CN101772506B

CN101772506B - 大环化合物及其用途

Info

Publication number: CN101772506B
Application number: CN200880101867.9A
Authority: CN
Inventors: R·A·富吉摩托; P·克拉斯特尔; M·J·拉马尔切
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2007-06-04
Filing date: 2008-06-03
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2028-06-03
Also published as: US8691756B2; IL202285A0; AU2008258639B2; MX2009013214A; PE20090318A1; CO6270222A2; CN101772506A; US20090186830A1; EA200901613A1; WO2008148754A2; WO2008148754A3; BRPI0812340A2; EP2170907A2; CA2688621A1; NZ581917A; AU2008258639A1; CR11158A; TN2009000495A1; CL2008001613A1; AR066865A1

Abstract

本申请描述了用于治疗、预防和/或改善疾病的有机化合物。

Description

大环化合物及其用途

背景

自从发现青霉素以来，制药公司已经制备了许多对抗各种细菌感染的抗菌剂。在过去的数年中，迅速出现了对若干这些抗生素的耐药性。这些细菌病原体的多重抗药性也可能是由于导致更致命的临床分离物的突变造成的。也许最令人不安的是已经对万古霉素产生了耐药性，因为万古霉素通常被看作是针对严重革兰氏阳性感染的最后防线的抗生素。

尤其对于某些革兰氏阳性病原体如葡萄球菌、肺炎球菌和肠球菌(S.Ewig等人；“抗生素对门诊患者-获得性呼吸道感染的病原体的耐药性”；Chemother.J.2002，11，12-26；F.Tenover；“细菌对抗微生物剂的耐药性的发展和蔓延：综述”；Clin.Infect.Dis.2001 Sep.15，33 Suppl.3，108-115)以及葡萄球菌属、链球菌属、分支杆菌属、肠球菌属、棒杆菌属、包柔氏螺旋体属、芽孢杆菌属、衣原体属、支原体属等而言的确如此。

另一个同样重要的问题是在世界范围内发现的临床分离物中更致命的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的发生率增加。与耐万古霉素的生物体一样，很多MRSA菌株对大多数已知抗生素有耐药性，但是MRSA菌株仍然对万古霉素敏感。但是，由于耐万古霉素的临床分离物的报道日益增加以及细菌耐药性问题日益严重，迫切需要能有效抵抗新出现的和当前成问题的革兰氏阳性生物体的新分子实体。

近来，这种日益增加的多重抗药性重新激起了人们研究抑制或杀死这些细菌的新结构类型抗生素的热情。

发明概述

对于细菌感染仍然需要新的治疗和疗法。还需要用于治疗或预防或改善细菌感染的一种或多种症状的化合物。另外，还需要应用本文所提供的化合物来调节延伸因子EF-Tu的活性的方法。

一方面，本发明提供了式I化合物：

另一方面，本发明提供了式II化合物：

又一方面，本发明提供了式III化合物：

再另一方面，本发明提供式IV化合物：

另一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，其中所述治疗包括向有相应需要的个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，从而治疗细菌感染。

另一方面，本发明提供了治疗EF-Tu相关状态的方法，其中所述治疗包括向有相应需要的个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，从而治疗EF-Tu相关状态。

再一方面，本发明提供了在有相应需要的个体中治疗、抑制或预防EF-Tu活性的方法，包括向所述个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)。在一个实施方案中，在有相应需要的个体中治疗细菌感染。

另一方面，本发明提供了在有相应需要的个体中治疗、抑制或预防细菌活性的方法，包括向所述个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)，其中所述化合物与细菌生命周期中的任何靶标相互作用。在一个实施方案中，所述靶标是EF-Tu。

另一方面，本发明提供了在个体中治疗细菌感染的方法，其中所述治疗包括向有相应需要的个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和可药用载体，从而治疗细菌感染。

再一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，其中所述治疗包括向有相应需要的个体施用药用有效量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)与药用有效量的其它治疗剂的组合，从而治疗细菌感染。在一个实施方案中，式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和其它药物作为相同药物组合物的部分施用。在另一个实施方案中，式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)及其它治疗剂作为分开的药物组合物施用，且所述化合物在施用其它活性剂之前、同时或之后施用。

另一方面，本发明提供了包装的细菌感染治疗，包含式I、II、III或IV(或其任何子式)，包装有应用有效量的化合物治疗细菌感染的说明书。

另一方面，本发明提供了在有相应需要的个体中治疗痤疮的方法，其中所述治疗包括向所述个体施用可药用量的式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)。

又一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式I、II、III或IV化合物(或其任何子式)和至少一种可药用载体或稀释剂。

发明详述

本发明涉及化合物如大环化合物和其中间体、以及含有所述化合物、用于治疗细菌感染的药物组合物。本发明还涉及作为延伸因子EF-Tu调节剂的本发明化合物或其组合物。这些化合物尤其可用于干扰细菌的生命周期和治疗或预防细菌感染或与其相关的生理症状。本发明还涉及应用本发明化合物或其药物组合物或药盒抑制细胞中EF-Tu活性或治疗或预防患者的细菌感染的组合治疗方法。

一方面，本发明提供了式I化合物

和其可药用盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物；

其中

q是0、1、2或3；

E不存在或是二价残基，选自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)C(O)、N(R₉)C(O)O、N(R₉)C(O)N(R₉)、C(NR₉)N(R₉)、N(R₉)C(NR₉)、N(R₉)C(NR₉)N(R₉)、S(O)_m、S(O)_mN(R₉)、N(R₉)S(O)_m和N(R₉)S(O)_mN(R₉)；

R₁是氢或选自：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基，其中每个被0-6个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自：羟基、氧代、C_1-8烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、C_1-8烷氧基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、C_3-7环烷基C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、杂芳基C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R₂、R₃和R₆在每次出现时独立地选自：氢、卤素、羟基或氧代，或独立地选自：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、氨基、单-和二-C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基或杂芳基C_0-6烷基，其中每个被以下基团取代：羟基、氧代、卤代、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

或R₂和R₅一起形成4-7元杂环，所述杂环是饱和或部分不饱和的且进一步被0-4个独立地选自R_2a的残基取代；

R₄是氢、氧代或NH或者选自：COOH、CONH₂、C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、芳基(CR₁0R₁₁)_q、杂芳基(CR₁0R₁₁)_q、C_3-7环烷基(CR₁₀R₁₁)_q，其中每个被0-3个R_4a残基取代；

R_2a和R_4a在每次出现时独立地选自氢或下组：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、氨基、单-和二-C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、C(O)(CH₂)_zR_4b、C(O)N(H)(CH₂)_zR_4b或杂环烷基C_0-6烷基，其中每个被0-4个取代基取代，所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、氧代、卤代、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基或-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R_4b选自：H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、单-和二-C_1-8烷基氨基、杂环、环烷基和-E-R₁；

R₅在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R₇选自：H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、单-和二-C_1-8烷基氨基、杂环、环烷基和-E-R₁；

R_7a是OR_7b或N(R_7b)₂；

R_7b在每次出现时独立地选自氢或下组：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、氨基、单-和二-C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基或杂芳基C_0-6烷基，其中每个被以下基团取代：羟基、氧代、卤代、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

n是1-60,000之间的整数或多个具有1-60,000之间的值的整数的平均；

R₈在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和CH₂CO₂H；

R₉是氢或选自：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基，其中每个被0-6个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自：羟基、氧代、C_1-8烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、C_1-8烷氧基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、C_3-7环烷基C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)、杂芳基C_0-6烷基(其可以进一步被0-3个独立地选自羟基、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、COOH、CONH₂或COOC_1-4烷基的残基取代)和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

q是0、1、2或3；

z是0-6的整数；

R₁₀不存在、氢或C_1-8烷基；且

R₁₁是氢、羟基、OR_4a、C(O)R_4a、C(O)OR_4a、C(O)N(R_4a)₂、OC(O)N(R_4a)₂、氧代、氨基、NHR_4a、N(R_4a)₂、＝NR_4a、C(NR_4a)N(R_4a)₂或N(R_4a)C(NR_4a)N(R_4a)₂。

在某些方面，式I化合物包括其中R₅在每次出现时是氢的那些化合物。某些其它式I化合物包括那些化合物，其中R₆在每次出现时独立地选自：H、卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、单-和二-C_1-8烷基氨基、杂环和-O-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈。在其它化合物中，R₆是氢或甲基。其它式I化合物还包括其中R₇是氢和R_7b在每次出现时是氢的那些化合物。

在其它方面，式I化合物包括那些化合物，其中q是0、1或2；且E是选自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)C(O)、N(R₉)C(O)O、N(R₉)C(O)N(R₉)、S(O)₂、S(O)₂N(R₉)、N(R₉)S(O)₂和N(R₉)S(O)₂N(R₉)的二价残基，或E选自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(H)、C(O)N(H)、N(H)C(O)、N(H)C(O)C(O)、N(H)C(O)O、N(H)C(O)N(H)、S(O)₂、S(O)₂N(H)、N(H)S(O)₂和N(H)S(O)₂N(H)。再某些其他式I化合物中，q是0、1或2，且E是选自C(O)、C(O)O、N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)O和N(R₉)C(O)N(R₉)的二价残基。

再其他方面，式I化合物包括那些化合物，其中q是0、1或2，且E是选自N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)O和N(R₉)C(O)N(R₉)的二价残基；且R₉选自氢和被0、1和2个COOH取代的C_1-8烷基。在某些式I化合物中，q是0，E是选自N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)O和N(R₉)C(O)N(R₉)的二价残基；且R₉选自氢和被0、1和2个COOH取代的C_1-8烷基。

在某些方面，式I化合物包括那些化合物，其中R₁和R₉在每次出现时独立地选自H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基和R₁₂，其中C_1-8烷基和C_3-8环烷基是未取代的或被1或2个选自卤素、羟基或COOH的基团取代。

在某些其它方面，式I化合物包括那些化合物，其中片段

选自基团，其中q是0；E是N(R₉)、N(R₉)C(O)或N(R₉)C(O)O；R₉是氢或Z-CO₂H；R₁是Z-CO₂H；且Z是C_1-8亚烷基、C_3-8亚环烷基、C_3-8亚杂环烷基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，其中每个任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C_1-6烷基氨基、C(O)OH或卤素。

再其他方面，式I化合物包括那些化合物，其中片段

选自

某些其它式I化合物包括那些化合物及其可药用盐，其中q是0；E-R₁选自：

且R₁选自：氢、羟甲基、氨基甲基和R₁₂。

其他方面，式I化合物包括那些化合物及其可药用盐，其中q是0；E-R₁选自：

且R₁和R₉独立地选自氢、羟基甲基、氨基甲基和R₁₂。

其它式I化合物还包括那些化合物，其中R₂是氧代或羟基或者R₂选自：

且

R_2a选自氢、氨基、羟基或R₁₃；且

p是0、1、2、3或4。

其它式I化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中R₃选自R_3a、OR_3a、N(R_3a)₂或R₁₃；p是0、1、2、3或4；且R_3a在每次出现时独立地选自氢、羟甲基、氨基甲基或R₁₂。

其它式I化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中R₄选自氢、CO₂R_4a、CON(R_4a)₂、N(R_3a)₂或C(R₁₀)(R₁₁)苯基；

R₁₀不存在或是氢；

R₁₁是氢、氧代、R_4a、OR_4a、N(R_4a)₂或＝NR_4a；

R_4a在每次出现时独立地选自氢、羟甲基、氨基甲基和R₁₂。

其它式I化合物还包括那些化合物，其中R₇选自：H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和单-和二-C_1-8烷基氨基，且R_7b在每次出现时独立地选自氢和C_1-4烷基。

在其它方面，本发明提供了式II化合物和其可药用盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物：

其中

q是1或2且片段

选自：

q是0且E-R₁选自：

R₁选自：氢、羟甲基和氨基甲基和R₁₂；

R₂是氧代或羟基或R₂选自：

且

R_2a选自氢、氨基、羟基或R₁₃；

R₃选自R₁₂、OR₁₂、N(R₁₂)₂或R₁₃；

R₄选自氢、CO₂R_4a、CON(R_4a)₂、OR_3a、N(R_3a)₂或C(R₁₀)(R₁₁)苯基；

R_4a在每次出现时独立地选自氢、羟甲基、氨基甲基或R₁₂；

R₆是氢或C_1-4烷基；

R₇选自：H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和单-和二-C_1-8烷基氨基；

R_7a是OR_7b或N(R_7b)₂；

R_7b在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R₈在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和CH₂CO₂H；

R₉选自R₁₂；

R₁₀不存在或是氢；且

R₁₁是氧代、OR_4a、N(R_4a)₂或＝NR_4a。

某些其它式I化合物包括由III表示的那些化合物和其可药用盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物：

其中

q是1或2且片段

选自：

q是0且E-R₁选自：

且R₁选自：氢、羟甲基和氨基甲基和R₁₂；

R_2a是氢、羟基或氨基，或选自：C_1-8烷氧基、氨基、单-和二-C_1-8烷基氨基、C_3-7环烷基C_0-6烷氧基，其中每个被以下基团取代：羟基、氧代、卤代、C_1-8烷基、卤代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、卤代C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基或-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R₃选自R₁₂、OR₁₂、N(R₁₂)₂或R₁₃；

R₆是氢或C_1-4烷基；

R_7a选自：H和C_1-8烷基；且

R_7b在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈，其中R₈在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和CH₂CO₂H；

R₉选自R₁₂；

R₁₀不存在或是氢；

R₁₁是氧代、OR_4a、N(R_4a)₂或＝NR_4a；

p是0、1、2、3或4；

及其可药用盐。

某些式II或式III化合物包括其中R₇是氢且R_7b在每次出现时是氢的那些化合物。

在其它方面，式II或式III化合物包括那些化合物，其中片段

选自

在某些其它方面，式II或式III化合物包括那些化合物，其中片段

某些其他式II或III化合物包括那些化合物，其中q是0；E-R₁选自

且R₁选自：氢、羟甲基、氨基甲基和R₁₂；及其可药用盐。

其他方面，式II和III化合物包括那些化合物，其中q是0；E-R₁选自

且R₁选自氢、羟基甲基、氨基甲基和R₁₂；及其可药用盐。

某些其它式II或式III化合物还包括那些化合物，其中q是0；E-R₁选自

其它式II或式III化合物还包括那些化合物，其中R₂是氧代或羟基或R₂选自：

且

R_2a选自氢、氨基、羟基或R₁₃；且

p是0、1、2、3或4。

其它式II或式III化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中R₃选自R_3a、OR_3a、N(R_3a)₂或R₁₃；

p是0、1、2、3或4；且

R_3a在每次出现时独立地选自氢、羟甲基、氨基甲基或R₁₂。

其它式II或式III化合物还包括那些化合物及其可药用盐，其中R₄选自氢、CO₂R_4a、CON(R_4a)₂、N(R_4a)₂或C(R₁₀)(R₁₁)苯基；

R₁₀不存在或是氢；

R₁₁是氢、氧代、R_4a、OR_4a、N(R_4a)₂或＝NR_4a；

其它式II或式III化合物还包括那些化合物，其中R₇选自：H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和单-和二-C_1-8烷基氨基，且R_7b在每次出现时独立地选自氢和C_1-4烷基。在其他化合物中，R₇选自H、OH、NH₂、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基和单-和二-C_1-8烷基氨基；且R_7a和R_7b是氢。

在某些方面，本发明提供式IV表示的化合物和其可药用盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体，包括其吡啶N-氧化物：

其中

E选自C(O)、C(O)C(O)、C(O)O、N(R₉)、C(O)N(R₉)、N(R₉)C(O)、N(R₉)C(O)C(O)、N(R₉)C(O)O、N(R₉)C(O)N(R₉)、S(O)₂、S(O)₂N(R₉)、N(R₉)S(O)₂和N(R₉)S(O)₂N(R₉)；

R₁是氢或选自：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基，其中每个被0-6个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自：羟基、氧代、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈；

R₈在每次出现时独立地选自：H、C_1-8烷基和CH₂CO₂H；且

R₉是氢或选自：C_1-8烷基、C_2-8链烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、环烷基C_0-6烷基、杂环烷基C_0-6烷基、芳基C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基，其中每个被0-6个残基取代，所述残基在每次出现时独立地选自：羟基、氧代、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、C_3-7环烷基C_0-6烷基、COOH、NH₂、单-和二-C_1-8烷基氨基、三-C_1-8烷基铵、杂环C_0-6烷基、杂芳基C_0-6烷基和-(CH₂-CH₂-O-)_n-R₈。

在某些方面，式IV化合物包括那些化合物，其中R₁和R₉在每次出现时独立地选自H、C_1-8烷基、C_3-8环烷基和R₁₂；其中C_1-8烷基和C_3-8环烷基是未取代的或被1或2个选自卤素、羟基或COOH的基团取代。

在其他方面，式IV化合物包括那些化合物，其中E是N(R₉)、N(R₉)C(O)或N(R₉)C(O)O；R₉是氢或Z-CO₂H；R₁是Z-CO₂H；且Z是C_1-8亚烷基、C_3-8亚环烷基、C_3-8亚杂环烷基、亚苯基或5-6元亚杂芳基，其中每个任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C_1-6烷基氨基、C(O)OH或卤素。

在其他方面，式IV化合物包括那些化合物及其可药用盐，其中E-R₁选自

且R₁和R₉独立地选自氢、羟基甲基、氨基甲基和R₁₂。

且R₁和R₉独立地选自氢、羟基甲基、氨基甲基和R₁₂。

在某些式IV化合物中，R₁和R₉选自-(CH₂)_sCO₂H和-C_4-7环烷基-CO₂H，其中s是2、3、4、5或6。

在式I、式II、式III、式IV及其子式的化合物中，R₁₂是残基，所述残基在每次出现时独立地选自：

n是1-60,000之间的整数或多个具有1-60,000之间的值的整数的平均。

在某些式I、式II、式III及其子式的化合物中，R₁₃在每次出现时独立地选自：

p是0、1、2、3或4。

式I、II、III、IV或其任何子式的优选实施方案(包括其可药用盐和其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体，包括它们的N-吡啶-氧化物)包括下文实施例1-143的化合物，且也被看作是“本发明化合物”。本发明化合物在本文中也被称作“抗生素”或“EF-Tu抑制剂”。

在某些实施方案中，本发明化合物被进一步表征为EF-Tu调节剂，包括原核EF-Tu，特别包括细菌EF-Tu。在优选的实施方案中，本发明化合物是EF-Tu抑制剂。

本文所用的术语“细菌感染”包括但不限于发生在哺乳动物、鱼类和禽类中的细菌感染以及与细菌感染相关的病症，其可以通过施用抗生素如本发明化合物来治疗或预防。除了治疗由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌和肠球菌的多药耐药菌株引起的感染之外，本发明化合物可用于治疗由其它细菌引起的感染，包括但不限于难辨梭菌(Clostridiumdifficile)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fagiles)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamella catarrhalis)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(E.coli)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)和砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)。

这类细菌感染和与此类感染相关的病症包括但不限于以下：与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、消化链球菌属的种(Peptostreptococcus spp.)或假单孢菌属的种(Pseudomonas spp.)感染相关的痤疮、酒渣鼻、皮肤感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、Group C和G链球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)感染相关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophila)、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染相关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、链球菌C-F群(微小菌落链球菌)、草绿色链球菌(viridans streptococci)、棒杆菌属的种(Corynebacterium spp.)、梭菌属的种(Clostridium spp.)或汉氏巴尔通体(Bartonella henselae)感染相关的无并发症皮肤和软组织感染、脓肿(abscesses)和骨髓炎以及产褥热；与腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)或肠球菌属的种感染相关的无并发症急性泌尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌(Haemophilusducreyi)、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、尿素分解尿素支原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟球菌感染相关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌或Group A、S和C链球菌感染相关的毒素疾病(食物中毒和中毒性休克综合征)；与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染相关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染相关的全身发热综合征；与伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染相关的莱姆病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特菌属的种(Listeria spp.)感染相关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染相关的传播的鸟分枝杆菌复合体(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染相关的胃肠炎；与隐孢子虫属的种(Cryptosporidium spp.)感染相关的肠内原生动物；与草绿色链球菌感染相关的牙源性感染；与百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)感染相关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属的种(Bacteroides spp.)感染相关的气性坏疽；与金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌感染相关的皮肤感染；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化；等等。

可以在动物中治疗或预防的更多细菌感染和与此类感染相关的病症包括但不限于以下：与溶血性巴氏杆菌(P.haemolytica.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、牛支原体(Mycoplasma bovis)或博德特氏菌属的种(Bordetellaspp.)感染相关的牛呼吸疾病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫目(coccidia)、隐孢子虫(cryptosporidia)等)感染相关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌(S.uberis)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷伯氏菌属的种(Klebsiella spp.)、棒杆菌属(Corynebacterium)或肠球菌属的种感染相关的乳牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀性巴氏菌或支原体属的种(Mycoplasma spp.)感染相关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、胞内劳森菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌属的种(Salmonella spp.)或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulina hyodyisinteriae)感染相关的猪肠道疾病；与梭杆菌属的种(Fusobacterium spp.)感染相关的母牛腐蹄病(cow footrot)；与大肠杆菌感染相关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)或结节拟杆菌(Bacteroides nodosus)感染相关的母牛毛疣；与牛莫拉菌(Moraxella bovis)感染相关的母牛红眼；与原生动物(即neosporium)感染相关的母牛早产；与大肠杆菌感染相关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多杀性巴氏菌感染相关的狗和猫的皮肤和软组织感染；与产碱菌属的种(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属的种、梭菌属的种、肠杆菌属的种、真杆菌属的种(Eubacterium spp.)、消化链球菌属的种(Peptostreptococcus spp.)、Porphfyromonas spp.、弯曲杆菌属的种(Campylobacter spp.)、放线菌属的种(Actinomyces spp.)、丹毒丝菌属的种(Erysipelothrix spp.)、红球菌属的种(Rhodococcus spp.)、锥虫属的种(Trypanosoma spp.)、疟原虫属的种(Plasmodium spp.)、巴贝西虫属的种(Babesia spp.)、弓形虫属的种(Toxoplasma spp.)、肺囊虫属的种(Pneumocystis spp.)、利什曼原虫属的种(Leishmania spp.)、毛滴虫属的种(Trichomonas spp.)或普雷沃氏菌属的种(Prevotella spp.)感染相关的狗和猫的牙齿或口腔感染。根据本发明方法可以治疗或预防的其它细菌感染和与此类感染相关的病症参见J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide ToAntimicrobial Therapy”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。

可以在动物中治疗或预防的更多细菌感染和与此类感染相关的病症包括但不限于中枢神经系统感染、外耳感染、中耳感染如急性中耳炎、颅窦感染、眼感染、口腔感染如牙齿、牙龈和粘膜感染、上呼吸道感染、下呼吸道感染、泌尿生殖器感染、胃肠道感染、妇产科感染、败血症、骨和关节感染、皮肤与皮肤结构感染、细菌性心内膜炎、烧伤、外科手术的抗菌预防、免疫抑制患者如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防以及由感染性生物引起的慢性疾病如动脉硬化。

细菌蛋白合成需要EF-Tu伴侣蛋白。EF-Tu是细菌中最丰富的蛋白质之一，以及是最高度保守的蛋白质之一，并且在许多物种中，基因是双倍的，具有相同的功能。当结合到GTP时，EF-Tu可以与大多数氨基酰化tRNA形成复合体，将tRNA荷载在核糖体上。在一个实施方案中，细菌感染与EF-Tu的活性有关。无需结合理论，相信本发明化合物对EF-Tu蛋白活性的破坏将干扰蛋白合成，由此干扰细菌功能和/或增殖。由于EF-Tu对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌均高度保守，所以本发明化合物可用于治疗这两类细菌的感染。

本文所用的术语“EF-Tu相关状态”或“EF-Tu相关病症”包括与EF-Tu活性相关的病症和状态(例如疾病状态)。EF-Tu相关病症的非限制性实例是个体的细菌感染。

本发明包括如上所述的细菌感染以及EF-Tu相关病症的治疗，但是，本发明不受限于此类化合物实现其预期治疗疾病功能的方式。本发明包括用任何允许治疗发生的方式治疗本文描述的疾病，例如细菌感染。

在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物和任何这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新化学实体的化合物。

在一个实施方案中，本发明包括包装的细菌感染治疗。所述包装治疗包括本发明化合物，包装有应用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书。

本发明化合物适合作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物用于治疗细菌感染特别有效。各种实施方案中的药物组合物具有药用有效量的本发明活性剂和其它可药用赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的短语“药用有效量”表示为了获得治疗结果、特别是抗细菌感染作用、例如抑制细菌增殖或任何其它细菌感染而必须施用于宿主或细胞、组织、或宿主器官的量。

在其它实施方案中，本发明提供了抑制EF-Tu蛋白活性的方法。所述方法包括将细胞与任何本发明化合物接触。在相关的实施方案中，所述方法进一步提供：化合物以有效地选择性抑制EF-Tu蛋白活性的量存在。

在其它实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物在制备用于治疗个体的细菌感染的药物中的用途。

在其它实施方案中，本发明提供了制备药物的方法，其包括配制任何本发明化合物用于治疗个体。

定义

术语“治疗”包括减少或缓解至少一种与所治疗状态、病症或疾病相关的或由其引起的症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导细菌感染、随后活化本发明化合物，其反过来减少或缓解至少一种与所治疗细菌感染相关的或由其引起的症状。例如，治疗可以是减少病症的一种或多种症状或完全根除病症。

术语“个体”旨在包括生物体，例如原核生物和真核生物，其能够遭受细菌感染或受扰于细菌感染。个体的实例包括哺乳动物，例如人、狗、母牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方案中，所述个体是人，例如正遭受细菌感染、处于遭受细菌感染风险或可能遭受细菌感染，例如本文描述的疾病或症状的人。在另一个实施方案中，所述个体是细胞。

措辞“EF-Tu调节性化合物”、“EF-Tu调节剂”或“EF-Tu抑制剂”指的是调节、例如抑制或以其他方式改变EF-Tu活性的化合物。EF-Tu调节性化合物的实例包括式I、式II、其子式的化合物以及实施例1-143的化合物(包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体、阻旋异构体或外消旋体)。

另外，本发明的方法包括向个体施用有效量的本发明的EF-Tu调节性化合物，例如式I、式II、其子式的EF-Tu调节性化合物以及实施例1-143的化合物(包括其可药用盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻旋异构体或外消旋体)。

术语“烷基”包括饱和脂族基团，其包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基基团。此外，其中x是1-5且y是2-10的表述“C_x-C_y-烷基”表示具体碳原子范围的具体烷基(直链或支链)。例如，表述C₁-C₄-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。此外，术语C_3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如下所述，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。

术语烷基进一步包括可进一步包括氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如C₁-C₁₀的直链、C₃-C₁₀的支链)，更优选6个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-7个碳原子，更优选在其环结构中具有5或6个碳。

此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的烷基部分，其允许分子执行其预期功能。

术语“取代的”意欲描述具有取代基代替分子的一个或多个原子例如C、O或N上的氢的部分。此类取代基可以包括例如氧代、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族部分，及其任意组合。

本发明取代基的非限制性进一步实例包括选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆)、硫烷基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他这类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)_0-3NR’R”(例如-NH₂)、(CR’R”)_0-3CN(例如-CN)、-NO₂、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)_0-3C(卤素)₃(例如-CF₃)、(CR’R”)_0-3CH(卤素)₂、(CR’R”)_0-3CH₂(卤素)、(CR’R”)_0-3CONR’R”、(CR’R”)_0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)_0-3S(O)_1-2NR’R”、(CR’R”)_0-3CHO、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H、(CR’R”)_0-3S(O)_0-3R’(例如-SO₃H、-OSO₃H)、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H(例如-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR’R”)_0-3S(CR’R”)_0-3H(例如-SH和-SCH₃)、(CR’R”)_0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)_0-3COR’、(CR’R”)_0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)_0-3(C₃-C₈环烷基)、(CR’R”)_0-3CO₂R’(例如-CO₂H)或(CR’R”)_0-3OR’基团，或任意天然存在的氨基酸侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分，及其任意组合。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可进一步用肟部分衍生化，例如醛部分可以衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员应理解：烃链上取代的部分本身可以酌情被取代。环烷基可进一步被取代，例如被上述的取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯甲基(即苄基))。

术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但其含有至少一个双键。

例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基进一步包括含有氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C₂-C₆的直链，C₃-C₆的支链)。同样，环烯基在其环结构中可以具有3-8个碳原子，且更优选在环结构中具有5或6个碳。术语C₂-C₆包括含有2至6个碳原子的链烯基。

此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的链烯基部分。此类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族部分，但其含有至少一个三键。

例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括含有氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C₂-C₆的直链、C₃-C₆的支链)。术语C₂-C₆包括含有2至6个碳原子的炔基。

此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的炔基部分。此类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“胺”或“氨基”应理解为广泛应用于如本领域通常所理解的分子或者部分或官能团，且可以是伯、仲或叔的。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价键合的化合物。例如，该术语包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基(alkamino)烷基”、“酰胺”、“酰胺基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基键合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基键合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基喜谌”包括其中氮原子与至少一个或两个芳基键合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是与至少一个烷基和至少一个芳基键合的氨基。术语“烃氨基烷基”指的是与氮原子键合的烷基、链烯基或炔基，所述氮原子也与烷基键合。

术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括含有与羰基或硫羰基的碳键合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与氨基键合的烷基、链烯基、芳基或炔基，所述氨基与羰基键合。该术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与氨基键合的芳基或杂芳基部分，所述氨基与羰基或硫羰基的碳键合。术语“酰胺”包括术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。

术语“芳基”包括这样的基团，其包括5-和6-元单环芳族基团，其可包括0至4个杂原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。这些在环结构中具有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢萘)。

本文所用的术语“杂芳基”代表在每个环中具有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳族的且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。与以下杂环基的定义一样，“杂芳基”还应理解为包括任意含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族或不含杂原子的情况下，应该理解连接分别是经由芳族环或经由含杂原子环。

本文使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5元至10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基团。“杂环基”因此包括上面提及的杂芳基，以及其二氢或四氢类似物。“杂环基”的进一步实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烯基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子。

术语“酰基”包括含有酰基基团(CH₃CO-)或羰基的化合物或部分。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团代替的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“酰基氨基”包括其中酰基与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“烷氧基”包括共价连接于氧原子的取代或未取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，且可包括环状基团，如环戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被如下基团取代：链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键连接于氧原子的碳的化合物和部分及其互变异构形式。含有羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”指的是这类基团，如其中烷基与羰基共价键合的“烷基羰基”、其中链烯基与羰基共价键合的“链烯基羰基”、其中炔基与羰基共价键合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价键合的“芳基羰基”。此外，该术语还指的是其中一个或多个杂原子与羰基部分共价键合的基团。例如，该术语包括这类部分，如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳键合，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分(其中氧和氮原子均与羰基的碳键合)(例如还称为“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基基团(例如脲)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)键合的羰基的其他组合也包括在内。此外，杂原子可进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。

术语“硫羰基”或“硫羧基”包括含有以双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。术语“硫羰基部分”包括类似于羰基部分的部分。例如，“硫羰基”部分包括氨基硫羰基，其中氨基与硫羰基的碳原子键合，此外，其他硫羰基部分包括氧基硫羰基(氧与碳原子键合)、氨基硫羰基氨基等。

术语“醚”包括含有与两个不同的碳原子或杂原子键合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其指的是与氧原子共价键合的烷基、链烯基或炔基，所述氧原子与另一个烷基共价键合。

术语“酯”包括这样的化合物和部分，其含有结合于氧原子的碳或杂原子，所述氧原子与羰基的碳键合。术语“酯”包括烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基、炔基如上所定义。

术语“硫醚”包括这样的化合物和部分，其含有与两个不同的碳或杂原子键合的硫原子。硫醚的实例包括但不限于烃硫基烷基、烃硫基链烯基和烃硫基炔基。术语“烃硫基烷基”包括具有与硫原子键合的烷基、链烯基或炔基的化合物，所述硫原子与烷基键合。类似地，术语“烃硫基链烯基”和“烃硫基炔基”指的是这样的化合物或部分，其中烷基、链烯基或炔基与硫原子键合，所述硫原子与炔基共价键合。

术语“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。

术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”一般指的是其中所有氢被卤素原子代替的部分。

术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环的部分(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳为两个相邻的环共用，例如所述环为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥连”环。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳族或杂芳族部分。

术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

此外，短语“其任意组合”意味着任意数量的所列官能团和分子可以组合以构成更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C_1-6(即-CH₃和-CH₂CH₂CH₂-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应该理解，当组合官能团和分子以构成更大的分子结构时，可以根据需要除去或加入氢以满足每个原子的化合价。

应理解，以上所述的所有本发明化合物将进一步根据需要包括相邻原子之间的键和/或氢以满足每个原子的化合价。也就是说，加入键和/或氢原子以提供每一以下类型原子的以下总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：两个-六个键。

应该注意，一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。应该相应地理解，由这些不对称所产生的异构体(例如所有对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋体)也包括在本发明范围内。这类异构体可通过常规分离技术和通过立体化学控制合成以基本纯的形式获得。此外，本申请所讨论的结构和其他化合物和部分也包括所有其互变异构体。本文所述的化合物可通过本领域公认的合成策略获得。

还应该注意，一些本发明化合物的取代基包括异构环状结构。应该相应地理解：除非另外指出，特定取代基的构造异构体包括在本发明范围内。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。

在细菌感染中的用途

本发明化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗细菌感染。

如果没有另外指出，术语“用途”酌情分别包括以下本发明实施方案的任意一种或多种：治疗细菌感染的用途；制备用于治疗这些疾病的药物组合物的用途，例如制备药物；使用本发明化合物治疗这些疾病的方法；含有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明化合物。特别地，待治疗的且由此对于本发明用途而言是优选的疾病选自细菌感染，以及依赖于EF-Tu活性的那些疾病。术语“用途”进一步包括本文组合物的实施方案，该组合物充分地结合于EF-Tu蛋白以用作示踪物或标记，以至于当偶联至氟(fluor)或标记或被制成放射活性时可用作研究试剂或作为诊断剂或成像剂。

在某些实施方案中，使用本发明化合物治疗EF-Tu相关疾病，并且使用本发明化合物作为任意一种或多种EF-Tu蛋白的抑制剂。应该理解，用途可以是抑制EF-Tu的一种或多种同工型的治疗。

测定法

本发明化合物对抗菌活性的抑制可使用众多本领域可利用的测定法测量。这类测定法的实例是根据CSLI指导原则实施的标准最低抑菌浓度(MIC)试验。

药物组合物

术语化合物的“有效量”是必须或足以治疗或预防细菌感染的量，例如预防细菌感染和/或本文所述的疾病或病症的各种形态和身体症状。在一个实例中，本发明化合物的有效量是足以治疗个体的细菌感染的量。有效量可随这些因素如个体的大小和体重、疾病类型或具体的本发明化合物而变化。例如，本发明化合物的选择可以影响如何构成“有效量”。本领域技术人员将能够研究本文所含的各种因素，并且无需过度试验即可作出关于本发明化合物有效量的决定。

施用方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在细菌感染开始之前或之后施用于个体。此外，若干分剂量以及错开的剂量可以每天或相继施用，或剂量可以连续输注，或可以快速浓注。此外，本发明化合物的剂量可以因治疗或预防状况的紧急程度所示而成比例增加或降低。

本发明化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明化合物治疗这些疾病的方法，或含有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂。

措辞“药物组合物”包括适合于施用于哺乳动物、例如人的制剂。当本发明化合物作为药物施用于哺乳动物、例如人时，它们可以以其自身给予或以含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分和可药用载体的药物组合物给予。

措辞“可药用载体”是本领域公知的，并且包括适合于施用本发明化合物至哺乳动物的可药用的材料、组分或媒介。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，它们参与将本发明活性剂从一个器官或身体部位携带或转运至另一个器官或身体部位。每一载体必须在与制剂其他成分相容的意义上是可接受的，且对患者无害。一些可用作可药用载体的材料的实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁或氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他用于药物制剂的非毒性可相容物质。

润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

可药用的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属鳌合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括那些适合于口服、鼻、局部、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈递，且可以通过任意药学领域众所周知的方法制备。可以与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。一般而言，基于百分之百，所述量可在约1％至约99％活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围。

制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分联结在一起的步骤。一般而言，制剂如下制备：将本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或二者均一且紧密地联结，然后如有必要将产物成型。

适合于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经矫味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒或水性或非水性液体中的溶液或悬液，或水包油或油包水液体乳剂，或酏剂或糖浆，或锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂施用。

在用于口服施用的本发明固体剂型中(胶囊、片剂、烷基、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药学可接受的载体混和，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意以下：填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶解延迟剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可含有缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。

片剂可以通过压制或模制、任选用一种或多种辅助成分制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。

片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可任选被刻痕或制备有包衣或壳，如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。它们也可以配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放，使用例如可变比例的羟丙甲基纤维素以提供所需释放性质、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可在使用前溶于无菌水或一些其他无菌注射介质。这些组合物也可任选含有遮光剂且可以是仅仅或优选在胃肠道的某些部位、任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的嵌入组分的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式，酌情含有一种或多种上述赋形剂。

用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。

除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除活性成分外，悬剂可含有悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄耆胶及其混合物。

用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以作为栓剂呈递，其可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体混合而制备，非刺激性赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温为固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。

适合于阴道施用的本发明化合物的制剂还包括含有本领域已知的适合载体的阴道环、棉塞(tampon)、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用载体以及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除本发明化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃类，如丁烷和丙烷。

透皮贴剂具有将本发明化合物控制递送至身体的附加优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分散于适合介质中而制得。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿越皮肤的流量。这类流量的速率可通过提供速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基质或凝胶中而得到控制。

眼科制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也包括在本发明范围内。

适合于胃肠外施用的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种以下物质的组合：可药用的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液，或可在使用前即刻重建成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物中的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油如橄榄油和注射用有机酯如油酸乙酯。适合的流动性可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。

这些组合物也可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过纳入各种抗菌剂和抗真菌剂确保对微生物作用的预防，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。组合物也可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，注射用药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。

在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬液来实现。药物吸收速率由此取决于其溶解速率，其进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外施用药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮于油性媒介中来实现。

注射用贮库形式可通过在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙交酯中形成本发明化合物的微囊基质而制备。根据药物和聚合物的比例、所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射用制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

本发明的制剂可以经口、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然通过适合于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊的形式施用；通过注射、吸入、眼洗剂、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服和/或IV施用。

本文所用的措辞“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指不同于经肠和局部施用的施用方式，通常通过注射施用，并且非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

本文所用的措辞“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”意指施用化合物、药物或其他物质不直接进入中枢神经系统，使其进入患者的系统，由此经历代谢和其他过程，例如皮下施用。

这些化合物可以施用于人和其他动物，用于通过任何适合的施用途径治疗，包括经口、经鼻、例如通过喷雾、经直肠、经阴道内、胃肠外、经池内和局部，如通过粉末、软膏或滴剂，包括经颊和经舌下。

无论所选的施用途径如何，可以以适合的水合物形式施用的本发明化合物和/或本发明药物组合物可以通过本领域技术人员众所周知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。

本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言有效实现预期的治疗响应但对患者无毒的活性成分的量。

所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况和先前的病史，以及医学领域熟知的其他因素。

本领域普通技能的内科医生或兽医可容易地确定并处方所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可以以低于为获得预期治疗效果所需剂量的水平开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量，逐渐增加剂量，直至获得预期效果。

一般而言，本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量一般取决于上述因素。一般而言，当用于所示的镇痛效果时，本发明化合物对患者而言的静脉内或皮下剂量为约0.0001至约100mg每公斤体重每天，更优选约0.01至约50mg每公斤每天，再更优选约1.0至约100mg每公斤每天。有效量是治疗细菌感染的量。

如果需要，活性化合物的有效日剂量可以以在一天内的适合间隔、作为两次、三次、四次、五次、六次或更多分剂量分别施用，任选以单位剂量形式施用。

尽管本发明化合物可能单独施用，但是优选以药物组合物形式施用本发明化合物。

合成工艺

本发明化合物由通常可获得的化合物、使用本领域技术人员已知的工艺(包括任意一种或多种以下非限制性条件)制备。

在本文范围内，除非上下文另外指出，只有容易除去的、不是本发明化合物特定所需终产物组成部分的基团被定义为“保护基”。用这类保护基保护官能团、保护基自身及它们的除去反应例如在标准参考书中描述，如“合成科学：Houben-Weyl分子转化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley，纽约1999；“肽”，第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“有机化学方法”，Houben Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白质”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，and Basel 1982；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的次级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶促裂解)。

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过用以下物质处理化合物而形成：金属化合物，如适合有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选使用计算量的或仅仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换剂处理化合物。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过用例如弱碱中和盐如酸加成盐至等电点或通过用离子交换剂处理而形成。

盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，酸加成盐例如用适合的碱性剂处理而转化。

根据本发明可获得的异构体的混合物可以以本身已知的方式分离为单个异构体；非对映异构体可以例如如下分离：通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如使用反相柱的中压液相色谱，外消旋物可以例如如下分离：与光学纯的成盐剂成盐，分离所得非对映异构体混合物，例如借助分步结晶，或通过旋光柱材料色谱法。

中间体和终产物可以按照标准方法处理和/或纯化，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。

一般方法条件

以下一般适用于本公开文本通篇提及的所有方法。

合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些，不存在或通常存在溶剂或稀释剂，包括例如对所用试剂呈惰性且溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型；取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常或升高的温度，例如在约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度；在大气压下或在密闭容器中，酌情在压力下；和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气氛下。

在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以分离为单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或任意所需异构体混合物，例如外消旋物或非对映体混合物，例如类似于“合成科学：Houben-Weyl分子转化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005所述方法进行。

可从中选择适合于任意具体反应的溶剂的溶剂包括具体提及的那些或例如水；酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指出。这类溶剂混合物也可用于处理，例如色谱或分配。

化合物、包括它们的盐，也可以以水合物形式获得，或者它们的晶体可例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。

本发明还涉及那些方法形式，其中在方法任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作原料，进行其余的步骤，或其中原料在反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如以被保护形式或以盐形式，或通过本发明的方法可获得的化合物在方法条件下制备，并进一步原位加工。

前药

本发明还包括含有本发明化合物的可药用前药的药物组合物、以及通过施用本发明化合物的可药用前药来治疗细菌感染的方法。例如，具有游离的氨基、酰胺基、羟基或羧基的本发明化合物可转化成前药。前药包括其中氨基酸残基或者两个或多个(例如两、三或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。该氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号表示的20个天然氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括前药的其他类型。例如，游离羧基可被衍生化为酰胺或烷基酯。如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所概述的那样，可应用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基的基团将游离羟基衍生化。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，如羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。还包括将羟基衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中该酰基可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或者该酰基是如上所述的氨基酸酯。在J.Med.Chem.1996，39，10中对这种类型的前药进行了描述。游离胺也可被衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可结合包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。

任意对本发明化合物的提及因此应理解为还酌情涉及本发明化合物相应的前药。

组合

本发明化合物也可以与其他活性剂、例如另外的为本发明化合物或非本发明化合物的抗菌化合物组合使用，以用于治疗个体的细菌感染。

术语“组合”意指一个单位剂型中的固定组合，或用于组合施用的组分包，其中本发明化合物和组合伴侣可以同时独立地施用或在时间间隔内分别独立地施用，所述时间间隔尤其使组合伴侣表现出合作作用例如协同作用，或其任意组合。

本发明化合物可以与另一种抗菌剂组合使用。术语“抗菌剂”是指杀菌或抑菌、即能杀死或抑制细菌细胞生长的任何物质。抗菌剂包括抗生素、杀生物剂、抗微生物剂和抑菌剂。已知的抗生素类型包括例如细胞壁合成抑制剂、细胞膜抑制剂、蛋白合成抑制剂和结合或影响DNA或RNA合成的抑制剂。适用于治疗细菌有关疾病和病症的许多抗生素活性剂是已知的且在例如The Physician′s Desk Reference(PDR)，Medical EconomicsCompany(Montvale，N.J.)、(53.sup.rd Ed.)，1999；Mayo Medical CenterFormulary，Unabridged Version，Mayo Clinic(Rochester，Minn.)，1998年1月；Merck Index：An Encyclopedia of Chemicals，Drugs andBiologicals(11.sup.th Ed.)，Merck & Co.，Inc.(Rahway，N.J.)、1989；University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide，http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/5amcg/amcg.html；Introduction on theUse of the Antibiotics Guideline，of Specific Antibiotic Classes，ThomasJefferson University，http://jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_guide/intro.html；和其中所列举的参考文献中公开。

与本发明化合物组合使用的抗生素的实例包括但不限于喹诺酮、大环内酯、糖肽、噁唑烷酮、β-内酰胺类(包括阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、氯唑西林(cloxacillin)、双氯西林、氟氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、匹氨西林、匹美西林、替卡西林、舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸盐(clavulanate))、达托霉素(daptomycin)、头孢菌素类(头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢尼西、头孢哌酮、头孢噻唑、头孢替坦、头孢西丁、头孢泊肟、头孢罗齐(cefprozil)、头孢他啶、头孢布坦(ceftibuten)、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢匹林、头孢拉定)、氨基糖苷类(包括庆大霉素、链霉素、阿米卡星、卡那霉素、紫霉素、卷曲霉素)、乙硫异烟胺(ethionamide)、丙硫异烟胺、环丝氨酸、氨苯砜、氯法齐明(clofazimine)、四环素类(四环素、多西环素、金霉素、土霉素、米诺环素、去甲金霉素(demeclocycline))、噁唑烷酮类(利奈唑胺、依哌唑胺)、甲硝胺、利福布汀、isoniazonid、乙胺丁醇以及其组合。

用于与本发明化合物组合使用的抗病毒剂的实例包括但不限于齐多夫定、拉米夫定、地达诺新(didanosine)、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉夫定(delavirdine)、恩曲他滨、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、萘非那韦、安泼那韦(amprenavir)、替诺福韦(tenofovir)、阿德福韦、阿扎那韦、福沙那韦(fosamprenavir)、羟基脲、AL-721、聚肌胞(ampligen)、丁羟甲苯、polymannoacetate、栗精胺(castanospermine)；contracan；苯扎氯铵乳霜(creme pharmatex)、CS-87、喷昔洛韦、泛昔洛韦、无环鸟苷、cytofovir、更昔洛韦、硫酸葡聚糖、D-青霉胺磷甲酸三钠、梭链孢酸、HPA-23、伊洛尼塞(eflornithine)、壬苯醇醚(nonoxynol)、羟乙磺酸戊氧苯脒(pentamidine isethionate)、peptide T、苯妥英、异烟肼、利巴韦林、利福布汀、安沙霉素、三甲曲沙、SK-818、舒拉明、UA001、恩夫韦地(enfuvirtide)、gp41-衍生的肽类、CD4抗体、可溶性CD4、包含CD4的分子、CD4-IgG2以及其组合。

可以与本发明化合物组合使用的活性剂的更多实例包括但不限于自由基清除剂、抗坏血酸、维生素C、抗癌剂、化疗剂、非甾体抗炎药、甾体抗炎药、抗真菌剂、解毒剂、镇痛剂、支气管扩张剂、用于治疗血管局部缺血的药物、抗体单克隆活性剂、局部应用于头发生长的米诺地尔、利尿剂、免疫抑制剂、淋巴因子、α-和β-干扰素以及其组合。

本发明化合物和任意其他活性剂可以配制在分离的剂型中。作为替代选择，为减少施用于患者的剂型数量，本发明化合物和任意其他活性剂可以以任意组合配制在一起。例如，本发明的抑制剂化合物可以配制在一种剂型中，另外的活性剂可以一起配制在另一剂型中。任意分离的剂型可以在相同时间或不同时间施用。

作为替代选择，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。每一组分可以存在于分别的组合物、组合组合物或单一组合物中。

本发明的实施方法

通过以下实施例进一步阐释本发明，这些实施例不应视为进一步的限制。除非另有说明，否则本发明的实施将使用细胞生物学、细胞培养、分子生物学、转基因生物学、微生物学和免疫学的常规技术，这些技术是本领域众所周知的。

一般合成方法

用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构单元、试剂、碱、脱水剂、溶剂和催化剂都可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法，Thieme，第21卷)。此外，本发明化合物可如以下实施例所示、用本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。

实施例

定义

AcOH 乙酸

aq 水性

Boc 叔丁氧基羰基

C 摄氏

Cat. 催化剂

CDI 羰基二咪唑

cone. 浓缩

C₂CO₃ 碳酸铯

deg. 度

DIPEA 二异丙基乙基胺

DIPC N，N′-二异丙基碳二亚胺

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DCC N，N-二环己基碳二亚胺

DCE 二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMSO 二甲基亚砜

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

eq 当量

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六

氟磷酸盐

Hep 庚烷

HCl 盐酸

K₂CO₃ 碳酸钾

LiBH₄ 硼氢化锂

LC 液相色谱

LCMS 液相色谱-质谱

MeOH 甲醇

MgSO₄ 硫酸镁

MHz 兆赫

NaBH₄ 硼氢化钠

Pd/C 披钯碳

PEG(750) O-(2-氨基乙基)-O′-甲基聚乙二醇750；

NH₂(CH₂CH₂O)_nCH₃；CAS#[80506-64-5]；Fluka

07964；AVERAGE MW＝750

PS 聚苯乙烯

Py 吡啶

RP 反相

RT 室温

Rt 保留温度

S 固体

sat. 饱和

TBTU O-苯并三唑-l-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

TLC 薄层色谱

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

h 小时

min 分钟

m/z 质荷比

MS 质谱

HRMS 高分辨率质谱

NMR 核磁共振

分析方法

NMR：质子光谱在Bruker 400MHz ultrashield光谱计上记录。化学位移相对于甲醇(δ3.31)、二甲基亚砜(δ2.50)或氯仿(δ7.26)进行报告。

LCMS：

方法1：化合物在Inertsil ODS-3柱(C18，50×4.6mm，3μm)上分析，使用2分钟梯度洗脱(20-80％乙腈/H₂O/5mM甲酸铵)，流速为4ml/min。

方法5：GENERAL LC-MS方法，酸性流动相(0.1％甲酸)和快速梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：InertsilODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法6：GENERAL LC-MS方法，中性流动相(5mM NH₄+HCOO)和快速(20-80％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：20-80％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法7：用于NON-POLAR(脂样)化合物的LC-MS方法，酸性流动相(0.1％甲酸)和快速(40-90％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法8：用于NON-POLAR(脂样)化合物的LC-MS方法，中性流动相(5mM NH₄+HCOO)和快速(40-90％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：40-90％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/rnin)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法9：LC-MS方法，宽范围(5-95％)梯度，酸性流动相(0.1％甲酸)。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：InertsilC8-3，3.0cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法10：LC-MS方法，宽范围(5-95％)梯度，中性流动相(5mM NH₄+HCOO)。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：5-95％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil C8-3，3cm×433mm×3.0μm，40℃。

方法11：用于极性化合物的LC-MS方法，酸性流动相(0.1％甲酸)和缓慢(0-100％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：InertsiI ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃)。

方法12：用于极性化合物的LC-MS方法，中性流动相(5mM NH₄+HCOO)和缓慢(0-100％)梯度。电喷雾质谱(+)和(-)，DAD-UV色谱图200-400nm，扫描范围120-1500Da。梯度：0-100％MeCN/H₂O，在2分钟内(2mL/min)，2μL注射。柱：Inertsil ODS3(C-18，3cm×33mm×3.0μm，40℃。

方法13：化合物在Inertsil ODS3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析，2分钟梯度洗脱(5-90％乙腈/H₂O/5mM甲酸铵)和2ml/min的流速。

方法14：化合物在Inertsil ODS3柱(C8，30mm×3.0mm，3.0μm)上分析，2分钟梯度洗脱(5-90％乙腈/H₂O/0.1％甲酸)和2ml/min的流速。

HPLC纯化利用C8或C18柱(30×100mm，5μm，商标：Sunfire或XTerra)，根据两种方法以适当的梯度进行(除非另外指出)。方法1由含0.1％TFA的10％-95％ACN/H₂O组成。方法2由含10mM NH₄OH的40％-95％ACN/H₂O组成。

LC分析利用液相色谱-UV检测(LC-UV)，使用Agilent1100液相色谱仪。LC条件如下：

柱：Atlantis C18(Waters，Inc.)，15cm×4.6mm×5μm；柱温：环境温度；流速：1.4mL/min；注射体积：3.0μL；梯度：A＝0.1％三氟乙酸(TFA)/水，B＝0.05％三氟乙酸(TFA)/乙腈，0-95％B在19分钟内，保持1.8分钟。

一般流程1：

一般流程2：

通式(i)的化合物可通过本领域技术人员众所周知的合成方法制备，或者可以由发酵液分离。一般结构式(ii)的化合物可用方法A、通过在亲电子试剂存在下化合物(i)的酸或碱介导的烷基化来制备。

通式(iii)的化合物可以用方法B、由(i)、通过除去脱氢丙氨酸侧链或其部分的酸或碱催化的反应来制备。此方法可以同时或可以不同时打开环氧化物以提供iii。通式iv的化合物可根据方法C、由化合物iii、通过酸或碱催化的烷基化、氧化、还原、酰胺化或保护来制备。通式v和vi的化合物可根据方法D、通过酸或碱介导的闭环来制备。化合物vii、viii可用方法E、由化合物v、vi、通过酸或碱介导的烷基化、酰基化、反醛醇捕获、氨基化、酰胺化、氧化、还原、保护或去保护来制备。适合的保护基可由本领域技术人员选择。选择保护基以使它们适用于所述的转化并可在合成后在不损失或几乎不损失收率的情况下被除去。在Greene和Wuts，“有机合成中的保护基”，John Wiley & Sons(1991)中教导了保护基的引入和选择性去除。或者，这些步骤(A-E)中的任何一种可以以不同的次序进行，或者可省略一些步骤或略微改变一些步骤。

流程1：酯(2-4)的制备：

实施例1：甲酯(2)的制备：

向酸(1，45mg，0.747mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入Cs₂CO₃(10mg)和碘甲烷(30μL，1.5M在DMF中的溶液)。将溶液在RT搅拌1小时，加入MeOH(3mL)，浓缩反应。通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化粗残渣，得到5.5mg酯2。LC/MS：[M+H]⁺1353，R_t＝1.49min(方法1)。

实施例2：甲酯(3)的制备：

向甲酯(2，16mg，0.0111mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入三乙胺(10μL)、DMAP(催化剂)和乙酸酐(30μL)。将溶液在RT搅拌2小时，浓缩。通过制备型TLC(5％MeOH/DCM)纯化粗残渣，得到10mg产物(3)。LC/MS：[M+2H]⁺1438，R_t＝1.64min(方法1)。

实施例3：甲酯(4)的制备：

向酸(1，200mg，0.149mmol)在丙酮(50mL)和H₂O(10mL)中的溶液加入碳酸铯(50mg)和碘甲烷(10μL)。将反应在RT搅拌12小时，加入碘甲烷(10μL)，将反应进一步搅拌12小时。浓缩反应，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，然后制备型薄层色谱法(5％MeOH/DCM)纯化，得到5mg 4。LC/MS[M+2H]⁺1368，R_t＝1.58min(方法1)。

流程2：酰胺(5、6)的制备：

实施例4：氯乙醇(5)的制备：

向酸(1，145mg，0.1083mmol)的溶液加入50μL浓HCl水溶液(12M)。将烧瓶密封，加热至50℃，搅拌1小时。浓缩反应，通过制备型TLC(10％MeOH/EtOAc)纯化，得到5mg氯乙醇5。LC/MS：[M+H]⁺1236，R_t＝1.17min(方法1)。

实施例5：环氧化物(6)的制备：

向氯乙醇(5，100mg，0.0809mmol)在MeOH(50mL)中的溶液加入氢氧化钠(s，50mg)和H₂O(20mL)。将反应在RT搅拌1小时，然后浓缩。通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化粗残渣，得到10mg环氧化物6。LC/MS：[M+2H]⁺1201，R_t＝1.10min(方法1)。

流程3：胺(7-10)的制备：

实施例6：胺(7)的制备：

向氯乙醇(5，105mg，0.0848mmol)在THF(10mL)中的悬液加入高氯酸钠(8mg，0.0848mmol)和二甲胺(212μL，2.0M在THF中的溶液，0.424mmol)。将反应加热至50℃。2小时后，加入1当量的高氯酸盐和5当量胺。将反应搅拌12小时，浓缩于SiO₂上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM，然后0-10％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)纯化粗物质，得到29mg胺7。LC/MS：[M+H]⁺1245，R_t＝0.69min(方法1)。

实施例7：胺(8)的制备：

化合物8如实施例6中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1257，R_t＝0.82min(方法1)。

实施例8：胺(9)的制备：

化合物9如实施例6中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1285，R_t＝0.87min(方法1)。

实施例9：胺(10)的制备：

化合物10如实施例6中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1286，R_t＝0.79min(方法1)。

实施例10：吡咯烷(11)的制备：

向氯乙醇(100mg，0.0808mmol)在丙酮(5mL)中的悬液加入氢氧化铵(500μL，饱和水溶液)。将反应密封，在65℃搅拌12小时。浓缩反应，通过HPLC(方法1)纯化，得到20mg化合物11。LC/MS：[M+H]⁺1094，R_t＝0.99min(方法1)。

实施例11：羧酸(12)的制备：

向氯乙醇(5，115mg，0.0929mmol)在THF(50mL)中的悬液加入氢化钠(50mg，60％分散体，1.25mmol)，然后溴乙酸叔丁酯(50μL，0.197mmol)。将反应在RT搅拌8小时，浓缩于SiO₂上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM，然后0-10％MeOH/DCM+1％AcOH)纯化，然后HPLC(方法1)，得到10mg化合物12。LC/MS：[M+H]⁺1258，R_t＝0.81min(方法1)。

实施例12：吡咯烷(13)的制备：

向氯乙醇(5，100mg，0.808mmol)在THF(50mL)中的溶液加入DBU(30μL，0.197mmol)。将反应在RT搅拌3小时，同时发生溶解，然后浓缩于SiO₂上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到70mg化合物13。LC/MS：[M+2H]⁺1201，R_t＝1.10min(方法1)。

流程4：酸14的制备：

实施例13：酸(14)的制备：

步骤1：

向氯乙醇(5，200mg，0.162mmol)在THF(10mL)中的溶液加入DMAP(50mg，0.410mmol)和乙酸酐(200μL，1.96mmol)。将溶液在60℃搅拌72小时，浓缩于SiO₂上。快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)得到70mg酰亚胺-三醋酸酯。LC/MS：[M+2H]⁺1405，R_t＝1.56min(方法1)。

步骤2：

向酰亚胺-三醋酸酯(175mg，0.125mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入烯丙基溴(100μL)。将反应冷却至-10℃，加入氢化钠(50mg，1.25mmol)。将反应升温至0℃，将反应在0℃搅拌12小时。用H₂O和乙酸乙酯稀释反应。将水层用乙酸乙酯萃取3次，用H₂O洗涤合并的有机萃取液(5次)。将有机液在MgSO₄下干燥，过滤，浓缩，得到粗烯丙基酰亚胺。LC/MS：[M+2H]⁺1409，R_t＝1.66min(方法1)。

步骤3：

向粗烯丙基溴酰亚胺在MeOH/DCM(50mL，10∶1)中的溶液加入50μL饱和LiOH水溶液。将反应在RT搅拌12小时，浓缩于SiO₂上。快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)纯化、然后反相快速色谱法(梯度洗脱：20-60％MeCN/H₂O)纯化，得到13mg化合物14。LC/MS：[M+H]⁺1201，R_t＝1.01min(方法1)。

流程4a

备选合成(流程4a)

步骤1、2：

向化合物13a(9.5g)、DMAP(0.35g)、Ac₂O(7.2mL)在DCM(300mL)中的混合物加入DBU(8.6ml)并在室温搅拌。当反应完成时(～8h，LC/MS)，向反应混合物加入K₂CO₃(10g)和MeOH(300mL)。当反应完成时(～16h，LC/MS)，将混合物在真空中浓缩至干燥(浴温＜25℃)。加入水(400mL)，将所得固体经烧结玻璃漏斗过滤，用水洗涤。将滤饼在真空中干燥12小时，得到9.2g化合物13。LCMS：[M+H]⁺1200，R_t＝1.22min(方法13)。

步骤3：酸(14)的制备：

在压力瓶中向18g 13加入94mL THF和3mL浓HCl。将密闭的瓶子加热至100℃，搅拌3天。冷却至低于35℃时，加入另外2mL浓HC1。再将密闭的瓶子加热至100℃达两天，冷却至室温。将混合物转移至500mL圆底烧瓶中，加入40g硅胶。浓缩后，将残余物分为四份。快速色谱法(梯度洗脱：0-20％MeOH/DCM，含1％乙酸)，得到12g 14。LC/MS：[M+H]+1201，R_t＝1.14min(方法13)。

实施例14：吡咯烷(15)的制备：

向氯乙醇(5，100mg，0.081mmol)在THF(15mL)中的悬液加入LiClO₄(26mg，0.243mmol)和吡咯烷(34μL，0.405mmol)。将反应在50℃搅拌12小时。将反应冷却至RT，浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)纯化，然后通过HPLC(30-60％乙腈/H₂O+0.1％TFA)纯化，得到2.7mg化合物15，为TFA盐。LC/MS：[M+H]⁺1165，R_t＝0.67min(方法1)。

实施例15：哌啶(16)的制备：

化合物16如实施例14中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1179，R_t＝0.74min(方法1)。

实施例16：氨基酸(17)的制备：

步骤1：

向氯乙醇(5，100mg，0.081mmol)在THF(15mL)中的悬液加入LiClO₄(26mg，0.243mmol)和异哌啶酸甲酯(methyl isonipecotate)(12.7mg，0.089mmol)。将反应在50℃搅拌12小时。将另外的异哌啶酸甲酯(11.6mg，0.081mmol)加至反应，继续搅拌48小时。将反应冷却至RT，浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化。LC/MS：[M+H]⁺1343，R_t＝0.96min(方法1)。

步骤2：

将粗物质溶解于MeOH(8mL)和DCM(5mL)，加入NaOH(s，10mg，0.243mmol)。将反应在30℃搅拌12小时，冷却至RT，浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+1％AcOH)纯化，然后通过HPLC(30-70％乙腈/H₂O+0.1％TFA)纯化，得到3.5mg化合物17。LC/MS：[M+H]⁺1329，R_t＝0.78min(方法1)。

实施例17：氨基酸(18)的制备：

化合物18如实施例16中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1343，R_t＝0.79min(方法1)。

实施例18：氨基哌啶(19)的制备：

化合物19如实施例14中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1300，R_t＝0.71min(方法1)。

实施例19：吡咯烷酸(20)的制备：

向氯乙醇(5，150mg，0.121mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入K₂CO₃(25.1mg，0.182mmol)。将反应在RT搅拌1小时，然后加入5-溴戊酸甲酯(47.2μL，0.242mmol)，将反应加热至35℃达2小时。加入另外的K₂CO₃(0.242mmol)和5-溴戊酸甲酯(47.2μL，0.242mmol)，将反应搅拌16小时。将反应冷却至RT，加入H₂O(60mL)。过滤所得沉淀，在真空干燥。将粗物质溶解于MeOH(16mL)和H₂O(4mL)中。加入NaOH(s，19.3mg，0.484mmol)，将反应在RT搅拌12小时。将反应液浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)纯化，然后通过HPLC(35-70％乙腈/H₂O+0.1％TFA)纯化，得到11mg化合物20。LC/MS：[M+H]⁺1194，R_t＝0.97min(方法1)。

实施例20：吡咯烷(21)的制备：

步骤1：

向氯乙醇(5，500mg，0.404mmol)在MeOH(50mL)中的悬液加入过量的饱和LiOH水溶液(1mL)，将反应在RT搅拌2小时。将反应液浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到450mg环氧化物6。LC/MS：[M+H]⁺1200，R_t＝1.12min(方法1)。

步骤2：

向环氧化物(6，150mg，0.125mmol)在EtOH(20mL)中的悬液加入过量吡咯烷(＞10当量)，将反应加热至70℃达16小时。将反应冷却至RT，浓缩于硅胶上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，然后通过反相色谱法(C18柱，含有0.1％NH₄OH的30-70％乙腈/H₂O)纯化，得到120mg化合物21。LC/MS：[M+H]⁺1271，R_t＝0.77min(方法1)。

实施例21：三醋酸酯(22)的制备：

向氯乙醇(5，70mg，0.057mmol)在THF(10mL)中的溶液加入乙酸酐(100μL)和DMAP(20mg)。将反应在RT搅拌2小时，浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-5％MeOH/DCM)纯化，得到6.6mg化合物22。LC/MS：[M+2H]⁺1327，R_t＝1.36min(方法1)。

实施例22：吡咯烷-醇(23)的制备：

化合物23如实施例16中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1287，R_t＝0.69min(方法1)。

实施例23：丙胺(24)的制备：

向环氧化物(6，120mg，0.100mmol)在EtOH(20mL)中的悬液加入过量丙胺。将反应在密封管中加热至70℃达16小时。将反应冷却至RT，浓缩于硅胶上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)纯化、然后通过HPLC(含有0.1％TFA的30-60％乙腈/H₂O)纯化，得到5.4mg化合物24。LC/MS：[M+H]⁺1259，R_t＝0.72min(方法1)。

实施例24：二醇(25)的制备：

向环氧化物(6，200mg，0.167mmol)在MeOH(10mL)和DCM(20mL)中的悬液加入TFA(5mL)。密封反应，在RT搅拌16小时。浓缩反应，通过HPLC(含有0.1％TFA的20-60％乙腈/H₂O)纯化，得到20mg化合物25。LC/MS：[M+H]⁺1218，R_t＝0.89min(方法1)。

实施例25：二胺(26)的制备：

化合物26如实施例23中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1260，R_t＝0.67min(方法1)。

实施例26：胺(27)的制备：

化合物27如实施例23中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1261，R_t＝0.69min(方法1)。

实施例27：胺(28)的制备：

化合物28如实施例23中所述制备。LC/MS：[M]1230，R_t＝0.53min(方法1)。

实施例28：胺(29)的制备：

向环氧化物(6，200mg，0.167mmol)在EtOH(20mL)中的悬液加入氢氧化铵H₂O溶液(1∶1，1.2mL)。将反应在密封管中加热至60℃达18小时。加入另外的氢氧化铵溶液(2mL)，将反应加热至70℃达12小时。将反应冷却至RT，浓缩于硅胶上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)纯化，然后通过HPLC(含有0.1％NH₄OH的25-60％乙腈/H₂O)纯化，得到21mg化合物29。LC/MS：[M+H]⁺1217，R_t＝0.66min(方法1)。

实施例29：甲醚(30、31)的制备：

向吡咯烷(13，214mg)在DMF(7mL)中的溶液加入碳酸氢铯(103mg，0.316mmol)和MeI(10μL，0.16mmol)。反应缓慢进行至完成50％(LC/MS)，冷却至0℃，贮存12小时。升温至40℃后，未观察到进一步的反应。加入水(20mL)，过滤所得白色沉淀。将粗白色固体重新处于上述条件(通过LC/MS检测，完成85％)。将水(20mL)加至反应混合物，过滤所得沉淀。从粗混合物中真空除去过量碘甲烷。向粗甲醚在DMF(7mL)中的溶液加入乙酸酐(200μL，＞100当量)和DMAP(催化剂)。将反应混合物搅拌12小时。将吡啶(2mL)加至反应混合物，将反应搅拌1小时。加入水(20mL)，过滤所得白色沉淀。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)、然后通过HPLC(40-70％乙腈/水+0.1％NH₄OH)纯化产物，分别得到化合物30和31。化合物30，LC/MS：[M+H]⁺＝1214，R_t＝1.2min(方法1)。化合物31，LC/MS：[M+H]⁺1256，R_t＝1.3min(方法1)。

实施例31：酸(32、33)的制备：

步骤1：

向吡咯烷(13，150mg，0.125mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入碳酸铯(50mg，＞100当量)和4-溴丁酸甲酯(10μL，＞10当量)。将反应在35℃搅拌48小时。加入水(20mL)，过滤沉淀。

步骤2：

向步骤1的醚沉淀在THF/MeOH/水1∶1∶1溶液(40mL)中的溶液加入LiOH水溶液(4N，0.5mL，＞100当量)。加入氯化铵(2mL，饱和水溶液)淬灭反应，将混合物浓缩于硅胶上。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化粗混合物，分别得到化合物32和33。然后将化合物32通过HPLC(方法6)进一步纯化，得到白色固体。LC/MS：[M+H]⁺＝1286，R_t＝0.99min(方法1)。

将化合物33通过HPLC(方法1)进一步纯化，得到白色固体。LC/MS：[M]1179，R_t＝0.95min(方法1)。

流程5：酰胺34、35的制备

步骤1：

在玻璃强化密封管中，向吡咯烷13(100mg，0.0833mmol)在THF(5mL)中的悬液加入浓HCl水溶液(12M，100μL)。将悬液超声5分钟，密封。将混合物加热至100℃，搅拌12小时。将混合物装载至SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到70mg酸14。

步骤2：

向酸14(70mg，0.0583)在DCM(10mL)中的溶液加入N，N’-二环己基碳二亚胺(92mg，0.1746mmol，固定于聚苯乙烯上，1.9mmol/g)、反式-4-氨基-环己基甲酸甲酯盐酸盐(14mg，0.0873mmol)和吡啶(30μL)。或者，TBTU、HATU和其他氨基酸偶联条件可用于偶联反应。将反应搅拌12小时，装载至SiO₂上。快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)得到25mg酰胺34。LC/MS：[M+H]⁺＝1340，R_t＝1.43min(方法1)。

步骤3：

向酰胺34(25mg，0.0089mmol)在DCM(10mL)和MeOH(5mL)中的溶液加入LiOH(50μL，饱和溶液)。将反应在RT搅拌6小时，装载至SiO₂上，滤过SiO₂塞(10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)，回收得到18mg粗酸。然后将粗酸通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到8mg酸35。LC/MS：[M+H]⁺＝1326，R_t＝1.17min(方法1)。

实施例33：酸(36)的制备

化合物36如流程5和实施例29所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1215，R_t＝1.24min(方法1)。

实施例34，胺(37、38)的制备：

步骤1：

于0℃、向吡咯烷(13，300mg，0.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-(boc-氨基)乙基溴(224mg，1.0mmol)，然后加入Cs₂CO₃(800mg，2.5mmol)。将反应升温至RT。加入过量Cs₂CO₃(800mg，2.5mmol)和2-(boc-氨基)乙基溴(224mg，1.0mmol)。加入水(100mL)，经过滤收集产物。

步骤2：

向粗boc保护的胺(掺杂有苯甲醛消除副产物)在DCM(30mL)中的溶液加入TFA(5mL)。在去保护结束后，将混合物浓缩于硅胶上，经快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM，然后含2％NH₄OH的15％MeOH/DCM)纯化。经HPLC进行最后的纯化，得到37(LC/MS：[M+H]⁺1243，R_t＝0.8min(方法1))和38(LC/MS[M+H]⁺1137，R_t＝0.7min(方法1))。

实施例35，酸(39)的制备：

化合物39如流程5中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1341，R_t＝1.1min(方法1)。

实施例36，氨基酯(40)的制备：

化合物40如流程5和实施例34中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1454，R_t＝1.1min(方法1)。

实施例37，酯(41)的制备：

化合物41如流程5中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1355，R_t＝1.3min(方法1)。

实施例38，酸(42)的制备：

化合物42如流程5中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1234，R_t＝1.05min(方法1)。

实施例39，酸(43)的制备：

化合物43如流程5中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1220，R_t＝0.98min(方法1)。

实施例40，胺(44、45)的制备：

化合物44、45如实施例34中所述制备。化合物44：LC/MS[M+H]⁺1299，R_t＝0.9min(方法1)；化合物45：LC/MS[M+H]⁺1193，R_t＝0.8min(方法1)。

实施例41，氨基酸(46)的制备：

化合物46如流程5和实施例34中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1425，R_t＝0.94min(方法1)。

实施例42，氨基酸(47)的制备：

化合物47如流程5和实施例34中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1319，R_t＝0.92min(方法1)。

实施例43，氨基酸(48)的制备：

化合物48如流程5和实施例34中所述制备。LC/MS[M]1418，R_t＝0.96mim(方法1)。

实施例44，溴代酸(49、50)的制备：

步骤1：

向经超声处理的-78℃的酯(10mL THF中的100mg化合物34)的THF悬液中加入100μL溴溶液(通过将20μL溴加至1mL DCM制备)。通过LC/MS监控反应，在-78℃通过加入1g SiO₂淬灭。真空去除溶剂，粗物质用10％MeOH/DCM洗脱。继续应用粗物质(单溴化和二溴化产物的混合物)而不需进一步纯化。

步骤2：

向粗溴化产物(20mL，1∶1DCM/MeOH)的溶液加入LiOH(1mL饱和水溶液)。将反应在RT搅拌6小时，浓缩于SiO₂上，用含10％MeOH的DCM+1％AcOH洗脱。将产物经HPLC(梯度洗脱：55％-65％MeCN/H₂O+0.1％TFA)纯化。化合物49：LC/MS：[M+3H]⁺1406，R_t＝1.17min(方法1)。化合物50：LC/MS：[M+5H]⁺1486，R_t＝1.22min(方法1)。

实施例45，四唑(51)的制备：

化合物51如流程5和实施例34中所述制备。LC/MS：[M+3H]⁺1410，R_t＝0.86min(方法1)。

实施例46，硝基酸(52)的制备：

步骤1：

向酯(34，200mg)在AcOH(5mL)中的溶液加入300μL 60％硝酸。将反应搅拌20min，加入1mL饱和碳酸氢盐水溶液和1g SiO₂。真空去除溶剂，用含10％MeOH的DCM洗脱粗产物，使其通过短二氧化硅塞。真空去除溶剂，然后继续应用粗硝基酯而不需进一步纯化。

步骤2：

将100mg粗硝基酯溶于MeOH/DCM(5mL，1∶1)，加入LiOH饱和水溶液(150μL)。5小时后，加入1g SiO₂，真空去除溶剂。用含10％MeOH的DCM+1％AcOH洗脱粗混合物，使其通过短的二氧化硅塞。真空去除溶剂，将粗硝基酸通过HPLC(梯度洗脱：55％-80％MeCN/H₂O+0.1％TFA)纯化。LC/MS：[M+2H]⁺1372，R_t＝1.16mim(方法1)。

实施例47，苯胺-酸(53)的制备：

步骤1：

向硝基酯(如实施例46制备)的溶液(10mL DCM/MeOH，1∶1)加入100mg Pd/C(10％)。将悬液抽空溶解的气体，经气囊用氢气回填(3×)。将反应在RT搅拌48小时，通过LC/MS监控。然后将混合物过滤通过硅藻土垫(10％MeOH/DCM)，将所得白色固体继续用于下一步骤而不需进一步纯化。

步骤2：

将粗酯溶于10mL MeOH/DCM(2∶1)并加入LiOH(150μL饱和水溶液)。在RT搅拌5小时后，将反应浓缩于SiO₂上，用10％MeOH/DCM+1％AcOH洗脱通过短二氧化硅塞。然后粗物质通过HPLC(梯度洗脱：20-60％MeCN/H₂O+0.1％TFA)纯化。LC/MS：[M+3H]⁺1343(方法1)，R_t＝11.86min(LC)。

实施例48，苯胺(54)的制备：

化合物54根据实施例47中所述方法由吡咯烷13制备。LC/MS：[M+H]⁺1215，R_t＝1.07min(方法1)。

实施例49，醇(55)的制备：

化合物55由化合物54、通过将苯胺溶于吡啶(200mg于10mL中)并加入100mg TBTU和25mg乙醇酸而制得。将反应在RT搅拌3小时，浓缩于SiO₂上。粗醇通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)、然后HPLC(梯度洗脱：35-55％MeCN/H₂O+0.1％TFA)纯化。LC/MS：[M+H]⁺1273，R_t＝1.02min(方法1)。

实施例50，胍-酸(56)的制备：

步骤1：

向化合物34(1.0g，0.75mmol)在DCM/DMF(5∶1，120mL)中的溶液加入乙酸酐(0.5mL，10当量)和DMAP(催化剂)。在真空下去除DCM，加入水(400mL)后使产物沉淀，得到中间体三乙酸酯，为橘黄色固体(780mg)。将三乙酸酯溶于DCM(2mL)。加入MeOH(20mL)，然后加入HCl(浓，100μL)。将反应浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-5％MeOH/DCM)纯化，得到二乙酸酯和原料的混合物(1∶1，400mg)。[M+H]⁺1424，R_t＝1.44(方法1)。

步骤2：

向二乙酸酯(600mg，0.42mmol)在DMF中的溶液加入3-(boc-氨基)丙基溴(1.0g，4.22mmol)和碳酸铯(1.4g，4.22mmol)。将反应搅拌12小时。将混合物浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化。向粗混合物在DCM(20mL)中的溶液加入乙酸酐(0.5mL，＞100当量)和DMAP(催化剂)。浓缩溶液，放置于真空下，得到boc-氨基-二乙酸酯。

步骤3：

向中间体boc-氨基-二乙酸酯在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(1mL)。1小时后，将溶液浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到氨基-二乙酸酯(200mg)。

步骤4：

向氨基-二乙酸酯(200mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入DIEA(0.5mL)和1-脒基吡唑单盐酸盐(120mg，1.1mmol)。反应结束后，加入DCM(10mL)、MeOH(10mL)、水(3mL)和LiOH(4mL)。将溶液浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)、HPLC、然后制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化。LC/MS：[M+H]⁺1425，R_t＝0.82(方法1)。

实施例51，四唑(57)的制备：

化合物57根据实施例34中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1282，R_t＝0.84(方法1)。

实施例52，吗啉(58)的制备：

化合物58根据实施例34中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1313，R_t＝1.00(方法1)。

实施例53，咪唑(59)的制备：

化合物59根据实施例34中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1280，R_t＝0.92(方法1)。

实施例54，吡咯烷(60)的制备：

化合物60根据实施例49中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1341，R_t＝0.91(方法1)。

实施例55，哌啶(61)的制备：

化合物61根据实施例34中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1311，R_t＝0.90(方法1)。

实施例56，胺(62)的制备：

向化合物14(300mg，0.25mmol)在吡啶(10mL)中的溶液加入哌嗪盐酸盐(108mg，1.25mmol)和TBTU(160mg，0.50mmol)。将溶液搅拌12小时，然后浓缩于硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：含有1％NH₄OH的0-20％MeOH/DCM)纯化。通过HPLC进行最后纯化，提供化合物62。LC/MS：[M+2H]⁺1270，R_t＝0.85mim(方法1)。

实施例57，胺(63)的制备：

化合物63如实施例56中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1314，R₁＝0.92mim(方法1)。

实施例58，胺(64)的制备：

化合物64如实施例56中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1256，R_t＝1.1min(方法1)。

实施例59，胺(65)的制备：

化合物65如实施例56中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1338，R_t＝1.0min(方法1)。

实施例60，酸(66)的制备：

向吡咯烷13的溶液(100mg于80mL DCM、20mL MeOH、5mL H₂O中)加入2mL饱和LiOH水溶液。将反应在RT搅拌4小时。加入NaOH(50mg，s)，将反应搅拌12小时。将反应加热至40℃达3小时，将其浓缩至SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM+0.1％AcOH)、然后HPLC(梯度洗脱：30-60％MeCN/H₂O+0.1％TFA)纯化。LCMS：[M+H]⁺1095，R_t＝0.94min(方法1)。

流程6：

实施例61，酸(69、70)的制备：

步骤1：

向化合物13(400mg，0.333mmol)在吡啶(0.54mL)和DMF(40mL)中的溶液加入乙酸酐(34.6μL，0.366mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，用MeOH淬灭反应。将反应混合物浓缩，残渣通过快速色谱法纯化(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到所需的单乙酸酯66a。LC/MS：[M+2H]⁺1243，R_t＝0.61(方法14)。

步骤2：

向化合物66a(100mg，0.08mmol)在DMF(0.7mL)中的溶液加入DMAP(19.7mg，0.161mmol)和CDI(39mg，0.24mmol)。将反应混合物在RT搅拌3小时。然后加入吡啶(0.08mL)，随后加入胺(47.5mg，0.24mmol)。将反应在RT搅拌12小时。将反应混合物浓缩，残渣通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM(0-10％)洗脱，得到化合物67和化合物68。67：LC/MS：[M+NH₄]⁺1445，R_t＝1.43min.68：LC/MS：[M+NH₄]⁺1445，R_t＝1.41min(方法14)。

步骤3：

向化合物67(100mg，0.070mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入浓HCl(4mL)和4N HCl/二噁烷(4mL)。将反应在RT搅拌12小时。浓缩反应混合物，残渣通过HPLC(中性条件)纯化，得到化合物69。LC/MS：[M+2H]⁺1330，R_t＝1.21min。将化合物68(80mg，0.056mmol)溶于DMF(2mL)，浓HCl(1.5mL)、4N HCl/二噁烷(3mL)和3滴H₂O。将反应在RT搅拌12小时。浓缩反应混合物，残渣通过HPLC(中性条件)纯化，得到化合物70。LC/MS：[M+2H]⁺1330，R₁＝1.19min(方法14)。

实施例62，氨基甲酸乙酯(71、72)的制备：

步骤1：

向酰胺(13，716mg，0.596mmol)在甲醇(6.4mL)和二氯甲烷(57mL)中的溶液逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(1.04mL，5.96mmol)和三甲基硅烷基重氮甲烷(2M于乙醚中，3.00mL，5.96mmol)。将所得混合物在RT搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将所得残渣用二氯甲烷(100mL)处理，过滤得到白色固体的甲醚(720mg)。LC/MS：[M+H]⁺1214，R_t＝1.28min(方法13)。

步骤2：

于0℃、向甲醚(106mg，0.0873mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)、N，N-二异丙基乙胺(76μL，0.437mmol)和异氰酸乙酯(10μL，0.131mmol)中的溶液逐滴加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13μL，0.0873mmol)。于0℃下30min后，加入甲醇(0.5mL)，然后在减压下浓缩。残渣通过制备型TLC(10％MeOH/DCM)和HPLC纯化，得到化合物71和化合物72。化合物71：LC/MS：[M+H]⁺1285，R_t＝1.32min(方法13)。化合物72：LC/MS：[M+H]⁺1285，R_t＝1.31min(方法13)。

实施例63，酸(73、74)的制备：

化合物73和74如实施例61中所述制备。化合物73：LC/MS：[M+2H]⁺1302，R_t＝1.19min(方法14)。化合物74：LC/MS：[M+2H]⁺1302，R_t＝1.17min(方法14)。

实施例64，胺(75)的制备：

化合物75如实施例61中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1356，R_t＝1.22min(方法13)。

实施例65，胺(76、77)的制备：

化合物76、77如实施例61中所述制备。化合物76：LC/MS：[M+2H]⁺1313，R_t＝1.10min(方法13)。化合物77：LC/MS：[M+H]⁺1312，R_t＝1.04min(方法13)。

实施例66，氨基甲酸乙酯(78)的制备：

化合物78如实施例61中所述制备。化合物78：LC/MS：[M+H]⁺1271，R_t＝1.11min(方法13)。

实施例67，酸(79)的制备：

化合物79根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1287，R_t＝1.20min(方法14)。

实施例68，酸(80)的制备：：

化合物80根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1316，R_t＝1.15min(方法14)。

实施例69，酸(81)的制备：

化合物81根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1374，R_t＝1.17min(方法14)。

实施例70，酸(82)的制备：

化合物82根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1374，R_t＝1.17min(方法14)。

实施例71，酸(83)的制备：

化合物83根据流程5制备。LC/MS：[M+H]⁺1300，R_t＝1.24min(方法14)。

实施例72，酸(84)的制备：

化合物84根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1259，R_t＝1.20min(方法14)。

实施例73，酸(85)的制备：

化合物85根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1315，R_t＝1.27min(方法14)。

实施例74，酸(86)的制备：

化合物86根据流程5制备。LC/MS：[M+2H]⁺1327，R_t＝1.27min(方法14)。

实施例75，胺(87)的制备：

化合物87根据实施例56制备。LC/MS：[M+2H]⁺1381，R_t＝1.09min(方法13)。

实施例76，胺(88)的制备：

化合物88根据实施例61制备。LC/MS：[M+H]⁺1340，R_t＝0.99min(方法14)。

实施例77，胺(89)的制备：

化合物89根据实施例61制备。LC/MS：[M+2H]⁺1371，R_t＝1.00min(方法14)。

实施例78，胺(90)的制备：

化合物90根据实施例56制备。LC/MS：[M+3H]⁺1368，R_t＝1.07min(方法13)。

实施例79，胺(91)的制备：

化合物91根据实施例56制备。LC/MS：[M+3H]⁺1385，R_t＝0.99min(方法13)。

实施例80，胺(92)的制备：

化合物92根据实施例61制备。LC/MS：[M+H]⁺1337，R_t＝1.00min(方法14)。

实施例81，胺(93)的制备：

化合物93根据实施例61制备。LC/MS：[M+2H]⁺1287，R_t＝0.96min(方法14)。

实施例82，二胺(94)的制备：

化合物94根据实施例56和61中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1427，R_t＝0.80min(方法14)。

实施例83，二醇(95)的制备：

化合物95根据实施例61中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1317，R_t＝1.15min(方法14)。

实施例84，二胺(96)的制备：

化合物96根据实施例56和47中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1286，R_t＝0.85min(方法14)。

实施例85，二胺(97)的制备：

化合物97根据实施例61和47中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1373，R_t＝0.93min(方法14)。

实施例86，多元醇(98)的制备：

化合物98根据实施例56中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1364，R_t＝1.07min(方法13)。

流程7：

实施例87，醇(100)的制备：

步骤1：

向酸14(650mg，0.5410mmol)在DCM(50mL)和MeOH(50mL)中的溶液加入12N HCl(水溶液)(3.0mL)。将混合物在环境温度搅拌12小时。将混合物装载到SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-100％丙酮/DCM)纯化，得到410mg甲酯99。LC/MS：[M+2H]⁺1216，R_t＝1.34min(方法13)。

步骤2：

于0℃、向甲酯99(410mg，0.3373mmol)在无水THF(50mL)中的溶液加入LiBH₄(73mg，3.373mmol)。将反应在RT搅拌12小时，然后装载到SiO₂上，(10％MeOH/DCM)纯化，得到550mg醇100。LC/MS：[M+2H]⁺1188，R_t＝1.22min(方法13)。

实施例88，胺(101)的制备：

化合物101根据实施例56中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1383，R_t＝1.03min(方法13)。

实施例89，酰胺(102)的制备：

化合物102根据实施例56中所述的方法制备。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.08(m，4H)1.59(m，1H)1.89(m，1H)2.19(m，1H)2.33(m，1H)2.56(m，2H)2.70(m，5H)2.95(m，2H)3.23(m，4H)3.51(m，93H)3.78(m，1H)3.88(m，1H)4.17(m，1H)4.69(m，1H)5.02(m，1H)5.16(m，1H)5.31(m，1H)5.45(m，1H)6.35(m，1H)6.60(m，2H)6.69(m，1H)6.92(m，2H)7.03(m，2H)7.23(m，4H)7.36(m，1H)7.62(m，1H)8.22(m，1H)8.27(m，1H)8.43(m，2H)8.50(m，2H)8.62(m，2H)8.81(m，1H)9.16(m，1H)。

实施例90，胺(103)的制备：

化合物103根据实施例61和流程5中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1484，R_t＝0.96min(方法14)。

实施例91，多元醇(104)的制备：

化合物104根据实施例56中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1365，R_t＝1.10min(方法13)。

实施例92，多元醇(105)的制备：

化合物105根据实施例56中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1348，R_t＝1.10min(方法14)。

实施例93，氨基酸(106)的制备：

化合物106根据实施例61和流程5中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1484，R_t＝1.04min(方法14)。

实施例94，酸(107)的制备：

化合物107根据实施例61和流程5中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1428，R_t＝1.24min(方法14)。

实施例95，酸(108)的制备：

化合物108根据实施例61和流程5中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1528，R_t＝1.22min(方法14)。

实施例96，二酸(109)的制备：

步骤1：

向反式4-氨基环己烷甲酸盐酸盐(5.0g，34.92mmol)在2.0N NaOH水溶液(35mL)中的溶液加入氯甲酸苄酯(5.0mL，34.92mmol)。将混合物搅拌1.5小时。然后将悬液用12N HCl(水溶液)酸化至pH＝1。加入H₂O(100mL)，滤去沉淀。干燥滤饼，得到8.2g 4-苄氧基羰基氨基-环己烷甲酸。LC/MS：[M+H]⁺＝278，R_t＝0.85min(方法6)

步骤2：

向4-苄氧基羰基氨基-环己烷甲酸(8.0g，28.78mmol)在DCM(35mL)和DMF(35mL)中的溶液加入叔丁醇(10mL，105.4mmol)和DMAP(1.4g，11.50mmol)。在1小时内分批加入DIPC(10mL)。将所得混合物搅拌18小时。将混合物装载到SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-60％EtOAc/庚烷)纯化，得到5.2g 4-苄氧基羰基氨基-环己烷甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.14(m，2H)1.30(m，2H)1.38(m，9H)1.82(m，4H)2.07(m，1H)3.20(m，1H)3.47(m，3H)4.99(m，2H)7.27(m，5H)。

步骤3：

向4-苄氧基羰基氨基-环己烷甲酸叔丁酯(3.0g，9.009mmol)在THF(80mL)中的溶液加入TEA(0.24mL，1.724mmol)和10％Pd/C(湿)(420mg)。将混合物在氢气气氛和大气压下搅拌12小时。然后将混合物滤过硅藻土。用MeOH(50mL)洗涤硅藻土。将滤液浓缩，得到1.8g 4-氨基-环己烷甲酸叔丁酯。LC/MS：[M+H]⁺200，R_t＝0.39min(方法6)。

步骤4：

向4-氨基-环己烷甲酸叔丁酯(500mg，2.500mmol)在MeOH(3mL)中的溶液加入TEA(140μL，1.000mmol)、MgSO₄(452mg，3.750mmol)和苯甲醛(278μL，2.750mmol)。将混合物搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，在10分钟内分批加入NaBH₄(568mg，15.00mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时。然后加入H₂O(20mL)，用EtOAc萃取混合物(2×50mL)，干燥，浓缩，得到730mg 4-苄基氨基-环己烷甲酸叔丁酯。LC/MS：[M+H]⁺290，R_t＝0.80min(方法6)。

步骤5：

向4-苄基氨基-环己烷甲酸叔丁酯(630mg，2.180mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入溴乙酸叔丁酯(1mL，6.856mmol)和Cs₂CO₃(1.0g，3.069mmol)。将混合物搅拌2小时。然后加入H₂O(50mL)，用EtOAc萃取混合物(2×100mL)，用硫酸钠干燥，浓缩。将所得固体通过快速色谱法(梯度洗脱：0-20％EtOAc/庚烷)纯化，得到300mg 4-(苄基-叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-环己烷甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.24(m，5H)，1.38(m，18H)，1.86(m，4H)，2.09(m，1H)，3.14(m，2H)，3.71(m，2H)，7.29(m，5H)。

步骤6：

向4-(苄基叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-环己烷甲酸叔丁酯(300mg，0.7433mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入10％Pd/C湿)(40mg)。将混合物在氢气气氛和大气压下搅拌12小时。然后将混合物滤过硅藻土。用MeOH(50mL)洗涤硅藻土。浓缩滤液，得到243mg 4-(叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-环己烷甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm0.98(m，2H)，1.25(m，2H)，1.36(m，9H)，1.41(m，9H)，1.81(m，4H)，2.05(m，1H)，2.28(m，1H)，3.20(m，2H)。

步骤7：

向酸14(100mg，0.083mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入4-(叔丁基氧基羰基甲基-氨基)-环己烷甲酸叔丁酯(40mg，0.125mmol)、DIPEA(45μL，0.250mmol)和HATU(63mg，0.166mmol)。将混合物搅拌12小时。将混合物装载到SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-7％MeOH/DCM)纯化，得到75mg二酯。LC/MS：[M+H]⁺1498，R_t＝1.64min(方法13)。

步骤8：

向二酯(75mg，0.0501mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将混合物搅拌1小时。然后在减压下去除DCM，将所得油经HPLC(方法1)纯化，得到25.6mg化合物109。LC/MS：[M+2H]⁺1385，R_t＝1.08min(方法13)。

实施例97，二酸(110)的制备：

化合物110根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1267，R_t＝1.00min(方法13)。

实施例98，二酸(111)的制备：

化合物111根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1374，R_t＝1.21min(方法14)。

实施例99，二酸(112)的制备：

化合物112根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1427，R_t＝1.10min(方法13)。

实施例100，二酸(113)的制备：

化合物113根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1456，R_t＝1.18min(方法13)。

实施例101，二酸(114)的制备：

化合物114根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+H₃O]⁺1390，R_t＝1.14min(方法13)。

实施例102，二酸(115)的制备：

化合物115根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1458，R_t＝1.30min(方法13)。

实施例103，二酸(116)的制备：

化合物116根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1371，R_t＝1.13min(方法13)。

实施例104，二酸(117)的制备：

化合物117根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1469，R_t＝1.07min(方法13)。

实施例105，二酸(118)的制备：

化合物118根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1321，R_t＝1.06min(方法13)。

实施例106，二酸(119)的制备：

化合物119根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1427，R_t＝1.21min(方法13)。

实施例107，二酸(120)的制备：

化合物120根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1413，R_t＝1.12min(方法13)。

实施例108，二酸(121)的制备：

化合物121根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1429，R_t＝1.09min(方法13)。

实施例109，二酸(122)的制备：

步骤1：

向反式4-氨基-环己烷甲酸甲酯盐酸盐(4.5g，23.24mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入TEA(1.3mL，9.339mmol)、MgSO₄(4.2g，34.88mmol)和苯甲醛(2.5mL，24.74mmol)。将混合物搅拌1小时。然后将混合物冷却至0℃，在0.5小时内分批加入NaBH₄(5.0g，132.2mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时。然后加入H₂O(200mL)，用EtOAc萃取混合物(2×500mL)，干燥，浓缩。将所得固体通过快速色谱法(梯度洗脱：0-100％EtOAc/庚烷)纯化，得到2.7g 4-苄基氨基-环己烷甲酸甲酯。LC/MS：[M+H]⁺248，R_t＝0.82min(方法11)。

步骤2：

向胺4-苄基氨基-环己烷甲酸甲酯(1.4g，5.645mmol)在DMSO(3mL)中的溶液加入K₂CO₃(1.5g，11.29mmol)和5-溴戊酸甲酯(1.6mL，11.29mmol)。将混合物搅拌24小时，然后加入H₂O(20mL)，将混合物用EtOAc萃取(2×100mL)。将有机溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL)，干燥，浓缩。将所得固体通过快速色谱法(梯度洗脱：0-5％MeOH/DCM)纯化，得到960mg 4-[苄基-(4-甲氧基羰基-丁基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯。LC/MS：[M+H]⁺362，R_t＝0.78min(方法9)。

步骤3：

向胺4-[苄基-(4-甲氧基羰基-丁基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯(950mg，2.628mmol)在MeOH(40mL)中的溶液加入10％Pd/C(湿)(135mg)。将混合物在氢气气氛和大气压下搅拌12小时。然后将混合物滤过硅藻土。用MeOH(50mL)洗涤硅藻土。浓缩滤液，得到760mg胺4-(4-甲氧基羰基-丁基氨基)-环己烷甲酸甲酯。LC/MS：[M+H]⁺272，R_t＝0.60min(方法9)。

步骤4：

向酸14(1.29g，1.073mmol)在DMF(25mL)中的溶液加入胺4-(4-甲氧基羰基-丁基氨基)-环己烷甲酸甲酯(437mg，1.609mmol)、DEPEA(0.573mL，3.219mmol)和HATU(815mg，2.146mmol)。将混合物搅拌12小时。将混合物装载到SiO₂上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-7.5％MeOH/DCM)纯化，得到700mg二酯。LC/MS：[M+2H]⁺1455，R_t＝1.45min(方法13)。

步骤5：

向二酯(400mg，0.2750mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(0.24mL，1.348mmol)、DMAP(34mg，0.2782mmol)和CDI(102mg，0.6289mmol)。将混合物搅拌3小时，然后加入3，4-(2-氨基乙基)吗啉(400mg，3.072mmol)，将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除DMF，残渣用水(100mL)处理，搅拌10分钟。过滤悬液，滤饼经制备型TLC(10％MeOH/DCM)纯化，得到25mg氨基甲酸乙酯。LC/MS：[M+3H]⁺1612，R_t＝1.12min(方法14)。

步骤6：

向氨基甲酸乙酯-二酯(25mg，0.0155mmol)在DCM(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液加入4.0N LiOH(水溶液)(0.4mL，0.100mmol)。将反应在RT搅拌1小时，将所得二酸经HPLC(方法1)纯化，用12N HCl(水溶液)(0.5mL)处理，得到化合物122。LC/MS：[M+3H]⁺1584，R_t＝1.14min(方法13)。

实施例110，二酸(123)的制备：

化合物123根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1461，R_t＝1.17min(方法13)。

实施例111，酸(124)的制备：

化合物124根据实施例96中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1503，R_t＝1.24min(方法13)。

流程8：

实施例112，酸(127)的制备：

步骤1：

向醇100(260mg，0.219mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入DIPEA(390μL，2.19mmol)、CDI(64mg，0.394mmol)和DMAP(26mg，0.219mmol)。将混合物在RT搅拌2.5小时。然后加入6-氨基-己酸叔丁酯(410mg，0.219mmol，Syn.Commun.2004，34，2415)，将所得混合物在RT搅拌18小时。然后将混合物通过制备型TLC(10％EtOH/DCM)纯化，得到酯126。LC/MS：[M+H₃O]⁺1418，R_t＝1.52min(方法13)。

步骤2：

向叔丁酯(126)中加入4N HCl/1，4-二噁烷(5mL)和乙酸(1mL)。将混合物在RT搅拌1小时，将所得酸通过HPLC(方法1)纯化，得到化合物127。LC/MS：[M+H₂O]⁺1361，R_t＝1.27min(方法13)。

流程9：

实施例113，酸(130)的制备：

步骤1：

向醇100(190mg，0.160mmol)在MeOH(11mL)和DCM(11mL)中的溶液加入已经在高真空烘箱中于100℃干燥12小时的MnO₂(696mg，8.0mmol)。将混合物搅拌24小时。然后将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到醛128。LC/MS：[M+H]⁺1185，R_t＝1.33min(方法13)。

步骤2：

向醛128(72mg，0.061mmol)在MeOH(1.5mL)和DCM(1.5mL)中的溶液加入TEA(8μL，0.061mmol)、MgSO₄(12mg，0.092mmol)并加入5-氨基-戊酸叔丁酯HCl(12mL，0.067mmol，Syn.Commun.2004，34，2415)。将混合物搅拌20小时。然后将混合物冷却至0℃，加入NaBH₄(14mg，0.366mmol)。将混合物在环境温度搅拌18小时。然后加入另外的NaBH₄(14mg，0.366mmol)。将混合物在环境温度搅拌1小时。然后将混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法(梯度洗脱：0-50％MeOH/DCM+0.1％TEA)纯化，得到胺129。LC/MS：[M+2H]⁺1343，R_t＝1.24min(方法13)。

步骤3：

向胺129中加入4N HCl/1，4-二噁烷(4mL)。将混合物在RT搅拌0.5小时，将所得酸经HPLC(方法1)纯化，得到氨基酸130。LC/MS：[M+H]⁺1286，R_t＝1.06min(方法13)。

流程10：

实施例114，酸(133)的制备：

向酸(14，392mg，0.326mmol)在11∶1丙酮∶水(80.5mL)中的悬液加入三乙胺(0.45mL，3.26mmol)和氯甲酸乙酯(0.37mL，3.91mmol)。将反应在室温搅拌直至溶液形成(100min)。加入叠氮化钠(0.318g，4.89mmol)，将反应在室温搅拌直至反应结束。将溶剂在20℃蒸发。将水加至残渣以沉淀叠氮化物。将该叠氮化物悬于水中三次，然后悬于二氯甲烷中一次，过滤分离。将叠氮化物131干燥成白色细粉。LC/MS：[M+H]⁺1298，R_t＝1.47min(方法13)。

步骤2：

将叠氮化物131(240.8mg，0.1854mmol)与4-羟基-环己烷甲酸甲酯(88mg，0.556mmol)和烘箱干燥的3埃分子筛(240.8mg)在1，4-二噁烷(6mL)中混合，在80℃搅拌7小时。蒸发溶剂，将残渣在二氧化硅(梯度洗脱：3-100％MeOH/DCM)上进行快速色谱法。产物为浅黄色固体132。LC/MS：[M+2H]⁺1429，R_t＝1.53min(方法13)。

步骤3：

将酯132(100mg，0.700mmol)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(6mL)。搅拌下在室温、在7.25小时内逐渐加入4N氢氧化锂水溶液(0.3mL，1.2mmol)。在9.5小时加入0.5mL冰乙酸。蒸发溶剂，将残渣通过HPLC(20-100％在水中的乙腈+0.1％TFA)纯化，得到化合物133。LC/MS：[M+H]⁺1342，R_t＝1.26min(方法13)。

实施例115，酸(134)的制备：

化合物134根据实施例114中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1236，R_t＝1.17min(方法13)。

流程11：

实施例116，胺(137)的制备：

步骤1：

于RT、氮气下向吡咯烷13(800mg，0.666mmol)和DEPEA(1.16mL，6.66mmol)在DCM(64mL)和MeOH(6mL)中的混合物逐滴加入TMSCHN₂，将反应在RT搅拌2小时，在0℃保持48小时。真空浓缩反应，然后将残渣倾入H₂O(s)中，过滤收集固体，用冷水洗涤，真空干燥。用DCM处理经干燥的固体，过滤得到甲酯135，为白色固体。LC/MS：[M+H]⁺1214，R_t＝1.24min(方法14)。

步骤2：

在0℃向醚135(600mg，0.494mmol)和吡啶(0.4mL，4.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入Ac₂O(0.049mL，0.52mmol)，然后加入DMAP(催化剂)。于0℃、室温将反应搅拌7小时，加入更多的Ac₂O(0.049ml，0.52mmol)。将反应在RT搅拌过夜。将混合物倾至冰上，过滤，用冷水洗涤，真空干燥。粗混合物通过快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到乙酸酯136，为白色固体。LC/MS：[M+H]⁺1256，R_t＝1.31min(方法14)。

步骤3：

在RT、向乙酸酯136(50mg，0.04mmol)和CDI(19.3mg，0.12mmol)在无水DCM(2mL)中的悬液加入DMAP(5mg，0.04mmol)。将反应搅拌3小时，加入纯净的1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(0.02ml，0.12mmol)，在RT搅拌3小时。粗混合物通过HPLC(方法1)纯化，得到137。LC/MS：[M+H]⁺1439，R_t＝0.41min(方法14)。

实施例117，胺(138)的制备：

化合物138根据实施例116中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1370，R_t＝0.46min(方法13)。

实施例118，胺(139)的制备：

化合物139根据实施例116中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1415，R_t＝0.81min(方法13)。

实施例119，胺(140)的制备：

化合物140根据流程5和实施例34中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1438，R_t＝1.05min(方法13)。

实施例120，氨基酸(141)的制备：

化合物141根据流程5和实施例61中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1466，R_t＝1.03min(方法14)。

实施例121，酰胺(142)的制备：

化合物142根据流程5中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1632，R_t＝1.22min(方法13)。

流程12：

实施例122，胺(145)的制备：

步骤1：

于0℃、N₂下向酰胺13(400mg，0.333mmol)和吡啶(0.527g，6.66mmol)在DMF(40mL)中的溶液加入乙酸酐(71.392mg，0.699mmol)，然后加入DMAP(催化剂)。将溶液在0℃搅拌过夜。在真空下去除溶剂。通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化残渣，得到二乙酸酯。LC/MS[M+2H]⁺1285，R_t＝1.38min(方法13)。

步骤2：

在RT，向二乙酸酯(128mg，0.1mmol)和CDI(48.5mg，0.299mmol)在无水DCM中的悬液加入DMAP(12.2mg，0.1mmol)，搅拌3小时。当原料耗尽时，加入N，N-二甲基乙二胺，将所得反应过夜。在真空下去除溶剂。残渣经HPLC(方法2)纯化，得到144。LC/MS：[M+2H]⁺1357，R_t＝1.14min(方法13)。

步骤3：

将化合物144(40mg，0.0295mmol)和碳酸钾(12mg，0.0868mmol)在DCM/MeOH(1mL/1mL)中的悬液在RT搅拌2小时。过滤反应混合物去除固体。在真空下去除溶剂。残渣经HPLC纯化(方法1)，得到化合物145。LC/MS：[M+2H]⁺1315，R_t＝1.10min(方法13)。

实施例123，胺(146)的制备：

化合物146根据实施例122中所述的方法制备。LC/MS：[M+4H]⁺1428，R_t＝0.40min(方法13)。

实施例124，酰胺(147)的制备：

化合物147根据实施例122中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1360，R_t＝1.24min(方法13)。

实施例125，胺(148)的制备：

化合物148根据实施例122中所述的方法制备。LC/MS：[M+3H]⁺1342，R_t＝1.10min(方法13)。

实施例126，胺(149)的制备：

化合物149根据实施例122中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1346，R_t＝1.24min(方法13)。

实施例127，胺(150)的制备：

化合物150根据实施例122中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1329，R_t＝1.05min(方法13)。

实施例128，酰亚胺(151)的制备：

步骤1：

将144(500mg，0.369mmol)和碳酸钾(153mg，1.107mmol)在DCM/MeOH(24mL/24mL)中的悬液在35℃搅拌3小时。在真空下去除溶剂。将无水DMSO(1-2mL)加至残渣中，将所得混合物在45℃加热2小时。加入水(15mL)，在RT搅拌反应。过滤沉淀，用水洗涤。在真空下干燥固体，得到中间体苯乙烯。LC/MS：[M+2H]⁺1183，R_t＝1.27min(方法13)。

步骤2：

向中间体苯乙烯(80mg，0.0677mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物加入0.1N HCl(1mL)、四氧化锇(2.5％wt于t-BuOH中，85μL，0.00678mmol)和高碘酸钠(27mg，0.126mmol)在H₂O(2mL)中的溶液。将所得反应混合物在RT搅拌12小时。加入水(6mL)，过滤沉淀并收集。将固体重新溶于DMF/MeCN中，用HPLC(方法1)纯化，进一步通过快速色谱法(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)纯化，得到化合物151。LC/MS：[M+2H]⁺1109，R_t＝1.17min(方法13)。

流程13：

实施例129，酸(155)的制备：

步骤1：

向酰胺34(960mg，0.72mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入溴乙酸叔丁酯(221μL，1.51mmol)和K₂CO₃(248mg，1.79mmol)。将反应在RT搅拌过夜。当LC-MS显示反应结束时，将50mL水加至混合物中以沉底产物。然后过滤混合物，用水洗涤两次以去除K₂CO₃和DMF。获得化合物152，在真空烘箱中干燥12小时(1.04g)。LC/MS：[M+2H]⁺1455，R_t＝1.56min(方法10)。

步骤2：

向叔丁酯152(1.04g，0.72mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(2.7mL，36mmol)。将反应在RT搅拌5小时，装载到SiO₂上，通过快速色谱法(10％MeOH/DCM)纯化，回收得到472mg酸153。将不纯的部分合并，通过RP-HPLC(20-90％ACN/0.015M氢氧化铵水溶液)纯化，回收得到另外232mg酸153。LC/MS：[M+2H]⁺1399，R_t＝1.29min(方法10)。

步骤3：

向酸153(135mg，0.097mmol)在DMF(20mL)中的溶液加入DIPEA(51μL，0.291mmol)，甲氧基聚乙二醇胺750(146mg，0.194mmol，n(平均)＝15.2)和HATU(92mg，0.24mmol)。将反应在RT搅拌1小时，通过加入水淬灭。将水相用5％MeOH/DCM萃取三次，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，然后通过快速色谱法(10％MeOH/DCM)纯化，回收得到230.5mg酯154。LC/MS：[M+2H+H₂O]⁺1068(n＝15)，R_t＝1.34min(方法10)。

步骤4：

向酯154(230.5mg，0.108mmol)在THF(2mL)中的溶液加入LiOH(2.7mL，0.1M)。将反应在RT搅拌5小时，通过加入1N HCl(0.26mL)淬灭。真空浓缩混合物，通过HPLC(10-60％ACN/0.015M氢氧化铵水溶液)纯化，得到155。LC/MS：[M+2H+H₂O]⁺1061(当n＝15时)，R_t＝1.17min(方法10)。

实施例130，二酸(156)的制备：

化合物156如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+3H]⁺1386，R_t＝1.06min(方法10)。

实施例131，氨基酸(157)的制备：

化合物157如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M/2+2H]⁺742，R_t＝1.06min(方法10)。

实施例132，酸(158)的制备：

化合物158如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1496，R_t＝1.25min(方法10)。

实施例133，氨基酸(159)的制备：

化合物159如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1467，R_t＝1.09min(方法10)。

实施例134，酸(160)的制备：

化合物160如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1496，R_t＝1.10min(方法10)。

实施例135，二酸(161)的制备：

化合物161如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+3H]⁺1499，R_t＝1.12min(方法10)。

实施例136，酸(162)的制备：

化合物162如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M/2+2H]⁺729，R_t＝1.21min(方法10)。

实施例137，酸(163)的制备：

化合物163如流程13和实施例129中所述制备。LC/MS：[M+2H]⁺1350，R_t＝1.13mim(方法10)。

实施例138，二酸(164)的制备：

化合物164如流程5中所述制备。LC/MS：[M+H]⁺1224，R_t＝1.04min(方法10)。

流程14：

实施例139，二酸(167)的制备：

步骤1：

在20℃，向化合物132(流程10，680mg)在二氯甲烷(57mL)中的溶液加入三乙胺(0.6mL)、乙酸酐(0.44mL)和4-二(甲氨基)吡啶(57mg)。将反应在室温搅拌1小时。蒸发溶剂，残渣在二氧化硅(梯度洗脱：0-10％i-PrOH/DCM)上进行快速色谱法，得到600mg二乙酸酯165。LC/MS：[M+H₃O]⁺1531，R_t＝1.65min(方法13)。

步骤2：

向二乙酸酯(165)(600mg在18mL N，N-二甲基甲酰胺中)的溶液加入烘箱干燥的4埃分子筛(1.15g)、5-溴戊酸甲酯(1.13mL)和碳酸铯(1.29g)。将反应在室温搅拌直至反应结束。加入乙酸(5mL)和二氧化硅(6g)，将混合物蒸发至干。快速色谱法(梯度洗脱：0-10％i-PrOH/DCM)得到522mg黄色固体166。LC/MS：[M+H]⁺1627，R_t＝1.74min(方法14)。

步骤3：

将化合物166(505mg)溶于1∶1二氯甲烷∶甲醇(30mL)中并冷却至0℃。缓慢加入饱和氢氧化锂溶液(5mL)。将反应在0℃搅拌直至反应结束，然后用10mL乙酸淬灭。蒸发溶剂，残渣经HPLC纯化，得到化合物167，240mg。LC/MS：[M+2H]⁺1443，R_t＝1.39min(方法9)。

流程15：

实施例140，胺(170、171)的制备：

步骤1：

将13(2g，1.667mmol)、TBDMSTFA(N-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-甲基三氟乙酰胺，2.642g，10.948mmol)和DMF/DCM(10mL/20mL)的混合物在RT搅拌4小时。于40℃、减压下去除溶剂。通过快速色谱法纯化残渣(梯度洗脱：0-10％MeOH/DCM)，得到1g 168。LC/MS：[M+2H]⁺1315，R_t＝1.56min(方法13)。

步骤2：

向168(560mg，0.426mmol)和碳酸钾(924mg，6.686mmol)在无水DMF(10mL)中的悬液加入溴乙酸叔丁酯(1.305g，6.690mmol)。将所得反应在RT、N₂下搅拌过夜。过滤所得固体，在减压真空下去除溶剂。通过快速色谱法(梯度洗脱：1-6％MeOH/DCM)纯化残渣，得到250mg 169。LC/MS：[M+4H]⁺1431，R_t＝1.75min(方法13)。

步骤3：

将169(500mg，0.350mmol)、TFA(3.5mL)和苯甲硫醚(2mL)在DCM(12mL)中的溶液在RT搅拌过夜。加入另外的TFA直至原料消失。在真空减压下去除溶剂，通过快速色谱法(梯度洗脱：5-20％MeOH/DCM)纯化残渣，得到240mg 170。LC/MS：[M+3H]⁺1260，R_t＝1.14min(方法13)。

步骤4：

将170(50mg，0.0397mmol)、N，N-二甲基乙二胺(3.50mg，0.0397mmol)、HATU(20mg，0.0526mmol)、DIPEA(51.213mg，0.397mmol)在DMF(1mL)中的溶液在RT搅拌过夜。在减压下去除溶剂。通过快速色谱法纯化残渣(梯度洗脱：10-20％MeOH/DCM)，得到15mg 171。LC/MS：[M+2H]⁺1329，R_t＝1.06min(方法13)。

实施例141，胺(172)的制备：

化合物172根据实施例140中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1371，R_t＝1.17min(方法13)。

实施例142，酸(173)的制备：

化合物173根据实施例140中所述的方法制备。LC/MS：[M+2H]⁺1330，R_t＝1.13min(方法13)。

实施例143，二酸(174)的制备：

化合物174根据实施例139中所述的方法制备。LC/MS：[M+H]⁺1388，R_t＝1.27min(方法14)。

生物学活性

应用细菌粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌或酿脓链霉菌(streptomyces pyogenes)进行上述标准MIC试验，化合物1-17、20-24、26、29-37、39、40、42-66、69-98、100-115、117-124、127、130、133、134、137-142、145-151、155-164、167、170-174表现出＜32mg/mL的最低抑制浓度。

等同方式

使用不超过常规的实验，本领域技术人员将认识到或者能确定许多本文所述的具体实施方案和方法的等同方式。这类等同方式也为所附权利要求的范围所涵盖。