KR101061658B1

KR101061658B1 - 아미노티아졸 유도체 및 항균제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR101061658B1
Application number: KR1020087029296A
Authority: KR
Inventors: 매튜 제이. 라마르쉐; 사이먼 부쉘; 마이클 에이. 파타네; 루이스 화이트헤드
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2006-05-31
Filing date: 2007-05-30
Publication date: 2011-09-01
Also published as: ZA200808449B; ECSP088922A; AU2007255025A1; IL194880A; RU2008150785A; DK2044101T3; US20080221142A1; UA95627C2; BRPI0711885A2; EP2322536A3; HK1127614A1; WO2007142986A2; JP2009538914A; CN102399260A; PT2044101E; NZ572154A; PE20121011A1; AR060977A1; EP2322536A2; MX2008015216A

Abstract

본원은 질환의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용한 유기 화합물을 기재한다.

아미노티아졸 유도체, 항균제, 세균 감염, EF-Tu 단백질, 여드름

Description

아미노티아졸 유도체 및 항균제로서의 그의 용도 {AMINOTHIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USES AS ANTIBACTERIAL AGENTS}

페니실린의 발견 이래, 제약 회사들은 다양한 세균 감염에 대항하기 위한 수많은 항균제를 생산하고 있다. 지난 수년 동안, 대다수의 이러한 항생제에 대한 세균 내성이 급속하게 나타나고 있다. 이러한 세균성 병원체 중 다약제 내성은 또한 보다 치명적인 임상 분리주를 초래하는 돌연변이가 원인일 수 있다. 아마도 가장 걱정스러운 경우는, 일반적으로 심각한 그램-양성(Gram-positive) 감염에 대해 마지막 수단의 작용제로 여겨지는 항생제인 반코마이신(vancomycin)에 대한 내성의 취득일 것이다.

이는 특히, 일부 그램-양성 병원체 군, 예컨대 포도구균, 폐렴구균 및 장구균 (문헌 [S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115]) 뿐만 아니라, 스타필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 미코박테리움(Mycobacterium), 엔테로코커스(Enterococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 보렐리아(Borrelia), 바실루스(Bacillus), 클라미디아(Chlamydia), 미코플라스마(Mycoplasma) 등에서 그러하다.

동시에 큰 문제는 전세계적으로 발견된 임상 분리주 중 보다 치명적인 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레아스 (MRSA)의 발생의 증가이다. 반코마이신 내성 유기체와 마찬가지로, 많은 MRSA 균주가 대부분의 알려진 항생제에 대해 내성을 가지지만, MRSA 균주는 반코마이신에 대해서는 여전히 민감하다. 그러나, 반코마이신에 내성인 임상 분리주의 보고의 증가 및 점점 커지는 세균 내성의 문제의 관점에서, 신생 및 현재 문제가 되는 그램-양성 유기체에 대해 효과적인 새로운 분자 물질이 긴급히 요구된다.

이러한 다약제 내성의 증가는 상기 세균을 억제하거나 살해하는 신규 구조적 부류의 항생제에 대한 조사에 있어 최근에 다시 흥미를 불러일으키고 있다.

발명의 요약

세균 감염에 대한 신규 치료 및 치료법이 여전히 요구되고 있다. 또한, 하나 이상의 세균 감염의 증상을 치료 또는 예방 또는 개선시키는데 유용한 화합물이 요구된다. 추가로, 본원에 제공된 화합물을 사용하여 연장 인자 EF-Tu의 활성을 조절하는 방법이 요구된다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 세균 감염의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 EF-Tu-관련 상태의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 EF-Tu-관련 상태를 치료하는 것을 포함하는, EF-Tu-관련 상태의 치료 방법을 제공한다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 EF-Tu 활성의 치료, 억제 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 EF-Tu의 활성을 치료, 억 제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 세균 감염이 그의 치료가 필요한 대상체에서 치료된다.

다른 측면에서, 본 발명은 세균의 생활 주기에서 특정 표적과 상호작용하는 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 세균 활성의 치료, 억제 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 세균의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 표적은 EF-Tu이다.

다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 세균 감염의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 제약적 유효량의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 제약적 유효량의 추가 치료제와 조합하여 세균 감염의 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 상기 세균 감염을 치료하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 및 다른 치료제는 동일한 제약 조성물의 부분으로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물 및 다른 치료제는 개별적 제약 조성물로서 투여되며, 화합물은 다른 작용제의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.

다른 측면에서, 본 발명은 세균 감염의 치료를 위한 유효량의 화합물의 사용 에 대한 설명서와 함께 포장된, 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII로 구성된 세균 감염 치료 패키지를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 양의 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물을 여드름의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 여드름의 치료 방법을 제공한다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII 또는 VIII의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 세균 감염을 치료하는데 유용한 화합물, 예를 들어 티오펩티드 화합물 및 이에 대한 중간체, 및 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 연장 인자 EF-Tu의 조절제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 세균의 생활 주기를 방해하고, 세균 감염 또는 이와 관련된 생리적 증상을 치료하거나 예방하는데 유용하다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약 조성물 또는 키트를 사용하여 세포에서 EF-Tu 활성을 억제하거나 또는 환자에서 세균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 제공한다:

<화학식 I>

식 중,

A는 결합, H, -(CH₂)-, -C(알킬)₂-, -(CH₂)_1-8-, -[C(알킬)₂]_1-8-, -(시클로알킬)-, -(아릴)-, -(헤테로아릴)-, -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R^8a)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂N(R^8a)-, -S(O)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)C(O)-, -C(=NR⁸)-, -C=C-C(O)-, -C=C-C(O)O- 및 -C=C-C(O)N(R^8a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G는 존재하지 않거나, 또는 H, -[C(R^a)(R^b)]_x-, -[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y-, -[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-, -(시클로알킬)-, -(헤테로사이클)-, -(아릴)- 및 -(헤테로아릴)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

J는 H, F, O-알킬, N(R^8a)₂, N⁺(R^8a)₃, N(R^8a)C(O)알킬, CO₂H, C(=O)N(R^8a)₂, CO₂-알킬, P(O)(OH)₂, P(O)(O-알킬)₂ 및 치환된 질소-함유 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a는 H, 알킬, F, CO₂H, CO₂-알킬, -N(R¹)₂, -OR¹, -(CH₂)_0-4-J 및 -R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^b는 H, 알킬 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;

x 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;

R¹은 -H, -C(알킬)₂-J 또는 -R^4b로부터 선택되고;

R^2a는 H, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, OH, OR^4a, OC(O)R^4a, OC(O)N(R^8a)₂ 및 N(R^8a)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2b는 존재하지 않거나, 또는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^2a 및 R^2b는 함께 =O 또는 =NH를 형성할 수 있고;

R³ 및 R¹²는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OR^4b, -G-J 및 N(R^8a)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4a는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4b는 알킬 및 -(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹ (여기서, n은 1 내지 60,000, 예를 들어 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000에 상응하는 정수이거나, 또는 이들의 평균치임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H, 알킬 및 R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 H, CN, NO₂, 알킬, 시클로알킬 및 SO₂-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a는 존재하지 않거나, 또는 H, -(알킬)-, -(시클로알킬)-, C(알킬)₂-J 및 -R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R^8a는 또한 R^8a에 결합된 원자와 함께 고리화되어, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 추가로 치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬 및 CH₂CO₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I의 한 실시양태에서, R^2b, R^4b 및 R⁵는 H이고, R^4a는 CH₃이다. 화학식 I의 다른 실시양태에서, R^2b, R^4b 및 R⁵는 H이고, R^4a는 CH₃이고, R¹²는 CH₂-O-CH₃이다.

다른 실시양태에서, 화학식 I은 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 나타내어진다.

<화학식 II>

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 제공한다:

<화학식 III>

식 중,

R^2a, R^2b, R³, R^4a, R^4b, R⁵, R¹², A, G 및 J는 화학식 I에 대해 기재된 의미를 가지고;

고리 L은 추가로 -A-G-J로 임의로 치환될 수 있는, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 III의 한 실시양태에서, R^2b, R^4b 및 R⁵는 H이고, R^4a는 CH₃이다. 화학식 III의 다른 실시양태에서, R^2b, R^4b 및 R⁵는 H이고, R^4a는 CH₃이고, R¹²는 CH₂-O-CH₃이다.

다른 실시양태에서, 화학식 III은 화학식 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염으로 나타내어진다:

<화학식 IV>

식 중, 고리 L, A, G 및 J는 화학식 III에 대해 기재된 의미를 갖는다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공한다:

<화학식 V>

식 중,

A-G-J는 R^1a이고;

R¹, R^1a 및 R^2a는 각각 독립적으로, H, 치환 또는 치환되지 않은 알킬, 알킬-아릴, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 아릴-헤테로아릴, 알킬-헤테로아릴, 시클로알킬, 알킬옥시, 알킬-아릴옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 시클로알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬-아릴아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복시알킬아미노, 아릴알킬옥시 및 헤테로시클릴아미노 (이들 모두 독립적으로, Z¹ 및 Z²로 1회 이상 추가로 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z¹은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, Z¹은 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 Z² 잔기로 독립적으로 치환될 수 있고;

Z²는 히드록시, 알킬, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술폰아미도, 아릴술폰아미도, 카르복시, 카르브알콕시, 카르복스아미도, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 알킬우레이도, 아릴우레이도, 할로겐, 시아노, 케토, 에스테르 또는 니트로이며, 여기서, 상기 알킬, 알콕시 및 아릴 각각은 치환되지 않거나, 또는 임의로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 독립적으로 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 잔기로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는

R¹ 및 R^1a는 함께, 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 동일하거나 상이한 치환기로 1회 이상 추가로 치환될 수 있는 방향족 또는 비-방향족 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다.

화학식 V의 한 실시양태에서, R^2a는 OH이다.

본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R¹은 H 또는 CH₃이고, A-G-J는 함께 H를 형성하거나, 또는 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성한다.

본 발명의 화합물의 다른 실시양태에서, R¹은 H이고, A-G-J는 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성하며, 여기서, R¹³은 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

(여기서, n은 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000, 60,000에 상응하는 정수이거나, 또는 이들의 평균치임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 I 또는 III의 다른 실시양태에서, 중심부의 피리딘 관능기는 하기 N-옥시드 화학식이다:

.

본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, J가 F가 아닌 경우에 J는 O 또는 N에 결합된다. 다른 실시양태에서, R^b가 F가 아닌 경우에 R^a는 -(R¹)₂이다.

화학식 I, II, III, IV 및 V (그의 제약상 허용되는 염뿐만 아니라 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체, 및 그의 N-피리딘-옥시드 포함)의 바람직한 실시양태는 하기 표 A 및 표 B에 제시되며, 이는 또한 "본 발명의 화합물"인 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 "항생제" 및 "EF-Tu 억제제"로 지칭된다.

이외의 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 제공한다:

<화학식 VI>

식 중,

R은 N(R¹)₂, N(R¹)-A-G-Q-J 및 -(헤테로아릴)-A-G-Q-J로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A는 결합이거나, 또는 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R^8a)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂N(R^8a)-, -S(O)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)C(O)-, -C(=NR⁸)-, -C=C-C(O)-, -C=C-C(O)O- 및 -C=C-C(O)N(R^8a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G는 존재하지 않거나, -[C(R^a)(R^b)]_x-, -[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)=C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-, -[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y- 및 -[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -(시클로알킬)-, -(헤테로사이클)-, -(아릴)- 및 -(헤테로아릴)- (각각 0 내지 4개의 치환기를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 존재하지 않거나, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)=C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y- 및 -C(O)-{N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y}_p-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -(시클로알킬)-, -(헤테로사이클)-, -(아릴)-, -(헤테로아릴)-, -C(O)-(시클로알킬)-, -C(O)-(헤테로사이클)-, -C(O)-(아릴)- 및 -C(O)-(헤테로아릴)- (각각 0 내지 4개의 치환기를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

J는 H, C₁ _- ₄알킬, 할로겐, C₁ _- ₄알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-C₁ _- ₄알킬아미노, 트리C₁ _- ₄알킬암모늄, N(R^8a)C(O)C₁ _- ₄알킬, CO₂H, C(=O)N(R^8a)₂, CH₂CO₂H, CH₂C(=O)N(R^8a)₂, CO₂-C₁ _- ₄알킬, C(O)C_1- ₄알킬, P(O)(OH)₂, P(O)(O-C₁ _- ₄알킬)₂, C₀ _- ₄알킬렌-(시클로알킬) 및 C₀ _- ₄알킬렌-(헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 0 내지 4회 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^b는 H, 알킬 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

x 및 y는 각각의 경우에 0 내지 10의 정수로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 각각의 경우에 -H, J로 치환된 알킬 및 -R^4b로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 수소, C₁ _- ₆알킬, 히드록시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시C₀ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬C₀ _- ₄알킬, 아릴C₀ _- ₄알킬, 또는 화학식

의 잔기이고;

R^2a는 H, C₁ _- ₆알킬, OH, OR^4a, OC(O)R^4a, OC(O)N(R^8a)₂ 및 N(R^8a)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2b는 H 또는 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는 함께 취해진 R^2a 및 R^2b는 옥소 또는 이미노 기를 형성하고;

R^4a는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4b는 알킬 및 -(CH₂-CH₂-O-)_n-R⁹ (여기서, n은 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000 값을 갖는 복수개의 정수의 평균임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H, 알킬 및 R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸은 H, CN, NO₂, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 SO₂-C₁ _- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a는 존재하지 않거나, 또는 H, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, J로 치환된 C₁ _- ₆알킬 및 R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 취해진 2개의 R^8a 잔기는 3 내지 7개의 고리 원자를 가지고 0 내지 4회 치환될 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있고;

R⁹는 H, 알킬 및 CH₂CO₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 VI의 특정 화합물은

R²가 화학식

의 잔기이고;

R^2a가 H, C₁ _- ₆알킬, OH, OR^4a, OC(O)R^4a, OC(O)N(R^8a)₂ 및 N(R^8a)₂로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2b가 H 또는 C₁ _- ₆알킬이거나, 또는 함께 취해진 R^2a 및 R^2b가 옥소 또는 이미노 기를 형성하는 화합물을 포함한다.

화학식 VI의 다른 화합물은 R^2b, R^4b 및 R⁵가 H이고, R^4a가 CH₃인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 다른 특정 화합물은 R^2b, R^4b 및 R⁵가 H이고, R^4a가 CH₃이고, R¹²가 CH₂-O-CH₃인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 다른 화합물은 R^2a가 OH 또는 OAc이고, R^2b가 H인 화합물을 포함한다. 화학식 VI의 다른 화합물은 A가 C(O), C(O)O 또는 C(O)NH이고; G가 C₄ _- ₇시클로알킬이고; Q가 존재하지 않고; J가 CO₂H 또는 CO₂C₁ _- ₄알킬인 화합물을 포함한다.

화학식 VI의 다른 화합물은 R이 N(R¹)-A-G-Q-J이고, R¹이 H이고, A-G-Q-J가 함께 H를 형성하거나, 또는 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성하는 화합물을 포함한다.

화학식 VI의 다른 화합물은 R이 N(R¹)-A-G-Q-J이고, R¹이 H이고, A-G-Q-J가 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성하며, 여기서, R¹³이 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

(여기서, n은 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000 값을 갖는 복수개의 정수의 평균임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다.

화학식 VI의 바람직한 특정 화합물은 화학식 VII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

<화학식 VII>

이외의 다른 측면에서, 화학식 VIII에 따른 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체, 및 그의 피리딘 N-옥시드가 제공된다:

<화학식 VIII>

식 중,

는 0 내지 2개의 추가 고리 헤테로원자를 가지고 -A-G-Q-J 잔기 및 0 내지 4개의 추가 치환기로 치환된 4 내지 7원 헤테로아릴 고리이고;

R^b는 H, 알킬 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

의 잔기이고;

R^4a는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H, 알킬 및 R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹는 H, 알킬 및 CH₂CO₂H로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 VIII의 특정 화합물은

R²가 화학식

의 잔기이고;

화학식 VIII의 다른 화합물은 R^2b, R^4b 및 R⁵가 H이고, R^4a가 CH₃인 화합물을 포함한다. 화학식 VIII의 다른 특정 화합물은 R^2b, R^4b 및 R⁵가 H이고, R^4a가 CH₃이고, R¹²가 CH₂-O-CH₃인 화합물을 포함한다. 화학식 VIII의 다른 화합물은 R^2a가 OH 또는 OAc이고, R^2b가 H인 화합물을 포함한다. 화학식 VIII의 다른 화합물은 A가 C(O), C(O)O 또는 C(O)NH이고; G가 C₄ _- ₇시클로알킬이고; Q가 존재하지 않고; J가 CO₂H 또는 CO₂C₁ _- ₄알킬인 화합물을 포함한다.

화학식 VIII의 다른 화합물은

잔기가 A-G-Q-J로 치환된 이미다졸릴 고리이고; A-G-Q-J가 함께 H를 형성하거나, 또는 함께

화학식 VIII의 다른 화합물은

잔기가 A-G-Q-J로 치환된 이미다졸릴 고리이고; A-G-Q-J가 함께

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 추가로 원핵성 EF-Tu, 및 특히 세균성 EF-Tu를 비롯한 EF-Tu의 조절제로서 특성화된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EF-Tu 억제제이다.

본원에서 사용되는 용어 "세균 감염"은 포유동물, 어류 및 조류에서 발생하는 세균 감염, 및 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있는 세균 감염과 관련된 장애를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 스타필로코커스 아우레우스(Staphyloccocus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및 장구균의 다약제 내성 균주로 인한 감염의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 프로피오니박테리움 아크네(Propionibacterium acne), 박테로이데스 파길레스(Bacteroides fagiles), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), 브란하멜라 카타르할리스(Branhamella catarrhalis), 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 이. 콜라이(E. coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 클레브시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)를 비롯한 다른 세균으로 인한 감염을 치료하는데 유용하다.

이러한 세균 감염 및 세균 감염과 관련된 장애로는 스트렙토코커스 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에, 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스, 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus) 아종 또는 슈도모나스 아종에 의한 감염과 관련된 여드름, 장미증, 피부 감염, 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 연쇄구균, 클로스트리디움 딥테리아에(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실루스 하에몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스열 및 사구체신염; 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 레기오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아에, 하에모필루스 인플루엔자에 또는 클라미디아 뉴모니아에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 혈장응고효소-양성 포도구균 (즉, 스타필로코커스 에피데르미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(S. hemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오게네스, 스트렙토코커스 아갈락티아에(S. agalactiae), 연쇄구균성 C-F 군 (미세-집락 연쇄구균), 비리단스 연쇄구균, 코리네박테리움 아종, 클로스트리디움 아종 또는 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티쿠스(S. saprophyticus) 또는 엔테로코커스 아종에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스, 하에모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노로에아에에 의한 감염과 관련된 성병; 스타필로코커스 아우레우스 (식중독 및 독소 쇼크 증후군) 또는 A, S 및 C 군 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군(systemic febrile syndrome); 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병(Lyme disease); 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노로에아에, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아에, 스트렙토코커스 피오게네스, 하에모필루스 인플루엔자에 또는 리스테리아(Listeria) 아종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종 계형결핵균 복합 (MAC) 질환; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위창자염; 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 아종에 의한 감염과 관련된 원충성 창자 질환; 비리단스 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 치성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리디움 페르프링겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 아종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 스타필로코커스 아우레우스, 프로피오니박테리움 아크네에 의한 피부 감염; 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아에에 의한 감염과 관련된 죽상경화증 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 추가의 세균 감염 및 세균 감염과 관련된 장애로는 파스튜렐라 하에몰리티카(P. haemolytica), 파스튜렐라 물토시다(P. multocida), 미코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 아종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡 질환; 이. 콜라이 또는 원충 (즉, 구포자충, 와포자충 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환; 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스(S. uberis), 스트렙토코커스 아갈락티아에, 스트렙토코커스 디스갈락티아에(S. dysgalactiae), 클레브시엘라 아종, 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 아종에 의한 감염과 관련된 젖소의 유방염; 악티노바실루스 플레우로뉴모니아에(A. pleuropneumoniae), 파스튜렐라 물토시다 또는 미코플라스마 아종에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡 질환; 이. 콜라이, 로소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 아종 또는 세르풀리나 하이오디이신테리아에(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지의 장 질환; 푸소박테리움(Fusobacterium) 아종에 의한 감염과 관련된 소 부제증; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 소 자궁근염; 푸소박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 털 사마귀; 모락셀라 보비스에 의한 감염과 관련된 소의 충혈안(pink-eye); 원충 (즉, 네오스포리움(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조산; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 인테르메디우스(S. intermedius), 혈장응고효소-음성 스타필로코커스 또는 파스튜렐라 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염; 알칼리게네스(Alcaligenes) 아종, 박테로이데스 아종, 클로스트리디움 아종, 엔테로박터 아종, 유박테리움(Eubacterium) 아종, 펩토스트렙토코커스 아종, 포프피로모나스(Porphfyromonas) 아종, 캄필로박터 아종, 악티노마이세스(Actinomyces) 아종, 에리시펠로트릭스(Erysipelothrix) 아종, 로도코커스(Rhodococcus) 아종, 트리파노소마(Trypanosoma) 아종, 플라스모디움(Plasmodium) 아종, 바베시아(Babesia) 아종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 아종, 뉴모시스티스(Pneumocystis) 아종, 라이슈마니아(Leishmania) 아종, 트리코모나스(Trichomonas) 아종 또는 프레보텔라(Prevotella) 아종에 의한 감염과 관련된 개 및 염소의 치아 또는 구강 감염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 세균 감염과 관련된 장애는 문헌 [J. P. Sanford at al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]에 언급되어 있다.

동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 추가의 세균 감염 및 세균 감염과 관련된 장애로는 중추신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염 (예컨대, 급성 중이염), 경막정맥동 감염, 눈 감염, 구강 감염 (예컨대, 치아, 잇몸 및 점막 감염), 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장관 감염, 부인과성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조의 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술 중의 항균적 예방, 면역억제된 환자, 예컨대 항암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자에서의 항균적 예방, 및 감염성 유기체로 인한 만성 질환 (예를 들어, 동맥경화증)이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

세균성 단백질의 합성은 EF-Tu 샤프론(chaperone) 단백질을 필요로 한다. EF-Tu는 세균에서 가장 풍부한 단백질 중 하나 및 고도로 보존된 것 중 하나이며, 다수의 종에서 유전자는 동일한 기능으로 복제된다. GTP에 결합되는 경우, EF-Tu는 대부분의 아미노아실화된 tRNA와 복합체를 형성하여 리보솜 상에 tRNA를 적재할 수 있다. 한 실시양태에서, 세균 감염은 EF-Tu의 활성과 관련이 있다. 이론에 얽매이지 않으면서, 본 발명의 화합물에 의한 EF-Tu 단백질 활성의 파괴는 단백질 합성을 방해할 것이며, 따라서 세균 기능 및/또는 증식을 방해할 것으로 여겨진다. EF-Tu가 그램-양성 및 그램-음성 세균에 대해 고도로 보존되기 때문에, 본 발명의 화합물은 두 부류의 세균 감염을 치료하는데 유용하다.

본원에서 사용되는 용어 "EF-Tu-관련 상태" 또는 "EF-Tu-관련 장애"는 EF-Tu의 활성과 관련된 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. EF-Tu-관련 장애의 비제한적 예는 대상체의 세균 감염이다.

본 발명은 상기 기재된 바와 같은 세균 감염, 및 EF-Tu-관련 장애의 치료를 포함하나, 본 발명은 본 발명의 화합물에 의해 의도된 질환의 치료 기능을 수행하는 방식으로 제한하는 것은 아니다. 본 발명은 치료를 일으키는 임의의 방식으로 본원에 기재된 질환, 예를 들어 세균 감염을 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련된 실시양태에서, 본 발명은 임의의 본 발명의 화합물, 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 신규 화학 물질로서의 화합물을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 세균 감염 치료 패키지를 포함한다. 치료 패키지는 의도된 용도를 위한 유효량의 본 발명의 화합물의 사용에 대한 설명서와 함께 포장된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 세균 감염을 치료하는데 특히 효과적인 제약 조성물 중의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태의 제약 조성물은 제약적 유효량의 본 발명의 활성제를, 다른 제약상 허용되는 부형제, 담체, 충전제, 희석제 등과 함께 갖는다. 본원에서 사용되는 어구 "제약적 유효량"은 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 기관에 투여하여 치료적 결과, 특히 항-세균 감염 효과, 예를 들어 세균 증식의 억제 또는 임의의 다른 세균 감염의 억제를 달성하기 위해 필요한 양을 나타낸다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 EF-Tu 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 임의의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련된 실시양태에서, 방법은 화합물이 EF-Tu 단백질의 활성을 선택적으로 억제하기에 유효한 양으로 존재함을 추가로 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 세균 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 임의의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 치료를 위해 임의의 본 발명의 화합물을 제제화하는 것을 포함하는, 약제의 제조 방법을 제공한다.

정의

용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료될 상태, 장애 또는 질환과 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상의 경감 또는 완화를 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 세균 감염이 유도된 후, 본 발명의 화합물을 활성화시켜 치료될 세균 감염과 관련되거나 또는 이에 의해 유발되는 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 이상의 증상의 경감, 또는 장애의 완전한 근절일 수 있다.

용어 "대상체"는 세균 감염을 앓을 수 있거나 또는 세균 감염으로 고통받는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함하는 것으로 한다. 대상체의 예로는 포유동물, 예를 들어, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래빗, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물이 포함된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 세균 감염 및 본원에 기재된 질환 또는 증상을 앓고 있거나, 앓게 될 위험에 있거나 또는 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.

용어 "EF-Tu-조절 화합물", "EF-Tu의 조절제" 또는 "EF-Tu 억제제"는 EF-Tu의 활성을 조절, 예를 들어 억제하거나 또는 다르게 변경시키는 화합물을 지칭한다. EF-Tu-조절 화합물의 예로는 화학식 I, II, III, IV 및 V 뿐만 아니라, 표 A 및 표 B의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)이 포함된다.

또한, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 EF-Tu-조절 화합물, 예를 들어 화학식 I, II, III, IV 및 V 뿐만 아니라, 표 A 및 표 B의 EF-Tu-조절 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체 포함)을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬 기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족) 기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬 기, 및 시클로알킬 치환된 알킬 기를 비롯한 포화된 지방족 기를 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함한다. 추가로, 표현 "C_x-C_y-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위의 탄소를 갖는 특정 알킬 기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 "C₁-C₄-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 용어 "C₃ _-6-시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 하기 논의된 바와 같이, 이러한 알킬 기 및 시클로알킬 기는 추가로 치환될 수 있다. "C₀-C_n알킬"은 단일 공유 결합 (C₀), 또는 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭하며; 예를 들어 "C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬 기를 지칭하고, "C₀-C₈알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₈알킬 기를 지칭한다. 일부 경우, 알킬 기의 치환기는 구체적으로 제시된다. 예를 들어, "C₁-C₄히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시 치환기를 갖는 C₁-C₄알킬 기를 지칭한다.

"알킬렌"은 2가의 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. C₀-C₄알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이고, C₀-C₆알킬렌은 단일 공유 결합, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기이다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2가의 상기 정의된 바와 같은 알케닐 및 알키닐 기를 지칭한다.

"시클로알킬"은 고리 원 전부가 탄소인 하나 이상의 포화되고/거나 부분적으로 포화된 고리를 포함하는 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸, 데카히드로-나프탈레닐, 옥타히드로-인데닐, 및 상기의 부분적으로 포화된 변형, 예컨대 시클로헥세닐이다. 시클로알킬 기는 방향족 고리 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지 않는다. 특정 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 원을 갖는 1개의 고리를 함유하는 기인 C₃-C₈시클로알킬이다. "(C₃-C₈시클로알킬)C₀-C₄알킬"은 단일 공유 결합 또는 C₁-C₄알킬렌 기를 통해 결합된 C₃-C₈시클로알킬 기이다. 특정 측면에서, C₃ _-6-시클로알킬 기는 할로겐 원자, 아릴, 헤테로아릴, 트리할로메틸, C₁ _-4-알콕시 또는 C₁ _-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 치환기로 1회 이상 (또는 바람직하게는, 1 내지 5회) 치환된다.

또한, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 다를 포함하는데, 후자는 분자가 그의 의도된 기능을 수행할 수 있도록, 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에서 수소 대신 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.

용어 "치환된"은 분자 중 하나 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N 상에서 수소 대신 치환기를 갖는 잔기를 기재하기 위해 의도된다. 그러한 치환기는 예를 들어, 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 치환기의 추가 예는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는 C₁-C₅), 시클로알킬 (바람직하게는 C₃-C₈), 알콕시 (바람직하게는 C₁-C₆), 티오알킬 (바람직하게는 C₁-C₆), 알케닐 (바람직하게는 C₂-C₆), 알키닐 (바람직하게는 C₂-C₆), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 아실 기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴 기, (CR'R")_0-3NR'R" (예를 들어, -NH₂), (CR'R")_0-3CN (예를 들어, -CN), -NO₂, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")_0-3C(할로겐)₃ (예를 들어, -CF₃), (CR'R")_0-3CH(할로겐)₂, (CR'R")_0-3CH₂(할로겐), (CR'R")_0-3CONR'R", (CR'R")_0-3(CNH)NR'R", (CR'R")_0-3S(O)_1-2NR'R", (CR'R")_0-3CHO, (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H, (CR'R")_0-3S(O)_0-3R' (예를 들어, -SO₃H, -OSO₃H), (CR'R")_0-3O(CR'R")_0-3H (예를 들어, -CH₂OCH₃ 및 -OCH₃), (CR'R")_0-3S(CR'R")_0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH₃), (CR'R")_0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")_0-3COR', (CR'R")_0-3(치환 또는 치환되지 않은 페닐), (CR'R")_0-3(C₃-C₈시클로알킬), (CR'R")_0-3CO₂R' (예를 들어, -CO₂H) 또는 (CR'R")_0-3OR' 기 [여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₅ 알킬, C₂-C₅ 알케닐, C₂-C₅ 알키닐 또는 아릴 기임], 또는 임의의 천연 아미노산의 측쇄로부터 선택되는 잔기를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 이러한 치환기는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 옥심, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로서 유도체화될 수 있다. 당업자는 적절한 경우, 탄화수소 쇄 상에서 치환된 잔기 그 자체가 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 시클로알킬은 예를 들어, 상기 기재된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.

용어 "알케닐"은 상기 기재된 알킬과 길이가 유사하고 치환될 수 있으며, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐 기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐 기, 시클로알케닐 (지환족) 기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐 기를 포함한다. 용어 알케닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소를 대신하여 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐 기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기는 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 마찬가지로, 시클로알케닐 기는 고리 구조에 3 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 고리 구조에 5 또는 6개의 탄소를 가질 수 있다. 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 포함한다.

또한, 용어 알케닐은 "치환되지 않은 알케닐" 및 "치환된 알케닐" 둘 다를 포함하는데, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에서 수소 대신 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 그러한 치환기는 예를 들어, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "알키닐"은 상기 기재된 알킬과 길이가 유사하고 치환될 수 있으며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 포함한다.

예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐 기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐 기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐 기를 포함한다. 용어 알키닐은 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소를 대신하여 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐 기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기는 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다 (예를 들어, 직쇄의 경우 C₂-C₆, 분지쇄의 경우 C₃-C₆). 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 포함한다.

또한, 용어 알키닐은 "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 다를 포함하는데, 후자는 탄화수소 주쇄의 하나 이상의 탄소 상에서 수소 대신 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 그러한 치환기는 예를 들어, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.

용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 통상적으로 이해되는 바와 같이, 분자, 또는 잔기 또는 관능기 모두에 광범위하게 적용되는 것으로 이해되어야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 하나 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어, "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 하나 이상의 추가 알킬 기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소 원자가 2개 이상의 추가 알킬 기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 각각 하나 이상 또는 2개 이상의 아릴 기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 하나 이상의 알킬 기 및 하나 이상의 아릴 기에 결합된 아미노 기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬 기에 결합된 질소 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다.

용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐 기에 결합된 아미노 기에 결합된 알킬, 알케닐, 아릴 또는 알키닐 기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐" 기를 포함한다. 이는 카르보닐 또는 티오카르보닐 기의 탄소에 결합된 아미노 기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 "아릴아미노카르보닐" 및 "아릴카르보닐아미노" 기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아 기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)를 포함한다.

용어 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 단일 고리 방향족 기를 비롯한 기, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 추가로, 용어 "아릴"은 다중시클릭, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭 아릴 기, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프티리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 데아자퓨린 또는 인돌리진을 포함한다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴 기는 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라고 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한, 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 가교되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 각 고리에 7개 이하의 원자를 가지며, 하나 이상의 고리가 방향족이고 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 나타낸다. 이 정의의 범주 내에 속하는 헤테로아릴 기로는 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 하기 헤테로사이클의 정의에서와 같이, "헤테로아릴"은 또한 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 바이시클릭이고, 하나의 고리가 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 부착은 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자-함유 고리를 통하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하는 것으로 하며, 바이시클릭 기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급된 헤테로아릴, 및 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체를 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이속사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐, 및 그의 N-옥시드가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다.

용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH₃CO-) 또는 카르보닐 기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 수소 원자들 중 하나 이상이 예를 들어, 알킬 기, 알키닐 기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 대체된 아실 기를 포함한다.

용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노 기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 기를 포함한다.

용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 결합된 치환 및 치환되지 않은 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시 기가 포함되며, 시클릭 기 (예컨대, 시클로펜톡시)가 포함될 수 있다. 치환된 알콕시 기의 예로는 할로겐화된 알콕시 기가 포함된다. 알콕시 기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐-치환된 알콕시 기의 예로는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 그의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기들의 예로는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등이 포함된다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알킬카르보닐" 기, 알케닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐" 기, 알키닐 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐" 기, 아릴 기가 카르보닐 기에 공유 결합된 "아릴카르보닐" 기와 같은 기를 지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한, 하나 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐 기의 탄소에 결합됨, 예를 들어 아미드), 아미노카르보닐옥시 잔기 (산소 및 질소 원자가 둘 다 카르보닐 기의 탄소에 결합됨, 예를 들어 "카르바메이트"라고도 지칭됨)와 같은 잔기를 포함한다. 또한, 아미노카르보닐아미노 기 (예를 들어, 우레아)는 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등) 뿐만 아니라 탄소 원자에 결합된 카르보닐 기의 다른 조합을 또한 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 하나 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가로 치환될 수 있다.

용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노 기가 티오카르보닐 기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함하며, 추가의 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노 기 등을 포함한다.

용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬 기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.

용어 "에스테르"는 카르보닐 기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기는 상기 정의된 바와 같다.

용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예로는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 알킬 기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 "알크티오알키닐"은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기가, 알키닐 기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.

용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O^-를 갖는 기를 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "퍼할로겐화된"은 일반적으로, 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 대체된 잔기를 지칭한다.

용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인, 예를 들어 "융합된 고리"인 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함한다. 인접하지 않은 원자를 통해 결합된 고리는 "가교된" 고리로 일컬어진다. 폴리사이클의 고리 각각은 상기 기재된 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노 (알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 술프히드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소를 제외한 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

또한, 어구 "이들의 임의의 조합"은 다수의 열거된 관능기 및 분자가 조합되어 보다 큰 분자 구조를 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C₁ _-6 (즉, -CH₃ 및 -CH₂CH₂CH₂-)이 조합되어 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 보다 큰 분자 구조를 생성하는 경우, 각 원자의 원자가를 충족시키기 위해서 필요에 따라 수소가 제거되거나 추가될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

상기 기재된 본 발명의 화합물 전부는 각 원자의 원자가를 충족시키기 위해서, 필요에 따라 인접한 원자 및/또는 수소 사이에 결합을 추가로 포함할 것으로 이해되어야 한다. 즉, 결합 및/또는 수소 원자가 추가되어 탄소: 4개; 질소: 3개; 산소: 2개; 및 황: 2개-6개의 총 결합 수를 제공한다.

몇몇 본 발명의 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함하는 것을 주목한다. 따라서, 이러한 비대칭으로부터 야기된 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 조절된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 또한, 이 적용에서 논의된 구조, 및 다른 화합물 및 잔기는 그의 모든 호변이성질체도 또한 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 당업계에서 인정된 합성 전략을 통해 수득할 수 있다.

몇몇 본 발명의 화합물의 치환기는 이성질체적 시클릭 구조를 포함하는 것을 또한 주목한다. 따라서, 달리 제시되지 않는다면, 특정 치환기의 구조 이성질체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.

세균 감염에서의 용도

본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 질환을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세균 감염을 치료하는데 유용하다.

용어 "용도"는 달리 언급되지 않는다면, 적절한 및 합당한 경우, 본 발명의 하기 실시양태 중 하나 이상을 포함한다: 세균 감염의 치료에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조, 예를 들어 약제의 제조에서의 용도; 이들 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용 방법; 본 발명의 화합물을 포함하는, 이들 질환의 치료용 제약 제제; 및 이들 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 본 발명의 화합물의 사용으로 치료되고 따라서 이에 대해 바람직한 질환은 세균 감염, 및 EF-Tu의 활성에 따라 좌우되는 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 추적자 또는 표지로서 작용하기에 충분하게 EF-Tu 단백질에 결합하여, 플루오르 또는 태그에 결합되거나 또는 방사성이 될 때, 리서치 시약으로서 또는 진단제 또는 조영제로서 사용될 수 있는 본원의 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EF-Tu-관련 질환을 치료하기 위해 사용되며, 임의의 하나 이상의 EF-Tu 단백질의 억제제로서 본 발명의 화합물이 사용된다. 한 용도는 하나 이상의 EF-Tu의 이소형(isoform)을 억제하는 처치일 수 있는 것으로 예측된다.

분석법

본 발명의 화합물에 의한 항균 활성의 억제는 당업계에서 이용할 수 있는 다수의 분석법을 사용하여 측정할 수 있다. 그러한 분석의 한 예는 CSLI 지침에 따라 수행되는 표준 최소 억제 농도 (MIC) 시험이다.

제약 조성물

화합물의 "유효량"이란 용어는 세균 감염을 치료 또는 예방, 예를 들어 세균 감염의 다양한 형태학적 및 신체적 증상을 예방하고/거나 본원에 기재된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기에 필요하거나 충분한 양이다. 한 예로서, 본 발명의 화합물의 유효량은 대상체에서 세균 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 크기 및 체중, 질병의 유형 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"이 어느 정도인지에 영향받을 수 있다. 당업자는 본원에 내포된 요인들을 연구하고, 과도한 실험 없이 본 발명의 화합물의 유효량에 대해 결정할 수 있을 것이다.

투여 요법은 유효량이 어느 정도인지에 영향받을 수 있다. 본 발명의 화합물은 세균 감염의 발병 전후에 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 다수의 분할 투여량 및 시간차 투여량이 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 지속적으로 주입될 수 있거나 또는 볼루스 주입일 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 급박한 치료적 또는 예방적 상황이 나타나는 경우에 상대적으로 증가 또는 감소될 수 있다.

본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용되거나, 또는 상기 질환의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다 (상기 질환의 치료에서의 본 발명의 화합물의 사용 방법, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는, 상기 질환의 치료용 제약 제제).

용어 "제약 조성물"은 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 제약으로서 투여되는 경우, 이들은 그 자체로서, 또는 예를 들어 0.1 내지 99.5％ (보다 바람직하게는, 0.5 내지 90％)의 활성 성분을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수 있다.

어구 "제약상 허용되는 담체"는 당업계에서 인정된 것이며, 포유동물에게 본 발명의 화합물을 투여하기에 적합한 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 한 기관 또는 신체 부분으로부터 다른 기관 또는 신체 부분으로의 대상 작용제의 운송 또는 수송과 관련한, 액상 또는 고상 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용적이라는 의미에서 "허용가능"해야 하며, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-무함유 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 인산염 완충액; 및 제형에서 사용되는 그밖의 상용가능한 무독성 물질이 포함된다.

습윤제, 유화제 및 윤활제 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트) 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

제약상 허용되는 항산화제의 예로는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.

본 발명의 제제는 경구, 비내, 국소, 구강, 설하, 직장, 질내 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제제는 단위 투여형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 합하여 단일 투여형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 일으키는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％ 중 활성 성분이 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％일 것이다.

이러한 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의로 1종 이상의 보조 성분과 합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균질하게 및 충분히 합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향이 있는 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말제, 과립제 형태일 수 있거나, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제로서, 또는 수중유형 또는 유중수형 액상 유제로서, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제로서, 또는 향정 (불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함)으로서 및/또는 구강세정제 등으로서의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고상 투여형 (캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 분말제, 과립제 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 제2인산칼슘, 및/또는 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 흡습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색제 중 어느 하나와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제약 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고상 조성물은 또한, 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용한 연질- 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에서 충전제로서 사용될 수 있다.

정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과의 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산화제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 축축하게 적신 분쇄된 화합물의 혼합물을 적합한 기계 안에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.

정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고상 투여형, 예컨대 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 자국을 낼 수 있거나, 또는 장용 코팅 및 제형화 분야에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피를 가지도록 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어 목적하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 마이크로스피어를 제공하기 위해 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 그 안에서 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해 여과하거나, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 몇몇 멸균 주사용 매질에 용해될 수 있는 멸균 고상 조성물 형태의 멸균제를 혼입시켜 멸균시킬 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 유백제를 함유할 수 있으며, 임의로는 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에서 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임배딩(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 1종 이상의 상기 기재된 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액상 투여형으로는 제약상 허용되는 유제, 미세유제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 액상 투여형은 활성 성분 이외에, 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

경구용 조성물은 불활성 희석제 이외에, 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다.

현탁액제는 활성 화합물 이외에 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로서 제공될 수 있는데, 이는 1종 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 무자극성 부형제 또는 담체와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 화합물을 방출할 것이다.

질내 투여에 적합한 본 발명의 제제로는 또한, 당업계에서 적절한 것으로 공지된 것과 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제가 포함된다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형으로는 분말제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액제, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 제약상 허용되는 담체, 및 필요하다면, 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 함께 혼합될 수 있다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다.

분말제 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.

경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여형은 적당한 매질 중에 본 발명의 화합물을 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 피부를 통해 본 발명의 화합물의 유동량을 증가시키기 위해서 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 이러한 유동 속도는 속도-제어 막의 제공, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에의 활성 화합물의 분산에 의해 제어될 수 있다.

안과용 제제, 안연고, 분말제, 용액제 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액과 조합하거나 또는 사용 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액 중에서 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제가 계획된 수혈자의 혈액으로 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함된다. 적당한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액제의 경우 요구되는 입도의 유지, 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 함유함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제가 조성물 내에 포함되는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 함유함으로써 야기될 수 있다.

일부 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 미약한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되며, 이는 결정 크기 및 결정성 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다.

주사가능한 저장형은 생물분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 발포하여 제조한다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생물분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 또한, 주사가능한 저장 제제는 신체 조직과 상용가능한 리포솜 또는 미세유제 안에 약물을 포착시켜 제조한다.

본 발명의 제제는 경구로, 비경구로, 국소로 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이는 물론, 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입에 의한 정제 또는 캡슐제 형태, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 안약, 연고, 좌제 등으로의 투여; 로션 또는 연고에 의한 국소 투여; 및 좌제에 의한 직장 투여로 투여된다. 경구 및/또는 정맥주사 투여가 바람직하다.

본원에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 어구 "전신 투여", "전신으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초로 투여되는"은 환자의 계통에 들어가서 대사 및 다른 유사 과정에 적용되도록 하는, 중추신경계로의 직접 투여를 제외한 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.

이러한 화합물은 경구, 비내 (예를 들어 스프레이에 의해), 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국소 (분말제, 연고 또는 점적약제에 의해), 구강 및 설하를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 치료를 요하는 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.

선택된 투여 경로에 관계없이, 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상적 방법에 의해 제약상 허용되는 투여형으로 제제화된다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에 대해 유독하지 않으면서 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 획득하도록 하기 위해 변경될 수 있다.

선택되는 투여 수준은 사용될 본 발명의 특정 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 회수, 사용될 특정 화합물의 배설 속도, 치료의 지속기간, 사용되는 특정 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료될 환자의 연령, 성별, 체중, 증상, 전반적 건강상태 및 이전의 병력, 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 요인을 비롯한 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.

숙련된 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 제약 조성물의 유효량을 손쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 양보다 낮은 수준에서 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 서서히 증가시킬 수 있다.

통상적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 치료 효과를 야기하는데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요인들에 따라 달라질 것이다. 통상적으로, 지시된 진통 효과에 대해 사용되는 경우, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 일일 체중 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg, 보다 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 0.01 내지 약 50 mg, 보다 더욱 바람직하게는 일일 체중 kg 당 약 1.0 내지 약 100 mg일 것이다. 유효량은 세균 감염을 치료하는 양이다.

필요한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 투여량은 임의로는 단위 투여형으로, 하루 동안 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 하위투여량으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.

합성 절차

본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기 조건들 중 하나 이상을 비롯한 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 통상적으로 입수가능한 화합물로부터 제조한다:

본 명세서의 범주 내에서, 달리 제시되지 않는다면, 본 발명의 화합물의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성요소가 아닌 손쉽게 제거할 수 있는 기만이 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 이의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은 이들이 예를 들어, 가용매분해, 환원, 광분해에 의하거나, 또는 별법으로 생리적 조건 하에서 (예를 들어, 효소적 분리에 의해) 손쉽게 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.

하나 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식 그 자체로 제조할 수 있다. 예를 들어, 산성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어, 화합물을 금속 화합물 (예컨대, 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염), 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물 (예컨대, 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성할 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 소량의 염-형성제가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상적 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 예를 들어, 약염기를 사용하여 등전점으로의 염 (예컨대, 산 부가염)의 중화에 의하거나 또는 이온 교환제로의 처리에 의해 형성할 수 있다.

염은 통상적 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있으며, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어, 적합한 산으로의 처리에 의해 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어, 적합한 염기성 시약으로의 처리에 의해 전환될 수 있다.

본 발명에 따라 수득할 수 있는 이성질체의 혼합물은 공지된 방식 그 자체로 개별적 이성질체로 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체는 예를 들어, 다상(polyphasic) 용매 혼합물 사이에의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리 또는 역상 컬럼 상에서의 중압용 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어, 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의하거나, 예를 들어 분별 결정에 의하거나 또는 광학적으로 활성인 컬럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.

중간체 및 최종 생성물은 후처리되고/거나 표준 방법 (예를 들어, 크로마토그래피법, 분할법, (재)결정화 등)에 따라 정제될 수 있다.

일반적 공정 조건

하기를 본 기재내용 전반에 걸쳐 언급된 모든 공정에서 일반적으로 적용한다.

본 발명의 화합물을 합성하기 위한 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 그 자체로 공지된 반응 조건 하에서, 예를 들어 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제를 비롯한 용매 또는 희석제의 부재, 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제 (예컨대, H⁺ 형태의 양이온 교환제)의 부재 또는 존재 하에, 저온, 정상 온도 또는 승온 (예를 들어, 약 -100℃ 내지 약 190℃, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 범위의 온도, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃ 또는 환류 온도)에서, 기압 하에서 또는 밀폐된 용기 안에서 (적절하다면, 압력 하에서) 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소 분위기) 하에서 수행될 수 있다.

반응의 모든 단계에서, 형성되는 이성질체의 혼합물이 예를 들어, 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게, 개별적 이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체) 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물 (예를 들어, 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물)로 분리될 수 있다.

임의의 특정 반응에 대해 적합하게 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 것, 또는 공정의 기재에서 달리 제시되지 않는다면 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트 (예를 들어, 에틸 아세테이트), 에테르, 예컨대 지방족 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르) 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기 (예를 들어, 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온), 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물), 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에서 사용될 수 있다.

또한, 염을 비롯한 화합물은 수화물 형태로 수득할 수 있거나, 또는 그의 결정은 예를 들어 결정화를 위해 사용된 용매를 포함할 수 있다. 상이한 결정형이 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에서 형성되거나 유도체 형태 (예를 들어, 보호된 형태 또는 염의 형태)로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에서 생성되고 동일계에서 추가로 진행되는 공정 형태에 관한 것이다.

전구약물

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 함유하는 제약 조성물, 및 이의 투여를 통한 세균 감염의 치료 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실산 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 1개의 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개의 문자 기호로 명시된 20개의 천연 아미노산, 및 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 추가 유형의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시 기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 비롯한 기 (이에 제한되지 않음)를 사용하여 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카르바메이트 전구약물이 또한 포함되며, 예컨대 히드록시 기의 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르이다. 아실 기가 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기 (이에 제한되지 않음)로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실 기가 상기 기재된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 히드록시 기의 유도체화가 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이러한 전구약물 잔기는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 비롯한 기 (이에 제한되지 않음)를 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물에 대한 임의의 언급은 적절한 및 합당한 경우, 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물을 또한 지칭하는 것으로 이해된다.

조합물

본 발명의 화합물은 또한 대상체에서 세균 감염을 치료하기 위해 다른 작용제, 예를 들어 본 발명의 화합물이거나 본 발명의 화합물이 아닌 추가의 항균 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.

용어 "조합물"은 하나의 단위 투여형의 고정된 조합물, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 또는 특히, 조합 파트너가 협동적 (예를 들어, 상승작용적) 효과를 나타내도록 하는 시간 간격 내에서 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여용 성분 키트(a kit of parts), 또는 이의 임의의 조합을 의미한다.

본 발명의 화합물은 다른 항균제와 조합하여 사용될 수 있다. 용어 "항균제"는 살균적 또는 정균적, 즉, 세균 세포를 살해할 수 있거나 또는 이의 성장을 억제할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 항균제로는 항생제, 살생제, 항미생물제 및 정균제가 포함된다. 공지된 유형의 항생제로는 예를 들어, 세포벽 합성 억제제, 세포막 억제제, 단백질 합성 억제제, 및 DNA 또는 RNA에 결합하거나 또는 이의 합성에 영항을 미치는 억제제가 포함된다. 세균-관련 질환 및 장애의 치료에 사용하기에 적합한 다수의 항생제는 예를 들어, 문헌 [The Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, N.J.), (53.sup.rd Ed.), 1999; Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, Minn.), January 1998; Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11.sup.th Ed.), Merck & Co., Inc. (Rahway, N.J.), 1989; University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide, http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html; Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes, Thomas Jefferson University, http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html] 및 여기에 인용된 참고문헌에 공지 및 개시되어 있다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항생제의 예로는 퀴놀론, 마크롤리드, 글리코펩티드, 옥사졸리디논, β-락탐 (아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카르실린, 술박탐, 타조박탐, 클라불라네이트 포함), 세팔로스포린 (세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세포니시드, 세포페라존, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘 포함), 아미노글리코시드 (젠타마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 카나마이신, 비오마이신, 카프레오마이신 포함), 에티온아미드, 프로티온아미드, 시클로세린, 답손, 클로파지민, 테트라시클린 (테트라시클린, 독시시클린, 클로르테트라시클린, 옥시테트라시클린, 미노시클린, 데메클로시클린 포함), 옥사졸리디논 (리네졸리드, 에페레졸리드), 메트로니다졸, 리파부틴, 이소니아조니드, 에탐부톨, 및 이의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항바이러스제의 예로는 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바카비르, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌즈, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 테노포비르, 아데포비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 히드록시우레아, AL-721, 암플리겐, 부틸화 히드록시톨루엔; 폴리만노아세테이트, 카스타노스페르민; 콘트라칸; 크레메 파마텍스, CS-87, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 아시클로비르, 시토포비르, 간시클로비르, 덱스트란 술페이트, D-페니실라민 트리나트륨 포스포노포르메이트, 푸시드산, HPA-23, 에플로르니틴, 노녹시놀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펩티드 T, 페니토인, 이소니아지드, 리바비린, 리파부틴, 안사마이신, 트리메트렉세이트, SK-818, 수라민, UA001, 엔푸비르티드, gp41-유도된 펩티드, CD4에 대한 항체, 가용성 CD4, CD4-함유 분자, CD4-IgG2, 및 이의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 작용제의 추가 예로는 유리 라디칼 제거제(scavenger), 아스코르브산, 비타민 C, 항암제, 화학요법제, 비-스테로이드성 항염증 약물, 스테로이드성 항염증 약물, 항진균제, 해독제, 진통제, 기관지확장제, 혈관 허혈의 치료용 약물, 단일클론성 항체, 모발 성장을 위한 국소 도포용 미녹시딜, 이뇨제, 면역억제제, 림포카인, α- 및 β-인터페론, 및 이의 조합이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 개별적 투여형으로 제제화될 수 있다. 별법으로, 환자에게 투여되는 투여형의 개수를 감소시키기 위해, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가 작용제는 임의의 조합으로 함께 제제화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물인 억제제는 하나의 투여형으로 제제화된 다음, 추가 작용제가 함께 또다른 투여형으로 제제화될 수 있다. 임의의 개별적 투여형은 동시에 또는 상이한 시간에서 투여될 수 있다.

별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별적 조성물, 복합 조성물 또는 단일 조성물로 제공될 수 있다.

본 발명의 예시화

본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나, 이는 본 발명을 더욱 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시는 달리 제시되지 않는다면, 당업계의 기술 내에 있는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학 및 면역학의 통상적 기술을 이용할 것이다.

일반적 합성 방법

본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수화제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이, 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.

정의

AcOH 아세트산

aq 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

DMF N,N-디메틸포름아미드

DCC N,N-디시클로헥실카르보디이미드

DCE 디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMSO 디메틸술폭시드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

eq 당량

LC 액체 크로마토그래피

LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼

MeOH 메탄올

MHz 메가헤르츠

PS 폴리스티렌

RT 실온

R_t 체류 시간

s 고체

sat. 포화됨

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

h 시간

min 분

m/z 질량 대 전하

MS 질량 스펙트럼

HRMS 고분할 질량 스펙트럼

NMR 핵 자기 공명

분석 방법

NMR: 양성자 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 초-차폐(ultrashield) 분광기 상에서 기록되었다. 화학적 이동은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.26)에 대해 보고되었다.

LCMS: 화합물은 2분의 구배 용리 (25％ 아세토니트릴/H₂O/5 mM 암모늄 포르메이트) 및 4 ml/분의 유속으로 이너트실(Inertsil) ODS-3 컬럼 (C18, 50 x 4.6 mm, 3 μm) 상에서 분석하였다.

HPLC 정제는 C8 또는 C18 컬럼 (30 x 100 mm, 5 μm, 상표: 선파이어(Sunfire) 또는 엑스테라(XTerra))을 사용하고 하기 2개의 방법에 따라 수행하였다. 방법 1: H₂O 중의 10％-95％ ACN + 0.1％ TFA로 구성됨. 방법 2: H₂O 중의 40 ％-95％ ACN + 10 mM NH₄OH로 구성됨.

LC 분석은 구배 용리 (물 중의 0-95％ 아세토니트릴 + 0.1％ TFA)로 아틀란티스(Atlantis) 상표 C18 컬럼 (150 mm)을 사용하였다.

화학식 i의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 합성 방법을 통해 제조할 수 있거나, 또는 별법으로 발효 액체배지로부터 단리할 수 있다 (예를 들어, 전체가 본원에 도입된 미국 특허 제5,202,241호 참조). 화학식 ii의 화합물은 물 및 적합한 산 또는 염기의 존재 하에, 산 또는 염기 매개된 화합물 (i)의 재배열에 의한 공정 A에 의해 제조할 수 있다. 화학식 iii의 화합물은 (ii)로부터 직접적으로 아지드와의 반응에 의한 공정 B로, 또는 별법으로 적합한 염기 또는 산으로의 가수분해를 통한 에스테르 관능기의 제거, 적합한 활성화제를 사용한 카르복실산 잔기의 활성화 및 아지드와 같은 적합한 시약과의 반응을 포함하는 다단계 공정을 통해 제조할 수 있다. 화학식 iii으로 나타내어지는 아지드는 당업계에 공지되어 있으며, 당업계에서 통상적으로 사용되는 표준 절차에 의해 손쉽게 합성된다. 화학식 iv의 화합물은 아지드 (iii)을 친핵체, 알콜, 아민 또는 보호기 (X₁)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에 의해 선택될 수 있다. 보호기는 이들이 도시된 전환에 대해 적합할 수 있고, 수율의 손실이 거의 없이 합성 후에 제거될 수 있도록 선택된다. 보호기의 도입 및 선택적 제거는 문헌 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons (1991)]에 교시되어 있다. 화학식 v의 화합물은 화합물 (iv)를 반응성 시약, 예컨대 친전자체, 알킬화제, 아실화제 또는 보호기 (X₂)와 반응시켜 화합물 (v)를 수득함으로써 제조할 수 있다. 화학식 vi의 화합물은 화합물 (v)를 산, 염기, 친핵체 또는 친전자체와 반응시켜 보호기 (X₁)를 제거함으로써 제조할 수 있다. 화학식 vii의 화합물은 화합물 (vi)을 적합한 친전자체, 알킬화제 또는 아실화제 (X₃)와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 viii의 화합물은 화합물 (vii)을 산, 염기, 친핵체 또는 친전자체와 반응시켜 보호기 (X₂)를 제거함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 임의의 이들 단 계 (A 내지 G)는 다른 순서로, 또는 몇몇 단계는 제거되거나 약간 변경되어 수행될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백하다.

통상의 중간체 (4)의 제조:

단계 1-3, 아실아지드 (2)의 제조:

THF (300 mL) 중 에스테르 (1, 1.5 g, 1.16 mmol)의 용액에 H₂O 20 mL 및 NaOH (60 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, TLC (10％ MeOH/DCM) 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료된 후, 반응물을 건조상태로 농축시켰다. 회백색 고체를 톨루엔 (100 mL) 중에 현탁시키고, 건조상태로 농축시켜 (3회 반복) 회백색 고체인 산을 수득하였다. 상기 조 고체를 진공 하에 (0.1 Torr) 12시간 동안 저장하였다. LCMS: R_t = 1.12분, [M+H]⁺ 1125.

상기 조 산을 아세톤 300 mL 중에 현탁시켰다. 플라스크를 초음파처리하고, 고체를 15분 동안 플라스크의 측면에 문질렀다. 상기 현탁액에 TEA (2.0 mL, 14.2 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (2.0 mL, 20.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물은 천천히 용해되는 것처럼 보였다. 추가로 초음파처리하고, 격렬하게 교반하여 모든 입자들을 파쇄하였다. 1시간 후, 반응은 LCMS를 통해 완료된 것으로 나타났고, NaN₃ (500 mg, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 현탁액 (외관상 백색/황색)을 1시간 동안 60℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. NaN₃ (500 mg, 7.69 mmol)을 2번 더 첨가하고, 반응물을 20분 동안 교반하였다. 반응물을 SiO₂ 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (1.5" x 1.5" SiO₂ 컬럼, 3 L의 EtOAc)에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 조 아실-아지드 (2) 920 mg을 수득하였다. 상기 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. LCMS: R_t = 1.55분, [M+H]⁺ 1150.

단계 4, Boc-아민 (3)의 제조:

t-BuOH (100 g) 중 아실-아지드 (2, 920 mg)의 현탁액을 가열하였다 (80℃). 2시간 후에 완전히 용해되었고, 12시간 후 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 나타났다. 상기 용액을 즉각 SiO₂ 상에서 농축시키고, 크로마토그래프하여 (구배 용리: 50-70％ EtOAc/헥산) 백색 고체로서 Boc-아민 (3) 600 mg을 수득하였다.

단계 5, Boc-아민-아세테이트 (4)의 제조:

DCM (250 mL) 중 Boc-아민 (3, 540 mg, 0.451 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.100 mL, 0.979 mmol), 피리딘 (1.0 mL, 12.4 mmol) 및 DMAP (20 mg, 0.169 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시키고, 크로마토그래프하여 (구배 용리: 50-70％ EtOAc/헥산) Boc-아민-아세테이트 (4) 465 mg을 제공하였다.

실시예 1, 아미드 (5)의 제조:

DCM (10 mL) 중 Boc-아민 (3, 10 mg, 0.0083 mmol)의 용액에 TFA (1 mL, 13.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 황색 포말체를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고 농축시켰다 (3회 반복). 조 아민 염을 추가의 정제 없이 취하였다. LCMS: R_t = 1.33분, [M+H]⁺ 1096.

피리딘 (1 mL) 중 아민 (0.0083 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.100 mL, 0.979 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 백색 고체로서 아미드 (5) 6 mg을 수득하였다.

실시예 2, 메틸 에스테르 (6)의 제조:

아디프산 모노메틸에스테르 클로라이드를 아실화제로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 절차에 따라 메틸 에스테르 (6)을 제조하였다.

실시예 3, 산 (7)의 제조:

단계 1-2, 메틸에스테르-아세테이트 (8)의 제조:

DCM (10 mL) 중 Boc-아민-아세테이트 (4, 190 mg, 0.153 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 황색 포말체를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고 농축시켰다 (3회 반복). 조 아민 염을 추가의 정제 없이 취하였다. LCMS: R_t = 1.45분, [M+H]⁺ 1138.

피리딘 (5 mL) 중 상기 아민 염의 용액에 아디프산 모노메틸에스테르 클로라이드 (0.200 mL, 1.285 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 실온에서 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 50-80％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에스테르-아세테이트 (8) 170 mg을 수득하였다. LCMS: R_t = 1.58분, [M+H]⁺ 1280.

단계 3, 산 (7)의 제조:

MeOH (100 mL) 중 메틸에스테르-아세테이트 (8, 170 mg, 0.133 mmol)의 용액에 H₂O (5 mL) 및 NaOH (100 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 50℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 다음, SiO₂ 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 표제 화합물 95 mg을 제공하였다.

실시예 4, 트리플루오로아세테이트 (9)의 제조:

단계 1-2, 아세테이트 (10)의 제조:

DCM (25 mL) 중 Boc-아민-아세테이트 (4, 400 mg, 0.323 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 황색 포말체를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고 농축시켰다 (3회 반복). 조 아민 염을 추가의 정제 없이 취하였다. LCMS: R_t = 1.45분, [M+H]⁺ 1138.0.

피리딘 (5 mL) 중 상기 아민 (0.323 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (0.050 mL, 0.646 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 50-80％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 아세테이트 (10) 330 mg을 수득하였다. LCMS: R_t = 1.67분, [M+H]⁺ 1234.0.

단계 3, 트리플루오로아세테이트 (9)의 제조:

MeOH (50 mL) 중 상기 아세테이트 (10, 200 mg, 0.162 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (50 mg, 0.362 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고 농축시켰다. 고체를 EtOAc 중에 현탁시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC (방법 1)에 의해 정제하여 아세테이트 (9) 55 mg을 수득하였다.

실시예 5, 술폰아미드 (11)의 제조:

단계 1-2, 아세테이트 (12)의 제조:

DCM (25 mL) 중 Boc-아민-아세테이트 (4, 100 mg, 0.081 mmol)의 용액에 TFA (5 mL, 67.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 생성된 황색 포말체를 DCM (10 mL) 중에 용해시키고 농축시켰다 (3회 반복). 조 아민 염을 EtOAc 중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 유리-기재 아민을 추가의 정제 없이 취하였다. LCMS: R_t = 1.45분, [M+H]⁺ 1138.

피리딘 (5 mL) 중 상기 아민 (0.081 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (0.050 mL, 0.646 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 (100 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 조 아세테이트 (12)를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였 다. LCMS: R_t = 1.42분, [M+H]⁺ 1216.

단계 3, 술폰아미드 (11)의 제조:

MeOH (10 mL) 중 상기 술폰아미드 (12)의 용액에 K₂CO₃ (50 mg, 0.362 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 농축시키고, HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 술폰아미드 (11) 15 mg을 수득하였다.

실시예 6, 아민 (13)의 제조:

단계 1-2, Boc-아민 (14)의 제조:

5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-발레르산의 산 클로라이드를 아실화제로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 Boc-아민 (14)의 제조를 수행하였다. LCMS: R_t = 1.66분, [M+2H]⁺ 1338.

단계 3, 아민 (13)의 제조:

DCM (5 mL) 중 Boc-아민 (14, 150 mg, 0.112 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하고, 즉각 SiO₂ 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10％ MeOH/DCM → 100％ DCM → 0-10％ MeOH/0.1％ AcOH를 함유하는 DCM)에 의해 정제하여 아민 (13) 90 mg을 제공하였다.

실시예 7, 아민 (15)의 제조:

Boc-아민 (14)를 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이어서, 아세테이트 보호기를 실시예 4에 기재된 절차에 따라 제거하였다. Boc 보호기를 실시예 6에 기재된 절차에 따라 제거하였다. HPLC 정제 (방법 1)에 의해 아민 (15)를 제공하였다.

실시예 8, 아미드 (16)의 제조:

실시예 3에 기재된 절차에 따라 아미드 (16)을 제조하였다.

실시예 9, 산 (17)의 제조:

단계 1: 아미드 (18)의 제조.

DMF (5 mL) 중 Boc-아민-아세테이트 (3, 200 mg, 0.167 mmol)의 용액에 Cs₂CO₃ (100 mg, 0.309 mmol) 및 요오도메탄 (0.100 mL, 1.61 mmol, Al₂O₃으로 중화됨)을 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. LCMS: R_t = 1.85, [M+H]⁺ 1210.

단계 2-4: 산 (17)의 제조.

실시예 3에 기재된 절차에 따라 산 (17)을 제조하였다.

실시예 10, 산 (19)의 제조.

실시예 3에 기재된 절차에 따라 산 (19)를 제조하였다.

실시예 11, 산 (20)의 제조.

실시예 3에 기재된 절차에 따라 산 (20)을 제조하였다.

실시예 12, 아민 (21)의 제조.

실시예 7에서의 절차에 따라 아민 (21)을 제조하였다.

실시예 13, 아미노티아졸 염산 (22)의 제조.

DCM (20 mL) 중 Boc-보호된 아민 (4, 1.4 g, 1.1 mmol)의 용액을 통해 30분 동안 염산을 버블링시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 단단히 캡핑하고, 30분 동안 교반한 후에 반응 혼합물에 질소를 살포하였다. 상기 혼합물에서 겔과 같은 외관이 사라졌다. DCM (5 mL)을 상기 용액에 첨가하고, HCl 기체를 추가 20분 동안 버블링시킨 다음 30분 동안 질소를 버블링시켰다. 농축시킨 후, 조 생성물 (1.32 g)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. LCMS: R_t = 1.5분, [M+H]⁺ 1138.

실시예 14, 산 (23)의 제조:

단계 1, N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌을 사용한 커플링 반응.

DCM (20 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 아미노티아졸 염산 (22, 348 mg, 1 당량)의 용액에 R-(-)-4-메틸글루타르산 1-모노메틸 에스테르 (72.0 μL, 0.45 mmol, 2 당량) 및 N-시클로헥실카르보디이미드, N'-메틸 폴리스티렌 (348 mg, 0.90 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 용액을 셀라이트 를 통해 여과하고 농축시켰다.

단계 2, 아세테이트의 탈보호 및 산으로의 비누화.

상기 농축물을 THF (5.0 mL), MeOH (5.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액에 4 M LiOH (0.34 mL, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 염화암모늄 (포화됨, 수성)을 첨가하여 과잉의 LiOH를 중화시키고, 용액을 실리카 상에서 농축시켰다. 조 잔류물을 먼저 DCM 중의 10％ MeOH (등용매 용리(isochratic elution))로 크로마토그래프하였다. 제2 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 생성물 (23)을 수득하였다. HRMS [M+H]⁺ 1224.2688. LC R_t = 14.85분.

실시예 15, 아미노-산 (24)의 제조:

단계 1:

24에 대한 아미드 커플링에 대한 조건은 Boc-(L) 글루탐산 t-부틸 에스테르 (27.3 mg, 0.09 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 14의 단계 1과 동일하였다.

단계 2:

실시예 5의 절차를 사용하여 아세테이트 보호기를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (50-80％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황색 고체 239 mg을 수득하였다.

단계 3: Boc 및 t-부틸 기의 탈보호.

상기 물질을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, HCl 기체를 10분 동안 상기 용액을 통해 버블링시켰다. 이어서, 상기 용액에 질소를 살포하여 과잉의 산을 제거하였다. HPLC에 의해 정제하여 24 (9 mg)를 수득하였다. LCMS: R_t = 0.99분, [M+2H]⁺ 1226.

실시예 16, 술폰아미드 (25)의 제조:

단계 1:

피리딘 (30 mL) 중 아미노티아졸 히드로클로라이드 염 (22, 1.0 g, 0.85 mmol)의 용액에 2-프탈이미도에탄술포닐 클로라이드 (700 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 술포닐 클로라이드 (236 mg, 1.3 mmol) 를 더 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 50-100％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 (500 mg)을 수득하였다.

단계 2: 프탈이미드 아민의 탈보호.

MeOH (30 mL) 중 상기 술폰아미드의 용액에 히드라진 수화물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 먼저 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10％ MeOH/DCM → 1％ NH₄OH + 10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 제2 정제는 바이오태그(Biotage) 컬럼 C18 (구배 용리: 10-70％ CH₃CN/0.01％ TFA를 함유하는 H₂O)을 사용하여 수행하여 백색 고체로서 TFA 염 (10.4 mg)을 제공하였다. HRMS: 1203.1965, LC R_t = 12.33분.

실시예 17, 인산 (26)의 제조:

단계 1:

화합물 26의 아미드 합성은 디에틸포스포노펜탄산 (0.2 mL) 및 PS-DCC를 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다.

단계 2: 인산의 탈보호.

0℃로 냉각된 DCM (50 mL) 중 인산 에스테르 (275 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TMSBr (1 mL, >100 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하였다. TMSBr (2 mL, >100 당량)을 첨가하고, 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 조 인산을 추가의 정제 없이 취하였다.

단계 3:

아세테이트의 제거는 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 정제는 C18 바이오태그 컬럼 상에서 수행하였다. 정제를 2회 수행하여 (구배 용리: 20-80％ 아세토니트릴/0.1％ TFA를 함유하는 물; 제2 컬럼: 20-80％ 아세토니트릴/0.1％ TFA를 함유하는 물) 생성물 26을 수득하였다. HRMS: m/z = 630.6124, LC R_t = 13.24분.

실시예 18, 알콜 (27)의 제조:

THF (20 mL) 중 산 (23, 1.0 g, 0.82 mmol)의 0℃ 용액에 Et₃N (0.11 mL, 0.82 mmol)을 첨가한 다음 에틸클로로포르메이트 (0.08 mL, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고, 30분 동안 더 교반하였다. 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 여과제거하고, 용액을 0℃로 다시 냉각시켰다. 물 (3 mL) 중의 NaBH₄ (68 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 더 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물을 중화시키고, DCM 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 수집하고 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 컬럼 1, 바이오태그 C18 컬럼, 20-70％ 아세토니트릴/0.1％ TFA를 함유하는 물의 구배 용리. 제2 정제는 컬럼 1의 조건을 반복하였다. 제3 정제는 바이오태그 C18 컬럼 (구배 용리: 20-70％ 아세토니트릴/0.1％ 암모늄 포르메이트를 함유하는 물)을 사용하여 생성물을 제공하였다. LCMS R_t = 1.37분, [M+H]⁺ 1210.

실시예 19, 산 (28)의 제조:

단계 1:

화합물 28의 아미드 합성은 트랜스-4-카르보메톡시시클로헥산-1-카르복실산 (316 mg, 1.70 mmol) 및 PS-DCC를 사용하여 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다.

단계 2:

28의 합성을 위해 아세테이트의 탈보호 및 비누화를 상기 기재된 절차에 따라 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (등용매 용리: 10％ MeOH/DCM)에 의해 정제한 다음, HPLC에 의해 정제하여 연황색 고체로서 28 (100 mg)을 제공하였다. LCMS: R_t = 1.37분, [M+H]⁺ = 1250.

실시예 20, 아미노-아미드 (29)의 제조:

아세톤 (20 mL), 물 (30 μL) 및 Et₃N (0.2 mL, 1.5 mmol) 중 28 (470 mg, 0.38 mmol)의 용액에 에틸클로로포르메이트 (0.07 mL, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 에틸렌디아민 (0.5 mL, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 조 용액을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-20％ MeOH/DCM)에 의해 정제한 다음 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. LCMS: R_t = 0.94분, [M-H]⁺ 1290.

실시예 21, 카르바메이트 (30)의 제조:

단계 1:

톨루엔 (60 mL) 중 아실아지드 (2, 1.15 g, 1.00 mmol)의 현탁액에 알콜 (0.354 g, 3.00 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 에스테르 1.01 g (0.815 mmol, 81.5％)을 수득하였다.

단계 2:

MeOH (25 mL) 및 물 (3 mL) 중 상기 에스테르 (1.01 g, 0.815 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (0.325 g, 8.13 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 16시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 30 0.705 g (0.575 mmol, 71％)을 수득하였다. LC: R_t = 14.83분, HRMS: [M+H]⁺ 1226.2257.

실시예 22, 카르바모일-산 (31)의 제조:

단계 1:

톨루엔 (20 mL) 중 아실아지드 (2, 0.600 g, 0.522 mmol)의 현탁액에 트랜스-4-히드록시-시클로헥산카르복실산 에틸에스테르 (0.134 g, 0.778 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 에스테르 0.236 g (0.182 mmol, 35％)을 수득하였다.

단계 2:

THF (3.6 mL) 및 H₂O (1.2 mL) 중 상기 에스테르 (0.236 g, 0.182 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.045 g, 1.29 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 48시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM)에 의해 정제하여 31 0.119 g (0.094 mmol, 52％)을 수득하였다. HPLC (30 x 100 mm C18 워터스 선파이어(Waters Sunfire), 구배 용리: 30-80％ ACN/H₂O, 0.1％ TFA, 9분 동안 6 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 31을 수득하 였다. LC: R_t = 12.98분. HRMS: m/z, [M+2H]⁺ 633.6321.

실시예 23, 우레아 (32)의 제조:

단계 1:

피리딘 (4 mL) 중 아민 (22, 0.115 g, 0.101 mmol)의 용액에 3-이소시아네이토프로피온산 에틸에스테르 (0.452 mL, 0.343 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비혼합하여 32의 아세테이트-에스테르 0.129 g (0.101 mmol)을 제공하였다. LCMS: m/z [M+2H]⁺ 641.

단계 2:

MeOH (4 mL) 중 상기 아세테이트 (0.129 g, 0.101 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (42 mg, 0.303 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. H₂O (2 mL) 중의 NaOH (고체, 100 mg, 2.5 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (30-80％ ACN/H₂O, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 황색 고체 (32) 30 mg (25％)을 제공하였다. LC: R_t = 16.69분, MS [M+H]⁺ 1211.

실시예 24, 술포닐우레아 (33)의 제조:

단계 1:

0℃의 DCM (50 mL) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (1.35 g, 9.6 mmol)의 용액에 t-BuOH (918 uL, 9.6 mmol)를 첨가하고, 0℃의 온도를 유지하면서 30분 동안 교반하였다. 피리딘 (12 mL) 중 아민 (22, 820 mg, 0.72 mmol)의 용액에 0.2 M 술포닐 클로라이드 용액 (1.44 mmol, 0.72 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 고체를 염기성 알루미나 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 Boc-술포닐우레아 220 mg을 제공하였다. MS (M+H)⁺ 1317.

단계 2:

MeOH (10 mL) 중 상기 중간체 Boc-술포닐우레아 (106 mg, 0.08 mmol)의 용액 에 K₂CO₃ (111 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. SiO₂ 1 g을 상기 반응물에 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 0-10％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여 황색 고체 102 mg을 제공하였다. 상기 황색 고체 (120 mg, 0.09 mmol)를 DCM (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HCl (기체)을 상기 용액에 10분 동안 버블링시켰다. 반응물을 캡핑하고 2시간 동안 교반하였다. N₂ 기체를 반응물에 버블링시켜 과잉의 HCl 기체를 제거하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 황색 고체 140 mg을 제공하였다. 상기 고체를 HPLC (구배 용리: 30-50％ ACN/H₂O, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 60％ 순수한 고체 11 mg을 제공하였다. 제2 HPLC (구배 용리: 50-55％ ACN/H₂O, 0.1％ TFA)에 의해 정제하여 생성물 (33) 6.7 mg을 제공하였다. LCMS: R_t = 1.24분, (M+H)⁺ 1175.

실시예 25, 이미다졸 (37)의 제조:

단계 1:

DCM (150 mL) 중 Boc-아민 (4, 800 mg, 0.647 mmol)의 현탁액에 HCl (기체, 스트림)을 20분 동안 첨가하였다. 반응물을 캡핑하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 건조상태로 농축시키고, 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 취하였다. 잔류물을 DCM (150 mL) 중에 현탁시키고, 아세트산 무수물 중의 포름산 용액 (1 mL, 3:2)을 첨가한 다음 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 조 포름아미드 (34)를 건조상태로 농축시키고, 12시간 동안 진공 하에 저장하였다. LCMS: R_t = 1.46분, [M+H]⁺ 1166.

단계 2:

DCM (100 mL) 중 상기 중간체 포름아미드 (34, 670 mg)의 현탁액에 DIPEA (1 mL, 5.74 mmol) 및 POCl₃ (100 μL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 추가량의 DIPEA (1 mL, 5.74 mmol) 및 POCl₃ (100 μL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 더 교반한 다음, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 헵탄 중의 60-100％ EtOAc)에 의해 정제하여 이소니트릴 (35) 150 mg을 수득하였다. LCMS: R_t = 1.72분, [M] 1148.

단계 3:

THF (8 mL) 중 상기 이소니트릴 (35, 100 mg, 0.087 mmol)의 용액에 Cu₂O (촉매량), 에틸 이소시아노아세테이트 (13.8 mg, 0.122 mmol) 및 페난트롤린 (3.1 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 씰링된 튜브 안에 넣고, 2시간 동안 80 ℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 헵탄 중의 50-100％ EtOAc); 제2 컬럼 (구배 용리: DCM 중의 0-10％ MeOH)에 의해 정제하여 이미다졸-에스테르 36을 제공하였다. LCMS: R_t = 1.62분, [M+2H]⁺ 1262.

단계 4:

MeOH (8 mL) 및 H₂O (2 mL) 중 상기 이미다졸 36의 용액에 NaOH (고체, 10 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조상태로 농축시켰다. 최종적으로 HPLC (구배 용리: 0.1％ TFA를 함유하는 H₂O 중의 45-55％ 아세토니트릴)에 의해 정제하여 TFA 염으로서 37 3 mg을 생성하였다. LCMS: R_t = 1.13분, [M+H]⁺ 1191.

실시예 26, 이미다졸 (38)의 제조:

단계 1:

DCM (10 mL) 및 피리딘 (500 μL) 중 상기 조 이미다졸 (37, 180 mg, 0.151 mmol)의 현탁액에 PS-DCC (0.453 mmol) 및 아미노-아세트산 메틸 에스테르 (20 mg, 0.227 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: 헵탄 중의 50-100％ EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 에스테르 중간체 77 mg을 생성하였다. LCMS: R_t = 1.35분, [M+H]⁺ 1262.

단계 2:

상기 메틸 에스테르 (77 mg, 0.061 mmol)를 MeOH (5 mL) 및 H₂O (1 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (고체, 40 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: DCM 중의 0-10％ MeOH + 0.1％ 아세트산)에 의해 정제하여 이미다졸-산 (38) 4.2 mg을 생성하였다. LCMS: R_t = 1.18분, [M+2H]⁺ 1249.

실시예 27, 이미다졸 (39)의 제조:

단계 1:

DCM (20 mL) 및 피리딘 (1.0 mL) 중 상기 조 이미다졸-산 (37, 276 mg, 0.232 mmol)의 현탁액에 PS-DCC (0.695 mmol) 및 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.463 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 40℃로 가열하고 교반하였다. 반응물을 실리카 겔 상에서 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: DCM 중의 0-5％ MeOH)에 의해 정제하여 (2회) 메틸 에스테르 중간체 170 mg을 생성하였다. LCMS: R_t = 1.45분, [M+2H]⁺ 1303.

단계 2:

상기 메틸 에스테르 (170 mg, 1.305 mmol)를 MeOH (10 mL) 및 H₂O (2 mL) 중에 현탁시키고, NaOH (고체, 40 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음 12시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 실리카 겔 상에 올려놓고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용리: DCM 중의 0-10％ MeOH)에 의해 정제한 다음 HPLC (구배 용리: 0.1％ TFA를 함유하는 H₂O 중의 40-60％ 아세토니트릴)에 의해 정제하여 이미다졸-산 (39) 5 mg을 생성하였다. LCMS: R_t = 1.11분, [M+H]⁺ 1288.

생물학적 결과

세균 엔테로코커스 파에칼리스, 엔테로코커스 파에시움 또는 스타필로코커스 아우레우스를 사용한 상기 기재된 표준 MIC 시험의 이용으로, 화합물 5-7, 9, 11, 13, 15-17, 19-21, 23-25, 27-33, 37-39는 0.0010 μg/mL 내지 128 μg/mL의 최소 억제 농도를 나타내었다.

등가물

당업자는 본원에 기재된 특정 실시양태 및 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 단지 통상의 실험만을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위의 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

참고문헌에 의한 도입

모든 특허, 공개된 특허 출원서 및 본원에 인용된 다른 참조문헌의 전체 내용은 명확하게 본원에 전체가 참고로 도입된다.

Claims

하기 화학식 VII의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염:

<화학식 VII>

식 중,

R은 N(R¹)₂ 및 N(R¹)-A-G-Q-J로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A는 결합이거나, 또는 -C(O)-, -C(O)C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R^8a)-, -S(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂N(R^8a)-, -S(O)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)-, -C(=NR⁸)N(R^8a)C(O)-, -C(=NR⁸)-, -C=C-C(O)-, -C=C-C(O)O- 및 -C=C-C(O)N(R^8a)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

G는 존재하지 않거나, -[C(R^a)(R^b)]_x-, -[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)=C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-, -[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y- 및 -[C(R^a)(R^b)]_x-N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -(시클로알킬)-, -(헤테로사이클)-, -(아릴)- 및 -(헤테로아릴)- (각각 0 내지 4개의 치환기를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q는 존재하지 않거나, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-C(R^a)=C(R^a)-[C(R^a)(R^b)]_y-, -C(O)-[C(R^a)(R^b)]_x-O-[C(R^a)(R^b)]_y- 및 -C(O)-{N(R^8a)-[C(R^a)(R^b)]_y}_p-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 -(시클로알킬)-, -(헤테로사이클)-, -(아릴)-, -(헤테로아릴)-, -C(O)-(시클로알킬)-, -C(O)-(헤테로사이클)-, -C(O)-(아릴)- 및 -C(O)-(헤테로아릴)- (각각 0 내지 4개의 치환기를 가짐)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

J는 H, C_1-4알킬, 할로겐, C_1-4알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-C_1-4알킬아미노, 트리C_1-4알킬암모늄, N(R^8a)C(O)C_1-4알킬, CO₂H, C(=O)N(R^8a)₂, CH₂CO₂H, CH₂C(=O)N(R^8a)₂, CO₂-C_1-4알킬, C(O)C_1-4알킬, P(O)(OH)₂, P(O)(O-C_1-4알킬)₂, C_0-4알킬렌-(시클로알킬) 및 C_0-4알킬렌-(헤테로사이클) (여기서, 헤테로사이클은 0 내지 4회 치환될 수 있음)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^a는 H, 알킬, F, CO₂H, CO₂-알킬, -N(R¹)₂, -OR¹, -(CH₂)_0-4-J 및 -R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^b는 H, 알킬 및 F로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0, 1, 2 또는 3이고;

x 및 y는 각각의 경우에 0 내지 10의 정수로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 각각의 경우에 -H, J로 치환된 알킬 및 -R^4b로부터 독립적으로 선택되고;

R^4b는 C_1-4알킬로부터 선택되고;

R⁸은 H, CN, NO₂, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 SO₂-C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^8a는 존재하지 않거나, 또는 H, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬, J로 치환된 C_1-6알킬 및 R^4b로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 취해진 2개의 R^8a 잔기는 3 내지 7개의 고리 원자를 가지고 0 내지 4회 치환될 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다.
제1항에 있어서, R이 N(R¹)-A-G-Q-J이고, R¹이 H이고, A-G-Q-J가 함께 H를 형성하거나, 또는 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성하는 화합물.
제1항에 있어서, R이 N(R¹)-A-G-Q-J이고, R¹이 H이고, A-G-Q-J가 함께

로 이루어진 군으로부터 선택된 관능기를 형성하며, 여기서, R¹³이 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

(여기서, n은 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 500, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 10,000, 20,000, 30,000, 40,000, 50,000 또는 60,000 값을 갖는 복수개의 정수의 평균임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,

A가 C(O), C(O)O 또는 C(O)NH이고;

G가 C_4-7시클로알킬이고;

Q가 존재하지 않고;

J가 CO₂H 또는 CO₂C_1-4알킬인 화합물.
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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