CN101538263A

CN101538263A - 作为促旋酶和/或拓扑异构酶iv的抑制剂用于治疗细菌感染的2－脲基－6－杂芳基－3h－苯并咪唑－4－羧酸衍生物和相关化合物

Info

Publication number: CN101538263A
Application number: CNA2009100054922A
Authority: CN
Inventors: P·查里夫森; D·D·戴宁格; J·德鲁姆; A-L·格里洛特; 廖友胜; P·奥里夫-沙夫; D·斯塔默斯
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-06-13
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2009-09-23

Abstract

本发明涉及可抑制细菌促旋酶和/或Topo IV的式I化合物和药学上可接受的包含所述化合物的组合物，其中X、Q、W、R¹、R²和R³如权利要求中所定义。这些化合物和其组合物，可有效用于医治细菌感染。因此，本发明也涉及用于治疗哺乳动物细菌感染的方法。本发明也涉及用于制备这些化合物的方法。

Description

作为促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂用于治疗细菌感染的2-脲基-6-杂芳基-3H-苯并咪唑-4-羧酸衍生物和相关化合物

本申请是申请日为2003年6月11日、申请号为03818570.9(PCT/US2003/018401)、发明名称为“作为促旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂用于治疗细菌感染的2-脲基-6-杂芳基-3H-苯并咪唑-4-羧酸衍生物和相关化合物”的中国专利申请的分案申请。

有关申请的交叉引用：

本申请要求以2002年6月13日申请的美国临时专利申请NO.60/388,665和2002年11月26日申请的美国临时专利申请NO.60/429,077为优先权，其内容在本文中引入作为参考。

技术领域：

本发明属于药物化学领域，并涉及可抑制细菌促旋酶和/或Topo IV的化合物与其药物组合物。这些化合物可有效用作细菌促旋酶和/或Topo IV活性的抑制剂。本发明也涉及治疗哺乳动物细菌感染和用于降低生物样品细菌量的方法。

背景技术

长时间以来，人们已经认识到细菌对抗生素具有抗药性，并将其看作是当今一种严重的世界健康问题。由于抗药性，某些细菌感染用抗生素难以医治，或者甚至不能治疗。对于某些细菌的菌株，例如肺炎链球菌(SP)、结核分枝杆菌和肠球菌，其多重耐药性的最新发展使得此问题变得特别严重。抗万古霉素的肠球菌的出现尤其是一种警告，因为以前万古霉素是治疗此感染的唯一有效的抗生素，并且其被认为是许多感染的最后可依靠的药物。尽管许多其它的抗药细菌例如肠道球菌不能引起危及生命的疾病，但人们担心引起抗药性的基因可能会蔓延到更多致死的生物例如金黄色葡萄球菌中，在金黄色葡萄球菌中甲氧西林的抗药性已经是普遍的(De Clerq，等人，Current Opinion in Anti-infectiveInvestigational，1999，1，1；Levy，“The Challenge of AntibioticResistance”，Scientific American，1998年3月)。

另一个关心的是抗菌素耐药性是如何迅速地传播的。例如，直到上世纪60年代，SP普遍对青霉素敏感，在1987年美国仅有0.02％的SP菌株存在抗药性。然而，在1995年，据报导SP对青霉素的抗药性大约占7％，并且在美国的某些部分高达30％(Lewis，FDA Consumermagazine(1995年9月)；Gershman在The Medical Reporter中，1997年)。

特别是医院成为了抗药生物形成和传播的中心。发生在医院的、被称为医院感染的感染，正成为日益严重的问题。每年有两百万美国人在医院感染，这些感染中的超过一半抗至少一种抗生素。疾病控制中心报道，在1992年，超过13,000名医院患者死于耐抗生素治疗的细菌感染(Lewis，“The Rise of Antibiotic-Resistant Infections”，FDAConsumer magazine，1995年9月)。

由于对抗击抗药细菌的需要和适宜药物的更加缺乏，发现新的抗生素再次成为人们的关心热点。开发新的抗生素的具有吸引力的策略是抑制DNA回旋酶，这是一种DNA复制所必需的细菌酶，因此也是细菌细胞生长和分裂所必需的细菌酶。促旋酶活性与DNA的转录、修复和重组的活动有关。

促旋酶是一种拓扑异构酶，拓扑异构酶是一组能够促进DNA的拓扑异构体的相互转化的酶(通常见Konrberg和Baker，DNA Replication，第2版，第12章，1992，WH Freeman and Co；Drlica，MolecularMicrobiology，1992，6，425；Drlica和Zhao，Microbiology andMolecular Biology Reviews，1997，61，377)。促旋酶本身可控制DNA超螺旋化，并且可减轻当亲本双螺旋DNA链在复制过程期间被解开时所产生的拓扑应力。促旋酶也可催化松弛的、封闭环形的双螺旋DNA转化为到更有利于重组的相反的超螺旋形式。超螺旋作用的机理包括：促旋酶围绕DNA区的缠绕、在该区的双链断裂、通过破碎经过DNA的第二区域、和破碎链的重新联结。这种分裂机理是II型拓扑异构酶所特有的。超螺旋反应是通过ATP与促旋酶结合而推动的。然后ATP在反应期间水解。ATP的结合和随后的水解引起DNA结合促旋酶的构型变化，这种构型变化是其活性所必需的。还发现DNA超螺旋化(或松弛)的水平取决于ATP和ADP的比例。在没有ATP的情况下，促旋酶仅仅能够使超螺旋DNA松弛。

细菌的DNA回旋酶是一种由两个A(GyrA)和两个B(GyrB)亚单位组成的400千道尔顿的蛋白四聚物。DNA的结合和分裂与GyrA有关，而ATP的结合和水解是通过GyrB蛋白。GyrB由具有ATP酶活性的氨基末端功能区和与GyrA和DNA相互作用的羧基末端功能区组成。相反，真核生物II型局部异构酶是可以使负向和正向超螺旋松弛的同源二聚体，但不能引入负向超螺旋。理论上基于抑制细菌DNA回旋酶的抗生素可能对这种酶是选择性的，且对真核生物II型局部异构酶是相对无活性的。

广泛使用的喹诺酮抗生素可抑制细菌DNA回旋酶。喹诺酮的例子包括早期化合物例如萘啶酮酸和奥啉酸，以及随后更有效的氟喹诺酮例如诺氟沙星、环丙沙星和特罗瓦沙星。这些化合物与GyrA结合并使裂解的配合物稳定，由此全面地抑制促旋酶的功能，导致细胞死亡。然而，对于此类化合物，其耐药性也被认为是个问题(WHO Report，“Use ofQuinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health”，1998年)。对于喹诺酮，如同其它种类的抗生素一样，接触到早期化合物的细菌常常会对相同种类的更有效的化合物迅速地形成交叉抗药性。

仅有少数已知的与GyrB结合的抑制剂。例子包括香豆素类，新生霉素和香豆霉素A1，cyclothialidine，cinodine和clerocidin。现已表明香豆素类与GyrB的结合非常紧密。例如，新生霉素与蛋白产生一种氢键的网状结构和若干疏水性的联系。当新生霉素和ATP确实在ATP结合位点之间出现结合时，在两化合物的结合方向存在最小的重叠。重叠部分是新生霉素和ATP腺嘌呤的糖单元(Maxwell，Trend sinMicrobiology，1997，5，102)。

对于抗香豆素的细菌，最普通的点突变是在与香豆素环的羰基结合的精氨酸残基的表面上(在E coli GyrB中的Arg136)。当具有此突变的酶显示出较低的超螺旋和ATP酶活性时，它们对香豆素药物的抑制作用显示出具有较小的敏感度(Maxwell，Mol Microbiol，1993，9，681)。

尽管是超螺旋促旋酶的有效抑制剂，但香豆素没有被广泛地用作抗生素。由于其在细菌中的低通透性，其真核生物毒性和不好的水溶性，它们通常是不适宜的(Maxwell，Trends in Microbiology，1997，5，102)。所以希望得到一种克服了这些缺点的新的、有效的GyrB抑制剂。具有吸引力的抗生素候选药物可能是这样的抑制剂，其没有困扰其它种类抗生素的抗药性问题的历史。

沿着环状DNA进行的复制叉活动能在复制复合体的前面以及在已复制区域之后产生拓扑改变(Champoux，J.J.，Annu Rev Biochem，2001，70，369-413)。当DNA回旋酶引入负向的超螺旋以补偿复制叉之前的结构应力时，某些过度卷绕可散开回到导致预连环体形成的已复制的DNA的区域。如果不除去，预连环体的存在可在复制结束时导致子体分子互相连结起来(链接)。TopoIV负责分离链接的子体质粒以及除去在最终允许子体分子结合进入子细胞中的复制期间所形成的预连环体。Topo IV由作为C₂E₂四聚物的两个ParC和两个parE子单元组成(其中C和E单体对于促旋酶的A和B单体分别是同系的)，C₂E₂四聚物需要ATP水解(在E亚基的N-末端)以使酶复原后再进入到催化性循环中。Topo IV高度存在于细菌之中，且对细菌的复制是必不可少的(Drlica和Zhao，Microbiol Mol Biol Rev，1997，61，377)。

尽管人们对以TopoIV的ParE为靶的抑制剂注意得很少，但人们已经对较新的喹诺酮在ParC区域上的作用进行了广泛地研究(Hooper，DC，Clin Infect Dis，2000，31(Suppl 2)：S24-28)。已经证明moxifloxacin和gatifloxacin对促旋酶和TopoIV具有更平衡的活性，导致革兰氏阳性覆盖面积的扩大，以及由原始靶突变引起的抗药性水平的降低。在那些情况下，通过第二种靶对抗菌剂的敏感性限制了易感性。这样，能有效地抑制多重主要靶的试剂可以导致药效的范围扩大，抗菌药效的提高，针对单个靶突变株药效的提高，和/或较低的抗药性自发比例。

当对抗生素的细菌抗药性变成一个重要的公共卫生问题时，研制更新且更有效的抗生素成为一种持续的需要。更具体地说，需要提供一种先前没用于治疗细菌感染的新类型的化合物的抗生素。这样的化合物将特别用于治疗医院中的医院感染，在医院中抗药性细菌的形成和传送变得日益普遍。

发明内容

现已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物，作为促旋酶和/或Topo IV的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I的结构：

或其药学上可接受的盐，其中X、Q、W、R¹、R²和R³如下所定义。

这些化合物和其药学上可接受的组合物，可有效用于治疗细菌感染或减轻细菌感染的严重程度。特别地，本发明的化合物可有效用于治疗或减轻泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染、腹内感染或发热性中性粒细胞减少患者感染的严重程度。

发明的描述

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q是-CH₂-，-NH-或-O-；

W选自氮或C-R⁴；

X选自CH或CF；

R¹是具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳香基环，其中：

R¹被0-3个独立地选自R、氧代、CO₂R′、OR′、N(R′)₂、SR′、NO₂、卤素、CN、C(O)N(R′)₂、NR′C(O)R′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代；

每个R′独立地选自氢，C_1-4脂肪族基团，或具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和、不饱和的或芳香的环，其中：R′被0-3个独立地选自卤素，氧基，R⁰，N(R⁰)₂，OR⁰，CO₂R⁰，NR⁰C(O)R⁰，C(O)N(R⁰)₂，SO₂R⁰，SO₂N(R⁰)₂，或NR⁰SO₂R⁰的基团所取代；

每个R⁰独立地选自氢或C_1-4脂肪族基团；

R²选自氢或C_1-3脂族基；

R³选自C(O)NHR，C(O)N(R)₂，CH(O)，C(O)R，CO₂R，C(O)C(O)N(R²)R，SO₂R，SO₂N(R)₂，SO₂NHR，C(R′)＝NOR，C(R′)＝NOH，C(R′)＝NR，C(R′)＝N-N(R²)R，NO，或NO₂；

每个R独立地选自T-Ar或C_1-6脂族基，其中：

所述C_1-6脂族基被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团取代；

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；

Ar选自：

(a)3-8元饱和、不饱和的或芳香的环；

(b)3-7元具有1-3个独立地选自氮，氧，或硫的杂原子的杂环；或

(c)具有1-3个独立地选自氮氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中：

Ar被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂，或NR′SO₂R′的基团所取代；且

R⁴选自氢，氟，或OCH₃。

如本文中所使用的，除非另有陈述，将使用下面的定义。

措词“任选取代的”可与措词″取代的或未取代的″互换使用。除非另有陈述，任选取代的基团可在基团每个可取代的位置具有一个取代基，且每个取代不依赖于另一个。

本文中使用的术语″脂肪族基团″或″脂族基″，是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链或支链C₁-C₈烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的单环的C₃-C₈烃类或双环C₈-C₁₂烃类，但其不是芳香的(也可参见本文中的“碳环”或“环烷基”)，其与分子的其余部分具有单个的联结点，其中在所述双环系统中任何一个单独的环是3-7元环。例如，合适的脂族基包括，但不局限于，直链或支链的烷基，链烯基，炔基和其杂化物其例如(环烷基)烷基，(环烯基)烷基或(环烷基)链烯基。

术语“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧羰基”，单独或作为较大基团的一部分使用时，均包括含有一到十二个碳原子的直链和支链。术语“链烯基”和“炔基”单独或作为较大部分的一部分使用时，均应该包括含有两到十二个碳原子的直链和支链。

术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮和硫的任一氧化形式，和任一碱性氮的季铵化形式。术语“氮”包括可取代的杂环上的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR⁺(如在N-取代的吡咯烷基中)。

本文中使用的术语“不饱和的”是指具有一个或多个不饱和单元的部分，且包括芳香环。

术语“芳香基”单独或作为在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中的较大基团的一部分使用时，是指具有总共五到十四元环的单环、双环和三环环系，其中在系统中至少一种环是芳香环，且其中在系统中的每个环含有3到7元。术语“芳基”可以与术语“芳香环”互换使用。术语“芳基”也指如在下文所定义的杂芳基环系。

本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”是指具有五到十四元的非芳香的、单环、双环或三环环系，其中一或多个环原子是杂原子，其中在系统中的每个环含有3到7个环原子。

术语“杂芳基”单独或作为在“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”中的较大基团的一部分使用时，是指具有总共五到十四元的单环、双环和三环环系，其中在系统中至少一个环是芳香环，系统中至少一个环含有一或多个杂原子，且其中在系统中的每个环含有3到7个环原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香的”互换使用。

取代基或变量的组合只有当这样的组合产生稳定的或化学上可行的化合物时才是允许的。稳定的化合物或化学上可行的化合物是一种当温度在40℃或更低、在没有湿度或其它化学反应条件的情况下保持至少一周基本上没有改变的化合物。

对本领域技术人员显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，化合物的所有这类互变异构形式都在本发明的范围之内。

除非另有说明，本文中所描述的结构还包括该结构的所有立体化学形式；即对于每个不对称中心的R和S构型。为此，本发明化合物的单一立体化学异构体、以及对映体和非对映体的混合物都在本发明的范围之内。除非另有说明，本文中所描述的结构还包括仅在一或多种同位素富集原子方面存在不同的化合物。例如，具有目前的结构的化合物，除了用氘或氚替换氢、或用¹³C-或¹⁴C-富集碳替换碳以外，都在本发明的范围之内。这样的化合物可用作，例如，生物学测定中的分析工具或探测剂。

按照一个实施方案，本发明涉及其中Q是-NH-的式I的化合物。

按照另一个实施方案，本发明涉及其中Q是-O-的式I的化合物。

按照另一个实施方案，本发明涉及其中Q是-CH₂-的式I的化合物。

优选式I的R¹基团选自任选取代的苯基或具有1-2个氮的5-6元杂芳基环。更优选式I的R¹基团选自任选取代的吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，或咪唑-5-基环。最优选式I的R¹基团是任选取代的选自吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-5-基，或咪唑-1-基的环。

按照另一个实施方案，R¹是吡啶酮环。更优选，R¹是4-吡啶酮。

优选的式I的R¹基团的取代基，当存在时，选自卤素，氧基，R，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′。当R¹被T-Ar取代时，优选的取代基包括当Ar是选自下列的任选取代的环时的那些取代基：具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香环。在式I的R¹基团上更优选的取代基，当存在时，选自氧基、氟、氯、N(CH₃)₂、NHCH₂CH₃、NH-环丙基、NH₂、NHC(O)CH₃、C(O)NH环丙基、甲基、乙基、叔丁基、异丁基、环丙基、异丙基、CH₂苯基、CH₂吡啶-2-基、CH₂吡啶-3-基、CH₂吡啶-4-基、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂苯基、OCH₂吡啶-3-基、CH₂哌啶基、CH₂环丙基或CH₂CH₂OCH₃。

当式I的R¹的两个取代基在相邻位置时，其结合在一起形成任选取代的、与R¹稠合的环。由此形成的环优选是具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的、或芳香的环。更优选稠合到R¹上的环选自具有两个氧原子的5元饱和环，或具有两个氧原子的6元饱和环。优选，在所述稠合到R¹上的环上的取代基是卤素，且更优选氟。

优选式I的R²基团选自甲基、乙基、异丙基或环丙基。更优选式I的R²基团是甲基、环丙基或乙基。最优选，式I的R²是乙基。

优选式I的R³基团选自C(O)NHR，C(O)R，C(R)＝NOR，C(R)＝NOH，或CO₂R，其中：

每个R独立地选自任选取代的C_1-4脂族基或T-Ar，其中：

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；和

Ar是任选取代的环，该环选自5-6元饱和的、不饱和的或芳香的环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂环，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环。

更优选式I的R³基团选自C(O)NHR，C(O)R，C(R)＝NOR，C(R)＝NOH或CO₂R，其中：

每个R独立地选自C_1-4脂族基或T-Ar，其中：

所述C_1-4脂族基被0-2个独立地选自卤素、OR′或N(R′)₂的基团所取代；

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；和

Ar选自吡咯烷基，呋喃基，噻唑基，四氢呋喃基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基，哌啶基，咪唑基，哒嗪基，异噁唑基，吡唑基，四氢吡喃基，或环戊烯，其中：

Ar被0-2个独立地选自R′、氧基、OR′或N(R′)₂的基团所取代。

最优选式I的R³基团选自CO₂CH₃、C(R)＝NOR、C(R)＝NOH、或C(O)NHR，其中每个R独立地选自下面的基团：

环丙基，CH₂CH₂(1-甲基吡咯烷-2-基)，CH₂(1-乙基吡咯烷-2-基)，CH₂CH₂吡咯烷-1-基，CH₂呋喃-2-基，噻唑-2-基，CH₂四氢呋喃-2-基，嘧啶-2-基，吡嗪-2-基，CH₂吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，CH(CH₃)CH₂OCH₃，CH₂CF₃，CH₂CH₃，CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂，CH₂CH₂N(CH₃)₂，CH₂CH₂OCH₃，CH₂C≡CH，CH₂环丙基，1-乙基哌啶-3-基，CH(CH₂CH₃)CH₂OCH₃，CH(CH₃)CH₂OCH₃，二氢-呋喃-2-酮-3-基，1-甲基-1，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基，哒嗪-4-基，咪唑-2-基，3H-吡啶-4-酮-2-基，嘧啶-5-基，环戊烯-4-基，1-甲基-咪唑-2-基，四氢吡喃基，CH₂(3-甲基-异噁唑-5-基)，或CH₂(1，3-二甲基-吡唑-5-基)。

按照另一个实施方案，R³优选是C(R)＝NOR或C(R)＝NOH。

按照另一个实施方案，R³优选是C(O)R。

优选，式I的R⁴是氢或氟。更优选，式I的R⁴是氢。

本发明的化合物属于在PCT/US 01/48855中所描述的化合物的种类。然而，申请人发现如以上所定义的R³部分的存在，能够使得酶和抗菌药效惊人地和意想不到地增加。

按照一种优选实施方案，本发明涉及式II或IIa的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R²和R³如以上所定义，环A被0-2个独立地选自N(R′)₂、OR′，R或SR′的基团所取代。

优选式II和II′的R²和R³基团是以上式I中的所描述的那些基团。

按照另一个优选实施方案，本发明涉及式III或III′的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R²和R³如以上所定义，环B被0-2个独立地选自R或氧基的基团所取代，其中R′优选是氢或被N(R⁰)₂任选取代的C_1-3脂肪族。

优选式III和III′的R²和R³基团是上述式I中所描述的那些基团。

按照另一个优选实施方案，本发明涉及式III-a的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R²和R³是如以上所定义的基团，所述的吡啶酮环被0-2个独立地选自卤素、氧基、R、CO₂R′、OR′、N(R′)₂、SR′、C(O)N(R′)₂、NR′C(O)R′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代。

优选式III-a的R²和R³基团是上述式I中所描述的那些基团。

优选，在式III-a吡啶酮环上的取代基是如上所述的在式I的R¹上的优选的取代基。

按照一个实施方案，本发明涉及式III-a的化合物，其中Q是-NH-。

按照另一个实施方案，本发明涉及式III-a的化合物，其中Q是-O-。

按照另一个实施方案，本发明涉及式I的化合物，其中Q是-CH₂-。

按照另一个优选实施方案，本发明涉及式III-b的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R、R²和R³如以上所定义。

优选式III-b中的R²基团是上述式I中所描述的R²基团。

优选式III-b中的R³基团是上述式I中所描述的R³基团。

在式III-b的吡啶酮环上的R取代基优选自：T-Ar，其中Ar是任选被取代的环，该环选自具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂环，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳香基环。优选的Ar包括苯基或吡啶基。在式III-b吡啶酮环上的R取代基更优选自甲基，乙基，叔丁基，异丁基，环丙基，异丙基，CH₂苯基，CH₂吡啶-3-基，CH₂哌啶基，CH₂环丙基，或CH₂CH₂OCH₃。

按照一个实施方案，本发明涉及式III-b的化合物，其中Q是-NH-。

按照另一个实施方案，本发明涉及式III-b的化合物，其中Q是-O-。

按照另一个优选实施方案，本发明涉及式IV的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R²和R³如以上所定义，所述咪唑环在4-位被C(O)N(R′)₂、氧基任选取代，和/或在2-位被R取代。

优选式IV的R²和R³基团是上述式I中所描述的那些基团。

按照一个实施方案，本发明涉及式IV的化合物，其中Q是-NH-。

按照另一个实施方案，本发明涉及式IV的化合物，其中Q是-O-。

按照一个实施方案，本发明涉及式I、II、III、III-a、III-b或IV的化合物，或其任一亚型，其中X是CH。

按照另一个实施方案，本发明涉及式I、II、III、III-a、III-b或IV的化合物，或其任一亚型，其中X是CF。

按照另一个实施方案，本发明涉及式I、II、III、III-a、III-b或IV的化合物，或其任一亚型，其中W是氮。

按照另一个实施方案，本发明涉及式I、II、III、III-a、III-b或IV的化合物，或其任一亚型，其中W是C-R⁴。

按照另一个实施方案，本发明涉及式I、II、III、III-a、III-b或IV的化合物，或其任一亚型，其中W是CH。

下面的表1中列出了式I化合物的示范结构。

表1

本发明的化合物可以通过本领域技术人员对于类似的化合物的已知的方法来制备，且通过如下所示的常规反应路线I到I X来举例说明。在实施例中列出了用于制备化合物的详细条件。

反应路线I

上述的反应路线I显示了制备用于制备本发明化合物的N′-烷基-N-氰基脲(3)的一般方法。在步骤(a)，在碱存在下，用异氰酸乙酯处理氰酰胺(2)，在酸化之后得到化合物3。尽管只描述了N′-乙基-N-氰基脲，但本领域的技术人员能够了解各种异氰酸烷基酯将会满足反应路线I的反应条件，形成各种N′-烷基-N-氰基脲。

在步骤(a)，在各种碱的存在下，用异氰酸烷基酯处理氰酰胺(2)，形成氰基脲(3)。可用于形成3的合适的碱包括氢化物碱，例如NaH和KH，金属醇盐例如叔丁醇钠和叔丁醇钾，和金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂。

在步骤(a)，金属-氢化物，金属-醇盐，和金属-氢氧化物碱用于形成具有式3a的氰基脲(3)的金属盐：

其中M是钠，锂，钾，铷或铯。优选M是钠。

步骤(a)可在各种溶剂(包括THF、醇、二氯甲烷、DME、EtOAc、iPrOAc、氯苯、甲基叔丁基醚、甲苯、庚烷和环己烷)中进行。优选，用于步骤(a)的溶剂是无水溶剂。更优选，用于步骤(a)的溶剂是无水THF。

反应路线II

试剂和条件：(a)i三氟乙酸酐，ii硝酸钾；(b)HCl，MeOH；(c)NaHCO₃，四三苯基膦钯(0)；(d)H₂，Pd/C；(e)H₂SO₄。

上述的反应路线II显示了用于制备本发明的苯并咪唑化合物的一般方法。用三氟乙酸酐处理溴苯胺(4)，然后用硝酸钾处理，形成硝基化合物(5)，然后用酸处理进行脱保护，形成胺(6)。然后在钯的存在下，3-硝基-5-溴苯胺(6)与芳香基硼酸(7)偶合形成双芳基化合物(8)。还原化合物8的硝基形成二胺化合物9，用N′-烷基-N-氰基脲处理9形成本发明的苯并咪唑化合物(10)。在上述的反应路线II中所描述的反应可满足各种本发明的R¹和R³基团。

反应路线III

试剂和条件：(a)Pd(dppf)Cl₂/KOAc，DMSO，80℃；(b)Cu(OAc)₂/吡啶，DMF；(c)i H₂，Pd/C，ii 3，H₂SO₄。

上述的反应路线III显示了用于制备在4-位被C(O)N(R′)₂取代的式IV化合物的一般方法，所用方法基本上类似于Kiyomori，A.和Marcoux，J-F，Buchwald，S.L.在Tetrahedron Letters，vol 40，1999，2657-2660中所描述的方法。在80℃下，在DMSO中的Pd(dppf)/乙酸钾的存在下，用二硼酸酯处理化合物6，得到中间体11。在醋酸铜的存在下，用4-C(O)N(R′)₂-咪唑处理化合物11，形成4-C(O)N(R′)₂-咪唑-1-基化合物12。还原化合物12的硝基形成二胺，再依次用N′-乙基-N-氰基脲(3)处理二胺，形成如反应路线II、步骤(e)所述的苯并咪唑化合物13。

反应路线IV

上述的反应路线IV显示了用于制备式I化合物的另一种一般方法。在Pd(dppf)/乙酸钾的存在下，用双颇哪醇二硼(bispinacoladiboron)处理化合物6，得到如上面反应路线III所述的中间体11。然后在四三苯基膦钯、氯化锂和碳酸钠的存在下，用R¹-三氟甲磺酸盐处理化合物11，形成化合物14。然后利用和上述在反应路线I到III所列举的基本上类似的方法，用化合物14来制备本发明的化合物。

反应路线V

试剂和条件：(a)R-卤化镁，THF，0℃到室温；(b)Ac₂O，80℃(c)；HNO₃；(d)6NHCl水溶液；(e)三氟乙酸酐，然后KNO₃；(f)Na2CO₃，MeOH/水(9∶1)，65℃；(g)R¹-硼酸酯，Pd(PPh3)4，1N NaHCO₃水溶液，DME，90℃；(h)SnCl₂.2H₂O，EtOH，回流；和(i)Na2S2O₄，EtOH/水(3∶1)，90℃。

上述的反应路线IV显示了用于制备式I化合物的一般方法，其中R³是C(O)R。用R-卤化镁处理氰基化合物15，形成酮16。通过先用乙酸酐处理、然后用硝酸处理，由16制备硝基化合物17。或者，通过用三氟乙酸酐和硝酸钾处理16来制备17。然后用硼酸酯，如上所述，处理硝基化合物17，形成化合物18。用SnCl₂(步骤h)或Na2S2O₄(步骤i)将化合物18的硝基还原，形成二胺化合物19。然后通过基本上类似于在上述的反应路线I到IV的方法，由二胺化合物19制备式I的化合物，其中R³是C(O)R。

反应路线VI

上述的反应路线VI显示了用于制备式I化合物的一般方法，其中R³是C(R)＝NOR。用乙酸钾和HCl.NH-OR处理酮化合物19，形成肟化合物20。然后利用基本上类似于上述列出的反应路线I-IV的方法，由化合物20来制备其中R³是C(R)＝NOR的式I化合物。

反应路线VII

上述的反应路线VII显示了用于制备其中W是CF且R³是CO₂R的式I化合物的一般方法。化合物24是由可商业购买的起始原料、通过基本上类似于Kim，K.S.等人在J.Med.Chem 1993，36，2335中所描述的方法来制备的。化合物25是通过利用在乙酸中的溴处理化合物24来制备的。通过基本上类似于如上所述的在反应路线I到IV的方法，由化合物25制备其中R³是CO₂R的本发明的化合物。

反应路线VIII

上述的反应路线VIII显示了用于制备其中Q是-O-的本发明化合物的一般方法。将按照上述的反应路线II制备的化合物9用2-甲基-2-硫代假脲和R²-氯甲酸酯处理，形成化合物26。该方法通常如L.I.Kruse等人在J.Med.Chem 1989，32，409-417上所描述。

反应路线IX

试剂和条件：(a)HNO₃/H₂SO₄；(b)NH4OH/二噁烷/加热；(c)二噁烷/加热；(d)Na₂CO₃/DMF/加热；(e)H₂/Pd-C/EtOH；(f)通过上述的方法

上述的反应路线IX显示了用于制备其中R¹是咪唑-1-基的本发明化合物可替代的一般方法。在步骤(a)，用硝酸处理二氟代酮，形成硝基化合物28。然后用氢氧化铵处理化合物28，形成氨基-硝基化合物29。然后单-氟化合物29与咪唑30偶合，形成化合物31。使用如上所述制备其中Q是-CH₂-、-NH-或-O-的化合物的方法，用化合物31制备本发明的各种化合物。

本领域熟练技术人员认识到，按照反应路线I到IX的一般方法可以制备本发明的各种化合物，合成实施例将在下面给出。

按照另一个实施方案，本发明涉及一种制备式A化合物或其盐的方法：

包括使式B的化合物或其盐：

与式C的化合物或其盐反应的步骤：

其中所述反应是在含有至少一种质子性溶剂的非碱性介质中进行的，其中：

X是氧或硫；

R^x和R^y独立地选自R⁵、OR⁵、N(R²)₂、C(O)N(R⁵)₂、CO₂R⁵，或R^x和R^y相结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中：

所述由R^x和R^y形成的环是被1-3个独立地选自氧基、卤素、R¹、R³、R⁵、OR⁵、N(R⁵)₂、OC(O)R⁵、NR⁵C(O)R⁵或R⁶的基团所任选取代的；

R¹被0-3个独立地选自R、氧基、CO₂R′、OR′、N(R′)₂、SR′、NO₂、卤素、CN、C(O)N(R′)₂、NR′C(O)R′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代；

每个R′独立地选自氢，C_1-4脂肪族基团，或具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和的、不饱和的或芳香的环，其中：R′被0-3个独立地选自卤素，氧基，R⁰，N(R⁰)₂，OR⁰，CO₂R⁰，NR⁰C(O)R⁰，C(O)N(R⁰)₂，SO₂R⁰，SO₂N(R⁰)₂，或NR⁰SO₂R⁰的基团所取代；

R³选自C(O)NHR，C(O)N(R)₂，COR，CO₂R，COCOR，SO₂R，SO₂N(R)₂，SO₂NHR，C(R)＝NOH，C(R)＝NOR，C(R)＝NR，或C(R)＝N-NHR；

每个R独立地选自T-Ar或C_1-6脂族基，其中：

所述C_1-6脂族基被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代；

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；

Ar选自：

(a)3-8元饱和的、不饱和的或芳香的环；

Ar被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂，或NR′SO₂R′的基团所取代；

每个R⁵独立地选自氢，C_1-6脂族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中：

R⁵被1-3个独立地选自卤素、氧基、R⁰、N(R⁰)₂、OR⁰、，CO₂R⁰、NR⁰C(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、SO₂R⁰、SO₂N(R⁰)₂或NR⁰SO₂R⁰的基团所任选取代；

每个R⁰独立地选自氢，C_1-6脂肪族，苯基，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环基环，且：

R*选自R²，C_1-6脂肪族，或具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中：

R²选自氢或C_1-3脂族基，且；

R*任选被1-3个独立地选自卤素、氧基、R⁰、N(R⁰)₂、OR⁰、，CO₂R⁰、NR⁰C(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、SO₂R⁰、SO₂N(R⁰)₂或NR⁰SO₂R⁰的基团所取代；

按照一种优选实施方案，R^x和RY结合形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的6-7元饱和的、部分不饱和的或芳香的环，且其中所述的环是任选被取代的。更优选，R^x和R^y结合形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的6元芳香基环。最优选R^x和R^y结合形成被一个R1基团和一个R³基团取代的苯并环。

当R^x和R^y结合形成一个具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的6-7元饱和环时，在式B中所述的两个氨基优选是顺式构型。

按照另一个优选实施方案，R*是R²。更优选，R*是乙基。

本文中使用的术语“非碱性介质”是指任何可导致pH值小于或约等于7的溶剂，或溶剂、共溶剂和酸中的至少两者的混合物。适合于本方法的溶剂包括但不局限于，水，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，二甲基甲酰胺，二噁烷，二甲亚砜，二甘醇二甲醚(diglyme)，单甘醇二甲醚(momoglyme)，乙腈，四氢呋喃甲醇和乙醇。

本文中使用的术语“质子性溶剂”是指如John Wiley和Sons N.Y.的″Advanced Organic Chemistry″，Jerry March，第三版中所述的带有质子的溶剂。优选的质子性溶剂选自水，乙醇或甲醇。在另一个实施方案中，有机酸，例如乙酸，既可以作为质子性溶剂也可作为反应的酸组分。

按照另一个优选实施方案，方法在pH值约2到7的条件下进行。更优选pH值大约为3到4。

可以加入反应混合物中以得到非碱性介质的合适的酸包括无机酸。可以使用的有机酸的例子包括但不局限于，无机酸例如硫酸、盐酸和硝酸。优选的酸是硫酸或盐酸。更优选的酸是硫酸。

方法可在20-155℃条件下进行。优选，方法在加热至40-100℃条件下进行，且更优选在80-100℃。

按照另一个优选优选实施方案，本发明涉及制备式I′化合物或其药学上可接受的盐的方法，

包括使式B′的化合物或其盐，

与式C′化合物或其盐，在包含至少一种质子性溶剂的非碱性介质中进行反应的步骤，

其中R¹，R²和R³如以上所定义。

按照另一个优选实施方案，本发明涉及式C″的化合物：

其中：

R²选自氢，乙基，异丙基，环丙基，或丙基；

M选自钠，钾，锂，铯，或铷。

优选M是钠或钾。更优选M是钠。

优选R²是乙基。

正如通过酶催化试验所测定的结果，本发明的化合物是促旋酶和/或Topo IV的有效抑制剂。这些化合物在抗菌感受性试验中还显示出具有抗微生物活力。在本发明中作为促旋酶和/或Topo IV抑制剂所使用的化合物的活性可按照本领域已知的方法在体外、体内或在细胞株中进行评价。用于酶和抗菌感受性的试验的详细条件已在下面的实施例中列出。

按照另一个实施方案，本发明提供了包含了本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物。在本发明组合物中化合物的用量是在生物样品或患者中可有效地可测地抑制促旋酶、Topo IV，或可测地减少细菌量的量。优选将本发明的组合物加以制剂用于对需要这样组合物的患者给药。最优选，将本发明的组合物配制成用于患者口服的形式。

本文中使用的术语“生物样品”包括，但不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物或其提取物处获得的活组织检查材料；和血液，唾液，尿，排泄物，精液，眼泪，或其它体液或其提取物。

抑制促旋酶和/或Topo IV在生物样品中的活性可用于各种对于本领域熟练技术人员已知的目的。这样的目的的例子包括但不局限于，输血，器官移植，生物标本贮存和生物学测定。

本文中使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。

术语“药学上可接受的载体，助剂，或赋形剂”是指不破坏与其配制的化合物的药理学活性的无毒的载体，助剂，或赋形剂。可以用于本发明组合物的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂包括，但不局限于，离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸脂，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解液，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。

本文中使用的术语“可测地抑制”是指促旋酶和/或Topo IV活性在包含所述组合物和促旋酶和/或Topo IV的样品以及包含促旋酶和/或Topo IV而不含所述组合物的等量样品之间的可测量的改变。

本文中使用的术语“可测定地减少细菌量”是指在含有所述组合物的样品和仅含有细菌的样品之间细菌数目的可测量的改变。

[00108]“药学上可接受的盐”是指在对接受者给药时能够直接或间接地提供本发明的化合物或抑制剂的活性代谢物或其残余物的本发明化合物的任何无毒盐。本文中使用的术语“抑制剂的活性代谢物或其残余物”是指其代谢物或残余物也是促旋酶和/或Topo IV的抑制剂。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些源于药学上可接受的无机和有机酸和碱的盐。合适的酸性盐的例子包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，羟乙酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，乙二酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸酯，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它的酸，例如草酸，尽管它们本身不是药学上可接受的，但可以用于制备可用作获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体的盐。

来源于合适的碱的盐，包括碱金属(例如，钠和钾)，碱土金属(例如镁)，铵和N(C_1-4烷基)₄盐。本发明也预想到了本文所公开的化合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。通过这样的季铵化作用可以获得水或油溶的或可分散的产品。

本发明的组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、向颊、阴道或嵌入式储液囊进行给予。本文中使用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、内滑液的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、损害内的和颅内的注射或输液技术。优选，组合物以口服、腹膜内的或静脉内的方式给予。本发明组合物的无菌注射形式可以是含水的或油性的悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术、使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。其中可接受的赋形剂和可使用的溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。

为此目的，可以使用任何温和的不挥发油(包括合成的单-或二酸甘油酯)。脂肪酸(例如油酸和其甘油脂衍生物)可有效用于注射剂的制备，例如天然的药学-可接受的油类(比如橄榄油或蓖麻油)，特别是它们的聚氧乙烯形式。油剂或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用在药学上可接受的剂型(包括乳剂和悬浮液)的制剂中。为制剂的目的也可以使用其它通常使用的表面活性剂，例如Tweens、Spans及其它乳化剂或生物有效率增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体，或其它剂型。

本发明的药学上可接受的组合物可以以任一口服可接受的剂型(包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或液剂)的形式口服给予。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊的形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水悬浮液时，活性组分与乳化剂和悬浮剂相结合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

或者本发明的药学上可接受的组合物可以以用于直肠给药的栓剂的形式给予。这些组合物可以通过将试剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此能在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药学上可接受的组合物也可以局部给予，特别是当治疗的靶位包括通过局部施用易达到的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤疾病或下部肠道疾病。可容易地制备对于每个这些部位或器官的合适的局部制剂。

用于下部肠道的局部施用可以以直肠栓制剂(参见上面)或合适的灌肠制剂的形式来实施。也可以使用局部-透皮贴片。

就局部施用而言，药学上可接受的组合物可以配制成含有悬浮于或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适的油膏形式。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不局限于矿物油，液体矿脂，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将药学上可接受的组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不局限于矿物油，单硬脂酸山梨糖醇酐酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。

就眼科用途而言，不论是否有防腐剂例如氯化苄基烷鎓存在，药学上可接受的组合物可以配制成等渗的、pH值调整的无菌的生理盐水的微粉化悬浮液，或优选配制成等渗的、pH值调整的无菌的生理盐水溶液。或者，对于眼科用途，可以将药学上可接受的组合物配制在油膏比如石蜡油中。

本发明的药学上可接受的组合物也可以经鼻用气雾剂或吸入剂给予。这样的组合物是按照药物制剂领域所熟知的技术来制备的，并且可以制成生理盐水溶液，采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规的增溶或分散剂。

最优选，将本发明的药学上可接受的组合物配制成口服形式。

活性组分化合物的剂量水平在每天约0.01和约100毫克/千克体重之间，优选每天在0.5和约75毫克/千克体重之间，最优选每天在约1和50毫克/千克体重之间，可有效用于单一疗法，以预防和治疗由细菌所引起的细菌感染，这样的细菌例如肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、肺炎克雷伯氏杆菌、肠杆菌属、变形菌属、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、Coag.Neg.Staph、流感嗜血杆菌(Haemophilus infuenzae)、炭疽杆菌、肺炎枝原体、粘膜炎莫拉氏菌属(Moraxella catarralis)、肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)、结核分枝杆菌、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、表皮葡萄球菌或结核分枝杆菌。

典型地，本发明的药物组合物每天给药约1到5次，或者连续输液。或者，做为选择地，本发明组合物可以以脉动制剂的形式给药。这样的给药方式可用于慢性的或急性的疗法。可以与载体材料结合以制备单一剂型的活性组分的量可根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。典型的制剂将含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。优选，这样的制剂含有约20％到约80％的活性化合物。

当本发明的组合物包括式I化合物和一种或多种另外的治疗剂或预防剂的联用时，化合物和另外的试剂两者的剂量水平应该在单一疗法给药体系通常给药剂量的约10％到80％之间。

为了改善病人病情，可以给予本发明的化合物、组合物或联用药的维持剂量，如果需要的话。随后，可以将作为病征参数的给药的剂量或次数，或两者，降低至维持改善的状况的水平，当病征已经减轻到所需要的水平时，治疗应该停止。然而，在病征再发生的情况下病人可能需要以长期的方式的间歇疗法。

作为熟练的技术人员能够理解，可能需要比上述列举的剂量更低或更高的剂量。对于任一具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药的时间、排泄速度、药物组合、疾病的严重程度和病程、和患者对疾病的处置和治疗医师的判断。

根据治疗或预防的具体病症或疾病，在本发明的组合物中也可以存在可正常给药以治疗或预防病症的辅助药物。本文中使用的可正常给药以治疗或预防具体的疾病或病症的辅助药物，被认为是“适于所治疗的疾病或病症的”。这样的试剂包括但不局限于，抗生素，消炎剂，基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂，细胞因子拮抗剂，免疫抑制剂，抗癌试剂，抗病毒药剂，细胞因子，生长因子，免疫调节剂，前列腺素，抗血管极度增生化合物，或可提高细菌有机体对于抗生素的感受性的试剂。

适合于与本发明的化合物和其组合物一起给药的抗生素的例子包括喹诺酮、b-内酰胺、大环内酯、糖肽和脂肽。

可增加细菌有机体对于抗生素的易感性的试剂是已知的。例如，美国专利5,523,288，美国专利5,783,561和美国专利6,140,306描述了使用杀菌性/通透性-提高的蛋白来提高格兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的抗生素感受性的方法。可提高细菌有机体外膜的通透性的试剂，已经由Vaara，M.在Microbiological Reviews(1992)pp 395-411中作出了描述，并且革兰氏阴性细菌的敏化已经由Tsubery，H.等人在J.MedChem.(2000)pp 3085-3092中作出了描述。

按照另一个实施方案，本发明提供了一种用于治疗或减轻患者细菌感染的严重程度的方法，包含给予所述患者按照本发明的组合物的步骤。

按照另一个实施方案，本发明提供了抑制患者的促旋酶的方法，包含给予所述患者按照本发明的组合物的步骤。

按照另一个实施方案，本发明提供了抑制患者的Topo IV的方法，包含给予所述患者按照本发明的组合物的步骤。

按照另一个实施方案，本发明提供了减少患者的细菌量的方法，包含给予所述患者按照本发明的组合物的步骤。

按照另一个实施方案，本发明提供了抑制生物样品中的促旋酶的方法。

按照另一个实施方案，本发明提供了抑制生物样品中的Topo IV的方法。

按照另一个实施方案，本发明提供了减少生物样品中的细菌量的方法。

按照另一个实施方案，本发明提供了减少生物样品中的细菌量的方法，但进一步的包含所述生物样品与可提高细菌有机体对于抗生素的感受性的试剂接触的步骤。

本发明的药物组合物和方法通常用于体内细菌感染。通过本发明的组合物和方法可以控制的细菌有机体的例子包括但不局限于下面的有机体：

肺炎链球菌，化脓性链球菌，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumorziae)，肠杆菌属，变形菌属，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌(Haemophilus infuenzae)，炭疽杆菌，肺炎枝原体，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarralis)，肺炎衣原体，嗜肺性军团杆菌(Legionellapneumophila)，结核分枝杆菌，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，葡萄球菌(Staphylococcus epidernzidis)，或结核分枝杆菌。

按照另一个实施方案，可以通过本发明的组合物和方法控制的细菌有机体包括下面的有机体：

肺炎链球菌，酿脓链球菌，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，金黄色葡萄球菌，Coag、Neg.Staph，流感嗜血杆菌(Haemophilus infuenzae)，炭疽杆菌，肺炎枝原体，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarralis)，肺炎衣原体，嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)，结核分枝杆菌，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，表皮葡萄球菌，或结核分枝杆菌。

因此组合物和方法可有效用于控制、治疗或降低医院或非医院感染的进展、严重或影响。医院感染用途的例子包括但不局限于，泌尿道感染呼吸道感染例如肺炎，手术伤口感染，中线感染和菌血症。非医院感染用途的例子包括但不局限于，泌尿道感染，支气管炎，鼻窦炎，肺炎，前列腺炎，皮肤和软组织感染，腹内感染，和对于发热性中性粒细胞减少患者的疗法。

术语“药学有效量”是指能有效的治疗或改善患者的细菌感染的量。术语“预防有效量”是指能有效的预防或基本上减轻患者的细菌感染的量。

本发明的化合物可以以常规的方式用来控制体内细菌感染水平，和治疗疾病、或降低通过细菌介导的作用的进展或严重度。这样的治疗方法、它们的剂量水平和技术要求可以由本领域普通技术人员从适宜的方法和技术手段中加以选择。

例如，本发明的化合物可以与药学上可接受的助剂相结合，以药学上可接受的方式和以减轻感染或疾病的严重程度的有效量对患有细菌感染或疾病的患者给药。

或者，本发明的化合物可用于组合物和方法中，以治疗或保护个体在延长的时间周期内抵抗细菌感染或疾病。可以以与药物组合物中酶抑制剂的常规使用方法一致的方式，以单独或与其它本发明化合物联合的这样的组合物形式使用化合物。例如，本发明的化合物可与通常用于疫苗的药学上可接受的助剂相结合，并且以预防有效量给药以保护个体在延长的时间周期内抵御细菌感染或疾病。

式I的化合物也可以与其它抗生素共同给药，以提高对各种细菌感染的治疗或预防效果。当本发明的化合物与其它试剂组合治疗给药时，可将它们依次或同时给予患者。换句话说，依据本发明的药物或预防组合物包括式I化合物与另外的治疗或预防试剂的联用。

作为多剂量给药方案的一部分，如上所述的辅助药物可与含有抑制剂的组合物分别给药。换句话说，这些试剂可以是单一剂型的一部分，也可以与单一组合物中的抑制剂混合在一起。

具体实施方式

为了更充分地了解本发明，给出下面的实施例。这些实施例仅仅为了举例说明的目的，不能看作是以任何方式限制本发明的范围。

实施例

本文中使用的术语“Rt”是指保留时间，以分钟为单位，由具体化合物使用下面的HPCL方法得到(除非另有说明)：

柱：Zorbax SB苯基，5um，4.6mmX250mm

梯度：水∶乙腈(9∶1)到(1∶9)，10分钟。

流速：1.0毫升/分钟；

波长：214纳米。

实施例1

5-溴-3-硝基-2N-三氟乙酰基氨基苯甲酸甲酯：

将甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(5.0克，21.73mmol)在5分钟内加入到三氟乙酸酐(60毫升)中，冷却到0-5℃。在另外搅拌15分钟之后，加入硝酸钾(2.637克，26.08mmol)，将得到的米色浆液搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到黄褐色固体，将其在碳酸氢钠(含水的，饱和的)中分配，并提取到乙酸乙酯中(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩，形成6.39克黄褐色固体的标题化合物。HPLC Rt＝3.62分钟。MS(M-1 370.9)。

实施例2

2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯：

向5-溴-3-硝基-2N-三氟乙酰基氨苯甲酸甲酯(2.1克，5.66mmol)的甲醇(40毫升)浆液中加入盐酸(20毫升，6N)。在75-80℃下将得到的混合物加热12小时，然后冷却，得到黄色悬浮液，过滤并用水洗涤。将收集到的固体在50℃下减压干燥，形成嫩黄色固体的标题化合物1.1克。¹H NMR(CDCl₃)δ3.93(s，3H)，8.32(d，1H)，8.51(d，1H).

实施例3

2-氨基-3-硝基-5-(3′-吡啶基)苯甲酸甲酯：

向经氮气吹扫的2-氨基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯在乙二醇二甲醚(8毫升)中的(0.3克，1.09mmol)混合物中加入碳酸氢钠(1M，2.18毫升，2.18mmol)、3-吡啶基硼酸(0.201g 1.636mmol)、和四三苯基膦钯(0)(0.125g，0.11mmol)。将得到的混合物回流12小时，冷却，用碳酸氢钠(含水的，饱和的)稀释，并提取到乙酸乙酯中(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下过滤和浓缩，得到暗黄色固体。将得到的粗产品用闪式层析法(硅胶，30-100％己烷/乙酸乙酯)纯化，形成0.069克黄色固体的标题化合物。

HPLC Rt＝1.76分钟，MS(M⁺H＝274)

实施例4

甲基-2，3-二氨基-5-(3′-吡啶基)苯甲酸酯：

向10％的碳上钯(0.035克)的乙醇(10毫升)浆液中加入乙醇(15毫升)中的甲基-2-氨基-3-硝基-5-(3′-吡啶基)苯甲酸酯(0.167克，0.61mmol)的浆液。将局部悬浮液在40PSI下氢化6小时。然后通过滤液将催化剂除去，并将滤液在减压中浓缩，形成0.11克浅黄色固体的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ3.54(bs，1H)，3.91(s，3H)，5.76(bs，1H)，7.08-7.81(m，7H)，8.54(m，1H)，8.79(m，1H).

实施例5

2-(3-乙基-脲基)-6-吡啶-3-基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(I-1)：

向水中(1毫升)的甲基-2，3-二氨基-5，3′-吡啶基苯甲酸酯(0.109g，0.448mmol)的悬浮液中加入硫酸(1N，1.2毫升)和N′-乙基-N-氰基脲(1M，0.9ml，0.94mmol))溶液。用1N硫酸将pH值调整到3-4，并将产生的反应混合物在回流下加热12小时。冷却反应，将产生的悬浮液过滤并用水洗涤。将收集到的固体用闪式层析法(硅胶，100％二氯甲烷到100％(5/10/85v/v/v/NH4OH/MeOH/CH₂C₁₂)纯化，形成黄褐色固体，将其用甲醇和乙醚进行重结晶，形成0.009克灰白色固体的标题化合物。

HPLC Rt＝1.5分钟，MS(M⁺H＝340)，¹H NMR(DMSO)δ1.13(t，3H)，3.24(m，2H)，3.97(s，3H)，7.48(m，2H)，7.91(s，1H)，8.03(s，1H)，8.14(m，1H)，8.56(d，1H)，8.92(s，1H)9.92(bs，1H)，11.51(bs，1H).

实施例6

N′-乙基-N-氰基脲，钠盐：

方法A：向20℃的氢氧化钠(1.5M含水的，50毫升，75.02mmol)溶液中加入氰酰胺(8.5克，202.25mmol)，然后在10分钟内以滴加的方式加入异氰酸乙酯(4ml，50.56mmol)。在搅拌30分钟之后，额外加入氢氧化钠(3M，25毫升，75.02mmol)和异氰酸乙酯(4ml，50.56mmol)。然后在没有分离而直接使用之前，将得到的溶液至少老化30分钟。

方法B：在室温下制备叔丁醇金属钠(124.1克)在THF(500ml，无水)中的溶液，然后用冰浴冷却。在分离反应容器中，氰酰胺(51.76克)在THF(300毫升，无水)的溶液与异氰酸乙酯(97.5mL)结合，用冰浴冷却。向所产生的氰酰胺/异氰酸酯溶液中以能够保持内部温度小于30℃的足够的速度加入叔丁醇金属钠/THF溶液。过滤收集产生的白色固体。然后将收集到的固体与THF(500ml)结合，并将产生的浆液在冰槽上搅拌15分钟。通过过滤收集白色固体，并在真空条件下干燥，得到标题化合物151.5克(91％产率)。Rt＝3分钟。

实施例7

2-氨基-6-氟-5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-3-硝基-苯甲酸甲基酯：

向2-氨基-5-溴-6-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.4mmol)的二噁烷(25mL)溶液中加入二颇哪醇金刚硼(1.3g，5.mmol)、二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.125g，0.17mmol)和乙酸钾(1.0g，10.2mmol)。将得到的混合物在回流下加热18小时，冷却到室温，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，并通过硅藻土(R)过滤。将所产生的固体用己烷(40毫升)研磨三次，得到0.515g的2-氨基-6-氟-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯。向2-氨基-6-氟-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯在乙二醇二甲醚(10ml)中的混合物中加入三氟-甲磺酸1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基酯(0.39g，1.5mmol)，氯化锂(0.25g，6.0mmol)，碳酸钠(1.1ml，2.2mmol的2m)，和四三苯基膦钯(0.18g，0.15mmol)。将得到的混合物加热到90℃，并搅拌18小时。冷却后在真空条件下浓缩，将残余物用色谱分离法(硅胶0.5％甲醇/二氯甲烷-2％甲醇/二氯甲烷)纯化，形成标题化合物(0.275g，25％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ3.58(s，3H)，4.03(s，3H)，6.30(d，1H)，7.32(d，1H)，8.45(br s，2H)，8.53(d，1H)

实施例8

(2-氨基-5-溴-苯基)-环己基-甲酮：

向2-氨基-5-溴-苄腈(2.13克，10.80mmol)在无水的冷却到0℃的THF(20毫升)中的悬浮液中以滴加方式加入环己基溴化镁(在THF中浓度为1N，37.8毫升，37.8mmol，3.5等量的)。将产生的黄色反应混合物温热至室温，搅拌20小时。然后将反应冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液(30毫升)慢慢地淬灭反应，再用水(30毫升)和EtOAc(50毫升)稀释。将两相性的混合物用力搅拌，直到所有形成的固体溶解。分离各相，将水层用EtOAc(25毫升)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩。将得到的粗产品用闪式层析法(SiO₂，己烷-己烷∶EtOAc＝19∶1)纯化，得到2.43克(80％)的黄色固体标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)87.84(d，1H)，7.35(dd，1H)，6.72(d，1H)，3.18(m，1H)，1.86(m，4H)，1.74(m，1H)，1.39-1.53(m，4H)，1.25(m，1H)；MS(ES+)m/z(M⁺+1)282.07.

实施例9

(2-氨基-5-溴-3-硝基-苯基)-环己基-甲酮：

将(2-氨基-5-溴-苯基)-环己基-甲酮(2.40克，8.50mmol)在乙酸酐(40毫升)中的悬浮液在80℃下加热1小时。将反应混合物浓缩到干，然后将其溶于发烟硝酸(18毫升)。将得到的黄色溶液在室温下搅拌2小时。将产生的亮橙色溶液倒入冰中，形成黄色沉淀。将反应混合物进行搅拌，直到所有的冰融化，过滤得到一种浅黄色固体。然后将此固体溶于EtOH(10ml)和6N盐酸水溶液中(20mL)。将溶液在80℃下搅拌3小时，冷却到室温，用水(20毫升)稀释，然后用碳酸钠(1克)使其碱化。将得到的混合物用己烷(50毫升)稀释，搅拌得到的两相性混合物，直到所有的固体溶解。分离各相，将水层用己烷(2×25毫升)提取。将合并的有机提取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并将滤液真空浓缩，得到黄色固体标题化合物(1.17g，43％产率)。

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)88.50(s，1H)，8.12(s，1H)，3.20(m，1H)，1.86(m，4H)，1.74(m，1H)，1.51(m，2H)，1.39(m，2H)，1.27(m，1H).

实施例10

(2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯基)-环己基-甲酮：

向(2-氨基-5-溴-3-硝基-苯基)-环己基-甲酮(600毫克，1.83mmol)在DME的溶液(25毫升)中依次加入吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇环状酯(388毫克，2.38mmol)，(四三苯基膦)钯(0)(212毫克，0.18mmol)，和1NNaHCO₃(3.7ml，3.7mmol)。将得到的混合物在90℃下搅拌90分钟，而后冷却到室温。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，用水(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤，并将滤液真空浓缩。将产生的残余物用闪式层析法(SiO₂，己烷-己烷∶EtOAc3∶1))纯化，得到527毫克(89％)的暗橙色的固体标题化合物：

¹H NMR(CDCl₃，500MHz)S 8.92(d，1H)，8.69(d，1H)，8.66(d，1H)，8.31(d，1H)，8.20(d，1H)，7.71(dd，1H)，3.36(m，1H)，1.88(m，3H)，1.77(m，1H)，1.40-1.61(m，3H)，1.24-1.32(m，2H)，0.89(m，1H).

实施例11

1-(7-环己烷羰基-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲(I-14)：

将4(42毫克，0.13mmol)和氯化锡(II)二水合物(87毫克，0.39mmol)在EtOH(4mL)中的悬浮液在回流下加热4小时。将混合物冷却到室温，然后用饱和NaHCO₃水溶液(10毫升)使其碱化，再用EtOAc(15毫升)稀释。加入硅藻土(10克)，将所产生的悬浮液搅拌(30分钟)，在硅藻土的路径上过滤，将滤液真空浓缩。将得到的残余物用水稀释(5毫升)，并向其中加入1N N′-乙基-N-氰基脲水溶液。滴加入足够量的1N硫酸水溶液，使pH值达到3。将得到的混合物在100℃下加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液使其碱化，再用EtOAc稀释。分离各相，将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩滤液。将残余物用制备HPLC纯化，得到8毫克的标题化合物的双TFA盐，将其转变为双HCl盐得到浅黄色固体7：

HPLC：Rt＝4.52分钟；¹H NMR(CD₃OD，500MHz)89.40(s，1H)，9.08(d，1H)，8.95(d，1H)，8.48(s，1H)，8.27(m，2H)，3.72(m，1H)，3.36(q，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.83(m，1H)，1.57(m，4H)，1.32(m，1H)，1.23(t，3H)；MS(ES+)m/z(M⁺+1)392.2.

实施例12

2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯：

向2.23克(10.4mmol)的2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯在12毫升的乙酸溶液中在5分钟内滴加入0.53毫升(10.4mmol，1当量)溴在2ml乙酸中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟并倾倒在100克的冰中。通过真空过滤收集沉淀的黄色固体，干燥得到2.50克(82％)黄色固体标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ3.95(s，3H)，8.35(br s，2H)，8.6(d，1H).

实施例13

2-氨基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯：

向2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.5g，1.82mmol)在二噁烷(5ml)的溶液中加入二颇哪醇金刚硼(0.554g，2.18mmol)，二氯[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.133g，0.18mmol)，和乙酸钾(0.535g，5.45mmol)。将得到的混合物回流3小时。在冷却和真空浓缩之后，将黑色固体纯化(SiO₂，CH₂Cl₂对于在CH₂Cl₂中的50％乙酸乙酯)形成标题化合物橙色固体(0.347g，57％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ1.32(s，6H)，3.91(s，3H)，8.3(bs，1H)，8.59(s，1H)，8.8(s，1H)，8.99(bs，1H).

实施例14

2-氨基-5-(5-甲基-3-氧代-4-吡啶-2-基甲基-环己-1，5-二烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯：

向2-氨基-3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(0.163g，0.51mmol)在乙二醇二甲醚(5ml)的溶液中加入正(甲基-2-吡啶基)-6-甲基-4-三氟甲基磺酰氧基-2-吡啶酮(0.136g，0.41mmol)，二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.029g，0.04mmol)，和碳酸钠(2M的0.62ml，1.24mmol)。将得到的混合物在回流下加热3小时。在冷却和真空浓缩之后，将产生的黑色固体纯化(SiO₂，50％乙酸乙酯/二氯甲烷至在50％乙酸乙酯中的甲醇/二氯甲烷3％)形成橙色固体标题化合物(0.176g，89％)。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.41(s，3H)，3.39(s，3H)，5.5(s，2H)，6.28(s，1H)，6.68(s，1H)，7.3-7.1(m，2H)，7.62(t，1H)，8.49(s，1H)，8.61(s，1H).

实施例15

2，3-二氨基-5-(5-甲基-3-氧代-4-吡啶-2-基甲基-环己-1，5-二烯基)-苯甲酸甲酯：

向含有10％碳上钯(0.045g)的乙酸乙酯(20ml)的浆液中加入2-氨基-5-(5-甲基-3-氧代-4-吡啶-2-基甲基-环己-1，5-二烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(0.176g，0.44mmol)。将得到的混合物在30psi下氢化24小时。将反应物过滤，真空浓缩，将粗品分离纯化(SiO₂，2到10％甲醇在二氯甲烷中)，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ2.5(s，3H)，3.99(s，3H)，5.3(s，2H)，5.38(bs，2H)，6.39(s，1H)，6.25(s，1H)，7.93-7.21(m，4H)，8.61(s，1H)，8.93(s，1H).

实施例16

2-(3-乙基-脲基)-6-(5-甲基-3-氧代-4-吡啶-2-基甲基-环己-1，5-二烯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(I-32)：

向2，3-二氨基-5-(5-甲基-3-氧代-4-吡啶-2-基甲基-环己-1，5-二烯基)-苯甲酸甲酯(0.084g，0.23mmol)在20％二甲亚砜水溶液(5ml)中的混合物中加入硫酸(0.5ml)和N′-乙基-N-氰基脲(在1MNaOH中，0.58ml，0.58mmol)。用额外的硫酸将pH值调整到大约3之后，将得到的混合物回流3小时。将混合物冷却到室温后，用饱和碳酸钠水溶液使其碱化，然后用水稀释。将产生的悬浮液过滤并进一步用水洗涤。将固体溶于四氢呋喃，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将水溶液母液用乙酸乙酯提取，再用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空干燥。他从母液中分离出的游离碱在乙酸乙酯和甲醇中处理，用过量的无水HCl酸化，然后浓缩至干，形成标题化合物的二盐酸盐(黄褐色固体，0.036g)。将从母液中分离出的游离碱在乙酸乙酯和甲醇中处理，用过量的无水HCl酸化，然后浓缩至干，形成标题化合物的二氢氯化物盐(黄褐色固体，0.036g)。

¹H NMR(500MHz，DMSO)δ1.12(t，3H)，2.41(s，3H)，3.22(m，2H)，3.97(s，3H)，5.38(s，2H)，6.6(s，1H)，6.68(s，1H)，7.8-7.25(m，2H)，7.48(bs，1H)，7.79(t，1H)，7.94(s，1H)，8.03(s，1H)，8.49(s，1H)，9.93(bs，1H)，11.53(bs，1H).HPLC：Rt＝3.7分钟[10-90％12分钟梯度@1ml/min 0.1％TFA(YMC₃×150)].MS：M⁺H＝461，M-H＝459.MS/HPLC Rt＝2.24分钟.

实施例17

4-羟基-6-甲基-1-吡啶-2-基甲基-1H-吡啶-2-酮：

向12.6克(0.1摩尔)4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮在50毫升水中的悬浮液中加入2-(氨甲基)吡啶(10.3毫升，0.1摩尔)，并将混合物在回流下加热2.5小时。然后将产生的浅黄色化合物从冷却的混合物中滤出。浓缩滤液，用二氯甲烷研磨产生的胶质，得到第二批标题化合物(19.85g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d6，ppm)：10.5(s，1H)，8.5(d，1H)，7.7-7.8(t，1H)，7.2(t，1H)，7.1(d，1H)，5.8(s，1H)，5.5(s，1H)，5.2(s，2H)，2.2(s，3H).FIA：m/z-215.1ES-/217.1 ES+

实施例18

三氟-甲磺酸6-甲基-2-氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2-二氢-吡啶-4-基酯：

向正(甲基-2-吡啶基)-4-羟基-6-甲基-2吡啶酮(10.0g，0.046摩尔)在二甲基甲酰胺(70毫升)中的悬浮液中加入正苯基三氟甲基磺酰亚胺(18.2g，0.05摩尔)，而后再加入三乙胺(7.7毫升，0.055摩尔)和，混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入400ml水中，然后用乙酸乙酯(4×100ml)提取。将合并的提取液在干燥和浓缩之前用2N NaOH(2×200毫升)、水(4×200毫升)和饱和盐水(1×150毫升)洗涤。用2英寸的硅胶填料过滤，先用己烷作为洗脱液(丢弃)，再用50％的乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液，浓缩滤液得到标题化合物的白色固体(12.8g，80％)。

¹H NMR：(CDCl₃，ppm)：8.5(d，1H)，7.7(t，1H)，7.3(d，1H)，7.2(m，1H)，6.4(s，1H)，6.1(s，1H)，5.4(s，2H)，2.5(s，3H).FIA：m/z-349.0 ES+.

实施例19

1-[4-(环丙基-甲氧亚胺基-甲基)-6-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基]-3-乙基-脲(I-40)：

向1-(4-环丙烷羰基-6-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-乙基-脲(37.2克，0.106mmol)在无水EtOH(3毫升)中的溶液中依次加入乙酸钾(84毫克，0.848mmol，8当量)，，盐酸甲氧基胺盐(70.8毫克，0.848mmol，8当量)，，分子筛(4A，粉末)。将产生的悬浮液在50℃下搅拌36小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。分离各相，用EtOAc(1x)提取水层，然后将合并的有机提取液干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩滤液。将残余物用制备HPLC纯化，将其转变为双HCl盐，得到标题化合物黄褐色固体(11.0mg)：

HPLC(10 to 90％CH₃CN，8min.)：tR＝4.05分钟；¹H NMR(CD₃OD，500MHz)59.30(s，1H)，8.99(d，1H)，8.90(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.18(s，1H)，8.04(s，1H)，4.14(s，3H)，3.36(q，2H)，2.04(m，1H)，1.23(t，3H)，1.15(m，2H)，0.92(m，2H)；MS(ES+)m/z(M⁺+1)379.2.

实施例20

(7-丙酰-5-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-2-基)-氨基甲酸乙酯(I-44)：

在5℃下，在40分钟内，向2-甲基-2-硫代假脲(109毫克，0.39mmol)和氯甲酸乙酯(75ul，0.78mmol)在水中(2ml)的混合物中加入6N NaOH水溶液，直到pH值稳定到8。然后用冰乙酸将pH值调节至5。随后向反应混合物中加入1-(2，3-二氨基-5-吡啶-3-基-苯基)-丙-1-酮(0.30mmol)在水(5毫升)中的悬浮液。将反应在90℃下加热18小时，然后冷却至室温，用水(10毫升)和EtOAc(20ml)稀释。分离各相，将水层用EtOAc(3x)提取。将合并的有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并真空浓缩滤液。将粗品残余物在DMSO中处理，然后用制备HPLC和快速柱色谱分离法(SiO₂；CH₂Cl₂：MeOH，1∶0-19∶1)纯化。然后将残余物转变为双HCl盐，得到标题化合物灰白色固体(5.0mg)：

HPLC(10 to 90％CH₃CN，8min.)：Rt＝3.90分钟；¹H NMR(CD₃OD，500MHz)89.39(d，1H)，9.07(d，1H)，8.93(d，1H)，8.48(d，1H)，8.28(d，1H)，8.25(dd，1H)，4.46(q，2H)，3.35(q，2H)，1.43(t，3H)，1.29(t，3H)；MS(ES+)m/z(M⁺+1)339.1.

实施例21

在下面的表2中列出的下列化合物是按照本领域已知的方法、采用常规反应路线I到IX、并通过基本上类似于上述实施例1-20的方法制备的。这些化合物的特性数据概括在下面的表2中，并包括¹H NMR(在500MHz)和质谱(MS)数据。化合物编号与列于表1中的化合物编号相对应

表2所选择的式I化合物的特性数据

No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR
No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR	4	365.18	367.16	-
11	390.2	392.2	(CD₃OD)9.40(s，1H)，9.08(d，1H)，8.95(d，1H)，8.48(s，1H)，8.27(m，2H)，3.72(m，1H)，3.36(q，2H)，1.99(m，2H)，1.86(m，2H)，1.83(m，1H)，1.57(m，4H)，1.32(m，1H)，1.23(t，3H)	4	365.18	367.16	-
11	390.2	392.2		17	413	415	(CD₃OD)1.18(t，3H)，3.3(m，2H)，4.73(s，2H)，7.27-7.42(m，3H)，8.0(s，2H)，8.28(s，1H)，8.75(s，1H)，9.12(s，1H).
18	322	324.1	(dmso-d6)：11.77(1H，s)；9.86(1H，s)；9.02(1H，d)；8.59(1H，d)；8.22(1H，dd)；8.07(1H，d)；8.03(1H，s)；7.51(2H，m)；3.26(2H，dq)；2.77(3H，s)；1.12(3H，t).	17	413	415
18	322	324.1		19	338.14	1.8	(CD₃OD)：9.38(s，1H)，9.06(d，1H)，8.94(d，1H)，8.48(s，1H)，8.26(m，2H)，3.49(q，2H)，3.38(q，2H)，1.29(t，3H)，1.24(t，3H).

No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR
No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR	20	352	2.06	(CD₃OD)1.06(t，3H)，2.22(t，3H)，3.2(m，2H)，3.36(m，2H)，7.57(m，1H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)8.19(d，1H)，8.53(d，1H)，8.89(s，1H).
21	366.1	2.26	(CD₃OD)9.35(s，1H)，9.03(d，1H)，8.92(d，1H)，8.47(s，1H)，8.21-8.26(m，2H)，3.81-384(m，1H)，3.37(q，2H)，1.89-1.94(m，1H)，1.59-1.63(m，1H)，1.30(d，3H)，1.24(t，3H)，0.98(t，3H)	20	352	2.06
21	366.1	2.26		22	352	1.9	(CD₃OD)d 1.23(t，3H)，1.31(d，2H)，3.48(q，2H)，3.96(m，1H)，8.34(m，2H)，8.49(s，1H)，8.92(d，1H)，9.04(d，1H)，9.47(s，1H).
23	337	339.2	(CD₃CN)12.55(br s，1H)，12.50(br s，1H)，9.30(s，1H)，9.25(s，2H)，8.29(s，1H)，8.14(s，1H)，6.86(m，1H)，3.32(m，2H)，3.25(q，2H)，1.25(t，3H)，1.18(t，3H)	22	352	1.9
23	337	339.2		25	-	350.1	(CD₃OD)9.43(br s，1H)，9.09(br s，1H)，8.94(br s，1H)，8.68(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.24(br s，1H)，3.36(q，2H)，3.22(m，1H)，1.30(br s，2H)，1.23(m，5H)
26	388.12	390.2	(dmso-d6)1.1(t，3H)，3.25(m，2H)，4.1(s，3H)，7.3(s，1H)，7.5(m，1H)，7.7(s，1H)，7.75(m，1H)，8.1(s，1H)，8.3(m，1H)，8.7(mm，1H)，8.9(m，1H)，9.05(s，1H)，10.1(br s，1H)	25	-	350.1
26	388.12	390.2		27	455.97	458.04	(CD₃OD)8.9(m，2H)，8.6(m，2H)，8.1(m，2H)，6.6(s，1H)，6.8-6.9(d，1H)5.85(s，2H)，5.7-5.8(3H-NH+)，3.6(q，2H)，3.35(s，3H)，3.2(q，2H)，1.2(t，3H)，1.1(t，3H)
28	376	378	(CD₃OD)d 1.2(m，3H)，1.75(m，3HO，2.12-1.93(m，3H)，3.39(q，2H)，4.12(m，1H)，8.12(t，1H)，8.18(s，1H)，8.49(s，1H)，8.87(d，1H)，8.9(d，1H)，9.26(s，1H).	27	455.97	458.04
28	376	378		29	404.15	2.81	(dmso d6)1.1(t，3H)，1.45(t，3H)，3.3(m，2H)，4.5(q，2H)，7.3(s，1H)，7.55(br s，1H)，7.75(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(br s，1H)，9.05(s，1H)，10.2(br s，1H)
30	390.22	2.13	(dmso-d6)1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，3.8(s，3H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，8.05(s，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，8.45(m，1H)，8.7(m，1H)，8.8(s，1H)，9.1(s，1H)，10.3(br s，1H)	29	404.15	2.81
30	390.22	2.13		31	415.22	1.84	(dmso-d6)1.1(t，3H)，3.2(m，2H)，33(t，2H)，3.9(t，2H)，7.4(m，1H)，7.55(m，1H)，7.7(m，1H)，7.8(m，1H)，8.0(s，1H)，8.15(s，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，2H)，9.1(s，1H)，10.1(br s，1H)
33	366	368	(DMSO-d6)d 1.1(t3H)，1.5(d，6H)，3.25(m，2H05.25(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.5(m，1H)，7.88(s，1H)，8.0(s，1H)，8.1(d，1H)，8.56(d，1H)，8.91(s，1H)，10.12(bs，1H)，11.51(bs，1H)＞	31	415.22	1.84
33	366	368		34	352	354	(DMSO-d6)d 1.11(t，3H)，1.42(t，3H)，3.21(m，2H)，4.41(m，2H)，7.5(m，1H)，7.89(s，1H)，8.03(s，1H)，8.12(d，1H)，8.93(s，1H)，10.09(bs，1H)，1.55(bs，1H).
35	386.2	388.2	(DMSO-d6/CD₃OD)1.21(t，3H)3.30(q，2H)3.59(s，3H)4.05(s，3H)6.50(d，1H)6.65(s，1H)7.73(d，1H)7.88(d，1H)	34	352	354
35	386.2	388.2		36	385.2	387.3	(CD₃OD)，1.22(t，3H)3.01(s，3H)3.32(q，2H)3.71(s，3H)6.80(d，1H)6.96(s，1H)7.85(d，1H)，7.95(d，2H)
37	380	382	-	36	385.2	387.3
37	380	382	-	38	-	367.2	(CD₃OD)8.80-8.87(br s，1H)，8.45-8.55(br m，1H)，8.13(d，1H)，8.10(m，1h minor isomer)，7.71(s，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.36(s，1H minor isomer)，4.15(s，3H)，3.89(s，3H minorisomer)，3.34(q，2H)，
41	391.1	393.2	(DMSO-d6)10.8(br s，1H)，9.13(s，1H)，8.77(d，1H)，8.58(br s，1H)，7.90(m，2H)，7.75(br s，1H)，7.55(br s，1H)，4.27(q，2H)，3.23(m，2H)，2.20(m，1H)，1.32(t，3H)，1.14(t，3H)，0.94(br d，2H)，0.65(br s，2H)	38	-	367.2

No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR
No.I-	M-1	M+1	¹H-NMR	42	-	391	(CD₃OD)1.23(t，3H)，2.28-1.67(m，8H)，3.45(q，2H)，3.75(m，1H，major)，4.11(m，1H，minor)，8.30-7.82(m，3H)，8.65(m，2H)，9.10(s，1H，major)，9.18(s，IH，minor).
43	-	392	(CD₃OD)1.22(t，3H)，2.20-1.65(m，8H)，3.35(q，2H)，3.72(m，1H，minor)，4.11(m，1H，major)，8.32-7.88(m，3H)，8.78(m，2H)，9.18(s，1H，minor)，9.20(s，1H，major).	42	-	391
43	-	392		44	422.2	424.1	(dmso-d6)：9.81(s，1H)；9.26(s，1H)；8.84(dd，；1H)；8.29(d，1H)；8.14(d，1H)；8.12(d，1H)；7.47(d，1H)；7.28(d，；1H)；6.12(s，1h)；3.34(s，6H)；3.33(dq，2H)；2.82(m，1H)；1.14；(t，3H)；0.67(m，2H)；0.62(m，2H).

实施例22

促旋酶ATP酶试验

DNA促旋酶的ATP水解活性是通过用丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶将ADP的产物与NADH的氧化产物偶合来测定的。此方法先前已经作出了描述(Tamura和Gellert，1990，J.Biol Chem，265，21342)。

ATP酶试验是在30℃下、在含有pH值为7.6的100uM TRIS、1.5uMMgCl₂、150uM KCl的缓冲溶液中进行的。偶合体系中含有(最后浓度)2.5μM磷酸烯醇丙酮酸，200μM烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，1μM DTT，30μg/毫升丙酮酸激酶和10υg/毫升乳酸脱氢酶。以4％的最后浓度加入40纳摩尔酶(来自金黄色葡萄球菌的374kDa Gyr A2B2子单元)和抑制剂的DMSO溶液，将反应混合物在30℃下培养10分钟。然后通过以0.9uM的最后浓度加入ATP使反应开始，并在10分钟内，在340纳米处测定NADH消失的比例。由与浓度分布图相对应的比例来测定Ki值，并报告重复值的平均值。

发现上文表1中列出的化合物是促旋酶的抑制剂。

实施例23

Topo IV ATP酶试验：

将ATP通过Topo4酶转化为ADP与NADH转化为NAD+相结合，测定在340nm处吸光度的变化。在30℃下，将Topo4与抑制剂(最终浓度4％DMSO)在缓冲液中一起培养10分钟。用ATP引发反应，并在30℃下，在Molecular Devices Spectra MAX平皿读数器上连续20分钟监控速度。抑制常数Ki值是按对于强结合抑制剂的Morrison方程由速度对[抑制剂]作图来测定的。

金黄色葡萄球菌(S aureus)Topo4缓冲液：

100mM Tris 7.5，2mM MgCl₂，200mM谷氨酸钾，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，1mM DTT(二硫苏糖醇)，4.25μg/毫升线性DNA，50μg/mL BSA，30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。

大肠杆菌(E.coli)Topo4缓冲液：

100mM Tris 7.5，6mM MgCl₂，20mM KCI，2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，0.2mM NADH，10mM DTT，5.25μg/mL线性DNA，50μg/mL BSA，30μg/mL丙酮酸激酶，和10μg/mL乳酸脱氢酶(LDH)。

发现上文表1中列出的化合物是Topo IV的抑制剂。

实施例24

液体介质中的感病性试验

通过液体介质中的感病性试验来测试本发明的化合物的抗菌活性。这样的试验是在指导这种实验的最新的NCCLS文献指南范围内进行的：“M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Testsfor Bacteria that Grow Aerobically；批准标准-第五版(2000)”。其它出版物例如“Antibiotics in Laboratory Medicine”(V Lorian编，Publishers Williams and Wilkins，1996)提供了实验室测试抗生素的必要的实用技术。

将若干分散的细菌群体(3-7个)从新制的划线培养平皿转入到合适的富含液体培养基的介质例如MHB中，如果需要的话对于需要更复杂营养的微生物补充液体培养基。经过一夜的生长达到高密度，而后经1或2千倍稀释，得到在5×10⁵到5×10⁶CFU/mL之间的接种密度。或者，可以将新采集的菌落在37℃下培养约4-8小时，直到培养物等于或超过0.5McFarland标准浊度(大约1.5×10⁸细胞/毫升)，然后稀释得到和上述相同的CFU/mL。在一种更方便的方法中，使用一种可商业购买的机械装置(BBL PROMPT System)来制备接种物，包括用底部带有网纹的凹槽的棍直接接触五个菌落，而后将细菌悬浮在合适量的生理盐水中。由此细胞悬液制备合适的接种物细胞密度的稀释液。用于测试的液体培养基由补充以50mg/L的Ca²⁺和25mg/L的Mg²⁺的MHB组成。制备对照的抗生素的标准稀释板，并以NCCLS标准M7-A5中所述的方法存储，稀释范围典型地在128μg/mL-0.015g/mL(通过2倍连续稀释)。在同一天将试验化合物溶解并新鲜稀释用于实验；使用如上所述相同的或相似的浓度范围。将试验化合物和对照物分配到多孔平皿中，并加入测试细菌，使最终接种大约为5×10⁴CFU每孔和最终容积为100μL。将平皿在35℃下培养过夜(16-20小时)，用肉眼检测浊度或用多孔平皿读数器的记量。终点最小抑菌浓度(MIC)是测试微生物不再生长的药物最低浓度。这种测定也和包含在上述两个出版物中的合适的表进行了对比，以保证抗菌活性的范围在标准化试验可接受的范围之内。

表3给出了所选择的本发明化合物所测试的对S aureus的最小抑菌浓度试验的结果。化合物编号与表1中的化合物编号相对应。具有活性水平“A”的化合物提供了小于或等于0.5μg/mL的最小抑菌浓度；具有活性水平“B”的化合物提供了在0.5和1.0μg/mL之间的最小抑菌浓度；具有活性水平“C”的化合物提供了大于1.0μg/mL的最小抑菌浓度。

表3所选择的式I化合物对S aureus的最小抑菌浓度值

化合物号	活性	化合物号	活性
化合物号	活性	化合物号	活性	I-1	A	I-3	A
I-5	A	I-6	B	I-1	A	I-3	A
I-5	A	I-6	B	I-7	C	I-11	A
I-13	C	I-14	C	I-7	C	I-11	A
I-13	C	I-14	C	I-15	C	I-16	C
I-17	B	I-18	A	I-15	C	I-16	C
I-17	B	I-18	A	I-19	A	I-20	A
I-21	A	I-22	A	I-19	A	I-20	A
I-21	A	I-22	A	I-23	A	I-24	A
I-25	A	I-26	A	I-23	A	I-24	A
I-25	A	I-26	A	I-28	A	I-29	A
I-30	C	I-31	A	I-28	A	I-29	A
I-30	C	I-31	A	I-32	A	I-33	A
I-34	A	I-35	A	I-32	A	I-33	A
I-34	A	I-35	A	I-36	C	I-37	B
I-38	A	I-39	A	I-36	C	I-37	B
I-38	A	I-39	A	I-40	A	I-41	A
I-42	A	I-43	A	I-40	A	I-41	A
I-42	A	I-43	A	I-44	C	-	-

表4给出了所选择的本发明化合物测试的对肺炎链球菌(Spneumoniae)的最小抑菌浓度试验的结果。化合物编号与表1中的化合物编号相对应。具有活性水平的“A”的化合物提供了小于或等于0.5μg/mL的最小抑菌浓度；具有活性水平“B”的化合物提供了在0.5和1.0μg/mL之间的最小抑菌浓度；具有活性水平“C”的化合物提供了大于1.0μg/mL的最小抑菌浓度。

表4.所选择的式I化合物对S pneumoniae的最小抑菌浓度值

No.	活性	No.-	活性
No.	活性	No.-	活性	I-1	A	I-4	C
I-5	A	I-11	A	I-1	A	I-4	C
I-5	A	I-11	A	I-17	A	I-18	A
I-19	A	I-20	A	I-17	A	I-18	A
I-19	A	I-20	A	I-21	A	I-22	A
I-23	A	I-24	A	I-21	A	I-22	A
I-23	A	I-24	A	I-25	A	I-26	A
I-28	A	I-29	A	I-25	A	I-26	A
I-28	A	I-29	A	I-30	A	I-31	A
I-32	A	I-33	A	I-30	A	I-31	A
I-32	A	I-33	A	I-34	A	I-35	A
I-36	A	I-37	A	I-34	A	I-35	A
I-36	A	I-37	A	I-38	A	I-39	A
I-40	A	I-41	A	I-38	A	I-39	A
I-40	A	I-41	A	I-42	A	I-43	A
I-44	A	-	-	I-42	A	I-43	A

尽管我们已经描述了许多本发明的实施方案，但很明显可以改变我们的基础构想，利用本发明的产品和方法提供其它实施方案。

Claims

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q是-CH₂-，-NH-或-O-；

W选自氮或C-R⁴；

X选自CH或CF；

R¹是具有1-3个独立地选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳香基环，

其中：

每个R′独立地选自氢，C_1-4脂肪族基团，或具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和的、不饱和的或芳香的环，其中：

R′被0-3个独立地选自卤素、氧基、R⁰、N(R⁰)₂、OR⁰、，CO₂R⁰、NR⁰C(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、SO₂R⁰、SO₂N(R⁰)₂或NR⁰SO₂R⁰的基团所取代；

每个R⁰独立地选自氢或C_1-4脂肪族基团；

R²选自氢或C_1-3脂族基；

每个R独立地选自T-Ar或C_1-6脂族基，其中：

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；

Ar选自：

(a)3-8元饱和的、不饱和的或芳香的环；

(c)具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环，其中：

Ar被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂，或NR′SO₂R′的基团所取代；并且

R⁴选自氢，氟，或OCH₃。

2.按照权利要求1的化合物，其中：

R¹是任选取代的具有1-2个氮的5-6元杂芳基环。

3.按照权利要求2的化合物，其中：

R¹被0-2个选自卤素，氧基，R，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂，或NR′SO₂R′的基团所取代。

4.按照权利要求1的化合物，其中：

R³选自C(O)NHR，C(O)R，C(R)＝NOR，C(R)＝NOH，或CO₂R，其中：

每个R独立地选自任选取代的C_1-4脂族基或T-Ar，其中：

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；而

5.按照权利要求4的化合物，其中：

每个R独立地选自C_1-4脂族基或T-Ar，其中：

所述C_1-4脂族基是被0-2个独立地选自卤素、OR′或N(R′)₂的基团所取代；

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；和

6.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式II或II’的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

环A被0-2个独立地选自N(R′)₂，OR′，R，或SR′的基团所取代。

7.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式III或III′的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

每个环B被0-2个独立地选自氧基或R的基团所取代。

8.按照权利要求4的化合物，其中所述化合物是式IV的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

所述咪唑环在4位任选被C(O)N(R′)₂取代，在2位任选被R取代，或在4-位被C(O)N(R′)₂、在2-位被R同时任选取代。

9.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是式III-a的化合物或其药学上可接受的盐：

其中所述的吡啶酮环被0-2个独立地选自卤素、氧基、R、CO₂R′、OR′、N(R′)₂、SR′、C(O)N(R′)₂、NR′C(O)R′、SO₂R′、SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代。

10.按照权利要求9的化合物，其中所述化合物是式III-b的化合物或其药学上可接受的盐：

11.按照权利要求10的化合物，其中Q是-NH-。

12.按照权利要求6的化合物，其中R²是乙基。

13.按照权利要求7的化合物，其中R²是乙基。

14.按照权利要求8的化合物，其中R²是乙基。

15.按照权利要求10的化合物，其中R²是乙基。

16.选自下列的化合物：

17.包含有效量的按照权利要求1的化合物，和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物。

18.按照权利要求17的组合物，另外包含选自下列物质的其它治疗剂：抗生素，消炎剂，基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂，细胞因子拮抗剂，免疫抑制剂，抗癌试剂，抗病毒药剂，细胞因子，生长因子，免疫调节剂，前列腺素，抗血管过度增生的化合物，或可提高细菌有机体对抗生素的感受性的试剂。

19.在生物样品或患者中抑制促旋酶活性的方法，包括将所述生物样品与

a)按照权利要求17的组合物；或

b)按照权利要求1的化合物接触的步骤。

20.在生物样品或患者中抑制Topo IV活性的方法，包括将所述生物样品与

a)按照权利要求17的组合物；或

b)按照权利要求1的化合物接触的步骤。

21.在生物样品或患者中抑制促旋酶和Topo IV活性的方法，包括将所述生物样品与

a)按照权利要求17的组合物；或

b)按照权利要求1的化合物接触的步骤。

22.减少患者中细菌量的方法，包括给予所述患者

a)按照权利要求17的组合物；或

b)按照权利要求1的化合物的步骤。

23.在患者中治疗、预防或减轻细菌感染的严重程度的方法，包括给予所述患者

a)按照权利要求17的组合物；或

b)按照权利要求1的化合物的步骤。

24.按照权利要求23的方法，其中所治疗的细菌感染的特征在于存在下列的一种或多种菌群：肺炎链球菌，链球菌，类肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，肺炎克雷伯氏杆菌，肠杆菌属，变形菌属，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，粘质沙雷氏菌，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌，炭疽杆菌，肺炎枝原体，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarralis)，肺炎衣原体，嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)，结核分枝杆菌，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，表皮葡萄球菌，或结核分枝杆菌。

25.按照权利要求24的方法，其中所治疗的细菌感染的特征在于存在下列一种或多种菌群：肺炎链球菌，酿脓链球菌，粪肠球菌(Enterococcus faecalis)，屎肠球菌(Enterococcus faecium)，金黄色葡萄球菌，Coag.Neg.Staph，流感嗜血杆菌，炭疽杆菌，肺炎枝原体，粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarralis)，肺炎衣原体，嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)，结核分枝杆菌，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)，表皮葡萄球菌，或结核分枝杆菌。

26.按照权利要求24的方法，其中所治疗的细菌感染选自下列的一种或多种：泌尿道感染，呼吸道感染，手术伤口感染，中线感染，菌血症，支气管炎，鼻窦炎，肺炎，前列腺炎，皮肤或软组织感染，腹内感染或发热性中性粒细胞减少的患者的细菌感染。

27.按照权利要求23的方法，进一步包括给予所述患者另外的治疗剂的步骤，所述另外的治疗剂选自抗生素，消炎剂，基质金属蛋白酶抑制剂，脂氧合酶抑制剂，细胞因子拮抗剂，免疫抑制剂，抗癌试剂，抗病毒药剂，细胞因子，生长因子，免疫调节剂，前列腺素，或抗血管过度增生化合物，或者是以与所述化合物结合在一起的多剂型的一部分的形式，或者以分开的剂型的形式。

28.按照权利要求23的方法，进一步包含给予所述患者可提高细菌有机体对抗生素感受性的试剂的步骤。

29.制备式A化合物或其盐的方法：

包含使式B的化合物或其盐

与式C化合物反应的步骤，

X是氧或硫；

R^x和R^y独立地选自R⁵，OR⁵，N(R⁵)₂，C(O)N(R⁵)₂，CO₂R⁵，

或R^x和R^y相结合形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元饱和的、部分不饱和的或芳香的环，其中：

所述由R^x和R^y形成的环是任选被1-3个独立地选自氧基、卤素、R¹、R³、R⁵、OR⁵、N(R⁵)₂、OC(O)R⁵、NR⁵C(O)R⁵或R⁶的基团所取代的；

R¹被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂，或NR′SO₂R′的基团所取代；

每个R独立地选自T-Ar或C_1-6脂族基，其中：

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；

Ar选自：

(a)3-8元饱和的、不饱和的或芳香的环；

每个R⁵独立地选自氢，C_1-6脂族基，或具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元饱和、不饱和的或芳香的环，其中：

R⁵任选被1-3个独立地选自卤素，氧基，R⁰，N(R⁰)₂，OR⁰，CO₂R⁰，NR⁰C(O)R⁰，C(O)N(R⁰)₂，SO₂R⁰，SO₂N(R⁰)₂，或NR⁰ SO₂R⁰的基团所取代；

每个R⁰独立地选自氢，C_1-6脂族基，苯基，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环基环，且：

R*被1-3个独立地选自卤素、氧基、R⁰、N(R⁰)₂、OR⁰、，CO₂R⁰、NR⁰C(O)R⁰、C(O)N(R⁰)₂、SO₂R⁰、SO₂N(R⁰)₂或NR⁰SO₂R⁰的基团所任选取代；

R²选自氢或C_1-3脂肪族；

30.按照权利要求29的方法，其中：

R^x和R^y结合形成具有0-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的6-7元饱和的、部分不饱和的或芳香的环；且R*是R²。

31.按照权利要求29的方法，其中：

R^x和R^y结合形成被一个R¹基团和一个R³基团取代的苯并环。

32.按照权利要求29的方法，其中反应是在pH值约2-7的条件下进行的。

33.按照权利要求32的方法，其中反应是在pH值约3-4的条件下进行的。

34.按照权利要求29的方法，其中所述质子溶剂选自水、甲醇或乙醇。

35.按照权利要求34的方法，其中所述质子溶剂是水。

36.按照权利要求32的方法，其中向反应混合物中加入无机酸。

37.按照权利要求36的方法，其中所述无机酸选自硫酸或盐酸。

38.按照权利要求29的方法，其中反应是在40-100℃条件下进行的。

39.制备式I′化合物或其药学上可接受的盐的方法：

包括使式B`′的化合物或其盐

与式C′化合物反应的步骤：

其中所述反应是在含有至少一种质子溶剂的非碱性介质中进行的，其中：

每个R⁰独立地选自氢，C_1-6脂族基，苯基，或具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环基环；

R²选自氢或C_1-3脂肪族基团；

每个R独立地选自T-Ar或C_1-6脂族基，其中：所述C_1-6脂族基被0-3个独立地选自R′，氧基，CO₂R′，OR′，N(R′)₂，SR′，NO₂，卤素，CN，C(O)N(R′)₂，NR′C(O)R′，SO₂R′，SO₂N(R′)₂或NR′SO₂R′的基团所取代；

T是(CH₂)_y，其中y是0，1，或2；

Ar选自：

(a)3-8元饱和的、不饱和的或芳香的环；

40.式C″的化合物：

其中：

R²选自氢，乙基，异丙基，环丙基，或丙基；

M选自钠，钾，锂，铯，或铷。

41.按照权利要求40的化合物，其中M是钠或钾。

42.按照权利要求40的化合物，其中R²是乙基。