KR20100021496A - 거대고리 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질환의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용한 유기 화합물에 관하여 기재한다.
박테리아 감염, EF-Tu 관련 상태, 감염 치료제, 제약 조성물
Description
페니실린의 발견 이후로, 제약 회사들은 광범위하게 다양한 박테리아 감염을 퇴치하기 위한 수많은 항-박테리아제를 생산해왔다. 지난 수년간, 여러가지 이들 항생제에 대하여 박테리아 내성이 신속하게 나타나고 있다. 이들 박테리아 병원체에서의 다중-약물 내성은 보다 전염성이 강한 임상적 단리물을 야기하는 돌연변이로 인한 것일 수도 있다. 가장 불안한 사건은, 일반적으로 심각한 그람(Gram)-양성 감염에 대한 최후 수단의 작용제라 간주되는 항생제인 반코마이신에 대한 내성의 획득이라 여겨진다.
이는 특히, 포도상구균(staphylococci), 폐렴구균(pneumococci) 및 장내구균(enterococci) ([S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregern ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respiratory tract infections); Chemother. J. 2002, 11, 12-26], [F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115]) 뿐만이 아니라 스타필로콕쿠스(Staphylococcus), 스트렙토콕쿠스(Streptococcus), 마이코박테륨(Mycobacterium), 엔테로콕쿠스(Enterococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 보렐리아(Borrelia), 바실러스(Bacillus), 클라 마이디아(Chlamydia), 마이코플라스마(Mycoplasma) 등과 같은 일부 그람-양성 병원체 군의 경우에 그러하다.
동일한 차원의 큰 문제점은, 전세계적으로 발견되는 임상적 단리물 중에서 보다 전염성이 강한 메티실린-내성 황색포도상구균(Staphylococcus aureas) (MRSA)의 발생이 증가하고 있다는 점이다. 반코마이신 내성 유기체와 마찬가지로, 많은 MRSA 균주는 대부분의 공지의 항생제에 내성이 있지만 반코마이신에는 여전히 감수성이 있다. 그러나, 반코마이신 내성 임상적 단리물에 관한 보고가 늘어나고 있고 박테리아 내성 문제가 점점 커지고 있다는 점에서, 새로 대두되고 있는 것과 현재 문제가 되고 있는 그람-양성 유기체에 대해 효과적인 신규한 분자 물질에 대한 요구가 시급하다.
최근, 이와 같이 증가하고 있는 다중-약물 내성은 이들 박테리아를 억제하거나 사멸시키는 신규한 구조적 클래스의 항생제 조사에 대한 관심을 다시 북돋고 있다.
발명의 요약
박테리아 감염에 대한 신규한 치료 및 요법이 여전히 요구된다. 또한, 박테리아 감염의 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방 또는 완화시키는데 유용한 화합물도 요구된다. 추가로, 본원에서 제공되는 화합물을 사용하여 신장 인자 EF-Tu의 활성을 조정하는 방법도 요구된다. 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다:
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제공한다:
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
또다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 박 테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 EF-Tu 관련 상태를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 투여하여 EF-Tu 관련 상태가 치료되도록 하는 것을 포함하는, EF-Tu 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 EF-Tu의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 EF-Tu의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에서 박테리아 감염이 치료된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 박테리아의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 박테리아 생활 주기의 임의의 표적과 상호작용하는 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 박테리아의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 표적은 EF-Tu이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체를 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 제약 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물 및 다른 제약 작용제는 동일 제약 조성물의 일부로서 투여된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물 및 다른 치료제는 별개의 제약 조성물로 투여되고, 상기 화합물은 상기 다른 치료제의 투여 전에, 동일 시간에 또는 투여 후에 투여된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 박테리아 감염 치료를 위해 유효량의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 패키징된, 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물로 이루어진 패키징된 박테리아 감염 치료제를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 여드름을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I, II, III 또는 IV (또는 이들의 임의의 하위화학식)의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화합물, 예를 들어 거대고리형 화합물, 및 그에 대한 중간체, 및 또한 상기 화합물을 함유하는 박테리아 감염 치료용 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신장 인자 EF-Tu의 조정제로서의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 박테리아의 생활 주기를 저해하고 박테리아 감염 또는 그와 관련이 있는 생리적 상태를 치료 또는 예방하는데 특히 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물 또는 그의 키트를 사용하여, 세포에서의 EF-Tu 활성을 억제하거나 환자에서의 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 조합 요법의 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
q는 0, 1, 2 또는 3이고,
E는 존재하지 않거나, 또는 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), C(NR9)N(R9), N(R9)C(NR9), N(R9)C(NR9)N(R9), S(O)m, S(O)mN(R9), N(R9)S(O)m 및 N(R9)S(O)mN(R9)로부터 선택된 2가 잔기이고,
R1은 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], C1-8알콕시 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], C3-7시클로알킬C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], 헤테로아릴C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음] 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
R2, R3 및 R6은 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록시 또는 옥소로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, 헤테로시클로알킬C0-6알킬, 아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1 - 8알킬아미노, 트리-C1 - 8알킬암모늄, 헤테로사이클C0 - 6알킬, 헤테로아릴C0- 6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는
R2와 R5가 함께 포화 또는 부분적 불포화의 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R2a로부터 각각 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 잔기로 추가로 치환되고,
R4는 수소, 옥소 또는 NH이거나, 또는 COOH, CONH2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴(CR10R11)q, 헤테로아릴(CR10R11)q 및 C3-7시클로알킬(CR10R11)q (이것들 각각은 0개 내지 3개의 R4a 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
R2a 및 R4a는 각각의 경우에 수소, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, C(O)(CH2)zR4b, C(O)N(H)(CH2)zR4b 또는 헤테로시클로알킬C0-6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 치환기로 치환됨)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
R4b는 H, OH, NH2, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 모노- 및 디-C1 - 8알킬아미노, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 -E-R1로 구성된 군에서 선택되고,
R5는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 -E-R1로 구성된 군에서 선택되고,
R7a는 OR7b 또는 N(R7b)2이고,
R7b는 각각의 경우에 수소, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, 헤테로시클로알킬C0-6알킬, 아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
n은 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균이고,
R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R9는 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], C1-8알콕시 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], C3-7시클로알킬C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음], 헤테로아릴C0-6알킬 [이것은 히드록실, 할로겐, 아미노, C1-4알콕시, COOH, CONH2 또는 COOC1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 잔기로 추가로 치환될 수 있음] 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
q는 0, 1, 2 또는 3이고,
z는 0 내지 6의 정수이고,
R10은 존재하지 않거나, 또는 수소 또는 C1-8알킬이며,
R11은 수소, 히드록시, OR4a, C(O)R4a, C(O)OR4a, C(O)N(R4a)2, OC(O)N(R4a)2, 옥소, 아미노, NHR4a, N(R4a)2, =NR4a, C(NR4a)N(R4a)2 또는 N(R4a)C(NR4a)N(R4a)2이다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 각 경우의 R5가 수소인 화합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 다른 화합물은 R6이 각각의 경우에 H, 할로겐, C1 - 8알킬, C1 -8알콕시, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 헤테로사이클 및 -O-(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다. 다른 화합물에서는, R6이 수소 또는 메틸이다. 다른 화학식 I의 화합물은 R7 및 각 경우의 R7b가 수소인 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 q가 0, 1 또는 2이고 E가 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), S(O)2, S(O)2N(R9), N(R9)S(O)2 및 N(R9)S(O)2N(R9)로부터 선택된 2가 잔기이거나, 또는 E가 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(H), C(O)N(H), N(H)C(O), N(H)C(O)C(O), N(H)C(O)O, N(H)C(O)N(H), S(O)2, S(O)2N(H), N(H)S(O)2 및 N(H)S(O)2N(H)로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 다른 화합물에서, q는 O, 1 또는 2이고 E는 C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 및 N(R9)C(O)N(R9)로부터 선택된 2가 잔기이다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 q가 0, 1 또는 2이고 E가 N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 및 N(R9)C(O)N(R9)로부터 선택된 2가 잔기이며 R9가 수소, 및 0개, 1개 또는 2개의 COOH기로 치환된 C1 - 8알킬기로부터 선택된 화합물을 포함한다. 화학식 I의 특정 화합물에서, q는 O이고 E는 N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 및 N(R9)C(O)N(R9)로부터 선택된 2가 잔기이며 R9는 수소, 및 0개, 1개 또는 2개의 COOH기로 치환된 C1 - 8알킬기로부터 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 I의 화합물은 R1 및 R9가 각각의 경우에 H, C1-8알킬, C3-8시클로알킬 및 R12 (여기서, C1 - 8알킬기 및 C3 - 8시클로알킬기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 히드록실 또는 COOH로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다.
특정 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 단편 
가 q가 0이고 E가 N(R9), N(R9)C(O) 또는 N(R9)C(O)O이고 R9가 수소 또는 Z-CO2H이고 R1이 Z-CO2H이며 Z가 C1-C8알킬렌, C3-C8시클로알킬렌, C3-C8헤테로시클로알킬렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌 (이것들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C(O)OH 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)인 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 단편 
가
화학식 I의 특정 다른 화합물은 q가 0이고 E-R1이
다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 q가 0이고 E-R1이
화학식 I의 다른 화합물은 R2가 옥소 또는 히드록시이거나, 또는 R2가
화학식 I의 다른 화합물은 R3이 R3a, OR3a, N(R3a)2 또는 R13으로부터 선택되고 p가 O, 1, 2, 3 또는 4이며 R3a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적으로 선택된 화합물 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 다른 화합물은 R4가 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, N(R3a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고 R10이 존재하지 않거나 수소이고 R11이 수소, 옥소, R4a, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이며 R4a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로부터 독립적으로 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 다른 화합물은 R7이 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며 R7b가 각각의 경우에 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 제공한다:
<화학식 II>
상기 식에서,
q는 1 또는 2이고,
단편 
는
q는 0이고,
E-R1은 
로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택되고,
R2는 옥소 또는 히드록시이거나, 또는
R2는 
로 구성된 군에서 선택되고,
R2a는 수소, 아미노, 히드록시 또는 R13으로부터 선택되고,
R3은 R12, OR12, N(R12)2 또는 R13으로부터 선택되고,
R4는 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, OR3a, N(R3a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고,
R4a는 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고,
R7a는 OR7b 또는 N(R7b)2이고,
R7b는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R9는 R12로부터 선택되고,
R10은 존재하지 않거나 수소이며,
R11은 옥소, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이다.
화학식 I의 특정 다른 화합물은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 포함한다:
<화학식 III>
상기 식에서,
q는 1 또는 2이고,
단편 
는
q는 0이고,
E-R1은 
로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택되고,
R2a는 수소, 히드록시 또는 아미노이거나, 또는 C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노 및 C3-7시클로알킬C0-6알콕시 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1 - 8알킬아미노, 트리-C1 - 8알킬암모늄, 헤테로사이클C0 - 6알킬, 헤테로아릴C0- 6알킬 또는 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
R3은 R12, OR12, N(R12)2 또는 R13으로부터 선택되고,
R4는 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, OR3a, N(R3a)2 또는 C(R1O)(R11)페닐로부터 선택되고,
R4a는 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 수소 또는 C1-4알킬이고,
R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고,
R7a는 H 및 C1 - 8알킬로 구성된 군에서 선택되고,
R7b는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8 (여기서, R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R9는 R12로부터 선택되고,
R10은 존재하지 않거나 수소이고,
R11은 옥소, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이고,
n은 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균이며,
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 화합물은 R7 및 각 경우의 R7b가 수소인 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 단편 
가 
로 구성된 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
특정 다른 측면에서, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물은 단편 
가 q가 0이고 E가 N(R9), N(R9)C(O) 또는 N(R9)C(O)O이고 R9가 수소 또는 Z-CO2H이고 R1이 Z-CO2H이며 Z가 C1-C8알킬렌, C3-C8시클로알킬렌, C3-C8헤테로시클로알킬렌, 페닐렌 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌 (이것들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C(O)OH 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)인 군에서 선택된 화합물을 포함한다.
화학식 II 및 화학식 III의 특정 다른 화합물은 q가 0이고 E-R1이 
로 구성된 군에서 선택되며 R1이 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 화학식 II 및 III의 화합물은 q가 0이고 E-R1이 
로 구성된 군에서 선택되며 R1이 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 특정 다른 화합물은 q가 0이고 E-R1이 
로 구성된 군에서 선택되며 R1이 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 다른 화합물은 R2가 옥소 또는 히드록시이거나, 또는 R2가 
로 구성된 군에서 선택되고 R2a가 수소, 아미노, 히드록시 또는 R13으로부터 선택되며 p가 O, 1, 2, 3 또는 4인 화합물을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 다른 화합물은 R3이 R3a, OR3a, N(R3a)2 또는 R13으로부터 선택되고 p가 O, 1, 2, 3 또는 4이며 R3a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적으로 선택된 화합물 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 다른 화합물은 R4가 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고 R10이 존재하지 않거나 수소이고 R11이 수소, 옥소, R4a, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이고 R4a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로부터 독립적으로 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 II 또는 화학식 III의 다른 화합물은 R7이 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며 R7b가 각각의 경우에 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다. 다른 화합물에서, R7은 H, OH, NH2, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시 및 모노- 및 디-C1 - 8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며, R7a 및 R7b는 수소이다.
특정 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 및 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 제공한다:
<화학식 IV>
상기 식에서,
E는 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), S(O)2, S(O)2N(R9), N(R9)S(O)2 및 N(R9)S(O)2N(R9)로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C3 - 7시클로알킬C0 - 6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,
R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
R9는 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C3 - 7시클로알킬C0 - 6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택된다.
특정 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 R1 및 R9가 각각의 경우에 H, C1-8알킬, C3-8시클로알킬 및 R12 (여기서, C1 - 8알킬기 및 C3 - 8시클로알킬기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 히드록실 또는 COOH로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 E가 N(R9), N(R9)C(O) 또는 N(R9)C(O)O이고 R9가 수소 또는 Z-CO2H이고 R1이 Z-CO2H이며 Z가 C1-C8알킬렌, C3-C8시클로알킬렌, C3-C8헤테로시클로알킬렌, 페닐렌, 또는 5원 또는 6원의 헤테로아릴렌 (이것들 각각은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 아미노, 모노- 및 디-C1-C6알킬아미노, C(O)OH 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)인 화합물을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 E-R1이 
로 구성된 군에서 선택되며 R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
다른 측면에서, 화학식 IV의 화합물은 E-R1이 
로 구성된 군에서 선택되며 R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염을 포함한다.
화학식 IV의 특정 화합물에서, R1 및 R9는 (CH2)sCO2H 및 -C4 - 7시클로알킬-CO2H (여기서, s는 2, 3, 4, 5 또는 6임)로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 이들의 하위화학식의 화합물에서의 R12는 각각의 경우에
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 이들의 하위화학식의 특정 화합물에서, R13은 각각의 경우에
화학식 I, II, III, IV 또는 이들의 임의의 하위화학식 (그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 그의 N-피리딘 옥시드를 포함하는 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 포함함)의 바람직한 실시양태는 하기 실시예 1 내지 143의 화합물을 포함하고, 또한 "본 발명의 화합물"로 고려된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에서 "항생제" 및 "EF-Tu 억제제"라 지칭되기도 한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 원핵생물의 EF-Tu, 특히 박테리아의 EF-Tu를 포함하는 EF-Tu의 조정제인 것을 추가의 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EF-Tu 억제제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "박테리아 감염(들)"은 포유동물, 어류 및 조류에서 발생하는 박테리아 감염 및 또한 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여하여 치료하거나 예방할 수 있는 박테리아 감염과 관련이 있는 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 황색포도상구균, 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis) 및 엔테로콕쿠스의 다중-약물 내성 균주에 의한 감염을 치료하는 것에 추가하여, 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 박테로이데스 파길레스(Bacteroides fagiles), 네이세리아 고노뢰애(Neisseria gonorrhoeae), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 이. 콜라이(E. coli), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 및 클라마이디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 박테리아에 의한 감염을 치료하는데도 유용하다.
이러한 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련이 있는 장애는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 폐렴연쇄상구균, 해모필루스 인플루엔재, 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균, 펩토스트렙토콕쿠스(Peptostreptococcus) 종 또는 슈도모나스(Pseudomonas) 종에 의한 감염과 관련이 있는 여드름, 장미증, 피부 감염, 폐렴, 중이염, 정맥동염, 기관지염, 편도염 및 유돌염; 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), 군 C 및 G의 연쇄상구균, 클로스트리듐 디프테리애(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실러스 해몰라이티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련이 있는 인두염, 류마티스성 열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 폐렴연쇄상구균, 해모필루스 인플루엔재 또는 클라마이디아 뉴모니애에 의한 감염과 관련이 있는 기도 감염; 황색포도상구균, 코아굴라제-양성 포도상구균 (즉, 에스. 에피데르미디스(S. Epidermidis), 에스. 헤몰라이티쿠스(S. hemolyticus) 등), 화농성 연쇄상구균, 에스. 아갈락티애(S. agalactiae), 연쇄상구균의 군 C 내지 F (미세-콜로니(minute-colony) 연쇄상구균), 녹색 연쇄상구균(viridans streptococci), 코리네박테륨(Corynebacterium) 종, 클로스트리듐(Clostridium) 종, 또는 바르토넬라 헨셀래(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련이 있는 단순 피부 및 연부 조직 감염, 농양 및 골수염 및 산욕열; 에스. 사프로파이틱스(S. saprophytics) 또는 엔테로콕쿠스 종에 의한 감염과 관련이 있는 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라마이디아 트라코마티스, 해모필루스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알라이티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노뢰애에 의한 감염과 관련이 있는 성병; 황색포도상구균 (식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 군 A, S. 및 C 연쇄상구균에 의한 감염과 관련이 있는 독소 질환; 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련이 있는 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련이 있는 전신성 열 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련이 있는 라임병(Lyme disease); 클라마이디아 트라코마티스, 네이세리아 고노뢰애, 황색포도상구균, 폐렴연쇄상구균, 화농성 연쇄상구균, 해모필루스 인플루엔재 또는 리스테리아(Listeria) 종에 의한 감염과 관련이 있는 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테륨 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련이 있는 파종성 마이코박테륨 아비움 복합 (MAC (Mycobacterium Avium Complex)) 질환; 캄파일로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련이 있는 위장염; 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 종에 의한 감염과 관련이 있는 장내 원생동물; 녹색 연쇄상구균에 의한 감염과 관련이 있는 치원성 감염; 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련이 있는 지속적 기침; 클로스트리듐 퍼프린겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스(Bacteroides) 종에 의한 감염과 관련이 있는 가스 괴저; 황색포도상구균, 프로피오니박테륨 아크네스에 의한 피부 감염; 헬리코박터 파일로리 또는 클라마이디아 뉴모니애에 의한 감염과 관련이 있는 아테롬성 동맥경화증 등.
동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 이러한 감염과 관련이 있는 추가의 박테리아 감염 및 장애는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 피. 해몰라이티카(P. haemolytica), 피. 물토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라(Bordetella) 종에 의한 감염과 관련이 있는 소의 호흡 질환; 이. 콜라이 또는 원생동물 (즉, 코시디아(coccidia), 크립토스포리디아(Cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련이 있는 소의 장 질환; 황색포도상구균, 에스. 우베리스(S. uberis), 에스. 아갈락티애, 에스. 다이스갈락티애(S. dysgalactiae), 클렙시엘라(Klebsiella) 종, 코리네박테륨 또는 엔테로콕쿠스 종에 의한 감염과 관련이 있는 젖소 유방염; 에이. 플류로뉴모니애(A. pleuropneumoniae), 피. 물토시다 또는 마이코플라스마 종에 의한 감염과 관련이 있는 돼지 호흡 질환; 이. 콜라이, 라우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 종 또는 세르풀리나 하이오다이이신테리애(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련이 있는 돼지 장 질환; 푸소박테륨(Fusobacterium) 종에 의한 감염과 관련이 있는 소의 부제증; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련이 있는 소의 자궁근염; 푸소박테륨 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련이 있는 소의 모발성 사마귀(hairy wart); 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련이 있는 소의 충혈안; 원생동물 (즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련이 있는 소의 조기 유산; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련이 있는 개 및 고양이에서의 요로 감염; 에스. 에피데르미디스, 에스. 인터메디우스(S. intermedius), 코아굴라제-음성 스타필로콕쿠스 또는 피. 물토시다에 의한 감염과 관련이 있는 개 및 고양이에서의 피부 및 연부 조직 감염; 알칼리제네스(Alcaligenes) 종, 박테로이데스 종, 클로스트리듐 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 유박테륨(Eubacterium) 종, 펩토스트렙토콕쿠스 종, 포르프파이로모나스(Porphfyromonas) 종, 캄파일로박터(Campylobacter) 종, 악티노마이세스(Actinomyces) 종, 에라이시펠로트릭스(Erysipelothrix) 종, 로도콕쿠스(Rhodococcus) 종, 트라이파노소마(Trypanosoma) 종, 플라스모듐(Plasmodium) 종, 바베시아(Babesia) 종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 종, 뉴모사이스티스(Pneumocystis) 종, 레이쉬마니아(Leishmania) 종, 트리코모나스(Trichomonas) 종 또는 프레보텔라(Prevotella) 종에 의한 감염과 관련이 있는 개 및 염소에서의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 이러한 감염과 관련이 있는 다른 박테리아 감염 및 장애는 문헌 [J. P. Sanford at al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]을 참조한다.
동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 이러한 감염과 관련이 있는 추가의 박테리아 감염 및 장애는 중추신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염, 예컨대 급성 중이염, 경막 정맥동 감염, 눈 감염, 구강 감염, 예컨대 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상기도 감염, 하기도 감염, 비뇨생식 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조물 감염, 박테리아성 심장내막염, 화상, 수술시의 항-박테리아 예방, 면역억제된 환자, 예컨대 암 화학요법을 받는 환자 또는 장기 이식 환자에서의 항-박테리아 예방, 및 감염성 유기체에 의해 야기되는 만성 질환, 예를 들어 동맥경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
박테리아 단백질 합성에는 EF-Tu 샤페론 단백질이 필요하다. EF-Tu는 박테리아에서 가장 풍부한 단백질 중 하나일 뿐만이 아니라 가장 고도로 보존된 단백질 중 하나이며, 수많은 종에서 상기 유전자는 동일 기능을 가지며 중복복제된다. EF-Tu가 GTP와 결합하면 대부분의 아미노아실화된 tRNA와 복합체를 형성하여 tRNA를 리보솜으로 이동시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 박테리아 감염은 EF-Tu의 활성과 관련이 있다. 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물에 의한 EF-Tu 단백질 활성의 파괴는 단백질 합성을 저해하여 박테리아 기능 및/또는 증식을 저해한다고 여겨진다. EF-Tu는 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에서 고도로 보존되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 이들 2가지 부류 모두의 박테리아 감염을 치료하는데 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "EF-Tu-관련 상태" 또는 "EF-Tu-관련 장애"는 EF-Tu의 활성과 관련이 있는 장애 및 상태 (예를 들어, 질환 상태)를 포함한다. EF-Tu 관련 장애의 비-제한적인 예는 대상체에서의 박테리아 감염이다.
본 발명은 상기한 바와 같은 박테리아 감염 및 또한 EF-Tu-관련 장애의 치료를 포함하지만, 본 발명이 화합물이 질환 치료에 있어서의 그의 의도된 기능을 수행하는 방식으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 예를 들어 박테리아 감염과 같이 본원에 기재한 질환을 치료가 이루어지는 임의의 방식으로 치료하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 관련 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물 및 임의의 이들 화합물의 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제의 제약 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 신규한 화학 물질로서 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 패키징된 박테리아 감염 치료제를 포함한다. 패키징된 치료제는 의도된 용도를 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 패키징된, 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 치료하는데 특히 효능이 있는 제약 조성물 중의 활성제로서 적합하다. 다양한 실시양태에서의 제약 조성물은 제약 유효량의 본 발명의 활성제를 다른 제약상 허용가능한 부형제, 담체, 충전재, 희석제 등과 함께 함유한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "제약 유효량"은 숙주, 또는 숙주의 세포, 조직 또는 장기로 투여하여 치료 결과, 특히 항 -박테리아 감염 효과, 예를 들어 박테리아의 증식 억제 또는 임의의 다른 박테리아 감염의 억제를 달성하는데 필요한 양을 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 EF-Tu 단백질의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포를 본 발명의 임의의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 관련 실시양태에서, 상기 방법은 상기 화합물이 EF-Tu 단백질 활성의 선택적 억제 유효량으로 존재하는 것을 추가로 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 임의의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물을 대상체의 치료를 위해 제제화하는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법을 제공한다.
정의
용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 치료할 상태, 장애 또는 질환과 관련이 있거나 그에 의해 야기되는 하나 이상의 증상의 감소 또는 경감을 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료는 박테리아 감염의 유도, 이후 본 발명의 화합물의 활성화를 포함하며, 이로 인해 치료할 박테리아 감염과 관련이 있거나 그에 의해 야기되는 하나 이상의 증상이 감소되거나 경감될 것이다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나 또는 여러가지 증상의 감소 또는 장애의 완전한 박멸일 수 있다.
용어 "대상체"는 박테리아 감염으로 고통을 받거나 박테리아 감염에 시달릴 수 있는 유기체, 예를 들어 원핵생물 및 진핵생물을 포함하고자 하는 것이다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 박테리아 감염, 및 본원에 기재한 질환 또는 상태로 고통을 받고 있거나, 그러한 고통을 받을 위험이 있거나, 또는 잠재적으로 그러한 고통을 받을 수 있는 인간이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 세포이다.
어구 "EF-Tu-조정 화합물", "EF-Tu의 조정제" 또는 "EF-Tu 억제제"는 EF-Tu의 활성을 조정, 예를 들어 억제하거나 달리 변경시키는 화합물을 지칭한다. EF-Tu-조정 화합물의 예는 화학식 I, 화학식 II 및 이들의 하위화학식의 화합물 뿐만이 아니라 실시예 1 내지 143의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 포함함)까지도 포함한다.
추가로, 본 발명의 방법은 대상체에게 유효량의 본 발명의 EF-Tu-조정 화합물, 예를 들어 화학식 I, 화학식 II 및 이들의 하위화학식의 EF-Tu-조정 화합물 및 또한 실시예 1 내지 143의 화합물 (그의 제약상 허용가능한 염, 및 또한 그의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체를 포함함)을 투여하는 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 포화 지방족기, 예를 들어 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등), 분지쇄 알킬기 (이소프로필, tert-부틸, 이소부틸 등), 시클로알킬 (지환족)기 (시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸), 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 또한, 용어 "알킬"은 알케닐기 및 알키닐기도 포함한다. 추가로, 표현 "Cx-Cy-알킬" (여기서, x는 1 내지 5이고, y는 2 내지 10임)은 특정 범위 탄소의 특정 알킬기 (직쇄 또는 분지쇄)를 나타낸다. 예를 들어, 표현 'C1-C4-알킬'은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, tert-부틸 및 이소부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 용어 C3 -6-시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 하기 논의한 바와 같이, 이들 알킬기 및 또한 시클로알킬기는 추가로 치환될 수 있다.
용어 '알킬'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대신하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 추가로 포함할 수 있는 알킬기를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄에 10개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C1-C10, 분지쇄의 경우에는 C3-C10), 더욱 바람직하게는 6개 이하의 탄소를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그의 고리 구조에 4개 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다.
추가로, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)은 "치환되지 않은 알킬"과 "치환된 알킬" 둘다를 포함하며, "치환된 알킬"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대신하여 해당 분자가 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 치환기를 갖는 알킬 잔기를 지칭한다.
용어 "치환된"은 분자의 1개 이상의 원자, 예를 들어 C, O 또는 N에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 잔기를 기재하기 위한 것이다. 이러한 치환기는 예를 들어 옥소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 아미노 (예를 들어, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 모르폴리노, 페놀, 벤질, 페닐, 피페리진, 시클로펜탄, 시클로헥산, 피리딘, 5H-테트라졸, 트리아졸, 피페리딘 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 치환기의 추가의 예는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 (바람직하게는 C1-C5), 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C8), 알콕시 (바람직하게는 C1-C6), 티오알킬 (바람직하게는 C1-C6), 알케닐 (바람직하게는 C2-C6), 알키닐 (바람직하게는 C2-C6), 헤테로시클릭, 카르보시클릭, 아릴 (예를 들어, 페닐), 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 아르알킬 (예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬 (예를 들어, 페닐옥시알킬), 아릴아세트아미도일, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 알킬카르보닐 및 아릴카르보닐 또는 다른 이러한 아실기, 헤테로아릴카르보닐 또는 헤테로아릴의 기, (CR'R")0-3NR'R" (예를 들어, -NH2), (CR'R")0-3CN (예를 들어, -CN), -NO2, 할로겐 (예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (CR'R")0-3C(할로겐)3 (예를 들어, -CF3), (CR'R")O-3CH(할로겐)2, (CR'R")0-3CH2(할로겐), (CR'R")0-3CONR'R", (CR'R")0-3(CNH)NR'R", (CR'R")0-3S(0)1-2NR'R", (CR'R")0-3CHO, (CR'R")0-3O(CR'R")0-3H, (CR'R")0-3S(O)0-3R' (예를 들어, -SO3H, -OSO3H), (CR'R")0-30(CR'R")0-3H (예를 들어, -CH2OCH3 및 -OCH3), (CR'R")0-3S(CR'R")0-3H (예를 들어, -SH 및 -SCH3), (CR'R")0-3OH (예를 들어, -OH), (CR'R")0-3COR', (CR'R")0-3(치환되거나 치환되지 않은 페닐), (CR'R")0-3(C3-C8시클로알킬), (CR'R")0-3CO2R' (예를 들어, -CO2H) 또는 (CR'R")0-3OR'의 기, 또는 임의의 천연 발생 아미노산의 측쇄로부터 선택된 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다 (여기서, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 아릴의 기임). 이러한 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 옥심, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기, 및 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 카르보닐 잔기 (C=O)는 옥심 잔기로 추가로 유도체화될 수 있고, 예를 들어 알데히드 잔기는 그의 옥심 (-C=N-OH) 유사체로서 유도체화될 수 있다. 당업자는, 탄화수소 쇄에서의 치환된 잔기는 적절하다면 그 자체가 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 시클로알킬은 예를 들어 상기한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. "아르알킬" 잔기는 아릴로 치환된 알킬 (예를 들어, 페닐메틸 (즉, 벤질))이다.
용어 "알케닐"은 알킬에 대해 상기한 길이 및 그에 가능한 치환은 유사하지만 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알케닐"은 직쇄 알케닐기 (예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등), 분지쇄 알케닐기, 시클로알케닐 (지환족)기 (시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐), 알킬 또는 알케닐 치환된 시클로알케닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알케닐기를 포함한다. 용어 '알케닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대신하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알케닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6)를 갖는다. 마찬가지로, 시클로알케닐기는 그의 고리 구조에 3개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5개 또는 6개의 탄소를 갖는다. 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐기를 포함한다.
추가로, 용어 '알케닐'은 "치환되지 않은 알케닐"과 "치환된 알케닐" 둘다를 포함하며, "치환된 알케닐"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 알케닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
용어 "알키닐"은 알킬에 대해 상기한 길이 및 그에 가능한 치환은 유사하지만 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 불포화 지방족기를 포함한다.
예를 들어, 용어 "알키닐"은 직쇄 알키닐기 (예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등), 분지쇄 알키닐기, 및 시클로알킬 또는 시클로알케닐 치환된 알키닐기를 포함한다. 용어 '알키닐'은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소를 대신하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 포함하는 알키닐기를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기는 그의 주쇄에 6개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우에는 C2-C6, 분지쇄의 경우에는 C3-C6)를 갖는다. 용어 C2-C6은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐기를 포함한다.
추가로, 용어 '알키닐'은 "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘다를 포함하며, "치환된 알키닐"은 탄화수소 주쇄의 1개 이상의 탄소에서 수소를 대신하는 치환기를 갖는 알키닐 잔기를 지칭한다. 이러한 치환기는 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기를 포함할 수 있다.
분자 또는 잔기 또는 관능기 둘다에 광범위하게 적용되는 바와 같이, 용어 "아민" 또는 "아미노"는 당업계에서 일반적으로 이해되는 바와 같이 이해해야 하며, 1급, 2급 또는 3급일 수 있다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 질소 원자가 1개 이상의 탄소, 수소 또는 헤테로원자에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 상기 용어는 예를 들어 "알킬아미노", "아릴아미노", "디아릴아미노", "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴", "아릴아미노알킬", "알크아미노알킬", "아미드", "아미도" 및 "아미노카르보닐"을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알킬아미노"는 질소가 1개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기 및 화합물을 포함한다. 용어 "디알킬아미노"는 질소가 2개 이상의 추가의 알킬기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "아릴아미노" 및 "디아릴아미노"는 질소가 적어도 1개 또는 2개의 아릴기에 결합된 기를 포함한다. 용어 "알킬아릴아미노", "알킬아미노아릴" 또는 "아릴아미노알킬"은 1개 이상의 알킬기 및 1개 이상의 아릴기에 결합된 아미노기를 지칭한다. 용어 "알크아미노알킬"은 알킬기에 결합된 질소 원자에 결합된 또다른 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 지칭한다.
용어 "아미드", "아미도" 또는 "아미노카르보닐"은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 질소 원자를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 상기 용어는 카르보닐기에 결합된 아미노기에 결합된 알킬기, 알케닐기, 아릴기 또는 알키닐기를 포함하는 "알크아미노카르보닐" 또는 "알킬아미노카르보닐"의 기를 포함한다. 이것은 카르보닐기 또는 티오카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노기에 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 아릴아미노카르보닐기 및 아릴카르보닐아미노기를 포함한다. 용어 "알킬아미노카르보닐", "알케닐아미노카르보닐", "알키닐아미노카르보닐", "아릴아미노카르보닐", "알킬카르보닐아미노", "알케닐카르보닐아미노", "알키닐카르보닐아미노" 및 "아릴카르보닐아미노"는 용어 "아미드"에 포함된다. 아미드는 또한 우레아기 (아미노카르보닐아미노) 및 카르바메이트 (옥시카르보닐아미노)도 포함한다.
용어 "아릴"은 0개 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5원 및 6원의 단일 고리 방향족기를 포함하는 기를 포함하며, 예를 들어 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 있다. 추가로, 용어 "아릴"은 다중고리 아릴기를 포함하며, 예를 들어 트리시클릭, 바이시클릭, 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 안트릴, 페난트릴, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 퓨린, 벤조푸란, 데아자퓨린 또는 인돌리진이 있다. 고리 구조에 헤테로원자를 갖는 아릴기는 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에서 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다. 아릴기는 방향족이 아닌 지환족 또는 헤테로시클릭 고리와 융합되거나 브릿지되어 폴리사이클 (예를 들어, 테트랄린)을 형성할 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 '헤테로아릴'은 각각의 고리에 최대 7개 원자를 갖는 안정적인 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 나타내며, 여기서의 1개 이상의 고리는 방향족이고 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 정의의 범위에 속하는 헤테로아릴기는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀린. 하기하는 헤테로사이클의 정의와 마찬가지로, "헤테로아릴"은 임의의 질소-함유 헤테로아릴의 N-옥시드 유도체도 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴 치환기가 바이시클릭이고 1개의 고리는 비-방향족이거나 헤테로원자를 함유하지 않는 경우의 부착은 각각 방향족 고리를 통해 이루어지거나 헤테로원자를 함유하는 고리를 통해 이루어지는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 10원의 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클을 의미하고자 하는 것이고, 바이시클릭기를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 상기 언급한 헤테로아릴 뿐만이 아니라 그의 디히드로 및 테트라히드로 유사체도 포함한다. "헤테로시클릴"의 추가의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로티에닐 및 그의 N-옥시드. 헤테로시클릴 치환기의 부착은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 이루어질 수 있다.
용어 "아실"은 아실 라디칼 (CH3CO-) 또는 카르보닐기를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "치환된 아실"은 1개 이상의 수소 원자가 예를 들어 알킬기, 알키닐기, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 대체된 아실기를 포함한다.
용어 "아실아미노"는 아실 잔기가 아미노기에 결합된 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도의 기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유 연결된 치환된 및 치환되지 않은 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시의 기를 포함하고, 시클로펜톡시와 같은 시클릭기를 포함할 수 있다. 치환된 알콕시기의 예는 할로겐화된 알콕시기를 포함한다. 알콕시기는 알케닐, 알키닐, 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기와 같은 기로 치환될 수 있다. 할로겐 치환된 알콕시기의 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "카르보닐" 또는 "카르복시"는 산소 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기, 및 그의 호변이성질체 형태를 포함한다. 카르보닐을 함유하는 잔기의 예는 알데히드, 케톤, 카르복실산, 아미드, 에스테르, 무수물 등을 포함한다. 용어 "카르복시 잔기" 또는 "카르보닐 잔기"는 알킬기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알킬카르보닐"기, 알케닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알케닐카르보닐"기, 알키닐기가 카르보닐기에 공유 결합된 "알키닐카르보닐"기, 아릴기가 카르보닐기에 공유 결합된 "아릴카르보닐"기와 같은 기를 지칭한다. 추가로, 상기 용어는 또한 1개 이상의 헤테로원자가 카르보닐 잔기에 공유 결합된 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 용어는 예를 들어 아미노카르보닐 잔기 (질소 원자가 카르보닐기의 탄소에 결합됨, 예를 들어 아미드), 산소 및 질소 원자가 둘다 카르보닐기의 탄소에 결합된 아미노카르보닐옥시 잔기 (예를 들어, 또한 "카르바메이트"라고 지칭되기도 함)와 같은 잔기를 포함한다. 추가로, 아미노카르보닐아미노기 (예를 들어, 우레아)는 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소, 황 등 및 또한 탄소 원자)에 결합된 카르보닐기의 다른 조합도 포함한다. 추가로, 헤테로원자는 1개 이상의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아실 등의 잔기로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "티오카르보닐" 또는 "티오카르복시"는 황 원자에 이중 결합으로 연결된 탄소를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "티오카르보닐 잔기"는 카르보닐 잔기와 유사한 잔기를 포함한다. 예를 들어, "티오카르보닐" 잔기는 아미노기가 티오카르보닐기의 탄소 원자에 결합된 아미노티오카르보닐을 포함한다. 추가로, 다른 티오카르보닐 잔기는 옥시티오카르보닐 (탄소 원자에 결합된 산소), 아미노티오카르보닐아미노 기 등을 포함한다.
용어 "에테르"는 2개의 상이한 탄소 원자 또는 헤테로원자에 결합된 산소를 함유하는 화합물 또는 잔기를 포함한다. 예를 들어, 상기 용어는 또다른 알킬기에 공유 결합된 산소 원자에 공유 결합된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 지칭하는 "알콕시알킬"을 포함한다.
용어 "에스테르"는 카르보닐기의 탄소에 결합된 산소 원자에 결합된 탄소 또는 헤테로원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 용어 "에스테르"는 알콕시카르복시기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 등을 포함한다. 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기는 상기 정의한 바와 같다.
용어 "티오에테르"는 2개의 상이한 탄소 또는 헤테로 원자에 결합된 황 원자를 함유하는 화합물 및 잔기를 포함한다. 티오에테르의 예는 알크티오알킬, 알크티오알케닐 및 알크티오알키닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "알크티오알킬"은 또다른 알킬기에 결합된 황 원자에 결합된 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기를 갖는 화합물을 포함한다. 유사하게, 용어 "알크티오알케닐" 및 알크티오알키닐"은 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기가 또다른 알키닐기에 공유 결합된 황 원자에 결합된 화합물 또는 잔기를 지칭한다.
용어 "히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 또는 -O-를 갖는 기를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다. 용어 "할로겐 과치환된"은 일반적으로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 잔기를 지칭한다.
용어 "폴리시클릴" 또는 "폴리시클릭 라디칼"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접 고리에서 공통적인 2개 이상의 고리 (예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 갖는 잔기를 포함하고, 예를 들어 상기 고리는 "융합된 고리"이다. 인접하지 않은 원자를 통해 연결된 고리는 "브릿지된" 고리라 불린다. 폴리사이클의 각 고리는 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들어 할로겐, 히드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕실, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노 (예를 들어 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노), 아실아미노 (예를 들어 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카르바모일 및 우레이도), 아미디노, 이미노, 술피드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 술페이트, 알킬술피닐, 술포네이토, 술파모일, 술폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로시클릴, 알킬, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 잔기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.
추가로, 어구 "이들의 임의의 조합"은 임의의 수의 기재한 관능기 및 분자가 조합되어 더 커다란 분자 구조물을 생성할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 용어 "페닐", "카르보닐" (또는 "=O"), "-O-", "-OH" 및 C1 -6 (즉, -CH3 및 - CH2CH2CH2-)가 조합되어 3-메톡시-4-프로폭시벤조산 치환기를 형성할 수 있다. 관능기 및 분자를 조합하여 더 커다란 분자 구조물을 생성하는 경우, 각 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요하다면 수소를 제거하거나 부가할 수 있음이 이해된다.
상기한 본 발명의 모든 화합물은 각 원자의 원자가를 충족시키기 위해 필요하다면 인접한 원자 및/또는 수소 사이에 결합을 추가로 포함할 것임이 이해된다. 즉, 하기 유형의 원자 각각에 대하여 하기하는 총 결합 수에 따라 결합 및/또는 수소 원자가 부가된다: 탄소 - 4개의 결합, 질소 - 3개의 결합, 산소 - 2개의 결합, 및 황 - 2개 내지 6개의 결합,
본 발명의 일부 화합물의 구조는 비대칭 탄소 원자를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 이러한 비대칭으로 인해 생성되는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체)는 본 발명의 범위에 포함된다는 것이 이해된다. 이러한 이성질체는 통상의 분리 기술 및 입체화학적으로 제어되는 합성을 통해 실질적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 추가로, 본명세서에서 논의되는 구조 및 다른 화합물 및 잔기는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본원에 기재한 화합물은 당업계 공지의 합성 전략으로 수득할 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물의 치환기는 이성질체 시클릭 구조를 포함한다는 것에 주목할 것이다. 따라서, 달리 명시하지 않는다면, 특정 치환기의 구조 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 용어 "테트라졸"은 테트라졸, 2H-테트라졸, 3H-테트라졸, 4H-테트라졸 및 5H-테트라졸을 포함한다.
박테리아 감염에서의 용도
본 발명의 화합물은 유용한 약리 특성을 가지며, 질환의 치료에 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
달리 언급하지 않는다면, 용어 "용도"는 적절하고 편리하다면 하기하는 본 발명의 각각의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 박테리아 감염의 치료에 있어서의 용도, 이러한 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 용도, 예를 들어 의약의 제조에 있어서의 용도, 이러한 질환의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법, 본 발명의 화합물을 함유하고 이러한 질환을 치료하기 위한 제약 제제, 및 이러한 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물. 특히, 치료될 것이어서 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 바람직한 질환은 박테리아 감염, 및 또한 EF-Tu의 활성에 의존하는 질환으로부터 선택된다. 용어 "용도"는 본원에서 추적자 또는 표지로 기능하기에 충분하게 EF-Tu 단백질에 결합하여 형광물질(fluor) 또는 태그와 커플링되거나 방사활성을 갖도록 제조될 경우에는 연구 시약 또는 진단제 또는 영상화제로 사용될 수 있는 조성물의 실시양태를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 EF-Tu-관련 질환의 치료에 사용되고, 본 발명의 화합물은 임의의 1종 이상의 EF-Tu 단백질의 억제제로서 사용된다. 상기 용도는 EF-Tu의 1종 이상의 이소형을 억제하는 치료제일 수 있다고 여겨진다.
검정
본 발명의 화합물에 의한 항-박테리아 활성의 억제는 당업계에서 이용가능한 수많은 검정법을 이용하여 측정할 수 있다. 이러한 검정법의 예는 CSLI 지침에 따라 수행되는 표준 최소 억제 농도 (MIC) 시험이다.
제약 조성물
화합물에 대한 어구 "유효량"은 박테리아 감염의 치료 또는 예방, 예를 들어 박테리아 감염의 다양한 형태적 및 신체적 증상의 예방 및/또는 본원에 기재한 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 필요하거나 충분한 양이다. 예를 들어, 유효량의 본 발명의 화합물은 대상체에서 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양이다. 유효량은 대상체의 몸집 및 체중, 질병의 유형, 또는 본 발명의 특정 화합물과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 선택은 "유효량"의 구성에 영향을 줄 수 있다. 당업자는 본원에 기재된 인자를 연구하고 과도한 실험 없이도 본 발명의 화합물의 유효량에 관하여 결정할 수 있다.
투약법이 유효량의 구성에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염 이전 또는 박테리아 감염 이후에 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 수회 분할 투여량 및 또한 교체적 투여량이 1일 1회 또는 순차적으로 투여될 수도 있고, 또는 상기 투여량이 연속 주입될 수도 있으며, 또는 볼루스(bolus) 주입일 수도 있다. 추가로, 본 발명의 화합물(들)의 투여량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 따라 비례하여 증가하거나 감소할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본원에 기재한 바와 같은 상태, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수도 있고, 또는 이러한 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물을 이러한 질환의 치료에 사용하는 방법 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 이러한 질환의 치료용 제약 제제.
어구 "제약 조성물"은 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여하기에 적합한 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물이 포유동물, 예를 들어 인간에게 의약품으로 투여되는 경우, 이것들은 그 자체로 제공될 수도 있고, 또는 제약상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 예를 들어 0.1％ 내지 99.5％ (더욱 바람직하게는, 0.5％ 내지 90％)로 함유하는 제약 조성물로서 제공될 수도 있다.
어구 "제약상 허용가능한 담체"는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하기에 적합한 제약상 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 포함한다. 담체는 대상 작용제를 한 장기 또는 신체의 일부에서 또다른 장기 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 상용가능하고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 제약상 허용가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화한 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 호마유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원-무함유 물; 등장성 염수; 링거(Ringer's) 용액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성의 상용가능한 물질을 포함한다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르트산마그네슘, 및 또한 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제(perfuming agent), 보존제 및 항-산화제도 조성물 중에 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 항-산화제의 예는 수용성 항-산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등; 지용성 항-산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, α-토코페롤 등; 및 금속 킬레이팅제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 발명의 제제는 경구, 비측(鼻側), 국소, 협측(頰側), 설하(舌下), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 상기 제제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 조제 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 나타내는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100％를 기준으로 할 때, 상기 양은 활성 성분 약 1％ 내지 약 99％, 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％, 가장 바람직하게는 약 10％ 내지 약 30％의 범위일 것이다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물이 담체 및 임의로는 1종 이상의 보조 성분과 회합되도록 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물이 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘다와 균일하고 친밀하게 회합되도록 한 후에 필요에 따라 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐제, 카세제, 환제, 정제, 로젠지제 (향미 기재, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용함), 산제, 과립제, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액제, 또는 엑릭시르제 또는 시럽제, 또는 파스틸제 (불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용함) 및/또는 구강 세척제 등의 형태일 수 있고, 각각은 소정량의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 지제(electuary) 또는 페이스트제로 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 본 발명의 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당제, 산제, 과립제 등)에서, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 임의의 하기 성분과 혼합된다: 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; 용해 저해제(solution retarding agent), 예컨대 파라핀; 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 모노스테아르산글리세롤; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르트산칼슘, 스테아르트산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 제약 조성물은 완충제를 포함할 수도 있다. 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물이 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐제에서의 충전재로 사용될 수도 있다.
정제는 임의로는 1종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형하여 제조될 수 있다. 압착된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화한 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
정제, 및 본 발명의 제약 조성물의 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 임의로 스코어링되거나 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 분야에 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다. 이것들은 또한 예를 들어 원하는 방출 프로파일이 제공되도록 하는 다양한 비율의 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구를 사용하여 그안의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출을 제공하도록 제제화될 수도 있다. 이것들은 예를 들어 박테리아-보유 필터에 의한 여과 또는 멸균화제의 혼입을 통해 멸균되어 사용 직전에 멸균수 또는 일부의 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 불투명화제를 함유할 수도 있고, 위장관의 특정 부위에서 임의로는 지연 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 적절하다면, 활성 성분은 1종 이상의 상기한 부형제를 사용한 미세캡슐화 형태일 수도 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용가능한 유화액제, 미세유화액제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 성분에 추가하여 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
경구 조성물은 불활성 희석제에 추가하여 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제를 포함할 수도 있다.
현탁액제 역시 활성 화합물에 추가하여 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물의 제제는 좌제로 제공될 수 있고, 이것은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하고 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 1종 이상의 적합한 비-자극 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있다.
또한, 질 투여에 적합한 본 발명의 제제는 당업계에 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무 제제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 국소 또는 경피 투여하기 위한 투여 형태는 산제, 분무제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 용액제, 패치제 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 제약상 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 본 발명의 활성 화합물에 추가하여 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물에 추가하여 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카르본 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
경피 패치제는 본 발명의 화합물을 신체로 제어 전달한다는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적당한 매질 중에 용해하거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증강제가 사용되어 화합물이 피부를 통해 유동되는 것을 증가시킬 수도 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 활성 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어될 수 있다.
안과용 제제, 눈 연고제, 산제, 용액제 등도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용하기 바로 전에 주사가능한 멸균 용액제 또는 분산액제로 재구성될 수 있는 멸균 산제 (항-산화제, 완충제, 정균제, 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있음)와 조합하여 포함한다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액제의 경우에는 필요한 입도의 유지, 및 계면활성제의 사용을 통해, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항-박테리아제 및 항-진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 달성할 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 제약 형태의 지속적인 흡수는 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 작용제를 포함시켜 달성할 수 있다.
일부의 경우에, 약물의 효과를 지속시키기 위해서 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물 흡수를 저속화하는 것이 바람직하다. 이는, 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성할 수 있다. 이후의 약물 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지고, 용해 속도는 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 별법으로, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 해당 약물을 오일 비히클 중에 용해하거나 현탁시켜 달성된다.
주사가능한 저장부(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중에 대상 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시켜 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라 약물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 또한, 주사가능한 저장부 제제는 해당 약물을 신체 조직과 상용가능한 리포좀 또는 미세유화액 중에 포획하여 제조된다.
본 발명의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 제공될 수 있다. 물론, 이것들은 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이것들은 정제 또는 캡슐제, 주사제, 흡입제, 눈 로션제, 연고제, 좌제 등의 형태로 투여되며, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여, 로션제 또는 연고제에 의한 국소 투여, 및 좌제에 의한 직장내 투여가 가능하다. 경구 및/또는 IV 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "비경구 투여" 및 "비경구 투여하다"는 장내 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식, 통상적으로는 주사에 의한 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "전신 투여", "전신 투여하다", "말초 투여" 및 "말초 투여하다"는 화합물, 약물 또는 다른 물질이 중추신경계로 직접 들어가는 것이 아니라 환자의 시스템으로 들어가서 대사 및 기타 유사 과정을 겪게 되는 투여, 예를 들어 피하 투여를 의미한다.
이들 화합물은 경구, 예를 들어 분무 등에 의한 비측, 직장, 질내, 비경구, 뇌조내 및 산제, 연고제 또는 점적제 등에 의한 국소, 예를 들어 협측 및 설하 경로를 포함하는 임의의 적합한 투여 경로에 의한 치료를 위해 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 본 발명의 화합물은 적합한 수화된 형태로 사용될 수 있고/있거나 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제약상 허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은, 활성 성분이 환자에 대한 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 원하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양으로 수득되도록 변경될 수 있다.
선택된 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배출 속도, 처치 기간, 사용된 특정 화합물과 조합 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 처치받는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 기존의 의학적 병력 및 의학 분야에 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
당업계 통상의 기술을 가진 전문의 또는 수의사는 필요한 유효량의 제약 조성물을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 전문의 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 원하는 치료 효과 달성에 필요한 수준보다 낮은 수준으로 출발하여 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과 달성에 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기한 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 환자에 대한 본 발명의 화합물의 정맥내 및 피하 투여량은 표시된 진통 효과를 위해 사용되는 경우에 체중 1 kg 당 1일 약 0.0001 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 0.01 내지 약 50 mg, 훨씬 더욱 바람직하게는 1 kg 당 1일 약 1.0 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 유효량은 박테리아 감염을 치료하는 양이다.
원한다면, 활성 화합물의 유효 1일 투여량을 임의로는 단위 투여 형태로 하루에 걸쳐 적절한 간격을 두고 따로 투여되는 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위 투여량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 상기 화합물을 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
합성 절차
본 발명의 화합물은 하기 조건 중 임의의 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 일반적으로 이용가능한 화합물로부터 제조된다.
본 명세서의 범위에서, 내용상 달리 명시하지 않는 한은 본 발명의 화합물의 원하는 특정 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 쉽게 제거가능한 기를 "보호기"라 칭한다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 이들의 절단 반응은 예를 들어 하기 문헌과 같은 표준 참조문헌 등에 기재되어 있다:
보호기의 특징은, 이것들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해 또는 별법으로는 생리적 조건 (예를 들어, 효소적 절단)하에 쉽게 제거될 수 있다 (즉, 원치않는 2차 반응의 발생 없이 제거될 수 있다)는 점에 있다.
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 상기 화합물을 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염과 같은 금속 화합물, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 상응하는 칼슘 화합물, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민을 화학량적 양으로 사용하여 처리하거나, 또는 바람직하게 사용되는 염-형성제를 약간만 과량으로 사용하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득된다. 산기 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 산 부가염과 같은 염을 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중성화하거나 이온 교환제로 처리하여 형성될 수 있다.
염은 통상의 방식에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있고, 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산 및 산 부가염의 처리, 예를 들어 적합한 염기성 작용제의 처리에 의해 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체들의 혼합물은 공지된 방식에 따라 개개의 이성질체로 분리할 수 있고, 부분입체이성질체는 예를 들어 다상 용매 혼합물들 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카겔에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 컬럼에서의 중압 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염의 형성 및 이로써 수득가능한 부분입체이성질체들 혼합물의 예를 들어 분별 결정화 또는 광학 활성 컬럼 물질에서의 크로마토그래피에 의한 분리로 분리할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등에 의한 표준 방법에 따라 후처리 및/또는 정제할 수 있다.
일반적인 공정 조건
하기 기재는 본 명세서 전반에서 언급되는 모든 공정에 일반적으로 적용된다.
본 발명의 화합물을 합성하는 공정 단계는 구체적으로 언급된 조건을 포함하여 당업계에 공지된 반응 조건하에서 예를 들어 사용되는 시약에 불활성이고 이것들을 용해하는 용매 또는 희석제를 포함하는 용매 또는 희석제 없이 또는 통상적으로는 이러한 용매 또는 희석제의 존재하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환제 등과 같은 이온 교환제 없이 또는 이러한 촉매, 축합제 또는 중화제의 존재하에 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 감소된 온도, 통상의 온도 또는 상승된 온도, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃의 온도 범위, 예를 들어 대략 -80℃ 내지 대략 150℃의 온도 범위, 예를 들어 -80℃ 내지 -60℃, 실온, -20℃ 내지 40℃, 또는 환류 온도에서 대기압하에 또는 밀폐된 용기에서 적절한 경우에는 가압하에 및/또는 불활성 분위기하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 대기하에 수행될 수 있다.
모든 반응 단계에서, 형성되는 이성질체들의 혼합물은 예를 들어 문헌 [Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005]에 기재된 방법과 유사하게 하여 개개의 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체, 또는 임의의 원하는 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물로 분리될 수 있다.
공정에 대한 기재에서 달리 언급하지 않는 한, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로서 선택될 수 있는 용매는 구체적으로 언급한 것들, 또는 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이러한 용매들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
염을 포함하는 화합물은 수화물의 형태로 수득될 수도 있고, 또는 이것들의 결정이 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수도 있다. 상이한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 공정 단계가 수행되거나, 출발 물질이 반응 조건하에 형성되거나 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되거나, 또는 본 발명에 따른 공정으로 수득가능한 화합물이 공정 조건하에 생성되어 추가로 계내 가공되는 형태의 공정에 관한 것이다.
전구약물
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 전구약물을 함유하는 제약 조성물, 및 이러한 전구약물을 투여하여 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복실의 기를 갖는 본 발명의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산의 기에 공유 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 통상적으로 3문자 기호로 표시되는 20종의 천연 발생 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰도 포함한다. 전구약물의 추가의 유형도 포함된다. 예를 들어, 유리 카르복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화될 수 있다. 유리 히드록시기는 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 유도체화될 수 있다. 히드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 포함되며, 카르보네이트 전구약물, 히드록시기의 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르도 마찬가지이다. 히드록시기의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서, 아실기는 에테르, 아민 및 카르복시실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르이거나, 아실기는 상기한 아미노산 에스테르임)로서의 유도체화도 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수도 있다. 이들 전구약물 잔기 모두가 에테르, 아민 및 카르복시실산 관능기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기를 혼입할 수 있다.
따라서, 적절하고 편리하다면, 본 발명의 화합물에 관한 임의의 언급은 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물까지도 언급하는 것으로 이해해야 한다.
조합
본 발명의 화합물은 대상체에서의 박테리아 감염 치료를 위해서 다른 작용제, 예를 들어 본 발명의 화합물이거나 본 발명의 화합물이 아닌 추가의 항-박테리아 화합물과 조합하여 사용될 수도 있다.
용어 "조합"은, 하나의 투여량 단위 형태의 고정 조합물을 의미하거나, 또는 본 발명의 화합물 및 조합 파트너가 동일 시간에 독립적으로 투여될 수도 있고, 또는 특히 조합 파트너가 협동적인, 예를 들어 상승작용적인 효과 또는 이들의 임의의 조합을 나타내도록 하는 시간 간격을 두고 따로 투여될 수도 있는, 조합 투여를 위한 부분들의 키트를 의미한다.
본 발명의 화합물은 또다른 항-박테리아제와 조합 사용될 수 있다. 용어 "항-박테리아제"는 살균 또는 정균, 즉, 박테리아 세포를 사멸시키거나 박테리아 세포의 성장을 억제할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 항-박테리아제는 항생제, 살생제, 항-미생물제 및 정균제를 포함한다. 공지된 유형의 항생제는 예를 들어 세포 벽 합성 억제제, 세포 막 억제제, 단백질 합성 억제제 및 DNA 또는 RNA에 결합하거나 DNA 또는 RNA의 합성에 영향을 주는 억제제를 포함한다. 박테리아-관련 질환 및 장애의 치료에 사용하기에 적합한 수많은 항생제가 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [The Physician's Desk Reference (PDR), Medical Economics Company (Montvale, N.J.), (53.sup.rd Ed.), 1999], [Mayo Medical Center Formulary, Unabridged Version, Mayo Clinic (Rochester, Minn.), January 1998], [Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, (11.sup.th Ed.), Merck ＆ Co., Inc. (Rahway, N.J.), 1989], 위스콘신 대학 항-미생물 사용 지침(University of Wisconsin Antimicrobial Use Guide) - http://www.medsch.wisc.edu/clinsci/ 5amcg/amcg.html, 특정 항생제 부류의 항생제 지침서의 사용에 대한 입문(Introduction on the Use of the Antibiotics Guideline, of Specific Antibiotic Classes) (토마스 제퍼슨 대학(Thomas Jefferson University) - http:/jeffiine.tju.edu/CWIS/OAC/antibiotics_ guide/intro.html, 및 여기서 언급된 참고문헌들에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물과 조합 사용되는 항생제의 예는 퀴놀론, 마크롤리드, 당펩티드, 옥사졸리디논, β-락탐 (예를 들어 아목시실린, 암피실린, 바캄피실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 피밤피실린, 피브메실리남, 티카르실린, 술박탐, 타조박탐, 클라불라네이트), 답토마이신, 세팔로포린 (세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세프디니르, 세프디토렌, 세페핌, 세픽심, 세포니시드, 세포페라존, 세포탁심, 세포테탄, 세폭시틴, 세프포독심, 세프프로질, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파피린, 세프라딘), 아미노글리코시드 (예를 들어 젠타마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 카나마이신, 비오마이신, 카프레오마이신), 에티온아미드, 프로티온아미드, 시클로세린, 답손, 클로파지민, 테트라사이클린 (테트라사이클린, 독시사이클린, 클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 미노사이클린 데메클로사이클린), 옥사졸리디논 (리네졸리드, 에페레졸리드), 메트로니다졸, 리파부틴, 이소니아조니드, 에탐부톨 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합 사용되는 항-바이러스제의 예는 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 아바카비르, 네비라핀, 델라비르딘, 엠트리시타빈, 에파비렌쯔, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 테노포비르, 아데포비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 히드록시우레아, AL-721, 암플리겐, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리만노아세테이트, 카스타노스페르민, 콘트라칸, 크레메 파르마텍스, CS-87, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 아시클로비르, 사이토포비르, 간시클로비르, 덱스트란 술페이트, D-페니실라민 삼나트륨 포스포노포르메이트, 푸지드산, HPA-23, 에플로르니틴, 노녹사이놀, 펜타미딘 이세티오네이트, 펩티드 T, 페나이토인, 이소니아지드, 리바비린, 리파부틴, 안사마이신, 트리메트렉세이트, SK-818, 수라민, UAOO1, 엔푸비르티드, gp41-유래의 펩티드, CD4에 대한 항체, 가용성 CD4, CD4-함유 분자, CD4-IgG2 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 조합 사용될 수 있는 작용제의 추가 예는 유리 라디칼 제거제, 아스코르브산, 비타민 C, 항암제, 화학요법제, 비-스테로이드성 소염 약물, 스테로이드성 소염 약물, 항-진균제, 해독제, 진통제, 기관지확장제, 혈관 허혈 치료용 약물, 항체 모노클로날 작용제, 모발 성장의 국소 적용을 위한 미녹시딜, 이뇨제, 면역억제제, 림포카인, α- 및 β-인터페론 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제는 별개의 투여 형태로 제제화될 수 있다. 별법으로, 투여 형태가 환자에게 투여되는 회수를 감소시키기 위해서, 본 발명의 화합물 및 임의의 추가의 작용제를 임의의 조합물로 함께 제제화할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 억제제를 한 투여 형태로 제제화할 수 있고, 추가의 작용제는 또다른 투여 형태로 함께 제제화할 수 있다. 임의의 별개의 투여 형태가 동일 시간 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
별법으로, 본 발명의 조성물은 본원에 기재한 바와 같은 추가의 작용제를 포함한다. 각각의 성분은 개별 조성물, 조합 조성물, 또는 단일 조성물 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 예시
본 발명을 하기 실시예로 추가로 예시하며, 이것이 본 발명을 추가로 제한하는 것으로 여겨서는 안된다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 실시에는 세포 생물학, 세포 배양, 분자 생물학, 트랜스제닉 생물학, 미생물학 및 면역학의 통상의 기술을 이용할 것이며, 이것들은 당업계의 기술 내이다.
일반적인 합성 방법
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]으로 제조할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업자에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다.
정의
AcOH 아세트산
aq 수성
boc tert-부톡시카르보닐
C 섭씨온도
cat. 촉매
CDI 카르보닐디이미다졸
cone. 진한
C2CO3 탄산세슘
deg. °
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DIPC N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DCC N,N-디시클로헥실카르보디이미드
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
eq 당량
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄 헥사플루오로포스페이트
Hep 헵탄
HCl 염산
K2CO3 탄산칼륨
LiBH4 수소화붕소리튬
LC 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가헤르쯔
NaBH4 수소화붕소나트륨
Pd/C 탄소상 팔라듐
PEG(750) O-(2-아미노에틸)-O'-메틸 폴리에틸렌 글리콜 750;
NH2(CH2CH2O)nCH3; CAS# [80506-64-5]; 플루카(Fluka) 07964;
평균 MW = 750
PS 폴리스티렌
Py 피리딘
RP 역상
RT 실온
Rt 체류 시간
s 고체
sat. 포화
TBTU 0-벤조트리아졸-1-일-N N,N',N'-테트라메틸루로늄 테트라플루오로보레이트
TLC 박층 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
h 시간
min 분
m/z 질량/전하
MS 질량 스펙트럼
HRMS 고해상능 질량 스펙트럼
NMR 핵 자기 공명
분석 방법
NMR: 양성자 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 MHz 울트라쉴드 분광계(ultrashield spectrometer)에서 보고하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 메탄올 (δ 3.31), 디메틸 술폭시드 (δ 2.50) 또는 클로로포름 (δ 7.26)에 대해 보고하였다.
LC/MS:
방법 1: 화합물을 이너트실(Inertsil) ODS-3 컬럼 (C18, 50×4.6 mm, 3 ㎛)에서 2분 구배 용출 (20％→80％ 아세토니트릴/H2O/5 mM 포름산암모늄) 및 유속 4 mL/분으로 분석하였다
방법 5: 산 이동상 (0.1％ 포름산) 및 고속 구배를 사용한 일반적인 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 20％→80％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 ODS3 C-18, 3 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃.
방법 6: 중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-) 및 고속 (20％→80％) 구배를 사용한 일반적인 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 20％→80％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 ODS3 C-18, 3 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃.
방법 7: 산 이동상 (0.1％ 포름산) 및 고속 (40％→90％) 구배를 사용한 비-극성 (유성) 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 40％→90％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 C8-3, 3 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃.
방법 8: 중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-) 및 고속 (40％→90％) 구배를 사용한 비-극성 (유성) 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 40％→90％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 C8-3, 3.0 cm×33 mm× 3.0 ㎛, 40℃.
방법 9: 산 이동상 (0.1％ 포름산)을 사용한 넓은 범위 (5％→95％) 구배의 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 5％→95％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 C8-3, 3.0 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃.
방법 10: 중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-)을 사용한 넓은 범위 (5％→95％) 구배의 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 5％→95％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 C8-3, 3 cm×433 mm×3.0 ㎛, 40℃.
방법 11: 산 이동상 (0.1％ 포름산) 및 저속 (0％→100％) 구배를 사용한 극성 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 0％→100％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 ODS3 (C-18, 3 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃)
방법 12: 중성 이동상 (5 mM NH4 +HCOO-) 및 저속 (0％→100％) 구배를 사용한 극성 화합물에 대한 LC-MS 방법. 전기분무 질량 스펙트럼 (+) 및 (-), DAD-UV 크로마토그램 200 내지 400 nm, 스캔 범위 120 내지 1500 Da. 구배: 0％→100％ MeCN/H2O, 2분 (2 mL/분), 2 ㎕ 주입. 컬럼: 이너트실 ODS-3 (C-18, 3 cm×33 mm×3.0 ㎛, 40℃).
방법 13: 화합물을 2분 구배 용출 (5％→90％ 아세토니트릴/H2O/5 mM 포름산암모늄) 및 유속 2 mL/분을 사용하여 이너트실 ODS-3 컬럼 (C8, 30 mm×3.0 mm, 3.0 ㎛)에서 분석하였다.
방법 14: 화합물을 2분 구배 용출 (5％→90％ 아세토니트릴/H2O/0.1％ 포름산) 및 유속 2 mL/분을 사용하여 이너트실 ODS-3 컬럼 (C8, 30 mm×3.0 mm, 3.0 ㎛)에서 분석하였다.
HPLC 정제에는 C8 또는 C18 컬럼 (30×100 mm, 5 ㎛, 브랜드: 선파이어(Sunfire) 또는 엑스테라(XTerra))을 사용하였고, (달리 언급하지 않는다면) 2가지 방법에 따른 적절한 구배를 사용하여 수행하였다. 방법 1은 H2O 중 5％→95％ ACN 중의 0.1％ TFA로 구성되었다. 방법 2는 H2O 중 5％→95％ ACN 중의 10 mM NH4OH로 구성되었다.
LC 분석에는 아질런트(Agilent) 1100 액체 크로마토그래프를 이용한 액체 크로마토그래피-UV 검출 (LC-UV)을 사용하였다. LC 조건은 다음과 같았다:
컬럼: 아틀란티스(Atlantis) C18 (워터스, 인크.(Waters, Inc.)), 15 cm×4.6 mm×5 ㎛; 컬럼 온도: 주위 온도; 유속: 1.4 mL/분; 주입 부피: 3.0 ㎕; 구배: A = 물 중 0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA), B = 아세토니트릴 중 0.05％ 트리플 루오로아세트산 (TFA), 19.0분 동안 0％→95％ B, 1.8분 동안 유지.
<일반 반응식 1>
<일반 반응식 2>
화학식 i의 화합물은 당업자에게 공지된 합성 방법을 통해 제조될 수도 있고, 또는 별법으로는 발효 브로쓰로부터 단리할 수도 있다. 화학식 ii의 화합물은 친전자체의 존재하에 화합물 i의 산 또는 염기 매개 알킬화를 통해 공정 A로 제조될 수 있다.
화학식 iii의 화합물은 i로부터 데히드로알라닌 측쇄 또는 그의 일부를 제거하는 산 또는 염기 촉매된 반응을 통해 공정 B로 제조될 수 있다. 상기 공정은 iii을 제공하는 에폭시드 개환과 동시에 일어날 수도 있고 동시에 일어나지 않을 수도 있다. 화학식 iv의 화합물은 화합물 iii으로부터 공정 C에 따라 산 또는 염기 촉매된 알킬화, 산화, 환원, 아미드화, 또는 보호를 통해 제조될 수 있다. 화학식 v 및 vi의 화합물은 공정 D에 따라 산 또는 염기 매개 폐환을 통해 제조될 수 있다. 화합물 vii, viii은 화합물 v, vi으로부터 산 또는 염기 매개 알킬화, 아실화, 레트로알돌 포획, 아미노화, 아미드화, 산화, 환원, 보호 또는 탈보호를 통해 공정 E로 제조될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자가 선택할 수 있다. 보호기는 도시된 변환에 적합한 것으로 선택되고, 합성 후에 수율의 손실이 거의 없거나 전혀 없도록 하며 제거될 수 있다. 선택적인 보호기의 도입 및 제거는 문헌 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons (1991)]에 교시되어 있다. 별법으로, 이들 단계 (A 내지 E) 중 임의의 단계는 상이한 순서로 수행될 수도 있고, 일부 단계는 생략하거나 약간 변경시킬 수 있다.
실시예
1 -
메틸에스테르
(2)의 제조:
DMF (1 mL) 중 산 (1, 45 mg, 0.747 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10 mg) 및 요오도메탄 (30 ㎕, DMF 중 1.5 M 용액)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, MeOH (3 mL)를 첨가하여 반응물을 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (5％ MeOH/DCM)로 정제하여 5.5 mg의 에스테르 2를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1353, Rt = 1.49분 (방법 1).
실시예 2 - 메틸에스테르 (3)의 제조:
DCM (10 mL) 중 메틸에스테르 (2, 16 mg, 0.0111 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (10 ㎕), DMAP (촉매량) 및 아세트산 무수물 (30 ㎕)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (5％ MeOH/DCM)로 정제하여 10 mg의 생성물 (3)을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1438, Rt = 1.64분 (방법 1).
실시예 3 - 메틸에스테르 (4)의 제조:
아세톤 (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중 산 (1, 200 mg, 0.149 mmol)의 용액에 탄산세슘 (50 mg) 및 요오도메탄 (10 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 요오도메탄 (10 ㎕)을 첨가하고, 상기 반응물을 12시간 동안 더 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 플래쉬(flash) 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)를 사용한 후에 정제용 박층 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM)를 사용하여 정제하여, 5 mg의 4를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1368, Rt = 1.58분 (방법 1).
실시예
4 -
클로로히드린
(5)의 제조:
산 (1, 145 mg, 0.1083 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl (12 M) 50 ㎕를 첨가 하였다. 플라스크를 밀폐하여 50℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, 정제용 TLC (10％ MeOH/EtOAc)로 정제하여 5 mg의 클로로히드린 5를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1236, Rt = 1.17분, (방법 1).
실시예 5 - 에폭시드 (6)의 제조:
MeOH (50 mL) 중 클로로히드린 (5, 100 mg, 0.0809 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (s, 50 mg) 및 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC (10％ MeOH/DCM)로 정제하여 10 mg의 에폭시드 6을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1201, Rt = 1.10분 (방법 1).
실시예 6 - 아민 (7)의 제조:
THF (10 mL) 중 클로로히드린 (5, 105 mg, 0.0848 mmol)의 현탁액에 과염소산나트륨 (8 mg, 0.0848 mmol) 및 디메틸아민 (212 ㎕, THF 중 2.0 M 용액, 0.424 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃로 가열하였다. 2시간 후에 1 당량의 과염소산 및 5 당량의 아민을 첨가하였다. 상기 반응물을 12시간 동안 교반하고 SiO2에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM, 이후 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ NH4OH 함유))로 정제하여 29 mg의 아민 7을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1245, Rt = 0.69분 (방법 1).
실시예 7 - 아민 (8)의 제조:
화합물 8을 실시예 6에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1257, Rt = 0.82분 (방법 1).
실시예 8 - 아민 (9)의 제조:
화합물 9를 실시예 6에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 0.87분 (방법 1).
실시예 9 - 아민 (10)의 제조:
화합물 10을 실시예 6에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt = 0.79분 (방법 1).
실시예 10 - 피롤리딘 (11)의 제조:
아세톤 (5 mL) 중 클로로히드린 (100 mg, 0.0808 mmol)의 현탁액에 수산화암모늄 (500 ㎕, 포화 수성)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밀폐시키고 12시간 동안 65℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, HPLC (방법 1)로 정제하여 20 mg의 화합물 11을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1094, Rt = 0.99분 (방법 1).
실시예 11 - 카르복실산 (12)의 제조:
THF (50 mL) 중 클로로히드린 (5, 115 mg, 0.0929 mmol)의 현탁액에 수소화나트륨 (50 mg, 60％ 분산액, 1.25 mmol)을 첨가한 후에 t-부틸브로모아세테이트 (50 ㎕, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 SiO2에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM, 이후 0％→10％ MeOH/DCM (1％ AcOH 함유))를 사용한 후에 HPLC (방법 1)를 사용하여 정제하여 10 mg의 화합물 12를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1258, Rt = 0.81분 (방법 1).
실시예 12 - 피롤리딘 (13)의 제조:
THF (50 mL) 중 클로로히드린 (5, 100 mg, 0.808 mmol)의 현탁액에 DBU (30 ㎕, 0.197 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였고, 이 동안에 용해가 일어났으며, 이후에는 SiO2에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 70 mg의 화합물 13을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1201, Rt = 1.10분 (방법 1).
실시예
13 - 산 (14)의 제조:
단계 1:
THF (10 mL) 중 클로로히드린 (5, 200 mg, 0.162 mmol)의 용액에 DMAP (50 mg, 0.410 mmol) 및 아세트산 무수물 (200 ㎕, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 72시간 동안 교반하고 SiO2에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)를 실시하여 70 mg의 이미드 트리아세테이트를 수득하였다. LCMS: [M+2H]+ 1405, Rt = 1.56분 (방법 1).
단계 2:
DMF (2 mL) 중 이미드 트리아세테이트 (175 mg, 0.125 mmol)의 용액에 알릴브로마이드 (100 ㎕)를 첨가하였다. 상기 반응물을 -10℃로 냉각시켜 수소화나트륨 (50 mg, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로 가온하고, 상기 반응물을 12시간 동안 0℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 H2O 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (5회)로 세척하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켜 조 알릴이미드를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1409, Rt = 1.66분 (방법 1).
단계 3:
MeOH/DCM (50 mL, 10:1) 중 조 알릴이미드의 용액에 포화 수성 LiOH 50 ㎕를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 SiO2에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ AcOH 함유))를 실시한 후에 역상 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 20％→60％ MeCN/H2O)를 실시하 여 13 mg의 화합물 14를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1201, Rt = 1.01분 (방법 1).
별법의 합성법 (반응식 4a):
단계 1, 2:
DCM (300 mL) 중 화합물 13a (9.5 g), DMAP (0.35 g) 및 Ac2O (7.2 mL)의 혼합물에 DBU (8.6 mL)를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 완료 (약 8시간, LC/MS)시에 K2CO3 (10 g) 및 MeOH (300 mL)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 완료 (약 16시간, LC/MS)시에 상기 혼합물을 진공하에 건조해질 때까지 농축시켰다 (조 온도 < 25℃). 물 (400 mL)을 첨가하고, 생성된 고체를 소결 유리 깔때기로 여과하여 물로 세척하였다. 필터 케이크를 진공하에 12시간 동안 건조시켜 9.2 g의 화합물 13을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1200, Rt = 1.22분 (방법 13).
단계 3: 산 (14)의 제조:
압력 병에서 18 g의 13에 THF 94 mL 및 진한 HCl 3 mL을 첨가하였다. 상기 밀폐된 병을 100℃로 가열하고 3일 동안 교반하였다. 35℃ 미만으로 냉각시킨 후에 진한 HCl을 2 mL 더 첨가하였다. 상기 밀폐된 병을 2일 더 100℃로 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 500 mL의 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 실리카겔 40 g을 첨가하였다. 농축시킨 후에 잔류물을 4개 부분으로 나누었다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→20％ MeOH/DCM (1％ 아세트산 함유))를 실시하여 12 g의 14를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1201, Rt = 1.14분 (방법 13).
실시예 14 - 피롤리딘 (15)의 제조:
THF (15 mL) 중 클로로히드린 (5, 100 mg, 0.081 mmol)의 현탁액에 LiClO4 (26 mg, 0.243 mmol) 및 피롤리딘 (34 ㎕, 0.405 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔에 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ AcOH 함유))를 사용한 후에 HPLC (H2O 중 30％→60％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))을 사용하여 정제하여 2.7 mg의 화합물 15를 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1165, Rt = 0.67분 (방법 1).
실시예 15 - 피페리딘 (16)의 제조:
화합물 16을 실시예 14에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1179, Rt = 0.74분 (방법 1).
실시예 16 - 아미노산 (17)의 제조:
단계 1:
THF (15 mL) 중 클로로히드린 (5, 100 mg, 0.081 mmol)의 현탁액에 LiClO4 (26 mg, 0.243 mmol) 및 메틸 이소니페코테이트 (12.7 mg, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 메틸 이소니페코테이트 (11.6 mg, 0.081 mmol)를 더 첨가하고, 48시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 실리카겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하였다. LC/MS: [M+H]+ 1343, Rt = 0.96분 (방법 1).
단계 2:
조 물질을 MeOH (8 mL) 및 DCM (5 mL) 중에 용해하고, NaOH (s, 10 mg, 0.243 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켜 실리카겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (1％ AcOH 함유))를 사용한 후에 HPLC (H2O 중 30％→70％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))를 사용하여 정제하여 3.5 mg의 화합물 17을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1329, Rt = 0.78분 (방법 1).
실시예 17 - 아미노산 (18)의 제조:
화합물 18을 실시예 16에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1343, Rt = 0.79분 (방법 1).
실시예 18 - 아미노-피페리딘 (19)의 제조:
화합물 19를 실시예 14에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1300, Rt = 0.71분 (방법 1).
실시예
19 -
피롤리딘산
(20)의 제조:
DMF (10 mL) 중 클로로히드린 (5, 150 mg, 0.121 mmol)의 용액에 K2CO3 (25.1 mg, 0.182 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 메틸-5-브로모발레레이트 (47.2 ㎕, 0.242 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 35℃로 가열하였다. K2CO3 (0.242 mmol) 및 메틸-5-브로모발레레이트 (47.2 ㎕, 0.242 mmol)를 더 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 H2O (60 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켰다. 조 물질을 MeOH (16 mL) 및 H2O (4 mL) 중에 용해하였다. NaOH (s, 19.3 mg, 0.484 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실리카겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ AcOH 함유))를 사용한 후에 HPLC (H2O 중 35％→70％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))를 사용하여 정제하여 11 mg의 화합물 20을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1194, Rt = 0.97분 (방법 1).
실시예 20 - 피롤리딘 (21)의 제조:
단계 1:
MeOH (50 mL) 중 클로로히드린 (5, 500 mg, 0.404 mmol)의 현탁액에 과량의 포화 수성 LiOH (1 mL)를 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 450 mg의 에폭시드 6을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1200, Rt = 1.12분 (방법 1).
단계 2:
EtOH (20 mL) 중 에폭시드 (6, 150 mg, 0.125 mmol)의 현탁액에 과량의 피롤리딘 (> 10 당량)을 첨가하고, 상기 반응물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)를 사용한 후에 역상 크로마토그래피 (C18 컬럼, H2O 중 30％→70％ 아세토니트릴 (0.1％ NH4OH 함유))를 사용하여 정제하여 120 mg 의 화합물 21을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1271, Rt = 0.77분 (방법 1).
실시예 21 - 트리아세테이트 (22)의 제조:
THF (10 mL) 중 클로로히드린 (5, 70 mg, 0.057 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (100 ㎕) 및 DMAP (20 mg)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 실리카겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→5％ MeOH/DCM)로 정제하여 6.6 mg의 화합물 22를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1327, Rt = 1.36분 (방법 1).
실시예 22 - 피롤리딘-알콜 (23)의 제조:
화합물 23을 실시예 16에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1287, Rt = 0.69분 (방법 1).
실시예 23 - 프로필아민 (24)의 제조:
EtOH (20 mL) 중 에폭시드 (6, 120 mg, 0.100 mmol)의 현탁액에 과량의 프로필아민을 첨가하였다. 상기 반응물을 밀폐된 튜브에서 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 실리카겔에 농축시켰다. 플래쉬 크로 마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ NH4OH 함유))를 사용한 후에 HPLC (H2O 중 30％→60％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))를 사용하여 정제하여 5.4 mg의 화합물 24를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1259, Rt = 0.72분 (방법 1).
실시예
24 -
디올
(25)의 제조:
MeOH (10 mL) 및 DCM (20 mL) 중 에폭시드 (6, 200 mg, 0.167 mmol)의 현탁액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 상기 반응물을 밀폐시키고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 농축시키고, HPLC (H2O 중 20％→60％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))로 정제하여 20 mg의 화합물 25를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1218, Rt = 0.89분 (방법 1).
실시예 25 - 디아민 (26)의 제조:
화합물 26을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1260, Rt = 0.67분 (방법 1).
실시예 26 - 아민 (27)의 제조:
화합물 27을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1261, Rt = 0.69분 (방법 1).
실시예 27 - 아민 (28)의 제조:
화합물 28을 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: [M] 1230, Rt = 0.53분 (방법 1).
실시예 28 - 아민 (29)의 제조:
EtOH (20 mL) 중 에폭시드 (6, 200 mg, 0.167 mmol)의 현탁액에 H2O 중 수산화암모늄 용액 (1:1, 1.2 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밀폐된 튜브에서 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 수산화암모늄 용액 (2 mL)을 더 첨가하고, 상기 반응물을 12시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 실리카 겔에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ NH4OH 함유))를 사용한 후에 HPLC (H2O 중 25％→60％ 아세토니트릴 (0.1％ NH4OH 함유))를 사용하여 정제하여 21 mg의 화합물 29를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1217, Rt = 0.66분 (방법 1).
실시예 29 - 메틸에테르 (30, 31)의 제조:
DMF (7 mL) 중 피롤리딘 (13, 214 mg)의 용액에 중탄산세슘 (103 mg, 0.316 mmol) 및 MeI (10 ㎕, 0 16 mmol)를 첨가하였다. 반응은 50％ 완료 (LC/MS)로 서서히 진행되었고, 0℃로 냉각시켜 12시간 동안 저장하였다. 40℃로 가온시킨 후에는 더이상의 반응은 관찰되지 않았다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 이어서, 상기 조 백색 고체를 상기 조건에 다시 적용시켰다 (85％ 완료, LC/MS). 물 (20 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 과량의 요오도메탄을 조 혼합물로부터 진공하에 제거하였다. DMF (7 mL) 중 조 메틸에테르의 용액에 아세트산 무수물 (200 ㎕, >100 당량) 및 DMAP (촉 매량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 피리딘 (2 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)를 사용한 후에 HPLC (40％→70％ 아세토니트릴/물 (0.1％ NH4OH 함유))를 사용하여 정제하여 화합물 30 및 31을 따로 수득하였다. 화합물 30: LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt = 12분 (방법 1). 화합물 31: LC/MS: [M+H]+ 1256, Rt = 1.3분 (방법 1).
실시예 31 - 산 (32, 33)의 제조:
단계 1:
DMF (2 mL) 중 피롤리딘 (13, 150 mg, 0.125 mmol)의 용액에 탄산세슘 (50 mg, >100 당량) 및 4-브로모부티르산 메틸 에스테르 (10 ㎕, >10 당량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 35℃에서 48시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하였다.
단계 2:
THF/MeOH/물의 1:1:1 용액 (40 mL) 중 단계 1로부터의 에테르 침전물 용액에 수성 LiOH (4 N, 0.5 mL, >100 당량)를 첨가하였다. 염화암모늄 (2 mL, 포화 수성)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)시키고, 상기 혼합물을 실리카겔에 농축시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 화합물 32 및 33을 따로 수득하였다. 이어서, 화합물 32를 HPLC (방법 6)로 추가로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt = 0.99분 (방법 1). 화합물 33을 HPLC (방법 1)로 추가로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. LC/MS: [M] 1179, Rt = 0.95분 (방법 1).
단계 1:
유리 강화된 밀폐된 튜브에서 THF (5 mL) 중 피롤리딘 13 (100 mg, 0.0833 mmol)의 현탁액에 진한 수성 HCl (12 M, 100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 현탁액을 5분 동안 초음파처리하고 밀폐하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하고 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2로 옮겨 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 70 mg의 산 14를 수득하였다.
단계 2:
DCM (10 mL) 중 산 14 (70 mg, 0.0583)의 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디 이미드 (92 mg, 0.1746 mmol, 폴리스티렌에 고정시킴, 1.9 mmol/g), 트랜스-4-아미노-시클로헥실카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (14 mg, 0.0873 mmol) 및 피리딘 (30 ㎕)을 첨가하였다. 별법으로, 상기 커플링 반응에 TBTU, HATU 및 다른 아미노산 커플링 조건을 이용할 수도 있다. 상기 반응물을 12시간 동안 교반하고 SiO2로 옮겼다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)를 실시하여 25 mg의 아미드 34를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1340, Rt = 1.43분 (방법 1).
단계 3:
DCM (10 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 아미드 34 (25 mg, 0.0089 mmol)의 용액에 LiOH (50 ㎕, 포화 수용액)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, SiO2로 옮겨 SiO2 플러그 (10％ MeOH/DCM (0.1％ AcOH 함유))로 여과하여 18 mg의 조 산을 회수하였다. 이어서, 상기 조 산을 정제용 TLC (10％ MeOH/DCM)로 정제하여 8 mg의 산 35를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1326, Rt = 1.17분 (방법 1).
실시예 33 - 산 (36)의 제조:
화합물 36을 반응식 5 및 실시예 29에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1215, Rt = 1.24분 (방법 1).
실시예 34 - 아민 (37, 38)의 제조:
단계 1:
DMF (10 mL) 중 피롤리딘 (13, 300 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 2-(boc-아미노) 에틸 브로마이드 (224 mg, 1.0 mmol)를 첨가한 후에 Cs2CO3 (800 mg, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온이 되도록 하였다. 과량의 Cs2CO3 (800 mg, 2.5 mmol) 및 2-(boc-아미노) 에틸 브로마이드 (224 mg. 1.0 mmol)를 첨가하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 생성물을 여과로 수집하였다.
단계 2:
DCM (30 mL) 중 조 boc-보호된 아민 (벤즈알데히드 제거 부산물로 오염됨)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하였다. 탈보호의 완료 후, 상기 혼합물을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM, 이후 15％ MeOH/DCM 중 2％ NH4OH)로 정제하였다. 최종 정제는 HPLC로 수행하여 37 (LC/MS: [M+H]+ 1243, Rt = 0.8분 (방법 1)) 및 38 (LC/MS: [M+H]+ 1137, Rt = 0.7분 (방법 1))을 수득하였다.
실시예 35 - 산 (39)의 제조:
화합물 39를 반응식 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1341, Rt = 1.1분 (방법 1).
실시예 36 - 아미노-에스테르 (40)의 제조:
화합물 40을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1454, Rt = 1.1분 (방법 1).
실시예 37 - 에스테르 (41)의 제조:
화합물 41을 반응식 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1355, Rt = 1.3분 (방법 1).
실시예 38 - 산 (42)의 제조:
화합물 42를 반응식 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1234, Rt = 1.05분 (방법 1).
실시예 39 - 산 (43)의 제조:
화합물 43을 반응식 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1220, Rt = 0.98분 (방법 1).
실시예 40 - 아민 (44, 45)의 제조:
화합물 44, 45를 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물 44: LC/MS: [M+H]+ 1299, Rt = 0.9분 (방법 1). 화합물 45: LC/MS: [M+H]+ 1193, Rt = 0.8분 (방법 1).
실시예 41 - 아미노산 (46)의 제조:
화합물 46을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1425, Rt = 0.94분 (방법 1).
실시예 42 - 아미노산 (47)의 제조:
화합물 47을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1319, Rt = 0.92분 (방법 1).
실시예 43 - 아미노산 (48)의 제조:
화합물 48을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M] 1418, Rt = 0.96분 (방법 1).
실시예 44 - 브로모산 (49, 50)의 제조:
단계 1:
초음파처리된 -78℃의 에스테르의 THF 현탁액 (THF 10 mL 중 100 mg의 화합물 34)에 브롬 용액 (브롬 20 ㎕를 DCM 1 mL에 첨가하여 제조함) 100 ㎕를 첨가하였다. 상기 반응물을 LC/MS로 모니터링하고, -78℃에서 SiO2 1 g을 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 물질을 DCM 중 10％ MeOH로 용출시켰다. 조 물질 (모노브롬화 및 디브롬화 생성물의 혼합물)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2:
상기 조 브롬화 생성물 (20 mL, 1:1 DCM/MeOH)의 용액에 LiOH (1 mL 포화 수용액)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하여 SiO2에 농축시키고, 1％ AcOH를 함유하는 DCM 중 10％ MeOH로 용출시켰다. 생성물을 HPLC (구배 용출: 55％→65％ MeCN/H2O (0.1％ TFA 함유))로 정제하였다. 화합물 49: LC/MS: [M+3H]+ 1406, Rt = 1.17분 (방법 1). 화합물 50: LC/MS: [M+5H]+ 1486, Rt = 1.22분 (방법 1).
실시예 45 - 테트라졸 (51)의 제조:
화합물 51을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1410, Rt = 0.86분 (방법 1).
실시예 46 - 니트로산 (52)의 제조:
단계 1:
AcOH (5 mL) 중 에스테르 (34, 200 mg)의 용액에 60％ 질산 300 ㎕를 첨가하였다. 상기 반응물을 20분 동안 교반하여 1 mL의 포화 수성 중탄산염 용액 및 SiO2 1 g을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고. 조 생성물을 DCM 중 10％ MeOH를 사용한 짧은 실리카 플러그로 용출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 니트로-에스테르를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
상기 조 니트로 에스테르 100 mg을 MeOH/DCM (5 mL, 1:1) 중에 용해하고, LiOH 포화 수용액 (150 ㎕)을 첨가하였다. 5시간 후, SiO2 1 g을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 혼합물을 1％ AcOH를 함유하는 DCM 중 10％ MeOH를 사용한 짧은 실리카 플러그로 용출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 니트로산을 HPLC (구배 용출: 55％→80％ MeCN/H20 (0.1％ TFA 함유))로 정제하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1372, Rt = 1.16분 (방법 1).
실시예 47 - 아닐린산 (53)의 제조:
단계 1:
니트로-에스테르 (실시예 46에서 제조한 바와 같음)의 용액 (10 mL DCM/MeOH, 1:1)에 Pd/C (10％) 100 mg을 첨가하였다. 상기 현탁액에서 용해된 기체를 배기시키고, 벌룬(balloon)을 사용하여 수소 (3회)를 다시 채웠다. 상기 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, LC/MS로 모니터링하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드 (10％ MeOH/DCM)로 여과하고, 생성된 백색 고체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
상기 조 에스테르를 MeOH/DCM (2:1) 10 mL 중에 용해하고, LiOH (포화 수용액 150 ㎕)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 SiO2에 농축시키고, 10％ MeOH/DCM (1％ AcOH 함유)를 사용한 짧은 실리카 플러그로 용출시켰다. 이어서, 조 물질을 HPLC (구배 용출: 20％→60％ MeCN/H2O (0.1％ TFA를 함유))로 정제하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1343 (방법 1), Rt = 11.86분 (LC).
실시예 48 - 아닐린 (54)의 제조:
화합물 54를 실시예 47에 기재한 절차에 따라 피롤리딘 13으로부터 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1215, Rt = 1.07분 (방법 1).
실시예 49 - 알콜 (55)의 제조:
상기 아닐린을 피리딘 중에 용해 (10 mL 중 200 mg)하고 TBTU 100 mg 및 글리콜산 25 mg을 첨가하여 화합물 55를 화합물 54로부터 제조하였다. 상기 반응물 을 3시간 동안 실온에서 교반하고 SiO2에 농축시켰다. 조 알콜을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: DCM 중 0％→10％ MeOH)를 사용한 후에 HPLC (구배 용출: 35％→55％ MeCN/H2O (0.1％ TFA를 함유))를 사용하여 정제하였다. LC/MS: [M+H]+ 1273, Rt = 1.02분 (방법 1).
실시예 50 - 구아니딘산 (56)의 제조:
단계 1:
DCM/DMF (5:1, 120 mL) 중 화합물 34 (1.0 g, 0.75 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.5 mL, 10 당량) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. DCM을 진공하에 제거하고, 물 (400 mL) 첨가시에 생성물이 침전되어 중간체 트리아세테이트를 오렌지색 고체 (780 mg)로서 수득하였다. 상기 트리아세테이트를 DCM (2 mL) 중에 용해하였다. MeOH (20 mL)를 첨가한 후에 HCl (진한 HCl, 100 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→5％ MeOH/DCM)로 정제하여 디아세테이트 및 출발 물질의 혼합물 (1:1, 400 mg)을 수득하였다. [M+H]+ 1424, Rt = 1.44 (방법 1).
단계 2:
DMF 중 상기 디아세테이트 (600 mg, 0.42 mmol)의 용액에 3-(boc-아미노)프로필 브로마이드 (1.0 g, 4.22 mmol) 및 탄산세슘 (1.4 g, 4.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하였다. DCM (20 mL) 중 상기 조 혼합물의 용액에 아세트산 무수물 (0.5 mL, >100 당량) 및 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 상기 용액을 농축시키고 진공하에 두어 boc-아미노-디아세테이트를 수득하였다.
단계 3:
DCM (10 mL) 중 중간체 boc-아미노-디아세테이트의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 1시간 후에 상기 용액을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 아미노-디아세테이트 (200 mg)를 수득하였다.
단계 4:
DCM (10 mL) 중 상기 아미노-디아세테이트 (200 mg, 0.14 mmol)의 용액에 DIEA (0.5 mL) 및 1-아미디노피라졸 모노히드로클로라이드 (120 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 완료 후에 DCM (10 mL), MeOH (10 mL), 물 (3 mL) 및 LiOH (4 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 실리카겔에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM) 및 HPLC을 사용한 후에 정제용 TLC (10％ MeOH/DCM)를 사용하여 정제하였다. LC/MS: [M+H]+ 1425, Rt = 0.82 (방법 1).
실시예 51 - 테트라졸 (57)의 제조:
화합물 57을 실시예 34에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1282, Rt = 0.84 (방법 1).
실시예 52 - 모르폴린 (58)의 제조:
화합물 58을 실시예 34에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1313, Rt = 1.00 (방법 1).
실시예 53 - 이미다졸 (59)의 제조:
화합물 59를 실시예 34에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1280, Rt = 0.92 (방법 1).
실시예 54 - 피롤리딘 (60)의 제조:
화합물 60을 실시예 49에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1341, Rt = 0.91 (방법 1).
실시예 55 - 피페리딘 (61)의 제조:
화합물 61을 실시예 34에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1311, Rt = 0.90 (방법 1).
실시예 56 - 아민 (62)의 제조:
피리딘 (10 mL) 중 화합물 14 (300 mg, 0.25 mmol)의 용액에 피페라진 히드로클로라이드 (108 mg, 1.25 mmol) 및 TBTU (160 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 교반한 후에 실리카겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→20％ MeOH/DCM (1％ NH4OH 함유))로 정제하였다. HPLC에 의한 최종 정제로 화합물 62를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1270, Rt = 0.85분 (방법 1).
실시예 57 - 아민 (63)의 제조:
화합물 63을 실시예 56에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1314, Rt = 0.92분 (방법 1).
실시예 58 - 아민 (64)의 제조:
화합물 64를 실시예 56에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1256, Rt = 1.1분 (방법 1).
실시예 59 - 아민 (65)의 제조:
화합물 65를 실시예 56에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1338, Rt = 1.0분 (방법 1).
실시예 60 - 산 (66)의 제조:
피롤리딘 13 (DCM 80 mL, MeOH 20 mL 및 H2O 5 mL 중 1OO mg)의 용액에 포화 수성 LiOH 2 mL를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. NaOH (50 mg, s)를 첨가하고, 상기 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하여 SiO2에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM (0.1％ AcOH 함유))를 사용한 후에 HPLC (구배 용출: 30％→60％ MeCN/H2O (0.1％ TFA를 함유))를 사용하여 정제하였다. LCMS: [M+H]+ 1095, Rt = 0.94분 (방법 1).
실시예 61 - 산 (69, 70)의 제조:
단계 1:
피리딘 (0.54 mL) 및 DMF (40 mL) 중 화합물 13 (400 mg, 0.333 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (34.6 ㎕, 0.366 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 상기 반응물을 MeOH로 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 원하는 모노아세테이트 66a를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1243, Rt = 0.61 (방법 14).
단계 2:
DMF (0.7 mL) 중 화합물 66a (100 mg, 0.08 mmol)의 용액에 DMAP (19.7 mg, 0.161 mmol) 및 CDI (39 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 피리딘 (0.08 mL)을 첨가한 후에 아민 (47.5 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH/DCM (0％→10％)으로 용출 시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 화합물 67 및 화합물 68을 수득하였다. 67: LC/MS: [M+NH4]+ 1445, Rt = 1.43분. 68: LC/MS: [M+NH4]+ 1445, Rt = 1.41분 (방법 14).
단계 3:
DMF (3 mL) 중 화합물 67 (100 mg, 0.070 mmol)의 용액에 진한 HCl (4 mL) 및 4 N HCl/디옥산 (4 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (중성 조건)로 정제하여 화합물 69를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1330, Rt = 1.21분. 화합물 68 (80 mg, 0.056 mmol)을 DMF (2 mL) 및 진한 HCl (1.5 mL), 4 N HCl/디옥산 (3 mL) 및 3 방울의 H2O 중에 용해하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 HPLC (중성 조건)로 정제하여 화합물 70을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1330, Rt = 1.19분 (방법 14).
실시예 62 - 우레탄 (71, 72)의 제조:
단계 1:
메탄올 (6.4 mL) 및 디클로로메탄 (57 mL) 중 아미드 (13, 716 mg, 0.596 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.04 mL, 5.96 mmol) 및 트리메틸실릴디아조메탄 (에테르 중 2 M, 3.00 mL, 5.96 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후에 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 처리하고 여과하여 메틸 에테르의 백색 고체 (720 mg)를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt = 1.28분 (방법 13).
단계 2:
N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL), N,N-디이소프로필에틸아민 (76 ㎕, 0.437 mmol) 및 에틸 이소시아네이트 (10 ㎕, 0.131 mmol) 중 메틸 에테르 (106 mg, 0.0873 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (13 ㎕, 0.0873 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 30분이 지난 후에 메탄올 (0.5 mL)을 첨가 하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (10％ MeOH/DCM) 및 HPLC로 정제하여 화합물 71 및 화합물 72를 수득하였다. 화합물 71: LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 1.32분 (방법 13). 화합물 72: LC/MS: [M+H]+ 1285, Rt = 1.31분 (방법 13).
실시예 63 - 산 (73, 74)의 제조:
화합물 73 및 74를 실시예 61에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물 73: LC/MS: [M+2H]+ 1302, Rt = 1.19분 (방법 14). 화합물 74: LC/MS: [M+2H]+ 1302, Rt = 1.17분 (방법 14).
실시예 64 - 아민 (75)의 제조:
화합물 75를 실시예 61에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1356, Rt = 1.22분 (방법 13).
실시예 65 - 아민 (76, 77)의 제조:
화합물 76, 77을 실시예 61에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물 76: LC/MS: [M+2H]+ 1313, Rt = 1.10분 (방법 13). 화합물 77: LC/MS: [M+H]+ 1312, Rt = 1.04분 (방법 13).
실시예 66 - 우레탄 (78)의 제조:
화합물 78을 실시예 61에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. 화합물 78: LC/MS: [M+H]+ 1271, Rt = 1.11분 (방법 13).
실시예 67 - 산 (79)의 제조:
화합물 79를 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1287, Rt = 1.20분 (방법 14).
실시예 68 - 산 (80)의 제조:
화합물 80을 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1316, Rt = 1.15분 (방법 14).
실시예 69 - 산 (81)의 제조:
화합물 81을 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1374, Rt = 1.17분 (방법 14).
실시예 70 - 산 (82)의 제조:
화합물 82를 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1374, Rt = 1.17분 (방법 14).
실시예 71 - 산 (83)의 제조:
화합물 83을 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1300, Rt = 1.24분 (방법 14).
실시예 72 - 산 (84)의 제조:
화합물 84를 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1259, Rt = 1.20분 (방법 14).
실시예 73 - 산 (85)의 제조:
화합물 85를 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt = 1.27분 (방법 14).
실시예 74 - 산 (86)의 제조:
화합물 86을 반응식 5에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1327, Rt = 1.27분 (방법 14).
실시예 75 - 아민 (87)의 제조:
화합물 87을 실시예 56에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1381, Rt = 1.09분 (방법 13).
실시예 76 - 아민 (88)의 제조:
화합물 88을 실시예 61에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1340, Rt = 0.99분 (방법 14).
실시예 77 - 아민 (89)의 제조:
화합물 89를 실시예 61에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.00분 (방법 14).
실시예 78 - 아민 (90)의 제조:
화합물 90을 실시예 56에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1368, Rt = 1.07분 (방법 13).
실시예 79 - 아민 (91)의 제조:
화합물 91을 실시예 56에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1385, Rt = 0.99분 (방법 13).
실시예 80 - 아민 (92)의 제조:
화합물 92를 실시예 61에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1337, Rt = 1.00분 (방법 14).
실시예 81 - 아민 (93)의 제조:
화합물 93을 실시예 61에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1287, Rt = 0.96분 (방법 14).
실시예 82 - 디아민 (94)의 제조:
화합물 94를 실시예 56 및 61에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1427, Rt = 0.80분 (방법 14).
실시예 83 - 디올 (95)의 제조:
화합물 95를 실시예 61에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1317, Rt = 1.15분 (방법 14).
실시예 84 - 디아민 (96)의 제조:
화합물 96을 실시예 56 및 47에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1286, Rt = 0.85분 (방법 14).
실시예 85 - 디아민 (97)의 제조:
화합물 97을 실시예 61 및 47에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1373, Rt = 0.93분 (방법 14).
실시예 86 - 폴리올 (98)의 제조:
화합물 98을 실시예 56에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1364, Rt = 1.07분 (방법 13).
실시예 87 - 알콜 (100)의 제조:
단계 1:
DCM (50 mL) 및 MeOH (50 mL) 중 산 14 (650 mg, 0.5410 mmol)의 용액에 12 N HCl (수성) (3.0 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2로 옮겨 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→100％ 아세톤/DCM)로 정제하여 410 mg의 메틸 에스테르 99를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1216, Rt = 1.34분 (방법 13).
단계 2:
무수 THF (50 mL) 중 메틸 에스테르 99 (410 mg, 0.3373 mmol)의 용액에 0℃에서 LiBH4 (73 mg, 3.373 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, SiO2로 옮겨 정제 (10％ MeOH/DCM)하여 550 mg의 알콜 100을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1188, Rt = 1.22분 (방법 13).
실시예 88 - 아민 (101)의 제조:
화합물 101을 실시예 56에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1383, Rt = 1.03분 (방법 13).
실시예
89 - 아미드 (102)의 제조:
화합물 102를 실시예 56에 기재한 절차에 따라 제조하였다.
실시예
90 - 아민 (103)의 제조:
화합물 103을 실시예 61 및 반응식 5에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1484, Rt = 0.96분 (방법 14).
실시예 91 - 폴리올 (104)의 제조:
화합물 104를 실시예 56에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1365, Rt = 1.10분 (방법 13).
실시예 92 - 폴리올 (105)의 제조:
화합물 105를 실시예 56에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1348, Rt = 1.10분 (방법 14).
실시예 93 - 아미노산 (106)의 제조:
화합물 106을 실시예 61 및 반응식 5에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1484, Rt = 1.04분 (방법 14).
실시예 94 - 산 (107)의 제조:
화합물 107을 실시예 61 및 반응식 5에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1428, Rt = 1.24분 (방법 14).
실시예 95 - 산 (108)의 제조:
화합물 108을 실시예 61 및 반응식 5에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1528, Rt = 1.22분 (방법 14).
실시예 96 - 이산 (109)의 제조:
단계 1:
수성 2.0 N NaOH (35 mL) 중 트랜스-4-아미노시클로헥산 카르복실산 히드로 클로라이드 (5.0 g, 34.92 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (5.0 mL, 34.92 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 현탁액을 12 N HCl (수성)을 사용하여 pH = 1로 산성화하였다. H2O (100 mL)를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜 8.2 g의 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 278, Rt = 0.85분 (방법 6).
단계 2:
DCM (35 mL) 및 DMF (35 mL) 중 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 (8.0 g, 28.78 mmol)의 용액에 t-부탄올 (10 mL, 105.4 mmol) 및 DMAP (1.4 g, 11.50 mmol)를 첨가하였다. DIPC (10 mL)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2로 옮기고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→60％ EtOAc/Hep)로 정제하여 5.2 g의 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3:
THF (80 mL) 중 4-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 9.009 mmol)의 용액에 TEA (0.24 mL, 1.724 mmol) 및 10％ Pd/C (습윤) (420 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 블랭킷하에 대기압에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 1.8 g의 4-아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 200, Rt = 0.39분 (방법 6).
단계 4:
MeOH (3 mL) 중 4-아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 2.500 mmol)의 용액에 TEA (140 ㎕, 1.000 mmol), MgSO4 (452 mg, 3.750 mmol) 및 벤즈알데히드 (278 ㎕, 2.750 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (568 mg, 15.00 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×50 mL)로 추출하여 건조시키고 농축시켜 730 mg의 4-벤질아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 290, Rt = 0.80분 (방법 6).
단계 5:
DMF (20 mL) 중 4-벤질아미노-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르 (630 mg, 2.180 mmol)의 용액에 t-부틸 브로모아세테이트 (1 mL, 6.856 mmol) 및 Cs2CO3 (1.0 g, 3.069 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하여 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→20％ EtOAc/Hep)로 정제하여 300 mg의 4-(벤질-tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 6:
EtOH (10 mL) 중 4-(벤질-tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.7433 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (습윤) (40 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 블랭킷하에 대기압에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 243 mg의 4-(tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
단계 7:
DMF (10 mL) 중 산 14 (100 mg, 0.083 mmol)의 용액에 4-(tert-부톡시카르보닐메틸-아미노)-시클로헥산카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40 mg, 0.125 mmol), DIPEA (45 ㎕, 0.250 mmol) 및 HATU (63 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼 합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2로 옮기고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→7％ MeOH/DCM)로 정제하여 75 mg의 디에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1498, Rt = 1.64분 (방법 13).
단계 8:
DCM (2 mL) 중 상기 디에스테르 (75 mg, 0.0501 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM을 감압하에 제거하고, 생성된 오일을 HPLC (방법 1)로 정제하여 25.6 mg의 화합물 109를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1385, Rt = 1.08분 (방법 13).
실시예 97 - 이산 (110)의 제조:
화합물 110을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1267, Rt = 1.00분 (방법 13).
실시예 98 - 이산 (111)의 제조:
화합물 111을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1374, Rt = 1.21분 (방법 14).
실시예 99 - 이산 (112)의 제조:
화합물 112를 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1427, Rt = 1.10분 (방법 13).
실시예 10O - 이산 (113)의 제조:
화합물 113을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1456, Rt = 1.18분 (방법 13).
실시예 101 - 이산 (114)의 제조:
화합물 114를 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H30]+ 1390, Rt = 1.14분 (방법 13).
실시예 102 - 이산 (115)의 제조:
화합물 115를 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1458, Rt = 1.30분 (방법 13).
실시예 103 - 이산 (116)의 제조:
화합물 116을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.13분 (방법 13).
실시예
104 - 이산 (117)의 제조:
화합물 117을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1469, Rt = 1.07분 (방법 13).
실시예 105 - 이산 (118)의 제조:
화합물 118을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1321, Rt = 1.06분 (방법 13).
실시예 106 - 이산 (119)의 제조:
화합물 119를 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1427, Rt = 1.21분 (방법 13).
실시예 107 - 이산 (120)의 제조:
화합물 120을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1413, Rt = 1.12분 (방법 13).
실시예 108 - 이산 (121)의 제조:
화합물 121을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1429, Rt = 1.09분 (방법 13).
실시예 109 - 이산 (122)의 제조:
단계 1:
MeOH (30 mL) 중 트랜스-4-아미노-시클로헥실카르복실산 메틸 에스테르 히드 로클로라이드 (4.5 g, 23.24 mmol)의 용액에 TEA (1.3 mL, 9.339 mmol), MgSO4 (4.2 g, 34.88 mmol) 및 벤즈알데히드 (2.5 mL, 24.74 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (5.0 g, 132.2 mmol)를 0.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, H2O (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2×500 mL)로 추출하여 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→100％ EtOAc/Hep)로 정제하여 2.7 g의 4-벤질아미노-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 248, Rt = 0.82분 (방법 11).
단계 2:
DMSO (3 mL) 중 아민 4-벤질아미노-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (1.4 g, 5.645 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.5 g, 11.29 mmol) 및 메틸 5-브로모발레레이트 (1.6 mL, 11.29 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반한 후에 H2O (20 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 수성 포화 염화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하여 건조시키고 농축시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→5％ MeOH/DCM)로 정제하여 960 mg의 4-[벤질-(4-메톡시카르보닐-부틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에 스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 362, Rt = 0.78분 (방법 9).
단계 3:
MeOH (40 mL) 중 아민 4-[벤질-(4-메톡시카르보닐-부틸)-아미노]-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (950 mg, 2.628 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (습윤) (135 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 블랭킷하에 대기압에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 셀라이트를 MeOH (50 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켜 760 mg의 아민 4-(4-메톡시카르보닐-부틸아미노)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 272, Rt = 0.60분 (방법 9).
단계 4:
DMF (25 mL) 중 산 14 (1.29 g, 1.073 mmol)의 용액에 아민 4-(4-메톡시카르보닐-부틸아미노)-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (437 mg, 1.609 mmol), DIPEA (0.573 mL, 3.219 mmol) 및 HATU (815 mg, 2.146 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 SiO2로 옮기고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→7.5％ MeOH/DCM)로 정제하여 700 mg의 디에스테르를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1455, Rt = 1.45분 (방법 13).
단계 5:
무수 DMF (10 mL) 중 상기 디에스테르 (400 mg, 0.2750 mmol)의 용액에 DIPEA (0.24 mL, 1.348 mmol), DMAP (34 mg, 0.2782 mmol) 및 CDI (102 mg, 0.6289 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반한 후에 3,4-(2-아미노에틸)모르폴린 (400 mg, 3.072 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 DMF를 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 정제용 TLC (10％ MeOH/DCM)로 정제하여 25 mg의 우레탄을 수득하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1612, Rt = 1.12분 (방법 14).
단계 6:
DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 우레탄-디에스테르 (25 mg, 0.0155 mmol)의 용액에 4.0 N LiOH (수성) (0.4 mL, 0.100 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 이산을 HPLC (방법 1)로 정제하고 12 N HCl (수성) (0.5 mL)로 처리하여 화합물 122를 수득하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1584, Rt = 1.14분 (방법 13).
실시예
110 - 이산 (123)의 제조:
화합물 123을 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1461, Rt = 1.17분 (방법 13).
실시예
111 - 산 (124)의 제조:
화합물 124를 실시예 96에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1503, Rt = 1.24분 (방법 13).
실시예
112 - 산 (127)의 제조:
단계 1:
DMF (5 mL) 중 알콜 100 (260 mg, 0.219 mmol)의 용액에 DIPEA (390 ㎕, 2.19 mmol), CDI (64 mg, 0.394 mmol) 및 DMAP (26 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 6-아미노-헥산산 tert-부틸 에스테르 (410 mg, 0.219 mmol, [Syn. Commun. 2004, 34, 2415])를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 정제용 TLC (10％ EtOH/DCM)로 정제하여 에스테르 126을 수득하였다. LC/MS: [M+H3O]+ 1418, Rt = 1.52분 (방법 13).
단계 2:
t-부틸 에스테르 (126)에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL) 및 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 생성된 산을 HPLC (방법 1)로 정제하여 화합물 127을 수득하였다. LC/MS: [M+H2O]+ 1361, Rt = 1.27분 (방법 13).
실시예 113 - 산 (130)의 제조:
단계 1:
MeOH (11 mL) 및 DCM (11 mL) 중 알콜 100 (190 mg, 0.160 mmol)의 용액에 100℃의 고진공 오븐에서 12시간 동안 건조시킨 MnO2 (696 mg, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: DCM 중 0％→10％ MeOH)로 정제하여 알데히드 128을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1185, Rt = 1.33분 (방법 13).
단계 2:
MeOH (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL) 중 알데히드 128 (72 mg, 0.061 mmol)의 용액에 TEA (8 ㎕, 0.061 mmol), MgSO4 (12 mg, 0.092 mmol) 및 5-아미노-펜탄산 tert-부틸 에스테르 HCl (12 mL, 0.067 mmol, [Syn. Commun. 2004, 34, 2415])을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켜 NaBH4 (14 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4 (14 mg, 0.366 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→50％ MeOH/DCM (0.1％ TEA 함유))로 정제하여 아민 129를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1343, Rt = 1.24분 (방법 13).
단계 3:
아민 129에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실 온에서 0.5시간 동안 교반하고, 생성된 산을 HPLC (방법 1)로 정제하여 아미노산 130을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1286, Rt = 1.06분 (방법 13).
실시예
114 - 산 (133)의 제조:
11:1 아세톤:물 (80.5 mL) 중 산 (14, 392 mg, 0.326 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.26 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.37 mL, 3.91 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 용액이 형성될 때까지 (100분) 실온에서 교반하였다. 아지드화나트륨 (0.318 g, 4.89 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 용매를 20℃에서 증발시켰다. 잔류물에 물을 첨가하여 아지드를 침전시켰다. 상기 아지드를 물 중에 3회 현탁한 후에 디클로로메탄 중에 1회 현탁하고 여과에 의해 단리하였다. 아지드 131을 건조시켜 미분 백색 분말을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1298, Rt = 1.47분 (방법 13).
단계 2:
아지드 131 (240.8 mg, 0.1854 mmol)을 4-히드록시-시클로헥산카르복실산 메틸 에스테르 (88 mg, 0.556 mmol) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중 오븐 건조된 3 Å 분자체 (240.8 mg)와 합하고, 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물로 실리카 (구배 용출: 3％→100％ MeOH/DCM)에서의 플래쉬 크로마토그래피를 실시하였다. 생성물은 옅은 황색 고체 132였다. LC/MS: [M+2H]+ 1429, Rt = 1.53분 (방법 13).
단계 3:
에스테르 132 (100 mg, 0.700 mmol)를 1:1 디클로로메탄:메탄올 (6 mL) 중에 용해하였다. 7.25시간에 걸쳐 교반하면서 4 N 수성 수산화리튬 용액 (0.3 mL, 1.2 mmol)을 실온에서 점진적으로 첨가하였다. 제9.5시간에 빙초산 0.5 mL를 첨가하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 HPLC (물 중 20％→100％ 아세토니트릴 (0.1％ TFA 함유))로 정제하여 화합물 133을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1342, Rt = 1.26분 (방법 13).
실시예
115 - 산 (134)의 제조:
화합물 134를 실시예 114에서의 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1236, Rt = 1.17분 (방법 13).
실시예
116 - 아민 (137)의 제조:
단계 1:
DCM (64 mL) 및 MeOH (6 mL) 중 피롤리딘 13 (800 mg, 0.666 mmol) 및 DIPEA (1.16 mL, 6.66 mmol)의 혼합물에 TMSCHN2를 실온에서 질소하에 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃에서 48시간 동안 유지시켰다. 상기 반응물을 진공하에 농축시킨 후에 잔류물을 H2O (s)에 붓고 여과하여 고체를 수집하였고, 이것을 냉수로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 건조된 고체를 DCM으로 처리하고 여과하여 메틸 에테르 135를 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1214, Rt = 1.24분 (방법 14).
단계 2:
DMF (10 mL) 중 에테르 135 (600 mg, 0.494 mmol) 및 피리딘 (0.4 mL, 4.94 mmol)의 용액에 Ac2O (0.049 mL, 0.52 mmol)를 0℃에서 첨가한 후에 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온 내지 0℃에서 7시간 동안 교반하고, Ac2O (0.049 mL, 0.52 mmol)를 더 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고 여과하여 냉수로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 조 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 아세테이트 136을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1256, Rt = 1.31분 (방법 14).
단계 3:
무수 DCM (2 mL) 중 아세테이트 136 (50 mg, 0.04 mmol) 및 CDI (19.3 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 3시간 동안 교반하고, 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 (0.02 mL, 0.12 mmol)을 순수한 상태(neat)로 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 HPLC (방법 1)로 정제하여 137을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1439, Rt = 0.41분 (방법 14).
실시예 117 - 아민 (138)의 제조:
화합물 138을 실시예 116에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1370, Rt = 0.46분 (방법 13).
실시예
118 - 아민 (139)의 제조:
화합물 139를 실시예 116에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1415, Rt = 0.81분 (방법 13).
실시예 119 - 아민 (140)의 제조:
화합물 140을 반응식 5 및 실시예 34에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1438, Rt = 1.05분 (방법 13).
실시예
120 - 아미노산 (141)의 제조:
화합물 141을 반응식 5 및 실시예 61에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1466, Rt = 1.03분 (방법 14).
실시예
121 - 아미드 (142)의 제조:
화합물 142를 반응식 5에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1632, Rt = 1.22분 (방법 13).
실시예
122 - 아민 (145)의 제조:
단계 1:
DMF (40 mL) 중 아미드 13 (400 mg, 0.333 mmol) 및 피리딘 (0.527 g, 6.66 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (71.392 mg, 0.699 mmol)을 0℃에서 N2하에 첨가한 후에 DMAP (촉매량)를 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 디아세테이트를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1285, Rt = 1.38분 (방법 13).
단계 2:
무수 DCM 중 상기 디아세테이트 (128 mg, 0.1 mmol) 및 CDI (48.5 mg, 0.299 mmol)의 현탁액에 DMAP (12.2 mg, 0.1 mmol)를 실온에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모되면, N,N-디메틸에틸디아민을 첨가하고, 생성된 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (방법 2)로 정제하여 144를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1357, Rt =1.14분 (방법 13).
단계 3:
DCM/MeOH (1 mL/1 mL) 중 화합물 144 (40 mg, 0.0295 mmol) 및 탄산칼륨 (12 mg, 0.0868 mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 HPLC (방법 1)로 정제하여 화합물 145를 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt = 1.10분 (방법 13).
실시예
123 - 아민 (146)의 제조:
화합물 146을 실시예 122에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+4H]+ 1428, Rt = 0.40분 (방법 13).
실시예 124 - 아미드 (147)의 제조:
화합물 147을 실시예 122에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1360, Rt = 1.24분 (방법 13).
실시예 125 - 아민 (148)의 제조:
화합물 148을 실시예 122에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1342, Rt = 1.10분 (방법 13).
실시예 126 - 아민 (149)의 제조:
화합물 149를 실시예 122에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1346, Rt = 1.24분 (방법 13).
실시예
127 - 아민 (150)의 제조:
화합물 150을 실시예 122에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1329, Rt = 1.05분 (방법 13).
실시예
128 -
이미드
(151)의 제조:
단계 1:
DCM/MeOH (24 mL/24 mL) 중 144 (500 mg, 0.369 mmol) 및 탄산칼륨 (153 mg, 1.107 mmol)의 현탁액을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물에 무수 DMSO (1 내지 2 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 45℃에 서 2시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 중간체 스티렌을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1183, Rt = 1.27분 (방법 13).
단계 2:
t-BuOH (2 mL) 중 중간체 스티렌 (80 mg, 0.0677 mmol)의 혼합물에 0.1 N HCl (1 mL), 사산화오스뮴 (t-BuOH 중 2.5 중량％, 85 ㎕, 0.00678 mmol) 및 H2O (2 mL) 중 과요오드산나트륨 (27 mg, 0.126 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (6 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 DMF/MeCN 중에 재용해하여 HPLC (방법 1)로 정제하고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 추가로 정제하여 화합물 151을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1109, Rt = 1.17분 (방법 13).
실시예
129 - 산 (155)의 제조:
단계 1:
DMF (5 mL) 중 아미드 34 (960 mg, 0.72 mmol)의 용액에 tert-부틸브로모아세테이트 (221 ㎕, 1.51 mmol) 및 K2CO3 (248 mg, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS에서 반응이 완료된 것으로 나타났을 때, 상기 혼합물에 물 50 mL를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하고 물로 2회 세척하여 K2CO3 및 DMF를 제거하였다. 화합물 152를 수득하였고, 이것을 12시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다 (1.04 g). LC/MS: [M+2H]+ 1455, Rt = 1.56분 (방법 10).
단계 2:
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 에스테르 152 (1.04 g, 0.72 mmol)의 용액에 TFA (2.7 mL, 36 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, SiO2로 옮겨 플래쉬 크로마토그래피 (10％ MeOH/DCM)로 정제하여 472 mg의 산 153을 회수하였다. 불순한 분획물들을 합하고 RP-HPLC (물 중 20％→90％ ACN/0.015 M 수산화암모늄)로 정제하여 232 mg의 산 153을 더 회수하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1399, Rt = 1.29분 (방법 10).
단계 3:
DMF (20 mL) 중 산 153 (135 mg, 0.097 mmol)의 용액에 DIPEA (51 ㎕, 0.291 mmol), 메톡시폴리에틸렌 글리콜 아민 750 (146 mg, 0.194 mmol, n (평균) = 15.2) 및 HATU (92 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 수성 상을 5％ MeOH/DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 플래쉬 크로마토그래피 (10％ MeOH/DCM)로 정제하여 230.5 mg의 에스테르 154를 회수하였다. LC/MS: [M+2H+H2O]+ 1068 (n = 15), Rt = 1.34분 (방법 10).
단계 4:
THF (2 mL) 중 에스테르 154 (230.5 mg, 0.108 mmol)의 용액에 LiOH (2.7 mL, 0.1 M)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 1 N HCl (0.26 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, HPLC (물 중 10％→60％ ACN/0.015 M 수산화암모늄)로 정제하여 155를 수득하였다. LC/MS: [M+2H+H2O]+ 1061 (n = 15인 경우), Rt = 1.17분 (방법 10).
실시예
130 - 이산 (156)의 제조:
화합물 156을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1386, Rt = 1.06분 (방법 10).
실시예 131 - 아미노산 (157)의 제조:
화합물 157을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M/2+2H]+ 742, Rt = 1.06분 (방법 10).
실시예 132 - 산 (158)의 제조:
화합물 158을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1496, Rt = 1.25분 (방법 10).
실시예 133 - 아미노산 (159)의 제조:
화합물 159를 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1467, Rt = 1.09분 (방법 10).
실시예 134 - 산 (160)의 제조:
화합물 160을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1496, Rt = 1.10분 (방법 10).
실시예 135 - 이산 (161)의 제조:
화합물 161을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1499, Rt = 1.12분 (방법 10).
실시예 136 - 산 (162)의 제조:
화합물 162를 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M/2+2H]+ 729, Rt = 1.21분 (방법 10).
실시예 137 - 산 (163)의 제조:
화합물 163을 반응식 13 및 실시예 129에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1350, Rt = 1.13분 (방법 10).
실시예
138 - 이산 (164)의 제조:
화합물 164를 반응식 5에 기재한 바와 같이 하여 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1224, Rt = 1.04분 (방법 10).
실시예
139 - 이산 (167)의 제조:
단계 1:
디클로로메탄 (57 mL) 중 화합물 132 (반응식 10, 680 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.6 mL), 아세트산 무수물 (0.44 mL) 및 4-디(메틸아미노)피리딘 (57 mg)을 20℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물로 실리카에서의 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ i-PrOH/DCM)를 실시하여 600 mg의 디아세테이트 165를 수득하였다. LC/MS: [M+H30]+ 1531, Rt = 1.65분 (방법 13).
단계 2:
디아세테이트 (165) (N,N-디메틸포름아미드 18 mL 중 600 mg)의 용액에 오븐 건조된 4 Å 분자체 (1.15 g), 메틸-5-브로모발레레이트 (1.13 mL) 및 탄산세슘 (1.29 g)을 첨가하였다. 상기 반응물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 아세트산 (5 mL) 및 실리카 (6 g)를 첨가하고, 상기 혼합물을 건조해질 때까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ i-PrOH/DCM)를 실시하여 522 mg의 황색 고체 166을 수득하였다. LC/MS: [M+H]+ 1627, Rt = 1.74분 (방법 14).
단계 3:
화합물 166 (505 mg)을 1:1 디클로로메탄:메탄올 (30 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. 포화 수산화리튬 용액 (5 mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 완료시까지 교반한 후에 아세트산 10 mL로 켄칭시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 167을 240 mg 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1443, Rt = 1.39분 (방법 9).
실시예
140 - 아민 (170, 171)의 제조:
단계 1:
13 (2 g, 1.667 mmol), TBDMSTFA (N-tert-부틸디메틸실릴-N-메틸트리플루오로아세트아미드 (2.642 g, 10.948 mmol) 및 DMF/DCM (10 mL/20 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 40℃에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 0％→10％ MeOH/DCM)로 정제하여 1 g의 168을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1315, Rt = 1.56분 (방법 13).
단계 2:
무수 DMF (10 mL) 중 168 (560 mg, 0.426 mmol) 및 탄산칼륨 (924 mg, 6.686 mmol)의 현탁액에 t-부틸 브로모아세테이트 (1.305 g, 6.690 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 N2하에 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 용매를 감소된 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 1％→6％ MeOH/DCM)로 정제하여 250 mg의 169를 수득하였다. LC/MS: [M+4H]+ 1431, Rt = 1.75분 (방법 13).
단계 3:
DCM (12 mL) 중 169 (500 mg, 0.350 mmol), TFA (3.5 mL) 및 티오아니솔 (2 mL)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 사라질 때까지 TFA를 더 첨가하였다. 용매를 감소된 진공하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 5％→20％ MeOH/DCM)로 정제하여 240 mg의 170을 수득하였다. LC/MS: [M+3H]+ 1260, Rt = 1.14분 (방법 13).
단계 4:
DMF (1 mL) 중 170 (50 mg, 0.0397 mmol), N,N-디메틸에틸디아민 (3.50 mg, 0.0397 mmol), HATU (20 mg, 0.0526 mmol) 및 DIPEA (51.213 mg, 0.397 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출: 10％→20％ MeOH/DCM)로 정제하여 15 mg의 171을 수득하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1329, Rt = 1.06분 (방법 13).
실시예 141 - 아민 (172)의 제조:
화합물 172를 실시예 140에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1371, Rt = 1.17분 (방법 13).
실시예
142 - 산 (173)의 제조:
화합물 173을 실시예 140에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+2H]+ 1330, Rt = 1.13분 (방법 13).
실시예
143 - 이산 (174)의 제조:
화합물 174를 실시예 139에 기재한 절차에 따라 제조하였다. LC/MS: [M+H]+ 1388, Rt = 1.27분 (방법 14).
생물학적 활성
박테리아 엔테로콕쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로콕쿠스 파에시움(Enterococcus faecium), 황색포도상구균 또는 스트렙토마이세스 피오게네스(Streptomyces pyogenes)에 대한 상기한 표준 MIC 시험법을 이용할 때, 화합물 1 내지 17, 20 내지 24, 26, 29 내지 37, 39, 40, 42 내지 66, 69 내지 98, 100 내지 115, 117 내지 124, 127, 130, 133, 134, 137 내지 142, 145 내지 151, 155 내지 164, 167, 170 내지 174의 최소 억제 농도가 < 32 mg/mL임이 입증되었다.
균등물
당업자는 일상적인 실험만으로도 본원에 기재한 특정 실시양태 및 방법에 대한 많은 균등물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기하는 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.
Claims (41)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체:<화학식 I>
상기 식에서,q는 0, 1, 2 또는 3이고,E는 존재하지 않거나, 또는 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), C(NR9)N(R9), N(R9)C(NR9), N(R9)C(NR9)N(R9), S(O)m, S(O)mN(R9), N(R9)S(O)m 및 N(R9)S(O)mN(R9)로부터 선택된 2가 잔기이고,R1은 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0-6알킬, 헤테로시클로알킬C0-6알킬, 아릴C0-6알킬 및 헤테로아릴C0-6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1-8알킬, C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,R2, R3 및 R6은 각각의 경우에 수소, 할로겐, 히드록시 또는 옥소로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, 헤테로시클로알킬C0-6알킬, 아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는R2와 R5가 함께 포화 또는 부분적 불포화의 4원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, R2a로부터 각각 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 잔기로 추가로 치 환되고,R4는 수소, 옥소 또는 NH이거나, 또는 COOH, CONH2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 아릴(CR10R11)q, 헤테로아릴(CR10R11)q 및 C3-7시클로알킬(CR10R11)q (이것들 각각은 0개 내지 3개의 R4a 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,R2a 및 R4a는 각각의 경우에 수소, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, C(O)(CH2)zR4b, C(O)N(H)(CH2)zR4b 또는 헤테로시클로알킬C0-6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 치환기로 치환됨)로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택되고,R4b는 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 헤테로사이클, 시클로알킬 및 -E-R1로 구성된 군에서 선택되고,R5는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 헤테로사 이클, 시클로알킬 및 -E-R1로 구성된 군에서 선택되고,R7a는 OR7b 또는 N(R7b)2이고,R7b는 각각의 경우에 수소, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, C3-7시클로알킬C0-6알킬, 헤테로시클로알킬C0-6알킬, 아릴C0-6알킬 또는 헤테로아릴C0-6알킬 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,n은 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균이고,R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R9는 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C3 - 7시클로알킬C0 - 6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,q는 0, 1, 2 또는 3이고,z는 0 내지 6의 정수이고,R10은 존재하지 않거나, 또는 수소 또는 C1-8알킬이며,R11은 수소, 히드록시, OR4a, C(O)R4a, C(O)OR4a, C(O)N(R4a)2, OC(O)N(R4a)2, 옥소, 아미노, NHR4a, N(R4a)2, =NR4a, C(NR4a)N(R4a)2 또는 N(R4a)C(NR4a)N(R4a)2이다. - 제1항에 있어서, 각 경우의 R5가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각 경우의 R6이 각각의 경우에 H, 할로겐, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, 모노- 및 디-C1 - 8알킬아미노, 헤테로사이클 및 -O-(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 각 경우의 R6이 수소 또는 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, R7 및 각 경우의 R7b가 수소인 화합물.
- 제1항에 있어서,q가 0, 1 또는 2이며,E가 C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)O 및 N(R9)C(O)N(R9), C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), C(NR9)N(R9), N(R9)C(NR9), N(R9)C(NR9)N(R9), S(O)m, S(O)mN(R9), N(R9)S(O)m 및 N(R9)S(O)mN(R9)로부터 선택된 2가 잔기인 화합물.
- 제1항에 있어서,q가 0이고,E-R1이로 구성된 군에서 선택되고,
R1이 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택되며,R12가 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,q가 0이고,E-R1이로 구성된 군에서 선택되고,
R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R12가 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,R2가 옥소 또는 히드록시이거나, 또는R2가로 구성된 군에서 선택되고,
R2a가 수소, 아미노, 히드록시 및 할로겐으로부터 선택되거나, 또는로 구성된 군에서 선택되며,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물. - 제1항에 있어서,R3이 R3a, OR3a 또는 N(R3a)2로부터 선택되거나, 또는R3이로 구성된 군에서 선택되고,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며,R3a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,R4가 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고,R10이 존재하지 않거나 수소이고,R11이 옥소, OR4a, C(O)R4a, C(O)OR4a, C(O)N(R4a)2, OC(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 =NR4a이며,R4a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체:<화학식 II>
상기 식에서,q는 1 또는 2이고,단편는
로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
q는 0이고,E-R1은로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택되고,R2는 옥소 또는 히드록시이거나, 또는R2는로 구성된 군에서 선택되고,
R2a는 수소, 아미노, 히드록시 또는 R13으로부터 선택되고,R3은 R12, OR12, N(R12)2 또는 R13으로부터 선택되고,R4는 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, OR3a, N(R3a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고,R4a는 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적으로 선택되고,R6은 수소 또는 C1-4알킬이고,R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고,R7a는 OR7b 또는 N(R7b)2이고,R7b는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R8은 각각의 경우에 H, C1 - 8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R9는 R12로부터 선택되고,R10은 존재하지 않거나 수소이고,R11은 옥소, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이며,R12는 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R13은로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
n은 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균이며,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제12항에 있어서, R7 및 각 경우의 R7b가 수소인 화합물.
- 제12항에 있어서,q가 0이고,E-R1이로 구성된 군에서 선택되고,
R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적 으로 선택되고,R12가 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제12항에 있어서,R2가 옥소 또는 히드록시이거나, 또는R2가로 구성된 군에서 선택되고,
R2a가 수소, 아미노, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는로 구성된 군에서 선택되며,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물. - 제12항에 있어서,R3이 R3a, OR3a 또는 N(R3a)2로부터 선택되거나, 또는R3이로 구성된 군에서 선택되고,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며,R3a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제12항에 있어서,R4가 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고,R10이 존재하지 않거나 수소이고,R11이 옥소, OR4a, C(O)R4a, C(O)OR4a, C(O)N(R4a)2, OC(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 =NR4a이며,R4a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체:<화학식 III>
상기 식에서,q는 1 또는 2이고,단편는
로 구성된 군에서 선택되거나, 또는
q는 0이고,E-R1은로 구성된 군에서 선택되고,
R1은 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 선택되고,R2a는 수소, 히드록시 또는 아미노이거나, 또는 C1-8알콕시, 아미노, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노 및 C3-7시클로알킬C0-6알콕시 (이것들 각각은 히드록시, 옥소, 할로, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로C1-8알콕시, C3-7시클로알킬C0-6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 또는 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,R3은 R12, OR12, N(R12)2 또는 R13으로부터 선택되고,R4는 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, OR3a, N(R3a)2 또는 C(R1O)(R11)페닐로부터 선택되고,R4a는 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 또는 R12로부터 독립적 으로 선택되고,R6은 수소 또는 C1-4알킬이고,R7은 H, OH, NH2, C1-8알킬, C1-8알콕시 및 모노- 및 디-C1-8알킬아미노로 구성된 군에서 선택되고,R7b는 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R10은 존재하지 않거나 수소이고,R11은 옥소, OR4a, N(R4a)2 또는 =NR4a이고,R12는 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
R13은로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,
n은 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균이며,p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제18항에 있어서, R7 및 각 경우의 R7b가 수소인 화합물.
- 제18항에 있어서,q가 0이고,E-R1이로 구성된 군에서 선택되고,
R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적 으로 선택되며,R12가 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제18항에 있어서,R2a가 수소, 아미노, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되거나, 또는로 구성된 군에서 선택되며,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4인 화합물. - 제18항에 있어서,R3이 R3a, OR3a 또는 N(R3a)2로부터 선택되거나, 또는R3이로 구성된 군에서 선택되고,
p가 0, 1, 2, 3 또는 4이며,R3a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제18항에 있어서,R4가 수소, CO2R4a, C(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 C(R10)(R11)페닐로부터 선택되고,R10이 존재하지 않거나 수소이고,R11이 옥소, OR4a, C(O)R4a, C(O)OR4a, C(O)N(R4a)2, OC(O)N(R4a)2, N(R4a)2 또는 =NR4a이며,R4a가 각각의 경우에 수소, 히드록시메틸 및 아미노메틸로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
- 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 피리딘 N-옥시드를 포함하는, 그의 제약상 허용가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체 또는 라세미체:<화학식 IV>
상기 식에서,E는 C(O), C(O)C(O), C(O)O, N(R9), C(O)N(R9), N(R9)C(O), N(R9)C(O)C(O), N(R9)C(O)O, N(R9)C(O)N(R9), S(O)2, S(O)2N(R9), N(R9)S(O)2 및 N(R9)S(O)2N(R9)로 구성된 군에서 선택되고,R1은 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C3 - 7시클로알킬C0 - 6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택되고,R8은 각각의 경우에 H, C1-8알킬 및 CH2CO2H로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,R9는 수소이거나, 또는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알콕시, 시클로알킬C0- 6알킬, 헤테로시클로알킬C0 - 6알킬, 아릴C0 - 6알킬 및 헤테로아릴C0 - 6알킬 (이것들 각각은 각각의 경우에 히드록시, 옥소, C1 - 8알킬, C1 - 8알콕시, C3 - 7시클로알킬C0 - 6알킬, COOH, NH2, 모노- 및 디-C1-8알킬아미노, 트리-C1-8알킬암모늄, 헤테로사이클C0-6알킬, 헤테로아릴C0-6알킬 및 -(CH2-CH2-O-)n-R8로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 0개 내 지 6개의 잔기로 치환됨)로 구성된 군에서 선택된다. - 제24항에 있어서,R1 및 R9가 각각의 경우에 H, C1 - 8알킬, C3 - 8시클로알킬 및 R12 (여기서, C1 - 8알킬기 및 C3 - 8시클로알킬기는 치환되지 않거나, 또는 할로겐, 히드록실 또는 COOH로부터 선택된 1개 또는 2개의 기로 치환됨)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고,R12가 각각의 경우에
로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
n이 1 내지 60,000의 정수이거나, 또는 1 내지 60,000의 값을 갖는 복수개의 정수의 평균인 화합물. - 제25항에 있어서,E-R1이로 구성된 군에서 선택되며,
R1 및 R9가 수소, 히드록시메틸, 아미노메틸 및 R12로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염. - 하기로 구성된 군에서 선택된 화합물:
- 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제28항에 있어서, 박테리아 감염이 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 폐렴연쇄상구균(Streptococcus pneumoniae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 장내구균(Enterococci), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 프로피오니박테륨 아크네스(Propionibacterium acnes), 박테로이데스 파길레스(Bacteroides fagiles), 네이세리아 고노뢰애(Neisseria gonorrhoeae), 브란하멜라 카타랄리스(Branhamella catarrhalis), 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 이. 콜라이(E. coli), 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumonia) 및 클라마이디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)로부터 선택된 것인 방법.
- EF-Tu 관련 상태를 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하여 EF-Tu 관련 상태가 치료되도록 하는 것을 포함하는, EF-Tu 관련 상태를 치료하는 방법.
- EF-Tu의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 EF-Tu의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법.
- 제30항에 있어서, 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에서 박테리아 감염이 치료되는 것인 방법.
- 박테리아의 활성을 치료, 억제 또는 예방할 필요가 있는 대상체에게 박테리아 생활 주기의 임의의 표적과 상호작용하는 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 박테 리아의 활성을 치료, 억제 또는 예방하는 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 표적이 EF-Tu인 방법.
- 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약상 허용가능한 담체를 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 박테리아 감염을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 제약 유효량의 추가의 치료제와 조합하여 투여하여 박테리아 감염이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제34항에 있어서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 다른 제약 작용제가 동일 제약 조성물의 일부로서 투여되는 것인 방법.
- 제36항에 있어서, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 다른 치료제가 별개의 제약 조성물로 투여되고, 상기 화합물이 상기 다른 치료제의 투여 전에, 동일 시간에 또는 투여 후에 투여되는 것인 방법.
- 박테리아 감염 치료를 위해 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 것에 관한 지침서와 함께 패키징된, 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 패키징된 박테리아 감염 치료제.
- 여드름을 치료할 필요가 있는 대상체에게 제약상 허용가능한 양의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 여드름을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
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