CN113181176B - 一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用 - Google Patents

一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用，具体的是DHA27在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用，并筛选出DHA27发挥抗菌增敏作用的最佳药物配伍。

Description

一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中 的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用。
背景技术
随着临床上抗菌药物的大量使用，导致细菌耐药情况愈发严重。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)作为在自然界、人体皮肤、呼吸道和医院环境中广泛存在的革兰阴性菌，是引发院内感染的最主要病原菌之一。由于PA具有天然耐药和后天获得性耐药的特点，也使得PA感染的治疗成为国内外抗感染研究的一项巨大挑战。中国细菌耐药监测网(CHINET)数据表明，铜绿假单胞菌近年来临床分离率一直排名在前五之内。随着碳青霉烯类抗菌药物临床上的大量使用，使得铜绿假单胞菌对现有治疗其感染的最后一道防线的药物也产生耐药。目前我国临床分离菌株对抗生素耐药形势严峻，延缓耐药菌的传播迫在眉睫。
青蒿琥酯作为重要的青蒿素衍生物，具有抗疟疾、抗肿瘤、抗炎和抗菌增敏作用。DHA27是在青蒿琥酯基础上，保留母核结构，对其支链进行改造获得的新型青蒿素衍生物，在现有技术的报道中，大肠埃希菌中联合β-内酰胺类抗生素具有明显抗菌增敏作用。但是，目前并未有DHA27协同庆大霉素抗菌增敏的报道。
发明内容
本发明研究青蒿素衍生物DHA27在铜绿假单胞菌临床分离菌中与多种抗生素的抗菌增敏作用，尤其是可以显著提高铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素庆大霉素敏感性的生物学作用。
本发明的目的之一是提供一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用。
具体的，所述青蒿素衍生物为DHA27，制备方法如文献《基于青蒿琥酯抗菌增敏作用的新型AcrB抑制剂的设计、合成及作用研究》报道的方法合成，其结构式如下所示：
Figure BDA0003071963590000021
/>
本发明还有一个目的是提供一种含庆大霉素的药物组合物，主要由庆大霉素和DHA27混合而成。
具体的，庆大霉素和DHA27的质量比为0.5～2。
本发明的工作原理及有益效果：庆大霉素作为氨基糖苷类抗生素，主要用于细菌感染的治疗，尤其是对多种革兰阴性菌都有抗菌作用。其作用机制是作用于与细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌膜的完整性，进而导致细菌死亡。
在技术中，DHA27在体外实验中明显增强庆大霉素对于铜绿假单胞菌的抑制作用。
申请人在此基础上研究DHA27与抗生素联合使用对铜绿假单胞菌协同抗菌作用，并筛选出DHA27发挥抗菌增敏作用的最佳药物配伍。
本课题组利用DHA27联合不同抗生素对多种细菌进行筛选实验，在进行大量筛选实验后发现DHA27可显著增强庆大霉素对铜绿假单胞菌的抗菌作用，即DHA27对庆大霉素具有抗菌增敏作用，关于其抗菌增敏作用机制需要进一步的研究。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
在本实施方案中首先参考2020年美国临床和实验室标准协会(Clinical andLaboratory Standards Institute，CLSI)药物敏感标准判断，选择质控菌株：铜绿假单胞菌ATCC27853，临床分离菌株来源于贵州遵义地区。
实施例1：DHA27单独加入时，对铜绿假单胞菌临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC)的影响。
采用微孔二倍稀释法，调整细菌浓度为1×106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，加入各药物至含有细菌培养孔内，根据溶解度依次倍比稀释，置37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。此次实验结果表明DHA27单独使用不能完全抑制细菌生长，结果示于表1。
表1 DHA27单独使用时对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的MIC
Figure BDA0003071963590000031
实施例2：庆大霉素单独使用时，对铜绿假单胞菌临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC)的影响。
采用微孔二倍稀释法，调整细菌浓度为1×106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，加入各药物至含有细菌培养孔内，根据溶解度依次倍比稀释，置37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。此次实验观察了氨基糖苷类抗生素庆大霉素对216株铜绿假单胞菌临床分离菌株的抑菌效力，结果示于表2，可以看出，分离出的铜绿假单胞菌有着极强的耐药性，庆大霉素单独作用抑菌效果很差。
表2庆大霉素单独使用时对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的MIC
Figure BDA0003071963590000041
实施例3：亚胺培南单独使用时，对铜绿假单胞菌临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC)的影响。
采用微孔二倍稀释法，调整细菌浓度为1×106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，加入各药物至含有细菌培养孔内，根据溶解度依次倍比稀释，置37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。此次实验观察了碳青霉烯类抗生素亚胺培南对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的抑菌效力，结果示于表3。
表3亚胺培南单独使用时对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的MIC
Figure BDA0003071963590000042
/>
Figure BDA0003071963590000051
实施例4：哌拉西林单独使用时，对铜绿假单胞菌临床分离菌株的最低抑菌浓度(MIC)的影响。
采用微孔二倍稀释法，调整细菌浓度为1×106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，加入各药物至含有细菌培养孔内，根据溶解度依次倍比稀释，置37℃培养箱孵育18～24h，读取阳性和阴性对照孔，阴性对照孔清亮，阳性对照孔混浊。药物对细菌的MIC为抑制细菌肉眼可见生长的最低药物浓度。此次实验观察了β-内酰胺类抗生素哌拉西林对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的抑菌效力，结果示于表4。
表4哌拉西林单独使用时对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株的MIC
Figure BDA0003071963590000052
/>
Figure BDA0003071963590000061
实施例5：DHA27与氨基糖苷类抗生素庆大霉素、碳青霉烯类抗生素亚胺培南和β-内酰胺类抗生素哌拉西林联合应用后对铜绿假单胞菌临床菌株MIC的影响。
采用棋盘式微孔稀释法，调整细菌浓度为1×106CFU/mL，接种于96孔无菌培养板内，将庆大霉素、亚胺培南和哌拉西林与不同浓度DHA27分别配伍，观察配伍后的药物对16株铜绿假单胞菌临床分离菌株MIC的影响，具有协同效应用联合抑菌指数说明。联合抑菌指数是指在2种或多种药物同时使用的情况下，各种药物的联合用药时的最低抑菌浓度(MIC)与单独用药时的MIC的比值之和(FIC)，是评价药物具有联合效应的金标准。一般情况下，FIC≤0.5为协同作用；0.5～4.0为无关作用；＞4.0为拮抗作用。
FIC＝抗生素联用时的MIC/抗生素单用时的MIC+DHA27联合抗生素的MIC/DHA27单独的MIC
此次实验结果表明DHA27单独使用虽然不能完全抑制细菌生长，但与氨基糖苷类抗生素联合应用后可明显降低氨基糖苷类抗生素的MIC，说明DHA27可以增加铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素庆大霉素的敏感性。但在目前对于其他抗生素测定MIC，DHA27仅能一定程度或未明显增加铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗生素亚胺培南和β-内酰胺类抗生素哌拉西林的敏感性，结果见表5-表20。
表5 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA01的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000062
Figure BDA0003071963590000071
表6 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA02的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000072
表7 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA03的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000073
表8 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA04的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000074
表9 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA05的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000075
表10 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA06的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000081
表11 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA07的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000082
表12 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA08的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000083
表13 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA09的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000084
表14 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA10的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000085
表15 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA11的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000091
表16 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA12的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000092
表17 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA13的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000093
表18 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA14的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000094
表19 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA15的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000095
表20 DHA27联合不同抗生素对铜绿假单胞菌PA16的影响(FIC为评判标准)
Figure BDA0003071963590000101
由以上结果可知：DHA27对于铜绿假单胞菌临床分离菌株没有单独抗菌作用，但与氨基糖苷类抗生素庆大霉素联合应用后均明显降低氨基糖苷类抗生素的MIC，说明DHA27可以增加铜绿假单胞菌对氨基糖苷类抗生素庆大霉素的敏感性。DHA27联合庆大霉素对铜绿假单胞菌具有抗菌增敏作用。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明结构的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (2)

1.一种青蒿素衍生物在制备庆大霉素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用，其特征在于：所述青蒿素衍生物为DHA27，庆大霉素和DHA27的质量比为0.5~2；其中DHA27的结构式如下所示：
Figure QLYQS_1
。
2.一种含庆大霉素的抗铜绿假单胞菌增效剂，其特征在于：由庆大霉素和青蒿素衍生物混合而成，所述青蒿素衍生物为DHA27，庆大霉素和DHA27的质量比为0.5~2；其中DHA27的结构式如下所示：
Figure QLYQS_2
。/>
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