CN105884752B - 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R1、R2、环A及环B如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/预防细菌感染性疾病的药物中的用途。

Description

并环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂
1、技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种回旋酶和拓扑异构酶IV双重抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病的药物中的用途。
2、背景技术
随着抗生素的大量应用，特别是无指征用药、不恰当地选择备用抗菌药、过度治疗及频繁更换抗生素，导致细菌对药物的耐药频率越来越高。尤其是一些特定细菌菌株，如：肺炎链球菌，结核分枝杆菌和肠球菌属的出现，使得各类临床广泛应用的抗生素均不同程度的失效，因此，研发新型非耐药性抗生素，满足市场需求成为迫切需要解决的问题。
为降低细菌耐药率，研发新靶点抗菌药成为解决该问题的重要途径之一。Tari LW(2012)报道，选择作用于双靶点的化合物可以有效避免由于单一靶点突变引发的细菌耐药性的出现。其中，DNA回旋酶和拓扑异构酶IV吸引了众多的关注，针对该靶点抑制剂的研发存在以下几个基础：(1)该两种酶与细菌DNA的复制、转录、修复和重组等重要事件密切相关，为细菌生长分裂所必需；(2)该两种酶存在结构上和功能上具有相似性，二者之一被抑制即可抑制细菌的生长或导致细菌的死亡；(3)细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV在结构上与真核细胞的拓扑异构酶存在明显差异，不会对真核细胞产生毒性，药物的选择性高，安全性好。因此，研发以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV靶点的抗生素具有较好的可行性及重要的医学价值。
细菌DNA回旋酶是由两个GyrA亚基和两个GyrB亚基组成的四聚体，DNA回旋酶能使DNA负超螺旋化的同时消除正超螺旋，其中，A亚基介导染色体DNA的断裂与重接，B亚基参与ATP的结合和水解。拓扑异构酶IV是由两个ParC亚基和两个ParE亚基组成的四聚体结构，其中，ParC亚基在结构与功能上与GyrA亚基相似，而ParE亚基与GyrB亚基在结构和功能上类似。
目前，针对DNA回旋酶或拓扑异构酶的抑制剂主要有两类：一种是喹诺酮类化合物，一种是香豆素类化合物。其中，喹诺酮类抗生素对革兰阴性菌的作用靶点主要是DNA回旋酶，而对革兰阳性细菌的作用主要是拓扑异构酶IV，而非是双靶点药物。喹诺酮类化合物对于DNA回旋酶靶点主要作用于GyrA亚基，对于拓扑异构酶主要作用于ParC亚基，然而目前已有大量文献报道，GyrA亚基和ParC亚基的突变引发了喹诺酮类抗生素的耐药性，而关于GyrB亚基和PaerE亚基的突变则鲜有报道，因此对于喹诺酮类抗生素的临床应用受到一定程度的限制。香豆素类化合物，如新生霉素，氯新生霉素和香豆霉素，其作用靶点主要是DNA回旋酶，此类化合物存在溶解性差、对于细菌外膜的穿透性差等问题，所以并未获得广泛的临床应用。
本发明的化合物，其作用靶点是DNA回旋酶的GyrB亚基和拓扑异构酶IV的ParE亚基。由于GyrB亚基与ParE亚基结构功能类似，均是介导ATP的结合和水解，所以，存在同时作用于这两个靶点的理论基础。除此之外，同时作用于这两个靶点，可以有效降低由于单一靶点突变所导致的细菌耐药性。综上所述，同时靶向GyrB和ParE亚基的化合物对于治疗多种耐药细菌感染，尤其是院内感染，都极为有效，且可以有效降低靶点相关的耐药性。因此，本发明对于新型抗菌药的研发具有重要的意义。
3、发明内容
本发明提供了一种作为回旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂有用的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具体方案如下：
方案1，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，
X选自NH，O或S；
R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；
R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；
环A选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：
(1)苯基，
(2)4～8元环烷基，或
(3)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基，或
(4)5～6元杂芳基；
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，5～6元环烷基或5～6元杂环基；
环B选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：
(1)3～8元环烷基，
(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的3～8元杂环基；或
(3)5～6元杂芳基；
每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或羟基C1-6烷氧基。
方案2，方案1所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
环A选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)4～8元环烷基，或
(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基或羟基C1-4烷氧基；
环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：
(1)4～8元环烷基，或
(2)具有1～3个独立的选自氮、氧、硫杂原子的4～8元杂环基；
每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。
方案3，方案2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元杂环基；
每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。
方案4，方案3所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：
4、如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环B选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元饱和杂环基；
Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。
方案5，方案3所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：
环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧环己烷基、1,4-氧硫环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、1,3-氧硫杂环戊基、3,4-二氢-2H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基、2,3,4,5-四氢吡啶基；
Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，或三氟甲氧基。
方案6，方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，3,4-二氢-2H-吡咯基，或2,3,4,5-四氢吡啶基，所述Q2选自氟。
方案7，上述式任一方案所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环A选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元杂环基；
每个Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，或羟甲基。
方案8，方案7所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
X选自NH，O或S；
R1、R2分别独立的选自氢原子或氟；
环A选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1～2个独立的选自氮、氧、硫杂原子的5～6元饱和杂环基；
每个Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，或羟甲基；
环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，3,4-二氢-2H-吡咯基，或2,3,4,5-四氢吡啶基，所述Q2选自氟。
方案9，方案7所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环A选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧环己烷基、1,4-氧硫环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基、环戊烯基、环己烯基、4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、1,3-氧硫杂环戊基、3,4-二氢-2H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基、2,3,4,5-四氢吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基；
Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，或羟甲基。
方案10，方案9所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
X选自NH，O或S；
R1、R2分别独立的选自氢原子或氟；
环A选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，哌嗪基，1,4-二氧己环烷基，1,4-氧硫环己烷基，吗啉基，或硫代吗啉基；
Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，或羟甲基；
环B选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
环戊基，环己基，四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基，哌啶基，3,4-二氢-2H-吡咯基，或2,3,4,5-四氢吡啶基，所述Q2选自氟。
本发明另一方案为，上述任一方案中环B与苯基连接点的邻位至少有一个为氢键供体或氢键受体。
以上任一技术方案中的任一取代基可以相互组合形成新的技术方案。
发明详述
本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等。
本发明所述的“氧代”是指环状取代基结构中的任一碳原子可被“-C(O)-”替换；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如可被替换。
本发明所述的“卤代”是指所述取代基上的一个或多个氢原子可被一个或多个独立的选自氟、氯、溴、碘等原子取代。
本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实施例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的C1-6烷基通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实施例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”分别是指C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-。“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“C1-4烷基磺酰基”、“C1-4烷基羰基氨基”、“C1-4烷基氨基羰基”分别是指C1-4烷基-S(O)2-、C1-4烷基-C(O)-NH-、C1-4烷基-NH-C(O)-。“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“3～8元环烷基”，指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3～8元饱和环烷基、3～8元部分饱和的环烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。
本发明所述“4～8元环烷基”、“5～6元环烷基”是指上述实例中含有4～8个和5～6个碳原子的具体实例。
本发明所述的“3～8元杂环基”，是指“3～8元环烷基”可含有1～3个杂原子，所述杂原子选自O、N和/或S，包括3～8元饱和杂环基、3～8元部分饱和的杂环基。3-8元饱和杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，其具体实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基、1,4-氧硫环己烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧己环烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基；3-8元部分饱和杂环基，是指含有双键和杂原子且不具有芳香性的环状基团，具体实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基等；
本发明所述“4～8元杂环基”、“5～6元杂环基”是指上述实例中含有环原子数为4～8个和5～6个的具体实例。
本发明所述“5～6元杂芳基”是指含有5-6个环原子(其中至少含有一个杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团，所述的杂原子有氮、氧和/或硫等，具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。
特别优选的化合物、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体
本发明还提供了上述化合物的制备方法：
反应步骤：
步骤1：中间体1的制备
将原料1和原料2溶于有机溶剂(如1,4-二氧六环、四氢呋喃)中，加入醋酸钾，氮气保护下加入三环己基膦和钯催化剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯)，加热至反应完毕。反应液直接用于下一步反应。
步骤2：中间体2的制备
将上步反应液中加入原料3、碱性水溶液(如碳酸氢钠)和钯催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物)，氮气保护下加热至反应结束。冷却，抽滤，浓缩，纯化，得中间体2。
步骤3：中间体3的制备
将中间体2加入混合有机溶剂中(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、三乙胺)，加入钯碳，氢气环境下搅拌至反应结束。抽滤，浓缩，得中间体3。
步骤4：式(I)化合物的制备
将原料4加入至中间体3的有机溶液中(如l,4-二氧六环)，随后加入PH＝3.5的缓冲液，加热至反应结束。反应液倒入水中，有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取，浓缩，纯化，得式(I)化合物。
R1、R2、环A和环B如说明书中所定义。
反应过程中，不应当参与反应的化合物的官能团，可以以保护或未保护的形式存在。若采用保护基，可根据常规的方法全部或者部分去除保护基，例如，如果存在羟基，可以采用酯的形式进行保护；如果存在氨基，可以采用常规的氨基保护基进行保护。
本发明所述的“氢键受体”表示能够接受氢键的原子，典型的氢键受体是硫、氧、氮或氟原子，尤其是SP2杂化的氮、醚的氧或硫醚的硫。优选的氢键受体是氧和SP2杂化的氮。
本发明所述的“氢键供体”是指具有X-H的结构，其中X为电负性较大而原子半径较小的非金属原子，X优选为N和O。
本发明所述“药学上可接受的盐”表示本发明的任意无毒性盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本发明所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是回旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂。
药学上可接受的盐是指当式(I)化合物中存在酸性基团(如COOH、OH等)时，可与适当的无机或者有机阳碱形成盐，包括碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属盐(例如镁和钙)、铵盐以及含氮有机碱形成的盐；当式(I)化合物中存在碱性基团(例如NH、NH2等)时，可与适当的无机或有机酸形成盐，适合的酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、苯甲磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明所述的“酯”是指当式(I)化合物中存在-COOH基团时，可以与有机醇类化合物脱水形成相应的酯；当式(I)化合物中存-OH时，可以与有机酸或无机酸脱水形成相应的酯，其中有机酸或无机酸中多余的酸根离子还可以与有机或无机阳离子形成盐；所述的酯在体内或体外可水解成相应的游离酸和游离醇。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。
本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体与一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物组成的药物制剂组合物。所述的药物制剂组合物可通过常规的方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等任何种类的制剂助剂制备成临床上或药学上可接受的任一剂型，可经过口服、肠胃外、雾化、直肠、阴道、腹膜或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。所述的肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或其他输液技术。
术语中所述的“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指用来进行配置的不破坏化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，缓冲物质(如磷酸盐)，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐，或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁)，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物制剂组合物，还可以进一步包括可增加细菌生物对抗生素易感性的试剂。
本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂包括但不限于：抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
本发明所述的药物组合物可与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物制备成药学上可接受的任一剂型，具体包括但不限于，可以口服的胶囊、片剂以及水悬浮和溶液；可以用于直肠给药的栓剂；可以局部给药的软膏剂；可以鼻腔给药的气雾剂或吸入剂等。
本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物组合物，还可以进一步包括可增加细菌生物对抗生素易感性的试剂。
当采用单一疗法来预防和治疗由细菌，如肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌、变形菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、淋病奈瑟球菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌和Coag.Neg.Staph，所引起的细菌感染时，所使用的活性成分化合物的剂量水平为每天每千克体重大约0.01至大约100mg，优选的为每天每千克体重0.5至大约75mg，最优选的为每天每千克体重大约1至50mg。
当本发明的组合物含有式(I)所示的化合物和一种或多种第二治疗活性剂时，化合物和第二治疗活性剂都应该具有下面的剂量水平：通常在单一疗法中所施用的剂量10％～80％。
本发明的另一方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体可以和其他抗生素联合在一起施用来增强治疗或预防各种细菌感染的效果。当本发明的化合物在具有其他试剂的联合治疗中施用时，他们可以顺次或同时施用于患者。
本发明还进一步包括式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征包括但不限于下述中的一种或多种细菌生物体的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、难辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分支杆菌、溃疡分支杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、星座链球菌、咽峡炎链球菌、β-溶血性链球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属物种、变形杆菌属物种、铜绿假单孢杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、炭疽芽孢杆菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、腐生葡萄球菌、土拉热弗朗西丝菌和鼠疫耶尔森氏菌等。
本发明的另一方案中，细菌感染性疾病的特征在于是由一种或多种耐药性细菌导致的感染，例如：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他摩拉克氏菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌、β-内酰胺抗性粪肠球菌、β-内酰胺抗性屎肠球菌、酮内酯抗性肺炎链球菌、酮内酯抗性化脓性链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌、多药抗性绿脓假单胞菌或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
所述的“细菌感染性疾病”包括下述的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、结核病、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染。
本发明式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体，具有以下有益效果：
(1)体外实验结果显示，本发明的化合物能够有效抑制细菌的生长，减少细菌的数量。
(2)通过体内药代动力学实验测定表明，本发明化合物具有较好的暴露量、较长的半衰期、较高的生物利用度等药代动力学行为。
(3)本发明化合物起效快、药效强、毒副作用小等优良性质，能够有效的治疗细菌感染性疾病。
以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外抗菌活性
供试菌种：试验用临床分离菌株均在公众机构购买。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)等所有菌株均购自济南市中心医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、吉林省人民医院和中国人民解放军第一七四医院。
LRSA：利奈唑胺抗性的金黄色葡萄球菌；
LRE：利奈唑胺抗性的肠球菌；
PRSP：青霉素抗性肺炎链球菌；
供试品：化合物1、7、15、17、24、25、26，其化学名称和结构式见实施例；
实验方法：琼脂稀释法，参考National Committee for Clinical LaboratoryStandards.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；Approved Standard--Seventh Edition M7-A7.Vol26,no.2,Wayne,PA:Clinical And Laboratory Standards Institute,2006.
实验结果和结论：
表1 本发明化合物的体外抗菌活性(μg/mL)
由表1实验结果可见，本发明化合物对以上耐药和非耐药新菌株都有较好的抗菌活性，说明本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
4、具体实施方式
实施例1 1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-3-基)-7- (四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物1)
1)6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶1-氧化物的制备
将6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶(1.4g,11.7mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，搅拌下加入3-氯过氧苯甲酸(质量分数77％,5.25g,23.4mmol)，加热至回流反应2小时，降至室温，加入氢氧化钙(3.47g,46.8mmol)，搅拌16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，真空浓缩得标题化合物(1.38g,产率87.3％)。
2)6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶1-氧化物(1.38g,10.2mmol)加入到乙酸酐(30mL)中，升温至55℃反应18小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率66.3％)。
3)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯(1.2g,6.8mmol)、二(1,5-环辛基)二-μ-甲氧基二铱(I)(145mg,0.20mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(109.8mg,0.41mmol)和联硼酸频那醇酯(1.73g,6.8mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，氮气保护下75℃反应11小时，反应完毕，真空浓缩得标题化合物(3.3g粗品)。
4)3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯粗品(64.2％,774mg,1.64mmol)、4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(500mg,1.64mmol)、碳酸氢钠(276mg,3.29mmol)水溶液(10mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,0.1mmol)加入到1,4-二氧六环(50mL)中，氮气保护下110℃搅拌3小时，降至室温，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得产物(413mg,产率62.7％)。
5)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯(413mg,1.03mmol)加入到甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和三乙胺(2mL)的混合溶剂中，缓慢加入钯炭(41mg)，氢气环境下室温搅拌1小时，抽滤，滤液真空浓缩，粗品经反相柱色谱(甲醇/水,0～50％)分离得标题化合物(138mg,产率36.1％)。
6)3-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
向3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯(138mg,0.37mmol)的l,4-二氧六环(10mL)悬浮液中加入N,N'-双(乙氨羰基)-S-甲基异硫脲(102.2mg,0.44mmol)，随后加入pH＝3.5缓冲液(20mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL,1mol/L硫酸溶液中制备)，加热至100℃反应2.5小时。反应完毕后将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，搅拌，析出沉淀，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(110mg,产率63.6％)。
7)1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
将3-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊基并[b]吡啶-7-基乙酸酯(110mg,0.24mmol)加入到甲醇(10mL)中，搅拌条件下加入氢氧化钠溶液(1mol/L,0.3mL)，室温搅拌2小时，浓缩，粗品经制备薄层层析(二氯甲烷:甲醇＝8:1)纯化，得标题化合物(56mg,产率54.9％)。
分子式：C22H24FN5O3 分子量：425.5 LC-MS(m/z)：426.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.61-11.02(m,1H),10.01-9.75(m,1H),8.50-8.45(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.53-7.10(m,2H),5.45-5.25(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.14-3.80(m,2H),3.23-3.16(m,3H),3.04-2.97(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.45-2.30(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.08-1.80(m,3H),1.12-1.09(m,3H).
实施例2 1-乙基-3-(6-氟-5-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四氢呋喃- 2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制(化合物17)
1)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
将5,6,7,8-四氢喹啉(2.0g,15mmol)、二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(297.4mg,0.45mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(241mg,0.9mmol)和联硼酸频那醇酯(3.81g,15mmol)加入到四氢呋喃(40mL)中，氮气保护下75℃反应11小时，浓缩后得到粗品(3.89g)，直接进行下一步反应。
2)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉粗品(3.89g,15mmol)溶解于甲醇(80mL)和溴化铜(11.7g,52.4mmol)水溶液(80mL)中，加热到75℃反应4小时。降至室温，加入10％的氨水，用乙醚萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得标题化合物(2.7g,两步产率84.9％)。
3)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-1-氧化物的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(2.7g,12.7mmol)加入到二氯甲烷(35mL)中，搅拌条件下加入间氯过氧苯甲酸(含量77％,5.69g,25.4mmol)，加热至回流反应2小时，降至室温，加入氢氧化钙(3.76g,50.8mmol)，搅拌16小时。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，浓缩得粗品(2.90g)，直接用于下步反应。
4)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-1-氧化物粗品(2.90g,12.7mmol)加入到乙酸酐(30mL)中，升温至55℃反应18小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(1.6g,两步产率46.6％)。
5)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(270mg,1.0mmol)，联硼酸频那醇酯(279mg，1.1mmol)和醋酸钾(196mg,2.0mol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(56mg,0.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)，升温至90℃反应16小时反应完全，反应液直接用于下步反应。
6)3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯的制备
向上步反应液中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(305mg,1.0mmol)，碳酸氢钠(210mg,2.5mmol)水溶液(5mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,0.1mmol)，氮气保护下110℃搅拌18小时。降至室温，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(398mg,两步产率95.8％)。
7)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯的制备
将3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(398mg,0.96mmol)加入到甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和三乙胺(2mL)的混合溶剂中，小心地加入钯碳(40mg)，氢气环境下室温搅拌1小时，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(347mg,产率93.8％)。
8)1-乙基-3-(6-氟-5-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
向3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(347mg,0.90mmol)的l,4-二氧六环(15mL)悬浮液中加入N,N'-双(乙氨羰基)-S-甲基异硫脲(313.6mg,1.35mmol)，随后加入pH＝3.5缓冲液(15mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL,1mol/L硫酸溶液中制备)，将反应加热至100℃反应16小时。反应完毕后将反应液倒入水中(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相浓缩，粗品经制备薄层层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得标题化合物(120mg,产率30.3％)。
分子式：C23H26FN5O3 分子量：439.5 LC-MS(m/z)：440.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.70(brs,1H),11.03(brs,1H),9.81(brs,1H),8.50(s,1H),7.63(s,1H),7.37-7.36(m,1H),5.41-5.28(m,1H),5.13(s,1H),4.62-4.58(m,1H),4.13-4.02(m,1H),3.95-3.80(m,1H),3.21-3.18(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.02-1.80(m,6H),1.75-1.65(m,1H),1.12-1.04(m,3H).
实施例3 1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)- 7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物7)
1)4-溴-1H-吡唑-1-胺的制备
将4-溴-1H-吡唑(11.0g,74.8mmol)加入氢氧化钠溶液(3.7mol/L,120mL)中，搅拌条件下缓慢加入羟胺-O-磺酸(25.4g,225mmol)，保证反应温度低于60℃，加料完毕后50℃搅拌0.5小时，二氯甲烷萃取(200mL×3)，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品不经纯化直接用于下步反应。
2)5-溴-1,2,3-三嗪的制备
向上一步粗品中加入二氯甲烷(200mL)和水(76mL)，降温至0℃，搅拌条件下加入高碘酸钠(29.4g,137mmol)，加料完毕后0℃搅拌反应12小时。升温至25℃，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相合并，饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得白色固体状标题化合物(8.8g,两步产率73.5％)。
3)3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶的制备
称取5-溴-1,2,3-三嗪(4.4g,27.5mmol)溶于氯仿(40mL)中，降温至0℃，搅拌条件下加入1-(环戊烷-1-烯-1-基)吡咯烷(5.67g,41.3mmol)，加料完毕后，0℃搅拌5分钟，升温至45℃反应45分钟，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得标题化合物(1.86g,产率34.2％)。
4)3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物的制备
将3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶(1.86g,9.4mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，搅拌下加入3-氯过氧苯甲酸(质量分数85％,3.26g,18.9mmol)，加热至回流反应2小时，降温至25℃，加入氢氧化钙(2.79g,37.6mmol)，搅拌16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷(10mL)洗涤，合并滤液，真空浓缩得标题化合物(1.5g,产率74.6％)。
5)3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-1-氧化物(1.5g,7.0mmol)加入到乙酸酐(10mL)中，升温至55℃反应6小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得标题化合物(1.2g,产率67.0％)。
6)1-(2-氟-6-硝基苯基)丁烷-3-烯-1-醇的制备
25℃下，将氟化银(508mg,4.0mmol)和2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(1.25g,2.0mmol)在氮气保护下加入到无水甲醇(20mL)中，搅拌0.5小时，然后将2-氟-6-硝基苯甲醛(3.38g,20.0mmol)加入到体系中，-20℃下慢慢加入烯丙基三甲氧基硅烷(8.1g,50.0mmol)，继续反应4小时，升温至25℃反应10小时，体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得到无色油状标题化合物(3.0g,产率71.1％)。
7)2-(1-(烯丙氧基)丁烷-3-烯-1-基)-1-氟-3-硝基苯的制备
将1-(2-氟-6-硝基苯基)丁烷-3-烯-1-醇(2.7g,12.8mmol)加入到四氢呋喃(50mL)中，降温至0℃，分批加入氢化钠(质量分数60％,1.54g,38.5mmol)，冰浴下反应0.5小时，滴加烯丙基溴(3.10g,25.6mmol)，加完后升温至25℃继续反应12小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得到无色油状标题化合物(2.9g,产率90.3％)。
8)2-(2-氟-6-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃的制备
将2-(1-(烯丙氧基)丁烷-3-烯-1-基)-1-氟-3-硝基苯(2.9g,11.6mmol)和苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(576mg,0.70mol)加入到二氯甲烷(20mL)中，氮气保护下，25℃避光反应24小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得到无色油状标题化合物(2.4g,产率92.8％)。
9)3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺的制备
将2-(2-氟-6-硝基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(2.4g,10.8mmol)溶解于甲醇(50mL)和三乙胺(2mL)的混合溶剂中，加入钯碳(240mg,质量比10％)，通入氢气，25℃反应3小时，反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩得褐色固体状标题化合物(2.0g,产率95.0％)。
10)4-溴-3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺的制备
将3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺(2.0g,10.3mmol)溶于甲基叔丁醚(50mL)和乙腈(5mL)中，冷却至-20℃，将N-溴代丁二酰亚胺(1.92g,10.8mmol)分批次加入到反应液中，维持反应温度低于-15℃。加完继续在-15℃左右搅拌反应30分钟。反应完毕后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离得褐色固体的标题化合物(2.43g,产率86.1％)。
11)N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
将三氟乙酸酐(20mL)冷却至0℃，搅拌下分批加入4-溴-3-氟-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺(2.43g,8.9mmol)，加完后升至25℃继续反应30分钟，将反应液加热至35℃，分批加入硝酸铵(2.13g,26.6mmol)，维持反应温度在30-41℃。加完后继续反应30分钟。反应完全后，将反应液缓慢倒入碎冰中，搅拌l小时。将混合物过滤，收集固体，依次用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，真空干燥得到褐色固体状标题化合物(2.8g,产率75.8％)。
12)4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺的制备
将N-(4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(2.8g,6.7mmol)加入到稀硫酸(2mol/L,20mL)和1,4-二氧六环(20mL)的混合溶剂中，加热至110℃反应24小时。反应完毕后，静置冷却，析出固体，过滤得到黄色固体状标题化合物(1.5g,产率70.2％)。
13)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将3-溴-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(600mg,2.3mmol)、联硼酸频哪醇酯(864mg,3.4mmol)和醋酸钾(451mg,4.6mol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(64mg,0.23mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg,0.12mmol)，升温至110℃反应5小时，反应液直接用于下步反应。
14)3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯胺(670mg,2.1mmol)、碳酸氢钠(504mg,6.0mmol)水溶液(3mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(171mg,0.21mmol)加入到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(2.3mmol)的1,4-二氧六环溶液中，氮气保护下110℃搅拌1.5小时，降至25℃，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得黄色固体状产物(670mg,产率76.9％)。
15)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
将3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(670mg,1.6mmol)加入到甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和三乙胺(2mL)的混合溶剂中，缓慢加入钯碳(67mg)，氢气环境下25℃搅拌1小时，抽滤，滤液真空浓缩得标题化合物(500mg,产率81.2％)。
16)3-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯的制备
向3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢-2H-吡喃-2-基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(169mg,0.44mmol)的l,4-二氧六环(10mL)悬浮液中加入N,N'-双(乙氨羰基)-S-甲基异硫脲(204mg,0.88mmol)，然后加入pH＝3.5缓冲液(5mL，由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1mol/L硫酸溶液中制备)，将反应液加热至100℃反应15分钟。反应完毕后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中，乙酸乙酯萃取(100mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得标题化合物(110mg,产率51.9％)。
17)1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基)-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
将3-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基乙酸酯(110mg,0.23mmol)加入到甲醇(8mL)中，搅拌下加入碳酸钾(63mg,0.46mmol)，25℃搅拌2小时，加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得白色固体状标题化合物(30mg,产率29.7％)。
分子式：C23H26FN5O3 分子量：439.5 LC-MS(m/z)：440.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.70-10.95(m,1H),10.18-9.62(m,1H),8.54-8.42(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.45-7.35(m,2H),5.38-5.36(m,1H),4.99-4.89(m,2H),4.15-3.95(m,1H),3.68-3.53(m,1H),3.30-3.18(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.02-1.86(m,3H),1.76-1.50(m,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4 1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四氢呋喃- 2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物15)
1)3-溴-5,6-二氢喹啉的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(2.2g,8.1mmol，具体制备方法参见实施例2中步骤1-4)，溶于多聚磷酸(15mL)中，加热至120℃，反应4小时。冷却，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(150mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得标题化合物(1.2g,产率70.6％)。
2)5-溴-1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉-7-氧化物的制备
将3-溴-5,6-二氢喹啉(1.0g,4.8mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(2.4g,13.9mmol)，25℃下搅拌4小时。加入亚硫酸氢钠溶液(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得标题化合物(0.8g,产率69.6％)。
3)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉的制备
将5-溴-1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉-7-氧化物(0.60g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.18g,0.25mmol)，醋酸钾(0.74g,7.5mmol)，加热至90℃，反应6小时，过滤，旋干，得粗产品(0.68g)直接用于下一步反应。
4)3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)-4-(1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉)-5-基)苯胺的制备
将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉(0.68g,2.5mmol)和4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(0.76g,2.5mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.18g,0.25mmol)，碳酸氢钠(0.63g,7.5mmol)，加热至100℃，反应16小时，过滤，旋干，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝30:1)纯化，得到标题化合物(0.45g,收率48.4％)。
5)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-7-醇的制备
将3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)-4-(1a,2,3,7b-四氢环氧乙烯并[2,3-h]喹啉)-5-基)苯胺(0.45g,1.2mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入雷尼镍(50mg)，通入氢气，25℃下反应12小时，过滤，旋干，得粗产品(0.41g)，直接用于下一步反应。
6)1-乙基-3-(6-氟-5-(7-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
向3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-7-醇(0.2g,0.6mmol)的l,4-二氧六环(10mL)悬浮液中加入N,N’-双((乙基氨基)羰基脲基硫代酸甲酯(0.28g,1.2mmol)，随后加入pH3.5缓冲液(10mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1N硫酸溶液中制备)，将反应加热至100℃反应16小时。反应完毕后将反应液倒入水(30mL)中，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相浓缩，剩余物经硅胶板层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得标题化合物(60mg,产率22.7％)。
分子式：C23H26FN5O3 分子量：439.5 LC-MS(m/z)：440.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.43(s,1H),7.72(s,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),5.30-5.39(m,2H),4.24-4.28(m,1H),3.91-4.01(m,1H),3.41-3.49(m,1H),3.20-3.24(m,1H),3.04-3.19(m,1H),2.87-2.93(m,1H),2.05-2.14(m,3H),1.88-1.91(m,2H),1.27-1.34(m,3H),1.16-1.23(m,5H).
实施例5 1-乙基-3-(5-氟-6-(5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-4-(四氢呋喃- 2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物24)
1)5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇的制备
将7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(2.2g,14.9mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入NaBH4(1.2g,31.7mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液用水(30mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相旋干，得白色固体状标题化合物(2g,产率90.9％)。
2)5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯的制备
将5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇(2g,13.4mmol)和三乙胺(2g,19.8mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中，冷却至0℃，加入乙酸酐(1.5g,14.7mmol)，25℃搅拌反应3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得白色固体状标题化合物(2.3g,产率88.5％)。
3)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯的制备
将5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯(1.5g,7.8mmol)和双联频哪醇硼酸酯(2g,7.9mmol)溶于THF(20mL)中，加入(1,5-环辛二烯)甲氧基铱(I)二聚体(0.2g,0.3mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(0.16g,0.6mmol)，氮气保护下，加热至75℃搅拌反应11小时。将反应液旋干，所得粗品直接用于下一步反应。
4)3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯的制备
将上一步所得3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯和4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(2.5g,8.2mmol)溶于二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入Na2CO3(1.6g,15mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.5g,0.68mmol)，氮气保护下，加热至90℃搅拌反应16小时。将反应液旋干，所得粗产品用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，即得淡黄色固体状标题化合物(1.1g,产率33.9％)。
5)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯的制备
将3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯(0.8g,1.9mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(0.2g)，氢气加压下25℃搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液浓缩即得淡黄色固体状标题化合物(0.5g,产率67.6％)。
6)3-(2-(3-乙基脲基)-5-氟--4-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯的制备
将3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯(0.4g,1mmol)和N,N’-双((乙基氨基)羰基脲基)硫代酸甲酯(0.5g,2.2mmol)溶于二氧六环(10mL)和pH＝3.5缓冲液(10mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL,1mol/L硫酸溶液中制备)混合溶剂中，加热至90℃搅拌反应1小时。将反应液冷却至25℃，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，即得淡黄色固体状标题化合物(0.12g,产率24.0％)。
7)1-乙基-3-(5-氟-6-(5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
将3-(2-(3-乙基脲基)-5-氟-4-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基乙酸酯(0.12g,0.25mmol)溶于THF(10mL)和水(3mL)中，加入LiOH·H2O(20mg,0.48mmol)，25℃搅拌反应2小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即得淡黄色固体状标题化合物(56mg,产率50.9％)。
分子式：C23H26FN5O3 分子量：439.5 LC-MS(m/z)：440.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.10(brs,1H),8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.58(brs,1H),7.37(d,J＝6.4Hz,1H),5.43-5.49(m,1H),5.28-5.35(m,1H),4.65-4.72(m,1H),4.09-4.18(m,1H),3.81-3.91(m,1H),3.18-3.29(m,2H),2.79-2.91(m,2H),2.31-2.38(m,1H),1.90-2.12(m,5H),1.69-1.81(m,2H),1.08-1.12(m,3H).
实施例6 1-乙基-3-(6-氟-5-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四 氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物25)
1)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
将5,6,7,8-四氢喹啉(6.0g,45mmol)、二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(892mg,1.23mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(723mg,2.7mmol)和联硼酸频那醇酯(11.43g,45mmol)加入到四氢呋喃(120mL)中，氮气保护下75℃反应11小时，浓缩后得到粗品，直接进行下一步反应。
2)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
将上步得到的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉粗品溶解于甲醇(240mL)和含溴化铜(35.12g,157.2mmol)水溶液(240mL)中，加热到75℃反应4小时，降至25℃，加入10％的氨水(200mL)，用乙醚萃取(300mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得标题化合物(8.12g,两步产率85.1％)。
3)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-1-氧化物的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉(8.10g,38.2mmol)加入到二氯甲烷(110mL)中，搅拌条件下加入间氯过氧苯甲酸(含量77％,17.07g,76.2mmol)，加热至回流反应2小时，降至25℃，加入氢氧化钙(11.28g,152.4mmol)，搅拌16小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷(300mL)洗涤，合并有机相，浓缩得粗品，直接用于下步反应。
4)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-1-氧化物粗品(38.2mmol)加入到乙酸酐(90mL)中，升温至55℃反应18小时，浓缩，加入饱和碳酸氢钠(300mL)和乙酸乙酯(300mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(4.82g,两步产率46.6％)。
5)3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基乙酸酯(4.80g,17.8mmol)加入到甲醇(60mL)中溶解，加入碳酸钾(9.34g,67.6mmol)，搅拌反应2小时，过滤，滤饼用甲醇(40mL)洗，浓缩得标题化合物(4.01g,产率98.9％)。
6)3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮的制备
将3-溴-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(4.01g,17.6mmol)加入到二氯甲烷(400mL)中，搅拌条件下加入(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁氧化剂,29.86g,70.4mmol)，搅拌18小时，抽滤，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，合并有机相，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得标题化合物(2.43g,产率60.8％)。
7)3-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇的制备
将3-溴-6,7-二氢喹啉-8(5H)-酮(2.43g,10.7mmol)溶解到无水四氢呋喃(150mL)中，降温至-10℃，氮气保护下，慢慢滴加甲基溴化镁溶液(3mol/L,5.4mL,16.2mmol)，滴加完毕继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得标题化合物(2.29g,产率88.8％)。
8)8-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇的制备
将3-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(242mg,1.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(279mg,1.1mmol)和醋酸钾(196mg,2.0mol)加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下加入三环己基膦(56mg,0.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)，升温至90℃反应16小时，反应完全，反应液直接用于下步反应。
9)3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇的制备
向上步反应液中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(305mg,1.0mmol)，碳酸氢钠(210mg,2.5mmol)水溶液(5mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(82mg,0.1mmol)，氮气保护下110℃搅拌18小时，降至25℃，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(298mg,两步产率76.9％)。
10)3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇的制备
将3-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(298mg,0.77mmol)加入到甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和三乙胺(2mL)的混合溶剂中，小心地加入钯碳(40mg)，氢气环境下25℃搅拌16小时，抽滤，滤液蒸干得标题化合物(245mg,产率89.6％)。
11)1-乙基-3-(6-氟-5-(8-羟基-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
向3-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(100mg,0.28mmol)的l,4-二氧六环(10mL)悬浮液中加入N,N'-双(乙氨羰基)-S-甲基异硫脲(98mg,0.42mmol)，然后加入pH＝3.5缓冲液(15mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL1mol/L硫酸溶液中制备)，加热至100℃反应16小时。反应完毕后将反应液倒入水中(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相浓缩，粗品经制备薄层层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得标题化合物(20mg,产率15.7％)。
分子式：C24H28FN5O3 分子量：453.5 LC-MS(m/z)：454.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.80-10.90(m,1H),10.10-9.70(m,1H),8.60-8.46(m,1H),7.70-7.53(m,1H),7.50-7.05(m,2H),5.48-5.23(m,1H),4.84(s,1H),4.18-3.98(m,1H),3.98-3.75(m,1H),3.25-3.15(m,2H),2.89-2.70(m,2H),2.30-2.10(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.90-1.69(m,3H),1.50(s,3H),1.17-1.10(m,3H).
实施例7 1-乙基-3-(6-氟-5-(3-羟基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-7- (四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物26)
1)2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
将呋喃并[3,2-b]吡啶(3.0g,25.2mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(1.0g,10％)并通入氢气，50℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液蒸干得标题化合物(2.6g,产率85.2％)。
2)5-硝基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
将2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(2.6g,21.5mmol)溶于硫酸(15mL)中，0℃下缓慢滴加入硫酸(3.5mL)和发烟硝酸(3.5mL)的混合物，0℃下反应1小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到标题化合物(3.0g,产率84.0％)。
3)2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺的制备
将5-硝基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(3.0g,18.1mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入钯碳(300mg,10％)并通入氢气，20℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液蒸干得标题化合物(2.3g,产率93.5％)。
4)6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺的制备
将2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺(2.3g,16.9mmol)溶于醋酸(20mL)中，加入溴素(0.5mL)，20℃下反应1小时。反应完毕后，加入水(100mL)，用碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到标题化合物(2.6g,产率72.2％)。
5)6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶的制备
将6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-5-胺(2.6g,12.1mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入亚硝酸叔丁酯(2.5mL)，加热回流反应2小时。反应完毕后，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到标题化合物(1.1g,产率45.5％)。
6)6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物的制备
将6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶(1.1g,5.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(1.14g,6.6mmol,85％)，20℃反应16小时。反应完毕后，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到标题化合物(800mg,产率66.7％)。
7)6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基醋酸酯的制备
将6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶4-氧化物(800mg,3.7mmol)溶于醋酸酐(20mL)中，90℃下反应1小时。反应完毕后，加入水(50mL)，用碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到标题化合物(460mg,产率48.2％)。
8)6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基醋酸酯的制备
将6-溴-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基醋酸酯(200mg,0.77mmol)、双联频哪醇硼酸酯(295mg,1.16mmol)、乙酸钾(226mg,2.31mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg,0.045mmol)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下，加热100℃反应16小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压蒸干得到标题化合物粗品，直接进行下一步。
9)6-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇的制备
将4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(235mg,0.77mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基醋酸酯(上一步粗品,0.77mmol)、Pd(dppf)Cl2(33mg,0.045mmol)、NaHCO3(194mg,2.31mmol)加入到水(1mL)和1,4-二氧六环(10mL)混合溶剂中，加热110℃反应4小时。反应完毕后，加入水(30mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(170mg,两步产率61.2％)。
10)6-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇的制备。
将6-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇(170mg,0.47mmol)溶于甲醇(10mL)中，再加入钯碳(30mg,10％)并通入氢气，25℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液蒸干得标题化合物(147mg,产率94.2％)。
11)1-乙基-3-(6-氟-5-(3-羟基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
向6-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇(147mg,0.44mmol)的l,4-二氧六环(5mL)悬浮液中加入N,N’-双((乙基氨基)羰基脲基硫代酸甲酯(204mg,0.88mmol)，随后加入pH3.5缓冲液(10mL，由15.8g乙酸钠溶解于110mL1N硫酸溶液中制备)，将反应加热至110℃反应4小时。反应完毕后将反应液倒入水(30mL)中，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(67mg,产率35.6％)。
分子式：C21H22FN5O4 分子量：427.4 LC-MS(m/z)：428.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.00,11.68(s,s,1H),9.74,10.6(s,s,1H),8.23(s,1H),7.09,7.38(s,s,3H),5.90(d,J＝6.0Hz,1H),5.19-5.40(m,2H),4.65-4.69(m,1H),4.34-4.37(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.80-3.90(m,1H),3.15-3.27(m,2H),1.89-2.48(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).

Claims (11)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
R1选自氢原子或卤素；
R2选自氢原子或卤素；
X选自NH，O或S；
环A选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1个氮、氧或硫杂原子的5～6元杂环基；
每个Q1独立的选自羟基或甲基；
环B选自任选被1～3个Q2取代的具有1～2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5～6元杂环基；每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：
环B选自具有1～2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5～6元饱和杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体：
环B选自吡咯烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氧环己烷基或吗啉基。
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
环B选自四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基或哌啶基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
X选自NH，O或S；
R1、R2分别独立的选自氢原子或氟；
环A选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)具有1个氮、氧或硫杂原子的5～6元饱和杂环基；
每个Q1独立的选自羟基或甲基；
环B选自四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢吡喃基或哌啶基。
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自：
7.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
8.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
9.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征在于下述中的一种或多种细菌生物体的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌、结核分枝杆菌、草绿色链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、星座链球菌、咽峡炎链球菌、金黄色葡萄球菌、难辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、β-溶血性链球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属物种、变形杆菌属物种、铜绿假单孢杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、炭疽芽孢杆菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、幽门螺旋杆菌、腐生葡萄球菌、土拉热弗朗西丝菌和鼠疫耶尔森氏菌。
10.含有权利要求1～6任一项所述的化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征在于下述中的一种或多种耐药性细菌生物体的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他摩拉克氏菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌、β-内酰胺抗性粪肠球菌、β-内酰胺抗性屎肠球菌、酮内酯抗性肺炎链球菌、酮内酯抗性化脓性链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌、多药抗性绿脓假单胞菌或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
11.如权利要求9或10所述的用途，其中所述的细菌感染性疾病选自下述的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、结核病、肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染。
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