CN1809560A - 作为mtp抑制剂的噻唑基哌啶衍生物 - Google Patents

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CN1809560A CNA2004800157394A CN200480015739A CN1809560A CN 1809560 A CN1809560 A CN 1809560A CN A2004800157394 A CNA2004800157394 A CN A2004800157394A CN 200480015739 A CN200480015739 A CN 200480015739A CN 1809560 A CN1809560 A CN 1809560A
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Abstract

本发明涉及通式(I)噻唑基哌啶衍生物，其中：A代表选自下列基团a1和a2的基团；G代表键或者选自下列基团g1、g2和g3的二价基团；R1、R2、R2’、R3、R4、R5、Y和Z如说明书所定义。式(I)化合物用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常症。

Description

作为MTP抑制剂的噻唑基哌啶衍生物
本发明涉及微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂化合物、包含它们的药物组合物及其在医药中的用途。
MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)是位于肝细胞和肠细胞网状组织中的转移蛋白，它催化转运甘油三酯的生物分子、即脱辅基脂蛋白B的装配。
术语apo-B更确切地表示肠脱辅基蛋白48和肝脱辅基蛋白100。
MTP或apo-B中的突变通过非常低水平的脱辅基脂蛋白B或者甚至不存在而在人类中反映。含有apo-B的脂蛋白(乳糜微粒，极低密度脂蛋白)和它们的代谢残余物(乳糜微粒残留物(remnants)，低密度脂蛋白)被识别为动脉粥样硬化形成中的主要危险因素，而动脉粥样硬化是工业化国家的主要死亡原因。在杂合有这些突变的个体中观察到，水平平均降低一半与低心血管危险有关(C.J.Glueck，P.S.Gartside，M.J.Mellies，P.M.Steiner，Trans.Assoc.Am.Physicians，90，184(1977))。这提示了借助MTP拮抗剂调控富含甘油三酯的脂蛋白的分泌和/或调控apo-B的分泌可能可用于治疗动脉粥样硬化和更广泛的以脱辅基脂蛋白B增加为特征的病变。
抑制MTP和/或apo-B分泌的分子因而可能可用于治疗与糖尿病有关的高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常症，还用于预防和治疗肥胖。
现已发现，某些噻唑基哌啶结构的化合物对MTP和/或apo-B分泌具有抑制性质。
作为这种活性的结果，这些化合物在治疗与糖尿病有关的高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常症以及预防和治疗肥胖中具有完全有利的可能应用。
因而，本发明首先涉及具有通式(I)噻唑基哌啶结构的化合物：
Figure A20048001573900111
其中：
·A代表选自下列基团a1和a2的基团：
·G代表二价键或者选自下列基团g1、g2和g3的基团：
Figure A20048001573900113
·R1选自氢和烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基或烷氧羰基基团；
·R2、R2’和R3可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团和基团-NRR’；或者
·R2和R3与携带它们的氮原子一起构成杂环；
·R4和R5可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团和基团-NRR’；
·R和R’可以相同或不同，彼此独立地代表氢原子或者选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团；或者与携带它们的氮原子一起构成杂环，或者一起构成链烯-1-基基团的双键；
·Y代表氧或硫原子；且
·Z代表-NH-或氧原子；
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；并且还涉及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
下列定义详细说明如上所定义的各种基团和原子团的属性。除非另有提及，这些定义用于本发明中的所有术语作如此解释。
术语“卤原子”表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“烷基”表示含有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
可以任选如上所示被取代的烷基基团的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、异己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
术语“链烯基”表示包含至少一个双键形式的不饱和度的含有2至12个碳原子的直链或支链烷基基团，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
可以任选如上所示被取代的链烯基基团的实例有乙烯基、丙烯基、丙二烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基、壬烯基、壬二烯基、癸烯基和癸二烯基以及它们的支链异构体，没有指明双键位置有必要被理解为对双键没有加以限制。例如，“戊烯基”基团并非优选地包括戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基和戊-3-烯-1-基基团以及戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基和戊-3-烯-2-基基团，以及戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基和戊-3-烯-3-基基团。
术语“炔基”表示包含至少一个叁键形式的不饱和度的含有2至12个碳原子的直链或支链烷基基团，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
可以任选如上所示被取代的炔基基团的实例有乙炔基、丙炔基、丙二炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基、壬炔基、壬二炔基、癸炔基和癸二炔基以及它们的支链异构体，没有指明叁键位置有必要被理解为对叁键没有加以限制。例如，“戊炔基”基团并非优选地包括戊-1-炔-1-基、戊-2-炔-1-基和戊-3-炔-1-基基团以及戊-1-炔-2-基、戊-2-炔-2-基和戊-3-炔-2-基基团，以及戊-1-炔-3-基、戊-2-炔-3-基和戊-3-炔-3-基基团。
术语“环烷基”表示含有3至13个碳原子的单环、二环或三环桥连或未桥连的环烷基基团，任选包含一条或多条双键，还包括螺烷化合物，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷基，尤其是被卤原子取代的烷基，特别是全卤代烷基，例如三氟甲基，以及链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
可以任选如上所示被取代的环烷基的实例尤其有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基、金刚烷基、二金刚烷基(diamantyl)、降冰片基和冰片基。
术语“杂环烷基”表示单环、二环或三环基团，含有总计3至13个原子，其中1、2、3或4个原子彼此独立地选自氮、氧和硫，其它原子是碳原子，所述杂环基团还任选地包含1、2、3或4条双键，还包括螺烷化合物，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷基，尤其是被一个或多个卤原子取代的烷基，特别是全卤代烷基，例如三氟甲基，以及链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
确切而言，含5至8个原子的饱和或部分不饱和单环杂环是如下所定义的杂芳基的饱和或部分不饱和衍生物。更确切而言，可以提到的杂环烷基基团有吗啉代基、吗啉基、哌啶基、噻唑烷基、噁唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基和吡唑烷基基团。
术语“芳基”表示含有6至14个碳原子的单环、二环或三环芳基基团，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷基，尤其是被一个或多个卤原子取代的烷基，特别是全卤代烷基，例如三氟甲基，以及链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、磷酸衍生物[(烷基-O)2-P-O-烷基]、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
可以以非限制性方式提到的芳基基团包括苯基、萘基、蒽基和菲基基团。
术语“杂芳基”表示单环、二环或三环芳族基团，含有总计3至13个原子，其中1、2、3或4个彼此独立地选自氮、氧和硫，任选为氧化形式(在氮和硫的情况下)，其它原子是碳原子，所述杂芳基基团任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷基，尤其是被一个或多个卤原子取代的烷基，特别是全卤代烷基，例如三氟甲基，以及链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳基羰基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
优选至少一个构成杂环的单环含有1至4个内环杂原子，更优选1至4个内环杂原子。按照本发明，杂环多环的核由一个或多个各自在环中含有5至8个原子的单环组成。
如上所述任选被取代的杂芳基基团的实例有从下列杂芳族化合物衍生的基团，例如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、呋咱、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。可以提到的优选杂芳基有吡啶基、嘧啶基、三唑基、噻二唑基、噁唑基、噻唑基和噻吩基。
其中每个单环含有5至8个内环原子的二环杂芳基基团的实例衍生自选自下述的芳族化合物：吲嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫杂呋咱、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪、吡唑并嘧啶和蝶啶。
在如上所定义的杂芳基中，喹啉基、吡啶基、苯并三唑基、三唑基、吖啶基、吩嗪基和咔唑基基团是优选的。
当基团R2和R3与携带它们的氮原子一起构成杂环时，所述杂环是单环、二环或三环，含有总计3至13个原子，包括该氮原子，其中1、2、3或4个彼此独立地选自氮、氧和硫，其它原子是碳原子，所述杂环还任选包含1、2、3或4条双键，还包括螺烷化合物，任选被一个或多个化学基团取代，取代基可以相同或不同，选自卤原子、氧代基、硫代基、羟基、巯基、-NRR’(其中R和R’可以相同或不同，如上定义)、氰基、硝基或羧基，以及烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、烷基二硫基(烷基-S-S-)、烷基亚磺酰基(烷基-S(＝O)-)、烷基磺酰基(烷基-S(＝O)2-)、链烯硫基、炔硫基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基羰基氨基、(二)烷基氨基羰基、环烷基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳硫基基团。
就上列式(I)化合物而言，术语“几何异构体”表示顺/反式或E/Z异构。更确切而言，可能存在于通式(I)化合物的各种取代基中的双键可以是E或Z构型。这些纯的或不纯的几何异构体单独或者作为混合物构成式(I)化合物的完整部分。
术语“旋光异构体”包括所有单独或者混合物形式的异构形式，它们因分子中一个或多个对称轴和/或中心的存在而产生，导致偏振光束的旋转。术语“旋光异构体”更确切地包括纯形式或混合物形式的对映异构体和非对映异构体。
能够与上述式(I)化合物生成可药用盐的酸是有机或无机酸。可以提到的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、乙酸、富马酸、烷烃磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、双-三氟乙酸和樟脑酸。
能够与上述式(I)化合物生成可药用盐的碱是无机或有机碱。在这些碱中，可以提到的非限制性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、碱性氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)、糖胺(例如葡甲胺)和氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基丁醇)。
本发明尤其涵盖如上所示的可药用盐，还有允许式(I)化合物适宜分离或结晶的盐，例如与手性胺所得到的盐。
上述式(I)化合物还包含这些化合物的前药。
术语“前药”表示这样的化合物，一旦对患者给药，在化学上和/或生物学上被活体转化为式(I)化合物。
优选的本发明的式(I)化合物是其中基团R5代表氢的那些，其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
还优选这样的本发明的式(I)化合物：其中基团R4代表氢，其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
另一组优选的本发明的化合物由这样的式(I)化合物组成：其中噻唑基基团在哌啶核的3位或4位是分支的，优选哌啶核的4位。
另一组优选的本发明的化合物由这样的通式(I)化合物组成：其中G代表基团g1，优选其中Y代表氧原子，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
另一组优选的本发明的化合物由这样的通式(I)化合物组成：其中基团R4代表氢，基团R5代表氢，噻唑基基团在哌啶核的4位是分支的，且G代表基团g1，其中Y代表氧原子，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
另一组优选的本发明的化合物由这样的通式(I)化合物组成：其中R1代表芳基基团，尤其是苯基，被一个或多个芳基和/或烷基基团取代。如下的通式(I)化合物是最优选的：其中R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团且优选甲基、乙基或丙基和/或全卤代烷基或全卤代烷氧基基团取代。如下的通式(I)化合物是更特别优选的：其中R1代表取代的联苯基团，例如三氟甲基联苯基或甲基三氟甲氧基联苯基团。
在通式(I)化合物中，另一组优选的化合物由如下定义的化合物组成：其中A代表a2，其它取代基具有与上文给出的那些相同的定义，其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
在上述化合物中，最特别优选的是如下定义的化合物：其中，a2代表下式a2’基团：
Figure A20048001573900191
其中R6和R7可以相同或不同，彼此独立地具有与如上所定义的基团R2和R3相同的定义，其它取代基具有与上文给出的那些相同的定义，其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
优选的化合物亚组由这样的通式(I)化合物组成：其中G代表基团g1，Y代表氧原子，R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团、优选甲基、乙基或丙基和/或三氟甲基或三氟甲氧基基团取代，且A代表a2，其它取代基如上定义，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
在该亚组中，更特别优选的化合物是这样的通式(I)化合物：其中G代表基团g1，Y代表氧原子，R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团、优选甲基、乙基或丙基和/或三氟甲基或三氟甲氧基基团取代，A代表如上所定义的a2’，其它取代基如上定义，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及任选的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
特别优选的本发明的化合物的实例选自：
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-[氰基(4-氟苯基)甲基]-N-苯基-2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑4-甲酰胺；
-N-(α-氰基苄基)-N-乙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-2-{1-{4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基}羧基}哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酸；
-1-(4-{4-(3-羟基哌啶-1-基)甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-基)-1-(4′-三氟甲基联苯-2-基)甲酮；
-N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯乙基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2(S)-苯乙基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃-6-基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(α-氰基苄基)-N-异丙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；和
-N-[1-氰基-1-(吡啶-4-基)甲基]-N-异丙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
其旋光异构体、氧化形式以及这些化合物的溶剂化物和水合物；
及其可能的与酸的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
本发明的化合物可以从式(II)化合物制备：
其中T代表不稳定的保护基团如叔丁氧羰基(BOC)，且R5如上定义，
使式(II)化合物与R4-溴丙酮酸乙酯通常按等摩尔比进行反应，反应条件如下：在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在过量碱、优选有机碱、例如三乙胺的存在下，在适宜温度、例如室温下，时间为1至40小时，优选4至18小时，以致生成噻唑基环，得到式(III)化合物：
其中T、R4和R5如上定义，
然后将式(III)化合物用碱金属或碱土金属氢氧化物类型的碱、例如氢氧化钠皂化，反应条件如下：在极性介质如四氢呋喃和/或水、尤其是2∶1四氢呋喃/水混合物中，在室温下，时间为1至12小时，以致生成式(IV)盐：
其中T、R4和R5如上定义，M+代表从用于皂化反应的碱衍生的碱金属或碱土金属阳离子，
下面使式(IV)化合物水解，然后/或者酯化为式(V1)化合物：
其中R4、R5、a1和T如上定义，
或者转化为相应的式(V2)酰胺：
Figure A20048001573900222
其中R2、R3、R4、R5和T如上定义，
该反应经由式HNR2R3胺的作用，反应条件如下：通常按等摩尔比，在碱、优选有机碱、例如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，在催化剂、例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四乙基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)的存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下，时间为1至50小时，通常为4至20小时，
式(V1)和(V2)化合物一起构成式(V)化合物：
Figure A20048001573900223
其中R4、R5、A和T如上定义，
然后将式(V)化合物用于哌啶环的胺官能团的去保护反应，这经由有机或无机酸的作用，例如盐酸或三氟乙酸，反应条件如下：在二氯甲烷(DCM)或二噁烷介质中，在室温下，时间为数分钟至数小时，通常为5分钟至12小时，得到式(VI)化合物：
它是式(I)化合物的一种具体情况，其中R1代表氢，G代表键，A、R4和R5如上定义，
然后使其受选自下述的化合物的作用：R1-X；
Figure A20048001573900232
和 其中x代表卤原子，优选氯，R1、Y和Z如上定义，反应条件如下：在碱、优选有机碱、例如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下，在催化剂、例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四乙基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)的存在下，在极性质子惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温下，时间为1至50小时，通常为4至20小时，得到如上所定义的式(I)化合物。
按照一种变化，式(I)化合物还可以这样制备：使选自下式的化合物：R1-OH； 和
其中R1、Y和Z如上定义，
与式(VII)化合物反应：
其中R5如上定义，
反应条件如下：在酰氯如草酰氯的存在下，在碱性介质如三乙胺中，在非极性质子惰性溶剂如二氯甲烷中，在室温下，时间为1至50小时，通常为4至20小时，得到式(VIII)化合物：
其中G、R1和R5如上定义，
然后经由Lawesson试剂的作用在极性溶剂如二甲醚中于约50℃的温度下通常进行约2.5小时而转化为相应的式(IX)硫代酰胺：
Figure A20048001573900242
其中G、R1和R5如上定义，
然后经由R4-溴丙酮酸乙酯的作用，以与上面关于式(III)化合物生成所述相似的方式生成噻唑环，得到式(X)化合物：
其中G、R1、R4和R5如上定义，
然后以与式(IV)化合物生成相似的方式使式(X)化合物皂化，得到式(IOH)酸：
它是式(I)化合物的具体情况，其中A代表-O-R2’，R2’代表氢原子，
然后任选将式(IOH)化合物用在酯化反应中，或者受式HNR2R3胺的作用，以得到式(I)化合物，其中A分别代表其中R2’不是氢的a1和a2。
在上述过程中，应当理解：因为所需制备的式(I)化合物中存在不同取代基G、R1、R2、R2’、R3、R4、R5、R6和R7官能团，操作条件基本上可以变化。这类变化和调整容易为本领域技术人员所知，例如从科学综述、专利文献、化学文摘和计算机数据库、包括互联网中所知。
就其中A代表a2’的通式(I)化合物而言，将与如上所定义的式(V2)和(IOH)化合物反应的下列中间体胺H-a2’：
其中R3、R6和R7如上定义，
可以有利地按照下列流程图中所述的合成途径之一加以制备，其中各取代基如本发明所定义：
Figure A20048001573900261
本发明还涉及药物组合物，其包含有效药用量的如上所定义的式(I)化合物与一种或多种可药用载体的组合。
这些组合物可以以速释或控释片剂、凝胶胶囊剂或颗粒剂的形式口服给药，以可注射溶液的形式静脉内给药，以粘附性透皮装置的形式透皮给药，或者以溶液、霜剂或凝胶剂的形式局部给药。
口服给药的固体组合物如下制备：向活性成分中加入填充剂，并酌情加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂或增味剂，将混合物制成片剂、包衣片、颗粒、粉末或胶囊。
填充剂的实例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、结晶纤维素和二氧化硅，粘合剂的实例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸钙、糊精和果胶。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。着色剂可以是任意被允许药用的着色剂。
增味剂的实例包括可可粉、草药形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。应当理解，片剂或颗粒剂可以适当地包糖衣、明胶衣等。
包含本发明化合物作为活性成分的可注射形式如下制备：酌情将所述化合物与pH调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、稳定剂、张性剂和/或防腐剂混合，按照常规方法将该混合物转变为静脉内、皮下或肌内注射的形式。酌情将所得可注射形式经常规方法冷冻干燥。
悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、阿拉伯胶、粉碎的西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯。
增溶剂的实例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、烟酰胺、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙酯。
另外，稳定剂包括亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，而防腐剂包括对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本发明的主题还是本发明的式(I)化合物在制备药物的用途，该药物用于治疗与糖尿病有关的高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常症，还用于预防和治疗肥胖。
下列实施例阐述而不以任何方式限制本发明。
本发明的噻唑基哌啶化合物的实施例
实施例1：
2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-羰基[N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)]酰胺
步骤a)
4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(氨基硫代羰基)四氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(Maybridge)(85mmol；20.8g)溶于250ml二甲基甲酰胺中，置于5℃下。滴加溴丙酮酸乙酯(1当量；85mmol；16.6g)的50ml二甲基甲酰胺溶液。将反应介质搅拌过夜，然后滴加过量三乙胺。蒸发反应介质，将残余的褐色油溶于乙酸乙酯中，用水洗涤(两次)，然后用饱和氯化钠溶液洗涤(两次)。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干。粗产物经二氧化硅色谱法处理，用二氯甲烷至二氯甲烷/3％甲醇洗脱，得到20.5g预期产物，为油性晶体的形式。TLC：1/1乙酸乙酯/己烷：Rf＝0.55。收率＝71％。
步骤b)
4-(4-羧基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mmol；20.4g)溶于225ml四氢呋喃与水的混合物(2/1)中，滴加1N氢氧化钠(2当量；120mmol；120ml)。将反应介质在室温下搅拌过夜。将反应介质用乙醚洗涤，然后水相用饱和硝酸溶液酸化。滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到15.5g奶油色晶体。
TLC：1/1/1 CH2Cl2/EtOAc/MeOH：Rf＝0.6。
收率：83％。
步骤c)
4-{4-[乙基(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)氨甲酰基]噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-羧基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.5mmol；2.03g)溶于40ml无水二甲基甲酰胺中，置于惰性气氛下，然后加入2-(乙基氨基)苯基乙基酮盐酸盐(1当量；6.5mmol；1.39g)、HBTU(1当量；6.5mmol；2.47g)和N-乙基二异丙胺(3.5当量；22.75mmol；3.97ml)。将反应介质在室温下搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，然后溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钾(K2CO3)溶液、柠檬酸溶液和水洗涤(两次)。将有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗产物经二氧化硅色谱法处理，使用1/1乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂(Rf＝0.55)，得到2.6g预期产物，为油的形式。
收率：85％。
步骤d)
4-{4-[乙基(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)氨甲酰基]噻唑-2-基}哌啶鎓氯化物
将4-{4-[乙基(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)氨甲酰基]噻唑-2-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.5mmol；2.59g)溶于13.75ml 4M盐酸的二噁烷溶液中。将反应介质在室温下搅拌过夜，然后蒸发至干，得到2.24g白色固体。
收率＝定量。
步骤e)
2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-羰基[N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)酰胺
按照与4-{4-[乙基(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)氨甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备所用相似的工艺得到标题化合物。
TLC：1/1 CH2Cl2/EtOAc：Rf＝0.47。
LC-MS：(ES+)650.4(M+H)。
收率：88％。
实施例2：
1-(4-{[4-(1-吗啉-4-基)甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-基)-1-(4′-三氟甲基联苯-2-基)甲酮
步骤a
1-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺
将4′-(三氟甲基)-2-联苯甲酸(20.5g；77mmol)溶于340ml二甲基甲酰胺和200ml二氯甲烷中。将反应介质置于0℃下，加入草酰氯(1.8当量；138.6mmol；12ml)。将反应介质在室温下搅拌3小时，然后蒸发至干。将粗产物溶于270ml二氯甲烷中，继之以加入六氢异烟酰胺(0.97当量；74.7mmol；9.57g)与三乙胺(2.7当量；207.9mmol；29ml)的270ml二氯甲烷溶液，置于0℃下。使混合物历经12小时温热至室温，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(按1/1比例)，将所得混合物搅拌30分钟。将有机相用1M氢氧化钠溶液、然后用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干。将粗产物分散在二异丙醚中，然后滤出，干燥，得到23.09g偶联产物。
收率：79.6％。
步骤b)
1-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基]羰基}哌啶-4-硫代酰胺
将1-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基]羧基}哌啶-4-甲酰胺(11.29g；30mmol)溶于Lawesson试剂(1当量；30mmol；12.13g)、二甲醚(100ml)与氯仿(40ml)的混合物中。将反应介质在50℃下加热2小时30分钟，然后蒸发至干，溶于乙酸乙酯中。将有机相用饱和碳酸钾溶液、然后用水洗涤，经碳酸钠干燥，蒸发至干。将黄色固体分散在二异丙醚中，然后滤出，干燥，得到10.5g产物。
收率：89％。
步骤c)
2-{1-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基]羰基}哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
将1-{[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基]羰基}哌啶-4-硫代酰胺(10.5g；26.75mmol)溶于100ml二甲基甲酰胺中，置于0℃下。加入90％溴丙酮酸乙酯(1当量；26.75mmol；3.73ml)，将混合物在0℃下放置30分钟，然后历经12小时温热至室温，继之以加入10ml三乙胺。将反应介质蒸发，然后粗产物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用饱和氯化钠水溶液(三次)、水(一次)、再用氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥，蒸发至干。残余物经二氧化硅色谱法处理(洗脱剂：97/3二氯甲烷/甲醇)，得到10.33g预期产物。收率：79％。
步骤d)
2-{1-{4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基}羧基}哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酸
按照与4-(4-羧基噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备所用相似的工艺得到标题化合物。收率：定量。
步骤e)
1-(4-{4-(1-吗啉-4-基)甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-基)-1-(4′-三氟甲基-联苯-2-基)甲酮
按照与4-{4-[乙基(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)氨甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备所用相似的工艺得到标题化合物。收率：87％。
作为另外的实例，下列工艺显示可以用于制备式H-a2’胺的合成途径。
2-乙基氨基-1-吡啶-2-基丙-1-酮的制备，为与双-三氟乙酸的酸盐形式
步骤a)
2-(2-硝基苯磺酰氨基)丙酸甲酯
将DL-丙氨酸甲酯盐酸盐(13.96g；0.1mol)溶于800ml二氯甲烷，置于0℃下。滴加三乙胺(2.3当量；230mmol；32ml)，同时分批加入2-硝基苯磺酰氯(1当量；100mmol；22.16g)，使反应介质恢复至室温过夜。将反应介质用水洗涤，然后经硫酸钠干燥，通过二氧化硅过滤，蒸发至干，得到25.3g对应于标题化合物的固体。收率：88％。
步骤b)
2-[乙基(2-硝基苯磺酰基)氨基]丙酸甲酯
将2-(2-硝基苯磺酰氨基)丙酸甲酯(17g；59mmol)溶于600ml二甲基甲酰胺，然后加入碳酸铯(1.5当量；88mmol；28.6g)。将反应介质在室温下搅拌30分钟，继之以滴加乙基溴(4当量；236mmol；17.6ml)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应介质蒸发至干，溶于二氯甲烷，过滤，蒸发至干。粗产物经二氧化硅色谱法处理(用二氯甲烷洗脱)，得到17.1g预期产物。收率：92％。
步骤c)
2-乙基氨基丙酸甲酯
将2-[乙基(2-硝基苯磺酰基)氨基]丙酸甲酯(8.07g；25.5mmol)溶于250ml乙腈，然后加入苯硫酚(1.12当量；28.7mmol；2.93ml)和K2CO3(3.25当量；82.9mmol；11.45g)。将反应介质在室温下搅拌过夜。将粗产物蒸发至干，然后溶于乙醚。将有机相用1N盐酸酸化，然后用水洗涤。合并水相，然后用乙醚洗涤，用碳酸钾碱化。碱性水相用乙醚萃取三次。将三份乙醚相用水、然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到1.04g预期产物。收率：31％。
步骤d)
2-(叔丁氧羰基乙基氨基)丙酸甲酯
将2-乙基氨基丙酸甲酯(0.96g；7.3mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入三乙胺(1当量；7.3mmol；1ml)和Boc-O-Boc(1.1当量；8mmol；1.75g)。将反应介质在室温下搅拌12小时，然后用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到1.28g预期产物。收率：76％。
步骤e)
2-(叔丁氧羰基乙基氨基)丙酸
将2-(叔丁氧羰基乙基氨基)丙酸甲酯(1.27g；5.5mmol)溶于5ml甲醇，然后加入氢氧化钾(1.2当量；6.6mmol；0.37g)的1.6ml水溶液。将反应介质在室温下放置12小时，然后蒸发至干，溶于水，用乙醚洗涤。向水相加入1N盐酸酸化，用乙醚萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.88g白色固体。收率：74％。
副步骤e)：替代途径
将DL-2-溴丙酸(76.5g；0.5mol)溶于250ml水，滴加70％乙胺(4.7当量；2.3mol；150g)。将反应介质在室温下搅拌12小时，然后蒸发至干，溶于400ml包含40g氢氧化钠(1.0mol)的水。再次将反应介质蒸发至干。
将粗产物溶于500ml水和250ml二噁烷。将反应介质置于0℃下，滴加碳酸二(叔丁基)酯(1.1当量；0.55mol；120g)的200ml二噁烷溶液。加入氢氧化钠维持pH为10。将反应介质在室温下搅拌24小时，然后过滤。浓缩滤液，然后溶于700ml水，用柠檬酸酸化至pH为2-3。滤出沉淀，干燥(108.6g)。收率：62％。
步骤f)
[1-(甲氧基甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸二甲基乙基乙基酯
将2-(叔丁氧羰基乙基氨基)丙酸(40mmol；873mg)溶于5ml二甲基甲酰胺，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.25当量；5.0mmol；490mg)、HOBT(1.25当量；5.0mmol；676mg)、三乙胺(1.25当量；5.0mmol；0.7ml)和EDC(1.25当量；5.0mmol；960mg)。将反应介质搅拌12小时，然后蒸发至干。将粗产物用乙醚萃取，连续用4％柠檬酸水溶液洗涤两次、用4％亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次、用水洗涤、然后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干，经二氧化硅色谱法处理(洗脱剂：1/2乙酸乙酯/己烷；Rf＝0.45)，得到795mg无色产物。收率：76％。
步骤g)
(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)氨基甲酸叔丁基乙基酯
将2-溴吡啶(7.0mmol；667μL)溶于40ml无水四氢呋喃，置于-100℃下，继之以滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(1当量；7.0mmol；4.375ml)。将反应介质搅拌30分钟，滴加[1-(甲氧基甲基-氨甲酰基)乙基]氨基甲酸二甲基乙基乙基酯(1当量；7.0mmol；1.822g)的20ml无水四氢呋喃溶液。将反应介质在-100℃下搅拌1小时30分钟。然后从冰浴中除去反应介质，加入200ml饱和氯化钠水溶液，然后混合物用乙醚萃取。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发至干，经二氧化硅色谱法处理(洗脱剂：1/2乙酸乙酯/庚烷；Rf＝0.23)，得到1.04g预期产物。收率：53％。
步骤h)
2-乙基氨基-1-吡啶-2-基丙-1-酮-与双-三氟乙酸的酸盐
将(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)氨基甲酸叔丁基乙基酯(1.03g；3.7mmol)溶于30ml 1/1二氯甲烷/三氟乙酸混合物。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干，得到1.5g预期的盐。收率：定量。
下表所列的通式(I)化合物按照与上述那些相似的工艺制备。
其它包括在本发明范围内的化合物实例列在下表1中。所有这些化合物均按照与上列那些相似的工艺得到。
                         表1
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生物实验部分
生物活性试验
MTP活性抑制作用的分析
微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)活性的抑制作用采用下列操作方法测试。
化合物对MTP活性的抑制作用如下进行量化：观察在MTP存在下被标记甘油三酯从供体粒子向受体粒子转移的抑制。MTP的制备工艺基于Wetterau和Zilversmit的方法(Biochem.Biophys.Acta(1986)875，610)。取数克金仓鼠的肝脏，然后在0℃的250mM蔗糖溶液中冲洗若干次。以下所有步骤均在+4℃下进行。采用Teflon研磨器制备在250mM蔗糖中浓度为50％的匀浆，然后在+4℃下于10,000×g下离心10分钟。然后将上清液在+4℃下于105,000×g下离心75分钟。弃去上清液，将微粒体沉淀溶于3ml(每克起始肝脏)Tris/HCl(150mM，pH8.0)中。每1ml等分试样贮存在-80℃下直至使用。
使微粒体等分试样(1ml)融化后，加入12ml冷藏的Tris/HCl 50mM，KCl 50mM，MgCl2 5mM缓冲液(pH7.4)和1.2ml脱氧胆酸(0.54％水溶液)。于+4℃并轻微搅拌下培育30分钟后，将悬浮液在105,000×g下离心75分钟。将包含可溶性MTP的上清液用Tris/HCl 150mM，NaCl40mM，EDTA 1mM，0.02％叠氮化钠缓冲液(pH7.4)透析(5次，1升，历经2-3天)。将MTP贮存在+4℃下，至少稳定30天，以未经修饰的方式用于试验。
供体粒子(脂质体)由208μL L-磷脂酰胆碱(浓度为10mg/ml氯仿)和480μL[3H]-甘油三油酸酯(浓度为0.5mCi/ml甲苯)制备。搅拌后，在氮下蒸发溶液，溶于6ml Tris/HCl 50mM，KCl 50mM，MgCl2 5mM缓冲液(pH7.4)中，在室温超声浴中培育30分钟。将脂质体贮存在+4℃下，在每次使用前再次超声处理10分钟。
受体粒子是生物素化的低密度脂蛋白(LDL-biot)。这些粒子由Amersham公司供应。
反应混合物在未经处理的1/2孔白色板(Corning Costar)中制备，按照下列顺序加入：5μL HEPES 50mM，NaCl 150mM，BSA 0.1％(w/v)，0.05％叠氮化钠(w/v)缓冲液(pH7.4)；5μL脂质体；5μL LDL-biot；5μL供试产物的DMSO溶液；5μL MTP。在37℃下培育18-24小时后，加入100μL与链霉抗生物素蛋白偶联的Amersham SPA(亲近闪烁分析法)珠粒终止反应，至少1小时后采用Top Count(Packard)仪器计数放射性。化合物对甘油三酯转移的抑制通过被转移放射性的减少来反映。相对于在反应混合物中不包含化合物的对照测定给定化合物的抑制百分数。
结果以IC50表示，即产生MTP 50％抑制的浓度。一些代表性的本发明化合物的结果总结在下表A中。
          表A
  实施例   IC50(nM)
  1   51
  3   57
  4   720
  5   660
  6   385
  7   926
  8   892
  9   58
  10   167
HepG2人细胞系中apo-B分泌的分析
通过测量HepG2细胞中apo-B分泌的抑制，评价本发明的化合物的活性。
在脂蛋白体外肝分泌研究中使用HpG2细胞(ECACC-No.85011430)作为模型(Dixon J.和Ginsberg H.，J.Lipid.Res.，1993，34，167-179)。
在5％二氧化碳气氛下，将HepG2细胞在96孔板中于包含10％胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM和FBS-Gibco)中培养24小时(汇合约70％)。
将供试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，浓度为2或10mM。在DMSO中进行系列稀释(1∶3.16)，加入(1∶200-Robot Multimek Beckman)生长培养基(200μL)中，最后在含有HepG2细胞的不同孔中培育24小时。
将24小时培养上清液稀释至1∶5(磷酸盐缓冲盐水∶包含1％牛血清清蛋白的PBS)，按照对人apo-B具有特异性的夹心-ELISA法测试。
结果以IC50表示，即在HepG2细胞中产生apo-B分泌50％抑制的浓度。
一些代表性的本发明化合物的结果列举在下表B中。
         表B
  实施例   IC50(nM)
  1   20
  3   12
  4   307
  5   286
  6   288
  9   7

Claims (18)

1、式(I)化合物：
其中：
●A代表选自下列基团a1和a2的基团：
Figure A2004800157390002C2
●G代表二价键或者选自下列基团g1、g2和g3的基团：
●R1选自氢和烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基羰基或烷氧羰基基团；
●R2、R2’和R3可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团和基团-NRR’；或者
●R2和R3与携带它们的氮原子一起构成杂环；
●R4和R5可以相同或不同，彼此独立地选自氢原子、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团和基团-NRR’；
●R和R’可以相同或不同，彼此独立地代表氢原子或者选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的基团；或者与携带它们的氮原子一起构成杂环，或者一起构成链烯-1-基基团的双键；
●Y代表氧或硫原子；且
●Z代表-NH-或氧原子；
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
2、根据权利要求1的化合物，其中基团R5代表氢，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
3、根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中基团R4代表氢，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
4、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中噻唑基基团在哌啶核的3位或4位是分支的，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
5、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中噻唑基基团在哌啶核的4位是分支的，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
6、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中G代表基团g1，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
7、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中G代表基团g1且Y代表氧原子，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
8、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中基团R4代表氢，基团R5代表氢，噻唑基基团在哌啶核的4位是分支的，且G代表基团g1，其中Y代表氧原子，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
9、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1代表芳基基团，尤其是苯基，被一个或多个芳基和/或烷基基团取代，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
10、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团、优选甲基、乙基或丙基和/或被全卤代烷基或全卤代烷氧基基团取代，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
11、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A代表a2，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
12、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中A代表下述式a2’基团：
其中R6和R7可以相同或不同，彼此独立地具有与权利要求1所定义的基团R2和R3相同的定义，其它取代基具有与上文所给出的那些相同的定义，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
13、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中G代表基团g1，Y代表氧原子，R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团、优选甲基、乙基或丙基和/或三氟甲基或三氟甲氧基基团取代，A代表a2，其它取代基如上定义，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
14、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中G代表基团g1，Y代表氧原子，R1代表联苯基团，任选被一个或多个烷基基团、优选甲基、乙基或丙基和/或三氟甲基或三氟甲氧基基团取代，A代表下述式a2’基团：
其中R6和R7可以相同或不同，彼此独立地具有与权利要求1所定义的基团R2和R3相同的定义，其它取代基如上定义，
其可能的几何和/或旋光异构体、差向异构体和各种互变异构形式以及可能的氧化形式，尤其是胺氧化物，这些化合物的溶剂化物和水合物；及其可能的与酸或碱的可药用盐，或者这些化合物的可药用前药。
15、根据前述权利要求中任一项的化合物，选自：
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-3-基乙基)2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-乙基-N-(1-甲基-2-氧代-2-吡啶-2-基乙基)2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-氨基甲酸酯；
-N-[氰基(4-氟苯基)甲基]-N-苯基-2-[1-(4′-三氟甲基-联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(α-氰基苄基)-N-乙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-2-{1-{4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-2-基}羧基}哌啶-4-基}-1，3-噻唑-4-甲酸；
1-(4-{4-(3-羟基哌啶-1-基)甲酰基]噻唑-2-基}哌啶-1-基)-1-(4′-三氟甲基联苯-2-基)甲酮；
-N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2-苯乙基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-2(S)-苯乙基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡喃-6-基)-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基)-2-[1-(6-甲基-4′-三氟甲氧基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
-N-(α-氰基苄基)-N-异丙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；和
-N-[1-氰基-1-(吡啶-4-基)甲基]-N-异丙基-2-[1-(4′-三氟甲基联苯-2-羰基)哌啶-4-基]噻唑-4-甲酰胺；
其旋光异构体、氧化形式以及这些化合物的溶剂化物和水合物；
及其可能的与酸的可药用盐、或者这些化合物的可药用前药。
16、制备根据权利要求1至15中任一项的化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物：
其中T代表不稳定的保护基团，且R5如权利要求1所定义，
与R4-溴丙酮酸乙酯通常按等摩尔比进行反应，反应条件如下：在极性溶剂中，在过量碱、优选有机碱的存在下，在适宜温度下，时间为1至40小时，优选4与18小时，以致生成噻唑基环，得到式(III)化合物：
Figure A2004800157390007C2
其中T如上定义且R4和R5如权利要求1所定义，
然后将式(III)化合物用碱金属或碱土金属氢氧化物类型的碱皂化，反应条件如下：在极性介质中，在室温下，时间为1至12小时，以致生成式(IV)盐：
Figure A2004800157390007C3
其中T、R4和R5如上定义，M+代表从用于皂化反应的碱衍生的碱金属或碱土金属阳离子，
下面使式(IV)化合物水解，然后/或者酯化为式(V1)化合物：
Figure A2004800157390008C1
其中R4、R5、a1和T如上定义，
或者转化为相应的式(V2)酰胺：
其中R2、R3、R4、R5和T如上定义，
该反应经由式HNR2R3胺的作用，反应条件如下：在碱和催化剂的存在下，在极性质子惰性溶剂中，在室温下，时间为1至50小时，
式(V1)和(V2)化合物一起构成式(V)化合物：
Figure A2004800157390008C3
其中R4、R5、A和T如上定义，
然后将式(V)化合物用于哌啶环的胺官能团的去保护反应，这经由有机或无机酸的作用，反应条件如下：在二氯甲烷或二噁烷介质中，在室温下，时间为数分钟至数小时，通常为5分钟至12小时，得到式(VI)化合物：
它是式(I)化合物的一种具体情况，其中R1代表氢，G代表键，A、R4和R5如上定义，
然后使其受选自下述的化合物的作用：
R1-X；
Figure A2004800157390009C1
和
Figure A2004800157390009C2
其中X代表卤原子，优选氯，R1、Y和Z如权利要求1所定义，反应条件如下：在碱、优选有机碱的存在下，在催化剂的存在下，在极性质子惰性溶剂中，在室温下，时间为1至50小时，得到如权利要求1所定义的式(I)化合物。
17、药物组合物，包含药物有效量的根据权利要求1至15中任一项的或经由根据权利要求16的方法所得到的式(I)化合物与一种或多种可药用载体的组合。
18、根据权利要求1至15中任一项的或经由根据权利要求16的方法所得到的式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗与糖尿病有关的高甘油三酯血症、高胆固醇血症和血脂异常症，还用于预防和治疗肥胖。
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