抑制劑’’係指調節（例如抑制或以其他方式改變）EF-Tu活性 之化合物。調節EF-Tu之化合物之實例包括式I、II、III、 152434.doc • 63- 201107337 IV及V以及表A及表B之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽 以及其對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 體、非對映異構體、限制構型異構體或外消旋體）。 另外’本發明方法包括投予個體有效量之本發明調節 EF-Tu之化合物，例如式丨、π、m、IV及v以及表A及表B 之調節EF-Tu之化合物（包括其醫藥上可接受之鹽以及其對 映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、非對 映異構體、限制構型異構體或外消旋體）β 術语烷基"包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基基團（例 如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛 基、壬基、癸基等）、分支鏈烷基基團（異丙基、第三-丁 基、異丁基等）、環烷基（脂環族）基團（環丙基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基）、經烷基取代之環烷基基團及 經環烷基取代之烷基基團。術語"烷基"亦包括烯基基團及 块基基團。此外，"Cx々烧基"（其中乂為^且鸠^⑼表 不法係指具有特定碳數範圍之特定烷基基團（直鏈或分支 鏈）。舉例而言，C^-C：4-烷基表示法包括（但不限於）甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基、第三·丁基、異丁基及第二_ 丁基。此外，術語（：3·6·環烷基包括（但不限於）環丙基、環 戊基及環己基。如下文所討論’該等烷基基團以及環烷基 基團可進V、盈取代。c〇-Cn烧基'·係指單共價鍵結（c〇)或 具有1至η個碳原子之燒基基團；舉例而言，,戒基"係指 單共價鍵結或Ci-c4烷基基團；"c〇_C8烷基"係指單共價鍵 結或(:心烷基基團。在某些情況下，具體指明烷基基團 152434.doc •64· 201107337 之取代基。舉例而古，，，p r〜^ ° 1 羥基烧基”係指具有至少一個 羥基取代基之CrC4烧基基團。 伸院基”係指如上所定義_僭 我一仏烷基基團。c〇-c4伸烷基係 單共價鍵結或具有1至4個碳历； 及原子之伸烷基基團；且C〇-C6 伸烧基係單共價鍵結或具有 、令1至ό個奴原子之伸烷基基團。 ”伸烯基π及”伸炔基，丨分別係沪 J你心如上所定義二價烯基及炔基 基團。 環烧基’’係包括一或多個复 ，、〒所有ί衣成員皆係碳之飽和 及/或部分飽和環之基團，例 例如壌丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環！ 厌丞％辛基、金剛烷基、十氫_萘基、 八氫-節基及前述部分飽和蠻 父化开_·/式’例如環己稀基。環 炫基基團不包括芳香族環或雜 乂雖壤狀裱。某些環烷基基團係 ㈣環院基’其十該基團包含具有⑴個環成員之單 環。"(C3-C8環燒基以卿係經由單共價鍵結或c「c4 伸烧基基團連接之C3-Cs環焓其盆_ 烷基基團。在某些態樣中，c3 6- 環烧基基團經獨立選自下列之取代基取代-或多次（或較 佳介於1次與5次之間)：幽素原子、芳基、雜芳基、三函 代甲基、Ci·4·烷氧基或^十烷基。 此外’炫基（例如曱基 '乙其 A乙基、丙基、丁基、戊基、己

基#)包括"未經取代之煊基"B 又炙沉基及經取代之烷基，，二者，立後 者係指具有替代烴骨牟之—十夕y Λ v 月木之或多個碳上氫之取代基之烷基 π为’此允許該分子實施其預期作用。 術語"經取代”意欲闡述且有 單j述/、有取代分子的一或多個原子 如C、0或N)上氫之取代基之 代丞之。卩分。此等取代基可包括（例 152434.doc •65· 201107337 如）氧代、烷基、烷氧基、烯基、炔基、_素、經基、燒 基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、 羧酸根基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基数 基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基'烷氧 基、磷酸根基、膦酸根基、次膦酸根基、胺基（包括烷基 胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺 基）、醯基胺基（包括烧基幾基胺基、芳基幾基胺基、胺甲 酿基及脲基）、脒基、亞胺基、酼基、烷硫基、芳硫基、 硫代叛酸根基、硫酸根基、院基亞續醢基、確酸根基、胺 磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜 環基、烷基芳基、嗎啉基、苯酚、苄基、苯基、六氫处 嗪、環戊烷、環己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、六氯。比„定 或芳香族或雜芳香族部分及其任一組合。 不意欲受限之本發明取代基之其他實例包括選自下列之 部分：直鏈或分支鏈烷基（較佳Ci_C5)、環烷基（較佳C3_ cs)、烷氧基（較佳CVC6)、硫代烷基（較佳C|_C6)、烯基（較 佳CVC6)、炔基（較佳C2_C6)、雜環、碳環、芳基（例如苯 基）、芳氧基（例如苯氧基）、芳烷基（例如苄基）、芳氧基烷 基（例如苯氧基烧基）、芳《乙醯胺基、烧基芳基、雜芳烧

基、烧基幾基及芳基幾基或其減醯基基團、_芳基数基 或雜芳基基團、（CR，R")0 3NR,R,·(例如 _NH2)、（CR，R")0 3CN (例如-CN)、_N〇2、齒素（例如，·F、_α、也或屮、 (CR’R")0_3C(鹵幻3 (例如 _CF3)、（CRIR")〇 3CH(齒幻2、 (R )0_3CH2(自素）、（cr’R’JojConr'r"、（cr'r")0_3 i52434.doc 201107337 (CNH)NR'R" ' (CR'R")〇.3S(0)1.2NR,R" ' (CR'R")〇.3CHO ^ (CR'irVsOCCR'iTVsH、（CR|R")0-3S(O)0.3R'(例如，-S03H、 -0S03H)、（CR’R”）〇.30(CR’R”）0_3H〇Ha，-CH2OCHa-OCH3) 、（CR'R”)〇.3S(CR，Rn)〇.3H (例如，-SH及-SCH3)、（CR，Rn)0.3〇H (例如，-OH)、（CR'R”）〇-3COR，、（CR，R，，）q-3(經取代或未經 取代之苯基）、（CR'R”）〇-3(C3-C8環烷基）、（CRiR^wCC^R， (例如-C〇2H)或（CR’R")0.3〇R’基團或任一天然存在胺基酸 之側鏈；其中R’及R"各自獨立係氫、C〗-C5烷基、C2-C5烯 基、（：2_(：5炔基或芳基基團。此等取代基可包括（例如）鹵 素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳 氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺基幾 基、烧硫基幾基、烧氧基、構酸根基 '膦酸根基、次膦酸 根基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺 基、一^'基胺基及烧基^基胺基）、酿基胺基（包括烧基幾 基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脒基 '亞胺 基、肟、疏基、烧硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根 基、磺酸根基、胺項醯基、績醯胺基、硝基、三氟甲基、 氰基、疊氮基、雜環基或芳香族或雜芳香族部分及其任一 組合。在某些實施例中，羰基部分（c=〇)可用肟部分進一 步衍生，例如，醛部分可衍生成其肟（_c=N_〇H)類似物。 彼4熟習此項技術者應瞭解（若適宜）烴鏈上取代部分自身 可經取代。竦烷基可進一步經（例如）上述取代基取代。，,芳 烷基"部分係經芳基取代之烷基（例如，苯甲基（即节基））。 術語"烯基”包括長度及可能取代基類似於上述烷基之不 152434.doc -67- 201107337 飽和脂肪族基團，但其含有至少—個雙鍵。 舉例而言，術語”烯基”包括直鍵稀基基團（例如，乙稀 基、丙稀基、丁稀基、戊稀基、己稀基、庚烯基、辛婦 基' 壬稀基、癸縣等）、分支鏈職基團、料基（脂環 族）基團（環丙烯基、環戊稀基、環己稀基、環庚烯基、環 辛烯基）、經烷基或烯基取代之環烯基基團及經環烷基或 環烯基取代之烯基基團。術語烯基進一步包括包含氧、 氮、硫或磷原子替代烴骨架之一個或多個碳之烯基基團。 在某些實施例中，直鏈或分支鏈烯基基團在其骨架中具有 6個或更少碳原子（例如，對於直鏈為c^c6，對於分支鏈為 Cs-C6)。同樣’環烯基基團在其環結構中可具有3_8個碳原 子’且更佳在該環結構中具有5或6個碳。術語c2_c6包括 包含2至6個碳原子之烯基基團。 另外’術語烯基包括"未經取代之烯基"及"經取代之烯 基一者，其後者係指具有替代烴骨架之一個或多個碳上 氫之取代基之烯基部分。此等取代基可包括（例如）烷基基 團、炔基基團、_素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、 炫•氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳 基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基 胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸根基、 次膦酸根基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、 芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括 烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、脎 基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫 152434.doc -68· 201107337 酸根基、院基亞續醯基、確酸根基、胺德基、績酿胺 基肖基、二氟甲基、氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳 基、或芳香族或雜芳香族部分。 術°。炔基包括長度及可能取代基類似於上述烷基之不 飽和脂肪族基團，但其含有至少一個三鍵。 舉例而5，術語"炔基"包括直鏈炔基基團（例如，乙炔 基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基壬炔基、癸炔基等）、分支鏈炔基基團及經環烷基或 環烯基取代之炔基基團。術語炔基進一步包括包含氧、 氮、硫或磷原子替代烴骨架之一個或多個碳之炔基基團。 在某些實施例中，直鏈或分支鏈炔基基團在其骨架中具有 6個或更少碳原子（例如，對於直鏈為，對於分支鏈為 Cs-C6)。術語（：2_C6包括包含2至6個碳原子之炔基基團。 另外，術語炔基包括”未經取代之快基"及”經取代之炔 基"二者，其後者係指具有替代烴骨架之一個或多個碳上 φ 氫之取代基之炔基部分。此等取代基可包括（例如）烷基基 團、炔基基團、自素、羥基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、 烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳 基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基 胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、構酸根基、膦酸根基、 次膦酸根基、氰基、胺基（包括烧基胺基、二烧基胺基、 芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括 烧基裁基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、脒 基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫 152434.doc •69· 201107337 0夂根基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺 基、石肖基、三氟甲基1基、#氮基、雜環基、院基芳 基、或^香族或雜芳香族部分。 術語"胺"或”胺基”應理解為在寬範圍内適用於分子、或 部分或官能基團’如業内通常所瞭解，且可為一級、二級 或三級。術語"胺”或"胺基”包括其中氮原子係共價鍵結至 至乂個奴、氫或雜原子之化合物。該術語包括（舉例而 言）但不限於"烧基胺基"、"芳基胺基"、"二芳基胺基"、"烧 基^基胺基、烧基胺基芳基"、”芳基胺基烧基"、”烧基 胺基烷基” ' ”醯胺”、"醯胺基"及"胺基羰基”。術語"烷基 胺基"包括其中氮係鍵結至至少一個其他烷基基團之基團 及化合物《術語”二烷基胺基"包括其中氮原子係鍵結至至 少兩個其他烷基基團之基團。術語"芳基胺基"及"二芳基 胺基"包括其中氮係分別鍵結至至少一個或兩個芳基基團 之基團。術語”院基芳基胺基"、"烷基胺基芳基"或”芳基胺 基烷基"係指其鍵結至至少一個烷基基團及至少一個芳基 基團之胺基基團。術語，，烷基胺基烷基"係指鍵結至氮原子 且該氮原子亦係鍵結至烷基基團之烷基、烯基或炔基基 團。 術語”醯胺”、”醯胺基”或”胺基羰基”包括包含氮原子且 該氮原子係鍵結至羰基或硫代羰基基團之碳之化合物或部 分。術語包括”烷基胺基羰基”或"烷基胺基羰基"基團，該 等包括鍵結至胺基基團且該胺基基團係鍵結至羰基基團之 烷基、烯基、芳基或炔基基團。其包括芳基胺基羰基及芳 152434.doc -70· 201107337 基羰基胺基基團，該等包括鍵結至胺基基團且該胺基基團 係鍵結至羰基或硫代羰基基團之碳之芳基或雜芳基部分。 術語"烷基胺基羰基”、”烯基胺基羰基”、”炔基胺基羰基π、 ”芳基胺基羰基”烷基羰基胺基"、”烯基羰基胺基”、”炔 基羰基胺基”及”芳基羰基胺基”皆納入術語”醯胺”中。醯胺 亦包括脲基（胺基羰基胺基）及胺基曱酸酯（氧基羰基胺 基）。 術語”芳基''包括包括5及6員單-環芳香族基團在内之各個 基團，該5及6員單-環芳香族基團可包括0至4個雜原子， 舉例而言，苯基、。比α各、α夫喃、α塞吩、°塞。坐、異°塞。坐、°米 υ坐、三。坐、四。坐、α比u坐、。惡。坐、異α惡σ坐、υ比咬、υ比嗓、α答 嗪及嘧啶及諸如此類。此外，術語”芳基”包括多環芳基基 團，例如，三環、二環，例如，萘、苯并°惡。坐、苯并二。惡 。坐、苯并嗟α坐、苯并咪。坐、苯并°塞吩、亞甲基二氧基苯 基、。奎琳、異啥琳、蒽基、菲基、napthridine、°引°朵、苯 并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤或吲嗪。在環結構中 具有雜原子之彼等芳基基團亦可稱為”芳基雜環”、”雜環π 、'’雜芳基”或”雜芳香族π。該芳香環在一或多個環位置可 經如上所述之此等取代基取代，舉例而言，例如，烷基、 鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基 羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、烷基胺基 羰基、芳烷基胺基羰基、烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基 羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、 烷硫基羰基、磷酸根基、膦酸根基、次膦酸根基、氰基、 152434.doc -71 - 201107337 胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺 基、及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳 基羰基胺基、胺甲醯基及脲基）、眯基、亞胺基、疏基、 烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亞磺醯 基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟甲其、 氰基、疊氮基、雜環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族 部分。芳基基團亦可與非芳香族之環脂族環或雜環稠合或 橋聯以形成多元環（例如，四氫化萘）。 本文所用術語雜芳基表示每個環中至多7個原子之穩定 單環或二環，其中至少-個環係芳香族且包含1至4個選自 由〇、N及S組成之群之雜原子。較義範圍内之雜芳基基 團包括（但不限於）：°丫咬基、味唾基、。辛琳基n 基、。比。坐基"弓卜朵基、苯并三唾基、咬鳴基…塞吩基1 开嘆吩基、名并咳锋基、喧琳基、異喧淋基…惡唾基、異 噁唑基、吲哚基、吡嘻 洛基、四氨啥琳。如同以下雜定基、㈣基"比 庫理鰛A 4 & 门以下雜裱之定義一樣，"雜芳基，，亦 應理解為包括任何含翁 姑,^ 3氮雜方基之Ν·氧化物衍生物。廣瞭 解，在其中雜芳基取代Α # _ …眘 含㈣子之^ 代基係一核且一個環係非芳族或不包 "原子之情況下，則分別係 子之環連接。 w μ m由包含雜原 本文所用術語"雜環”立 非芳香族雜環，立包八1$展基忍欲心5至10員芳香族或 雜原子且包括二環基自由〇、^s組成之群之 雜芳基及其-氫及/因此’，'雜環基，，包括上文所述之 …類似物雜環基"之其他實例包括 J52434.doc •72- 201107337 (但不限於）以下：苯并咪唑基、笨并呋喃基、苯并吱咭 基、苯并。比唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并。惡嗤 基、咔唑基、°弄啉基、啐啉基、呋喃基、咪唑基、二氯。弓丨 D朵基、α引D朵基、β引η朵拉嗓基（indolazinyl)、η引β坐基、異苯 并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異„惡唾基、 萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜 丁環基、。比喃基、。比嗪基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并吡咬 基、。答嗪基、吼啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯基、喹唑淋 ^ 基、喹啉基、喹噁啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡 啶基、噻二唑基、噻唑基 '噻吩基、三唑基、氮雜環丁 基、1，4-二噁烷基、六氫氮呼基、六氫吡嗪基、六氫吡啶 基、吡啶-2-酮基、吡咯啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氫苯 并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并 噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異 噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二 φ 虱吡嗪基 '二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫 吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫 塞坐基一氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環丁基、亞 曱基一氧基苯甲醯基、四氯咬„南基及四氣嘆吩基及其^^•氧 化物。可經由碳原子或經由雜原子連接雜環基取代基。 術語，•醯基"包括包含醯基基團（CHAO.)或幾基基團之化 合物及部分。術語"經取代之醯基”包括其中-個或多個氫 # + & C例如;)下列之基團替代之酿基基團：院基基團、快 基基團、齒素、經基、烧基幾氧基、芳基幾氧基、院氧基 I52434.doc -73- 201107337 羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷基羰基、芳基羰 基、烧氧基数基、胺基幾基、院基胺基獄基、二烧基胺基 幾基、烧硫基幾基、烧氧基、磷:酸根基、膦酸根基、次膦 酸根基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基胺基、芳基 胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺基（包括烷基 羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱醯基及脲基）、脒基、亞 胺基、酼基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根基、硫酸根 基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺磺醯基、磺醯胺基、硝 基、二氣甲基、亂基、疊氮基、雜環基、烧基芳基、或芳 香族或雜芳香族部分。 術語"醯基胺基"包括其中醯基部分係鍵結至胺基基團之 部分。舉例而言’術語包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺 基、胺甲醯基及脲基基團。 術語"炫•氧基"包括共價連接至氧原子之經取代及未經取 代之烷基、烯基及炔基基團。烷氧基基團之實例包括曱氧 基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、丁氧基及戊氧基基團且 可包括環狀基團，例如環戊氧基。經取代之烷氧基基團之 實例包括經鹵代之烷氧基基團。該等烷氧基基團可經（例 如）下列基團取代：烯基、炔基、_素、羥基、烷基羰氧 基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根 基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、胺基羰基、烷基 胺基羰基、二烷基胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸 根基、膦酸根基、次膦酸根基、氰基、胺基（包括烷基胺 基、二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺 152434.doc -74· 201107337 基）、醯基胺基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺曱 醯基及脲基）、脒基、亞胺基、巯基、烷硫基、芳硫基、 硫代羧酸根基、硫酸根基、烷基亞磺醯基、磺酸根基、胺 磺醯基、磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜 環基、烷基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。經i素取代 之烷氧基基團之實例包括（但不限於）氟甲氧基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯曱氧基、三氯甲氧基 等。 術語''羰基”或”羧基"包括包含與雙鍵連接至氧原子之碳 之化合物及部分及其互變異構體形式。包含羰基之部分之 實例包括醛、酮、羧酸、醯胺、酯、酐等。術語"羧基部 分"或”羰基部分”係指下列基團：例如”烷基羰基”基團，其 中烷基基團係共價鍵結至羰基基團；”烯基羰基”基團，其 中烯基基團係共價鍵結至羰基基團；’'炔基羰基''基團，其 中炔基基團係共價鍵結至羰基基團；"芳基羰基”基團，其 中芳基基團係共價連接於羰基基團。此外，該術語亦係指 其中一個或多個雜原子係共價鍵結至羰基部分之基團。舉 例而言，該術語包括下列各個部分：例如，舉例而言，胺 基羰基部分（其中氮原子係鍵結至羰基基團之碳，例如， 醯胺）；胺基羰氧基部分，其中氧及氮原子二者係鍵結至 羰基基團之碳（例如，亦稱為"胺基甲酸酯”）。此外，胺基 羰基胺基基團（例如，脲）亦包括鍵結至雜原子（例如氮、 氧、硫等以及碳原子）之羰基基團之其他組合。此外，該 雜原子進一步可經一個或多個烷基、烯基、炔基、芳基、 152434.doc -75- 201107337 芳烷基、醯基等部分取代。 術語”硫代羰基”或”硫代羧基”包括包含藉由雙鍵連接至 硫原子之碳之化合物及部分。術語”硫代羰基部分”包括類 似於羰基部分之部分。舉例而言，"硫代羰基"部分包括胺 基硫代羰基，其中胺基基團係鍵結至該硫代羰基基團之碳 原子，另外其他硫代羰基部分包括氧硫代羰基（氧鍵結至 碳原子）、胺基硫代幾基胺基基團等。 術語'’醚”包括包含鍵結至兩個不同碳原子或雜原子之氧 之化合物或部分。舉例而言，該術語包括"烷氧基烷基”， 其係指共價鍵結至氧原子且該氧原子係共價鍵結至另一烷 基基團之烷基、烯基或炔基基團。 術語”酯”包括包含鍵結至氧原子且該氧原子係鍵結至羰 基基團之碳之碳或雜原子的化合物及部分。該術語”酯"包 括烷氧基羧基基團，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧 基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。該烷基、烯基或炔 基基團皆如上文所定義。 術語"硫醚"包括包含鍵結至兩個不同碳或雜原子之硫原 子之化合物及部分。硫醚之實例包括（但不限於）烷硫基烷 基、烷硫基烯基及烷硫基炔基。術語”烷硫基烷基"包括具 有鍵結至硫原子且該硫原子係鍵結至烷基基團之烷基、烯 基或炔基基團之化合物。類似地，術語”烷硫基烯基”及”烷 硫基炔基"係指其中烷基、烯基或炔基基團係鍵結至硫原 子且該硫原子係共價鍵結至炔基基團之化合物或部分。

術語”經基（hydroxy)"或"經基（hydroxyl)"包括具有-OH 152434.doc -76- 201107337 或-〇_之基團。 術語''鹵素"包括氟、溴、氣、碘等。術語’’經全_代”通 常係指其中所有氫皆由鹵素原子替代之部分。 術語”多環基”或”多環基團”包括具有兩個或更多個環之 部分（例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環 基），其中兩個或更多個碳為兩個鄰接環所共有，舉例而 言，該等環係”稠合環"。經由非鄰接原子連接之環稱為”橋 接"環。多元環之該等環之每一個皆可經如上所述此等取 ® 代基取代，舉例而言，例如鹵素、羥基、烷基羰氧基、芳 基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸根基、烷 基羰基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、芳烷基胺基羰基、 烯基胺基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基 羰基、胺基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸根基、膦酸 根基、次膦酸根基、氰基、胺基（包括烷基胺基、二烷基 胺基、芳基胺基、二芳基胺基及烷基芳基胺基）、醯基胺 基（包括烷基羰基胺基、芳基羰基胺基、胺甲醯基及脲 基）、脒基、亞胺基、酼基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸 根基、硫酸根基、烷基亞磺醢基、磺酸根基、胺磺醯基、 磺醯胺基、硝基、三氟曱基、氰基、疊氮基、雜環基、烷 基、烧基芳基、或芳香族或雜芳香族部分。 .術語”雜原子π包括除碳或氫以外任何元素之原子。較佳 之雜原子係氮、氧、硫及磷。 另外，短語”其任一組合”意味著任一數量的所列官能基 團及分子可進行組合以產生更大的分子結構。舉例而言， 152434.doc -77- 201107337 術語”苯基”、”幾基”（或” = 〇π)、、"·〇Η"及“即，《Η 及-CH2CH2CH2-)可進行組合以形成3·甲氧基_4_丙氧基苯甲 酸取代基。吾人應瞭解當組合官能基團及分子以產生更大 分子結構時，可根據需要去除或添加氣以使每個原子之化 合價達到飽和。 吾人應瞭解上文所述本發明所有化合物根據需要將進一 步包括介於鄰接原子及/或氫之間之鍵結以使每個原子之 化合價達到飽和1 ’添加鍵結及/或氫原子以將以下數 量的總鍵結提供至下列類型原子之每-個：碳：四個鍵 結；氮：三個鍵結；氧：兩個鍵結；及硫：兩個至六個鍵 結。 應注意，本發明某些化合物之結構包括$對稱碳原子。 因此，吾人應瞭解由該不對稱產生之同分異構體(例如， 所有對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構 體、非對映異構體或外消旋體）納入本發明範圍内。此等 同分異構體可以大體上純淨之形式藉由經典分離技術及藉 由立體化學控制合成獲得。此外，本申請案中所討論結構 Μ他化合物及部分亦包括其所有互變異構體。本文所述 化合物可經由業内認可之合成策略獲得。 吾人亦應注意本發明某些化合物之取代基包括同分異構 體環狀結構1此’吾人應瞭解具體取代基之各個結構同 分異構體皆納入本發明範圍内，除非另有說明。舉例而 言，術語，，四唑"包括四唑、2仏四唑、3//_四唑、4沁四唑 及5 四。坐。 152434.doc -78- 201107337 細菌感染中之用途 本發明化合物具有有價值的藥理特性並用來治療疾病。 在某些實施例中，本發明化合物係用來治療細菌感染。 術語"用途"包括任何一個或多個下列本發明實施例，分 別係：治療細菌感染中之用途；製造用於治療該等疾病之 醫藥組合物（例如，製造藥劑中）之用途；治療該等疾病中 使用本發明化合物之方法；含有本發明化合物用於治療該 等疾病之藥物製劑；及用於治療該等疾病之本發明化合 物，適宜及有利時，若未另加說明。具體而言欲治療且 因此對於使用本發明化合物較佳之疾病係選.自細菌感染以 及取決於EF-Tu活性之彼等疾病。該術語，，用途，,進一步包 括本文組合物之實施例，該等組合物充分鍵結至 白以用作示蹤劑或標誌，以便當偶合至螢光劑或標記或變 得具有放射性時，5用作研究試劑或用作診斷劑或顯影 在某些實施例中 本發明化合物係用於治療與EF-Tu有

EF-Tu同型異構體之治療藥物。 分析

施之標準最小抑制劑濃度（MIC)測試。 醫藥組合物 152434.doc -79- 201107337 用語化合妨j + ‘ 穴之旦 有效量”係必需或足以治療或預防細菌感 木之里例如預防細菌感染之各種形態學及躺體症狀，及/ 或^文所述疾病或病況。在—實例中，本發明化合物之有 H療個體中細菌感染之量。該有效量可端視諸 如:固體個頭及體重、疾病類型或本發明具體化合物等因素 又化舉例而^，本發明化合物之選擇可影響”有效量,, :構成。普通熟習此項技術者應能對本文所包含之因素進 ::究並作出關於本發明化合物之有效量的決定而無需過 多貫驗。 技予方案可衫響有效量之構成。本發明化合物可在細菌 感染開始之前或之後投予個體。此外，若干分開劑量以及 錯開劑f可每天或依次投予，或者該劑量可連續輸注，或 者可為辰,主料，依據治療或預防情況的緊急程度，本 發明化合物之劑量可按比例增加或降低。 本發明化合物可用於治療如本文所述之病況、病症或疾 病，或者用於製造用來治療該等疾病之醫藥組合物。使用 本發明化合物治療該等疾病之方法，或含有本發明化合物 用於治療該等疾病之醫藥製劑。 用語"醫藥組合物"包括適於投予哺乳動物(例如人類)之 製劑。當本發明化合物係作為藥物投予哺乳動物(例如人 類）時，其可以原狀或作為包含（例如）〇1至99 5%(更佳 為，0.5至90%)活性成份並組合有醫藥上可接受之載劑之 醫藥組合物給予。 短語"醫藥上可接受之載劑，，在業内係公認的且包括適合 152434.doc •80- 201107337 將本發明化合物投予哺乳動物之醫藥上可接受之材料、組 合物或媒劑。該等載劑包括液體或固體填充劑、稀釋叫、、 賦形劑、溶劑或封裝材料，該等參與將目標藥劑由/器官 或體之部分攜帶或轉移至另一器官或該體之另一部分。在 與調配物其他成份相容且不損害患者之意義上，每—載劑 必須係，，可接受的”。某t可用作醫藥上可接受之載劑之二 料的實例包括：醣類’例如乳糖、葡萄糖及簾糖；澱粉， 玉米澱粉及馬鈴筹澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧 甲錢維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀續箸膠； 麥牙’明膠；滑石粉；賦形劑’例如可可油及检劑壤；油 類’例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉 米油及豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇類，例如甘 油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；醋類，例如油酸乙醋及 月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁； 海藻酸；無致熱源的水；等渗鹽水；林格氏溶液（Rin㈣，s φ sohUion);乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及其他用於醫藥調配 物中之無毒相容物質。 潤濕劑、乳化劑及潤滑劑（例如月桂基硫酸納及硬脂酸 鎮)以及著色劑、脫離劑、包覆劑、甜味劑、矯味劑及加 香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於該等組合物中。 醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化 劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氣納、偏亞硫酸 氨納、亞硫酸納及諸如此類；油溶性抗氧化劑，例如標網 酸抗壞血醋、丁基化經基苯甲越（BHA)、丁基化經基甲苯 152434.doc 201107337 (ΒΗΤ)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α_生育酚、及諸如此 類；及金屬螯合劑’例如檸檬酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 本發明調配物包括彼等適合經口、經鼻、局部、口含' 舌下、直腸、陰道及/或非經腸投予。該等調配物可方便 地以單位劑型存在且可藉由製藥技術中熟知之任何方法製 備。可與載劑材料組合以產生單獨劑型之活性成份之量通 .韦應為產生/σ療效果之該化合物的量。一般而言，除 100%外，該活性成份之量可介於約1%至約99%之間，較 佳約5%至約70%，最佳約ίο%至約3004。 製備該等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與 載劑及（視情況）一或多種輔助成份混合之步驟。一般而 言，該等調配物藉由以下製備：使本發明化合物與液體載 劑或微細分散固體載劑或二者均勻且充分地混合，且隨後 (若必要）使產物成形。 適於經口投予之本發明調配物可呈下列形式：膠囊、扁 囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑（使用調味㈣，通常為嚴 糖及阿拉伯膠或石黃箸膠）、粉劑、顆粒；或作為存於含水 或不含水液體中之溶液錢浮液形式；或作為水包油塑或 油包水型液體乳液；或料_或糖毁；或作為軟鍵劑 (使用惰性基質，例如明膠及甘油、或薦糖及阿拉伯膠）及/ 或作為漱π劑及諸如此類’ |自皆包含散量的本發明化 合物作為活性成份。本發明化合物亦可作為大丸劑、紙劑 或糊劑投予。 152434.doc -82 ‘ 201107337 在用於經口投予之本發明固體劑型（膠囊、錠劑、丸 劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒及諸如此類）中，活性成份可 與一或多種醫藥上可接受之載劑（例如檸檬酸鈉或磷酸氫 妈）及/或任一以下成份混合：填充劑或增量劑，例如澱 各、乳糖'蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑， 例如（舉例而言）羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡 咯。疋酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，例如甘油；崩解 劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某 些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收加速 劑，例如第四銨化合物；潤濕劑，例如（舉例而言）十六烷 醇及甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；潤 /月劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二 醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑 及丸劑之情況下，該醫藥組合物亦可包括緩衝劑。在使用 諸如乳糖（lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸 φ 如此類賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可使用類 似類型的固體組合物作為填充劑。 可藉由壓製或模壓製備錠劑，其視情況含有一或多種助 劑成份。壓製錠劑可使用黏合劑（例如，明膠或羥丙基曱 基纖維素）、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑（例 如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉）、表面活性劑 或分散劑來製備。模製旋劑可藉由在適宜機器中模製經惰 性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物來製備。 本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣藥 152434.doc -83- 201107337 丸膠囊、丸劑及顆粒）視情況可經刻痕或使用諸如腸溶 ι膜及其他醫藥調配技術中熟知之包膜等包膜及外殼製 亦可使用（例如）為提供期望釋放特徵之不同比例的羥 甲基、截、准素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體 ’Ί、進^配以便在其巾提供活性成份之緩慢或控制釋 …亥等固體劑型可藉由(例如)通過細菌截留過濾器過濾 或藉由、.内入殺菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈可在剛好使用前 ;菌水或某些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合 物形式。該等組合物亦可視情況包含遮光劑且亦可視情況 為乂延遲方式僅（或優先）在胃腸道之某一部分中釋放活性 成伤之·.且口物。可用包埋組合物之實例包括聚合物及虫鼠。 若適宜’該活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑之微 膠囊形式。 /於本發明化合物經口投予之液體劑型包括醫藥上可接 又之礼液微礼液、溶液、懸浮液、糖聚及㈣卜除活性 成份以外’該等液體劑型可包含此項技術中常用的惰性稀 釋劑例如(舉例而言)水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑， 例如’乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯甲 酸节醋、丙二醇、u·丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花 生油、二米油、胚芽油、橄欖油、i麻油及芝麻油）、甘 由四氫夫南醇、聚乙二醇及山梨糖醇肝脂肪酸醋及其混 合物。 除惰性稀釋劑之外’該等口服組合物亦可包括佐劑，例 如’满濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、橋味劑、著色 152434.doc -84 - 201107337 劑、加香劑及防腐劑。 除活性化合物以外，懸浮液亦可包含懸浮劑，例如（舉 例而言)經乙氧基化之異硬脂醇、聚氡乙烯山梨糖醇及山 - 梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及 磺蓍膠及其混合物。 用於直腸或陰道投予之本發明醫藥組合物之調配物可以 才王劑形式存在’其可藉由使—或多種本發明化合物與-或 多種適宜非刺激性賦形劑或載劑混合來製備，肖等非刺激 性賦形劑或載劑包括（例如）可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或 水揚酸酯，且其在室溫下係固體，但在體溫下係液體，因 此將在直腸或陰道腔中溶解並釋放該活性化合物。 適合陰道投予之本發明調配物亦包括包含如業内已習知 適宜之該等載劑之陰道检、陰道塞、乳霜、凝膠、糊劑、 泡沫或喷霧調配物。 用於本發明化合物局部或經皮投予之劑型包括粉劑、喷 Φ 霧劑、軟膏、糊劑、乳霜、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸 入劑。该活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載 d並與可忐所需的任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除本發明活性化合物之外，該等軟膏、糊劑、乳霜及凝 膠可合有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、 殿粉 '石黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚石夕氧、膨潤 土、矽酸'滑石粉和氧化鋅或其混合物。 除本發明化合物之外，粉劑及喷霧劑可含有賦形劑，例 如礼糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末 152434.doc -85- 201107337 或該等物質之混合物。喷霧劑可另外含有常用推進劑，例 如氯氟烴類及揮發性未經取代之烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有額外優點，即提供本發明化合物至身體之 控制遞送。該等劑型可藉由將化合物溶於或分散於適當介 質中而製備。亦可使用吸收促進劑來增加該化合物融化經 過皮膚的流量。此流量之速率可藉由提供速率控制膜或將 活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏、㈣、溶液及諸如此類亦涵蓋 於本發明範圍内。 適用於非經腸投予之本發明醫藥組合物包括一或多種本 發明化合物以及一或多種醫藥上可接受之無菌等滲之含水 或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉劑，該 等.、’、菌粉劑可在剛好使用前重構成無菌可注射溶液或分散

可用於本發明醫藥紐厶铷+泣占，…e」l ........ ·

該等組合物亦可包含佐劑 劑及分散劑。微生铷你田* ’例如防腐劑、潤濕劑、乳化 微生物作用之預防可藉由引入各種抗細菌及 152434.doc • 86 * 201107337 抗真菌劑來石雀保’舉例而言’對經基苯甲酸、氯丁醇、— 紛山梨酸及諸如此類。該等組合物中亦可期望納入等声 」例如膽類、氯化鈉及諸如此類。另外’藉由納入延緩 吸收之試劑(例如’單硬脂酸鋁及明膠)可達成可注射醫藥 形式之長效吸收。 、

在某些情況下，為延長藥物功效，需要減緩來自皮下或 肌内注射之藥物的吸收。此可藉助具有較差水溶性之結晶 或非晶形材料之液態懸浮液來達成。因而，藥物吸收二 需視其溶解料而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶 形式而定。或者’可藉由將非經腸投予之藥物溶解或^ 於油媒劑中來達成該藥物形式之延時吸收。 注射用儲積形式係藉由於生物可降解聚合物(例如聚交 酯-聚乙醇酸交酯)中形成目標化合物之微膠囊基質而製 備。端視藥物與聚合物之比例及所用具體聚合物之屬性， 可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括 聚(原酸醋)及聚(酸酐)。儲積注射用調配物亦可藉由將藥 物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳化液中來製備。 本發明製劑可經口、非經腸、局部或直腸給予。當然， 該等係以適於每種投予路徑之形式給予。舉例而言，該等 係以鍵劑或膠囊形式藉由注射、吸入投予，以眼睛洗劑、 軟膏、栓劑等形式藉由注射、輸注或吸入投予；以洗劑或 軟膏形式局部投予；及以栓劑形式直腸投予。μ口及/或 IV投予較佳。 以非經腸方式投予”意指 本文所用短語"非經腸投予，，及 152434.doc -87- 201107337 除經腸及局部投予以外的投予方式，通常係藉由注射，且 包括（但不限於）經靜脈内、經肌内、經動脈内、經鞠内、 經笑膜内、經眼离内、經心臟内、經皮内、經腹膜腔内、 經氣管、經皮下、經表皮下、經關節内、經囊下、經蛛網 膜下、經脊柱内及經胸骨内注射及輸注。 本文所用短語，，全身投予"、”以全身方式投予"、"末梢投 予，，及，，以末梢形式投予"意指以不同於直接進入中枢神經 糸統之主式投予化合物、藥物或其他材料，以使其進入患 者全身且從而經受代謝及其他類似過程，例如經皮下投 予 ° 該等化合物可藉由任—適宜投予路徑投予人類及其他動 物用於治療，該投予路徑包 喰露渺 ^ 括厶口、經鼻（如以（舉例而言） = = 經直腸、經陰道内、非經腸、經腦池内及包 括口含及舌下之局部(如以粉劑、軟膏或滴液 2 =擇投予路徑如何，可以適宜水合形式使用之本 物及/或本發明醫藥組合物係藉由已為彼等孰習 此項技術者所習知之常用太土邮 攸寺m % 型。 方法凋配成醫藥上可接受之劑 本發明醫藥组合物由 ' 中活性成份之實際劑量水平可加以微 底㈣ 者、組合物及投予模式達到期望户 ㈣應而對患者不具毒性之有效活性成份的量。 A選擇劑量水平將端視各種因素而定，該等 用本發明特定化合物或I ，、匕括所 徑、投予時間、所用特瓜5酿胺之活性、投予路 特疋化合物之排泄速率、治療持續時 152434.doc •88. 201107337 間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/ 或材料、待治療患者之年齡、性別、體重、身體狀況'健 康狀況及先前病史及e為醫學技财所熟知之類似因素。 普通熟習此項技術之内科醫師或獸醫師可容易地決定所 需醫藥組合物的有效量並開具處方。舉例而言，内科醫師 或獸醫師可以低於所需之水平開始醫藥組合物中所使用本 發明化合物之劑量以達成期望的治療效果並逐漸增加該劑 量直至達到所期望效果為止。 θ

-般言之’本發明化合物之適宜日劑量係有效產生治療 效果之最低劑量之化合物的量。此有效劑量通常端視上述 各種因素而定。通常’對於患者#用於指明鎮痛效果時， 本發明化合物之靜脈内及經皮下劑量係介於約〇 〇 〇 〇丨至約 100毫克/公斤體重/天、更佳約0_01至約50毫克/公斤/天、 且仍更佳約1·0至約100毫克/公斤/壬夕„ 一 笔兄/ A /Τ /天之間。有效量係治療 細菌感染之量。 若需要，有效日劑量的活性化合物可作為分開投予之 2、3、4、5、6或更多個分次劑量以適宜間隔於當天視情 況呈單元劑型投予。 就本發明化合物而言，儘管可單獨投予，但較佳作為醫 藥組合物投予該化合物。 合成程序 本發明化合物係使用彼等熟習此項技術者所習知之程序 由通常可購得之化合物製備，該等程序包括（但不限於）下 列條件之任何一個或多個： I52434.doc -89· 201107337 在本文範圍内，除非上下文另有說明，否則僅將不為本 發明化合物之尤其期望最終產物之構成且容易去除之基團 稱為”保護基團”《藉由該等保護基團保護官能基團、該等 保s蒦基團本身及其去除反應闡述於（例如）標準參考文件 中，例如（舉例而言）Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag， Stuttgart, Germany. 2005•第 41627 頁（URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 第 48 卷））中；J. F. W. McOmie 之"Protective Groups in

Organic Chemistry" > Plenum Press, London and New York 1973 中，於 T. W. Greene 及 P· G. M· Wuts 之"Protective Groups in Organic Synthesis"，第 3版，Wiley，New York 1999 中’於 The Peptides"第 3 卷（編輯：E_ Gross 及 J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981 中’於"Methoden der organischen Chemie” （Mei/zoils 〇/ Orgam’c C/iemzWr;;)，Houben Weyl，第 4 版，第 15 卷/1， Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974 中，於 H,D. Jakubke 及 H. Jeschkeit之"Aminosauren, Peptide, Proteine" acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach 及 Basel 1982中並闡述於 Jochen Lehmann 之 "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" {Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 t ° 保護 基團之特徵係其可藉由（例如）溶劑分解作用、還原作用、 152434.doc •90- 201107337 光解作用或者在生理條件下（例如’藉由酶切）容易地去除 (即不發生非期望副反應）。 具有至少一個鹽形成基團之本發明化合物之鹽可以本身 習知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之 鹽可藉由下列而形成：（例如）用金屬化合物（例如，適宜有 機羧酸之鹼金屬鹽，例如2_乙基己酸之鈉鹽）、用有機鹼金 屬或鹼土金屬化合物（例如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳 酸氫鹽，例如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽）、 用相應的鈣化合物或用氨或適宜有機胺處理該等化合物， 較佳使用化學計量或僅稍微過量的鹽形成試劑。本發明化 合物之酸加成鹽係以常用方式獲得，例如，藉由用酸或適 宜陰離子交換試劑處理該等化合物。舉例而言，含有酸及 鹼鹽形成基團（例如，游離羧基基團及游離胺基基團）之本 心月化σ物之内鹽可藉由（例如）用弱鹼中和鹽（例如酸加成 鹽）至等電點或藉由用離子交換劑處理而形成。 鹽可以常用方式轉化為游離化合物；金屬及銨鹽可藉由 (例如）用適宜酸處理進行轉化，且酸加成鹽可藉由（例如） 用適宜鹼試劑處理進行轉化。 根據本發明可獲得之同分異構體之混合物可以本身習知 之方式分離成單獨的同分異構體；非對映異構體可藉由 (例如）在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離 (例如Ik過㈣或藉由（例如）中等壓力液相層析經過反相管 柱）加以分離’且外消旋體可藉由（例如）與旋光純鹽形成試 劑形成鹽並分離如此所得非對映異構體之混合物（例如借 152434.doc 91 201107337 助於分步結晶或藉由層析經過光學活性管柱材料）加以分 離。 可根據標準方法（例如，使用層析方法、分佈方法、⑷ sa及諸如此類）對中間體及最終產物實施處理及/或純 化。 通用過程條件 -般而t ’下列適用於本發明揭示内容全文中所述之所 有過程。 ^成本發明化合物之過程步驟可在本身知之反應條 件貫施’該等條件包括具體所述之彼等：在溶劑或稀釋劑 不存在下或通常存在下’該等溶劑或稀釋劑包括(例如)對 所用試劑呈惰性並使其溶解之溶劑或稀釋劑；在觸媒、縮 合劑或中+和劑（例如離子交換齊卜例如陽離子交換劑，例 如’呈H+形式，端視反應及/或反應物之屬性而定）不存在 下或存在下’在低溫、正常溫度或高溫下(例如溫度介於 自約-HKTC至約190t之間，包括（例如）約―啊至約 ’例如在-80至·6η：下，在室溫下，在継⑽下 或在回流溫度下）；在常壓下或在密閉容器中，其中該容 器係在適當壓力下及/或在惰性氣氛中，例如在氬或氮氣 氛下。 在該等反應之所有階段，所形成同分異構體之混合物可 分離成單獨的同分異構體（例如非對映異構體或對映異構 體）或者分離成任何所期望的同分異構體混合物（例如外消 旋體或非對映異構體混合物）’例如，類似.於心㈣打 152434.doc -92. 201107337

Synthesis: Houben-Weyl Methods 〇f Molecular

Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005中所述之方法。 除非該等過程之闡述中另有說明，否則適合任一特定反 應之彼等溶劑可由其加以選擇之溶劑包括具體所述之彼 等，或者（例如）水、醋(例如較低碳數烷基_較低碳數鏈烷 酸酯，例如乙酸乙酯）、醚（例如脂肪族醚，例如乙醚）或環 醚（例如四氫呋喃或二氧雜環己烷）、液體芳香族烴（例如苯 或曱苯）、醇（例如甲醇 '乙醇或^或孓丙醇）、腈（例如乙 腈）、鹵代烴（例如二氣甲烷或氯仿）、醯胺（例如二甲基曱 醯胺或二甲基乙醯胺）、鹼（例如雜環狀氮鹼，例如吡啶或 N-甲基吡咯啶_2_酮)、羧酸酐(例如較低碳數鏈烷酸酐，例 如，乙酸酐）D、直鏈或分支鏈烴（例如環己烧、己烧 或異戊院）或彼等溶劑之混合物（例如水溶液）。該等溶劑混 合物亦可藉由（例如）層析或分配用於處理中。 /等化a物（包括其鹽）亦可以水合物形式獲得或其晶 體可(例如)包括用於結晶之溶劑。可存在不同晶型。 本發明亦係關於下列過程之彼等形式：其中在該過程之

152434.doc …一认Ί尔用1卞起始材料並實施 或者其中起始材料係在反應條件下形成或 !如以受保護形式或以鹽形式）使用，或藉 之化合物係在過程條件下產生並於原位 •93- 201107337 本發明亦涵蓋包含本發明化合物之醫藥上可接受之前藥 化合物之醫藥組合物及經由投予本發明化合物之醫藥上可 接受之前藥化合物治療細菌感染之方法。舉例而言，具有 游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物可轉化成 前藥。前藥包括其中胺基酸殘基或具有兩個或更多個（例 如兩個、三個或四個）胺基酸殘基之多肽鏈係經由醯胺或 醋鍵共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或緩酸基 團之化合物。該等胺基酸殘基包括（但不限於）2〇種通常由 三個字母符號命名之天然存在胺基酸並亦包括4羥基脯胺 酸、經基離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、3_甲基組胺酸、正 綠胺酸、β-丙胺酸、γ_胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、 向絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸砜。亦涵蓋其他類型的前 藥。例如’游離級基基團可衍生成醯胺或院基酯。可使用 包括（但不限於）半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯 及碟酿基氧基甲氧基羰基在内之基團所衍生之游離羥基基 團’如 Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115 中 所概述。亦納入羥基及胺基基團之胺基曱酸醋前藥，如羥 基基團之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。本發明亦涵蓋將 經基基團衍生成（醯氧基）曱醚及（醯氧基）乙醚，其中該醯 基基團可為視情況經包括（但不限於）醚、胺及羧酸官能團 在内之基團取代之烷基酯或其中該醯基基團係如上所述之 胺基酸酷。該類型前藥闡述於J. Med. Chem. 1996，39, 1〇 中°游離胺亦可衍生成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有該等 月1J藥部分皆可納入包括（但不限於）醚、胺及羧酸官能團在 152434.doc •94· 201107337 内之各個基團。 化合物皆應理解 因而，若適宜及方便，任何提及本發明 為亦提及本發明化合物之相應前藥。 組合 本發明化合物亦可與其他藥劑（例如 人1 诉驭不為本發明 化&物之其他抗細菌化合物） 1文用用於治療個體中細 鹵感染。 術語"組合，，意指以-劑量單位形式存在之固定組合或 用於組合投予之部件套組(其中本發明化合物及組合部份 可同時獨立地投予或在時間間隔内分開投予，料時間間 隔尤其允許該等組合成份表現協作作用（例如協同作用》， 或其任一組合。 严明化合物可與另一抗菌劑組合使用。術語，，抗菌劑” 係指具有殺菌性或抑菌性即能殺死或抑制細菌細胞生長之 任何物質。抗菌劑包括抗生素、殺生物劑、抗微生物劑及 抑菌劑。該等習知類型的抗生素包括（例如）細胞壁合成抑 制劑' 細胞膜抑制劑、蛋白合成抑制劑及結合至DNA或 RNA或影響DNA或RNA合成之抑制劑。適合用於治療與細 菌有關之疾病及病症之多數抗生素藥劑已習知並揭示於 (例如）The Physician's Desk Reference (PDR)，Medical Economics 公司（Montvale，N.J·)，（第 53 次增訂版），1999;

Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version,

Mayo Clinic (Rochester，Minn.)，1998年 1月；Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals，（第 152434.doc -95- 201107337 11 次增訂版），Merck & Co.，公司（Rahway, Ν·J·)，1989 ;

University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5 amcg/amcg.html ；

Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/Antibiotics_guide/intro.html 中及其中所述文獻中。 與本發明化合物組合使用之抗生素之實例包括（但不限 於）喧諾_ (quinolone)、大環内醋（macrolide)、糖肽 (glycopeptide)、°惡《•坐°定酮、β-内酿胺（包括阿莫西林 (amoxicillin)、氣苄西林（ampicillin)、巴氨西林 (bacampicillin)、敌苄西林（carbenicillin)、氣。坐西林 (cloxacillin)、雙氣西林（dicloxacillin)、氣氣西林 (flucloxacillin)、甲氧西林（methicillin)、美洛西林 (mezlocillin)、萘夫西林（nafcillin)、苯。坐西林（oxacillin)、 盤尼西林G (penicillin G)、盤尼西林V、n底拉西林 (piperacillin)、匹氨西林（pivampicillin)、匹美西林 (pivmecillinam)、替卡西林（ticarcillin)、舒巴坦 (sulbactam)、三唑巴坦（tazobactam)、棒地酸 (clavulanate))、頭孢菌素（頭孢克洛（cefaci〇r)、頭孢羥氨 苄（cefadroxil)、頭孢孟多（cefarnandole)、頭孢唑林 (cefazolin)、頭孢地尼（cefdinir)、頭孢托侖（cefditoren)、 頭孢吡肟（cefepime)、頭孢克肟（cefixime)、頭孢尼西 (cefonicid)、頭抱 °辰酮（cef0perazone)、頭抱 °塞月亏 152434.doc •96· 201107337

(cefotaxime)、頭孢替坦（cef〇tetan)、頭孢西丁 (cefoxitin)、頭孢泊肪（cefp〇doxime) ' 頭孢丙稀 (cefprozil)、頭抱他。定（ceftazidime)、頭孢布稀 (ceftibuten)、頭孢。坐將（ceftizoxime)、頭孢曲松 (ceftriaxone)、頭孢呋辛（cefuroxime)、頭孢氨苄 (cephalexin)、頭孢金素（cephalothin)、頭孢匹林 (cephapirin)、頭孢拉定（cephradine))、胺基糖酐類（包括慶 大黴素（gentamycin)、鏈徽素（streptomycin)、阿米卡星 (amikacin)、卡那黴素（kanamycin)、紫黴素（viomycin)、卷 麯黴素（capreomycin))、乙硫碓醯胺（ethionamide)、丙硫異 煙胺（prothionamide)、環絲胺酸（cycloserine)、胺苯颯 (dapsone)、氯法齊明（clofazimine)、四環素類（tetracyclines) (四環素（tetracycline)、多西環素（doxycycline)、氣四環素 (chlortetracycline)、氧四環素（0Xytetracycline)、米諾環素 (minocycline)、地美環素（demeclocycline))、°惡 °坐。定酮類 (利奈唑胺（linezolid)、羥哌噁酮（eperezolid))、甲硝唑 (metronidazole)、利福布汀（rifab\itin)、isoniazonid、乙胺 丁醇（ethambutol)及其組合。 與本發明化合物組合使用之抗病毒藥劑之實例包括（但 不限於）齊多夫定（zidovudine)、拉米夫定（lamivudine)、去 羥肌苷（didanosine)、紮西他賓（zalcitabine)、司他夫定 (stavudine)、阿巴卡韋（abacavir)、奈韋拉平（nevirapine)、 地拉韋咬（delavirdine)、恩曲他濱（emtricitabine)、依法韋 瑞（efavirenz)、沙喹那韋（saqUinavir)、利托那韋 152434.doc -97· 201107337 (ritonavir)、英地那韋（indinavir)、奈非那韋（nelfinavir)、 安普那韋（amprenavir)、替諾福韋（tenofovir)、阿德福韋 (adefovir)、阿它紮那韋（atazanavir)、夫沙那韋 (fosamprenavir)、經基腺、AL-721、阿普林津（ampligen)、 丁基化經基曱苯；polymannoacetate 、 栗精胺 (castanospermine) ； contracan ; creme pharmatex、CS-87、 喷昔洛韋（penciclovir)、泛昔洛韋（famciclovir)、阿昔洛韋 (acyclovir)、cytofovir、更昔洛韋（ganciclovir)、硫酸葡聚 糖（dextran sulfate)、D-青黴胺（D-penicillamine)、填甲酸 三鈉 '梭鏈抱酸（fusidic acid)、HPA-23、依氟鳥氨酸 (eflornithine)、壬苯醇 _ (nonoxynol)、依西酸喷他肺 (pentamidine isethionate)、肽T、苯妥英（phenytoin)、異煙 肼（isoniazid)、利巴韋林（ribavirin)、利福布汀（rifabutin)、 安莎黴素（ansamycin)、三甲曲沙（trimetrexate)、SK-818、 蘇拉明（suramin)、UA001、恩夫韋地（erifuvirtide)、由 gp41 衍生之肽、CD4抗體、溶解性CD4、包含CD4之分子、 CD4-IgG2及其組合。 可與本發明化合物組合使用之藥劑之其他實例包括（但 不限於）游離基清除劑、抗壞血酸、維他命c、抗癌劑、化 學治療藥劑、非類固醇抗炎藥物、類固醇抗炎藥物、抗真 菌劑、排毒劑、鎮痛劑、支氣管擴張劑、用於治療血管局 部缺血之藥物、抗體單株藥劑、用於局部施用於毛髮生長 之米諾地爾(minoxidil)、利尿劑、免疫抑制劑、淋巴細胞 活素（lymphokyne)、α-及-β·干擾素及其組合。 152434.doc -98· 201107337 本發明化合物與任一其他藥劑可以分開劑型進行調配。 或者，為減少投予患者之劑型數量’本發明化合物與任一 其他藥劑可以任一 ’ ，.且口形式-起调配。舉例而言，本發明 〇卩制劑可以一種劑型進行調配而該其他藥劑可以另 ::劑型一起調配。任何分開劑型皆可同時或在不同時間 或者’本發明組合物包括如本文所述之其他藥劑。每種 組份可以單獨組合物、組合組合物、或以單一組合物形式 存在。 令W明之例證 藉由下列實例進—步闡述本發明，但其不應視為進-步 限制本發明。除非另有說明，否則本發明實施將使用細胞 生物學、細胞培養學、分子生物學、轉基因生物學'微生 物學及免疫學之常用技術，該等屬於此項技術範圍内。 通用合成方法 用來合成本發明化合物之所有起始材料、結構單元試 劑、酸、驗、脫水劑、溶劑及觸媒皆可講得或可藉由為普 通熟習此項技術者所習知之有機合成方法產生—n-冒_第4版，！952, Methods 〇f 〇_化々秦士，几‘， 第21卷）。此外’本發明化合物可藉由如下列實例中所示 為普通熟習此項技術者所習知之有機合成方法產生。 實例 定義

AcOH 乙酸 I52434.doc •99· 201107337 aq Boc DMF DCC DCE DCM DMAP DMSO EtOAc EtOH eq LC LCMS MeOH MHz PS RT Rt s sat. TEA TFA THF h 含水 茗三-丁氧基羰基 N，N-二曱基甲醯胺 二環己基碳化二亞胺 二氣乙烷 二氣曱烷 4-二甲基胺基吡啶 二甲基亞砜 乙酸乙酯 · 乙醇 當量 液相層析法 液相層析質譜法 甲醇 死赫么么 聚苯乙烯 室溫 保留時間 固體 飽和的 三乙胺 三氟乙酸 四氫呋喃 小時 152434.doc -100- 201107337 min 分鐘 m/z 質量/電荷 MS 質譜法 HRMS 高解析度質譜法 NMR 核磁共振法 分析方法 NMR :在Bruker 400 MHz ultrashield光譜計上記錄質子 光譜。相對於甲醇（δ 3.31)、二曱基亞砜（δ 2.50)或氯仿（δ 7.26)記錄化學位移。 LCMS :在帶有2分鐘梯度洗脫（25%乙腈/H20/5 mM曱酸 銨）及4毫升/分子之流速之Inertsil ODS-3管柱（C18，50 X 4.6毫米，3微米）上對化合物實施分析。 HPLC純化使用C8或C18管柱（30 X 100毫米，5微米，商 標：Sunfire或XTerra)並根據兩種方法實施。方法1由0· 1 % TFA於10%-95% ACN水溶液中組成。方法2由10 mM NH4OH於40%-95% ACN水溶液中組成。 LC分析使用帶有梯度洗脫（0-95%乙腈水溶液+0.1% TFA)之商標Atlantis C1 8管柱（150毫米）。 通用流程1 : 152434.doc 101 - 201107337

通式⑴之化合物可經由為彼等熟習此 合成方法製備或者另-選擇為自發酵液1所熟知之 如）美國專利第5,202,241號，其全文併入本文中參見’（你 構式（Π)之化合物可由過程a藉由在水及適线或驗存= 由酸或鹼介導重排化合物⑴而製備。通式（丨⑴之化合物^ 在過程B中由（11)直接經由與疊氮化物反應或者另一選擇麵 由多個步驟過程而製備，該多個步驟過程包括：經由用这 宜驗或酸水解而去除酯官能團，使用適宜活化劑活化羧酿 152434.doc -102- 201107337 部分，及與適宜試劑（例如疊氮化物）反應。由式（丨丨丨）表示 之疊氮化物在業内已習知且容易地由業内常用標準程序太 成。通式（iv)之化合物可藉由疊氮化物（in)與親核劑、 醇、胺或保護基團（X〇反應而製備。適宜保護基團可由彼 等熟習此項技術者加以選擇。選擇保護基團以使其適於所 述轉化並可根據較小損失或不損失產率之合成方法去除。 保護基團之引入及選擇性去除教示於Greene& WutS2

Protective Groups in Organic Synthesis"

J …w u c y ^

Sons (1991)中。通用結構式（v)之化合物可藉由使化合物 (W)與反應試劑（例如親電子試劑、烷基化試劑、醯基化試 劑或保護基團（X2))反應以得到化合物（v)而製備。通用結 構(v〇之化合物可藉由使化合物(v)與酸、㉟ '親核劑或親 電子試劑反應以去除保護基團（Χι)而製備n结構㈣ 之化合物可藉由使化合物（vi)與適宜親電子試劑、烧基化 試劑《基化試劑（X3)反應而製備。通用結構（V间之化合 物可藉由使化合物(V11)與酸、鹼、親核劑或親電子試劑反 應以去除保護基團（X )而_供_ , ^ 而製備。或者，該等步驟（A-G)之任 一個可以不同順序實施， 4者去除或稍微改變某4b步驟， 此對於彼等熟習此項技術者顯而易見。 流程2:普通中間體B〇c，(4)之製備·· 152434.doc -103- 201107337

步驟1-3，醯疊氮（2)之製備：

152434.doc •104· 201107337

向酯（1，1.5克，1.16毫莫耳）溶於THF(3〇〇毫升）中之溶 φ 液中添加20毫升H2〇&Na〇H (60毫克，1.50毫莫耳）。在 60C下將s玄反應攪拌1.5小時並藉由TLC (1〇0/。 MeOH/DCM)及LCMS實施監測。反應完成後，將其濃縮至 乾燥狀態。將灰白色固體懸浮於曱苯（丨〇〇毫升）中並濃縮至 乾燥狀態（重複3次），藉此得到灰白色固體酸。益真空^ (〇_ 1托）將該粗固體儲存12小時。LCMS: Rt = 1 ·丨2分鐘， [M+H]+1125。 將該粗酸懸浮於300毫升丙酮中。對燒瓶實施超音波處 參 理並將該燒瓶側壁上之固體刮下，此持續15分鐘。向該懸 浮液中添加TEA(2.0毫升，14·2毫莫耳）及氯曱酸乙酯（2 〇 毫升，20.91毫莫耳）。該反應看來溶解緩慢。進一步超音 波處理並使用劇烈攪拌來破碎所有顆粒。於丨小時後，經 由1^厘8§亥反應看來已完成並添加^1''13(5〇〇毫克，7 69毫 莫耳）。在60°C下將懸浮液（外觀呈白色/黃色）攪拌i小時並 藉由LCMS實施監測。再添加兩等份NaN3 (5〇〇毫克，7 69 毫莫耳）並將該反應搜拌20分鐘。將該反應物濃縮至以 152434.doc •105· 201107337 上並藉由急驟層析（1·5" χ i 5"叫管柱，3公升Et〇Ac)實 施純化。藉此得到920毫克呈白色固體之粗醯基-疊氮化物 (2)。將該粗材料使用於下一步驟中而無需進一步純化。 LCMS: Rt = 1.55分鐘，+ 1 150。 步驟4 ’ Boc-胺（3)中製備：

將醯基-疊氮化物（2，920毫克）之懸浮液在第三-BuOH (100克）中加熱（80°C )。於2小時後出現完全溶解並於12小 時後藉由LCMS該反應看來已完成。將該溶液直接濃縮至 Si02上並實施層析（梯度洗脫：50-70°/。EtOAc/己烷），藉此 得到600毫克呈白色固體之Boc-胺（3)。4 NMR (400 MHz， i/6-DMSO) δ 10.38 (br s} 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.70 (app d, 2 H)，8.58 (s，1 H)，8.44-8.41 (m, 1 H)，8.38 (d，1 H)，8.23 (s， 1 H)，8.11 (d，1 H)，7.48 (br s，1 H)，7.38-7.23 (m，7 H)， 6.02 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-5.00 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.30-4.24 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.75-2.68 (m, 1 H), 2.47 (d, 3 H), 2.22-2.13 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 1.37-1.31 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 152434.doc •106· 201107337 Η)。LCMS: Rt = 1.72分鐘，[M+H] + l 196。 步驟5，Boc-胺-乙酸酯（4)之製備：

向該Boc-胺（3，540毫克，0.451毫莫耳）溶於DCM (25〇 毫升）中之溶液中添加乙酸酐（0.1 00毫升，〇 979毫莫耳）、 吡啶（1.0毫升，12.4毫莫耳）及〇^[八？（20毫克，0.169毫莫 耳）。將该反應物搜拌3小時，直接濃縮至§丨〇2上並實施層 析（梯度洗脫：50-70% EtOAc/己烷），藉此提供465毫克 B〇c-胺-乙酸酯（4)。NMR (4〇〇 MHz，a_dms〇) § u (br s5 1 Η), 9.20 (br d, 1 H), 8.79 (br d, 1 H), 8.61 (br d, 1 H)，8.56 (s，1 H)，8.44-8.41 (m，1 H), 8.38 (d, 1 H)，8.24 (s， 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.48 (br s, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 7.35-7-29 (m, 6 H), 6.14 (s, 1 H), 5.47 (t, 1 H), 5.31-5.26 (m, 1 H)，5.19 (dd，1 H)，4.97 (s，3 H)，4.26 (dd，1 H)，3.72 (dd，1 H)，3.38 (s，3 H)，2.70-2.65 (m，1 H)，2.59 (s，3 H)，2.45 (d， 3 H), 2.22-2.14 (m, 1 H), 1.96 (s} 3 H), 1.57-1.50 (m, 1 H), 1-49 (S, 9 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H) 〇 LCMS ： Rt = 分鐘，[M+H] + 1238。 152434.doc •107- 201107337 實例1，醯胺（5)之製備：

向該Boc-胺（3，10毫克，0.0083毫莫耳）溶於DCM (10毫 升）中之溶液中添加TFA(1毫升，13.46毫莫耳）。將該反應 物搅拌3 0分鐘並實施濃縮。將所產生黃色泡沫溶於DCM (1 0毫升）中並進行濃縮（重複3次）。直接使用該粗胺鹽而無 需進一步純化。LCMS : Rt= 1.33分鐘，[M+H] + l〇96。 向該胺（0.0083毫莫耳）溶於吡啶（1毫升）中之溶液中添加 乙酸酐（0.100毫升，0.979毫莫耳）。在室溫下將該溶液擾 拌10分鐘並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液（1 〇〇毫升）中。用 EtOAc提取該混合物（3x)並用MgS〇4乾燥經合併有機提取 物，過濾並直接濃縮至Si〇2上。藉由急驟層析㈠弟度洗 脫：0-5% MeOH/DCM)純化粗產物以得到6毫克呈白色固 體之醯胺（5)。'H NMR (400 MHz，A-DMSO) δ 11,14 (br s 1 Η), 9.00 (br d5 1 Η), 8.68-8.66 (m, 2 Η), 8.59 (s, 1 Η), 8.45-8.42 (m, 1 Η), 8.40 (d, 1 Η), 8.24 (s, 1 H), g.i3 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.38-7.21 (m, 7 H), 6.01 (br d, 1 H)s 5.32-5.17 (m, 3 H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 152434.doc -108- 201107337 (dd, 1 Η), 3.79 (dd, 1 Η), 3.38 (s, 3 Η), 2.73-2.68 (m, 1 Η), 2.46 (d，3 H)，2.19-2.14 (m, 1 Η), 2.10 (s，3 η), ι.35_ι·28 (m, 1 H)，0.87 (d，3 Η), 0.84 (d, 3 H)。LCMS : Rt= 1.35分 鐘，[M+H] + 1138。 實例2，曱基酯（6)之製備：

⑹ 甲，醋⑹係根據實例丨中所述之程序製備，只是使用己 一 @夂單甲基酉曰氣化物作為g鱼基化試劑。N匿（彻顚z i/5-DMSO) δ ll.il (br s, 1 Η), s, 1 H), 8.68-8.66 (br s，1 H)，9.00 (br s，j H)，8 68_8 66 φ (m> 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.44-8.41 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.83 1 H)，8.44-8.41 (m，i h)，8.40 (d, 1 H)， (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.38-7.22 (m, 8

實例3，酸（7)之製備： 152434.doc .•MO· W (m，3 H)，5.01-4.99 (m，1 dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.59 (s, 3 (m，1 H)，2.58 (s, 3 H)，2.46 (d，3 (app t, 2 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), •35-1.32 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 =1.47分鐘，[M+H]+1238。 -109- 201107337

步驟1-2 ’曱基酯乙酸酯（8)之製備：

向B〇c-胺-乙酸酯（4 ’ 19〇毫克，〇.153毫莫耳）溶於dcm (1〇毫升）中之溶液中添加TFA(5毫升，67.3毫莫耳）。將該 反應物攪拌30分鐘並進行濃縮。將所產生黃色泡沫溶於 DCM (1〇毫升）中並進行濃縮（重複3次）。直接使用該粗胺 鹽而無需進一步純化。LCMS : Rt = 145分鐘， [M+H] + 1138。 向該胺鹽溶於。比。定（5毫升）中之溶液中 添加己二酸單甲 基酯氣化物（0.200毫升 1·285毫莫耳）。在 室溫下將該溶 152434.doc •110- 201107337 液攪拌10分鐘並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液（100毫升）中。 用EtOAc提取該混合物（3x)並用MgS〇4乾燥經合併有機提 取物’過濾並直接濃縮至Si〇2上。藉由急驟層析（梯度洗 脫：50-80% EtOAc/己烷）純化粗產物，藉此得到17〇毫克 酯-乙酸酯（8)。1^1^:1^=1.5 8分鐘，[]^+11]+1280。 步驟3，酸（7)之製備： 向該曱基醋-乙酸S旨（8, 170毫克，〇133毫莫耳）溶於 Me〇H(1〇〇毫升）中之溶液中添加Hey毫升）

耄克，2_5毫莫耳）。將該溶液加熱至5(rc，攪拌2小時並濃 縮至si〇2上。急驟層析（梯度洗脫：〇_5% Me〇H/DcM)提供 95毫克呈棕褐色固體之標題化合物。iH nmr ⑻ 4DMS0) δ 12.05 (br s，i H)，u 13 伽 ％ ! h)，9 44 扣 d， 1 H), 8.70-8.65 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H)) 8.45-8.42 (m, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.42-7.38 (m，1 H)，7.32 (s，i 7，q 7 ία / 、，i rt)，7.29-7.17 (m, 6 H)，6.13 (br s, 1 H), 5.33-5.17 (m, 3 u\ ^ nr> ,,, ^ H), 5.03 (d, 1 H), 4.98 (s, 3 H), 4.32 (dd，1 H)，3.83-3.76 (m i m i … 仰，1 H)，3.38 (s，3 H), 2.74-2.68 (m，1 H)，2.58 (s，3 H)，2.47 id 1 m，/«rw 3 H), 2.40 (t, 2 H), 2.23 (t, 2 H), 2.19-2.14 (m, 1 H) 1 i；^ 1 , ^ 1-66-1.52 (m, 4 H), 1.34-1.29 (m,

1 H), 0.87 (d, 3 H), 0.74 (d 3 〇, T W 3 H)。LCMS : Rt= L24分鐘， [M+H] + 1224。 實例4 ’三氟乙酸酯（9)之製備： 152434.doc -111. 201107337

步驟1 -2，乙酸酯（1 〇)之製備：

(10) 向Boc-胺-乙酸酯（4，400¾克，〇 323毫莫耳）溶於DCM (25毫升）中之溶液中添加TFA (5毫升，67 3毫莫耳）。將該 反應物攪拌30分鐘並實施濃縮。將所產生黃色泡沫溶於 DCM (1〇毫升）中並進行濃縮（重複3次）。直接使用該粗胺鹽 而無需進一步純化。LCMS:Rt= 1.45分鐘，[M+h]+1138〇。 向該胺（0.323毫莫耳）溶於吡啶（5毫升）中之溶液中添加 甲烷磺醢氯（0.050毫升，0.646毫莫耳）。將該溶液擾拌3〇 分鐘並傾倒至碳酸氫納飽和水溶液（1 〇〇毫升）中。用Et〇Ae 提取該混合物（3x)並用MgSCU乾燥經合併有機提取物，過 濾並直接濃縮至Si〇2上。藉由急驟層析（梯度洗脫：5〇 152434.doc • Π2- 201107337 80% Et〇Ac/己烷）純化粗產物，藉此得到33〇毫克乙酸醋 (10)。LCMS ·· Rt = 1.67分鐘，[M+H] + 1234.0。 步驟3，三氟乙酸酯（9)之製備： 向該乙酸酯（10，200毫克，0.162毫莫耳）溶於Me〇H (5〇 耄升）中之溶液_添加K：2C〇3 (50毫克，〇,362毫莫耳）。將 §亥反應物授拌10分鐘並進行濃縮。將該固體懸浮於Et〇Ac 中並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液（1 00毫升）中。用£^〇八(；提 取該混合物（3x)並用MgS〇4乾燥經合併有機提取物，過渡 ® 並直接濃縮至Si〇2上。藉由HPLC(方法1)純化粗產物，藉 此得到 55 毫克乙酸酯（9)。NMR (400 MHz，A-DMSO) δ 12.78 (br s, 1 H), 9.00 (br d, 1 H), 8.69-8.67 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.43-8.41 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.39-7.21 (m, 7 H), 5.32-5.17 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.79 (dd, 1 H), 3.38 (s. 3 H), 2.70 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.34-1.27 (m, 1 H), 0.87 (d, 3 ^ H)，0.84 (d, 3 H)。LCMS : Rt= 1.56分鐘’ [M+H]+1192。 實例5，磺醯胺（11)之製備：

152434.doc -113- 201107337 步驟1-2 ’乙酸酯（12)之製備：

(12) 向Boc-胺-乙酸酯（4，1〇〇毫克，0.081毫莫耳）溶於 DCM(25毫升）中之溶液中添加TFA(5毫升，67.3毫莫耳）。 將該反應物攪拌30分鐘並進行濃縮。將所產生黃色泡沫溶 於DCM (10毫升）中並實施濃縮（重複3次）。將該粗胺鹽溶 於EtOAc中並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液（丨〇〇毫升）中。用 EtOAc提取該混合物（3x)並用MgSCh乾燥經合併有機提取 物’過濾並實施濃縮《直接使用該以游離為主之粗胺而無 需進一步純化。LCMS : Rt= 1.45分鐘，[M+H]+1138。 向該胺（0.08 1毫莫耳）溶於吡啶（5毫升）中之溶液中添加 曱烷磺醯氣（0.050毫升，0.646毫莫耳）。將該溶液攪拌3〇 分鐘並傾倒至碳酸氫鈉飽和水溶液（1〇〇毫升）中。用 提取該混合物（3x)並用MgS〇4乾燥經合併有機提取物，過 濾並直接濃縮至Si〇2上。將粗乙酸酯（12)用於下一步驟中 而無需任何進-步純化。LCMS: Rt = i 42分鐘， 1216。 步驟3，續醢胺（11)之製備： 152434.doc -114- 201107337 向磺醯胺（12)溶於MeOH (10毫升）中之溶液中添加乂^〇 (5〇毫克，〇·362毫莫耳）。將該反應物攪拌5分铲， 〜 )晨纟彳§並 藉由HPLC (方法2)實施純化以得到丨5毫克於 几S職胺1 1。 NMR (400 MHz，A-DMSO) δ 10.62 (br s 1 u、 S，1 H)，9.00 (br d 1 H)’ 8.68-8.66 (m，2 H)，8.58 (s，1 H)，8.44 8 ’ ·41 Ο, i h) 8.37 (d，1 H)，8.23 (s，1 H), 8.15 (d, 1 h) 7 m ， /.39-7 20 ( η H), 7.07 (br s, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 5.3K5 1r / -18 (m, 3 H) 5.01-4.98 (m，1 H)，4.97 (s，2 H)，4.27 (dd i u、 ， ，i H)，3·77 (d 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.73-2 67 r z·67 (m, i H) 2 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), ! 36 1 H), 0.87 (d，3 H)，0.84 (d，3 H)。LCMS ·’ .丄28 (% 1 [M+Hnm。 分鐘， 實例6，胺（Π)之製備：

❿ 步驟1-2，Boc_胺（14)之製備· 152434.doc *115· 201107337 ο /=( 〇

Boc-胺（14)之製備係根據實例3中所述之方法實施，σ是 使用5-(茗三-丁氧基羰基胺基）_戊酸之醯氣作為醯基化試 劑。LCMS : Rt= 1.66分鐘，[Μ+2Η] + 1338。 步驟3，胺（13)之製備： 向Boc-胺（14，150毫克，0.112毫莫耳）溶於DCM (5毫升） 中之溶液中添加TFA (2毫升，26.9毫莫耳）。將該溶液攪拌 30分鐘並直接濃縮至siCh上。急驟層析（梯度洗脫：〇_1〇%

MeOH/DCM ’ 然後 100% DCM，然後〇_10% MeOH/DCM 及 0.1。/。AcOH)提供 90毫克胺 13。〗HNMR(400 MHz，d6-DMSO) δ 11.16 (br s, 1 Η), 9.23 (br d, 1 H), 8.77 (br d, 1 H), 8.62 (br d, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.44-8.42 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s5 1 H), 8.14 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.73- 7.64 (m，2 H)，7.41 (s，1 H)，7.35-7.31 (m，5 H)，7.28-6.95 (m，2 H)，6.14 (d，1 H)，5.46 (t，1 H)，5.29-5.25 (m，1 H)， 5.19 (dd, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.26 (dd, 1 H), 3.72 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.85-2.79 (m, 2 H), 2.71-2.65 (m, 2 H), 2.59 (s, 1 H), 2.46 (d, 3 H), 2.44-2.42 (m, 2 H), 2.22-2.15 (m, 1 •116- 152434.doc 201107337 Η), 1.96 (s, 3 Η), 1.70-1.56 (m, 4 Η), 1.50-1.42 (m, 1 Η), 0.88 (d, 3 Η), 0.84 (d，3 Η)。LCMS : Rt = 1.06 分鐘， [M+2H]+1238。 實例7，胺（15)之製備：

Boc-胺（15)係以實例6中所述之方式製備。然後根據實例 4中所述之程序去除乙酸酯保護基團。根據實例6中所述之 程序去除boc保護基團。HPLC純化（方法1)提供胺（15)。4 NMR (400 MHz, J6-DMSO) δ 11.16 (s, 1 Η), 9.02, (br d, 1 H), 8.70-8.65 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.69-7.62 (br s, 3 H), 7.38-7.20 (m, 7 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.02-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.28 (dd, 1 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.12-3.06 (m, 4 H), 2.84-2.79 (m, 2 H), 2.73-2.69 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.46-2.42 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.70-1.54 (m, 4 H), 1.29-1.22 (m, 1 H), 1.17 (t, 6 H), 0.87 (d, 3 H), 0.84 (d，3 H)。LCMS : Rt = 0.93 分鐘，[M+2H]+1196。 152434.doc -117· 201107337

醯胺（16)係根據實例3中所示之程序製備。1H NMR (400 MHz, d6-OMSO) δ 10.69 (s, 1 Η), 9.00 (br d, 1 H), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.45-8.41 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.39-7.21 (m, 7 H), 6.03 (br s, 1 H), 5.31-5.18 (m, 3 H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 4.27 (dd, 1 H), 4.18 (s, 2 H), 3.78 (dd, 1 H), 3.70-3.68 (m, 2 H), 3.63-3.59 (m, 4 H), 3.52-3.50 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 1.35-1.28 (m, 1 H), 0.87 (d，3 H)，0.84 (d, 3 H)。LCMS : Rt = 1.45 分鐘， [M+H] + 1256。 實例9，酸（17)之製備 152434.doc -118- 201107337

(17) 步驟1 :醯胺（18)之製備

(18) 向B〇C-胺-乙酸酯ο，2〇0毫克，〇 107毫莫耳）溶於 DMF(5毫升）中之溶液中添mCS2C〇3 (1〇〇毫克，〇 毫莫 耳)及琪甲烧(〇_1〇〇毫升’ 1>61毫莫耳，用八丨2〇3 定 而無需進 該溶液攪拌2小時，濃縮並使用至下一步驟中 ' 步純化。LCMS : Rt= i85，[M+H] + i2i〇。 步驟2-4 :酸（17)之製備 酸（1 7)係根據實例3中所冰+ < Τ所迷之程序製備。1 8.59 (s,l Η), 8.45-8.4! (ηΐί1ρ/)! Κ MHz, ^5-DMSO) δ 9.01 (b_ , , NMR (400

d’ 1 Η), 8.69H Η)，8.38 (d，i Η)， Η), (s, 8.26 152434.doc -119. 201107337 Η), 8.22 (d, 1 Η), 7.92 (br s, 1 Η), 7.39-7.20 (m, 8 Η), 5.31-5.18 (m, 3 Η), 5.00-4.99 (m, 1 Η), 4.97 (s, 2 Η), 4.27 (dd, 1 Η), 3.81-3.76 (dd, 1 Η), 3.38 (s, 3 Η), 3.34 (br s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.58 (s, 3 H), 2.47 (d, 3 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 2.26-2.41 (m, 2 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.80-1.73 (m, 2 H), 1.33-1.25 (m, 1 H), 0.88 (d, 3 H), 0.84 (d, 3 H)。LCMS : Rt = 1.27，[M+H]+1224。 實例10，酸（19)之製備

酸（19)係根據實例3中所述之程序製備。'H NMR (DMSO-^) δ 11.22 (s, 1 Η), 9.27 (d, 1 Η), 8.65-8.69 (m, 2 Η), 8.58 (s, 1 Η), 8.42-8.45 (m, 1 Η), 8.38 (d, 1 Η), 8.23 (s, 1 Η), 8.13 (d, 1 Η), 7.83 (s, 1 Η), 7.19-7.46 (m, 8 Η), 6.42 (br s5 1 Η), 5.18-5.30 (m, 3 Η), 5.02 (d, 1 Η), 4.98 (s, 2 Η), 4.27-4.34 (m, 1 Η), 3.77-3.82 (m, 1 Η), 3.38 (s, 3 Η), 2.69-2.74 (m, 2 Η), 2.58 (s, 3 Η), 2.41-2.46 (m, 5 Η), 2.14-2.23 (m, 3 Η), 1.79-1.85 (m, 2 Η), 1.28-1.34 (m, 1 Η), 0.83-0.88 (m，6 H)。LCMS : Rt = 1.18，[M+H] + 1210。 152434.doc •120- 201107337 實例11，酸（20)之製備

(20)

酸（20)係根據實例3中所述之程序製備。iH NMR (DMSO-6?6) δ 11.18 (s, 1 Η), 9.00 (d, 1 Η), 8.67 (d, 2 Η), 8.59 (s, 1 Η), 8.42 (d, 2 Η), 8.24 (s, 1 Η), 8.14 (d, 1 Η), 7.80 (s, 1 Η), 7.22-7.38 (m, 8 Η), 5.18-5.31 (m, 3 Η), 5.00 (d, 1 Η), 4.97 (s, 2 Η), 4.24-4.30 (m, 1 Η), 3.75-3.81 (m, 1 Η), 3.38 (s, 3 Η), 2.63-2.73 (m, 2 Η), 2.58 (s, 3 Η), 2.53- 2.56 (m, 1 Η), 2.46-2.48 (m, 5 Η), 2.13-2.19 (m, 1 Η), 1.29- 1.35 (m，1 H)，0.83-0.88 (m，6 H)。LCMS : Rt = 1.22分 鐘，[M+H] + l 196。 實例12，胺（21)之製備

152434.doc -121 - 201107337 胺（21)係根據實例7中之程序製備。丨H NMR (DMSO-A) δ 9’01 (d，1 H)，8.65-8.69 (m，2 H)，8_59 (s，1 H)，8.39-8.44 (m> 2 H), 8.24 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.20- 7-37 (m, 8 H), 6.02 (d, 1 H), 5.18-5.31 (m, 3 H), 5.00 (d, 1 H), 4.97 (S, 2 H), 4.24-4.30 (m, 1 H), 3.76-3.81 (m, 1 H), 3·38 (s5 3 H), 2.66-2.72 (m, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 2.44-2.4 (m，5 H)，2.14-2.18 (m，1 H)，1.72-1.79 (m，2 H)，1.24-1.33 (m，1 H)，0.83-0.88 (m，6 H)。LCMS : Rt = 0.86， [M+H] + 1181 〇 實例13，胺基噻唑氫氣酸（22)之製備

(22) 使氫氣酸經由經B〇c保護之胺（4 ’ 1.4克，hl毫莫耳）溶 於DCM (20毫升）中之溶液鼓泡3〇分鐘。然後密封該反應混 合物並攪拌30分鐘，其後用氮氣使該反應混合物鼓泡。該 混合物失去其凝膠狀外觀。將DCM (5毫升）添加至該溶液 中，並使HC1氣體經其再鼓泡20分鐘，隨後使氮氣鼓泡3〇 分鐘。濃縮後得到呈亮橙色固體之粗產物（1 32克）並使用 於下一步驟中而無需進一步純化。LCMS : Rt = h5分鐘， 152434.doc •122· 201107337 [M+H]+ 1138。 實例l4，酸（23)之製備：

步驟1，使用AT-環己基碳化二亞胺、妒-甲基聚笨乙烯之偶 合反應 向胺基噻唑氫氣酸（22，348毫克，i當量）溶於dcm (2〇 毫升）及吡啶（0_5毫升）中之溶液中添甲基戊二酸 1-單甲基醋（72.0微升，〇.45毫莫耳，2當量）及^環己基碳 化二亞胺、ΛΓ’-曱基聚笨乙烯（348毫克，〇 9〇毫莫耳，3當 里）。將a玄反應混合物授拌4小時，然後經由石夕藻土過濾該 溶液並進行濃縮。 步驟2 ’乙酸酯之去保護並皂化至酸 將該濃縮物溶於THF (5.0毫升）、MeOH (5.0毫升）及水 (2.0毫升）中。向該溶液中添加4 μ LiOH (0.34毫升，3.96 毫莫耳）。添加氯化銨（飽和水溶液）以中和過量Li〇H，並 將該溶液濃縮至二氧化矽上。用存於DCM中之10% MeOH 第一次層析粗殘餘物（等度）。第二次層析（梯度洗脫：〇_ 10% MeOH/DCM)得到產物 23。HRMS [M+H]+ 1224.2688。 152434.doc -123· 201107337 LC Rt = 14·85 分鐘。 實例15，胺基-酸（24)之製備：

(24) 步驟1 : 用於24醯胺偶合之條件與實例14相同，只是步驟1使用 Boc-(L)榖胺酸第三-丁基酯（273毫克，〇.〇9毫莫耳）。 步驟2 : 使用實例5中程序來去除乙酸酯保護基團。急驟層析 (50-80°/。乙酸乙酯/己烷）得到239毫克黃色固體。 步驟3 : Boc及第三-丁基基團之去保護 將該材料溶於DCM (50毫升）中並使Ηα氣體經由該溶 鼓泡10分鐘。然後用氮氣使該溶液鼓泡以去除過量酸^ 由HPLC純化得到24 (9毫克）。[CMS : Rt = 〇 99八铲耍 [M+2H]+ 1226 刀錄’ 實例16，磺醯胺（25)之製備： 152434.doc •124· 201107337

(25) °、 步驟1 :

向胺基㈣氫氣酸鹽（22, Μ克，〇.85毫莫耳）溶於^定 (3 0毫升）中之溶液中添加2_苯二甲醯亞胺基乙烷磺醯氯 (700毫克，2.6毫莫耳）。將該反應物攪拌2小時。再添加磺 醯氯（236毫克，1.3毫莫耳）。於攪拌3〇分鐘後，將該混合 物濃縮至矽膠上並經由急驟層析（梯度洗脫：5〇1〇〇%

EtOAc/己烷）實施純化，得到產物（5〇〇毫克）。 步驟2 :鄰苯二甲醯亞胺之去保護

向磺醯胺溶於MeOH (30毫升）中之溶液中添加水合肼 (0.5毫升）。將該反應物攪拌丨小時並將該混合物濃縮至矽 膠上並經由急驟層析（梯度洗脫：〇_丨〇% MeOH/DCM然後 1% NH4OH + 10% MeOH/DCM)實施第一次純化。第二次純 化係使用Biotage管柱C18 (梯度洗脫：i〇_7〇〇/0 CH3CN/H20 及0.01% TFA)實施，提供呈白色固體之TFA鹽（1〇 4毫 克）。HRMS : 1203.1965, LC Rt = 12.33分鐘。 實例17，磷酸（26)之製備 152434.doc .125- 201107337

HR HNn

N.

.NH (26) 步驟1 : 化合物26之醯胺合成係根據上文所述之程序使用二乙基 磷酸根基戊酸（〇·2毫升）及PS-DCC實施。 步驟2 :磷酸之去保護 在0°C下向磷酯（275毫克，0.21毫莫耳）溶於DCM (50毫 升）中之冷卻溶液中添加TMSBr (1毫升，> 1 〇〇當量）。將該 混合物攪拌1小時，然後溫熱至室溫。添加TMSBr (2毫 升，>100當量）並在室溫下將該溶液攪拌1小時。將該混合 物濃縮至乾燥狀態，直接使用該粗碟酸而無需進一步純 化。 步驟3 : 乙酸酯去除係根據上文所述之程序實施。在C18 biotage 管柱上實施純化。實施兩次純化（梯度洗脫：20-80 °/。乙腈/ 水及0.1 % TFA ;第二次管柱20-80 %乙腈/水及0.1 %)以得 到產物 26。HRMS : m/2 = 630.6124，LC Rt = 13.24分鐘。 實例18，醇（27)之製備： 152434.doc -126- 201107337

向酸23 (1.0克，〇_82毫莫耳）溶於THF(2〇毫升）中之〇。匚溶 液中添加EhN (0.11毫升，0.82毫莫耳）隨後添加氣甲酸乙 醋（〇.〇8毫升，〇.89毫莫耳）。將該混合物攪拌3〇分鐘，然 後溫熱至室溫並再攪拌30分鐘。過濾掉三乙胺氫氯酸鹽並 再次將該溶液冷卻至〇°C。添加存於水（3毫升）中之NaBH4 (68毫克，1.8毫莫耳）。將該混合物攪拌3〇分鐘，溫熱至室 服並再授拌3 0分鐘。該混合物用j N HC1中和並用DCM實 施分配。收集有機提取物並實施濃縮。經由層析：管柱L

Biotage C18管柱’梯度洗脫2〇_7〇%乙腈/水及〇 1% tfa純 化產物。第二次純化重複管柱1之條件。第三次純化使用

Biotage C18官柱（梯度洗脫：2〇_7〇0/〇乙腈/水及〇 1%曱酸 銨）以提供產物。LCMS Rt = 1.37分鐘，[M+H] + 1210。 實例19，酸（28)之製備： 152434.doc 127·

S 201107337

(28) 步驟1 : 化合物28之醯胺合成係根據上文所述之ps_dcc程序使 用反-4-¾甲氧基環己院小甲酸（316毫克，1.70毫莫耳）實 施。 步驟2 : 用於合成28之乙㈣之去保護及皂化係根據上文所述程 序實施。經由急驟層析（等度洗脫：㈣Me〇H/DcM)缺後 經由HPLC純化提供呈淺黃色固體之28 (1〇〇毫克）。 LCMS : Rt = 1.37分鐘’ [jyj+H]+ = 1250。 實例2〇，胺基-醯胺（29)之製備：

(29) 152434.doc -128- 201107337 向28 (470毫克，0.38毫莫耳）溶於丙酮（20毫升）、水（30 微升）及Et3N (0.2毫升’ 1.5毫莫耳）中之溶液中添加氯曱酸 乙酯（0.07毫升，0.75毫莫耳）。將該溶液攪拌1小時並添加 乙二胺（0.5毫升’ 7.5毫莫耳）。然後將該粗溶液濃縮至矽 膠上並經由急驟層析（梯度洗脫：0-20% MeOH/DCM)然後 經由HPLC實施純化以得到呈黃色固體之產物。LCMS : Rt =0.94分鐘，[M-H]+ 1290。 實例21，胺基曱酸酯（30)之製備：

(30) 步驟1 : 向醯疊氮2(1.15克，1.00毫莫耳）存於甲笨（6〇毫升）中之 懸沣液中添加醇（0.354克，3〇〇毫莫耳）並在8〇£>(：將該混合 物攪拌4小時。在彦空万濃縮該反應物並藉由急驟層析（庚 烷/Et〇Ac)純化粗產物以得到1.01克（〇_815毫莫耳，81.5%) 中間體酯。 步驟2 : *向該酯（1.01克，0.815毫莫耳）溶於Me〇H(25毫升）及水（3 $升;)中之4液中添加氫氧化鈉（G 325克，8 毫莫耳）並在 152434.doc •129- 201107337 22°C下將該混合物攪拌16小時。使該反應物在真空7*濃縮 並藉由急驟層析（MeOH/DCM)純化粗產物以產生0.705克 (0.575 毫莫耳，71 %)30。LC : Rt = 14.83 分鐘，HRMS: [M+H]+ 1226.2257 〇 實例22，胺曱醯基-酸（31)之製備：

(31) 步驟1 向醯疊氮（2 ’ 0.600克，0.522毫莫耳）溶於甲苯（2〇毫升） 中之懸浮液中添加反-4-羥基-環己烷曱酸乙基酯（〇134 克’ 0.7 7 8毫莫耳）並在8 0 °C下將該混合物授拌5小時。使該 反應物在彦空7*濃縮並藉由急驟層析（MeOH/DCM)純化粗 產物以產生0.236克（0.182毫莫耳，35%)i旨。 步驟2 : 向該酯（0.236克’ 0.182毫莫耳）溶於THF(3.6毫升）及 Η2〇(1·2毫升）中之溶液中添加氫氧化鋰（〇 〇45克，i 29毫莫 耳）並在22°C下將該混合物攪拌48小時。使該反應物在真 空T濃縮並藉由急驟層析（MeOH/DCM)純化粗產物以產生 0.119 克（0.094¾ 莫耳 ’ 52%)31。經由 HPLC(30 X 1〇〇 毫米 152434.doc -130- 201107337 C18 Waters Sunfire，梯度洗脫 30-80。/。ACN/H2〇、〇·ι〇/ο TF A、6毫升/分鐘持續9分鐘）進一步純化得到3 1。lc : Rt =12.98分鐘。HRMS: m/2, [M+2H]+ 633.6321。 實例23，脲（32)之製備：

(32) 步驟1 : 向胺22(0.115克，0.101毫莫耳）溶於吼啶（4毫升）中之溶 液中添加3-異乱酸根基丙酸乙基g旨（0.452毫升，0.343毫莫 耳）並在22°C下將該混合物攪拌H、時。使該反應物在彦空 T濃縮並使殘餘物與曱苯共彿以提供〇. 129克（〇 · 1 〇 1毫莫 耳）32之乙酸-酯。LCMS: m/2 [M+2H]+ 641。 步驟2 : 向該乙酸酯（0.129克，0.101毫莫耳）溶於Me〇H(4毫升）中 之溶液中添加ΚΚ〇3(42毫克，0.303毫莫耳）並在22°c下將 該混合物揽拌2小時。，#洽注射器添加溶於(2毫升）中 之NaOH (固體，100毫克，2.5毫莫耳）並將該反應混合物 攪拌24小時。在減壓下去除各種揮發成份。藉由HpLC(3o_ 80% ACN/HW，0.1 % TFA)純化殘餘物以提供3〇毫克 152434.doc -131 - 201107337 (25%)黃色固體32 e Lc ，MS [M+H]+ 1211。 .心=16.69分鍺 實例24，磺醯基脲〇3)之製備.

(33) 步驟1 : 在〇C下向氣續醯異氰酸®旨（1.35克，9.6毫莫耳）溶於 顧⑼毫升）中之溶液中添加第三侧H(9職升，9.6毫 莫耳）並授摔3〇分鐘’同時保持溫度在〇°C。向胺22 (820毫 克，0.72毫莫耳）溶於吼咬（12毫升）中之溶液中添加〇2 μ 續醯氣溶液（1·44毫莫耳，〇.72毫升）。在代下將該反應物 攪拌5分鐘。在彦空7蒸發溶劑並藉由鹼性氧化鋁急驟層 析（梯度洗脫：0-10% MeOH/DCM)純化固體以提供22〇毫克 boc-磺醯基脲。MS (M+H)+1317。 步驟2 : 向中間體boc-磺醯基脲（1〇6毫克，〇.〇8毫莫耳）溶於 MeOH(10毫升）中之溶液中添加KAO3 (111毫克，〇.8毫莫 耳）。在22°C下將該反應物攪拌2小時。將1克Si02添加至 該反應中並在彦空7"蒸發溶劑。藉由急驟層析（梯度洗 脫：0-10°/。MeOH/DCM)純化固體以提供1〇2毫克黃色固 體。將該黃色固體（120毫克，0.09毫莫耳）溶於DCM(20毫 152434.doc -132- 201107337 升）中，冷卻至0°C並將HC1(氣體）鼓泡至該溶液中持續10分 鐘。對該反應實施封閉並攪拌2小時。將N2氣鼓泡至反應 中以去除過量HC1氣體。在算空Τ'蒸發溶劑以提供140毫克 粗黃色固體。藉由HPLC純化（梯度洗脫：30-50°/。ACN/H20， 0.1 % TFA)純化固體以提供11毫克60%純度固體。第二次 HPLC純化（梯度洗脫：50-55% ACN/H20，0.1 % TFA)提供 6.7毫克產物 33。LCMS : Rt 1·24分鐘，（M+H)+ 1175。

152434.doc -133· 201107337 實例25，咪唑（37)之製備：

(37) 步驟1 :

向boc·胺4(800毫克，0.647毫莫耳）存於DCM (15〇毫升） 中之懸浮液中添加HC1 (氣體，流）持續2〇分鐘。對該反應 實施封端反應並攪拌30分鐘。將該反應物濃縮至乾燥狀態 並使用於下一步驟中而無需進一步純化。將殘餘物懸浮於 DCM (150毫升）中並添加曱酸溶於乙酸酐（丨毫升，夂2)中之 溶液隨後在室溫下攪拌2小時。將粗甲醯胺（3句濃縮至乾燥 狀態並在茗空7*儲存12小時。LCMS : Rt 1.46分鐘， [M+H]+ 1166 〇 步驟2 : 向中間體甲醯胺（34，670毫克）存於DCM (1〇〇毫升）中之 懸浮液中添加DIPEA(1毫升’ 5.74毫莫耳）及？〇〇13(100微 升’ 1.27毫莫耳）。在室溫下將該反應物授拌3〇分鐘並添加 第二份〇1?£八（1毫升，5.74毫莫耳）及？〇(：13(100微升， 1.27毫莫耳）。將該反應物再攪拌30分鐘且隨後濃縮至石夕膠 上。藉由急驟層析（梯度洗脫：60-100% EtOAc於庚烧中） 152434.doc •134- 201107337 純化得到150毫克異腈（35)。LCMS : Rt 1.72分鐘，[Μ] 1148。 步驟3 : 向異腈（35 ’ 100毫克’ 0.087毫莫耳）溶於THF(8毫升）中 之浴液中添加Cu2〇 (觸媒）、異氰基乙酸乙酯（13.8毫克， 0.122毫莫耳）及菲嘻琳（3_ι毫克’ 0.017毫莫耳）。將該反應 物置於密閉管中並加熱至8 〇持續2小時，然後冷卻至室 胍。浪縮該反應物並藉由急驟層析（梯度洗脫：

EtOAc於庚烷中）；第二管柱：（梯度洗脫：〇1〇% Me〇H於 DCM中）實施純化以提供咪唑-酯％。LCMS : Rt 1.62分 鐘，[M+2H]+ 1262。 步驟4 : 向咪。坐36溶於MeOH(8毫升）及H20(2毫升）中之溶液中添 加NaOH (固體，1〇毫克，〇_25毫莫耳）並將該反應物加熱 至40 C持續12小時。將該反應物冷卻至室溫並濃縮至乾燥 狀態。藉由HPLC (梯度洗脫：45-55%乙腈於只2〇中及0.10/〇 TFA)最後純化產生3毫克呈TFA鹽之37。LCMS : Rt 1.13分 鐘，[M+H]+ 1 1 9 1。 實例26，咪唑（38)之製備：

152434.doc -135- 201107337 步驟1 : 向粗咪唑37(180毫克，0.151毫莫耳）存於DCM(10毫升） 及°比咬（500微升）中之懸浮液中添加ps-DCC(0.453毫莫耳） 及胺基-乙酸曱基酯（20毫克’ 0.227毫莫耳）。在室溫下將 該反應物攪拌48小時且隨後加熱至401持續2小時《將殘 餘物濃縮至妙膠上並藉由急驟層析（梯度洗脫：50-1 ooo/。 EtOAc於庚烷中）實施純化以產生77毫克甲基酯中間體。 LCMS : Rt 1.35 分鐘，[M+H]+ 1262。 步驟2 : 將該曱基酯（77毫克’ 0.061毫莫耳）懸浮於MeOH (5毫升） 及H20(1毫升）中並添加NaOH (固體，40毫克，l.oo毫莫 耳）。在室溫下將該反應物攪拌12小時且隨後濃縮至發膠 上藉由急驟層析（梯度洗脫：0_10〇/。MeOH於DCM中+ 〇 1% 乙酸）純化以產生4.2毫克咪唑酸38。LCMS : Rt 1 · 1 8分鐘， [M+2H]+ 1249。 實例26，咪唑（39)之製備：

(39) 步驟1 : 152434.doc 136- 201107337

向粗咪唑酸37 (276毫克，0.232毫莫耳）存於DCM (2〇毫 升）及吡啶（1 ·〇毫升）中之懸浮液中添加ps_DCC(〇 695毫莫 耳）及（R)-吡咯啶-2-曱酸甲基酯（60毫克，〇 463毫莫耳）。 攪拌該反應物並加熱至4(TC持續24小時。將該反應物濃縮 至石夕膠上並藉由急驟層析（梯度洗脫：Me〇H於DCM 中）實施純化（兩次）以產生Π0毫克甲基酯中間體。LCMS : Rt 1.45 分鐘，[M+2H]+ 1303。 步驟2 : 將該曱基酯（170毫克，1.305毫莫耳）懸浮於]^0?1(10毫 升）中並添加H20(2毫升）及NaOH (固體，40毫克，1.00毫 莫耳）。在室溫下將該反應物檀掉1 8小時然後加熱至4 〇 持續12小時。將該反應物裝載至矽膠上藉由急驟層析（梯 度洗脫：0-10% MeOH於DCM中）純化隨後HPLC純化（梯度 洗脫：40-60%乙腈於H20中及0.1 % TFA)以產生5毫克味唑 酸 39。LCMS : Rt 1_11 分鐘，[M+H]+ 1288。 生物結果： 使用上文所述標準MIC測試及細菌糞腸球菌（Enterococcus faecalis)、糞腸球菌（Enterococcus faecium)或金黃色葡萄 球菌，化合物 5-7、9、11、13、15-17、19-21、23-25、 27-33、37-39展示出介於0.0010微克/毫升至128微克/毫升 之間之最小抑制濃度。 等效項 彼等熟習此項技術者僅使用常規實驗即可瞭解或能確定 本文所述具體實施例及方法之許多等效項。該等等效項皆 152434.doc •137· 201107337 意欲涵蓋於下列申請專利範圍之範圍内。 以引用方式併入 因此，所有專利、已公佈之專利申請案及本文所述其他 參考文獻之整個内容皆以其整體引用方式明確併入本文 中〇 152434.doc •138·

Claims (1)

1. 201107337 七、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物：

   R1

   立體異構體、 、限制構型異

   旋轉異構體、互變異構體、非對映異 構體或外消旋體，包括其„比啶N_氧化4 其中 A係選自由下列組成之群：_鍵結、H、_(CH2)、_c(烷 基）2-、-(CHA-s-、-[C(烷基）2]〗-8•、-(環烷基）_、_(芳基）_ 、-(雜芳基）-、-(3(0)-、-(3(0)0：(0)-、-(：(0)0-、-0：(0)>^(1183)-、-S(0)2-、-S(0)-、-S(0)2N(R8a)-、-S(0)N(R8a)-' ~C(=NR8)N(R8a)- ' -C(=NR8)N(R8a)C(0)- ' -C(=NR8)- 152434.doc 201107337 、-C-C-C(O)-、-C-C-C(0)0-、-c = C-C(0)N(R8a)-; G不存在或選自由下列組成之群：h、_[c(Ra)(Rb)]x--[C(Ra)(Rb)]x-〇-[C(Ra)(Rb)]y. , -[C(Ra)(Rb)]x-N(R8a)· [C(Ra)(Rb)]y-、-(環烧基）-、-(雜環）_、_(芳基）_、_(雜芳 基）-， J係選自由下列組成之群：Η、F、〇·院基、N(R8a)2、 N (R8a)3、N(R8a)C(0)炫基、C02H、C(=0)N(R8a)2、C〇2- 烷基、P(〇)(OH)2、P(0)(0-烷基）2及經取代之含氮雜 環； Ra係選自由下列組成之群：Η、烷基、f、C02H、 C02-烧基、-Ν^1)]、-OR1、-(CH2)0_4-J及-R4b ; Rb係選自由H、烷基及F組成之群； x及y各自獨立係介於0至10之間之整數； R1係選自-H、-C(烷基）2-J、-R4b ; R係選自由下列組成之群：Η、經取代或未經取代之 烷基、OH、〇R4a、〇C(0)R4a、0C(0)N(R8a)2 及 N(R8a)2 ; R係選自由不存在、Η及烧基組成之群，或者r 2 a與 R2b可一起形成=〇或=NH ; R3及R12各自獨立地選自由Η、鹵素、〇R4b、_G_j及 N(R8a)2組成之群； 尺43係選自由Η及烷基組成之群； R4b係選自由烷基及-(CH2_CH2-〇-)n-R9組成之群，其中 η係下列之整數：1_5〇〇、1，〇〇〇、2,000、3,〇〇〇、4 〇〇〇、 5,000、10,〇〇〇、20,000、30,0〇〇、40,0〇〇、5〇 〇〇〇 或 152434.doc 201107337 的平均值·· 1-500、 ' 10,000、20,000、 60,000或者係數個如下數值之整數 !»〇〇〇 ' 25〇〇〇 > 3,〇〇〇 ^ 4,000 > 5,〇〇〇 30,000 ^ 405〇〇〇 . 50,000^60,000 ; R5係選自由Η、烷基及組成之群 環烷基及S02-烷基 R8係選自由Η ' CN、N02、烷基、 組成之群； 〇a _ .

   存在，或者選自由Η、_(烷基）…·（環烷基）_、 )2 J 組成之群，其中R8a亦可與RSa所鍵結之 '、裒化以形成可為芳香族或非芳香族且可包含一或多 個雜原+ > 1 。 之3、4、5、ό或7員環，其中該環可進一步經 相同$或不同的取代基取代一或多次；且 =係選自由Η、烷基及CHAhH組成之群。 士。月求項1之化合物，其中R2b、尺仏及r5係h，且R4a係 CH3。 ’ 月求項1之化合物，其中R2b、R4b及r5係Η，R4a係 CH3 ’ 且1^12係 CH2-〇-CH3。 月求項丨之化合物其中式I係由下列式Η之化合物： 152434.doc 201107337

   II 及其醫藥上可接受之鹽代表。 5. 一種式III之化合物： 152434.doc 201107337

   及其醫樂上可接受之鹽、 旋輟里播# m 異構體、立體異構體、 凝轉異構體、互變異構體 M 槿mm F對映異構體、限制構型異 構體或外#體，包括其MN_氧化物；

   其中 R2a、R2b、R3、R4a、R4b 5 R ' R 、八、〇及】皆具有 針對式I所述之含義； 且％ L係選自由環、校其、抽； 衣烷基雜環、芳基及雜芳基組成之 群，其均可視情況進一步經取代。 6·如請求項5之化合物，其中R2b π4. 4 ;^ r K 、R及R係H，且尺“係 CH飞。

   如請求項5之化合物，其中、 尺4|5及R5係Η R4a# 152434.doc 201107337 CH3，且 R12係 CH2-0-CH3。 8.如請求項5之化合物，其中式III係由下列式IV之化合 物： G—J

   IV 及其醫藥上可接受之鹽代表 其中 環L、A、G及J皆具有針對式III所述之含義。 9. 一種式V之化合物： 152434.doc 201107337

   其中Α-G-J係Rla ;

   其中Rl、Rla及R2a各自獨立地選自由下列組成之群： Η、經取代或未經取代之烷基、烷基_芳基、雜烷基、雜 環基、雜芳基、芳基_雜芳基、烷基_雜芳基、環烷基、 烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、 環烷氧基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基_芳基胺 基、芳基胺基、雜芳基胺基、環烷基胺基、羧基烷基胺 基、芳基烷氧基及雜環基胺基；其均可進一步獨立地經 Ζ1及Ζ2取代-或多* ;其中^錢基、烯基、快基、環 烷基、環烷基-烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、烷基 芳基、芳基烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、 152434.doc 201107337 烷基雜芳基或雜芳基烷基；其中Z1可獨立地經一個或多 個可相同或不同且獨立經選擇之Z2部分取代；其中z2係 规基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、 芳硫基、胺基、烷基胺基、芳基胺基、烷基磺醯基、芳 基％醯基、烷基磺醯胺基、芳基磺醯胺基、羧基、烷氧 羰基、甲醯胺基、烷氧基羰基胺基、烷氧基羰基氧基、 院基脲基、芳基服基、函素、1基、酮基、s旨或確基； 其中該絲、料基及芳基巾之每-個皆可未經取代或 視情況獨立地經一個或多個可相同或不同且獨立地選自 下列之部分取代：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基_ 烧基、雜環基、雜環基烧基、芳基、烧基芳基、芳基烧 基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環基胺基、烷基雜芳基及 雜芳基烷基； ^ 或者R1與Rla可一起形成芳香族或非芳香族且可包含一 個或多個雜原子之3、4、5、6或7員環，其中該環^進 一步經相同或不同的取代基取代—或多次。 ίο. 如請求項卜5及9中任一項之化合物，其中^或 CH3,且形成h，或者—起形成選自由下列組 成之群之官能基團：

   9 152434.doc 201107337

   152434.doc -9- 201107337

   152434.doc -10- 201107337

   11 ·如請求項1、5及9中任一項之化合物，其中R1係Η，且A-G-J—起形成選自由下列組成之群之官能基團：

   其中R13係選自由氫、羥基曱基及胺基曱基組成之群或選 自由下列組成之群：

   152434.doc -11 - 201107337

   152434.doc -12- 201107337

   ο

   500、1,000 ' 2,000 ' 3,000、4,000、5,000 ' 10,000、 20.000、 30,000、40,000、50,000 或 60,000 或者係數個如 下數值之整數之平均值：1-5 00、1,000、2,000、3，000、 4.000、 5,000、10,000、20,000、30,000、40,000、 50,000或 60,000 ° 12. 如請求項9之化合物，其中R2q^、OH或OAc。

   13. 如請求項1之式I化合物或請求項5之式III化合物，其中 該核心吡啶官能團係下式之N-氧化物：

   ,〇· 14. 如請求項1之化合物，其中當J不為F時，J鍵結至0或N。 15. 如請求項1之化合物，其中當1^不為F時，Ra係-(R1：^。 16. —種式VI之化合物： 152434.doc 13· 201107337

   VI 及其醫藥上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體、非對映異構體、限制構型異 構體或外消旋體，包括其。比啶N-氧化物； 其中 R係選自由 NCR1)〗、NCR^-A-G-Q-J及-(雜芳基）-A-G-Q- J組成之群， A係一鍵結或選自由下列組成之群：-C(O)-、·(：(0)(：(0)-、-C(0)0-、-C(0)N(R8a)-、-S(0)2-、-S(0)-、、-S(0)2N(R8a)-、-S(0)N(R8a)-、-C(=NR8)N(R8a)-、-C(=NR8)N(R8a)C(0)-、-C(=NR8)-、-OC-C(O)-、-C=C-C(0)0-、-C=C-C(0)N(R8a)-; G不存在、選自由下列組成之群：-[C(Ra)(Rb)]x-、-[C(Ra)(Rb)]x-C(R>C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y-、-[C(Ra)(Rb)]x- 152434.doc •14- 201107337 〇_[C(Ra)(Rb)]y-及 _[C(Ra)(Rb)]x_N(R8aHc(Ra)(Rb)]y_，或 者選自由_(環烷基-(雜環-(芳基）_及_(雜芳基）_組 成之群，其每一個皆具有0-4個取代基； Q不存在、選自由-C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-、_c(〇)-[C(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y- ' -C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-〇_[C(Ra)(Rb)]y-及-C(0)-{N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]y}p-組成之群，或者選自由 下列組成之群：-(環烧基）-、_(雜環）_、_(芳基）_、（雜芳 基）-、-C(0)-(環烷基）-、-C(0)-(雜環）_、_c(〇)-(芳基）_ 及-C(0)-(雜芳基）-’其每一個皆具有〇·4個取代基； J係選自由下列組成之群·· Η、Cu烷基、鹵素、Ci.4烷 氧基、羥基、胺基、單-及二-CN4烷基胺基、三cN4烷基 錢、烧基、c〇2H、C(=0)N(R8a)2、 CH2C02H、CH2C(=0)N(R8a)2、cCVCw烷基、qCOCw 烧基、p(o)(oh)2、P(〇)(〇-Cl.4烷基）2、c〇_4伸烷基 _(環 炫•基）及CG_4伸烧基-(雜環），該雜環可經取代〇_4次； Ra係選自由下列組成之群：η、烷基、F、C02H、 C02-烷基、-NCR1、、-or1、_(ch2)。4_j&_R4b ; Rb係選自由H、烷基及F組成之群； p為 0、1、2或 3 ; x及y母次出現時各自獨立地選自介於〇_丨〇之間之整 數； R母次出現時獨立地選自-H、經j取代之炫基及_R4b ; R2係氫、Cw烷基、羥基cN6烷基、Cl.6烷氧基(^^烷 基、Gw%烷基cG_4烷基、芳基C(K4烷基，或下式之殘 152434.doc •15· 201107337 基：

   r3 r3 尺23係選自由下列組成之群：1^(：丨-6烧基、〇1·!、 OR4a、0C(0)R4a、0C(0)N(R8a)2及]S[(R8a)2 ; R2b係H或Ck烷基’或者R2lR2b組合在一起形成氧代 或亞胺基基團； •G-J 及 R3及R12各自獨立地選自由Η、鹵素、OR4b N(R8a)2組成之群； R4a係選自由Η及烷基組成之群； R41選自由烧基及-(CH2-CH2-〇-)n_R9組成之群，其中 η係下列之整數：M00、；!，〇〇〇、2,〇〇〇、μ㈧、4 _、 5,〇〇〇 > 10,000，20,000 . 30,000 , 40,000 . 5〇5〇〇〇 ^ 60,000或者係數個如下數值之整數之平均值：卜5㈧、 1，〇〇〇、2,〇〇〇、3,000、4,000、5,0〇〇、}〇,〇⑽、2〇 〇〇〇、 30,000 ^ 40,000 . 50,000^60,000 ； R5係選自由Η、烷基及組成之群； …係選自由下列組成之群：心^^^烧其、 C3.7環烷基及S02-Cb6烷基； 丨·6凡土、 R8a不存在、或者選自由下列組成之群：Η、C 基、CP環烷基、經j取代之q 6烷基及尺外， 卜6 綠其έ日人+ + 或者兩個】 殘基H起可形成具有⑴個環原子之飽和不 I52434.doc 201107337 和或芳香族環，該環可經取代0 4次；且 R9係選自由H、烷基及chac^h組成之群。 17.如請求項16之化合物，其中R2係下式之殘基：

   R2a係選自由下列組成之群：Η、Cl-6烷基、〇H、 〇R4a、〇C(〇)R4a、〇C(0)N(R8a)2及 N(R“）2 ;且 R係hsc]·6烷基，或者1123與尺21>組合在一起形成氧代 或亞胺基基團。 1 8 .如凊求項1 6之化合物，其中R2b、R4b及r5係Η，且R4a係 CH3 〇 19·如清求項16之化合物，其中R2b、R4b及r5係η，R4a係 CH3，且尺丨2係 CH2_〇_CH3。 20·如請求項16之化合物，其中r2^〇h或〇A(^R2b係Η。 21. 如請求項16之化合物，其中a係c(〇)、C(0)0或 C(〇)NH ； 0係匚4.7環烷基； Q不存在；且 j係 C〇2h4C02C 1-4 烧基。 22. 如請求項16之化合物，其中式VI係由下列式VII之化合 物： 152434.doc -17- 201107337 R

   VII 及其醫藥上可接受之鹽代表。 23. —種式VIII之化合物： 18- 152434.doc 201107337

   VIII 及其醫藥上可接受之鹽、 旋轉異構體、互變異構體、 構體或外消旋體，包括其0比

   異 對映異構體、立體異構體 非對映異構體、限制構型 啶N-氧化物； 其中

   係具有0-2個其他環 雜原子且經-A-G-Q-J殘基及 0-4個其他取代基取代之4-7員雜芳基環； A係一鍵結或遥自由下列組成之群：_匸(〇)_、_(^(〇)(3(0)- 、-C(0)0-、-C(0)N(R8a)-、-s(0)2-、_s(〇)_、_s(〇)2N(R8a)_ 、-S(0)N(R8a)- -C(=NR8)N(R8a)-、-c(=NR8)N(R8a)C(0)- 152434.doc •19- 201107337 、-C(=NR8)-、-C = C-C(0)-、-C = C-C(〇)〇-、_c=C- C(0)N(R8a)-; G 不存在、選自由-[C(Ra)(Rb)]x_ ' •[QRKRb)]〆 C(Ra)=C(RaHC(Ra)(Rb)]r、-[C(Ra)(Rb)]x_0_[C(Ra)(Rb)]y_ 及-[C(Ra)(Rb)]x-N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]厂組成之群，或者選 自由下列組成之群：-(環烷基）-、-(雜環）_、_(芳基）_及_ (雜芳基）-，其每一個皆具有0-4個取代基； Q不存在、選自由-C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-、-C(〇HC(Ra)(Rb)]x-C(Ra)=C(Ra)-[C(Ra)(Rb)]y- > -C(0)-[C(Ra)(Rb)]x-〇.[C(Ra)(Rb)]y_ 及-C(0)-{N(R8a)-[C(Ra)(Rb)]y}p-組成之群，或者選自由 下列組成之群.-(環烧基）-、-(雜環）_、_(芳基）_、_(雜芳 基-C(0)-(環烷基）-、·(：（0)-(雜環）·、_(：(〇)_(**)_ 及-C(〇M雜芳基）-，其每一個皆具有0-4個取代基； J係選自由下列組成之群：Η、Cw烷基、鹵素、Cl.4烷 氧基、羥基、胺基、單-及二-Cw烷基胺基、三Cl_4烷基 敍、N(R8a)C(0)Ci.4 院基、c〇2H、C( = 0)N(R8a)2、 CH2C02H、CH2C(=0)N(R8a)2、C〇2_Cl-4烷基、c(0)Cl-4 烷基、P(0)(0H)2、PCORO-Cu 烧基）2、c"伸烷基 _(環 烷基）及CQ·4伸烷基-(雜環），該雜環可經取代〇_4次； 1^係選自由下列組成之群：η、烷基、F、C〇2H、 C02-烷基、、-OR〗、_(CH2)。4_j&_R4b ; …係選自由H、烷基及F組成之群； P為0、1、2或 3 ; X及y母次出現時各自皆獨立地選自介於〇_丨〇之間之整 152434.doc -20- 201107337 數； R1每次出現時皆獨立地選自-Η、經J取代之烷基及-R4b ； R2係氫、Ci-6烧基、經基Cw烧基、Ci_6烧氧基C〇.6烧 基、C3_7環烧基C〇_4烧基、芳基Cq·4烧基，或下式之殘 基：

   R2a係選自由下列組成之群：Η、Cl.6烷基、〇H、 OR4a、0C(0)R4a、〇C(0)N(R8a)2及 N(R8a)2 ; R2NSH或Cl.6烷基，或R2a與R2b組合在一起形成氧代或 亞胺基基團； R3及R12各自獨立地選自由下列組成之群：H、自 ◦R4b、-G-J及 N(R8a)2 ; 、

   尺4&係選自由Η及烷基組成之群； R4b係選自由烷基及-(CH2_CH2-0-)n_R9組成之群直 η係下列之整數：uoo ' ^00、2 〇〇〇、 、中 )，υυυ 、 4,〇〇〇 、 5,〇〇〇、10,〇〇〇、20,000、30,000、4η 糾，〇〇〇、5〇 〇〇 60,000或者係數個如下數值之整數 ^ \卞构值：1_5〇〇 1，000、2,000、3,000、4,000、5 0〇〇 、 10,000 > 20 〇00 30,000 > 40,〇〇〇 s 50,000^ 60,000 ; ’ 、 R5係選自由Η、烷基及R4b組成之群； 152434.doc •21 201107337 R8係選自由下列組成之群：Η、CN、N02、C丨·6烷基、 C3-7環烷基及scvcw烷基； R8a不存在、或選自由下列組成之群：H、c,-6烷基、 C3·7環烷基、經J取代之Cl_6烷基及R4b，或者兩個R8a殘基 組合在一起可形成具有3至7個環原子之飽和、不飽和或 芳香族環，該環可經取代〇-4次；且 R9係選自由Η、烷基及CH2C02H組成之群。 24.如請求項23之化合物，其中R2係下式之殘基：

   R 3係選自由下列組成之群：Η ' C〗.6烷基、〇H、 〇R4a、OC(0)R4a、0C(0)N(R8a)2&N(R8a)2 ;且 尺2'5係11或(：1-6烷基，或者R2a與組合在一起形成氧代 或亞胺基基團。 25.如請求項23之化合物’其中R2b、R4t^R5係η，且Rita係 CH3 〇 26.如請求項23之化合物，其中R2b、R4b&R5係η，R4a係 CH3，且 R12係 ch2-o-ch3。

   27.如請求項23之化合物，其中/ 係咪唑基環；且八七_ Q-J一起形成Η，或一起形成選自由下列組成之群之官能 基團： 152434.doc -22· 201107337

   152434.doc •23- 201107337

   152434.doc • 24· 201107337

   Θ 28.如請求項23之化合物 其中 係咪唑基環 且 A-G-

   R13 Ο

   Q-J—起形成選自由下列組成之群之官能基團

   其中R13係選自由氫、羥基曱基及胺基曱基組成之群或者 選自由下列組成之群：

   152434.doc 25· 201107337

   152434.doc •26- 201107337

   η係下列之整數：1-500、1,000、2,000、3,000、

   4.000、 5,000、10,000、20,000、30,000 ' 40,000、 5 0,000或60,000或者係數個如下數值之整數之平均值： 1-500、1,000 ' 2,000 ' 3,000 ' 4,000 ' 5,000 ' 10,000、 20.000、 30,000、40,000、50,000或 60,000 ° 29.如請求項23之化合物，其中112&係011或OAc且。 3 0. —種如請求項1-29中任一項之化合物之用途，其係用於 製造治療細菌感染用之藥劑。 31. —種如請求項1-29中任一項之化合物之用途，其係用於 製造治療、抑制或預防EF-Tu活性用之藥劑。 3 2.如請求項3 1之用途，其中該藥劑係用來投予治療細菌感 152434.doc -27- 201107337 33. 34. 35. 36. 37. 染。 一種如請求項K29中任一項之化合 之用途，其係用於 製以與一其它治療藥劑組合用於治 ,,χ 摩細菌感染之藥劑。 如知求項33之用途，其中該如請求 .^ η _ 凡項1-29中任一項之化 口物及s亥其他治療藥劑作為同一醫 】酋樂組合物的一部分投 〇 如請求項33之用途，其中該如請 八項1-29中任一項之化 &物及該其他治療藥劑作為分開 ^ Λ ^ 歼1诸樂組合物投予，且該 化&物係在該其他藥劑投予 <則、與其同時或其後投 予0 -種如請求項W中任—項之化合物 製造治療痤瘡之藥劑。 一種醫藥組合物，其包括如 0月衣項1 -29中任一項之化合 種醫藥上可接受之哉 又 < 栽劑或稀釋劑。 之用途，其係用於 物及至少 152434.doc 28- 201107337 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   152434.doc