KR20050026401A - 여드름 치료를 위한 ｇｅ 2270 인자 ａ3의 아미드유도체의 용도 - Google Patents

여드름 치료를 위한 ｇｅ 2270 인자 ａ3의 아미드유도체의 용도 Download PDF

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마르코 카발레리
지오르지오 모스코니
다니엘라 자베스
가브리엘라 로마노'
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비큐론 파마세티컬스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 여드름의 국소 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부가염의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 메톡시메틸을 나타내고,
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 메틸을 나타내고,
Y는 기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염은 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)에 대하여 선택적 활성을 나타내고, 여드름의 치료 또는 예방 방법에 사용하기에 적합하다.

Description

여드름 치료를 위한 ＧＥ 2270 인자 Ａ3의 아미드 유도체의 용도{USE OF AMIDE DERIVATIVE OF GE 2270 FACTOR A3 FOR THE TREATMENT OF ACNE}
실시예 1: 3％ 크림
중량(％)
염산염으로서 화학식 I의 화합물 3.000
수산화나트륨 0.102
벤질 알콜 0.850
소르비탄 모노스테아레이트 1.615
세틸 팔미테이트 1.700
세틸 알콜 3.400
스테아릴 알콜 3.400
폴리소르베이트 60 5.185
이소프로필 미리스테이트 6.800
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12.000
정제수 61.948
100.00
실시예 2: 3％ 겔
중량(％)
락테이트로서 화학식 I의 화합물 3.000
히드록시에틸 셀룰로즈 2.500
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 47.000
정제수 47.000
100.000
실시예 3: 3％ 알콜성 겔 I
중량％
염산염으로서 화학식 I의 화합물 3.000
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 12.000
히드록시프로필 셀룰로즈 15.000
에틸 알콜 96％ 70.000
100.000
실시예 4: 3％ 알콜성 겔 II
중량％
화학식 I의 화합물 3.000
히드록시프로필 셀룰로즈 3.000 또는 1.500
정제수 9.500
락트산 0.500
에틸 알콜 95％세틸 알콜 84.000 또는 85.500
100.000
실시예 5: 3％ 수알콜성 로션
중량％
화학식 I의 화합물 3.000
락트산 2.000
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 36.500
에틸 알콜 10.000
메틸 p. 히드록시벤조에이트 0.150
프로필 p. 히드록시벤조에이트 0.050
물 100으로 만드는 적당량
실시예 6: 1.5％ 또는 3％ 겔
중량％
화학식 I의 화합물 1.500 또는 3.000
메틸 셀룰로즈 1.500
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 35.000
에틸 알콜 96％ 10.000
락트산 2.000
메틸 p. 히드록시벤조에이트 0.150
프로필 p. 히드록시벤조에이트 0.050
정제수 100.000으로 만드는 적당량
실시예 7, 8 및 9: 0.1％, 1％ 및 0.5％ 겔
실시예 7)
중량％
화학식 I의 화합물 0.100
알콜 SD 40 81.000
히드록시프로필 셀룰로즈, 아연 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 디에틸올아민 라우르아미드, 향료 100.000으로 만드는 적당량
실시예 8)
중량％
화학식 I의 화합물 1.000
알콜 SD 40-2 77.000
프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 셀룰로즈 100.000으로 만드는 적당량
실시예 9)
중량％
화학식 I의 화합물 0.500
부틸화 히드록시톨루엔, 히드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 알콜 100.000으로 만드는 적당량
실시예 10: 5％ 크림
중량％
화학식 I의 화합물 5.000
폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 세틸-스테아릴 옥타노에이트, 왁스 및 글리세라이드 혼합물, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 벤조산, 정제수 100.000으로 만드는 적당량
실시예 11: 5％ 피부과용 현탁제
중량％
화학식 I의 화합물 5.000
글리콜, 이소스테아릴 알콜, 세틸-스테아릴 알콜, 스테아르산, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 정제수 100.000으로 만드는 적당량
본 발명의 목적은 여드름의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제공하는 것이다.
더 구체적으로, 본 발명의 범주는 여드름의 국소 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 메톡시메틸을 나타내고,
R1은 메틸을 나타내고,
R2는 메틸을 나타내고,
Y는 기를 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 목적은 피부 장애를 앓고 있는 포유동물에게 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 증식에 대한 저해 활성을 제공하기에 충분한 양의 상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염을 국소 투여하는 것을 포함하는, 피부 장애를 앓고 있는 포유동물에서의 여드름을 국소 치료하기 위한 방법이다.
발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, "제약상 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 생물학적 제조 및 제형화 관점에서 볼 때 제약적 실시에 적합한 산과의 염을 뜻한다.
화학식 I의 화합물의 대표적이고 적합한 산 부가염으로는 유기 및 무기 산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 뮤신산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 도데칸술포산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등)과의 표준의 반응에 의해 형성된 염이 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 항생물질 GE 2270 인자 A3의 공지의 아미드 유도체이다. Y가 히드록시 기를 나타내는 상기 화학식 I의 화합물에 상응하는 화합물도 또한 공지의 화합물이다. 화학식 I의 항생물질 GE 2270 인자 A3의 아미드 유도체, 항생물질 GE 2270 인자 A3의 아미드화에 의한 그의 제조, 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 제조는 미국 특허 제5,599,791호에 기술되어 있다.
피부과 의사가 가장 흔히 보는 만성 피부 상태인 심상성 여드름은 구진, 면포 및 농포를 특징으로 하는 모낭지선 단위의 장애이다. 안면, 등 및 가슴은 신체내 다른 곳에서 발견되는 농도의 약 9배의 다수의 피지선을 갖고 있기 때문에 가장 흔히 침범되는 부위이다1). 심상성 여드름은 미국에서 1700만을 넘는 사람들이 앓고 있고, 청년 집단의 85％가 이 상태를 겪는 것으로 추정된다. 여드름은 소녀의 경우 14 내지 17세, 소년의 경우 16 내지 19세에 최고 발병률을 나타내며 양쪽 성을 침범한다2). 또한 성인 25 내지 34세의 8％ 및 35세 내지 44세의 3％를 침범한다3). 그러나, 심상성 여드름이 걸리지 않는 25세가 넘는 환자의 수가 증가하고 있다. 특히 성인 여성이 걸리며 월경전 발적을 겪을 수 있다. 어떠한 경우에도, 중증 여드름은 다른 연령군의 사람에서보다 성인 남성에게서 더 흔한 경향이 있다.
여드름의 주요 원인은 모낭에서의 피지 과잉생산을 일으키는 순환 안드로젠에 대한 종말기관 과잉반응성이지만, 중요한 역할은 모낭 상피의 비정상적인 박리에 의해 촉진되는 2차 세균 감염에 의해 또한 일어난다. 생산된 증가량의 피지는, 피지 모낭의 벽으로부터 과도한 수의 박리 상피 세포와 함께, 모낭내에 축적되고 팽창되어, 미세면포라 불리는, 심상성 여드름의 임상적으로 불분명한 전구 병변을 형성한다. 관의 과잉각화에 대한 몇가지 설명이 있다. 이들은 임의의 피지 지방의 면포원성 효과, 안드로젠-조절성 효과, 레티노이드 조절, 국소 사이토킨 조절 및 관 세균의 효과를 포함한다4). 프로피오니박테리움 아크네스는 정주 세균군의 일원으로서, 피지 모낭에 존재한다. 막힌 모낭의 혐기성 환경은, 사실, 프로피오니박테리움 아크네스의 증식을 특히 촉진하여 모낭 및 주위 진피내로의 화학주성 인자 및 염증전 매개체의 방출을 일으켜 염증이 생긴다5), 6), 7). 세포 유형 및 유착 분자의 상세한 조사는 여드름 염증이 초기 76시간내의 정상적인 4형 반응이라는 견해를 지지할 것이다8), 9), 10).
이러한 병태생리학적 사건의 임상적 발현으로는 비염증성 폐쇄 면포(검은색 면포) 또는 개방 면포(흰색 면포), 및 구진, 농포, 낭종 및 소결절을 포함한 염증성 병변이 있다11).
여드름은 병변 수 및 관련된 피부의 표면을 근거로, 경증, 중등증 및 중증으로 나뉘어질 수 있다. 경증 여드름은 때때로 몇몇 표면 염증성 병변을 수반하는 개방 면포 및 폐쇄 면포를 특징으로 하고, 중등증 여드름은 시간이 지남에 따라 흉터를 남기는 경향이 있는 구진을 갖는 주로 표면 염증성 병변의 증가를 특징으로 한다. 두드러진 흉터를 갖는 소결정 및 낭종은 중증 여드름을 특징화한다.
여드름은 생명을 위협하는 질환은 아니지만, 다년간 정신의학적 이환상태에 관련되었다. 감정적 스트레스는 여드름을 악화시키고, 여드름이 있는 환자는 그의 상태의 결과로서 정신의학적 문제를 일으킨다12). 여드름과 관련된 정신의학적 문제로는 자아 존중감/자신감, 신체상, 낭패감/사회적 퇴출, 우울, 불안, 노여움, 여드름에 대한 선입견, 좌절감/혼란, 생활양식의 제한, 및 가족 관계에서의 문제가 있다13),14). 영구적인 흉터는 여드름의 다른 관련 결과이다.
여드름의 치료 및 예방은 다양한 국소 및 전신 요법을 포함하며, 존재하는 임상적 병변의 유형에 의해 좌우된다. 여드름의 성공적인 관리는 또한 조심스러운 환자 평가 후, 환자에 관련된 몇가지 인자, 예컨대 연령, 피부 유형, 공존하는 상태, 생활양식, 월경 규칙성의 고려를 필요한다. 이상적인 제제는 부작용을 일으키지 않고 각각의 병원성 인자를 표적으로 할 것이다. 그러나, 심상성 여드름의 원인 병리론에 관련된 모든 인자를 개선시킬 수 있는 단일 국소 치료제는 아직 출현하지 않았다. 국소 요법은 다른 형태의 치료법에 비하여 안정하기 때문에 종종 바람직하다15). 현행 국소 요법은 면포용해제(예: 트레티노인, 아다팔렌, 아젤라산, 타자로텐 및 살리실산); 항균제(예: 벤조일 퍼옥사이드); 항생물질(예: 클린다마이신, 에리트로마이신 및 테트라사이클린); 및 항염증제(예: 나트륨 술파세트아미드)를 포함한다. 여드름이 국소 요법에 만족스럽게 반응하지 않는 경우, 치료법에 종종 경구 항생물질이 첨가된다. 더 심한, 저항성 여드름에 대한 다른 전신 요법은 에스트로젠, 항안드로젠 및 이소트레티노인을 포함한다.
프로피오니박테리움 아크네스의 단순한 존재가 장애를 부분적으로 한정하기 때문에, 프로피오니박테리움 아크네스의 박멸은 효과적인 치료에 대한 논리적인 접근을 이룬다4). 벤조일 퍼옥사이드는 피지 모낭에 반응성 산소 종을 생성함으로써 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 살세균 활성을 발휘한다16). 이것은 국소 항생물질 또는 트레티노인과 함께 매우 효과적이다17). 벤조일 퍼옥사이드의 주요 부작용은 특히 치료 개시시 현저한 국소 자극이다. 다른 보고된 부작용으로는 홍반, 건성 및 알레르기성 접촉 피부염(환자의 1 내지 3％)이다. 옷감 표백은 가슴 또는 등에 적용하는 경우에 문제를 나타낼 수 있다.
국소 에리트로마이신 및 클린다마이신은 여드름 환자에서 유사한 효능을 나타내며 경증 내지 중등증 여드름의 치료에 유용하다18). 이들 제제는 다양한 제형으로 입수가능하고, 1일 1회 또는 2회 적용된다. 이들은 종종 벤조일 퍼옥사이드 또는 트레티노인과 병용된다. 국소 항생물질은 다소 경미한 피부 자극과 관련되며, 사용되는 매개체에 의해 영향받을 수 있다. 설사 및 가막성 대장염은 국소 클린다마이신의 사용과 관련되었다19), 20).
여드름 치료법에서의 항생물질의 사용에 대한 가장 큰 관심사중 하나는 프로피오니박테리움 아크네스의 내성 균주의 출현 및 정주 세균군의 다른 그람 양성 세균의 출현이다. 프로피오니박테리움 아크네스 내성은 이제 중요성이 증가하는 임상적 문제로서 받아들여지고 있다5). 에리트로마이신 및 클린다마이신에 대한 혼합 내성은 두 약물의 국소 배합물로 치료된 여드름 환자로부터의 모낭 프로피오니박테리움 아크네스 분리체의 20％에서 1979년에 미국에서 처음 보고되었고, 테트라사이클린에 대한 프로피오니박테리움 아크네스의 내성은 경구 항생물질 치료법에 잘 반응하지 않았던 환자에서 1983년 미국에서 처음 보고되었다22). 요즈음에는, 여드름 환자 4명중 1명이 클린다마이신, 에리트로마이신 및(또는) 테트라사이클린에 대해 내성인 프로피오니박테리움 아크네스 균주를 지니고 있는 것으로 추정되었다23). 1997년에, 영국에서 567명의 여드름 환자의 65％가 내성 프로피오니박테리움 아크네스 균주를 지니고 있었다24). 최근의 연구에서, 항생물질 내성 프로피오니박테리움 아크네스 균주는 항생물질로 미리 치료받은 여드름 환자의 28％에서 발견되었고, 이에 비하여 항생물질 치료를 받지 않은 여드름 환자의 겨우 6％에서 발견되었다25). 또한 에리트로마이신, 클린다마이신, 테트라사이클린 및 다양한 관련 항생물질에 대하여 내성인 프로피오니박테리움 아크네스 균주는 유럽, 미국, 호주 및 일본에서 발견되는 것으로 나타났다26). 피부 표면에서의 에리트로마이신-내성 프로피오니박테리아(propionibacteria)의 존재는 경구 에리트로마이신 치료중 부적절한 반응과 매우 강한 관련이 있는 것으로 나타났다27). 게다가, 정주 피부 세균군내의 코아굴라제-음성 스타필로코쿠스(staphylococcus)의 내성 균주는 여드름의 국소 항생물질 치료 기간이 증가하기 때문에 유병률 및 개체 밀도가 증가하는 것으로 익히 입증되어 있다. 여드름 환자는 가까운 접촉자에게 옮겨질 수 있는 이러한 중요한 병원 병원체의 내성 균주의 중요한 병원균 보유체의 일례이다24).
현재 사용되는 광범위 항생물질의 다른 단점은, 피부에 정상적으로 이식하는 모든 다른 그람-양성 세균에 대하여 활성을 나타내기 때문에, 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 작용의 불량한 선택성이다. 피부에 존재하는 유기체의 박멸에서 이러한 결과는 일반적으로 다른 문제되는 유기체에 의한 이식에 장애가 되며 이식을 방지한다. 혹은, 정주성 그람-양성 세균의 제거는 치료하기 어려운 그람-음성 세균 및 병원성 진균에 의해 초래된 부감염을 촉진할 수 있다.
현재 사용되는 항균제에 민감하고 내성인 프로피오니박테리움 아크네스 균주에 대하여 활성있는, 혹은 신규한 작용 메카니즘을 갖춘 신규 항생물질이 필요하고, 현 치료법에 대한 추가의 개선은 피부 부감염의 낮은 가능성 때문에 프로피오니박테리움 아크네스에 대해 매우 선택성인 항생물질로 달성될 수 있었고, 내성 돌연변이주 및 살균 활성의 선택의 낮은 빈도는 이러한 항균제의 사용을 더 권장할 수 있었던 추가의 이점일 것이다.
프로피오니박테리움 아크네스에 대한 작용의 선택성은 모낭의 정상적인 그람-양성 세균군, 주로 스타필로코쿠스를 거의 변하지 않게 유지시킴으로써, 그람-음성 병원체를 포함한 다른 질환-유발 세균 및 진균에 의한 가능한 부위 이식을 방지하여야 한다.
프로피오니박테리움 아크네스에 대한 작용의 선택성은 피부에서의 프로피오니박테리움 아크네스의 증식을 저해하기 위하여 국소 배합물에 일반적으로 사용되는 양의, 여드름의 치료 또는 예방에 사용되는 항여드름 후보 화합물이, 피부 표면에 정상적으로 정착하여 그의 생리학적 상태의 유지에 기여하는 모든 다른 그람-양성 세균에 대하여 불활성인 상태로서 정의된다. 특히, 항여드름 후보 화합물의 국소 투여에 의해 영향받지 않아야 하는 세균 균주는 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 및 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 균주이다. 작용의 선택성의 상기 조건이 충족된다는 합리적인 확신을 얻기 위한 필수 조건은 항여드름 후보 화합물이, 피부 장애의 치료에 현재 사용되는 다른 항생물질, 예컨대 에리트로마이신 및 클린다마이신에 대하여 민감하고 내성인 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 나타난 것보다 더욱 더 높은, 전술된 균주에 대한 일련의 시험관내 시험 MIC(Minimum Inhibitory Concentration: 최소 저해 농도) 값을 나타내는 것이다.
여드름의 치료법 셋팅, 즉 국소 치료에서의 이러한 특성은 피부의 정상적인 그람-양성 세균군, 주로 스타필로코쿠스를 실질적으로 침범하지 않을 양의 약물을 적용시켜, 그람-음성 병원체를 포함한 다른 질환-유발 세균 및 진균에 의한 가능한 부위 이식을 방지할 것이다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 아미드 유도체의 활성 프로파일은 이 화합물이 정상적인 피부의 표면에 존재하는 세균의 증식을 저해하는데 필요한 것보다 1000배보다 많이 낮은 농도로 상기 프로피오니박테리움 아크네스의 증식을 선택적으로 저해함을 나타내며, 이는 단일 요법으로서 또는 면포용해성 및 항면포원성 활성을 갖는 제제와 함께 국소 투여에 의한 경증/중등증 여드름의 선택적 항균 요법에 유용함을 나타낸다. 사실상, 화학식 I의 화합물은 광범위 항생물질(즉, 30년에 걸쳐 여드름의 치료법에 널리 사용되어 온 에리트로마이신, 테트라사이클린 및 클린다마이신)에 대해 내성인 분리체를 포함한 프로피오니박테리움 아크네스에 대한 선택적 시험관내 활성(MIC 값이 0.06(시험된 균주의 80％) 내지 0.25㎎/㎖임)을 갖는다. 다른 그람-양성 종은 화학식 I의 화합물에 대하여 민감하지 않으나, 단 유일하게 엔테로코쿠스(enterococcus)는 0.5 내지 16㎎/㎖의 농도에서 저해된다. 그러나, 이들 균주는 정상적인 피부 세균군의 일부가 아니기 때문에 본 발명에 있어서 관련이 없다. 화학식 I의 화합물은 그람-음성 세균 및 진균에 대하여 불활성이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 놀라운 고도의 선택성 작용은 시험관내 시험을 통해 증명되었으며, 이 실험에서 에리트로마이신 및 클린다마이신에 대하여 민감성이고 내성인 프로피오니박테리움 아크네스 균주에 대한 최소 저해 농도(MIC) 및 일련의 스타필로코쿠스 균주에 대한 최소 저해 농도(MIC)가 결정되었다. 시험은 항생물질 GE 2270 및 미국 특허 제5,599,791호에 기술된 4가지의 대표 화합물(B, C, D 및 E)을 비교하여 수행되었다.
결과는 하기 표 1에 보고되어 있다.
MIC(㎍/㎖)
미생물 균주 배지 A B C D GE 2270
스타필로코쿠스 아우레우스 스미스(Smith) ATCC 19636 뮤엘러 힌톤(Mueller Hinton, MH) >128 2 2 1 0.06
스타필로코쿠스 아우레우스 스미스 ATCC 19636 MH+30％ 소 혈청 >128 8 8 4 0.25
스타필로코쿠스 아우레우스 MRSA MH >128 4 2 0.0250 <0.125
스타필로코쿠스 에피데르미디스 ATCC 12228 MH >128 8 4 0.5 <0.125
스트렙토코쿠스 피오게네스 C 203 MH >128 >128 >128 8 0.25
프로피오니박테리움 아크네스 ATCC 6919 윌킨스 칼그렌(Wilkins Chalgren, WC) <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 ATCC 6922 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 ATCC 25746 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 WC <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
프로피오니박테리움 아크네스 임상적 분리체 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125 <0.125
A: 화학식 I의 화합물; B: 미국 특허 제5,599,791호의 실시예 10의 화합물; C: 미국 특허 제5,599,791호의 실시예 12의 화합물; D: 미국 특허 제5,599,791호의 실시예 13의 화합물
상기 표 1에 보고된 데이터는, 프로피오니박테리움 아크네스 균주에 대한 본 발명의 화학식 I의 아미드 화합물(A)의 동일한 수준의 활성을 나타내지만, 모든 비교 화합물 B, C 및 D 및 GE 2270이 시험된 모든 스타필로코쿠스 균주에 대하여 활성있음(MIC 값은 0.06㎍/㎖ 내지 8㎍/㎖임)을 확인한다. 이 활성 프로파일은 프로피오니박테리움 균주에 대한 작용의 선택성의 인정을 정당화할 수 있다.
심상성 여드름의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물의 적합성은 일련의 미생물학적, 독물학적 및 약물동력학적 평가에서 확인되었고, 그 결과는 아래에 보고되어 있다.
하기 표 2에는 여드름에 의해 침범된 환자로부터 수획한, 클린다마이신 또는 에리트로마이신에 대한 내성을 나타내는 15가지의 프로피오니박테리움 아크네스 분리체에 대한 화학식 I의 아미드 화합물의 미생물학적 활성의 연구 결과가 요약되어 있다. 하기 표 3에는 에리트로마이신 및 클린다마이신에 대한 민감성을 나타내는 5가지의 프로피오니박테리움 아크네스 분리체에 대한 화학식 I의 동일한 아미드 화합물의 활성 데이타가 보고되어 있다.
항생물질-내성 표현형을 나타내는 프로피오니박테리움 아크네스의 임상적 분리체에 대한 에리트로마이신, 클린다마이신 및 화학식 I의 화합물의 최소 저해 농도 값의 요약
MIC㎍/㎖ 에리트로마이신 클린다마이신 화학식 I의 화합물
N°분리체 축적률％ MIC50/90 N°분리체 축적률％ MIC50/90 N°분리체 축적률％ MIC50/90
0.015
0.03 9 60％ MIC50
0.06 6 100％ MIC90
0.125
0.25
0.5
1
2
4 3 20％
8 2 33％
16 0
32 0
64 8 87％ MIC50
128 0
256 2 100％ MIC90
512 1 7％
1024 11 80％ MIC50
2048 3 100％ MIC90
항생물질-민감성 표현형을 나타내는 프로피오니박테리움 아크네스의 임상적 분리체에 대한 에리트로마이신, 클린다마이신 및 화학식 I의 화합물의 최소 저해 농도 값의 요약
MIC㎍/㎖ 에리트로마이신 클린다마이신 화학식 I의 화합물
N°분리체 축적률％ MIC50/90 N°분리체 축적률％ MIC50/90 N°분리체 축적률％ MIC50/90
0.015
0.03 4 80％
0.06 1 100％
0.125 5 100％ MIC90 3 60％ MIC50
0.25 1 80％
0.5 1 100％ MIC90
1
MIC50 및 MIC90은 각각 시험된 균주의 50％ 및 90％를 저해할 수 있는 최소 저해 농도를 뜻한다.
상기 표 2 및 표 3은 화학식 I의 화합물이 항생물질 민감성 프로피오니박테리움 아크네스 균주에 대하여 활성있는 만큼 에리트로마이신 및 클린다마이신 내성 프로피오니박테리움 아크네스 균주에 대하여 활성있음을 나타낸다. 화학식 I의 화합물에 대하여 내성인 프로피오니박테리움 아크네스 돌연변이주의 선택 빈도를 결정하기 위하여, 동일한 화합물을 고체 배지내에 1 및 10㎍/㎖으로 도입하였고, 평판 표면에 약 1010CFU의 현탁액이 분포되었다. 증식된 콜로니의 수를 근거로, 화학식 I의 화합물에 대한 내성 빈도는 1㎍/㎖에서 1.4×10-9 내지 1.5×10-10 및 10㎍/㎖에서 3.3×10-9 내지 9.4×10-10이었다.
화학식 I의 화합물의 피부 투여 시험은 피부를 통한 상기 화합물의 흡수가 매우 느리거나 없음을 나타낸다.
국소 흡수는 하기 실시예 6의 3％ 겔 배합물 및 3％ 폴리에틸렌 글리콜 400 용액에 대하여 평가하였다.
3％ 겔 배합물을 사용한 토끼에서의 실험은, 제한된 수의 샘플에서만 매일 적용한지 7일 후에 측정할만한 혈장 농도의 시험 화합물을 나타내었는데, 이는 있더라도 최소의 흡수를 나타낸다. 난절시킨 토끼 피부 및 난절시키지 않은 토끼 피부에 대하여 28일간의 내성 실험에서, 3％ 겔은 전체 실험에 걸쳐서 검출할만한 혈장 수준을 나타내지 않았다.
본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물은 활성 성분의 국소 전달에 적합한 다양한 제형에 도입될 수 있다. 심상성 여드름의 국소 치료 및 예방에 적합한 국소 제형은 크림, 로션, 무스, 스프레이, 유제, 겔 등이며, 이들은 당업계에 일반적으로 공지된 방법에 따라 제조된다(예를 들어, 문헌[Topical Formulations: Design and Development-Bozena Michniak/Paperback/CRC Press, LLC/February 1999]; 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th-Alfonso L. Gennaro, Alfonso R. (Ed.) Gennaro; Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, December 2000, 20th Ed.]; 문헌[Encyclopedia of Pharmaceutical Technology-James Swarbrick(Editor), James C. Boylan (Editor)/Hardcover/Marcel Dekker/May 1997] 참조).
상기 제형에서, 화학식 I의 항생물질 GE 2270의 아미드 유도체는 여드름의 치료 및 예방에서 보조 작용을 나타내고 피부 이점을 제공할 수 있는 다른 성분과 임의로 배합될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 프로피오니박테리움 아크네스의 증식에 대하여 활성있는 다른 성분, 예컨대 항생물질(예: 에리트로마이신, 클린다마이신 및 테트라사이클린), 항균제(예: 클로렉시딘 및 벤조일퍼옥사이드), 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 저해 활성을 갖는 것으로 기술된 합성 또는 천연 물질(예: 1-펜타데칸올28) 및 그의 유도체29), 세드렌, 카리오필렌, 롱지폴렌 및 투좁센30)), 면포용해제(예: 트레티노인, 아다팔렌, 아젤라산, 타자로텐, 살리실산 및 그의 유도체), 항염증제(예: NSAID, 예컨대, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 술파세타미드), 스테로이드계 항염증제(예컨대, 히드로코르티손), 비타민(예컨대, 레티노산 및 그의 유도체), 오일 또는 피지 조절제(예컨대, 점토 실리콘), 피부 치료제 및 피부 콘디셔닝제이다.
일반적으로, 본 발명에 따라 여드름을 치료하거나 예방하기 위한 국소 조성물내 상기 본 발명의 화학식 I의 화합물의 양은 약 0.1％(w/w) 내지 약 10％(w/w)이다.
화학식 I의 화합물의 전달에 유용한 국소 조성물은 담체, 비히클 또는 다른 전달 기능을 갖는 것을 비롯한 유용한 제약상 허용가능한 부형제, 보존제, 표면활성제, 보습제, 증점제, 향료, 킬레이트제, 물, 알콜, 산화방지제, 방부제, 착색제 및 자외선 흡수제를 함유한다.
항생물질 GE 2270 인자 A의 아미드 유도체를 함유하는 국소 조성물의 비제한적인 예를 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 하기에 제공한다.

Claims (15)

  1. 여드름의 국소 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 용도.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 메톡시메틸을 나타내고,
    R1은 메틸을 나타내고,
    R2는 메틸을 나타내고,
    Y는 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 여드름 치료에서 보조 작용을 하거나 피부 이점을 제공하는 다른 성분들과 배합된 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 국소 투여에 적합한 제약 조성물의 약 0.1 내지 10중량％의 양으로 상기 제약 조성물에 혼입된 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 산 부가염이 염산 또는 락트산과의 염인 용도.
  5. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염을 포함하는, 여드름의 국소 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 메톡시메틸을 나타내고,
    R1은 메틸을 나타내고,
    R2는 메틸을 나타내고,
    Y는 기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 여드름 치료에서 보조 작용을 하거나 피부 이점을 제공하는 다른 성분들과 배합된 것인 약제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 것인 약제.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 약제의 0.1 내지 10중량％의 양으로 함유된 것인 약제.
  9. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 크림, 로션, 무스, 스프레이, 유제 또는 겔의 형태인 약제.
  10. 피부 장애에 걸리거나 그에 노출된 환자에게 프로피오니박테리움 아크네스(Propionibacterium acnes)의 증식에 대한 저해 활성을 제공하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염을 국소 투여함을 포함하는, 여드름의 치료 또는 예방 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 메톡시메틸을 나타내고,
    R1은 메틸을 나타내고,
    R2는 메틸을 나타내고,
    Y는 기를 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염이 여드름 치료에서 보조 작용을 하거나 피부 이점을 제공하는 다른 성분들과 배합된 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 저해 활성이 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 선택적인 것인 용도.
  13. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 저해 활성이 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 선택적인 것인 약제.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염의 저해 활성이 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 선택적인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 프로피오니박테리움 아크네스에 대하여 선택적인 것을 특징으로 하는 여드름의 국소 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
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