JP2005514397A - ベンズイミダゾール誘導体及びgnrh拮抗剤としてのそれらの使用 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体及びgnrh拮抗剤としてのそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005514397A JP2005514397A JP2003554655A JP2003554655A JP2005514397A JP 2005514397 A JP2005514397 A JP 2005514397A JP 2003554655 A JP2003554655 A JP 2003554655A JP 2003554655 A JP2003554655 A JP 2003554655A JP 2005514397 A JP2005514397 A JP 2005514397A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- amino
- optionally substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 title description 5
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 bicycloalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 9
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical group C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical group C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 claims description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract description 16
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 abstract description 14
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 abstract description 14
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 abstract description 14
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(2-aminophenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N QGMGHALXLXKCBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 8
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KSAPYRIVHFAQGR-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(S)C=NC2=C1 KSAPYRIVHFAQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101100229685 Homo sapiens GNRH1 gene Proteins 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 7
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 BOJWTAQWPVBIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- ZKKSBHSBCQFCBW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-pyridin-2-ylethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCCCNCCC1=CC=CC=N1 ZKKSBHSBCQFCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJQLLBJIRHNLFE-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-methylmethanediimine Chemical compound CN=C=NC1CCCCC1 CJQLLBJIRHNLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- YUJJPQCITPSALP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-n,n-bis(2-methylpropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)CCN)=C1 YUJJPQCITPSALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIYTXNZZTOVXKY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(=O)CBr)=CC(OC)=C1OC CIYTXNZZTOVXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFUKRFBMWYOGIV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-bis(2-methylpropyl)-4-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propylamino]benzamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1NCCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 WFUKRFBMWYOGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTJMRGPSRARRW-UHFFFAOYSA-N 5-[[bis(2-methylpropyl)amino]methyl]-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzimidazol-2-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(CN(CC(C)C)CC(C)C)C=C3N=2)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 BRTJMRGPSRARRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 2
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;dihydrate Chemical compound [Li+].O.O.[OH-] QDYVPYWKJOJPBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNNZSSRWRKUMGE-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methylpropyl)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-2-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]sulfanylbenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)CSC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 VNNZSSRWRKUMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M rubidium iodide Chemical compound [Rb+].[I-] WFUBYPSJBBQSOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl YJBKVPRVZAQTPY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLFDBENCYITBEP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,5-dimethoxyanilino)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazol-5-yl]-3-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)CCC=2SC=CC=2)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 RLFDBENCYITBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABSUOFLCKDMVSI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(cyclohexylmethylamino)ethyl]-n,n-bis(2-methylpropyl)-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)CCNCC2CCCCC2)=C1 ABSUOFLCKDMVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJLHDAFZXPFGG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobenzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NN1C=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)N QPJLHDAFZXPFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical group C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUHOOASBHTEQY-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N=C=S)=C1 FKUHOOASBHTEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTASHCCYDKQLJL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyanilino)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(O)=O)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 JTASHCCYDKQLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYDNHXMTGZUQU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methylsulfanyl]-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCN(C)CCCN(C1=CC=C(C=C1N=1)C(O)=O)C=1SCC1=CC=CC(Br)=C1 DUYDNHXMTGZUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 2-benzyloxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CO1 JFDMLXYWGLECEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KLGQWSOYKYFBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CS1 HVLUYXIJZLDNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC(OC)=C1OC VUGQIIQFXCXZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKOCKSCGHBSOCO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-pyridin-2-ylethylamino)propanenitrile Chemical compound N#CCCNCCC1=CC=CC=N1 YKOCKSCGHBSOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPUYIWNBXSXKM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-[3-[benzyl(methyl)amino]propylamino]-n,n-bis(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound NC1=CC(C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1NCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 CTPUYIWNBXSXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMBKTNDSBWXDO-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[benzyl(methyl)amino]propylamino]-n,n-bis(2-methylpropyl)-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1NCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 WRMBKTNDSBWXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- DENSVGDJEXPEMS-UHFFFAOYSA-N 4-[[bis(2-methylpropyl)amino]methyl]-1-n-[3-[methyl(2-pyridin-4-ylethyl)amino]propyl]benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC(CN(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1NCCCN(C)CCC1=CC=NC=C1 DENSVGDJEXPEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPDEZWWKCSIV-UHFFFAOYSA-N 6-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CNC1CCC2 VJPPDEZWWKCSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKGNFQRRWUMCJQ-UHFFFAOYSA-M CN(CCCN1C(NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=NC2=C1C=CC(C(O)=O)=C2)CCC1=NC=CC=C1.[Li+].[OH-] Chemical compound CN(CCCN1C(NC2=CC(OC)=CC(OC)=C2)=NC2=C1C=CC(C(O)=O)=C2)CCC1=NC=CC=C1.[Li+].[OH-] VKGNFQRRWUMCJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMYFBLYOHKTJIP-UHFFFAOYSA-M CN(CCCN1C(SCC2=CC(Br)=CC=C2)=NC2=C1C=CC(C(O)=O)=C2)CCC1=NC=CC=C1.[Li+].[OH-] Chemical compound CN(CCCN1C(SCC2=CC(Br)=CC=C2)=NC2=C1C=CC(C(O)=O)=C2)CCC1=NC=CC=C1.[Li+].[OH-] DMYFBLYOHKTJIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQOGYFQYTUUNCT-UHFFFAOYSA-N CN1Oc(cccc2)c2O1 Chemical compound CN1Oc(cccc2)c2O1 IQOGYFQYTUUNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000996727 Homo sapiens Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- OCTTXBVCTHLTQH-UHFFFAOYSA-N O1CCCC1.C(C(C)C)N(C(=O)C1=CC2=C(N(C(N2)=S)CCCN(CCC2=NC=CC=C2)C)C=C1)CC(C)C Chemical compound O1CCCC1.C(C(C)C)N(C(=O)C1=CC2=C(N(C(N2)=S)CCCN(CCC2=NC=CC=C2)C)C=C1)CC(C)C OCTTXBVCTHLTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N O=C(c1ccccc11)c2ccccc2C1=O Chemical compound O=C(c1ccccc11)c2ccccc2C1=O RZVHIXYEVGDQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- RGYYTJBTPQDHPQ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-bromophenyl)methylsulfanyl]-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazol-5-yl]-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1CCN(C)CCCN(C1=CC=C(C=C1N=1)C(=O)N2CCC(CC2)N2CCCC2)C=1SCC1=CC=CC(Br)=C1 RGYYTJBTPQDHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGFRGRYAZTJPJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-bromophenyl)methylsulfanyl]-1-[3-[methyl(2-pyrimidin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazol-5-yl]-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound CN(CCCN1C2=C(C=C(C=C2)C(=O)N3CCC(CC3)N4CCCC4)N=C1SCC5=CC(=CC=C5)Br)CCC6=NC=CC=N6 IXGFRGRYAZTJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1C2CCC1CCC2 LPCWKMYWISGVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002710 gonadal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WMHIXNUKTHJGSO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound S=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 WMHIXNUKTHJGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUNRHLZLJYESQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3,5-dimethoxyanilino)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C=1C(OC)=CC(OC)=CC=1NC1=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 KOUNRHLZLJYESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHRZSSYSMDXCHK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(3-bromophenyl)methylsulfanyl]-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1CSC1=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 FHRZSSYSMDXCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDJZPUPOMRZRN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propylamino]benzoate Chemical compound NC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NCCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 GGDJZPUPOMRZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UPXAZUFKXWLNMF-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylmethanediimine Chemical compound CC(C)N=C=N UPXAZUFKXWLNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYUITJCXFELFH-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methylpropyl)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 GSYUITJCXFELFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBRKOBSZRTZTF-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methylpropyl)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)benzimidazole-5-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N(C3=CC=C(C=C3N=2)C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)CCCN(C)CCC=2N=CC=CC=2)=C1 ZOBRKOBSZRTZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCNORXSMUSRBIZ-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methylpropyl)-1-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propyl]-2-sulfanylidene-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound S=C1NC2=CC(C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C2N1CCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 KCNORXSMUSRBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJIZFJWJARZHT-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methylpropyl)-4-[3-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]propylamino]-3-nitrobenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)N(CC(C)C)CC(C)C)=CC=C1NCCCN(C)CCC1=CC=CC=N1 QQJIZFJWJARZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N norbornane Chemical compound C1CC2CCC1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000004258 portal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
J. Med. Chem. 41, 4190〜4195(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2597〜2602(2001)
〔式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yは−S−又は−NH−を表わし;
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基で随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキル基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基;−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;
nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基;
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基;
を表わし、該アリール基は次の置換基;−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基;又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし;
W’ 4は次式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t’−[CH2]t”−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、次の置換基;(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル; (C2〜C6)アルケニル;(C2〜C6)アルキニル;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン;アダマンチル;ヘテロアリール;次の置換基;式−(CH2)q”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ;ジ((C1〜C6)アルキルアミノ;アラルキル;ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし;あるいは
Z4は次式の基
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
〔式中、Aaは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yaは−S−又は−NH−を表わし;
R’1及びR’2は個々に、水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基によって随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基、あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキルアミノ基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は次の置換基:−(CH2) n−X’−Y’、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ(C1〜C8)アルキル)アミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;あるいはR’ 1及びR’ 2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基又は次式の基;
を形成し、R’ 1及びR’ 2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、あるいは次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R’3は−(CH2) p−W3−(CH2) p’−Z3を表わし;
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基:
を表わし、該アリール基は次の置換基:−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R'4は式−(CH2)S−R"4の基を表わし、
但しR"4は少なくとも1個の窒素原子を含有しかつ(C1〜C6)アルキル又はアラルキル基によって随意に置換されたヘテロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル基によって随意に置換されたヘテロアリール基又は次式の基−NW4W'4を表わし、但しW4は水素原子(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t'−[CH2]t"−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t'及びt"は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基;ヘテロアリール基;次の置換基:式−(CH2)q"−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキルアミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ基;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基;アラルキル基;ヘテロシクロアルキル基を表わし;
q"は0〜4の整数を表わし;
あるいはZ4は次式の基
を表わし、
s及びs'は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩を提供する。
Xを表わすシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Xを表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン、チアゾリジン、モルホリン及びテトラヒドロチオフェン基から選ばれ;
Xを表わすアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり;
Xを表わすアリールカルボニル基のアリール部分はフェニル基であり;
Xを表わすヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリン基から選ばれ;
Y'を表わすヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾール基から選ばれ;
Y'を表わすアリール基はフェニル基であり;
Y'を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり;
R1及びR2がこれらを結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリン基から選ばれ;
Y"を表わすシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり;
Y"を表わすヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリン基から選ばれ;
Y"を表わすアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり;
Y"を表わすヘテロアリール基はピリジン、ピペラジン、フラン及びチオフェン基から選ばれる。
Z3を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Z3を表わすヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フランから選ばれ;
Y3を表わすヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン基及びフェニル基である。
R"4を表わすヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ、
R"4を表わすヘテロシクロアルキル基を場合によっては置換するアラルキル基はベンジル基を表わし;
R"4を表わすヘテロアリール基はイミダゾール基であり;
Z4を表わす(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Z4を表わすヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ;
Z4を表わすアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Y4を表わすアラルキル基はベンジル基であり;
Y4を表わすヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり;
W4及びW'4を一緒に形成するヘテロシクロアルキル基上に置換されたアラルキル基はベンジル基である。
Aは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は次式−(CH2)n−Xの基を表わし、但しXはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾールあるいは次式の基
を表わし、該ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は−(CH2) n'−X'−Y'、ハロ、オキソ、アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており、
X'は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y'は(C1〜C6)アルキル基、オキサゾール基、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル基又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼピン、チアゾリジン、モルホリン又は次式
の環式基を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する前記の基は−(CH2) n"−X"−Y"から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X"は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y"は(C1〜C6)アルキル基、ジ(アルキル)アミノ基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジン基、ピロリジン基、モルホリン基、ベンジル基、ピリジン基、ピラジン基;フラン基、チオフェン基を表わすか又は次の置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−カルボニル及びハロ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わすか;あるいはY'は次式の基
を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル基、フェニル基、ナフチル基、ベンゾ[b]チオフェン基、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
を表わし、該フェニル基は次の置換基:−(CH2) p"−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基;フェニルカルボニルメチル基;ピロリジン又はフェニル基を表わし;
p、p'及びp"は個々に0〜2の整数を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、但し
R"4はベンジル基によって随意に置換されピペリジン環、ベンジル基によって随意に置換されピペラジン環あるいは次式−NW4W'4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;但し
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は1個又は2個のヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基;(C2〜C6)アルキニル基;アルコキシカルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基;ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基;1個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセン基、アダマンチル基、ピリジン基、チオフェン基、インドール基、フラン基、ナフチル基;次の置換基:−(CH2)q"−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;
X4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6))アルキルアミノ又はピロリジン基を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、Yは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし;Z3は次の置換基:−(CH2) p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし;
V3は−O−又は−S−を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし;p、p'及びp"は0を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし;但し
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q"は0を表わし、sは0〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし;
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
Aaは−C(O)−を表わし、Yaは−NH−を表わし、基R'1、R'2及びR'3はそれぞれ前述の基R1、R2及びR3の定義を有し、R'4は式−(CH2) s−R"4の基を表わし、
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2) s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロアリール基、式−(CH2)q"−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q"は0を表わし;sは2〜4の整数を表わし;s'は1〜2の整数を表わし、
きわめて好ましくは(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし;アリール基はフェニル基を表わす。
Aは−C(O)−を表わし、Yは硫黄原子を表わし;
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は式−(CH2) p−W3−(CH2)p'−Z3を表わし、但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし;Z3は次の置換基:−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;V3は−O−又は共有結合を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;pは1を表わし;p'及びp"は0を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし;
R"4は式−NW4W'4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W'4は式−(CH2)s'−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル基、ヘテロアリール基又はアリール基を表わし;
sは2〜4の整数を表わし、s'は1〜2の整数を表わし;
きわめて好ましくはヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わす。
Yが−NH−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Aにより製造できる:
反応図式Aに記載される如く、対応のアミド(2)を製造するのにジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしにメチレンクロリド、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で3〜24時間室温で4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(1)を第1級又は第2級アミンと結合させ得る。炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間フッ素化誘導体(2)を第1級アミンで処理すると誘導体(3)を得る。化合物(3)のニトロ官能基は、酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理により、あるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10%パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン(4)を製造する。次いでテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間ジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド N−メチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持したカップリング剤又は樹脂担持されていないカップリング剤の存在下にイソチオシアネートで誘導体(4)を処理して誘導体(5)を製造する。別法として、誘導体(4)をテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(5)を製造できる。
工程1: 4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド
ジイソプロピルカルボジイミド(13.8ml、1.2当量)を、THF(150ml)に溶解してある4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(15g、1当量)に添加する。該混合物を大体20℃の温度で3時間攪拌し次いでジイソブチルアミン(12.9ml、1当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、反応混合物を40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をジクロメタン(200ml)及び水(70ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いてNa2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ヘプタン/酢酸エチル 8:2)により該化合物を精製すると黄色固体の形で所期化合物(13.8g;63%の収率)を製造する。
工程2: N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド
アセトニトリル(70ml)に溶かした4−フルオロ−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド(2.07g、1当量)とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン(1.6g、1.2当量)と炭酸セシウム(4.5g、2当量)との混合物を還流下に3時間加熱し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(100ml)及び水(40ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン100〜ジクロロメタン/メタノール 8:2)により残渣を精製すると黄色油の形で所期化合物(3.1g;92%の収率)を製造する。
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6):δ0.79(m,12H), 1.75(m,2H),1.90(m,2H), 2.23(s,3H), 2.48(t,3H, 3J=6Hz), 2.71(t,2H, 3J=7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.19(d,4H, 3J=7Hz), 3.33(m,2H), 7.01(d,1H), 7.10(m,1H), 7.23(d,1H), 7.50(m,1H), 7,60(m,1H), 7.99(s,1H), 8.41(m,1H), 8.59(t,1H, 3J=5Hz).
工程3 3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド
酢酸エチル/エタノール混合物(100ml)に溶解してあるN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド(2.9g)及び炭素上の10%パラジウム(290mg)を一緒にオートクレーブに添加する。水素雰囲気下(3バール)で7時間攪拌した後に、触媒をセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物(2.5g、92%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400MHz, DMSO-d6):δ0.77(m,12H), 1.71(m,2H), 1.90(m,2H), 2.22(s,3H), 2.47(m,3H), 2.70(t,2H, 3J=7Hz), 2.87(t,2H, 3J=7Hz), 3.0(m,2H), 3.17(d,4H, 3J=7.5Hz), 4.62(s,2H), 4.71(s,1H), 6.33(d,1H), 6.50(d,1H), 6.57(s,1H), 7.15(m,1H), 7.25(d,1H), 7.63(m,1H),8.45(m,1H).
工程4 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート(27mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;装填量1.69ミリモル/g、236mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)中の3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンズアミド(48mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)を添加する。室温で4時間攪拌後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を減圧下に40℃で濃縮した。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中の1N HClの溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物(80 mg、89%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.66(m,6H), 0.91(m,6H), 1, 71-2.03(m,2H), 2.49(m,2H), 2.86(s,3H), 3.01-3.72(m, 10H), 3.81 (s,3H), 3.88 (s, 6H), 4.58(t, 2H, 3J= 7 Hz), 6.93(s,2H), 7.30(m,2H), 7.60(m,1H), 7.70(m,1H), 7.82 (d,1H), 8.12(m,1H), 8.67(d,1H), 11.2(s,1H), 11.7(s,1H), 13.0(s, 1H).
実施例A2 1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−W−5−カルボキサミド塩酸塩
工程1 3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド
塩化錫二水和物(3.58g、5当量)を、酢酸エチル(40ml)に溶かした4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチル−3−ニトロベンズアミド(1.44g、実施例A1に記載した方法により調製した)の溶液に添加する。該混合物を7時間加熱還流し、次いで大体20℃の温度に冷却し、NaHCO3の飽和溶液にそそぐ。傾シャし且つ酢酸エチルで抽出した後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 ジクロロメタン/メタノール 95:5)により精製するとフォームの形で化合物(1.06g、78%の収率)を生成する。
NMR( 1 H, 400 MHz, DMSO-d 6 ):δ0.77(m,12H), 1.78(m,2H), 1.90(m,2H), 2.12(s,3H), 2.49(m,3H), 3.06(t,2H, 3 J=7 Hz), 3.17(d,4H, 3 J= 7.5 Hz), 3.48(s,2H), 4.61(s,2H), 4.72(s,1H), 6.38(d,1H), 6.51(m,1H), 6.59(s,1H), 7.19-7.30(m,5H).
工程2 1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド塩酸塩
3,4−ジメトキシフェニルイソチオシアネート(35mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド−N−メチル−ポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;装填量1.69ミリモル/g、355mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)に溶かした3−アミノ−4−({3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}アミノ)−N,N−ジイソブチルベンズアミド(65mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温にまで冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣をエチルエーテルに溶解し、エチルエーテル中のHClの1N溶液を滴加して塩酸塩の形で所期化合物(81mg、92%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.85(m,6H), 0.92(m,6H), 1.85(m,1H), 2.05(m,1H), 2.28(m,2H), 2.86(s,3H), 3.08-3.3(m,6H), 3.78(s,6H), 4.20-4.40(m,2H), 4.50 (m,2H), 6.42(s,1H), 6.90(m,2H), 7.22(m,1H), 7.22-7.64(m,8H), 10.98(m,1H).
次の化合物を、反応図式AによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド又は1−{3−[ベンジル(メチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−N,N−ジイソブチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した:
前記の式においてR1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
しかもR4は以下の基の1つを表わし(R4が第2級アミン末端を含有する基例えばプロピルアミノメチル基を表わす時、該化合物は炭素上にパラジウムの存在下に対応のN−ベンジル誘導体の接触水添により得られ;R4が第1級アミン末端を含有する基例えばエチルアミノ基を表わす時、該化合物は第3級ブトキシカルボニル基で保護された対応の誘導体の酸処理によって得られる):
B 反応図式Bによる製造
Yが−S−を表わしAが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Bにより製造し得る:
反応図式Bに記載した通り、ジアニリン(4)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な有機溶剤中で2〜17時間室温でチオカルボニルジイミダゾール(TCD)又はチオホスゲンで処理して誘導体(6)を生成できる。化合物(6)は次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第3級塩基の存在下に又はモルホリノメチルポリスチレン樹脂の如き樹脂担持した第3級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン誘導体との反応によりアルキル化される。得られるチオベンズイミダゾール(7)はシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えば4−ブロモメチルフェノキシメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過し、濾液を蒸発させることにより単離し得る。
工程1 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
THF(30ml)に入れた3−アミノ−N,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミン]プロピル}アミノ)ベンズアミド(1.52g、1当量)とチオカルボニルジイミダゾール(0.74g、1.2当量)との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン(80ml)及び水(30ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール8:2)により精製すると明るいベージュ色のフォームの形で所期化合物(1.2g、72%の収率)を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.64(m, 6H). 0.91(m, 6H), 1.79-2.03(m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.66(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.83(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3. 19(m, 2H), 3,24(m, 2H), 4.16(t, 2H, 3J= 7 Hz), 7.05-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H), 12.79 (s. 1H).
工程2 N,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
モルホリノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手;2当量)及び2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノンを、テトラヒドロフランに入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)及び4−ブロモメチルフェノキシメチル−ポリスチレン樹脂(3当量、ノババイオケム社から入手)を添加する。6時間攪拌した後に、該混合物をフリット上で濾過する。次いで濾液を40℃で減圧下に濃縮乾固させて所期の化合物を生成する。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.35(t, 3H, 3J= 6.5 Hz), 2.67(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J= 7 Hz), 3.08-3.30(m, 4H), 3.75(s, 3H), 3,84(s, 6H), 4.15(t, 2H, 3J=7 Hz), 5.09(s, 2H), 7.11-7.67(m, 8H), 8.45(d, 1H).
次の化合物を反応図式BによりしかもN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した。
Yが−NH−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Cにより製造できる;
反応図式Cに記載した通り、4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸は、室温で30分〜2時間テトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で水酸化リチウム二水和物又は炭酸セシウムの如き無機塩基を用いてカルボキシレート塩の形成により続いて室温でジメチルサルフェートを添加し5〜15時間還流下に攪拌することによりメチルエステル(8)に転化できる。フッ素化誘導体(8)は炭酸セシウム又は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下にジメチルホルムアミド又はアセトニトリルの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で2〜16時間第1級アミンで処理して誘導体(9)を生成できる。化合物(9)のニトロ官能基は酢酸エチル又はジメチルホルムアミドの如き不活性溶剤中で60〜80℃の温度で3〜15時間塩化錫二水和物での処理によりあるいはメタノール、エタノール、酢酸エチルの如き不活性溶剤又はこれらの溶剤の混合物中で18〜25℃の温度で2〜8時間炭素上の10%パラジウムの存在下に接触水添により還元してジアニリン(10)を生成する。次いで誘導体(10)はジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの如きカップリング剤の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体(11)を生成する。別法として、誘導体(10)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性な溶剤中でイソチオシアネートで処理し、次いで得られるチオ尿素をエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(11)を生成できる。該メチルエステル(11)は次いで水酸化リチウム二水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化できる。得られる酸(12)はジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第1級又は第2級アミンと結合させ得る。対応のアミド(13)はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは反応混合物に例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤あるいは例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離できる。
工程1 メチル 4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート
水酸化リチウム一水和物(4.5g、1当量)を、テトラヒドロフラン(100ml)中の4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸(20g、1当量)の溶液に少量ずつ添加する。大体20℃で1時間攪拌した後に、ジメチルサルフェート(10.2ml)を黄色沈殿物に滴加する。次いで反応混合物を8時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン及びNa2CO3飽和水中に希釈する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。得られた黄色固体をジエチルエーテル/石油エーテル混合物から再結晶して淡黄色粉末の形で所期化合物(16.7g、78%の収率)を生成した。融点=59℃
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ3.99(s, 3H) 7.39(m, 1H), 8.33(s, 1H) 8.74(s, 1H).
工程2 メチル 4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート
アセトニトリルに入れたメチル 4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(5.08g、1当量)とN−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3−ジアミン(5.4g、1.2当量)と炭酸カリウム(7.0g、2当量)との混合物を3時間加熱還流し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。残渣をジクロロメタン(150ml)及び水(60ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。該化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製すると橙色油の形で所期化合物(9.2g、97%の収率)を生成した。
NMR(lH, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.75(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 3H, 3J= 6 Hz), 2.71(t, 2H 3J=7.8 Hz), 2.86(t, 2H, 3J= 7.8 Hz), 3.35(m, 2H), 3.81(s, 3H), 7.05(d, 1H), 7.10(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.59(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.40(d, 1H), 8.59(s, 1H), 8.87(t, 1H, 3J= 5 Hz).
工程3 メチル 3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート
酢酸エチル/メタノール混合物に溶解してあるメチル 4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンゾエート(9.1g)及び炭素上の10%パラジウム(910mg)を一緒にオートクレーブに添加する。水素圧(3バール)下に4時間攪拌した後に、触媒はセライト上での濾過により除去し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物(8.2g、98%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.71(m, 2H), 2.21(s, 3H), 2.46(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.68(t, 2H, 3J= 7 Hz), 2.86(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.05(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.70(s, 2H), 5.23(t, 1H, 3J =7 Hz), 6.37(d, 1H), 7.14-7.26(m, 4H), 7.64(m, 1H), 8.45(m, 1H).
工程4 メチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
3,5−ジメトキシフェニルイソチオシアネート(571mg、1当量)及びイソプロピルカルボジイミド(1.35ml、4当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)に溶かしたメチル 3−アミノ−4−({3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート(1.0g、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。残渣を酢酸エチル(100ml)及び水(40ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 99:1〜98:2)により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物(1.12g、76%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3):δ2.08(m, 2H), 2.40(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.45(s, 3H), 2.99(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.09(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.82(s, 6H), 3.93(s, 3H), 4.01(t, 2H, 3J= 6 Hz), 6.15(m, 1H), 6,92-7.54(m, 6H), 7.87(m, 1H), 8.25(s, 1H), 8.51(m, 1H), 9.37(s,1H)。
水酸化リチウム(0.350g、4当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)と水(5ml)との混合物に入れたメチル−2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.05g、1当量)の溶液に添加する。該混合物を18時間65℃で攪拌し、次いで室温に冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりPh5に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン〜ジクロロメタン/エタノール95/5〜70/30)により精製すると白色フォームの形で所期化合物(0.93g、91%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.88(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 2,74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.72(s=6H), 4.14(t, 2H, 3J= 6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 7,09-7.72(m. 8H), 7.93(s, 1H), 8.44(m, 1H), 9.21(s, 1H).
工程6 1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オン
クロロホルム(0.2ml)に溶解してあるカルボニルジイミダゾール(10.5mg、1.3当量)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)とテトラヒドロフラン(0.4ml)との混合物に入れた2−[(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(24mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン(0.1ml)に溶かしたチオフェン−2−エチルアミン(13mg、2当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量)、TBD−メチルポリスチレン樹脂(2当量)及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂(4当量)を、ジクロロメタンに希釈した該混合物に添加する。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形の所期化合物(27mg、90%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.87(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 2.78(m, 2H), 2.93(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.08(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.50(m, 2H), 3.72(s, 6H), 4.14(t, 2H, 3J=6.5 Hz), 6.14(m, 1H), 6.92-7.93(m, 12H), 8.45(m, 1H), 9.16(s, 1H).
次の化合物を反応図式Cによりしかも1−(2−[3,5−ジメトキシフェニル]アミノ)−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−3−チエン−2−イルプロパン−1−オンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式においてR1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
及びR4は以下の基の1つを表わす;
D.反応図式Dによる製造
Yが−S−を表わし、Aが−C(O)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Dにより製造できる;
反応図式Dに記載した通り、ジアニリン(10)はテトラヒドロフランの如き不活性な有機溶剤中で室温で2〜17時間チオカルボニルジイミダゾール(TCD)又はチオホスゲンで処理して誘導体(14)を生成できる。化合物(14)は、次いでトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの如き第3級塩基の存在下にテトラヒドロフラン、クロロホルム又は塩化メチレンの如き不活性な有機溶剤中で20〜70℃の温度で3〜24時間ヨウ化アルキル又はヨウ化ベンジル、臭化アルキル又は臭化ベンジル、又は塩化アルキル又は塩化ベンジルあるいはブロモケトンの如きハロゲン化誘導体と反応させることによりアルキル化されてチオベンズイミダゾール誘導体(15)を生成する。次いでメチルエステル(15)は水酸化リチウム一水和物の如き無機塩基の存在下に水及びテトラヒドロフランの如き極性溶剤の混合物中で20〜70℃の温度で3〜17時間ケン化し得る。得られる酸(16)は、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカルボニルジイミダゾールの如きカップリング剤の存在下に1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共に又はこれなしに塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き不活性な有機溶剤中で室温で3〜24時間第1級又は第2級アミンと結合させ得る。対応のアミド(17)は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによりあるいは例えばアミノメチルポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親核子性剤又は例えばメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂の如きポリマー担持した親電子性剤を反応混合物に添加し、続いて濾過及び濾液の蒸発の何れかにより単離し得る。
工程1 メチル 1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(100ml)に入れたメチル 3−アミノ−4−({3−[メチル−(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)ベンゾエート(4.0g、1当量)とチオカルボニルジイミダゾール(2.77g、1.3当量)との混合物を大体20℃で15時間攪拌する。40℃で減圧下に濃縮した後に、得られた残渣をジクロロメタン(150ml)及び水(50ml)に溶解する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン〜ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとフォームの形で所期化合物(3.94g、85%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.86(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.37(t, 3H, 3J=6.8 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.84(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.85(s, 3H), 4.16(t, 2H, 3J=7 Hz), 7.16-7.81(m, 6H), 8.44(m, 1H), 12.95(s, 1H).
工程2 メチル 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
トリエチルアミン(0.82ml、1.6当量)及び3−ブロモベンジルブロミド(0.97g、1当量)を、テトラヒドロフラン(30ml)に入れたメチル 1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.5g)の溶液に連続的に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮する。得られた残渣を酢酸エチル及び水に希釈する。傾シャ及び抽出後に、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン/メタノール 95/5〜90/10)により精製すると無色油の形で所期化合物(1.5g、70%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ1.76(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.27(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.81(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.86(s, 3H), 4.06(t, 2H, 3J=7 Hz), 4,61 (s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8,13(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程3 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
水酸化リチウム(0.315g、3当量)を、テトラヒドロフラン(10ml)と水(5ml)との混合物に入れたメチル 2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(1.03g、1当量)の溶液に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、40℃で減圧下に濃縮する。酢酸エチル及び水を残渣に添加する。該混合物は酢酸の添加によりpH 5に酸性化する。傾シャ及び抽出後に、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタン/メタノール 95/5〜80/20)により精製するとフォームの形で所期化合物(0.85g、85%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6):δ1.76(m, 2H), 2. 14(s, 3H), 2.29(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.62(t, 2H, 3J =7 Hz), 2.82(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.04(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.61(s, 2H), 7.15-7.82(m, 9H), 8.10(s, 1H), 8.43(d, 1H).
工程4 3−(2−[3−ブロモベンジル]スルファニル)−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリジニル)エチル]−1−プロパンアミン
クロロホルム(0.2ml)に溶解してあるカルボニルジイミダゾール(10.5mg、1.3当量)を、ジメチルホルムアミド(0.2ml)とテトラヒドロフラン(0.4ml)との混合物に入れた2−[(3−ブロモベンジル)チオ]−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(27mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を大体20℃で15時間攪拌し、次いで4−(1−ピロリジニル)ピペリジン(15mg、2当量)を添加する。大体20℃で15時間攪拌した後に、アミノメチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)、TBD−メチルポリスチレン樹脂(2当量、ノババイオケム社から入手)及びメチルイソチオシアネートポリスチレン樹脂(4当量、ノババイオケム社から入手)を、ジクロロメタンに希釈した混合物に添加した。大体20℃で6時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮して油状物の形で所期化合物(28mg、84%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3): δ1.4-1.98(m, 10H), 2.26(s, 3H), 2 32(m, 5H) 2.60-3.15(m, 8H), 3.81(m, 1H), 4.01(t, 2H, 3J=7 Hz), 4.50(m, 1H), 4.57(s, 2H), 7.08-7.72(m, 10H), 8.51(d, 1H).
次の化合物を反応図式Dによりしかも3−(2−[(3−ブロモベンジル)スルファニル]−5−{[4−(1−ピロリジニル)−1−ピペリジニル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)−N−メチル−N−[2−(2−ピリミジニル)エチル]−1−プロパンアミンの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式において、R1R2Nは以下の基の1つを表わす;
R3は以下の基の1つを表わす;
しかもR4は以下の基の1つを表わす;
E.反応図式Eによる製造
Aが−(CH2)−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式EによりAが−C(O)−を表わす化合物から製造できる;
反応図式Eに記載した通り、反応図式A又はBにより製造したアミド(18)はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で1〜6時間ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いて対応のアミン(19)に還元できる。
テトラヒドロフランに入れた水素化リチウムアルミニウムの1モル溶液(0.83ml、5当量)を、テトラヒドロフラン(3ml)に溶かした且つ0℃に冷却したN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(105mg、1当量、実施例A1により製造した)の溶液に滴加した。0℃で15分間攪拌した後に、該混合物を3時間60℃に加熱し、次いで0℃に冷却し、加水分解した。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、合した有機相を塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮する。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとフォームの形で所期化合物(63mg、62%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.24(s, 3H), 2.49(t, 2H, 3J=6 Hz), 2.74(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.91(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.4S(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.78(s, 6H), 4.05(m, 2H), 6.97(d, 1H), 7.13-7.24(m, 5H), 7.63(m, 1H), 8.43(d, 1H), 8.94(s, 1H).
F.反応図式Fによる製造
Yが−S−及び−NH−を表わし、AがCH2−を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Fにより製造できる;
反応図式Fに記載した通り、誘導体(3)はテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルの如き非プロトン溶剤中で0〜70℃の温度で18〜24時間ボランを用いて化合物(20)に還元できる。次いでジアニリン(20)は、樹脂担持した又は樹脂担持されていないカップリング剤例えばジイソプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミド又はN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド N−メチルポリスチレン樹脂の存在下にテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中で20〜70℃の温度で2〜72時間イソチオシアネートで処理して誘導体(21)を生成できる。別法として、誘導体(20)はテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はクロロホルムの如き不活性溶剤中でイソチオシアネートで処理でき、次いで得られるチオ尿素はエタノールの如き極性溶剤中で3〜24時間20〜70℃の温度でヨウ化メチルで処理して誘導体(21)を生成できる。
工程1 4−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−{3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル}−1,2−ベンゼンジアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の1モル溶液(6.25ml、15当量)を、0℃に冷却したテトラヒドロフラン(3 ml)中のN,N−ジイソブチル−4−({3−[メチル(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]プロピル}アミノ)−3−ニトロベンズアミド(200 mg)、1当量)の溶液に滴加する。該混合物を20時間加熱還流し次いで0℃に冷却し、塩類の6N水溶液(12ml)で加水分解する。還流下に1時間30分後に、該混合物を0℃に冷却し、ソーダの6N水溶液により塩基性のpHにさせる。酢酸エチルを添加し、傾シャし、抽出した後に、有機相を合し、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 8:2)により精製すると油状物の形で所期化合物(92mg、51%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6), δ0.83(d, 12H), 1.72(m, 4H), 2.03(d, 4H, 3J=7 Hz), 2.23(s, 3H), 2.48(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.60(t, 2H, 3J=7 Hz), 2,75(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.96(m, 2H), 3.38(s, 2H), 4.30(m, 3H), 6.30(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.51(s, 1H), 7,25(d, 1H), 7.45(m, 1H), 8.41(m, 2H).
工程2 5−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−1−(3−{メチル[2−(2−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−N−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン
3,4,5−トリメトキシフェニルイソチオシアネート(57mg、1.2当量)及びN−メチルシクロヘキシルカルボジイミド、N−メチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手、装填量1.69ミリモル/g、501mg、4当量)を、テトラヒドロフラン(2ml)に入れた4−[(ジイソブチルアミノ)メチル]−N−(3−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}プロピル)−1,2−ベンゼンジアミン(90mg、1当量)の溶液に連続的に添加する。該混合物を18時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、アミノメチルポリスチレン樹脂(ノババイオケム社から入手、2当量)を添加する。室温で4時間攪拌した後に、該混合物をフリットで濾過し、濾液を40℃で減圧下に濃縮する。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製するとベージュ色のフォームの形で所期化合物(92mg、83%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6); δ0.81(d, 12H), 1.77(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.06(d, 4H), 2.22(s, 3H), 2.31(t, 2H, 3J=6 Hz), 2,55(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.71(t, 2H, 3J=7 Hz), 3.49(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77(s, 6H), 4,11(m, 2H), 6.99(d, 1H), 7.13-7.25(m, 6H), 8.39(d, 2H). 8.90(s, 1H).
G.反応図式Gによる製造
Aが−C(O)−を表わし、R4が−NW4W'4を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Gにより製造できる;
反応図式Gに記載した通り、反応図式A、B、C又はDにより製造したベンズイミダゾール誘導体(24)は、ジクロロメタン又は酢酸エチルの如き非プロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.5〜5時間トリフルオロ酢酸又は塩化水素(水性形又はガス状形)の如き有機酸又は無機酸で処理してアミン(25)を生成できる。次いでアミン(25)はメタノール、エタノール又はアセトニトリルの如きプロトン又は非プロトン極性溶剤中で過塩素酸リチウム又はイッテルビウム トリフレートの存在下に又は不在下に20〜80℃の温度で4〜48時間エポキシドで処理して化合物(26)を生成できる。アミン(25)はまたジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はメタノールの如きプロトン又は非プロトン溶剤中で1〜15時間0〜50℃の温度でアルデヒドと反応させ得る。次いで得られるイミンは、樹脂担持した又は樹脂担持されていない還元剤好ましくは樹脂担持したナトリウム トリアセトキシボロハイドライド、ナトリウム シアノボロハイドライド又はボロハイドライドにより酢酸の如き酸の存在と共に又はこれなしに20〜50℃の温度で0.2〜5時間その場で還元すると化合物(27)を生成する。
工程1 1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボジイミド塩酸塩
TLCが原料化合物の完全な消失を示すまで、乾燥HClの流れを0℃に冷却した酢酸エチル(100ml)(100%の酢酸エチル)中の第3級ブチル 2−{5−[(ジイソブチル)カルボニル]−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−1−イル}エチルカルバメート(2.56g、実施例A1、反応図式Aに記載した方法により製造した)の溶液に通送する。得られる混合物を次いで減圧下で蒸発する。得られた固体をジエチルエーテル中で研和し、濾過して白色結晶の形で所期化合物(2.25g、97%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.67(m, 6H). 0.92(m, 6H), 1.84-2.03(m, 2H), 3.10-3.17(m, 4H), 3.38(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.81(s, 6H), 4.76(m, 2H), 6.93(s, 2H), 7.30(m, 2H), 7,81(d, 1H), 8.56(m, 3H).
工程2 1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
メタノール(0.7ml)に入れた1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(30mg、1当量)とシクロヘキサンカルボキサアルデヒド(5mg、0.8当量)との溶液を大体20℃の温度で4時間攪拌する。ボロハイドライド樹脂(48mg、2.5ミリモル/g、アンバーライト(商標名)IRA−400)を添加し、該混合物を18時間攪拌し次いでジクロロメタン(0.5ml)及びベンジルオキシベンズアルデヒド ワング(Wang)樹脂(37mg、3.22ミリモル/g、ノババイオケム社から入手)を添加する。一夜攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させてベージュ色の形の所期化合物(18mg、65%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, CDCl3):δ0.65-1.80(m, 23H), 2.60(d, 2H), 3.13(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.10(m, 2H), 6.91(s, 2H). 7.07; 7.16(AB, 2H), 7.53(s, 1H), 10.1(s, 1H) .
次の化合物を反応図式Gによりしかも1−{2−[(シクロヘキシルメチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより最終的な精製をも行ない得る)の合成に記載した方法と同様な要領で製造する;
前記の式において、R4は以下の基の1つを表わす;
実施例G2 1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド
過塩素酸リチウム(16mg、3当量)次いで5分後に1−(2−アミノエチル)−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(25mg、1当量)を大体20℃の温度でアセトニトリル(0.5ml)中の2,3−エポキシプロピルベンゼン(7mg、1当量)の溶液に添加する。該混合物を24時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、飽和炭酸水素水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 80:20)により得られた油状物を精製すると油状物の形で所期化合物(31mg、55%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.83(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.81-2.10(m, 2H), 2.57-2.65(m, 3H). 2.91(m, 2H), 3.21(m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.75(m, 7H), 4.22(m, 2H), 4.74(d, 1H), 6.97-7.33(m, 10H).
次の化合物を反応図式Gによりしかも1−{2−[(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−N,N−ジイソブチル−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミドの合成に記載した方法と同様な要領で製造した;
前記の式においてR4は以下の基の1つを表わす;
H.反応図式Hによる製造
Aが−C(O)−を表わし、Yが−S−を表わし、R3が−(CH2) p−CH(OH)−(CH2)p'−Z3を表わす本発明の式(I)の化合物は次の反応図式Hにより製造できる;
反応図式Hに記載した通り、反応図式B又はDにより製造したチオベンズイミダゾール誘導体(28)は、メタノールの如きプロトン溶剤中で0〜20℃の温度で0.2時間〜1時間ナトリウムボロハイドライドの如き還元剤で処理して対応のアルコール(29)を生成できる。
ナトリウム ボロハイドライド(8mg、2当量)を、メタノール(2ml)に入れたN,N−ジイソブチル−1−{3−[メチル(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロピル}−2−{[2−オキソ−2−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エチル]チオ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド(69mg、1当量)の容器に0℃で添加する。0℃で10分間攪拌した後に、該混合物を大体20℃の温度に生起させ、この温度で30分間攪拌する。次いで該混合物を40℃で減圧下に濃縮し、次いで塩化アンモニウム飽和水及びジクロロメタンを添加する。傾シャ及び抽出後に、有機相を合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、40℃で減圧下に蒸発させる。得られた油状物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;100%のジクロロメタン乃至ジクロロメタン/メタノール 80:20)により精製すると油状物の形で所期化合物(61mg、88%の収率)を生成する。
NMR(1H, 400 MHz, DMSO-d6): δ0.61(m, 6H), 0.91(m, 6H), 1.71-2.03(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.31(t, 3H, 3J=6.5 Hz), 2.65(t, 2H, 3J=7 Hz), 2.85(t, 2H, 3J=7 Hz), 3,08-3.30(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.60(s, 3H), 3.71(m, 1H), 3.75(s, 6H), 4.05(t, 2H, 3J =7 Hz), 4.86(m, 1H), 5.87(d. 1H), 6.75(s, 2H), 7.11-7.65(m, 6H), 8.43(d, 1H).
合成反応剤の製造
N−(2−ピリジン−2−イルエチル)プロパン−1,3,−ジアミン
アクリロニトリル(10.1ml、1.1当量)を、メタノール(200ml)に入れた2−[2−(メチルアミノ)エチル]ピリジン(19.5ml、1当量)の大体4℃に冷却した溶液に徐々に添加する。反応媒質を次いで大体20℃で3時間攪拌し、次いで40℃で減圧下に濃縮して黄色油の形で3−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]プロパンニトリル(25.6g、96%の収率)を生成する。
2−ブロモ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)エタノン
樹脂担持したピリジン ハイドロブロマイド パーブロマイド(23g、1当量)をメタノール(150ml)に入れた3,4,5−トリメトキシ−アセトフェノン(10g、1当量)の溶液に添加する。大体20℃で3時間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤;ヘプタン/酢酸エチル 8/2次いで7/3)により精製すると、白色粉末の形で所期化合物(8.2g、60%の収率)を生成する。融点=66℃。
カリウム チオシアネートを、アセトニトリル(40ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.3g)の溶液に添加する。大体20℃で15分間攪拌した後に、該混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮してベージュ色の粉末の形で所期化合物(2.4g、96%の収率)を生成する。融点=101℃。
先の実施例A、B、C、D、E、F、G及びHの方法により得られた本発明の化合物を以下の表に記載する。
溶離剤 A 水+0.04%トリフルオロ酢酸
B アセトニトリル
速;1ml/分
注入量;10μl
カラム;ウプチスフィア(Uptisphere)ODS 3μm 75* 4.6 mm i.d
これらの実施例は前述の方法を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと何ら考えるべきでない。基R1、R2、R3及びR4の各々の説明において、X1、X2、X3及びX4はそれぞれ式(I)の化合物の残留部分を表わす。
本発明の化合物のGnRHの拮抗剤活性を次の指示書により測定する:
ヒトのLHRHレセプターにより感染した安定な細胞系統の確立
ヒトのLHRHレセプターのcDNAを哺乳類の発現ベクターpCDNA3.1(インビトロゲン社)中のEcoRI部位にクローン化する。このプラスミド構造体を、ヒトの胚の腎臓から誘導した細胞系統HEK−293(ATCC)中に、生産者の推奨(Qiagen)によりエフェクテン(Effectene)を用いて感染させ、選択は0.5mg/mlのゲネチシン(geneticin)を含有するDMEM培地で行なう。次いでLHRHレセプターに対する発現ベクターを含有する細胞を限界希釈によりクローン化し且つ培養中に増殖する。これらの細胞クローンを、結合の競合阻害試験及びイノシトール ホスフェートの測定によりヒトのLHRHレセプターの発現に対して試験する。
前記の如くヒトのLHRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞を10%の仔牛胎児血清の存在下にDMEM培地中で培養し、0.4mg/mlのゲネチシン(G418、シグマ ケミカル社)を補充する。該細胞をEDTA 0.5mMで培地から分離し、4℃で10分間500gで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM pH 7.4で洗浄し、10分間500gで2回遠心分離する。該細胞を超音波処理により最終的に溶解し、次いで4℃で10分間39000gで遠心分離する。細胞ペレットをTris 50mM(pH 7.4)に再懸濁させ、4℃で10分間50000gで遠心分離して膜ペレットを得、これを数分量ずつに分割し、使用前に−80℃で貯蔵した。
ヒトのLHRHレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、ヒトのLHRHレセプターのcDNAによって感染させたヒトの細胞における[125I−Tyr5]−DTrp6−LHRHの結合を阻害する測定によって決定される。
ヒトのGnRHレセプターを安定な要領で発現するHEK−293細胞は、24時間10%の仔牛胎児血清と0.4mg/mlのゲネチシンとの存在下にDMEM培地中で、ポリ−D−リシン(ファルコン バイオコート社)で被覆した24個の凹みの板で1個の凹み当り200,000個の細胞の割合で培養する。
前記の指示書により行なった試験は、本明細書で定義した式(I)の化合物がLHRHレセプターに対して良好な親和性を有することを示すことができ、このレセプター上の阻害定数Kiは例示した化合物の或るものについてはマイクロモル以下である。
Claims (18)
- ラセミ形、鏡像体又はこれらの形態の何れかの組合せでの式(I)
〔式中、Aは−CH2−又は−C(O)−を表わし;
Yは−S−又は−NH−を表わし;
R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基、1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルキル基で随意に置換された(C5〜C9)ビシクロアルキル基あるいは式−(CH2)n−Xの基(但しXはアミノ基、(C1〜C6)アルキル基、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基、(C3〜C7)シクロアルキル基、アダマンチル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、アリール−カルボニル基又はヘテロアリール基又は次式の基
を表わし、該(C3〜C7)シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、次の置換基;−(CH2)n’−X’−Y’−、ハロ、オキソ、ニトロ、シアノ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキルアミノ、ヒドロキシ、N3から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、CF3、OCF3、ヒドロキシ、N3、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたヘテロアリール又はアリール又はヘテロシクロアルキル基を表わし;
nは0〜6の整数を表わし、n’は0〜2の整数を表わす)を表わし;
あるいはR1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基、ヘテロビシクロアルキル基あるいは次式の基;
を形成し、R1及びR2が一緒になって形成する基は次の置換基;−(CH2)n”−X”−Y”、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X”は−O−、−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルあるいは次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、CF3、OCF3、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ及びジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;あるいは次式の基
を表わし;
n”は0〜4の整数を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、アダマンチル、アリール、ヘテロアリール基又は次式の基;
を表わし、該アリール基は次の置換基;−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノ、N3、ヒドロキシ基から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ、アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ、フェニルカルボニルメチル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基によって置換された(C1〜C6)アルキル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜4の整数を表わし;
R4は式−(CH2)s−R"4の基を表わし、
但しR” 4は少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキル又はアラルキルによって随意に置換されたヘテロシクロアルキル基;少なくとも1個の窒素原子を含有し且つ(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されたヘテロアリール基;又は次式の基−NW4W’ 4を表わし、
但しW4は水素原子、(C1〜C8)アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルを表わし;
W’ 4は次式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−[CH2]t−[O]t’−[CH2]t”−又は−C(O)−O−を表わし;
t、t’及びt”は個々に0又は1を表わし;
Z4は水素原子、次の置換基;(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ及びヒドロキシから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル; (C2〜C6)アルケニル;(C2〜C6)アルキニル;次の置換基;(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル及び(C1〜C6)ヒドロキシアルキルから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換された(C3〜C7)シクロアルキル;シクロヘキセン;アダマンチル;ヘテロアリール;次の置換基;式−(CH2)q”−V4−Y4の基、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−、−S−、−NH−C(O)−又は共有結合を表わし;
Y4はジ((C1〜C6)アルキル)アミノによって又は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ基;(C1〜C6)アルキルアミノ;ジ((C1〜C6)アルキルアミノ;アラルキル;ヘテロシクロアルキル基を表わし
q”は0〜4の整数を表わし;あるいは
Z4は次式の基
を表わし、
s及びs’は個々に0〜6の整数を表わす〕の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わすことを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Xにより表わされるシクロアルキル基はシクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、
Xにより表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、モルホリン、ピロリジン、チアゾリジン及びテトラハイドロチオフェンから選ばれ;
Xにより表わされるアリール基はフェニル、ナフチル又はフルオレニル基であり;
Xにより表わされるアリールカルボニル基のアリール基はフェニル基であり;
Xにより表わされるヘテロアリール基はピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、カルバゾール及びイソキノリンから選ばれ;
Y’により表わされるヘテロアリール基はオキサゾール及びイミダゾールから選ばれ;
Y’により表わされるアリール基はフェニル基であり;
Y’により表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン基であり;
R1及びR2がこれら結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピペラジン、ジアゼパン、チアゾリジン及びモルホリンから選ばれ;
Y”によって表わされるシクロアルキル基はシクロペンチル又はシクロヘキシル基であり;
Y”によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペリジン、ピロリジン及びモルホリンから選ばれ;
Y”によって表わされるアリールアルキル及びアリール基はそれぞれベンジル基及びフェニル基であり;
Y”によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、ピラジン、フラン及びチオフェンから選ばれることを特徴とする請求項1又は2の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Z3によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Z3によって表わされるヘテロアリール基はベンゾ[b]チオフェン及びベンゾ[b]フラン基から選ばれ;
Y3によって表わされるヘテロシクロアルキル及びアリール基はそれぞれピロリジン及びフェニル基を表わすことを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン及びピロリジン基から選ばれ;
R”4によって表わされるヘテロシクロアルキル基を随意に置換するアラルキル基はベンジル基であり;
R”4によって表わされるヘテロアリール基はイミダゾール基であり;
Z4によって表わされる(C3〜C7)シクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり;
Z4によって表わされるヘテロアリール基はピリジン、チオフェン、インドール及びフラン基から選ばれ;
Z4によって表わされるアリール基はフェニル又はナフチル基であり;
Y4によって表わされるアラルキル基はベンジル基であり;
Y4によって表わされるヘテロシクロアルキル基はピロリジン基であり;
W4及びW’ 4によって互いに形成したヘテロシクロアルキル基上に置換されるアラルキル基はベンジル基であることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R1及びR2は個々に水素原子、(C1〜C8)アルキル基又は式−C(CH2)n−Xの基を表わし;但し
Xはアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アダメンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、フェニル、ピリジン、イミダゾール、チオフェン、インドール、(C1〜C6)アルキルによって随意に置換されているカルバゾール、次式の基;
を表わし、ピペリジン、ピロリジン及びフェニル基は次の置換基;−(CH2) n’−X’−Y’;ハロ;オキソ;アミノ及びジ((C1〜C8)アルキル)アミノ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
X’は−O−、−S−、−C(O)−O−、−NH−C(O)−、−NH−SO2−又は共有結合を表わし;
Y’は(C1〜C6)アルキル、オキサゾール、(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたフェニル又は(C1〜C4)アルキルによって随意に置換されたピペラジン基を表わし;あるいは
R1及びR2はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジン、ピペラジン及びジアゼパン、チアゾリジン、モルホリン又は次式の環式基;
を形成し、R1及びR2によって互いに形成される基は、−(CH2)n”−X”−Y”から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;但し
X”は−C(O)−、−C(O)−O−又は共有結合を表わし;
Y”は(C1〜C6)アルキル基を表わすか;置換基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルカルボニル及びハロ基から選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されたジ(アルキル)アミノ、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ベンジル、ピリジン、ピラジン、フラン、チオフェン又はフェニル基を表わすかあるいはY”は次式の基;
を表わすことを特徴とする請求項1〜5の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R3は−(CH2)P−W3−(CH2)p’−Z3を表わし、
但しW3は共有結合、−CH(OH)−又は−C(O)−を表わし;
Z3は(C1〜C6)アルキル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラニル基又は次式の基
を表わし、該フェニル基は−(CH2)p”−V3−Y3、ハロ、ニトロ、シアノから選んだ1個又はそれ以上の同一又は相異なる置換基によって随意に置換されており;
V3は−O−、−S−、−C(O)−、−C(O)−O−、−SO2−又は共有結合を表わし;
Y3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なるハロ基によって随意に置換された(C1〜C6)アルキル基;アミノ;ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ;フェニルカルボニルメチル;ピロリジン又はフェニル基を表わし;
p、p’及びp”は個々に0〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜6の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但しR”4はベンジルによって随意に置換されたピペリジン環、ベンジルによって随意に置換されたピペラジン環、ピペラジン環又は式−NW4W’4の基を表わし、但し
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W’ 4は式−(CH2) s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合、−CH2−CH(OH)−、−CH2−CH (OH)−CH2−O−、−CH2−CH(OH)−CH2−、−CH2−CH(OH)−CH2−O−CH2−又は−C(O)−O−を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルジチオ又は1個又は2個のヒドロキシ基によって随意に置換された(C1〜C8)アルキル基;(C2〜C6)アルケニル基、(C2〜C6)アルキニル基;アルコキシ カルボニルによって随意に置換されたシクロプロピル基;ヒドロキシアルキルによって随意に置換されたシクロブチル、シクロペンチル基;1個又はそれ以上のアルキルによって随意に置換されたシクロヘキシル基;シクロヘプチル、シクロヘキセン、アダマンチル、ピリジン、チオフェン、インドール、フラン、ナフチル基;置換基:−(CH2)q”−X4−Y4、ヒドロキシ、ハロ及びシアノから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって随意に置換されたフェニル基を表わし;
X4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル、ジ((C1〜C6)アルキル)アミノ又はピロリジン基を表わすことを特徴とする請求項1〜7の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - Aは−C(O)−を表わし、Yは−NH−を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2) p−W3−(CH2) p’−Z3を表わし、但し
W3は共有結合を表わし;Z3は−(CH2)p"−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし、V3は−O−又は−S−を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル基を表わし;p、p’及びp”はOを表わし;
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし、但し
R”4は式−NW4W’ 4の基を表わし、W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、ヒドロキシによって随意に置換された(C1〜C8)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、式−(CH2)q”−V4−Y4から選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる基によって随意に置換されたアリール基を表わし;
V4は−O−又は共有結合を表わし;
Y4は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;
q”はOを表わし;sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜8の何れかに記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - (C3〜C7)シクロアルキル基はシクロペンチル及びシクロヘキシル基から選ばれ、ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項9記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Aは−C(O)−を表わし、Yは硫黄原子を表わし、
R1及びR2は個々に(C1〜C8)アルキル基を表わし;
R3は−(CH2)p−W3−(CH2)p’−Z3を表わし;但し
W3は共有結合又は−C(O)−を表わし;Z3は−(CH2)p”−V3−Y3及びハロから選んだ1個又はそれ以上の同一の又は相異なる置換基によって置換されたフェニル基を表わし;V3は−O−又は共有結合を表わし;Y3は(C1〜C6)アルキル又はジ((C1〜C6)アルキル)アミノ基を表わし;pは1を表わし、p’及びp”は0を表わし;
R4は式−(CH2) s−R”4の基を表わし、但し
R”4は−NW4W’4の基を表わし;
W4は水素原子又は(C1〜C8)アルキル基を表わし;
W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし;
Q4は共有結合を表わし;
Z4は水素原子、(C1〜C8)アルキル、ヘテロアリール、アリール基を表わし;
sは2〜4の整数を表わし、s’は1〜2の整数を表わすことを特徴とする請求項1〜8の何れかに記載の式(I)の化合物の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - ヘテロアリール基はピリジン基を表わし、アリール基はフェニル基を表わすことを特徴とする請求項11記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。
- Aは−CH2−、Yは−NH−を表わし、R1及びR2は個々に(C1〜C6)アルキル基を表わし;R3は1個又はそれ以上の同一の又は相異なる(C1〜C6)アルコキシ置換基によって置換されたフェニル基を表わし;
R4は式−(CH2)s−R”4の基を表わし;R”4は式−NW4W’4の基を表わし;W4は(C1〜C8)アルキル基を表わし、W’4は式−(CH2)s’−Q4−Z4の基を表わし;Q4は共有結合を表わし、Z4はピリジン基を表わすことを特徴とする請求項1記載の式(I)の化合物又はこれの製薬上許容し得る塩。 - 医薬として、請求項1〜13の何れかに定義した式(I)の化合物並びに該化合物と製薬上許容し得る無機酸又は有機酸との付加塩。
- 製薬上許容し得る担体と組合せて請求項14に定義した如き少なくとも1種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物。
- 女性における子宮内内膜症、線維腫、多のう胞性卵巣症候群、乳ガン、卵巣ガン及び子宮内膜ガン、医学的に補助した出産プロトコル中の性腺刺激の下垂体脱感作の処置に医薬を製造するために請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
- 男性における良性前立腺の過形成及び前立腺ガンの処置用医薬を製造するために請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
- 男性又は女性の早発青春期の処置用医薬を製造するため請求項1〜13の何れかに記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0116647A FR2833948B1 (fr) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament |
PCT/FR2002/004477 WO2003053939A1 (fr) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Derives de benzimidazole et leur utilisation comme antagonistes de gnrh |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005514397A true JP2005514397A (ja) | 2005-05-19 |
JP4418679B2 JP4418679B2 (ja) | 2010-02-17 |
Family
ID=8870830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003554655A Expired - Fee Related JP4418679B2 (ja) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | ベンズイミダゾール誘導体及びgnrh拮抗剤としてのそれらの使用 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7495110B2 (ja) |
EP (1) | EP1467974B1 (ja) |
JP (1) | JP4418679B2 (ja) |
KR (1) | KR100927500B1 (ja) |
CN (1) | CN100334077C (ja) |
AT (1) | ATE370126T1 (ja) |
AU (1) | AU2002365016B2 (ja) |
CA (1) | CA2471044C (ja) |
CZ (1) | CZ2004819A3 (ja) |
DE (1) | DE60221901T2 (ja) |
ES (1) | ES2291544T3 (ja) |
FR (1) | FR2833948B1 (ja) |
HK (1) | HK1070359A1 (ja) |
HU (1) | HU228339B1 (ja) |
NO (1) | NO327105B1 (ja) |
NZ (1) | NZ533558A (ja) |
PL (1) | PL212986B1 (ja) |
RU (1) | RU2294326C2 (ja) |
WO (1) | WO2003053939A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510868A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-04-13 | エスケイ ケミカルズ カンパニー リミテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物 |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2833948B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament |
NZ535985A (en) | 2002-03-29 | 2007-04-27 | Chiron Corp | Substituted benzazoles and use thereof as RAF kinase inhibitors |
FR2851563B1 (fr) | 2003-02-26 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
DE10337993A1 (de) * | 2003-08-19 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Aminobenzimidazole |
FR2862971B1 (fr) * | 2003-11-28 | 2006-03-24 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
DK1697347T3 (da) * | 2003-12-18 | 2011-06-06 | Tibotec Pharm Ltd | 5- eller 6-substituerede benzimidazolderivater som inhibitorer af replikation af respiratorisk syncytial-virus |
AR046971A1 (es) | 2003-12-18 | 2006-01-04 | Tibotec Pharm Ltd | Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio |
US7637959B2 (en) * | 2004-02-12 | 2009-12-29 | össur hf | Systems and methods for adjusting the angle of a prosthetic ankle based on a measured surface angle |
CN101006078A (zh) * | 2004-06-17 | 2007-07-25 | 惠氏公司 | 促性腺素释放激素受体拮抗剂 |
CA2587853A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Wyeth | Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists |
WO2006078907A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Amgen Inc. | 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US20060211699A1 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-21 | Wyeth | Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor |
NZ561029A (en) | 2005-03-14 | 2011-03-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | Benzazole dervatives, compositions, and method of use as beta-secretase inhibitors |
GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
GB0526042D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
CN102633783A (zh) * | 2006-02-10 | 2012-08-15 | 转化技术制药公司 | 作为Aurora激酶抑制剂的苯并唑系衍生物、组合物和使用方法 |
CA2660799C (en) * | 2006-08-14 | 2013-03-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine hybrids and a process for the preparation thereof |
AU2007328995B2 (en) | 2006-12-07 | 2012-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives as VIa receptor antagonists |
JP2010513384A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | スピロ−ピペリジン誘導体 |
GB0706072D0 (en) | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
WO2008153701A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-12-18 | Schering Corporation | Compounds for inhibiting ksp kinesin activity |
CN101952275B (zh) | 2008-02-22 | 2014-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | β-淀粉样蛋白的调节剂 |
GB0808282D0 (en) * | 2008-05-07 | 2008-06-11 | Medical Res Council | Compounds for use in stabilizing p53 mutants |
US20100061976A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-03-11 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Method for treating or preventing osteoporosis by reducing follicle stimulating hormone to cyclic physiological levels in a mammalian subject |
UY32138A (es) * | 2008-09-25 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables |
WO2010040661A1 (en) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
CN102209537A (zh) | 2008-11-10 | 2011-10-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂环γ分泌酶调节剂 |
CN101619058A (zh) * | 2009-01-08 | 2010-01-06 | 上海交通大学 | 一种苯并咪唑-4-酰胺型衍生物 |
MX2011008674A (es) * | 2009-02-18 | 2011-11-04 | Amgen Inc | Compuestos de indol/bencimidazol como inhibidores de quinasa mtor. |
UY32470A (es) * | 2009-03-05 | 2010-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones |
EP2424533A4 (en) | 2009-04-27 | 2012-10-17 | High Point Pharmaceuticals Llc | SUBSTITUTED ISOQUINOLINE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR METHODS OF USE AS-SECRETASE INHIBITORS |
US9125901B2 (en) | 2009-06-23 | 2015-09-08 | The Translational Genomics Research Institute | 4-(benzimidazol-2-ylamino)benzamide derivatives and salts or solvates thereof |
US8486967B2 (en) | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
CA2792339A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
US8759537B2 (en) | 2010-08-20 | 2014-06-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents |
US8586604B2 (en) | 2010-08-20 | 2013-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1 |
US8486968B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8674113B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8466186B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-06-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
CN104230896A (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
CN103450093A (zh) * | 2013-09-06 | 2013-12-18 | 中国药科大学 | 2-苄氨基苯并咪唑类化合物及其用途 |
PL3091008T3 (pl) * | 2013-12-31 | 2018-12-31 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Inhibitor kinazy i jego zastosowanie |
CN107840842A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 北京天诚医药科技有限公司 | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
US20200113901A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-04-16 | Epizyme, Inc. | Methods of using ehmt2 inhibitors |
EP3612181A4 (en) | 2017-04-21 | 2021-01-06 | Epizyme, Inc. | COMBINATION THERAPIES WITH EHMT2 INHIBITORS |
MA49522A (fr) | 2017-06-27 | 2020-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nouveaux composés de quinoléinone |
CN109796349A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-24 | 西南石油大学 | 一种还原芳香硝基化合物制备芳胺类化合物的方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5756507A (en) * | 1995-12-14 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
WO1997021435A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
JP2000095767A (ja) * | 1998-09-28 | 2000-04-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤 |
CA2458533C (en) * | 2001-10-09 | 2011-01-04 | Tularik Inc. | Imidazole derivates as anti-inflammatory agents |
IL161516A0 (en) | 2001-11-09 | 2004-09-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors |
FR2833948B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-02-06 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et leur utilisation en tant que medicament |
FR2851563B1 (fr) * | 2003-02-26 | 2005-04-22 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament |
-
2001
- 2001-12-21 FR FR0116647A patent/FR2833948B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-12-20 HU HU0500183A patent/HU228339B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 JP JP2003554655A patent/JP4418679B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 WO PCT/FR2002/004477 patent/WO2003053939A1/fr active IP Right Grant
- 2002-12-20 EP EP02805404A patent/EP1467974B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 NZ NZ533558A patent/NZ533558A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 DE DE60221901T patent/DE60221901T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 KR KR1020047009641A patent/KR100927500B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 RU RU2004122102/04A patent/RU2294326C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CA CA2471044A patent/CA2471044C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 US US10/499,384 patent/US7495110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 CN CNB028274091A patent/CN100334077C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 AU AU2002365016A patent/AU2002365016B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 CZ CZ2004819A patent/CZ2004819A3/cs unknown
- 2002-12-20 AT AT02805404T patent/ATE370126T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 ES ES02805404T patent/ES2291544T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 PL PL371085A patent/PL212986B1/pl unknown
-
2004
- 2004-07-19 NO NO20043095A patent/NO327105B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-11 HK HK05103022A patent/HK1070359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-23 US US12/317,470 patent/US8236965B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015510868A (ja) * | 2012-02-28 | 2015-04-13 | エスケイ ケミカルズ カンパニー リミテッド | ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ533558A (en) | 2005-12-23 |
KR100927500B1 (ko) | 2009-11-17 |
HUP0500183A2 (hu) | 2005-05-30 |
CA2471044A1 (fr) | 2003-07-03 |
AU2002365016B2 (en) | 2008-11-20 |
NO327105B1 (no) | 2009-04-20 |
HK1070359A1 (en) | 2005-06-17 |
DE60221901T2 (de) | 2008-04-30 |
US20090170922A1 (en) | 2009-07-02 |
HU228339B1 (en) | 2013-03-28 |
EP1467974B1 (fr) | 2007-08-15 |
ATE370126T1 (de) | 2007-09-15 |
US20050049290A1 (en) | 2005-03-03 |
NO20043095L (no) | 2004-07-19 |
FR2833948A1 (fr) | 2003-06-27 |
ES2291544T3 (es) | 2008-03-01 |
CN100334077C (zh) | 2007-08-29 |
AU2002365016A1 (en) | 2003-07-09 |
CN1615300A (zh) | 2005-05-11 |
CA2471044C (fr) | 2012-02-07 |
RU2294326C2 (ru) | 2007-02-27 |
WO2003053939A1 (fr) | 2003-07-03 |
US8236965B2 (en) | 2012-08-07 |
PL371085A1 (en) | 2005-06-13 |
US7495110B2 (en) | 2009-02-24 |
KR20040068295A (ko) | 2004-07-30 |
RU2004122102A (ru) | 2005-06-27 |
CZ2004819A3 (cs) | 2005-03-16 |
FR2833948B1 (fr) | 2004-02-06 |
JP4418679B2 (ja) | 2010-02-17 |
PL212986B1 (pl) | 2012-12-31 |
EP1467974A1 (fr) | 2004-10-20 |
DE60221901D1 (de) | 2007-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4418679B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体及びgnrh拮抗剤としてのそれらの使用 | |
AU778393B2 (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
EP1300398B1 (en) | Propane-1,3-dione derivatives | |
AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
US20060247439A1 (en) | Mchir antagonists | |
CA2617654A1 (en) | Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds | |
CZ2004760A3 (cs) | Deriváty 5-sulfanyl-4H-1,2,4-triazolů, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivo | |
NZ230068A (en) | Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
CA2320120C (en) | Benzisoxazole derivatives having d4-antagonistic activity | |
CA2011834A1 (en) | Indole derivatives | |
US11136312B2 (en) | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof | |
US7553965B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
JP5492075B2 (ja) | アドレナリンレセプター作用薬としての((二環式ヘテロアリール)イミダゾリル)メチルヘテロアリール化合物 | |
US20040236114A1 (en) | Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors | |
JPH0812650A (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051209 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090527 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090527 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090827 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090928 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091104 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20091130 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121204 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131204 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |