CN1281438A - 哌嗪化合物及其作为医药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一般式(式中R1、R2表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、取代氨基、硝基、羟基或氰基,R3、R4、R5表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、取代氨基或羟基,R6、R7表示氢、低级烷基、卤素取代低级烷基、芳烷基、酰基或卤素取代低级酰基,R8、R9表示氢或低级烷基,Y表示低级亚烷基,环A表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基。)所示的哌嗪化合物或其可药用盐和含该化合物的药物。本发明的化合物具有优良的TNF－α生成抑制作用和/或IL－10生成促进作用,作为安全性高的优良TNF－α生成抑制剂和/或IL－10生成促进剂很有用,例如作为慢性炎症性疾病、急性炎症性疾病、感染所致炎症性疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、其它TNF－α介导疾病的预防或治疗药物很有用。

Description

哌嗪化合物及其作为医药的用途
技术领域
本发明涉及医药，特别是作为TNF-α生成抑制剂和/或IL-10生成抑制剂有用的哌嗪化合物及其作为医药的用途。
背景技术
作为涉及生物的免疫应答、炎症反应等生物功能表达的蛋白质，已知有多种的细胞因子。其中，肿瘤坏死因子(下面称为TNF-α)最初是作为具有抗肿瘤作用的细胞因子发现的，根据以后的研究表明它是涉及炎症的细胞因子，近年来更认识到它是广泛存在于各种炎症、免疫反应中涉及机体防御的细胞因子。
例如，有报道表明TNF-α具有对作为炎性细胞因子的白细胞介素1(下面称为IL-1)等的生成促进作用、内毒素休克诱发作用、对成纤维细胞的增殖作用、骨吸收作用、软骨破坏作用等作为关节炎成因的各种作用。[Beutler，B.，等，Nature，316，552-554(1985)：Peetre，C.，等，J.Clin.Invest.，78，1694-1700(1986)：Bevilacqua，M.P.，等，Science，241，1160-1165(1989)]。
对于慢性风湿性关节炎，关节液和血清中检测到TNF-α活性[Macnaul，K.L.，等，J.Immunol.，145，4154-4166(1990)：Brennan，F.M.，等，J.Immunol.，22，1907-1912(1992)]。最近，有报道表明抗TNF-α嵌合抗体对慢性风湿性关节炎和克罗恩氏病有效，这说明在这些疾病中TNF-α的重要性。[Elliott，M.J，等，ArthritisRheum.，36，1681-1690(1993)：VanDullemen，H.M.等，Gastroenterology 109，129-135(1995)]
有报道表明，严重的呼吸器官疾病成年人呼吸窘迫症(ARDS)患者的痰中TNF-α浓度上升，说明AEDS和TNF-α有关[Marks，J.D.等，Am.Rev.Respir.Dis.141，94-97(1990)、Millar，A.B.，等，Nature，324，73(1986)]；病毒性肝炎和暴发性病毒性肝炎也和TNF-α有关[Sheron，N.等，Lancet 336，321-322(1990)、Muto，Y.，等，Lancet，ii，72-74(1986)]。
此外，有报道表明如急性心肌梗塞的心肌缺血时，血液中TNF-α的浓度升高[Latini，R.，等，J.Cardiovasc.Pharmacol.，23，1-6(1990)]，说明此类疾病与TNF-α有关[Squadrito，F.等，Inflammation Res.，45，14-19(1996)、Lefer，A.M.，等，Science，249，61-64(1990)]。最近更有报道说明TNF-α抑制心肌收缩力[Finkel，M.S.，等，Science，257，387-389(1992)；Pagani，D.F.，等，J.Clin.Invest.，90，389-398(1992)]。
此外，有报道说明TNF-α和作为恶病质(癌症和感染症所致的全身代谢异常亢进、极度消耗)诱发因子的恶液质素是相同物质[B.Beutler，D.Greenwald，J.D.Hulmes等，Nature，316，552-554(1985)]。
此外，作为败血症的原因之一与TNF-α有关[Starnes，H.F.Jr.等，J.Immunol.，145，4185-4191(1990)、Lechner，A.J.等，Am.J.Physiol.263，526-535(1992)]；对于败血症性休克，使用TNF-α抗体的实验可见抑制作用[Starnes，H.F.Jr.，等，J.Immuol.，145，4185-4191(1990)；Beutler，B.，等，Science，229，869-871(1985)]。
更进一步，除了以上所述外，变形性关节炎[Lewis，A.J.等，Immunopharm.Immunotoxicol.，17，607-613(1995)、Venn，G.，等，Arthritis Rheum.，36(6)，819-826(1993)]、多发性硬化症[Sharief，M.K.，等，Engl.J.Med.，325(7)，467-472(1991)、Beck，J.等，Acta.Neurol.Scand.，78，318-323(1998)、Franciotta，D.M.等，Ann.Neurol.，26，787-789(1989)、Hofmann，F.M.等，J.Exp.Med.，170，607-612(1989)、Gallo，P.等，J.Neuroimmunol.，23，41-44(1989)]、川崎病[Matsubara，T.，等，Clin.Immunol.，Immunopathol.，56，29-36(1990)]、溃疡性大肠炎和克罗恩氏病等炎性肠病[Murch，S.等，Arch.Dis.Child，66，561(1991)、VanDullemen等，Gastroenterology，109，129-135(1995)]、贝切特氏病[Akoglu，T.，等，J.Rheumatol，17，1107-1108(1990)]、全身性红斑狼疮(SLE)[Maury，C.P.J.，等，Arthritis Rheum.，32，146-150(1989)]、移植致宿主疾病(GvHD)[Piruet等，J.Exp.Med.，170，655-663(1987)、Holler等，Blood，75，1011-1016(1990)、Irle等，Bone Marrow transplant.，3，127(1988)、Symington等，Transplantation，50，518-512(1990)、Herve等，Blood，79，3362-3368(1992)、Herve等，Immunol.Rev.，129，31-55(1992)、Nestel，F.P.，等，J.Exp.Med.，175，405-413(1992)]、同种移植排斥[Imagawa等，Transplantation，50，189-193(1990)]、疟疾[Grau，G.E.，等，Science，237，1210-1212(1987)、Grau等，N.Engl.J.Med.，320，1586-1591(1989)、Kwiatkowski等，Q.J.Med.，86，91-98(1993)]、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)[Lahdevirt等，Am.J.Med.，85，289-291(1988)、Tracy，Cancer.Cell，1，62-63(1989)、Odeh，J.Intern.Med.，228，549-556(1990)、Bromberg等，J.Immunol.，148，3412-3417(1992)、Wllaurie等，AIDS，6，1265-1268(1992)、Ayehunie等，Clin.Exp.Immunol.，91，37-42(1993)]、脑膜炎[Waage，A.，等，Lancet I，355-357(1987)]、糖尿病[Held，W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，2239-2243(1990)、Hotamisligil，G.S.，等，Science，259，87-91(1993)]、烫伤[Marano，M.A.等，Surg.Gynecol.Obstet.，170，32-38(1990)]、缺血-再灌注损伤[Squadrito，F.等，J.LipidMediators 8，53-65(1993)]、慢性心功能不全[Levine，B.等，New Engl.J.Med.323，236-241(1990)]、感染[Chang等，Immunol.Infect.Dis.，2，61-68(1992)、Harvell，J.Immunol.，143，2894-2899(1989)、Kindler等，Cell，56，731-740(1989)、Liew等，Immunology，69，570-573(1990)、Nakane等，Infect.Immun.，57，3331-3337(1989)、Nakano等，J Immunol.，144，1935-1941(1990)、Opal等，J.Infect.Dis.，161，1148-1152(1990)]、接触性皮炎[Piguet等，J.Exp.Med.，173，673-679(1991)]、细菌性休克[Exley等，Lancet，335，1275-1277(1990)]、内毒素血症[Beutler等，Science，229，860-871(1985)]、脱髓鞘疾病[Probert等，Proc.Natl.Acad.Sic.U.S.A.，92，11294-11298(1995)]、肺纤维化[Piguet等，J.Exp.Med.，170，655-663(1989)、Piguet等，Nature，344，245-247(1990)]、骨质疏松[Ishimi等，J.Immunol.，145，3297-3303(1990)、MacDonald等，Br.J.Rheumatol.，31，149-155(1992)]、弥散性血管内凝血(DIC)等所致的血栓[Tracy等，Surg.Gen.Obstet.，164，415-422(1987)、Van等，N.Engl.J.Med.，322，1622-1629(1990)]也显示和TNF-α有关。
另一方面，白介素10(下面称为IL-10)主要是2型辅助T细胞产生的细胞因子。IL-10能增强B细胞和肥大细胞的活性，抑制巨噬细胞的抗原提呈能力、TNF-α和IL-1等细胞因子的产生能力，是能够强烈抑制细胞免疫中1型辅助T细胞功能的抑制性细胞因子的一种，在免疫应答系统中起着重要作用。例如，有报道表明IL-10能够抑制慢性风湿性关节炎的关节滑液细胞产生TNF-α[Isomaki，P，等，Arthritis Rheum.，39，386-395(1996)]。此外，有报道表明，对正常人静脉注射IL-10，能抑制其血细胞由内毒素刺激所致的TNF-α生成[Chernoff，A.E，等，J.Immunol.，154，5492-5499(1995)]。更进一步，也有报道表明，IL-10基因剔除小鼠会自发慢性大肠炎，和正常小鼠相比，其结肠组织中的TNF-α、IL-1等炎性细胞因子的浓度显著上升，如果给予IL-10则能抑制大肠炎的发生率和疾病的发展[Breg D.J.等，J.Clin.Invest.，98，1010(1996)]。更进一步，有报道表明，将IL-10引入肿瘤细胞基因能抑制肿瘤的增殖，且抑制肿瘤的转移[Kundu N.等，Int.J.Cancer，76，713(1998)]。目前，基因重组人IL-10作为败血症休克、克罗恩氏病、慢性风湿性关节炎、癌症的治疗药物正在开发中。
在特开昭52-156879号公报中公开了作为镇痛、抗炎、抗精神病、抗焦虑和降压药物有用的哌嗪衍生物，特开平9-208570号公报中公开了作为抗过敏药物和抗炎药有用的苄基哌嗪衍生物。此外，美国专利第5569659号说明书中公开了作为抗精神病药物有用的4-芳香基哌嗪化合物和4-芳香基哌啶化合物，药物化学杂志(J.Med.Chem.)、第38卷、4211～4222页(1995年)记载了作为抗精神病药物有用的N-芳香基-N’-苄基哌嗪化合物。更进一步，作为IL-1和TNF-α生成抑制剂，国际公开WO92/12154号中公开了咪唑三嗪化合物，国际公开WO94/19350号中公开了吡唑并三嗪化合物。
如上所述，TNF-α的过量生成刺激正常细胞，引起各种疾病，这些疾病的治疗药物可望是TNF-α生成抑制剂。但是，目前开发中的抗TNF-α抗体只能注射，也容易产生抗体，在治疗上也有问题，作为TNF-α生成抑制剂不能满足要求。
此外，IL-10抑制TNF-α的生成，促进IL-10生成的药物可望作为与TNF-α有关疾病的治疗药物，这种药物目前还没有上市。还有，目前开发中的基因重组人IL-10为生物制剂，和TNF-α抗体一样只能注射，容易出现抗体，在治疗上有问题，不能满足要求。
另一方面，上述特开昭52-156879号公报中记载的化合物，公开了苯基和哌嗪环间的低级亚烷基包括亚甲基、1，2-亚乙基、亚丙基、三亚甲基和亚乙基的化合物，作为其具体的实施例只有低级亚烷基为亚乙基或亚丙基的化合物。这些公开化合物具有镇痛、抗炎作用，但同时也有中枢神经系统作用，因发现其有中枢神经系统作用所致的副作用，难于作为镇痛、抗炎药物开发。此外，国际公开WO92/12154号公报和国际公开WO94/19350号公报记载的化合物没有显示出充分的TNF-α生成抑制作用，不能满足需要。
因此，本发明的目的在于提供具有优良TNF-α生成抑制作用和/或IL-10生成促进作用、且没有中枢神经作用、对自身免疫性疾病或炎症疾病等预防或治疗有用的化合物。
本发明者们为了解决上述课题，进行了深入研究，其结果发现在特开昭52-156879号公报中记载的化合物中，该公报没有具体公开的苯基和哌嗪环上的低级亚烷基为亚甲基或低级烷基取代的亚甲基的化合物具有优良的TNF-α生成抑制作用和/或IL-10生成促进作用，且中枢神经系统作用不产生或显著减弱，从而完成了本发明。
发明的公开
即，本发明如下所述。
(1)一般式(I)所示的哌嗪化合物或其可药用盐。〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8、R9相同或不同，分别表示氢或低级烷基。Y表示式(式中R10、R11相同或不同，分别表示氢或低级烷基。R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。R14、R15相同或不同，分别表示氢或低级烷基。m表示0～2的整数、n表示0～2的整数，且0≤m+n≤2。)所示的基团。环A表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基。但是除去R6、R7之一为氢、另一个为丁基，Y中R12、R13皆为氢，m和n为0，R1、R2、R8和R9为氢、且环A为苯基时R3、R4、R5中的一个为2-异丙氧基、其余2个为氢的情况。〕
(2)一般式(I-a)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
Figure A9881217600162
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。Y1表示式
Figure A9881217600171
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)所示的基团。但是除去R6、R7一个为氢、另一个为丁基，Y1中R12、R13皆为氢、且R1、R2氢时、R3、R4、R5中的一个为2-异丙氧基、其余2个为氢的情况。〕。
(3)一般式(I-b)所述的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8a表示低级烷基。Y表示式(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)〕。
(4)上述(3)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a为甲基。
(5)一般式(I-c)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
Figure A9881217600182
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8a、R9a相同或不同，分别表示低级烷基。Y1表示式(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)所示的基团。〕
(6)上述(5)中记载的哌嗪化合物，其中R8a、R9a皆为甲基。
(7)上述(1)～(6)任一中记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R3、R4、R5相同或不同，为氢、卤素或低级烷氧基。
(8)一般式(I-d)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。环A’表示
Figure A9881217600192
(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基。R18表示氢或低级烷基。)。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。Y1表示式
Figure A9881217600201
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)所示的基团〕。
(9)一般式(I-e)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
Figure A9881217600202
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。环A’表示
Figure A9881217600203
(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基。R18表示氢或低级烷基。)。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8a表示低级烷基。Y1表示式
Figure A9881217600211
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)所示的基团〕
(10)根据上述(9)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a为甲基。
(11)一般式(I-f)所示的上述(1)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基。环A’表示(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基。R18表示氢或低级烷基。)。R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基。R8a、R9a相同或不同，分别表示低级烷基。Y1表示式(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基。)所示的基团〕。
(12)上述(11)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a和R9a皆为甲基。
(13)上述(1)～(12)中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R6、R7中的一个为氢，另一个为酰基。
(14)上述(1)～(13)中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R12、R13相同或不同，分别为氢或甲基，或者R12、R13一起形成亚乙基。
(15)从N-{4-〔(4-苯基哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{2-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{2-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺和N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺中选出的上述(1)、(2)、(7)、(13)或(14)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
(16)从N-{4-〔1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺和N-{4-〔1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺中选出的上述(1)、(3)、(4)、(7)、(13)或(14)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
(17)上述(1)、(5)～(7)、(13)和(14)中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，为N-{4-〔1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基乙基〕苯基甲基}乙酰胺。
(18)从N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}甲酰胺、N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}丙酰胺、N-{4-〔(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺和N-{4-〔(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺中选出的上述(1)、(7)、(8)、(13)或(14)记载的哌嗪化合物或其可药用盐。
(19)上述(1)、(7)、(9)、(10)、(13)或(14)中记载的哌嗪化合物或其可药用盐，为N-{1-〔4-(1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基〕环丙基)乙酰胺。
(20)以上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的医药组合物。
(21)以上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的TNF-α生成抑制剂和/或IL-10生成促进剂。
(22)含有上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的、作为伴随着TNF-α生成异常的疾病、TNF-α介导的疾病或IL-10可以治疗的疾病的预防或治疗药物。
(23)含有上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的炎性疾病的预防或治疗药物。
(24)含有上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的自身免疫性疾病的预防或治疗药物。
(25)含有上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的慢性风湿性关节炎的预防或治疗药物。
(26)含有上述(1)～(19)中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的过敏性疾病的预防或治疗药物。
下面就本说明书中各个符号所表示的基团进行详细的说明。
R1、R2中的卤素表示氟、氯、溴、碘。
R1、R2中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R1、R2中的低级烷氧基表示碳数1～4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
R1、R2中的从低级烷基及低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，作为取代基的低级烷基表示碳数1～4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为取代基的低级酰基表示碳数1～4的低级烷酰基、低级烷氧基羰基或苯基取代的低级烷酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基等。作为被这些取代基单取代或双取代的氨基，例如有甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、二乙酰基氨基、丙酰基氨基、二丙酰基氨基、丁酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基乙酰基氨基等。
R3、R4、R5中的卤素表示氟、氯、溴、碘。
R3、R4、R5中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R3、R4、R5中的低级烷氧基表示碳数1～4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
R3、R4、R5中的从低级烷基及低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，作为取代基的低级烷基表示碳数1～4的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为取代基的低级酰基表示碳数1～4的低级烷酰基、低级烷氧基羰基或苯基取代的低级烷酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基等。作为被这些取代基单取代或双取代的氨基，例如有甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、二乙酰基氨基、丙酰基氨基、二丙酰基氨基、丁酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基乙酰基氨基等。
R6、R7中的低级烷基表示碳数1～4个的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R6、R7中的1～3个卤素取代的低级烷基为卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的低级烷基，例如氟甲基、三氟甲基、氯甲基、溴甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基等。
R6、R7中的芳香烷基表示苄基、2-苯乙基、3-苯丙基。
R6、R7中的酰基表示碳数1～5的烷酰基、碳数1～4的低级烷氧基羰基、苯基或吡啶基取代的碳数1～4的低级烷酰基或碳数1～4的低级烷基磺酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡啶甲酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基、甲磺酰基等。
R6、R7中1～3个卤素取代的低级酰基表示碳数1～4的低级酰基被卤素(氟、氯、溴等)取代的基团，例如有氟乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、3-氯丙酰基、3-溴丙酰基、4-氯丁酰基、4-溴丁酰基等。
R8、R9中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
R10、R11中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
R12、R13中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
R12、R13一起形成的亚烷基表示亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基等。
R14、R15中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
R16、R17中的卤素表示氟、氯、溴、碘。
R16、R17中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
R16、R17中的低级烷氧基表示碳数1～4的烷氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
对于R16、R17中的从低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，作为其取代基的低级烷基，表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。作为取代基的低级酰基，表示碳数1～4的低级烷酰基、低级烷氧基羰基或苯基取代的低级烷酰基，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基等。这种单取代或双取代的氨基例如有甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、乙酰基氨基、二乙酰基氨基、丙酰基氨基、二丙酰基氨基、丁酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、N-甲基-N-丙酰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯乙酰基氨基等。
R18中的低级烷基表示碳数1～4的烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
环A表示(式中各符号意义同上)，环A’表示上述2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-哌嗪基和2-咪唑基，其中优选的环A’为2-嘧啶基、2-噻唑基、2-吡啶基、2-咪唑基。
作为本发明化合物(I)的可药用盐，有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸盐，乙酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等有机酸盐。此外，本发明化合物可以制成季铵盐。本发明化合物(I)或其可药用盐可以是水合物(1水合物、1/2水合物、1/4水合物、1/5水合物、2水合物、3/2水合物、3/4水合物等)、溶剂合物。此外，本发明化合物(I)具有不对称碳原子时至少存在2种光学异构体。本发明也包括这些光学异构体及其消旋体。
本发明的化合物例如可按以下方法进行制造。
(A法)
Figure A9881217600281
〔式中Lv为有机合成化学系中广泛应用的脱去基团，例如卤素(氟、氯、溴、碘)、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基。P1、P2包括上述定义的R6、R7，另外还有有机合成化学中广泛应用的氨基保护基团，例如有苄氧基羰基，更进一步P1、P2可以和相邻的氮原子一起形成苯二酰亚胺等亚氨基。其他的符号意义同上。但是R3、R4、R5具有官能团(例如氨基、羟基等)时，可以根据需要进行保护。〕
作为化合物(II)和化合物(III)缩合反应所用的碱，例如有碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、丁基锂、六甲基二硅氨烷锂、三乙基胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为缩合反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或它们的混合物。
缩合反应的温度通常为-80～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行缩合反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(I)。
还有，化合物(III)可以使用市售品，此外也可以按《药物化学杂志》(J.Med.Chem)、第29卷、630～634页(1986年)或《四面体通讯》、第37卷、319～322页(1996年)中记载的方法，从二(2-氯或溴乙基)胺和芳香胺合成制得。此外也可以将二(2-羟乙基)胺和取代芳香胺在盐酸溶液中处理合成得到。
(B法)
将化合物(I)中，R6、R7的一个为酰基，另一个为氢的化合物进行水解反应，可以制得化合物(I)中R6、R7为氢的化合物(I-1)。
Figure A9881217600291
(式中各符号意义同上。)
水解反应可以在酸性或碱性条件下进行。在酸性条件时，使用无机酸(盐酸、硫酸等)，优选使用浓或稀盐酸水溶液；作为共有机溶剂，有甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或它们的混合物。另一方面，在碱性条件时，作为所用的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等。则所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或它们的混合物。
水解反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
水解反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行水解反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-1)。
下面就化合物(I-1)的氨基修饰方法(B1法～B8法)进行说明。
(B1法)〔式中Ra表示可被1～3个卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的烷基，Hal表示卤素(氯、溴、碘等)，Rb表示氢或可被1～3个卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的烷基，Rc表示氢或可被1～3个卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的烷基，其他符号同上。〕
作为化合物(I-1)缩合反应所用的碱，例如有三乙基胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。
作为缩合反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
缩合反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行缩合反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-2)。
(B2法)
Figure A9881217600311
(式中各符号意义同上)
作为化合物(I-2)中酰胺基的还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原试剂、乙硼烷等。
作为酰胺基还原反应所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
酰胺基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
酰胺基还原反应的时间通常为30分钟至10小时，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-3)。
(B3法)
化合物(I-3)可以按以下方法制造。
Figure A9881217600321
(式中各符号意义同上。)
作为化合物(I-1)的还原氨基化反应所用的还原剂，例如有硼氢化钠、氰基硼氢化钠等，也可以用过渡金属(例如钯碳、氧化铂、阮内镍、铑、钌)等进行催化还原。
作为还原氨基化反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
还原氨基化反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
还原氨基化反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-3)。
(B4法)
Figure A9881217600331
(式中Rd表示氢或任选可被1～3个卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的烷基，其他符号意义同上。)
酰基化反应的条件(试剂、反应溶剂、反应时间)同(B1法)。
按上述条件进行酰基化反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-4)。
(B-5法)
(式中各符号意义同上。)
还原反应的条件(试剂、反应溶剂、反应时间)同(B2法)。
按上述条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-5)。
(B6法)
Figure A9881217600342
(式中Re表示任选被1～3个卤素(氟、氯、溴等)取代的碳数1～4的烷基，其他符号意义同上。)还有，本反应的酰基部分(Rc-C＝O)优选三氟乙酰基等吸电基团。
作为化合物(I-2)缩合反应所用的碱，例如有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、丁基锂、苯基锂、六甲基二硅氨烷锂、三乙基胺、二异丙基乙基胺、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等。
作为缩合反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
缩合反应的温度通常为-80～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行缩合反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-6)。
(B7法)
Figure A9881217600361
(式中各符号意义同上。)
水解反应以和(B法)相同的条件进行。
按上述条件进行水解反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-7)。
(B8法)
Figure A9881217600371
(式中各符号意义同上。)
还原反应以和(B2法)相同的条件进行。
按上述条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I-5a)。
(C法)
化合物(I)可以以下面的方法制得。
(式中各符号意义同上。)
缩合反应的条件(碱、反应溶剂、反应时间)和(A法)中的缩合反应相同。
按上述条件进行缩合反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制化合物(I)。
(D法)
化合物(I-1)可以按以下方法制得。
(式中各符号意义同上。)
化合物(VIII)的叠氮化反应所用的金属叠氮化物例如有叠氮钠、叠氮锂等。
作为叠氮化反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
叠氮化反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
叠氮化反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
作为化合物(X)中叠氮基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠金属还原试剂、乙硼烷、三苯基膦等，也可以用过渡金属(例如钯碳、氧化铂、阮内镍、铑、钌)等进行催化还原。
作为叠氮基还原反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
叠氮基还原反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
叠氮还原反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制各步骤的合成中间体和目的物。
(E法)
化合物(I-1)可以按照以下方法制得。(式中各符号意义同上。)
作为化合物(VIII)缩合反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
缩合反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
作为化合物(XI)裂解反应所用的碱，例如有水合肼、甲基肼、苯肼、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂。
作为裂解反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
裂解反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
裂解反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制各步骤的合成中间体和目的物。
(F法)
化合物(XI)可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600421
(式中各符号意义同上。)
作为光延反应所用的试剂，例如有二烷基偶氮二羧酸盐(这里的烷基指的是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等低级烷基)和三苯基膦等。
作为光延反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
光延反应的温度通常为-80～100℃，可以根据需要选择在此范围之上或之下的温度。
光延反应的时间通常为30分钟至2天，可以根据需要选择在此范围之上或之下的时间。
按上述条件进行光延反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制制得化合物(XI)。
(G法)
化合物(I)可以按以下方法制得。
Figure A9881217600431
〔式中Q表示脱去基团Lv及其前体(根据有机合成化学中周知方法能够容易变换成Lv的羟基或适当保护基团保护的羟基)，其他符号意义同上。〕
化合物(XIII)和化合物(IX)缩合反应的反应条件和(C法)、(D法)、(E法)记载的条件相同。所得化合物(XIV)的基团Q根据需要按有机合成周知的方法转化成脱去基团Lv后，化合物(III)进行和(A法)相同的缩合反应，进一步根据需要除去保护基团可制得化合物(I)。
按上述条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以使用有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等精制各步骤的合成中间体和目的物。
(H法)
化合物(I)可以按以下的方法制得。
(式中各符号意义同上。)
化合物(XV)和化合物(III)缩合反应的反应条件和(A法)中记载的条件一样。将所得化合物(XVI)的基团Q根据需要按有机合成化学周知的方法转化为脱去基团Lv后，和化合物(IX)进行与(C法)、(D法)及(E法)相同的缩合反应，进一步根据需要除去保护基团可制得化合物(I)。
按上述各反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，例如用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体化合物和目的物。
(I法)
化合物(I)可以按照以下方法制得。
Figure A9881217600451
(式中各符号意义同上。)
化合物(II)和化合物(XVII)缩合反应的反应条件(碱、反应溶剂、反应时间)和(A法)中记载的条件一样。将所得化合物(XVIII)的基团Q根据需要按有机合成化学周知的方法转化为脱去基团Lv后，和化合物(XIX)进行与(A法)相同的缩合反应，进一步根据需要除去保护基团可制得化合物(I)。
按上述各反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，例如用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体化合物和目的物。
(J法)
化合物(I)可以按照以下的方法制得。(式中各符号意义同上。)
本方法中缩合反应的条件(碱、反应溶剂、反应时间)和(A法)记载的条件相同。
按上述各反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(I)。
还有，化合物(XXI)可以通过将化合物(XIX)和化合物(XXIIa)(式中Q、Hal、R的意义同上。)进行和(A法)相同的缩合反应，制成化合物(XXIIb)(式中符号的意义同上。)后，再根据需要按有机合成化学周知的方法将化合物(XXIIb)的基团Q转化为脱去基团Lv而制得。此外，化合物(XXIIb)可以通过将化合物(XIX)和化合物(XXIIc)(式中R表示碳数1～4的低级烷基，Hal的意义同上。)作(A法)相同的缩合反应，制成化合物(XXIId)(式中符号意义同上。)后，按有机合成化学周知的方法转化制得。
缩合反应的条件(碱、反应溶剂、反应时间)和(A法)记载的条件相同。
作为化合物(XXIId)中酯基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原试剂、乙硼烷等。
作为酯基还原反应所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
酯基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
酯基还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(XXIIb)。
(K法)
化合物(I)可以按照以下的方法制得。
Figure A9881217600481
〔式中Lv1表示芳香亲核取代反应中通用的脱去基团，例如卤素(氟、氯、溴、碘)、硝基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯硫基、苯磺酰基、叠氮基、芳香氧基、烷氧基、烷基硫基、氨基，其它符号的意义同上。〕
作为化合物(XXIII)芳香亲核取代反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或它们的混合物。芳香亲核取代反应可以根据需要加入铜粉、氧化铜等催化剂。
芳香亲核取代反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
芳香亲核取代反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行芳香亲核取代反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(I)。
(L法)
在化合物(II)中R8和R9都为氢的化合物可以按照以下的方法制得。
Figure A9881217600491
〔式中W表示有机合成化学中基本且通用方法容易相互转化的羧酸衍生物，例如羧酸、羧酸酯(COOR；R为碳数1～4的低级烷基)、酰胺、腈，其它符号的意义同上。〕
化合物(XXV)可以根据需要按有机合成化学周知方法转化为酯后，进行还原反应。
作为酯基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原剂、乙硼烷等。
作为酯基还原反应所用的溶剂，例如有水、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
酯基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
酯基还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行还原反应，进一步按有机合成化学周知的方法将化合物(XXVI)的羟基转化为Lv基团后，进一步根据需要除去保护基团后，可按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(II-a)。
更进一步，将化合物(II-a)和化合物(III)进行和(A法)相同的缩合反应，进一步根据需要除去保护基团，制得化合物(I)中R8和R9都为氢的化合物，即化合物(I-8)。
Figure A9881217600501
(式中各符号的意义同上。)(M法)
在化合物(XIV)中，R8为低级烷基、R9为氢的化合物可以按以下的方法制造。(式中R8a表示低级烷基，其它符号的意义同上。)
作为化合物(XXVII)弗瑞德-克来福特反应所用的酸催化剂，例如用氯化铝、溴化铝、氯化钛、硫酸、氯化锌、三氯化铁、氟化氢、磷酸等。
作为弗瑞德-克来福特反应所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙二醇二甲基醚、乙腈、硝基甲烷。二硫化碳或它们的混合物。根据需要也可无需溶剂进行反应。
弗瑞德-克来福特反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
弗瑞德-克来福特反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XXIX)中羰基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原剂、乙硼烷等。
作为羰基还原反应所用的溶剂，例如有水、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
羰基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
羰基还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
可以按有机合成化学周知的方法将所得化合物(XXX)的Q基团转化制得化合物(XIV-a)。
更进一步，根据需要将化合物(XIV-a)的基团Q按有机合成化学周知的方法转化为基团Lv后，和化合物(III)进行与(A法)相同的缩合反应，进一步根据需要除去保护基团，制得化合物(I)中R9为氢的化合物，即化合物(I-9)。
(式中各符号的意义同上。)
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(N法)
化合物(II)中R8和R9都为氢、Lv为卤素的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600522
(式中各符号的意义同上。)
作为化合物(XXVII)卤甲基化反应所用的试剂，例如有甲醛和氯化氢、甲醛和溴化氢、甲醛和碘化氢、氯甲基甲基醚、二(氯甲基)醚、甲氧基乙酰氯、1-氯-4-(氯甲氧基)丁烷等。
作为卤甲基化反应所用的催化剂，例如有氯化锌、氯化铝、溴化铝、氯化钛、三氯化铁等。
作为卤甲基化反应所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙二醇二甲基醚、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳或它们的混合物。
卤甲基化反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
卤甲基化反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行卤甲基化反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(II-b)。
更进一步，将化合物(II-b)和化合物(III)进行和(A法)相同的缩合反应，可以制得化合物(I-8)。
(O法)
化合物(XXVI)可以按以下方法制得。
(式中各符号的意义同上。)
作为和二氯甲基甲基醚反应所用的路易斯酸，例如有氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、氯化锑(V)、三氯化铁、三氟化硼、三氯化铋、氯化锌、二氯化汞等。
作为和二氯甲基甲基醚反应所用的有机溶剂，例如有四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、硝基甲烷、二硫化碳等。此外，也可根据需要无溶剂进行反应。
和二氯甲基甲基醚反应的温度通常为-50～50℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
和二氯甲基甲基醚反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XXXI)中甲酰基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原试剂、乙硼烷等。
作为甲酰基还原反应所用的溶剂，例如有水、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
甲酰基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
甲酰基还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
化合物(XXVI)可以以如下的卤仿反应为关键反应制得。
化合物(XXVII)用乙酰氯的酰基化以(M法)记载的相同反应条件进行。
作为化合物(XXIXa)卤仿反应所用的试剂，例如有氢氧化钠、氢氧化钾等碱和溴、氯、次氯酸钠(钾)、次溴酸钠(钾)等卤化剂。
作为卤仿反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷或它们的混合物。
卤仿反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
卤仿反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
从化合物(XXVa)经化合物(XXVb)，转化为化合物(XXVI)的反应按(L法)记载相同的反应条件进行。
还有，化合物(XXVa)可以直接从化合物(XXVII)用草酰氯进行弗瑞德-克来福特反应制得。用草酰氯的弗瑞德-克来福特反应以(M法)记载的相同条件进行。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
还有，化合物(XXXI)以有机合成化学中通用的弗瑞德-克来福特型反应，例如伽特曼-柯区法、伽特曼法、Vilsmeier法、达夫法等从化合物(XXVII)制得。
(P法)
将化合物(XIV)、化合物(II-a)、化合物(XV)用例如(D法)、(E法)、(F法)所示的引入氨基的反应转化为化合物(XX)。
(Q法)
化合物(I-1)或化合物(XII)中R8和R9都为氢的化合物可以按以下方法制得。
Figure A9881217600561
(式中Ya表示单键和比上面定义的Y少一个碳的烷基，A表示羟基或氨基，其它符号的意义同上。)
作为化合物(XXXII)和化合物(III)的缩合反应，例如有机合成化学中通用的1)酰氯法、或2)混合酸酐法等特别有效。
作为酰氯法所用的试剂，例如有亚硫酰氯、草酰氯等。
作为酰氯法所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷等。
酰氯法的反应温度通常为0～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
酰氯法的反应时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为混合酸酐法所用的试剂，例如有氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯、氯碳酸异丁酯、氯碳酸苯酯等。
作为混合酸酐法所用的碱，例如有三乙基胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠等。
作为混合酸酐法所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、丙酮、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲基、己烷等。
混合酸酐法的反应温度通常为-80～20℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
混合酸酐法的反应时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XXXIII)中还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原剂、乙硼烷等。
作为还原反应所用的溶剂，例如有水、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(R法)
化合物(I-1)可以按以下方法制得。
Figure A9881217600581
(式中各符号的意义同上。)
化合物(XXXV)和化合物(III)的缩合反应按(A法)记载的相同反应条件进行。
化合物(XXXVI)的基团Q可以根据需要按有机合成化学中周知的方法转化为脱去基团Lv，以进行氰化反应。
作为氰化反应所用的试剂，例如有氰化钠、氰化钾等。
作为氰化反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
氰化反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
氰化反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XXXVII)中氰基还原反应所用的还原剂，例如有氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化锂等金属还原剂、乙硼烷等。
作为氰基还原反应所用的溶剂，例如有四氢呋喃、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲基醚或它们的混合物。
氰基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
氰基还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(S法)
化合物(XXXVII)可以按以下方法制得。
Figure A9881217600601
(式中各符号意义同上。)
本方法中氰化反应的条件同(R法)，缩合反应的条件同(A法)。
按上述各种反应条件进行氰化反应和缩合反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(T法)
化合物(XXV)中R1为氢、R2为硝基的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600602
(式中各符号的意义同上。)
还有，该硝化反应主要是制备化合物(XXV-b)。
作为硝化反应所用的试剂，例如有硝酸、混酸、硝酸乙酰、五氧化二氮、硝鎓盐等。
作为硝化反应所用的溶剂，例如有水、乙酸、乙酸酐、浓硫酸、氯仿、二氯甲烷、二硫化碳、二氯乙烷或它们的混合物，也可以无溶剂进行反应。
硝化反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
硝化反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述各种反应条件分别进行硝化反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(XXV-b)、化合物(XXV-c)。
更进一步，从化合物(XXV-b)、化合物(XXV-c)进行和(L发)相同的反应，可以制得化合物(I-8a)。
Figure A9881217600611
(式中各符号的意义同上。)
(U法)
在化合物(I-8)中，R1为氢、R2为氰基的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号意义同上。)
作为硝基还原反应的还原剂，例如有硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝等金属还原剂，也可以用金属(铁、锌、锡等)还原，或用过渡金属(钯碳、氧化铂、阮内镍、铑、钌等)进行催化还原。还有，进行催化还原时，作为氢源可以使用甲酸铵、磷酸二氢钠、肼等。
作为硝基还原反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
硝基还原反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
硝基还原反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按照有机合成化学周知的方法，用溶剂提取、重结晶、层析、离子交换树脂等方法精制化合物(I-8b)。
更进一步，在化合物(I-8b)中，R6、R7不都为氢、且R3、R4、R5不是氨基时，可以根据需要保护官能团(羟基等)后，进行(B1法)至(B8法)相同的反应，制得对应亚苯基环上的氨基被烷基化和/或酰基化的化合物。
(V法)
在化合物(I-8)中，R1为氢，R2为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基或氰基的化合物可以按以下的方法制得。〔式中Rg表示氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基、氰基，其他符号的意义同上。〕
作为桑德迈尔(Sandmeyer)型反应，例如有伽特曼反应，Schiemann反应等。桑德迈尔型反应是胺的偶氮化过程和各种亲核试剂亲核取代所生成的偶氮鎓盐的过程。
偶氮反应通常使用亚硝酸钠水溶液、亚硝酸、有机亚硝酸酯(例如亚硝酸异戊酯)。
作为偶氮反应所用的溶剂，例如有水、盐酸、氢溴酸、硝酸、稀硫酸、苯、甲苯或它们的混合物。
偶氮反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
偶氮反应的时间通常为10分钟～5小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为亲核取代反应所用的试剂，例如有次磷酸、硼氢氟酸、盐酸-氯化亚铜、盐酸-伽特曼铜、氢溴酸-溴化亚铜、氢溴酸-伽特曼铜、碘、碘化钾、碘化钠、碘化三甲基硅、水、氰化亚铜、氰化钠、氰化钾等。
作为亲核取代反应所用的溶剂，例如有水、盐酸、氢溴酸、硝酸、稀硫酸、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙腈或它们的混合物。
亲核取代反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
亲核取代反应的时间通常为30分钟～5小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行亲核取代反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(I-8c)。
(W法)
在化合物(XXV)中R1为氢、R2为氨基的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号的意义同上。)
硝基还原反应的条件同(U法)。
按上述反应条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(XXV-d)。
更进一步，保护化合物(XXV-d)的氨基，进行和(L法)相同的反应，可以制得化合物(I-8b)。
(X法)
在化合物(XXV)中R1为氢、R2为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基或氰基的化合物可以按以下的方法制得。
(式中各符号的意义同上。)
桑德迈尔型反应的条件同(V法)。
按上述反应条件进行桑德迈尔型反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(XXV-e)。
更进一步，将化合物(XXV-e)进行和(L法)相同的反应，可以得到化合物(I-8c)。
(Y法)
化合物(XXIX)中R1为氢、R2为硝基的化合物可以按以下方法制得。
Figure A9881217600652
(式中各符号的意义同上。)
硝化反应的条件同(T法)。
按上述反应条件进行硝化反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(XXIX-b)。
更进一步，将化合物(XXIX-b)进行(M法)、进一步进行(G法)或(I法)相同的反应，可以制得化合物(I-9a)。
Figure A9881217600661
(式中各符号的意义同上。)
(Z法)
化合物(I-9)中R1为氢、R2为氨基的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600662
(式中各符号的意义同上。)
还原反应的条件同(U法)。
按上述反应条件进行还原反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(I-9b)。
更进一步，化合物(I-9b)中R6、R7不都为氢、且R3、R4、R5不是氨基时，根据需要保护官能团(羟基等)后，进行从(B1法)至(B8法)相同的反应，可以制得对应亚苯基环上氨基为烷基化和/或酰基化的化合物。
(AA法)
化合物(I-9)中，R1为氢、R2为氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、羟基或氰基的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号的意义同上。)
桑德迈尔型反应的条件和(V法)相同。
按上述反应条件进行桑德迈尔型反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(I-9c)。
(BB法)
化合物(X)可以通过将化合物(XII)和叠氮氢作(F法)相同的光延反应制得。
光延反应的条件(试剂、溶剂、反应温度、反应时间)同(F法)。
按上述反应条件进行光延反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(X)。
(CC法)
化合物(I)中Y为亚甲基、R8和R9都为氢的化合物可以按以下方法制得。(式中Hal表示氯、溴、碘等卤素，其它符号的意义同上。)
作为化合物(XL)卤化反应所用的卤化剂，例如有氯、溴、碘等卤素，N-溴化琥珀酰亚胺、N-氯化琥珀酰亚胺、磺酰氯、次卤素酸叔丁酯等。还有，为促进反应，可以使用过氧二苯甲酸、偶氮二异丁腈等自由基发生剂。此外，也可以在热、光的存在下以促进反应。
作为卤化反应所用的溶剂优选四氯化碳。
卤化反应的温度通常为0～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
卤化反应的时间通常为1～12小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XLI)还原反应所用的还原剂，例如有氢化二异丁基铝、硼氢化钠-氯化钴(II)、氢化锂铝-氯化铝、氢化三甲氧基锂铝、硼-甲基硫化物等，也可使用过渡金属(钯碳、氧化铂、阮内镍、铑、钌等)进行催化还原。
作为还原反应作用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。
还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
还原反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
将还原反应所得的化合物根据需要按照有机合成化学中周知的方法烷基化、芳香烷基化、酰基化或引入保护基团，可以制得化合物(II-c)。
更进一步，将化合物(II-c)和化合物(III)进行和(A法)一样的缩合反应，可以制得化合物(I-10)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(DD法)
化合物(III)可以按以下方法制得。(式中Ac表示乙酰基、其它符号的意义同上。)
化合物(XLII)和1-乙酰基哌嗪的缩合反应以(K法)相同的条件进行。
作为化合物(III-a)水解反应所用的试剂，例如有盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化锂等。
作为水解反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
水解反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
水解反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为从化合物(XLLL)和哌嗪直接得到化合物(III)的缩合反应所用的溶剂，例如有甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、乙二醇二甲基醚、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、二甲苯、己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或它们的混合物，也可以无溶剂进行反应。
缩合反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(EE法)
化合物(III)可以按以下方法制得。
Figure A9881217600701
(式中各符号意义同上。)
作为化合物(XLIII)中硝基的还原反应所用的还原剂，例如有硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝等金属还原剂，也可以用金属(铁、锌、锡)进行还原，或用过渡金属(钯碳、氧化铂、阮内镍、铑、钌等)进行催化还原。还有，进行催化还原时，作为氢源使用甲酸铵、磷酸二氢钠、肼等。
作为硝基还原反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
硝基还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
硝基还原反应的时间通常为1～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
将化合物(XIX)和化合物(XVII-a)以(A法)相同反应条件进行缩合反应可以制得化合物(III)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(FF法)
化合物(I)中Y为式
Figure A9881217600711
(式中各符号的意义同上。)所示的基团、R9为氢的化合物可以按以下方法制得。
Figure A9881217600721
(式中G表示羟基或低级烷氧基，其它符号的意义同上。)
作为化合物(XLV)加成反应所用的有机溶剂，例如有四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。
加成反应的温度通常为-20～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
加成反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XLV)还原反应所用的还原剂，例如有硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、氢化二异丁基铝、三甲氧基氢化锂铝、三叔丁基氢化锂铝、乙硼烷等。
作为还原反应所用的有机溶剂，例如有甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、丙酮、甲基乙基酮等。
还原反应的温度通常为-100～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
还原反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(XLVI)里特反应所用的试剂，例如有氢氰酸、乙腈、苯甲腈等。
作为里特(Ritter)反应所用的有机溶剂，例如有乙酸、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。
作为里特反应所用的酸催化剂，例如有硫酸、三氟乙酸等强酸。
里特反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
里特反应的时间通常为30分钟～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
将里特反应所得的化合物根据需要按有机合成周知的方法进行水解反应，或烷基化、芳香烷基化、酰基化、或引入保护基团，可以制得化合物(XLVII)。
化合物(XLVII)和化合物(III)按(A法)相同的反应条件进行缩合反应，可以制得化合物(I-11)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(GG法)
化合物(I)中Y为式
Figure A9881217600731
(式中各符号意义同上。)所示的基团、R9为氢的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600741
(式中各符号的意义同上。)
化合物(XLV)加成反应和化合物(XLVIII)的里特反应可以按(FF法)相同条件进行。
化合物(XLIX)和化合物(III)的缩合反应可以按(A法)相同条件进行。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(HH法)
化合物(XXIX)和化合物(XXX)可以按照以下的方法制造。(式中各符号的意义同上。)
作为化合物(L)的叠氮化反应所用的叠氮化试剂，例如有金属叠氮化物(叠氮化钠、叠氮化锂等)。
叠氮化反应的温度通常为0～100℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
叠氮化反应的时间通常为1～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(LI)还原反应所用的还原剂，例如有硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝等金属还原剂、三苯基膦等，也可以用过渡金属〔林德乐催化剂(Lindlar)(钯、碳酸钙)、钯碳、阮内镍、氧化铂、铑、钌等〕进行催化还原，反对化合物(LI)的叠氮基的选择性还原用三苯基膦或过渡金属催化还原特别有效。
作为还原反应所用的有机溶剂，例如有甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、乙酸、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等。
还原反应的温度通常为-20～80℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
还原反应的时间通常为1～24小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
将还原反应所得的化合物根据需要按有机合成周知的方法烷基化、芳香烷基化、酰基化、或引入保护基团，可以制得化合物(XXIX)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(II法)
化合物(I)中Y为甲撑、R8和R9相同或不同分别为低级烷基的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600771
(式中R9a表示低级烷基，其它符号的意义同上。)作为化合物(LII)缩合反应所用的碱，例如有甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化钾、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氨烷锂、二异丙基乙基胺、1，8-偶氮双环〔4.3.0〕十一碳-5-烯、叠氮钠等。
作为缩合反应所用的有机溶剂，例如有甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈等。
缩合反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
缩合反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(LIII)水解反应所用的试剂，例如有盐酸、硫酸、甲酸、乙酸等酸，或氢氧化钠、氢氧化钾等碱。
作为水解反应所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇或它们的混合物。
水解反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
水解反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
化合物(LIV)进行卤化反应后，接着进行叠氮化反应，可以制造化合物(LIX)。化合物(LIV)的卤化反应以(CC法)相同的条件进行。所得卤化物的叠氮化反应与以(HH法)相同的条件进行。
化合物(LV)的还原反应以(HH法)相同的反应条件进行。
作为化合物(LVI)库尔提斯重排所用的碱，例如有三乙基胺、二异丙基乙基胺等ヒェ-ニツヒ碱。但是，本发明的基质羧酸为盐时不需要用碱。
作为库尔提斯重排反应所用的活化剂，例如有氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丙酯、氯碳酸异丁酯、氯碳酸苯酯。
作为库尔提斯重排反应所用的叠氮化剂，例如有叠氮钠、二苯基磷酸叠氮化物(但是用本试剂时不需碱和活化剂)等。
作为库尔提斯重排反应所用的溶剂，在反应的前半部分优选非质子性溶剂，例如四氢呋喃、丙酮、乙醚、乙二醇二甲基酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈等；在反应的后半部分可使用甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲基酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、苄醇等。
库尔提斯重排反应的温度通常为-20～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
库尔提斯重排反应的时间通常为30分钟～10小时，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
库尔提斯重排反应所得的氨基甲酸化合物用苄醇处理后，进行催化还原反应，可以得到化合物(LVII)。此外，将氨基甲酸化合物用酸(盐酸、硫酸等)、碱(氢氧化钠、氢氧化钾等)的醇溶液或三甲基硅烷碘化物处理可以制得化合物(LVII)。
化合物(LVII)和化合物(XXI)的缩合反应以(J法)相同的条件进行。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(JJ法)
化合物(XVIII)可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600791
(式中各符号的意义同上。)
化合物(XX)和化合物(XXIIa)的缩合反应以(J法)相同条件进行。
化合物(XX)和化合物(XXIIc)的缩合反应以(J法)相同反应条件进行。化合物(XXb)的还原反应可以以(J法)相同反应条件进行。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
化合物(I)中m＝n＝0、R12和R13一起形成亚乙基、R8和R9都为氢的化合物可以按以下方法制得。
Figure A9881217600801
(式中各符号的意义同上。)
化合物(LXI)的卤甲基化反应以(N法)相同的条件进行。
化合物(LXII)和化合物(III)的缩合反应以(A法)相同的条件进行。
化合物(LXIII)的库尔提斯重排反应以(II法)相同条件进行。还有，将库尔提斯重排反应所得的氨基甲酸化合物和格氏试剂反应可以得到化合物(I-13)中R6或R7酰基化的化合物。此外，将库尔提斯重排反应所得的胺化合物按有机合成化学中周知的方法烷基化、芳香烷基化或酰基化，可以制得化合物(I-13)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(LL法)
化合物(I)中m＝n＝0、R12和R13一起形成亚乙基、R9为氢的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号的意义同上。)
化合物(LXIV)的库尔提斯重排反应以(KK法)相同条件进行。
化合物(LXV)的弗瑞德-克来福特反应和化合物(LXVI)的还原反应以(M法)相同条件进行。更进一步，将化合物(LXVII)的羟基以有机合成化学周知的方法转化为脱去基团Lv制得化合物(LXVIII)后，和化合物(III)进行与(A法)相同的缩合反应，可以制得化合物(I-14)。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
(MM法)
化合物(XXIV)中Lv1为氯或溴的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号的意义同上。)
化合物(XIX)的桑德迈尔型反应以(V法)相同的条件进行。
按上述反应条件进行桑德迈尔型反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(XXIV)。
(NN法)
化合物(XXIV)中Lv1为氯的化合物可以按以下的方法制得。
Figure A9881217600822
(式中各符号的意义同上。)
本方法将2-羟基嘧啶、2-羟基吡啶等杂环衍生物的羟基转化为氯化物特别有效。
作为化合物(LXIX)氯化反应所用的试剂，例如有氯氧磷等。
作为氯化反应所用的溶剂，例如有二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或它们的混合物，也可以无溶剂进行反应。
氯化反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
氯化反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
按上述反应条件进行氯化反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制化合物(XXIV)。
(OO法)
化合物(XXVII)的Y中m＝n＝0的化合物可以按以下的方法制得。(式中各符号的意义同上。)
作为化合物(LXX)卤化所用的试剂，例如有N-溴化琥珀酰亚胺、N-氯化琥珀酰亚胺。
在卤化反应中，可以根据需要使用2，2‘-偶氮二异丁基腈(AIBN)、苯甲酰基过氧化物等自由基发生剂。
作为卤化反应所用的溶剂，例如有四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、苯等。
卤化反应的温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
卤化反应的时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
作为化合物(LXXI)氨解所用的试剂，例如有液氨。
作为氨解所用的溶剂，例如有水、甲醇、乙醇、1-丙醇、四氢呋喃、二噁烷或它们的混合物。
氨解的反应温度通常为0～150℃，可以根据需要选择在这之上或之下的温度。
氨解的反应时间通常为30分钟～2天，可以根据需要选择在这之上或之下的时间。
化合物(LXXII)到化合物(XXVII)的转化可以用(B1法)～(B8法)进行。
按上述各种反应条件分别进行反应后，进一步根据需要除去保护基团后，可以按有机合成化学周知的方法，例如溶剂提取、重结晶、层析、离子交换层析等方法精制各步骤的合成中间体和目的物。
本发明的化合物(I)可以根据需要在适当的溶剂(水、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二噁烷)中，用酸(盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等)进行处理，制成可药用盐。本发明的化合物(I)可以在低级烷基卤化物(碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷等)和碱的存在下进行处理得到季铵盐。此外，所得的本发明化合物的结晶为无水物时，可以将本发明化合物用水、含水溶液或其它溶剂进行处理，得到水合物(1水合物、1/2水合物、1/4水合物、1/5水合物、2水合物、3/2水合物、3/4水合物等)、溶剂合物。
如此所得的本发明化合物可以用重结晶、柱层析等通常方法进行分离精制。所得的生成物为消旋体时，可以将其与光学活性的酸的盐分别重结晶，或通过填充光学活性载体的柱，分离所望的光学活性体。将各个非对映异构体分别结晶，用层析等方法分离。这样就得到光学活性的原料化合物。
本发明的化合物具有TNF-α生成抑制作用和/或IL-10生成促进作用，对于TNF-α生成异常所致的各种疾病或IL-10能够治疗的疾病，例如慢性炎症疾病、急性炎症疾病、感染所致的炎症疾病、自身免疫性疾病、过敏性疾病、以及其它的TNF-α介导疾病的预防或治疗很有用。
这里所说的慢性炎症疾病表示变形性关节炎、银屑病关节炎、炎性皮肤病(银屑病、湿疹皮炎、脂溢性皮炎、扁平藓、天疱疮、水疱性天疱疮、表皮水疱、风疹、脉管浮肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、痤疮、斑秃、嗜酸性粒细胞筋膜炎、动脉粥样硬化等)、炎性肠病(溃疡性大肠炎、克罗恩氏病等)等疾病。
急性炎症性疾病表示接触性皮炎、成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)、败血症(包括败血症所致的器官障碍)、败血症性休克等。
感染所致的炎症性疾病表示内毒素休克、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、脑膜炎、恶病质、病毒性肝炎、爆发性肝炎、其它细菌、病毒、支原体等感染所致的炎性反应(包括流行性和非流行性感冒所致的发热、疼痛和器官障碍等)等疾病。
自身免疫性疾病表示慢性风湿性关节炎、强直性脊柱炎、全身性红斑狼疮、肾小球肾炎〔肾病综合症(特发性肾病综合症、最小变化肾病等)等〕、多发性硬化症、多发性软骨炎、硬皮病、皮肌炎、韦格内氏肉芽肿病、活动性慢性肝炎I、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、特发口炎性腹泻、甲状腺功能异常、类肉瘤病、莱特尔氏综合症、青年性糖尿病(I型真性糖尿病)、自身免疫性眼病〔内分泌性眼病、葡萄膜炎、角膜炎(干性角膜结膜炎、春季角结膜炎等)等〕、贝切特氏病、自身免疫性血液病(溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症等)、各种癌症(腺癌等)和转移性癌症等疾病。
过敏性疾病表示特异反应性皮炎、哮喘性疾病(支气管哮喘、幼儿哮喘、过敏性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、粉尘性哮喘、迟发性哮喘、气管过敏、支气管炎等)、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等疾病。
作为其它TNF-α介导的疾病，例如有人、犬、猫、牛、马、猪、猴、鼠等哺乳动物器官或组织移植(例如心脏、肾脏、肝脏、肺、骨髓、角膜、胰脏、胰岛细胞、小肠、十二指肠、四肢、肌肉、神经、脂肪髓、皮肤等同种或异种移植)所致的排斥反应，即排斥反应和移植物致宿主疾病(GvHD)、骨质疏松症、癌症恶病质、热伤、外伤、烧伤、动植物成分(包括蛇毒等)和药物给予等所致的炎症反应(包括休克)等疾病、心肌梗塞、慢性心力衰竭、缺血性心力衰竭、缺血-再灌注损伤、川崎病、肺炎、疟疾、脑膜炎、腹膜炎、肺纤维化、弥散性血管内凝血(DIC)等。另外，本发明化合物对肝病的预防或治疗很有用。
本发明化合物对分布在中枢神经系统的受体无亲和力或亲和力很弱，所以具有没有中枢神经系统作用的特征。更进一步，具有TNF-α生成抑制作用和IL-10生成促进作用的本发明化合物，这两种作用有协同作用，对上述疾病、特别是慢性风湿性关节炎和慢性炎症性疾病等可望具有优良的预防或治疗作用。还有，本发明中优选具有这两种作用的化合物。
本发明化合物(I)作为TNF-α生成抑制和/或IL-10生成促进药物使用时，可以制成一般的制剂。例如，可以将本发明化合物(I)和制剂上允许的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、助溶剂等)混合所得的医药组合物或片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖锭剂、糖浆剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、注射剂(液剂、混悬剂等)、栓剂、吸入剂、透皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂、眼膏等制剂以经口或非经口的形式进行处方。
制成固体制剂时，添加剂使用蔗糖、乳糖、纤维素糖、D-甘露糖醇、麦芽糖、右旋糖酐、淀粉、琼脂、arginate、几丁质、壳聚糖、果胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、磷酸钙、山梨醇、甘氨酸、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇、碳酸氢钠、硬脂酸镁、滑石等。更进一步，片剂可以根据需要给予通常的片衣，制成糖衣片、肠溶衣片、包膜片或双层片、多层片等。
制成半固体制剂时，使用动植物油(橄榄油、玉米油、蓖麻油等)、矿物油(凡士林、白凡士林、固体石蜡等)、蜡类(西蒙德木油、棕榈蜡、蜂蜡等)、半合成或全合成甘油脂肪酸酯(月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸等)等。作为这些物质的市售品，例如有Witepsol(Dynamitnovel公司制造)、pharmasol(日本油脂公司制造)等。
制成液体制剂时，添加剂有氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、橄榄油、丙二醇、乙醇等。特别是制成注射剂时，使用无菌水溶液如生理盐水、等渗液、油性液，如麻油、豆油等。此外，可以加入适当的悬浊化剂，如羧甲基纤维素钠、非离子表面活性剂，助溶剂，如苯甲酸苄酯、苄醇等。更进一步，制成滴眼剂或滴鼻剂时，使用水性液剂或水溶液，特别是无菌的注射用水溶液。这种滴眼剂或滴鼻剂可以加入适当的缓冲剂(为减轻刺激，优选硼酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液等)、等渗化剂、助溶剂、防腐剂、粘稠剂、螯合剂、pH调节剂(pH通常优选调至6～8.5)、芳香剂等各种添加剂。
这些制剂有效成分的量为制剂的0.1～100％重量，优选1～50％重量。给药量因患者的症状、体重、年龄等而变化，通常在口服给药时，成人每天0.01～50毫克，优选将其一次或分数次给予。
实施例
下面就实施例对本发明进行详细的说明，但本发明并不仅限于此。还有，结构式中使用的符号中，Ac表示乙酰基、Me表示甲基、Et表示乙基。
实施例1 N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基甲基}乙酰胺的合成
(1)4-乙酰胺甲基苯甲酸
往4-(氨基甲基)苯甲酸(20.46克)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中加入氢氧化钠(12克)水溶液(100ml)，再在5～7℃下加入乙酸酐(14毫升)。将此反应液在室温下搅拌1小时后，用10％盐酸调成酸性，用乙酸乙酯∶乙醇(10∶1)进行提取(100毫升×5)。提取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体(27.2克)。将所得固体用乙酸乙酯∶乙醇(1∶1，500毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(16.7克)。熔点：200～202℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(1H，m)，12.84(1H，br.s)IR(KBr)：3298，1691，1646，1539cm-1MS(EI)：193(M+)元素分析：计算值C：62.17，H：5.74，N：7.25分析值C：62.01，H：5.71，N：7.21(2)4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯
Figure A9881217600881
将4-乙酰氨基甲基苯甲酸(4.0克)溶于0.5％盐酸甲醇溶液(100毫升)。将此反应液在40℃下搅拌3.5小时后，注入冰水(300毫升)，用乙酸乙酯提取(100毫升×4)。提取液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体(4.3克)。所得固体用乙酸乙酯(50毫升)结晶，得到淡黄白色结晶的标题化合物(3.2克)。熔点：110～111℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，3.84(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，m)IR(KBr)：3277，1727，1643，1556cm-1MS(EI)：207(M+)元素分析：计算值C：63.76，H：6.32，N：6.76分析值C：63.76，H：6.38，N：6.76(3)N-(4-羟甲基苯甲基)乙酰胺
在冰冷却下往氢化锂铝(570毫克)的四氢呋喃(80毫升)混悬液中加入4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯(3.1克)的四氢呋喃(20毫升)溶液。将此反应液在室温下搅拌1.5小时后，在10℃下加入饱和硫酸钠水溶液(7毫升)，在室温下搅拌1小时。滤去沉淀，馏去溶剂，得到白色固体的标题化合物(2.8克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5.9Hz)，4.46(2H，s)，5.13(1H，br.s)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，m)MS(EI)：179(M+)
(4)N-(氯甲基苯甲基)乙酰胺
Figure A9881217600891
往N-(4-羟甲基苯甲基)乙酰胺(1.5克)的氯仿(50毫升)溶液中加入亚硫酰氯(0.73毫升)，加热回流1小时。馏去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.8克)。
熔点：116～118℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，4.56(2H，s)，6.20(1H，br.s)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)MS(EI)：197(M+)(5)N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217600892
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.65克)、1-苯基哌嗪(1.3毫升)、碳酸钾(1.2克)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液在60℃下搅拌1小时。将反应液注入水(200毫升)中，用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。提取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体(4.4克)。所得固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到淡褐色固体(3.45克)。所得固体用乙酸乙酯结晶，将此结晶用乙酸乙酯-乙醇-己烷的混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.4克)。熔点：135～136℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.50(4H，m)，3.11(4H，m)，3.49(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.29(6H，m)，8.30(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3318，2813，1645，1538cm-1MS(EI)：323(M+)元素分析：计算值C：74.27，H：7.79，N：12.99分析值C：74.01，H：7.88，N：12.77实施例2：4-{〔4-(氨基甲基)苯基〕甲基}-1-苯基哌嗪的合成
将N-{4-〔(4-苯基哌嗪-1-基)甲基〕苯甲基}乙酰胺(2.6克)溶于10％盐酸(50毫升)，加热回流6小时。往反应液中加入10％氢氧化钠水溶液调成碱性后，用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。提取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用乙醇结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.34克)。熔点：68～70℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40-2.50(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.10-3.45(2H，br.s)，3.48(2H，s)，3.69(2H，s)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.30(6H，m)IR(KBr)：3359，2805，1602，1506cm-1MS(EI)：281(M+)元素分析：计算值C：76.83，H：8.24，N：14.93分析值C：76.60，H：8.21，N：14.59实施例3 N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}甲酰胺的合成
Figure A9881217600911
在冰冷却下往乙酸酐(0.36毫升)和甲酸(0.15毫升)的混合物在50～60℃下搅拌2小时所得的乙酸甲酸酐中加入4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-苯基哌嗪(0.5克)的二氯甲烷(10毫升)溶液，在5～10℃下搅拌2.5小时，然后在室温下放置14小时。往反应液中加入乙醇(20毫升)和乙酸乙酯(150毫升)，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体(0.56克)。所得固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡褐色固体(0.55克)。所得固体用乙酸乙酯-己烷(2∶1)结晶，得到淡黄白色结晶的标题化合物(0.41克)。熔点：108～109℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45-2.53(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.49(2H，s)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7.15-7.30(6H，m)，8.13(1H，d，J＝1.3Hz)，8.47(1H，m)IR(KBr)：3315，2846，2821，1658，1522cm-1MS(EI)：309(M+)元素分析：计算值C：73.76，H：7.49，N：13.58分析值C：73.36，H：7.53，N：13.47实施例4 N-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}丙酰胺的合成
将4-{[4-(氨基甲基)苯基]甲基}-1-苯基哌嗪(0.62克)、丙酰氯(0.23毫升)、三乙基胺(0.37毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液在室温下搅拌4小时。往反应液中加入氯仿(100毫升)，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体(0.9克)。所得固体用乙酸乙酯(50毫升)结晶，得到淡黄白色结晶的标题化合物(0.5克)。熔点：140～141℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，t，J＝7.9Hz)，2.14(2H，q，J＝7.9Hz)，2.45-2.55(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.49(2H，s)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.90(2H，d，J＝7.9Hz)，7.15-7.30(6H，m)，8.24(2H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3318，2940，2819，1645，1535cm-1MS(EI)：337(M+)元素分析：计算值C：74.74，H：8.06，N：12.45分析值C：74.66，H：8.11，N：12.16实施例5 N-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应，得到白色结晶的标题化合物。熔点：164～166℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.49(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.89-6.95(2H，m)，6.95-7.06(2H，m)，7.19-7.39(4H，m)，8.30(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3317，2920，2832，1643，1513cm-1MS(EI)：341(M+)元素分析：计算值C：70.36，H：7.09，N：12.31分析值C：70.08，H：7.06，N：12.13实施例6 N-{4-[(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(2-氯苯基)哌嗪代替，进行相同的反应后，在乙醇中用4M盐酸-二噁烷处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：235～238℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.10-3.40(8H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.37(2H，m)，7.05-7.20(1H，m)，7.30-7.35(3H，m)，7.44(1H，d，J＝1.3，7.9Hz)，7.63(2H，d，J＝7.9Hz)，8.45(1H，t，J＝5.9Hz)，11.43(1H，br.s)IR(KBr)：3282，2591，1664，1543cm-1MS(EI)：357(M+)元素分析：计算值C：60.76，H：6.23，N：10.63分析值C：60.49，H：6.34，N：10.63实施例7 N-{4-[(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐的合成
Figure A9881217600941
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(2，3-二甲基苯基)哌嗪·盐酸盐代替，进行相同的反应后，在乙醇中用4M盐酸-二噁烷处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：253～255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)，3.00-3.35(8H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.35(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.92(1H，d，J＝7.3Hz)，7.06(1H，dd，J＝7.3，7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(1H，m)，1 1.33(1H，br.s)IR(KBr)：3253，2465，1649，1556cm-1MS(EI)：351(M+)元素分析：计算值C：68.11，H：7.79，N：10.83分析值C：67.74，H：7.94，N：10.67
实施例8 N-{4-[(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(2-甲氧基苯基)哌嗪代替，进行反应后，用盐酸-乙醚处理，用甲醇-乙酸乙酯重结晶得到白色结晶的标题化合物。熔点：221～223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.06-3.27(4H，m)，3.31-3.35(2H，m)，3.44-3.57(2H，m)，3.78(3H，s)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，br.s)，6.66-7.05(4H，m)，7.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(2H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，t，J＝5.9Hz)，11.33(1H，br.s)IR(KBr)：3263，2487，1666，1535cm-1MS(EI)：353(M+)元素分析：计算值C：58.88，H：7.29，N：9.81分析值C：58.45，H：6.91，N：9.75实施例9 N-{4-[(4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217600952
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(3-甲基苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理后，，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：80～81℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.31(3H，s)，2.58(4H，dt，J＝5.3，4.7Hz)，3.18(4H，dd，J＝5.3，4.7Hz)，3.55(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.3Hz)，5.72(1H，br.s)，6.67(1H，d，J＝7.3Hz)，6.72(1H，d，J＝7.3Hz)，6.74(1H，s)，7.13(1H，t，J＝7.3Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3317，2815，1633，1537cm-1MS(EI)：337(M+)元素分析：计算值C：74.74，H：8.06，N：12.54分析值C：74.60，H：8.04，N：12.74实施例10 N-{4-[(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐·3/4水合物的合成
Figure A9881217600961
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(3-甲氧基苯基)哌嗪代替，进行反应后，用盐酸-醚处理，以甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物。熔点：201.5～202.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.07-3.29(4H，m)，3.33-3.39(2H，m)，3.72(3H，s)，3.77-3.81(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，d，J＝3.3Hz)，6.45(1H，ddd，J＝8.6，7.9，2.0Hz)，6.49(1H，s)，6.52(1H，ddd，J＝8.6，7.9，2.0Hz)，7.14(1H，ddd，J＝8.6，7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.70(2H，d，J＝7.9Hz)，8.44(1H，t，J＝5.9Hz)，11.33(1H，br.s)IR(KBr)：3280，2464，1643，1556cm-1MS(EI)：353(M+)元素分析：计算值C：62.52，H：7.37，N：10.42分析值C：62.64，H：7.34，N：10.44实施例11 N-{4-[(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(4-氯苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理后得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：180.5～182℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.58(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.15(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.54(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，br.s)，6.82(2H，ddd，J＝9.2，3.3，2.0Hz)，7.19(2H，ddd，J＝9.2，3.3，2.0Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3315，2890，1645，1542cm-1MS(EI)：357(M+)元素分析：计算值C：67.12，H：6.76，N：11.45分析值C：67.08，H：6.73，N：11.75实施例12 N-{4-[(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐·1/4水合物的合成
Figure A9881217600981
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(2-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应后，用盐酸-醚处理，以乙醇-乙酸乙酯-己烷的混合液重结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：250～252℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.15-3.60(8H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.35(2H，br.s)，7.15(4H，m)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.62(2H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，t，J＝5.9Hz)，11.43(1H，br.s)IR(KBr)：3265，2679，1664，1504cm-1MS(EI)：341(M+)元素分析：计算值C：62.82，H：6.72，N：10.99分析值C：62.60，H：6.56，N：11.00实施例13 N-{4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217600982
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(4-甲氧基苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理后，得到白色结晶的标题化合物。熔点：137～138℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.87(3H，s)，2.50(4H，m)，2.99(4H，m)，3.48(2H，s)，3.67(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.79(2H，d，J＝9.2Hz)，6.86(2H，d，J＝9.2Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，8.30(1H，t，J＝5.6Hz)IR(KBr)：3325，1649，1514cm-1MS(EI)：353(M+)元素分析：计算值C：71.36，H：7.70，N：11.89分析值C：71.19，H：7.70，N：11.77实施例14 N-{2-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
(1)N-〔2-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺
Figure A9881217600991
在0～5℃下花30分钟往N-(2-苯乙基)乙酰胺(5.0克)的二氯甲烷(31毫升)溶液中加入四氯化钛(17毫升)。在0～5℃下花30分钟往其中加入二氯甲基甲基醚(8.4毫升)。将此反应液在室温下搅拌3小时后，注入冰水(1000毫升)，用乙酸乙酯提取(200毫升×2)。乙酸乙酯层用氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到以8∶1含有N-〔2-(4-甲酰基苯基)乙基〕乙酰胺和N-〔2-(2-甲酰基苯基)乙基〕乙酰胺的淡褐色油状物质的混合物(1.4克)。
往此混合物(1.4克)的乙醇(7.3毫升)溶液中加入硼氢化钠(0.56克)，在50℃下搅拌3小时。然后在10℃以下加入2N盐酸(约20毫升)。将此混合物注入水(300毫升)中，用乙酸乙酯提取(250毫升×2)。乙酸乙酯层用氢氧化钠水溶液(200毫升)和饱和食盐水(200毫升)洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇∶氯仿＝3∶1∶12)进行精制，得到以8∶1含有N-〔2-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺和N-〔2-(2-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺的黄色油状物质的混合物(0.58克)。
将此混合物(0.58克)和亚硫酰氯(0.30毫升)的二氯甲烷(15毫升)溶液加热回流2小时。馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)进行精制，得到以8∶1含有标题化合物和N-〔2-(2-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺的白色结晶的混合物(0.40克)。
更进一步，以上述相同方法得到以8∶1含有标题化合物和N-〔2-(2-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺的白色结晶(0.70克)后，和先前的结晶(0.4克)合并，用乙酸乙酯-异丙基醚-己烷的混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.58克)。熔点：86～88℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.94(3H，s)，2.82(2H，dd，J＝7.3，6.6Hz)，3.50(2H，dd，J＝7.3，6.6Hz)，4.57(2H，s)，5.49(1H，br.s)，7.19(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3297，1633，1543cm-1MS(EI)：211((M+1)+)元素分析：计算值C：62.41，H：6.67，N：6.62分析值C：62.34，H：6.80，N：6.70(2)N-{2-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺
Figure A9881217601001
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔2-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理后，得到白色结晶的标题化合物。熔点：117～118℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.94(3H，s)，2.61(4H，t，J＝5.3Hz)，3.15(2H，dd，J＝7.3，6.6Hz)，3.20(2H，t，J＝5.3Hz)，3.15(2H，dd，J＝6.6，5.9Hz)，3.55(2H，s)，5.46(1H，br.s)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝7.9Hz)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3352，3302，1647，1535cm-1MS(EI)：337((M-1)+)元素分析：计算值C：74.74，H：8.06，N：12.45分析值C：74.49，H：8.05，N：12.40实施例15 N-{3-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺·1/4水合物的合成(1)N-〔3-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺
在5～7℃下花30分钟往N-(3-苯丙基)乙酰胺(10.14克)的二氯甲烷(130毫升)溶液中加入四氯化钛(28毫升)。在5～8℃下花30分钟往其中加入二氯甲基甲基醚(18毫升)。将此反应液在室温下搅拌3小时后，注入冰水(1000毫升)，用氯仿提取(500毫升×2)。氯仿层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-甲醇∶氯仿＝3∶97)进行精制，得到以6∶1含有N-〔3-(4-甲酰基苯基)丙基〕乙酰胺和N-〔3-(2-甲酰基苯基)丙基〕乙酰胺的黄色油状物质的混合物(10.85克)。
在5℃下花15分钟往此混合物(10.85克)的乙醇(100毫升)溶液中加入硼氢化钠(2.0克)，在室温下搅拌1小时后，在10℃以下加入2N盐酸(约20毫升)。将此混合物注入水(300毫升)中，用乙酸乙酯提取(250毫升×2)。乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)和饱和食盐水(200毫升)洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为甲醇∶氯仿＝4∶96)进行精制，得到以6∶1含有N-〔3-(4-羟甲基苯基)丙基〕乙酰胺和N-〔3-(2-羟甲基苯基)丙基〕乙酰胺的白色结晶的混合物(4.36克)。
将此混合物(1.428克)和亚硫酰氯(0.60毫升)的氯仿(50毫升)溶液加热回流2小时。馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为甲醇∶氯仿＝3∶97)进行精制，得到以6∶1含有标题化合物和N-〔3-(2-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺的白色结晶的混合物(1.26克)。此结晶(0.98克)用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.23克)。熔点：89～90℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.82(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，1.94(3H，s)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.27(2H，dt，J＝6.8Hz)，4.56(2H，s)，5.55(1H，br.s)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3298，1639，1551cm-1MS(EI)：226((M+1)+)元素分析：计算值C：63.85，H：7.14，N：6.21分析值C：63.69，H：7.17，N：6.20(2)N-{3-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺·1/4水合物
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔3-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理后，得到白色结晶的标题化合物。熔点：117～118℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.83(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，1.94(3H，s)，2.62(6H，m)，3.19(4H，t，J＝4.9Hz)，3.27(2H，dt，J＝6.8，6.8Hz)，3.53(2H，s)，5.48(1H，br.s)，6.84(1H，t，J＝7.2Hz)，6.91(2H，d，J＝7.1Hz)，7.14(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(4H，m)IR(KBr)：3323，2941，1641，1601，1537cm-1MS(EI)：351((M+1)+)元素分析：计算值C：74.23，H：8.35，N：11.80分析值C：74.27，H：8.26，N：11.89实施例16：N-{4-[1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成(1)N-苯甲基乙酰胺
Figure A9881217601031
往苄胺(98.1克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入氢氧化钠(44克)的水溶液(200毫升)，在15～20℃下花1小时一边搅拌一边加入乙酰氯(78毫升)。将此反应液在室温下搅拌30分钟后，用氯仿提取(100毫升×2)。氯仿层用水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到白色固体(160克)。所得固体用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，750毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(125.7克)。熔点：61～62℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.00(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.3Hz)，5.95(1H，br.s)，7.20-7.35(5H，m)IR(KBr)：3298，1645，1552cm-1MS(EI)：149(M+)元素分析：计算值C：72.46，H：7.43，N：9.39分析值C：72.40，H：7.32，N：9.35(2)N-〔(4-乙酰基苯基)甲基〕乙酰胺
Figure A9881217601041
往氯化铝(22.3克)的二氯乙烷(40毫升)悬浊液中加入乙酰氯(7.1毫升)。在10～15℃下花20分钟往其中加入N-苯甲基乙酰胺(10克)的二氯甲烷(20毫升)溶液。将此反应液在室温下搅拌6小时后，注入冰水(100毫升)，用氯仿提取(100毫升×3)。氯仿层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黑褐色油状物质(15.5克)。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到黑褐色固体的标题化合物(6.48克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H，s)，2.57(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.9Hz)，6.30(1H，br.s)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz)MS(EI)：191(M+)
(3)N-{[4-(1-羟乙基)苯基]甲基}乙酰胺
Figure A9881217601051
在冰冷却下往N-[(4-乙酰基苯基)甲基]乙酰胺(6.1克)的甲醇(50毫升)溶液中加入硼氢化钠(1.2克)。将此反应液在5～7℃下搅拌2小时后，加入2％盐酸，用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(6.3克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡褐色油状物质的标题化合物(5.98克)。熔点：61～62℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.97(3H，s)，2.55(1H，br.s)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，4.85(1H，q，J＝6.6Hz)，6.15(1H，br.s)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)IR(neat)：3302，2971，1651，1556cm-1MS(EI)：193(M+)
(4)N-{[4-(1-氯乙基)苯基]甲基}乙酰胺
Figure A9881217601052
将N-{[4-(1-羟乙基)苯基]甲基}乙酰胺(5.7克)、亚硫酰氯(2.6毫升)的氯仿(50毫升)溶液加热回流1.5小时。馏去溶剂得到褐色油状物质(6.7克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色油状物质的标题化合物(5.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.83(3H，d，J＝7.3Hz)，2.01(3H，s)，4.40(2H，d，J＝4.6Hz)，5.07(1H，q，J＝7.3Hz)，6.12(1H，br.s)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)MS(EI)：211(M+)
(5)N-{4-[1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601061
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{〔4-(1-氯乙基)苯基〕甲基}乙酰胺代替，进行反应后，在乙醇中用4M盐酸-二噁烷处理，得到白色结晶的标题化合物。
熔点：233～235℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.74(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(3H，s)，2.80-3.20(4H，m)，3.38(1H，m)，3.65-3.85(3H，m)，4.27(2H，d，J＝5.9Hz)，4.51(1H，m)，6.86(1H，t，J＝7.3Hz)，6.96(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，dd，J＝7.3，8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)，7.65(2H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，m)，11.71(1H，br.s)IR(KBr)：3296，3061，2397，1668，1542cm-1MS(EI)：337(M+)元素分析：计算值C：61.46，H：7.12，N：10.24分析值C：61.41，H：7.20，N：10.32实施例17 N-{[2，6-二甲基-4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]甲基}乙酰胺1/5水合物的合成
(1)4-硝基甲酸
Figure A9881217601071
在65～70℃下花20分钟往铬酸酐(40克)的乙酸(450毫升)中加入硝基(20克)的乙酸(50毫升)溶液。将此反应液在65～70℃下搅拌3小时30分钟后，加入异丙醇(45毫升)，在50℃下再搅拌30分钟。将此反应液中加入水使其总量为500毫升后，用冰冷却。滤取析出的结晶，得到淡绿色结晶的标题化合物(13克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.37(6H，s)，7.89(2H，s)IR(KBr)：2968，2930，1696，1602，1535cm-1MS(EI)：195(M+)
(2)4-硝基甲酸乙酯
Figure A9881217601072
往4-硝基甲酸(13克)的乙醇(50毫升)溶液中加入28％盐酸-乙醇(50毫升)，加热回流2小时。将反应液浓缩后，加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)进行精制，得到淡褐色结晶的标题化合物(7.7克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝4Hz)，2.35(6H，s)，4.40(2H，q，J＝4Hz)，7.81(2H，s)IR(KBr)：3077，2998，1725，1606，1524cm-1MS(EI)：223(M+)
(3)4-氨基甲酸乙酯
Figure A9881217601081
往4-硝基甲酸乙酯(7.7克)的乙酸乙酯(300毫升)溶液中加入10％钯碳(3克)，在氢气气流下搅拌3小时30分钟。从反应液中滤去催化剂，将滤液用水和饱和食盐水洗净。用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色结晶的标题化合物(6.6克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝4Hz)，2.20(6H，s)，3.96(2H，br.s)，4.32(2H，q，J＝4Hz)，7.66(2H，s)IR(KBr)：3506，3398，1692，1627cm-1MS(EI)：193(M+)(4)4-氰基甲酸乙酯
Figure A9881217601082
在0～5℃下花30分钟往4-氨基甲酸乙酯(6.6克)的浓盐酸(50毫升)溶液中加入亚硫酸钠(2.6克)的水(15毫升)溶液，在0℃下搅拌1小时。往此反应液中加入碳酸钠中和后，加入乙酸乙酯(100毫升)。往氰化铜(6.8克)的水(100毫升)溶液中加入氰化钾(18克)，在0℃下搅拌30分钟后，在0～5℃下加入上述反应溶液，在0℃下再搅拌1小时。将此反应液用乙酸乙酯提取，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(5.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝4Hz)，2.57(6H，s)，4.37(2H，q，J＝4Hz)，7.76(2H，s)IR(KBr)：3056，2222，1716，1585cm-1MS(EI)：203(M+)
(5)4-氨基甲基-3，5-二甲基苄醇
在0℃下往氢化锂铝(2.1克)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入4-氰基甲酸乙酯(2.9克)的四氢呋喃(30毫升)溶液，加热回流6小时。在冰冷却下往此反应液中加入50％(v/v)四氢呋喃水溶液，在室温下搅拌30分钟。用硅藻土从反应液中滤去催化剂，馏去溶剂。所得残渣用甲醇-异丙基醚重结晶，得到白色结晶的标题化合物(5.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.52(3H，br.s)，2.39(6H，s)，3.85(2H，s)，4.59(2H，s)，7.03(2H，s)IR(KBr)：3294，2927，2858，1647，1554cm-1MS(EI)：164(M+)
(6)N-〔(4-羟甲基-2，6-二甲基苯基)甲基〕乙酰胺
往4-氨基甲基-3，5-二甲基苄醇(2.3克)的乙酸乙酯(70毫升)溶液中加入碳酸钾(2.0克)的水(35毫升)溶液。在冰冷却下往此溶液中加入乙酰氯(0.95毫升)，在室温下搅拌1小时。将此反应液用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶得到标题化合物(2.0克)。熔点：193.5～194.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.97(3H，s)，2.36(6H，s)，4.44(2H，d，J＝4.6Hz)，4.62(2H，s)，5.27(1H，br.s)，7.06(2H，s)IR(KBr)：3286，2951，1632，1537cm-1MS(EI)：207(M+)
(7)N-〔(4-氯甲基-2，6-二甲基苯基)甲基〕乙酰胺
往N-〔(4-羟甲基-2，6-二甲基苯基)甲基〕乙酰胺(1.0克)的二氯甲烷(12毫升)溶液中加入亚硫酰氯(0.88毫升)，在室温下搅拌3小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.0克)。
熔点：193～194.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.97(3H，s)，2.36(6H，s)，4.44(2H，d，J＝4.6Hz)，4.50(2H，s)，5.26(1H，br.s)，7.06(2H，s)IR(KBr)：3284，1633，1538cm-1MS(EI)：225(M+)
(8)N-〔4-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)-2，6-二甲基苯甲基〕乙酰胺·1/5水合物
Figure A9881217601111
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔(4-氯甲基-2，6-二甲基苯基)甲基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：159～160.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.97(3H，s)，2.36(6H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.48(2H，s)，4.46(2H，d，J＝4.6Hz)，5.27(1H，br.s)，6.86(1H，dt，J＝7.3，1.3Hz)，6.92(2H，dd，J＝7.3，1.3Hz)，7.04(2H，s)，7.21-7.29(2H，m)IR(KBr)：3269，2952，1600，1546cm-1MS(EI)：351(M+)元素分析：计算值C：74.41，H：8.35，N：11.83分析值C：74.63，H：8.32，N：11.79实施例18 N-{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]-2，6-二甲基苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601121
将实施例17的(8)中的1-苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。
熔点：163～164℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.98(3H，s)，2.36(6H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.12(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.48(2H，s)，4.45(2H，d，J＝4.6Hz)，5.25(1H，br.s)，6.83-6.98(4H，m)，7.03(2H，s)IR(KBr)：3323，2947，1645，1531cm-1MS(EI)：369(M+)元素分析：计算值C：71.52，H：7.64，N：11.37分析值C：71.22，H：7.71，N：11.28实施例19 N-{4-〔1-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基〕苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601122
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{〔4-(1-氯乙基)苯基〕甲基}乙酰胺代替，1-苯基哌嗪用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替，进行反应，在乙醇中用4M盐酸-二噁烷处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：220～223℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.75(3H，d，J＝6.6Hz)，1.90(3H，s)，2.90-3.25(4H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.77(3H，s)，3.82(1H，m)，4.28(1H，d，J＝5.3Hz)，4.53(1H，m)，6.85-7.10(4H，m)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz)，8.53(1H，t，J＝5.3Hz)，11.81(1H，br.s)IR(KBr)：3286，3253，2983，2404，1668cm-1MS(EI)：367(M+)元素分析：计算值C：60.00，H：7.09，N：9.54分析值C：60.07，H：7.19，N：9.61实施例20 N-{4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601131
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(2，4-二氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：94～95℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.61(4H，dd，J＝5.28，4.62Hz)，3.04(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.56(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.71(1H，br.s)，6.73-6.93(3H，m)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3307，2939，2821，1645，1556cm-1MS(EI)：359(M+)元素分析：计算值C：66.84，H：6.45，N：11.69分析值C：66.84，H：6.43，N：11.66实施例21 N-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)4-乙酰氨基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure A9881217601141
在7～15℃下花1.5小时往发烟硝酸(70毫升)和浓硫酸(70毫升)的混合物(混酸)中加入4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯(54克)。将反应液在室温下搅拌1小时后，注入冰水(600毫升)，用氯仿提取(300毫升×3)。提取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质(75克)。所得黄色油状物质用乙酸乙酯(50毫升)结晶，用己烷/乙酸乙酯(1∶1，600毫升)重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(45.5克)。熔点：100～102℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，3.97(3H，s)，4.71(2H，d，J＝6.6Hz)，6.38(1H，m)，7.76(1H，d，J＝7.9Hz)，8.24(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，8.67(1H，d，J＝1.3Hz)IR(KBr)：3280，1735，1648，1533，1434cm-1MS(EI)：253((M+1)+)元素分析：计算值C：52.38，H：4.80，N：11.11分析值C：52.33，H：4.79，N：11.11(2)N-(4-羟甲基-2-硝基苯甲基)乙酰胺
将4-乙酰氨基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(20克)和硼氢化锂(1.7克)的四氢呋喃(200毫升)溶液在40～50℃下搅拌2.5小时。将反应液注入水(150毫升)中，用乙酸乙酯提取(100毫升×3)。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质(15.5克)。所得黄色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡褐色固体(13.5克)。所得固体用乙酸乙酯/乙醇/己烷(30∶2∶5)结晶，得到黄白色结晶的标题化合物(12克)。熔点：133～135℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，4.58(2H，d，J＝5.3Hz)，5.47(1H，t，J＝5.3Hz)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96(1H，s)，8.39(1H，m)IR(KBr)：3290，1656，1558，1529cm-1MS(EI)：225((M+1)+)(3)N-(4-氯甲基-2-硝基苯基甲基)乙酰胺
在冰冷却下往N-(4-羟甲基-2-硝基苯甲基)乙酰胺(9.1克)、三乙基胺(6.2毫升)和二甲基氨基吡啶(0.99克)的二氯甲烷(150毫升)-四氢呋喃(50毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(8.5克)，在室温下搅拌3小时。反应液用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质(15.5克)。所得黄色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色固体的标题化合物(7.8克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，7.54(1H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.3，8.6Hz)，8.12(1H，d，J＝1.3Hz)，8.43(1H，m)MS(EI)：243(M+)(4)N-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217601161
将N-(4-氯甲基-2-硝基苯基甲基)乙酰胺(1.4克)、苯基哌嗪(0.8毫升)和碳酸钾(0.6克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在60℃下搅拌4小时。将反应液注入水(150毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体。所得淡黄色固体用乙酸乙酯结晶，得到淡黄白色结晶的标题化合物(1.3克)。熔点：135～136℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，2.50-2.60(4H，m)，3.10-3.15(4H，m)，3.62(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.9Hz)，6.77(1H，m)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.97(1H，d，J＝1.3Hz)，8.40(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3251，3080，2823，1641，1599cm-1MS(EI)：368(M+)元素分析：计算值C：65.20，H：6.57，N：15.21分析值C：65.17，H：6.58，N：15.12实施例22 N-{2-氨基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601171
在室温下往N-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(0.5克)和含水阮内镍(0.5克)的乙醇(8毫升)溶液中滴入肼1水合物(0.7毫升)，加热回流1小时。用硅藻土过滤除去阮内镍后，馏去溶剂，得到白色固体(0.48克)。所得白色固体用己烷/乙酸乙酯(1∶1，100毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(45.5克)。熔点：148～149℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85(3H，s)，2.40-2.55(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.35(2H，s)，4.08(2H，d，J＝5.9Hz)，5.05(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝1.3，5.9Hz)，6.62(1H，d，J＝1.3Hz)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.89-6.93(3H，m)，7.15-7.25(2H，m)，8.21(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3336，3239，2809，1623，1523cm-1MS(EI)：338(M+)元素分析：计算值C：70.98，H：7.74，N：16.55分析值C：70.85，H：7.77，N：16.33实施例23 N-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]-2-硝基苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例21的(4)中的苯基哌嗪用(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，得到黄色结晶的标题化合物。熔点：112～114℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.91(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.62(2H，s)，4.52(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.00-7.07(2H，m)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.97(1H，d，J＝1.3Hz)，8.40(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3253，2831，1639，1562cm-1MS(EI)：386(M+)元素分析：计算值C：62.16，H：6.00，N：14.50分析值C：61.80，H：5.97，N：14.13实施例24 N-{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601182
将实施例22中N-{2-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺用N-{4-[(4-(4-氟苯甲基)哌嗪-1-基)甲基]-2-硝基苯甲基}乙酰胺代替，得到黄白色结晶的标题化合物。熔点：163～164℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.85(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.33(2H，s)，4.08(2H，d，J＝6.6Hz)，5.05(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝1.3，7.3Hz)，6.61(1H，d，J＝1.3Hz)，6.89-6.95(3H，m)，6.99-7.06(2H，m)，8.21(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3311，3241，2836，1626，1510cm-1MS(EI)：356(M+)元素分析：计算值C：67.39，H：7.07，N：15.72分析值C：67.56，H：7.14，N：15.59实施例25 N-{2-乙酰氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601191
将N-{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.65克)、乙酸酐(0.52毫升)和三乙基胺(0.77毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液加热回流3小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色固体(1.5克)。此淡褐色固体用乙酸乙酯结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.1克)。熔点：145～146℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，2.07(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.47(2H，s)，4.20(2H，d，J＝5.9Hz)，6.88-6.98(2H，m)，6.99-7.07(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.66(1H，s)，8.48(1H，t，J＝5.9Hz)，9.82(1H，s)IR(KBr)：3288，2819，1673，1626，1587cm-1MS(EI)：398(M+)元素分析：计算值C：66.31，H：6.83，N：14.06分析值C：66.06，H：6.78，N：13.94实施例26 N-{2-氯-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601201
在冰冷却下往亚硝酸钠(213毫克)的水溶液(2毫升)中加入N-{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.1克)的浓盐酸(5毫升)溶液，同温度下搅拌40分钟。花10分钟将此反应液加入氯化亚铜(183毫克)的浓盐酸(2毫升)溶液中，在室温下搅拌2小时。将此反应液注入氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到绿色油状物质(1.4克)。所得绿色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色固体(0.9克)。将此淡褐色固体用乙酸乙酯/己烷结晶，得到黄色结晶的标题化合物(0.75克)。熔点：141～142℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.51(2H，s)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，6.85-6.95(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.38(1H，s)，8.32(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3267，2827，1653，1554，1512cm-1MS(EI)：375(M+)元素分析：计算值C：63.91，H：6.17，N：11.18分析值C：63.85，H：6.16，N：11.23实施例27 N-{2-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)4-〔(4-氯甲基苯基)甲基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪
Figure A9881217601211
往1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐的水溶液(100毫升)中加入氢氧化钠(10克)水溶液(50毫升)后，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到白色固体(约20克)。将此固体〔1-(4-氟苯基)哌嗪〕、α，α‘-二氯-对二甲苯(20.0克)和碳酸钾的二甲基甲酰胺(150毫升)溶液在75℃下搅拌2小时。注入冰水(500毫升)，用乙酸乙酯提取(400毫升×2)。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)进行精制，再用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(10.66克)。熔点：81～83℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(4H，t，J＝5.3Hz)，3.11(4H，t，J＝4.9Hz)，3.56(2H，s)，4.58(2H，s)，6.90(4H，m)，7.35(4H，s)IR(KBr)：2947，2839，2773，1514cm-1MS(EI)：318(M+)元素分析：计算值C：67.81，H：6.32，N：8.79分析值C：67.80，H：6.34，N：8.75(2)2-{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]苯基}乙腈
将4-〔(4-氯甲基苯基)甲基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪(10.0克)、氰化钠(1.72克)和催化量的碘化钠的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液在70℃下搅拌3小时。注入冰水(200毫升)，用乙酸乙酯提取(300毫升×2)。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)进行精制，进一步用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(6.50克)。熔点：111～113℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(4H，t，J＝5.0Hz)，3.11(4H，t，J＝4.9Hz)，3.56(2H，s)，3.73(2H，s)，6.89(4H，m)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：2946，2816，2775，2248，1514cm-1MS(EI)：291((M-F)+)元素分析：计算值C：73.76，H：6.52，N：13.58分析值C：73.98，H：6.52，N：13.52(3)N-{2-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在5～10℃下往氢化锂铝(0.74克)的四氢呋喃(30毫升)溶液中加入2-{4-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基甲基]苯基}乙腈(2.0克)的四氢呋喃(30毫升)溶液，加热回流4小时。在冰冷却下往反应液中加入饱和硫酸钠水溶液(10毫升)。滤去不溶物，馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝3∶1；甲醇∶氯仿＝1∶9，然后1∶6)进行精制，得到4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1-(4-氟苯基)肼(0.59克)。往此化合物的二氯甲烷溶液(20毫升)中加入三乙基胺(0.24毫升)和乙酸酐(0.21毫升)，在室温下放置10分钟后，注入冰水(100毫升)，用乙酸乙酯提取(100毫升×2)。乙酸乙酯层用饱和食盐水(100毫升)洗净，以无水硫酸钠干燥后，所得粗结晶用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到褐色结晶的标题化合物(416毫克)。熔点：121～123℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.94(3H，s)，2.61(4H，t，J＝5.0Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，3.12(4H，t，J＝4.9Hz)，3.51(2H，q，J＝6.4Hz)，3.54(2H，s)，5.50(1H，br.s)，6.89(4H，m)，7.16(2H，d，J＝7.9Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)IR(KBr)：3292，2819，1647，1514cm-1MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值C：70.96，H：7.37，N：11.82分析值C：70.81，H：7.41，N：11.68实施例28 N-{2-溴-4-[((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601241
在冰冷却下往往亚硝酸钠(387毫克)的水溶液(4毫升)中加入N-{2-氨基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(2.0克)的48％氢溴酸(10毫升)溶液，在同温度下搅拌45分钟。往此反应液中花15分钟加入溴化亚铜(483毫克)的48％氢溴酸(6毫升)溶液，在室温下搅拌5小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液中，用硅藻土过滤后，以乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂得到褐色油状物质(1.7克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到褐色油状物质(1.4克)。将此褐色油状物质用乙酸乙酯结晶，进一步用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到黄白色结晶的标题化合物(0.9克)。熔点：149～150℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.91(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.00-3.10(4H，m)，3.50(2H，s)，4.27(2H，d，J＝5.9Hz)，6.85-6.95(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.22-7.35(2H，m)，7.55(1H，s)，8.33(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3269，2827，1653，1550，1512cm-1MS(EI)：420(M+)元素分析：计算值C：57.15，H：5.52，N：10.00分析值C：56.92，H：5.39，N：9.92实施例29 N-{3-硝基-4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·二盐酸盐·1/2水合物的合成(1)4-甲基-3-硝基苯甲腈
Figure A9881217601251
在冰冷却下往浓硫酸(50毫升)中加入对甲苯腈(50克)，在同温度下花1小时加入发烟硝酸(38毫升)。将反应液注入冰水(700克)，滤取析出结晶，所得结晶用水洗净，得到黄白色结晶(90克)。将此黄白色结晶用乙醇∶水(9∶1)重结晶，得到白色结晶的标题化合物(61克)。熔点：102～103℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.58(3H，s)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，8.50(1H，d，J＝1.3Hz)IR(KBr)：3088，2235，1616，1525cm-1MS(EI)：163(M+)元素分析：计算值C：59.26，H：3.73，N：17.28分析值C：59.05，H：3.53，N：16.86(2)4-溴甲基-3-硝基苯甲腈
Figure A9881217601252
将4-甲基-3-硝基苯甲腈(30克)、N-溴化琥珀酰亚胺(37克)、偶氮二异丁腈(3.1克)的四氯化碳(300毫升)溶液加热回流8小时。往反应液中加入水(100毫升)，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)进行精制，进一步用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(23.7克)。熔点：85～89℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.96(2H，s)，7.97(1H，d，J＝7.9Hz)，8.22(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，8.61(1H，d，J＝1.3Hz)IR(KBr)：3082，2235，1614，1530cm-1MS(EI)：241(M+)元素分析：计算值C：39.86，H：2.09，N：11.62分析值C：40.64，H：2.15，N：11.85(3)N-(4-溴甲基-3-硝基苯甲基)乙酰胺
往4-溴甲基-3-硝基苯甲腈(25.7克)的四氢呋喃(250毫升)溶液中加入硼烷-甲基硫络合物的2.0M四氢呋喃溶液(59毫升)，加热回流4.5小时。往反应液中加入盐酸-甲醇，加热回流1.5小时后，减压馏去溶剂，得到褐色油状物质。所得褐色油状物质用乙酸乙酯结晶，得到黄白色结晶。在冰冷却下往所得黄白色结晶、乙酸酐(12.1毫升)、水(50毫升)和乙酸乙酯(100毫升)的混合溶液中加入氢氧化钠(12.8克)的水溶液(50毫升)，在室温下搅拌2.5小时。反应液用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到褐色油状物质的标题化合物(21.4克)。1H-NMR(CD3OD)δ：2.03(3H，s)，4.45(2H，s)，4.94(2H，d，J＝2.0Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.96(1H，s)MS(EI)：287(M+)(4)N-{3-硝基-4-[((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺-二盐酸盐·1/2水合物
Figure A9881217601271
将N-(4-溴甲基-3-硝基苯甲基)乙酰胺(21克)、1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐(20.4克)和碳酸钾(40.4克)的二甲基甲酰胺(200毫升)溶液在85℃下搅拌8.5小时。将反应液注入水(300毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(37克)。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行精制，得到褐色油状物质(15.5克)。往此褐色油状物质(1.1克)的乙醇(20毫升)溶液中，加入1M盐酸-乙醚(6.5毫升)，减压馏去溶剂。用乙醇-乙酸乙酯结晶，得到淡褐色的标题化合物(1.1克)。熔点：202～204℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.92(3H，s)，3.20-3.50(8H，m)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，4.70(2H，s)，4.70-4.90(2H，brs)，6.95-7.15(4H，m)，7.75(1H，m)，8.05-8.10(2H，m)，8.72(1H，t，5.9Hz)IR(KBr)：3255，2337，2157，1627，1537cm-1MS(EI)：241(M+)元素分析：计算值C：51.29，H：5.60，N：11.96分析值C：51.56，H：5.58，N：11.91实施例30 N-{3-氨基-4-[((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601281
在室温下往N-{3-硝基-4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(14.5克)和含水阮内镍(5.0克)的乙醇(150毫升)溶液中滴入一水合肼(18.2毫升)，加热回流4小时。用硅藻土馏去阮内镍后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(18.0克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到褐色油状物质(11.6克)。所得褐色油状物质用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)结晶，得到黄白色结晶的标题化合物(7.4克)。熔点：131～132℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，3.05-3.10(4H，m)，3.40(2H，s)，4.11(2H，d，J＝5.9Hz)，5.25(2H，s)，6.41(1H，dd，J＝1.3，5.9Hz)，6.53(1H，d，J＝1.3Hz)，6.88-6.95(3H，m)，7.00-7.06(2H，m)，8.20(1H，t，J＝5.3Hz)IR(KBr)：3305，2819，1625，1512cm-1MS(EI)：356(M+)元素分析：计算值C：67.39；H：7.07；N：15.72分析值C：67.06；H：7.19；N：15.40实施例31 N-{3-氯-4-[((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/2水合物的合成
在冰冷却下往亚硝酸钠(213毫克)的水溶液(2毫升)中加入N-{3-氨基-4-[(4-(氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.0克)的浓盐酸(5毫升)溶液，同温度下搅拌1小时。将此反应液加入氯化亚铜(167毫克)的浓盐酸(3毫升)溶液中，在室温下搅拌3小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(1.4克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝10∶1)进行精制，得到褐色油状物质(1.2克)。将此褐色油状物质在乙醇中用1M盐酸-乙醚(10毫升)处理，减压浓缩，得到褐色固体。所得褐色固体用乙酸乙酯-乙醇结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(0.7克)。熔点：200～205℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.91(3H，s)，3.10-3.50(6H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.29(2H，d，J＝5.9Hz)，4.51(2H，s)，4.90-5.10(2H，m)，6.95-7.15(4H，m)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(1H，s)，8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，8.60(1H，t，J＝5.9Hz)，11.69(1H，brs)IR(KBr)：3282，2493，2443，2418，2063，1676，1542cm-1MS(EI)：376(M+)元素分析：计算值C：52.47；H：5.72；N：9.18分析值C：52.76；H：5.57；N：9.58实施例32 N-{3-溴-4-[((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601301
在冰冷却下往亚硝酸钠(290毫克)的水溶液(3毫升)中加入N-{3-氨基-4-[(4-(氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.5克)的48％氢溴酸(8毫升)溶液，同温度下搅拌45分钟。花15分钟将此反应液加入氯化亚铜(362毫克)的氢溴酸(4毫升)溶液中，在室温下搅拌4.5小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液中，用硅藻土过滤后，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体物质(1.8克)。所得褐色固体物质用用乙酸乙酯结晶，得到黄色结晶的标题化合物(1.3克)。熔点：125～127℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.88(3H，s)，2.50-2.60(4H，m)，3.05-3.10(4H，m)，3.57(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.85-6.95(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝1.3Hz)，8.36(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3304，2823，1649，1508cm-1MS(EI)：420(M+)元素分析：计算值C：57.15；H：5.52；N：10.00分析值C：57.15；H：5.54；N：10.05实施例33 N-{4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601311
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用(4-硝基苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到黄色结晶的标题化合物。熔点：151.5～153.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.58(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.42(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.55(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.77(1H，br.s)，6.80(2H，d，J＝9.9Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，8.16(2H，d，J＝9.2Hz).IR(KBr)：3307，2922，2848，1641，1540cm-1MS(EI)：368(M+)元素分析：计算值C：65.20；H：6.57；N：15.21分析值C：65.06；H：6.58；N：15.19实施例34 N-{4-[(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·3盐酸盐·3/2水合物的合成
在2～3℃下花30分钟往N-{4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(6.1克)和阮内镍(0.6克)的乙醇(166毫升)溶液中滴入肼·1水合物(4毫升)。将溶液在室温下置1小时，接着在35℃下搅拌30分钟，然后在50℃下加热搅拌6小时40分钟。往此溶液中再加入肼·1水合物(4毫升)，进一步在50℃下加热搅拌8小时。用硅藻土过滤反应液，滤液减压浓缩后，注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到紫色固体(5.0克)。所得固体中加入甲醇和盐酸，减压下干燥。所得固体用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到紫色结晶的标题化合物(1.3克)。熔点：198～200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.05-3.40(6H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(2H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，t，J＝5.9Hz)，10.30(3H，br.s)，11.61(1H，br.s).IR(KBr)：3437，3278，2985，2846，1626，1560cm-1MS(EI)：338(M+)元素分析：计算值C：50.59；H：6.86；N：11.80分析值C：50.62；H：6.69；N：11.79实施例35 N-{4-[(4-(4-乙酰氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601321
在室温下花10分钟往N-{4-[(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.8克)和碳酸钾(3.1克)的水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)的混合液中滴入乙酰氯(0.43毫升)。将此溶液在室温下搅拌4小时。将反应液注入饱和食盐水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到紫色固体(5.0克)。所得固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到淡褐色固体。此固体用甲醇-水重结晶，得到淡红色结晶的标题化合物(0.75克)。熔点：225～226℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，1.98(3H，s)，2.46-2.51(4H，m)，3.03-3.06(4H，m)，3.48(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.84(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.39(2H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，t，J＝5.9Hz)，9.66(1H，s).IR(KBr)：3311，2933，2819，1655，1516cm-1MS(EI)：380(M+)元素分析：计算值C：69.45；H：7.42；N：14.73分析值C：69.19；H：7.48；N：14.68实施例36 N-{4-[(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601331
在-70下花15分钟往N-{4-[(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(2.0克)的二氯甲烷(27毫升)溶液中滴入三溴化硼(2.2毫升)的二氯甲烷(10毫升)溶液。将此溶液逐渐升温，在室温下放置一夜。将反应液注入冰水中，在40℃下搅拌30分钟。反应后，加入氢氧化钠水溶液中和，用氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体(1.6克)。所得固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝8∶1)，得到淡褐色固体(1.4克)。将此固体溶于甲醇，用1M盐酸乙醚溶液制成盐酸盐。馏去溶剂，用甲醇-乙醚重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.81克)。熔点：218～220℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.15-3.80(8H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.35(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9.2Hz)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝9.2Hz)，8.44(1H，t，J＝5.9Hz)，11.30(1H，br.s).IR(KBr)：3367，2987，2628，1637，1552，1517cm-1MS(EI)：339(M+)元素分析：计算值C：58.25；H：6.60；N：10.19分析值C：57.88；H：6.71；N：9.90实施例37 N-{4-[(4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
(1)1-乙酰基-4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217601341
往1-乙酰基哌嗪(48克)的乙腈(100毫升)溶液中加入2，5-二氟硝基苯(50克)和碳酸钾(44克)，加热回流5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到红色固体的标题化合物(88克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.98-3.03(4H，m)，3.61(2H，dd，J＝5.28，4.62Hz)，3.76(2H，dd，J＝5.28，4.62Hz)，7.17-7.31(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝7.91，3.30Hz).IR(KBr)：3087，2918，2835，1633，1583cm-1MS(EI)：267(M+)
(2)1-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪的合成
往1-乙酰基-4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪(10克)中加入1.2N盐酸(190毫升)，加热回流17小时。反应液用氢氧化钠水溶液调成碱性(pH12)，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到红色油状物质。将其用乙酸乙酯-异丙基醚-己烷结晶，得到红色固体的标题化合物(5.6克)。熔点：85～87℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.96-3.04(8H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.9，3.3Hz).IR(KBr)：3325，2954，2815，1520，1456cm-1MS(EI)：225(M+)元素分析：计算值C：53.33；H：5.37；N：18.66分析值C：53.44；H：5.40；N：18.47(3)N-{4-[(4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：94.5～96℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.58(4H，t，J＝4.6Hz)，3.02(4H，t，J＝4.6Hz)，3.55(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.3Hz)，5.76(1H，br.s)，7.14-7.22(2H，m)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.30(2H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，dd，J＝7.9，2.6Hz).IR(KBr)：3277，2943，2821，1645，1529cm-1MS(EI)：386(M+)元素分析：计算值C：62.16；H：6.00；N：14.50分析值C：62.15；H：5.90；N：14.40实施例38 N-{4-[(4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601362
将实施例34中N-{4-[(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺用N-{4-[(4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：139～140℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.58(2H，br.s)，5.87(4H，t，J＝4.6Hz)，3.56(2H，s)，4.11(2H，br.s)，5.73(1H，br.s)，6.36-6.44(2H，m)，6.93(2H，dd，J＝7.9，5.9Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3444，3302，2829，1662，1560cm-1MS(EI)：356(M+)元素分析：计算值C：67.39；H：7.07；N：15.72分析值C：67.34；H：7.08；N：15.64实施例39 N-{4-[(4-(2-乙酰氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601371
将实施例35中N-{4-[(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺用N-{4-[(4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：148～149.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.20(3H，s)，2.61(4H，br.s)，2.84(4H，t，J＝4.6Hz)，3.57(2H，s)，4.43(2H，d，J＝5.9Hz)，5.77(1H，br.s)，6.72(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，8.16(1H，dd，J＝11，2.6Hz)，8.62(1H，br.s).IR(KBr)：3348，2935，2829，1660，1603，1552cm-1MS(EI)：398(M+)元素分析：计算值C：66.31；H：6.83；N：14.16分析值C：66.31；H：6.92；N：13.87实施例40 N-{4-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/4水合物的合成(1)4-氟-2-甲氧基硝基苯的合成
Figure A9881217601381
在冰冷却下往氢化钠(1.3克)的二甲基甲酰胺(10毫升)悬浊液中加入5-氟-2-硝基苯酚(5.0克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液，在室温下搅拌1小时。往此溶液中加入碘甲烷(2.0毫升)，放置一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂得到红色固体。将此固体用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黄色固体的标题化合物(4.3克)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，6.69-6.82(2H，m)，7.96(1H，dt，J＝3.3，2.6Hz).IR(KBr)：3124，3086，2994，1624，1587cm-1MS(EI)：171(M+)(2)4-氟-2-甲氧基苯胺的合成
Figure A9881217601382
在室温下往4-氟-2-甲氧基硝基苯(4.2克)的乙醇(50毫升)溶液中加入阮内镍(0.4克)。在冰冷却下往此溶液中滴入肼·1水合物(6毫升)，室温下搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，馏去溶剂得到油状物质。将油状物质注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂得到褐色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到褐色油状物质的标题化合物(3.1克)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.51(2H，br.s)，3.82(3H，s)，6.45-6.64(3H，m).IR(KBr)：3452，3369，2964，1612，1514cm-1MS(EI)：141(M+)(3)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
往4-氟-2-甲氧基苯胺(3.0克)的邻二甲苯(50毫升)溶液中加入二(2-氯乙基)胺·盐酸盐(3.8克)，加热回流13小时。将反应液注入水中，用异丙基醚洗净。水层中加入氢氧化钠水溶液成碱性(pH12)，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黑色油状物质。将其溶于甲醇，加入浓盐酸，浓缩。往此浓缩液中加入四氢呋喃，得到淡紫色结晶的标题化合物(3.1克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.20(8H，br.s)，3.82(3H，s)，6.72(1H，dt，J＝8.6，3.3Hz)，6.92(1H，dd，J＝11，3.3Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，9.51(2H，br.s).IR(KBr)：3352，2997，2808，1625，1510cm-1MS(EI)：210(M+)(4)N-{4-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/4水合物的合成
Figure A9881217601401
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：228～229.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.06-3.20(4H，m)，3.26-3.43(4H，m)，3.79(3H，s)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.33(2H，d，J＝2.6Hz)，6.70(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，6.87-6.95(2H，m)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.62(2H，d，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝5.9Hz)，11.5(1H，br.s).IR(KBr)：3286，2368，1664，1624，1539cm-1MS(EI)：371(M+)元素分析：计算值C：56.19；H：6.40；N：9.36分析值C：56.04；H：6.66；N：9.35实施例41 N-{4-[(4-(2-乙氧基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)2-乙氧基-4-氟硝基苯的合成
往乙醇(4.2毫升)的四氢呋喃(65毫升)溶液中加入三苯基膦(13克)和5-氟-2-硝基苯酚(10克)的四氢呋喃(65毫升)溶液。在冰冷却下往此溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(10毫升)，在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黄色油状物质。往此油状物质中加入乙酸乙酯，用氢氧化钠水溶液洗净，以无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，得到黄色油状物质的标题化合物(9.6克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.50(3H，t，J＝7.3Hz)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，6.67-6.79(2H，m)，7.92(1H，dt，J＝3.3，2.6Hz).MS(EI)：185(M+)(2)2-乙氧基-4-氟苯胺的合成
Figure A9881217601412
将实施例40的(2)中的4-氟-2-甲氧基硝基苯用2-乙氧基-4-氟硝基苯代替，进行相同的反应、处理，得到黑色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，3.50(2H，br.s)，4.00(2H，q，J＝7.3Hz)，6.27-6.64(3H，m).IR(KBr)：3548，3369，2981，1618，1512cm-1MS(EI)：155(M+)(3)1-(2-乙氧基-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601421
将实施例40的(3)中的4-氟-2-甲氧基苯胺用2-乙氧基-4-氟苯胺代替，进行相同的反应、处理，得到紫色结晶的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，3.20(8H，br.s)，4.05(2H，q，J＝7.4Hz)，6.71(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.00(1H，dd，J＝3.3，2.6Hz)，9.51(2H，br.s).IR(KBr)：3439，2997，2841，1624，1521cm-1MS(EI)：224(M+)(4)N-{4-[(4-(2-乙氧基-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601431
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2-乙氧基-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：108～109℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，t，J＝6.6Hz)，2.02(3H，s)，2.62-2.64(4H，m)，3.04(4H，br.s)，3.56(2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.6Hz)，4.42(2H，d，J＝5.3Hz)，5.76(1H，br.s)，6.54-6.60(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝9.2，5.9Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3423，3261，2929，1637，1602，1560cm-1MS(EI)：385(M+)元素分析：计算值C：68.55；H：7.32；N：10.90分析值C：68.24；H：7.35；N：10.70实施例42 N-{4-[(4-(4-氟-2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐·1/1乙酸乙酯合物的合成(1)4-氟-2-异丙氧基硝基苯的合成
Figure A9881217601432
将实施例41的(1)中的乙醇用异丙醇代替，进行相同的反应、处理，得到橙色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(6H，d，J＝6.6Hz)，4.63(1H，septet，J＝6.6Hz)，6.65-6.79(2H，m)，7.45-7.90(1H，m).IR(KBr)：3091，2983，1620，1589cm-1MS(EI)：199(M+)(2)4-氟-2-异丙氧基苯胺的合成
Figure A9881217601441
将实施例(40)的(2)中的4-氟-2-甲氧基硝基苯用4-氟-2-异丙氧基硝基苯代替，进行相同的反应、处理，得到黑色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，d，J＝5.9Hz)，3.47(2H，br.s)，4.48(1H，septet，J＝5.9Hz)，6.44-6.65(3H，m).IR(KBr)：3460，3373，2980，1614，1589cm-1MS(EI)：169(M+)(3)1-(4-氟-2-异丙氧基苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601442
将实施例40的(3)中的4-氟-2-甲氧基苯胺用4-氟-2-异丙氧基苯胺代替，进行相同的反应、处理，得到紫色结晶的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(6H，d，J＝5.9Hz)，3.25(8H，br.s)，4.67(1H，septet，J＝5.9Hz)，6.71(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，7.93(1H，dd，J＝11，2.6Hz)，7.08(1H，dd，J＝5.9，2.6Hz)，9.61(2H，br.s).IR(KBr)：3442，2983，2925，1626，1522cm-1MS(EI)：238(M+)(4)N-{4-[(4-(4-氟-2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基甲基}乙酰胺·盐酸盐·1/4乙酸乙酯的合成
Figure A9881217601451
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟-2-异丙氧基苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：211.5～213℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(6H，d，J＝5.9Hz)，1.89(3H，s)，3.01-3.24(4H，m)，3.30-3.43(4H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，s)，4.64(1H，septet，J＝5.9Hz)，6.67(1H，dd，J＝7.9，2.6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.61(2H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，t，J＝5.9Hz)，11.1(1H，br.s).IR(KBr)：3435，3280，2931，1645，1603，1541cm-1MS(EI)：399(M+)元素分析：计算值C：63.36；H：7.17；N：9.64分析值C：62.94；H：7.26；N：9.17实施例43 N-{4-[(4-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/2水合物的合成(1)1-乙酰基-4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪的合成
往1-乙酰基哌嗪(20克)的乙腈(50毫升)溶液中加入2，5-二氟硝基苯(25克)和碳酸钾(22克)，在室温下加热回流4.5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取，提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到红色油状物质。将其用乙酸乙酯-异丙基醚结晶，得到红色固体的标题化合物(36克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，2.98-3.01(4H，m)，3.61(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.77(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，7.16-7.31(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝7.9，3.3Hz).IR(KBr)：3088，2931，1641，1583cm-1MS(EI)：267(M+)(2)1-乙酰氨基-4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪的合成
将实施例40的(2)中的4-氟-2-甲氧基硝基苯用1-乙酰氨基-4-(4-氟-2-硝基苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，2.78-2.84(4H，m)，3.57-3.59(2H，m)，3.73(1H，br.s)，4.16(1H，br.s)，6.31-6.61(2H，m)，6.85-7.58(1H，m).IR(KBr)：3429，3319，2960，1626，1506cm-1MS(EI)：237(M+)(3)1-乙酰基-4-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217601471
在冰冷却下往1-乙酰基-4-(2-氨基-4-氟苯基)哌嗪(25克)和浓硫酸(42毫升)的水(210毫升)溶液中滴入亚硝酸钠(13克)的水(46毫升)溶液，在同温度下搅拌4小时后，在室温下继续搅拌6小时。往反应液中加入氢氧化钠水溶液，使之成碱性，滴入乙酰氯，在室温下搅拌30分钟。将溶液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黑色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到黑色固体。将此固体用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到淡褐色固体的标题化合物(0.66克)。熔点：183～185℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，2.80-2.86(4H，m)，3.63(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.78(2H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，7.16(1H，br.s).IR(KBr)：3290，2916，1630，1601，1502cm-1MS(EI)：238(M+)元素分析：计算值C：60.49；H：6.35；N：11.76分析值C：60.71；H：6.27；N：11.80(4)1-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
将1-乙酰基-4-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪(0.64克)溶于1.2N盐酸(16毫升)，加热回流7天。将反应液减压浓缩，得到淡褐色固体。将此固体用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(0.65克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.29(8H，br.s)，5.33(1H，br.s)，6.62(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，7.14-7.20(1H，m)，9.52(2H，br.s).IR(KBr)：3415，3016，2995，1628，1608cm-1MS(EI)：169(M+)(5)N-{4-[(4-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/2水合物的合成
Figure A9881217601482
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟-2-羟基苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡红色结晶的标题化合物。熔点：255～257℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.04-3.37(9H，m)，4.28(2H，d，J＝5.3Hz)，4.33(2H，s)，6.57(1H，dt，J＝8.6，2.6Hz)，6.69(1H，dd，J＝11，2.6Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，8.45(1H，t，J＝5.9Hz)，11.2(1H，br.s).IR(KBr)：3246，3089，2885，1618，1597cm-1MS(EI)：357(M+)元素分析：计算值C：54.67；H：6.19；N：9.56分析值C：54.90；H：6.26；N：9.47实施例44 N-{4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601491
将实施例40的(3)中的4-氟-2-甲氧基苯胺用2-氯-4-氟苯胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：203～204.5℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.19(8H，dd，J＝12，5.9Hz)，7.17-7.29(2H，m)，7.43-7.51(1H，m)，9.45(2H，br.s).IR(KBr)：3371，2956，2823，1672，1569cm-1MS(EI)：214(M+)元素分析：计算值C：47.83；H：5.22；N：11.16分析值C：47.58；H：5.25；N：11.12(2)N-{4-[(4-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2-氯-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡红色结晶的标题化合物。熔点：255～257℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.62(4H，t，J＝4.6Hz)，3.00(4H，t，J＝4.6Hz)，3.57(2H，s)，4.43(2H，d，J＝5.3Hz)，5.71(1H，br.s)，6.89-7.03(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3277，2949，2821，1633，1556cm-1MS(EI)：375(M+)元素分析：计算值C：63.91；H：6.17；N：11.18分析值C：63.76；H：6.26；N：11.07实施例45 N-{4-[(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成(1)1-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601511
将实施例40的(3)中的4-氟-2-甲氧基苯胺用2-溴-4-氟苯胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：208～210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.17(8H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.26(2H，d，J＝5.9Hz)，7.60(1H，d，J＝8.6Hz)，9.47(2H，br.s).IR(KBr)：2945，2796，2725，1741，1591cm-1MS(EI)：258(M+)元素分析：计算值C：40.63；H：4.43；N：9.48分析值C：40.99；H：4.54；N：9.22(2)N-{4-[(4-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
Figure A9881217601512
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2-溴-4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：231～235℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.13-3.38(8H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.37(2H，d，J＝4.6Hz)，7.19-7.57(2H，m)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.58-7.65(1H，m)，7.63(2H，d，J＝7.9Hz)，8.46(1H，t，J＝5.9Hz)，11.5(1H，d，J＝2.6Hz).IR(KBr)：3228，2979，2958，1753，1668cm-1MS(EI)：419(M+-1)元素分析：计算值C：48.70；H：5.11；N：8.52分析值C：48.67；H：5.19；N：8.47实施例46 N-{4-[(4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成(1)1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
将实施例40的(3)中的4-氟-2-甲氧基苯胺用4-氟-2-甲基苯胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：258～260℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27(3H，s)，3.45(8H，dd，J＝5.1，4.4Hz)，3.19(4H，br.s)，6.97-7.10(3H，m)，9.64(2H，br.s).IR(KBr)：3007，2925，2792，1622，1593cm-1MS(EI)：194(M+)元素分析：计算值C：49.45；H：6.41；N：10.49分析值C：49.23；H：6.51；N：10.51(2)N-{4-[(4-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟-2-甲基苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：115～117℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.28(3H，s)，2.58(4H，br.s)，2.86(4H，t，J＝4.6Hz)，3.56(2H，s)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.76(1H，br.s)，6.78-6.99(3H，m)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3278，2949，2821，1651，1552cm-1MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值C：70.96；H：7.37；N：11.82分析值C：70.64；H：7.44；N：11.61实施例47 N-{4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成(1)1-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪·2盐酸盐的合成
加热回流下花40分钟往2，4，6-三氟苯胺(4.4克)和二(2-氯乙基)胺·盐酸盐(6.4克)的水(4.2毫升)溶液中滴入碳酸钠(3.8克)的水(8.9毫升)溶液，再加热回流5.5小时。往反应液中加入氢氧化钠(3.6克)的水溶液(8.9毫升)，再加热回流2.5小时。将反应液用乙酸乙酯提取，提取液用水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到浓褐色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到淡褐色固体的标题化合物(0.61克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.86(2H，br.s)，3.03(2H，br.s)，4.07(4H，br.s)，7.13(2H，t，J＝9.5Hz).IR(KBr)：3205，2954，2846，1633，1594cm-1MS(EI)：216(M+)(2)N-{4-[(4-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐的合成将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2，4，6-三氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：235～240℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.09-3.31(6H，m)，3.58(2H，t，J＝12Hz)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.34(2H，d，J＝4.6Hz)，7.19(2H，t，J＝9.2Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.62(2H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，t，J＝5.9Hz)，11.5(1H，br.s).IR(KBr)：3259，2926，2856，1635，1598cm-1元素分析：计算值C：53.34；H：5.37；N：9.33分析值C：53.35；H：5.59；N：9.34实施例48 N-{1-[4-((4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)4-氯甲基苯乙酮的合成
在冰冷却下往4-氯甲基苯甲酰氯(40克)和三乙酰丙酮酸(アヤトナト)铁(0.75克)的四氢呋喃(400毫升)溶液中滴入溴化甲基镁(3M，四氢呋喃溶液)(70毫升)，在0℃下搅拌2小时。将反应液注入水中，用硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗净硅藻土，合并滤液，用乙酸乙酯提取。提取液用水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黑红色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，接着用乙酸乙酯)精制，得到淡褐色油状物质的标题化合物(19克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.60(3H，s)，4.61(2H，s)，7.48(2H，d，J＝7.9Hz)，7.95(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3005，2964，1683，1609，1574cm-1MS(EI)：168(M+)(2)1-(4-氯甲基苯基)乙醇的合成
Figure A9881217601561
在冰冷却下往硼氢化钠(4.9克)的甲醇(70毫升)溶液中滴入4-氯甲基苯乙酮(22克)的甲醇(60毫升)溶液，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到无色油状物质的标题化合物(17克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，4.59(2H，s)，4.91(1H，q，J＝6.6Hz)，7.73(4H，s).IR(KBr)：3360，2974，1513，1445cm-1MS(EI)：170(M+)(3)N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217601562
在冰冷却下往1-(4-氯甲基苯基)乙醇(17克)的乙腈(102毫升)溶液中滴入浓硫酸(5.7毫升)，在0℃下搅拌3.5小时，接着放置一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到白色固体。将此固体用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到白色结晶的标题化合物(17克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.98(3H，s)，4.57(2H，s)，5.12(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，5.77(1H，br.s)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3267，3061，2978，1631，1540cm-1MS(EI)：211(M+)(4)N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：101～103℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.99(3H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.11(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.55(2H，s)，5.13(1H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，5.65(1H，d，J＝7.3Hz)，6.83-6.98(4H，m)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3355，2943，2816，1645，1507cm-1MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值  C：70.96；H：7.37；N：11.82分析值  C：70.88；H：7.51；N：11.79实施例49 N-{1-[4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601581
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：109～111℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝6.6Hz)，1.99(3H，s)，2.62(4H，t，J＝4.6Hz)，3.04(4H，t，J＝4.6Hz)，3.56(2H，s)，5.13(1H，quintet，J＝7.3Hz)，5.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.74-6.94(3H，m)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3351，2946，2811，1644，1505cm-1MS(EI)：373(M+)元素分析：计算值C：67.54；H：6.75；N：11.25分析值C：67.38；H：6.80；N：11.21实施例50 N-{1-甲基-1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙醇的合成
在冰冷却下往4-氯甲基苯甲酰氯(40克)的四氢呋喃(400毫升)溶液中滴入溴化甲基镁(3M：四氢呋喃溶液)(70毫升)，在0℃下搅拌4.5小时。将反应液注入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，达到黄色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到橙色油状物质(10g)。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到淡褐色油状物质的标题化合物。熔点：101～103℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，4.58(2H，s)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3407，2976，2932，1677，1610cm-1MS(EI)：184(M+)(2)N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217601601
将实施例48的(3)中的1-(4-氯甲基苯基)乙醇用1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙醇代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色物质的标题化合物。熔点：101～103℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(6H，s)，1.95(3H，s)，4.56(2H，s)，5.82(1H，br.s)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3317，3074，2974，1658，1553cm-1MS(EI)：225(M+)(3)N-{1-甲基-1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：110～111℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.19(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.54(2H，s)，5.70(1H，br.s)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，ddd，J＝5.3，4.6，2.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3325，2923，2810，1659，1601cm-1MS(EI)：351(M+)元素分析：计算值C：75.18；H：8.32；N：11.96分析值C：75.10；H：8.28；N：11.87实施例51 N-{1-甲基-1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601611
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：104.5～106℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.11(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.54(2H，s)，5.70(1H，br.s)，6.83-7.02(4H，m)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3323，3002，2811，1658，1549cm-1MS(EI)：369(M+)元素分析：计算值C：71.52；H：7.64；N：11.37分析值C：71.43；H：7.65；N：11.25实施例52 N-{1-甲基-1-[4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺·盐酸盐·1/4水合物的合成
Figure A9881217601621
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：240.5～242℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.54(6H，s)，1.85(3H，s)，3.21-3.41(8H，m)，4.32(2H，d，J＝4.0Hz)，6.80-7.28(3H，m)，7.38(2H，d，J＝7.9Hz)，7.59(2H，d，J＝7.9Hz)，8.17(1H，s)，11.6(1H，br.s).IR(KBr)：3287，2976，2468，1645，1596cm-1MS(EI)：387(M+)元素分析：计算值C：61.68；H：6.71；N：9.81分析值C：61.42；H：6.62；N：9.65实施例53 N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成(1)(4-氯甲基苯基)乙基酮的合成
将实施例48的(1)中的溴化甲基镁(3M，四氢呋喃溶液)用溴化乙基镁(3M，乙醚溶液)代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色物质的标题化合物1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，3.00(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(2H，s)，7.48(2H，d，J＝8.6Hz)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：2980，2939，1716，1687，1574cm-1MS(EI)：182(M+)(2)1-(4-氯甲基苯基)丙醇的合成
将实施例48的(2)中的4-氯甲基苯乙酮用(4-氯甲基苯基)乙基酮代替，进行相同的反应，处理，得到无色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.89(2H，m)，4.58(2H，s)，4.60(1H，t，J＝6.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3371，2964，2933，1614，1514cm-1MS(EI)：184(M+)(3)N-〔1-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺的合成
将实施例48的(3)中的1-(4-氯甲基苯基)乙醇用1-(4-氯甲基苯基)丙醇代替，进行相同的反应、处理，得到白色物质标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.70-1.93(2H，m)，1.98(3H，s)，4.57(2H，s)，4.88(1H，q，J＝7.9Hz)，5.68(1H，d，J＝7.3Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3299，2964，2933，1639，1553cm-1MS(EI)：225(M+)(4)N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：109～110.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，1.74-1.91(2H，m)，1.99(3H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.55(2H，s)，4.88(1H，dt，J＝7.9，7.3Hz)，5.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3310，2924，2812，1649，1540cm-1MS(EI)：351(M+)元素分析：计算值C：75.18；H：8.32；N：11.96分析值C：75.00；H：8.41；N：11.86实施例54 N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：113～114℃1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，1.74-1.90(2H，m)，1.99(3H，s)，2.60(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.11(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.54(2H，s)，4.88(1H，dt，J＝7.9，7.3Hz)，5.66(1H，d，J＝7.9Hz)，6.83-6.99(4H，m)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3308，2960，2811，1647，1510cm-1MS(EI)：369(M+)元素分析：计算值C：71.52；H：7.64；N：11.37分析值C：71.48；H：7.75；N：11.35实施例55 N-{1-[4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601661
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应，处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：137～138℃1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，1.74-1.90(2H，m)，1.99(3H，s)，2.62(4H，t，J＝4.6Hz)，3.04(4H，t，J＝4.6Hz)，3.55(2H，s)，4.88(1H，dt，J＝7.8，7.3Hz)，5.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.74-6.94(3H，m)，7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3316，2946，2828，1647，1508cm-1MS(EI)：387(M+)元素分析：计算值C：68.20；H：7.02；N：10.84分析值C：68.26；H：7.08；N：10.79实施例56 N-{1-乙基-1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成(1)1-(4-氯甲基苯基)-1-乙基丙醇的合成
Figure A9881217601671
将实施例50的(1)中的溴化甲基镁(3M，四氢呋喃溶液)用溴化乙基镁(3M，乙醚溶液)，进行相同的反应、处理，得到褐色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.76(6H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，1.73-1.93(4H，m)，4.59(2H，s)，7.36(4H，s).IR(KBr)：3473，2968，2937，1612，1511cm-1MS(EI)：183(M+-Et)(2)N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-乙基丙基〕乙酰胺的合成
将实施例48的(3)中的1-(4-氯甲基苯基)乙醇用1-(4-氯甲基苯基)-1-乙基丙醇代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：0.73(6H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，1.91-2.21(4H，m)，2.01(3H，s)，4.57(2H，s)，5.54(1H，s)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz).IR(KBr)：3288，2979，2966，1644，1551cm-1MS(EI)：254(M++1)(3)N-{1-乙基-1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601681
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-乙基丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：139～140℃1H-NMR(CDCl3)δ：0.73(6H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，1.93-2.22(4H，m)，2.03(3H，s)，2.61(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.54(2H，s)，5.51(1H，br.s)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.92(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21-7.33(6H，m).IR(KBr)：3269，2973，2827，1648，1602cm-1MS(EI)：379(M+)元素分析：计算值C：75.95；H：8.76；N：11.07分析值C：75.96；H：8.96；N：10.92实施例57 N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成(1)1-苯基环丙烷羧酸甲酯的合成
Figure A9881217601682
往1-苯基环丙烷羧酸(9.8克)的甲醇(121毫升)溶液中加入浓硫酸(0.1毫升)，加热回流8小时。往反应液中加入碳酸钠水溶液中和，减压浓缩后，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到无色油状物质的标题化合物(8.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(2H，dd，J＝6.6，3.7Hz)，1.61(2H，dd，J＝6.6，3.7Hz)，3.62(3H，s)，7.24-7.36(5H，m).IR(KBr)：3059，2953，1724，1603cm-1MS(EI)：176(M+)(2)1-(4-氯甲基苯基)环丙烷羧酸甲酯的合成
Figure A9881217601691
在冰冷却下往1-苯基环丙烷羧酸甲酯(8.5克)的二氯甲烷(70毫升)溶液中加入四氯化钛(8.0毫升)。在冰冷却下往此溶液中滴入甲氧基甲基氯(5.5毫升)的二氯甲烷(30毫升)溶液，在室温下搅拌5小时后，放置一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂得到淡褐色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到无色油状物质的标题化合物(7.9克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.19-1.21(2H，m)，1.58-1.64(2H，m)，3.62(3H，s)，4.57(2H，s)，7.33(4H，s).IR(KBr)：3016，2954，1717，1604cm-1MS(EI)：224(M+)(3)1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用1-(4-氯甲基苯基)环丙烷羧酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色固体的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(2H，dt，J＝4.0，3.3Hz)，1.60(2H，dt，J＝4.0，3.3Hz)，2.61(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.20(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.55(2H，s)，3.62(3H，s)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.32(6H，m).IR(KBr)：2934，2923，1713，1601cm-1MS(EI)：350(M+)(4){4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸的合成
Figure A9881217601702
将1-{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯(1.9克)溶于甲醇(50毫升)和四氢呋喃(10毫升)的混合溶液，加入氢氧化锂·1水合物(0.46克)，加热回流4小时。往反应液中加入盐酸中和，减压浓缩后，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体的标题化合物(1.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(2H，t，J＝3.3Hz)，1.40(2H，t，J＝3.3Hz)，2.50(4H，t，J＝4.6Hz)，3.11(4H，t，J＝4.6Hz)，3.48(2H，s)，3.73(1H，br.s)，6.76(1H，t，J＝7.3Hz)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.29(6H，m).IR(KBr)：2934，2822，1697，1600cm-1MS(EI)：336(M+)(5)N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601711
在冰冷却下往{4-[(4-苯基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸(1.0克)和三乙基胺(0.42毫升)的四氢呋喃(70毫升)溶液中加入氯碳酸乙酯(0.29毫升)，在0℃下搅拌1小时20分钟。在冰冷却下往此溶液中加入叠氮化钠(0.2克)的水(3毫升)溶液，搅拌30分钟后，放置一夜。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质。将其溶于苯(20毫升)，加热回流40分钟。将反应液用冰冷却，滴入溴化甲基镁(3M，四氢呋喃溶液)(0.93毫升)，在室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到无色油状物质。将其用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)，得到白色固体。将此固体用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶。得到白色结晶的标题化合物(0.52克)。熔点：129～139.5℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(4H，br.s)，1.99(3H，s)，2.58(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.18(4H，dd，J＝5.3，4.6Hz)，3.51(2H，s)，6.15(1H，br.s)，6.84(1H，t，J＝7.3Hz)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.09-7.32(6H，m).IR(KBr)：3308，2824，1658，1603，1517cm-1MS(EI)：349(M+)元素分析：计算值C：75.61；H：7.99；N：12.05分析值C：75.36；H：7.79；N：11.85实施例58 N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺·2盐酸盐·1/4水合物的合成(1)N-(1-苯乙基)乙酰胺
Figure A9881217601721
在室温下往1-苯乙胺(10.45克)和三乙基胺(14.4毫升)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴入乙酸酐(9.0毫升)。将此溶液在室温下搅拌5小时。将反应液注入冰水(200毫升)中，用氯仿提取。有机层用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，所得残渣在室温下放置3小时。所得粗结晶用己烷清洗几次，得到白色结晶的标题化合物(14.0克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.95(3H，s)，5.10(1H，dt，J＝5.4，5.4Hz)，6.10(1H，brs)，7.30(5H，m)IR(KBr)：3282，3062，2979，1645，1552cm-1MS(EI)：163(M+)(2)N-〔1-(4-甲酰基苯基)乙基〕乙酰胺
Figure A9881217601731
在5℃下花30分钟往N-(1-苯乙基)乙酰胺(5.0克)的二氯甲烷(100毫升)溶液中滴入四氯化钛(16.7毫升)。在5℃以下花30分钟往其中滴入二氯甲基甲基醚(14.1毫升)的二氯甲烷(30毫升)溶液。在25℃下搅拌3小时，在室温下搅拌12小时，然后再在25℃下搅拌3小时后，注入冰水(800毫升)，用乙酸乙酯提取。提取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)和饱和食盐水(500毫升)依次洗净后，以无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)进行精制，得到无色油状物质的标题化合物(0.35克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，2.01(3H，s)，5.17(1H，dt，J＝7.1，7.1Hz)，6.04(1H，brs，7.47(2H，d，J＝7.9Hz)，7.84(2H，d，J＝8.6Hz)，9.98(1H，s)MS(EI)：191(M+)(3)N-{1-[4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺·2盐酸盐·1/4水合物
Figure A9881217601732
将N-〔1-(4-甲酰基苯基)乙基〕乙酰胺(0.32克)和硼氢化钠(63毫克)的乙醇(10毫升)溶液在室温下搅拌1小时。加入2N盐酸(1毫升)中止反应后，将反应液注入冰水(100毫升)中用乙酸乙酯提取。提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(500毫升)和饱和食盐水(500毫升)依次洗净后，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝2∶5，然后1∶4)进行精制，得到无色油状物质的N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺(100毫克)。将所得的N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺(100毫克)和亚硫酰氯(0.050毫升)的氯仿(5毫升)溶液在60℃下搅拌1小时。将其用乙酸乙酯(100毫升)稀释后，注入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中，分离有机层。水层进一步用乙酸乙酯(100毫升)提取后，和先前的有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)进行精制，得到黄色结晶性物质的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺(92毫克)。
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯基甲基)乙酰胺用这里所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，进一步用1M盐酸醚溶液处理，得到白色结晶的标题化合物(40毫克)。熔点：196～200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.34(3H，s)，1.85(3H，s)，3.20(4H，m)，3.33(2H，m)，3.78(2H，m)，4.34(2H，s)，6.86(1H，t，J＝7.3Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，t，J＝7.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝8.6Hz)，8.40(2H，d，J＝7.9Hz)，11.41(1H，brs).IR(KBr)：3437，3244，3055，2987，1639cm-1MS(EI)：337(M+)元素分析：计算值C：60.79；H：7.17；N：10.13分析值C：60.69；H：7.27；N：9.84实施例59 N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)(4-偶氮甲基苯基)甲基酮
Figure A9881217601751
将实施例(48)的(1)所得的4-氯甲基苯乙酮(8.8克)和叠氮化钠的二甲基甲酰胺(52)溶液在50℃下搅拌3小时。将反应液注入冰水中(200毫升)，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)进行精制，得到黄色油状物质的标题化合物(8.61克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(3H，s)，4.42(2H，s)，7.42(2H，d，J＝7.9Hz)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz).IR(neat)：2102，1684，1608cm-1(2)N-〔4-(1-羟乙基)苯甲基〕乙酰胺
Figure A9881217601752
在5℃以下花30分钟往氢化锂铝(5.31克)的四氢呋喃(500毫升)悬浊液中滴入(4-偶氮甲基苯基)甲基酮(8.18克)的四氢呋喃(100毫升)溶液。在30℃下搅拌2小时后，加入饱和硫酸钠水溶液(30毫升)搅拌1小时。馏去不溶物后，馏去溶剂所得残渣溶于乙酸乙酯(100毫升)、2N氢氧化钠水溶液(30毫升)和水(70毫升)。在10～15℃下，花10分钟一边激烈搅拌一边往其中滴入乙酸酐(4.8毫升)。在室温下搅拌1小时后，分离有机层。水层用乙酸乙酯提取，和先前的有机层合并。有机层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为甲醇∶氯仿＝3∶97然后为5∶95)进行精制，得到浅褐色油状物质的标题化合物(5.37克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝6.6Hz)，1.98(3H，s)，2.21(1H，brs)，4.36(2H，d，J＝5.3Hz)，4.87(1H，q，J＝6.4Hz)，6.88(1H，brs)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz).IR(neat)：3296，2972，2821，1653，1556cm-1MS(EI)：193(M+)(3)N-〔4-(1-氯乙基)苯甲基〕乙酰胺
在5℃以下花20分钟往N-〔4-(1-羟乙基)苯甲基〕乙酰胺(5.26克)的氯仿(40毫升)溶液中滴入亚硫酰氯(2.1毫升)的氯仿(10毫升)溶液。在30℃下搅拌1小时后，注入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为甲醇∶氯仿＝4∶96)进行精制，得到白色结晶的标题化合物(4.08克)。熔点：58～62℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.83(3H，d，J＝6.6Hz)，1.99(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，5.07(1H，q，J＝6.8Hz)，6.12(1H，brs)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.37(2H，d，J＝7.9Hz).IR(KBr)：3286，1649，1547cm-1MS(EI)：211((M+1)+)元素分析：计算值C：62.41；H：6.67；N：6.62分析值C：62.68；H：6.81；N：6.59(4)N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔4-(1-氯乙基)苯甲基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：128～130℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.87(3H，s)，2.37-2.77(4H，m)，3.03(4H，t，J＝5.0Hz)，3.39(1H，q，J＝7.3Hz)，4.23(2H，d，J＝5.3Hz)，6.86-7.05(4H，m)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，t，J＝5.6Hz).IR(KBr)：3323，2818，1651，1535，1510cm-1MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值C：70.96；H：7.37；N：11.82分析值C：71.09；H：7.41；N：11.74实施例60 N-{1-[4-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成(1)N-{1-[4-(1-羟乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺
Figure A9881217601772
在5℃以下花30分钟往N-〔1-(4-乙酰基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺(50.0克)的甲醇(400毫升)溶液中滴入硼氢化钠(4.3克)。在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸(60毫升)。按常法处理所得粗结晶用乙醇重结晶，得到白色结晶的标题化合物(42.17克)。熔点：146～149℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.52(6H，s)，1.81(3H，s)，4.67(1H，q，J＝6.4Hz)，7.23(4H，s)，7.99(1H，s).MS(EI)：221(M+)(2)N-{1-[4-(1-氯乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺
将N-{1-[4-(1-羟乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺进行和实施例59的(3)中相同的氯化，得到白色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(6H，s)，1.83(3H，d，J＝6.6Hz)，1.95(3H，s)，5.07(1H，q，J＝6.8Hz)，5.88(1H，brs)，7.39(4H，s).MS(EI)：239(M+)(3)N-{1-[4-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺
Figure A9881217601791
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：156～157℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，2.40-2.56(4H，m)，3.03(4H，t，J＝4.6Hz)，3.38(1H，m)，6.87-7.05(4H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，s)IR(KBr)：3327，2818，1659，1547，1512cm-1MS(EI)：383(M+)元素分析：计算值C：72.03；H：7.88；N：10.96分析值C：71.90；H：7.99；N：10.76实施例61 N-{1-[4-(1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2，4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例60的(2)所得的N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色无定形固体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，2.42-2.57(4H，m)，2.93(4H，m)，3.39(1H，q，J＝6.6Hz)，6.92-7.18(3H，m)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(1H，s).IR(KBr)：3331，2975，2821，1659，1547，1508cm-1MS(EI)：401(M+)元素分析：计算值C：68.80；H：7.28；N：10.47分析值C：68.76；H：7.38；N：10.28实施例62 N-{1-[4-(1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601801
将实施例1的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例103的(2)中所得的N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：169～171℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.31(3H，d，J＝7.3Hz)，1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，2.38-2.58(4H，m)，3.09(4H，t，J＝4.6Hz)，3.38(1H，q，J＝6.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.3Hz)，6.88(2H，d，J＝7.9Hz)，7.18(2H，t，J＝7.3Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.98(1H，s)IR(KBr)：3286，2974，2823，1655，1603cm-1MS(EI)：365(M+)元素分析：计算值C：75.58；H：8.55；N：11.50分析值C：75.28；H：8.60；N：11.41实施例63 N-{4-[1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601811
进行和上述实施例相同的反应、处理，得到标题化合物。熔点：96～97℃实施例64 N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)丙基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601812
进行和上述实施例相同的反应、处理，的标题化合物。熔点：134～135℃实施例65 N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成(1)1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯的合成
将实施例(1)的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例75的(2)中的1-(4-氯甲基苯基)环丙烷羧酸甲酯代替，苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色油状物的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.20(2H，m)，1.58-1.62(2H，m)，2.59-2.63(4H，m)，3.09-3.13(4H，m)，3.55(2H，s)，3.62(3H，s)，6.83-6.98(4H，m)，7.25-7.32(4H，m).MS(EI)：368(M+)(2)1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸的合成
Figure A9881217601822
将1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯(2.26克)溶于乙醇(18毫升)，加入氢氧化钠(0.49克)的水(4.6毫升)溶液，在70℃下加热2小时。馏去溶剂，加入水(200毫升)溶解。加入盐酸中和后，用乙酸乙酯提取(300毫升)。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到白色结晶的标题化合物(1.73克)。熔点：74～77℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.17(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.76-2.79(4H，m)，3.11-3.12(4H，m)，3.62(2H，s)，6.81-6.98(4H，m)，7.22-7.34(4H，m)，7.70(1H，br.s).MS(EI)：354(M+)(3)N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601831
往1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸(1.73克)的水(1.7毫升)悬浊液中加入丙酮(7毫升)，使之溶解。在冰冷却下加入三乙基胺(0.75毫升)的丙酮(10毫升)溶液，花15分钟滴入氯碳酸乙酯(0.56毫升)的丙酮(4毫升)溶液，在0℃下搅拌30分钟。在冰冷却下往此溶液中花10分钟滴入叠氮化钠(0.48克)的水(3毫升)溶液，搅拌30分钟。将反应液注入冰水(100毫升)中，用乙醚提取。提取液用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到油状物。将其溶于甲苯(17毫升)，在100℃下加热1小时。将反应液用冰冷却，加入碘化甲基镁(1M，乙醚溶液)(4.3毫升)，在室温下搅拌30分钟。将反应液注入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯(100毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1)进行精制后，用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.52克)。熔点：124～126℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26および1.36(4H，sおよびd，J＝4.0Hz)，2.00(3H，s)，2.56-2.62(4H，m)，3.08-3.13(4H，m)，3.51ぉよび 3.54(2H，sおよびs)，6.09および6.12(1H，sおよびs)，6.83-6.98(4H，m)，7.10-7.32(4H，m).MS(EI)：367(M+)元素分析：计算值C：71.91；H：7.13；N：11.44分析值C：71.57；H：7.23；N：11.41实施例66 N-{1-[4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成(1)1-{4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例75的(2)中所得的1-(4-氯甲基苯基)环丙烷羧酸甲酯代替，苯基哌嗪用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到橙色油状物的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.11-1.20(2H，m)，1.58-1.62(2H，m)，2.61-2.65(4H，m)，3.02-3.06(4H，m)，3.56(2H，s)，3.62(3H，s)，6.74-6.94(3H，m)，7.25-7.32(4H，m).MS(EI)：386(M+)(2)1-{4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸的合成
将实施例65的(2)中的1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯用1-{4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：70～74℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.13-1.19(2H，m)，1.57-1.65(2H，m)，2.81(4H，m)，3.04-3.05(4H，m)，3.62(2H，s)，6.73-7.36(8H，m)MS(EI)：372(M+)(3)N-{1-[4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601852
将实施例65的(3)中的1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸用1-{4-[(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：124～125℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26および1.32(4H，sおよびd，J＝4.0Hz)，2.00(3H，s)，2.58-2.63(4H，m)，3.00-3.04(4H，m)，3.52および3.55(2H，sおよびs)，6.11および6.13(1H，sおよびs)，6.75-6.93(3H，m)，7.09-7.32(4H，m).MS(EI)：385(M+)元素分析：计算值C：68.55；H：6.54；N：10.90分析值C：68.50；H：6.61；N：10.96实施例67 N-{1-[4-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成(1)N-(1-苯基环丙基)乙酰胺的合成
Figure A9881217601861
将实施例65的(3)中1-{4-[(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙烷羧酸用1-苯基环丙烷羧酸代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：94～95℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.24および1.33-1.36(4H，sおよびm)，1.96および1.97(3H，sおよびs)，6.36(1H，br.s)，7.13-7.35(5H，m).MS(EI)：175(M+)(2)N-〔1-(4-乙酰基苯基)环丙基〕乙酰胺的合成
将实施例16的(2)中的N-苯甲基乙酰胺用N-(1-苯基环丙基)乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：128～131℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.33および1.46(4H，sおよびs)，1.96および2.02(3H，sおよびs)，2.56および2.59(3H，sおよびs)，6.26および6.36(1H，br.sおよびbr.s)，7.21-7.28(2H，m)，7.84-7.93(2H，m).MS(EI)：217(M+)(3)N-{1-[4-(1-羟基乙基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
将实施例16的(3)中的N-〔(4-乙酰基苯基)甲基〕乙酰胺用N-〔1-(4-乙酰基苯基)环丙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：114～116℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.25ぉよび1.35(4H，sおよびd，J＝3.3Hz)，1.46および1.50(3H，d，J＝6.6Hzおよびs)，1.87および1.92(1H，d，J＝4.0Hzおよびd，J＝3.3Hz)，1.97および1.98(3H，sおよびs)，4.82-4.90(1H，m)，6.17(1H，br.s)，7.11-7.35(4H，m).MS(EI)：219(M+)(4)N-{1-[4-(1-氯乙基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601881
将实施例16的(4)中的N-{[4-(1-羟基乙基)苯基]甲基}乙酰胺用N-{1-[4-(1-羟基乙基)苯基]环丙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：104～107℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.25および1.35-1.38(4H，sおよびm)，1.81および1.85(3H，d，J＝6.6Hzおよびs)，1.98(1H，s)，5.06(1H，q，J＝6.6Hz)，6.25および6.29(1H，br.sおよびbr.s)，7.11-7.40(4H，m).MS(EI)：237(M+)(5)N-{1-[4-(1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-[4-(1-氯乙基)苯基]环丙基}乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：149～150℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，s)，1.35-1.39(4H，m)，2.00(3H，s)，2.48-2.66(4H，m)，3.05-3.10(4H，m)，3.32-3.45(1H，m)，6.12-6.14(1H，m)，6.81-6.98(4H，m)，7.08-7.30(4H，m).MS(EI)：381(M+)元素分析：计算值C：72.41；H：7.40；N：11.01分析值C：72.33；H：7.39；N：10.94实施例68 N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1水合物的合成(1)2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙腈的合成
Figure A9881217601891
将60％氢化钠(50克)和四氢呋喃(225毫升)的悬浊液加热至40℃，花30分钟往其中滴入4-甲基苯基乙腈(74.5克)的四氢呋喃(75毫升)溶液。在40℃下搅拌30分钟后，花30分钟滴入碘甲烷(78毫升)的四氢呋喃(75毫升)溶液。在40℃下搅拌1小时后，将反应液注入水(2000毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将所得残渣减压蒸馏精制，得到无色油状物的标题化合物(83.66克)。沸点：88～91℃/4mmHg1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，2.34(3H，s)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.35(2H，d，J＝7.9Hz).MS(EI)：159(M+)(2)2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成
Figure A9881217601901
将2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙腈(53.61克)、氢氧化钠(40.4克)、二甘醇(160.8毫升)、水(60.6毫升)的溶液加热回流18小时。将反应液注入水(3000毫升)中，加入浓盐酸(90m1)，滤取析出的结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(60.0克)。熔点：78～81℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(6H，s)，2.32(3H，s)，7.14(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(2H，d，J＝8.6Hz).MS(EI)：178(M+)(3)2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
Figure A9881217601902
将2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙酸(60.0克)、硫酸(0.6毫升)、甲醇(300毫升)的溶液加热回流19小时。馏去溶剂，加入水(200毫升)，提取氯仿。将提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物的标题化合物(61.52克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(6H，s)，2.32(3H，s)，3.64(3H，s)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz).MS(EI)：192(M+)
(4)2-(4-叠氮甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
将2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(58.5克)、N-溴化琥珀酰亚胺(54.2克)、过氧化苯甲酸(1.2克)、四氯化碳(300毫升)的溶液加热回流40分钟。冷却后，将反应液过滤。滤液用亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物的2-(4-溴甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(80.0克)。往此油状物的二甲基甲酰胺(500毫升)溶液中加入叠氮化钠(21.14克)，在80℃下搅拌40分钟。将反应液注入水(1000毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为已烷，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物(48.1克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58(6H，s)，3.64(3H，s)，4.31(2H，s)，7.25-7.37(4H，m).(5)2-(4-氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
Figure A9881217601912
将2-(4-叠氮甲基苯基)-2-甲基丙酸甲基(48.1克)和三苯基膦(59.5克)的四氢呋喃(480毫升)和水(24毫升)的混合溶液加热回流30分钟。馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝10∶1，氯仿∶甲醇∶氨水＝10∶1∶0.3)进行精制，得到淡黄色标题化合物(29.4克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.57(6H，s)，2.42(3H，s)，3.63(3H，s)，3.83(2H，s)，7.25-7.32(4H，m).(6)2-(4-乙酰氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯的合成
Figure A9881217601921
在5℃下花30分钟往2-(4-氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲基(29.4克)和三乙基胺(23.8毫升)的二氯甲烷(300毫升)溶液中滴入乙酰氯(11.1毫升)，在室温下搅拌30分钟。将反应液注入水中，分离有机层。用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝3∶1，乙酸乙酯)进行精制，得到淡黄色油状物的标题化合物(23.47克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.56(6H，s)，1.98(3H，s)，3.63(3H，s)，4.37(2H，d，J＝5.3Hz)，7.21-7.31(4H，m).MS(EI)：249(M+)(7)2-(4-乙酰氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成
往2-(4-乙酰氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(23.47克)的乙醇(160毫升)溶液中加入氢氧化钠(7.53克)的水(94毫升)，在70℃下搅拌1小时。馏去溶剂，加入浓盐酸，滤取形成结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(14.0克)。熔点：166～169℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(6H，s)，1.85(3H，s)，4.21(2H，d，J＝5.9Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，br)，12.27(1H，br.s).MS(EI)：235(M+)(8)N-〔4-(1-苄氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217601932
在冰冷却下，往2-(4-乙酰氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸(14克)的丙酮(40毫升)和二甲基甲酰胺(30毫升)的混合溶液中加入三乙基胺(8.75毫升)，花10分钟滴入氯碳酸乙酯(6.76克)的丙酮(120ml)溶液，在0℃下搅拌15分钟。在冰冷却下花10分钟往此溶液中滴入叠氮化钠(4.26克)的水(28毫升)溶液中，搅拌30分钟。将反应液注入冰水(500毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得油状物用甲苯溶解，在80℃下加热2小时。往此溶液中加入苄醇(6.77毫升)，在80℃下搅拌42小时。往反应液中加入异丙醇，使之结晶，得到白色结晶的标题化合物(14.62克)。熔点：132～135℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51(6H，s)，1.86(3H，s)，4.21(4H，d，J＝5.3Hz)，4.93(2H，m)，7.14-7.42(9H，m)，7.65(1H，br.s)，8.26-8.30(1H，br).(9)N-〔4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217601941
往N-〔4-(1-苄氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺(9.57克)的甲醇(200毫升)和氯仿(200毫升)的溶液中加入10％钯碳(5.0克)，一边通入氢气一边搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤后，馏去溶剂，得到淡黄色无定型固体的标题化合物(5.8g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.63(6H，s)，1.87(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，7.28(2H，d，J＝7.9Hz)，7.52(2H，d，J＝7.9Hz)，8.47(1H，br)，8.77(2H，br.s).(10)N-乙氧基羰基甲基-N-(4-氟苯基)氨基乙酸乙酯的合成
Figure A9881217601942
往4-氟苯胺(10克)和溴乙酸乙酯(31.56克)的二甲基甲酰胺(120毫升)溶液中加入碳酸钾(31.09克)，在80℃下搅拌1小时30分钟。再追加溴乙酸乙酯(13.5克)和碳酸钾(6.22克)，搅拌3小时。将反应液注入水(500毫升)中，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝7∶1，乙酸乙酯)进行精制，得到黄色油状物的标题化合物(13.51克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(6H，t，J＝7.3Hz)，4.10(2H，s)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，6.51-6.61(2H，m)，6.86-6.96(2H，m).MS(EI)：283(M+)(11)N，N-双(2-羟乙基)-4-氟苯基胺的合成
Figure A9881217601951
往N-乙氧基羰基甲基-N-(4-氟苯基)氨基乙酸乙酯(13.51克)的四氢呋喃(135毫升)溶液中加入硼氢化锂(4.15克)，在60℃下搅拌1小时。将反应液注入水(300毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物的标题化合物(9.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.42-3.46(4H，m)，3.71-3.74(4H，m)，4.24(2H，br.s)，6.56-6.64(2H，m)，6.87-6.94(2H，m).MS(EI)：199(M+)(12)N，N-双(2-氯乙基)-4-氟苯基胺的合成
Figure A9881217601961
在冰冷却下花10分钟往N，N-双(2-羟乙基)-4-氟苯基胺(9.2克)的二氯甲烷(92毫升)溶液中滴入亚硫酰氯(7.1毫升)，在室温下搅拌1小时。将反应液再回流1小时30分钟后，注入碳酸氢钠水溶液，使之成碱性，分离有机层。有机层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制，得到橙色油状物的标题化合物(4.88克)。1H-NMR(CDCl3)δ：3.56-3.70(8H，m)，6.60-6.67(2H，m)，6.9 1-7.00(2H，m).(13)N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1水合物的合成
Figure A9881217601962
往N-〔4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺(1.55克)和N，N-二(2-氯乙基)-4-氟苯胺(1.5克)的二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入碳酸钾(3.12克)和碘化钾(2.50克)，在80℃下搅拌24小时。将反应液注入水(300毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)进行精制。将其在乙醇中用1M盐酸-乙醚处理，得到白色结晶的标题化合物(0.33克)。熔点：179～181℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87和1.89(9H，s和s)，2.88-2.96(2H，m)，3.35-3.44(4H，m)，3.61-3.66(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，6.95-7.12(4H，m)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，8.48(1H，t，J＝5.9Hz).MS(EI)：369(M+)元素分析：计算值C：57.39；H：7.01；N：9.13分析值C：57.63；H：6.96；N：9.19实施例69 N-{1-[4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601971
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例66的(3)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：124～126℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.33(3H，d，J＝7.3Hz)，1.84(3H，s)，2.40(4H，t，J＝5.3Hz)，3.47(2H，s)，3.72(4H，t，J＝5.0Hz)，4.91(1H，dq，J＝7.3，7.3Hz)，6.60(1H，t，J＝5.0Hz)，7.27(4H，s)，8.25(1H，d，J＝7.9Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz).IR(KBr)；3309，1643，1587，1547cm-1MS(EI)：339(M+)元素分析：计算值C：67.23；H：7.42；N：20.63分析值C：67.18；H：7.50；N：20.52实施例70 N-{1-[4-(1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217601981
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-[4-(1-氯乙基)苯基]环丙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐代替，，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：124～125℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，s)，1.34-1.41(4H，m)，2.00(3H，s)，2.38-2.54(4H，m)，3.33-3.45(1H，m)，3.76-3.81(4H，m)，6.10和6.16(1H，s和s)，6.42-6.46(1H，m)，7.08-7.30(4H，m)，8.27(2H，d，J＝4.6Hz).MS(EI)：365(M+).元素分析：计算值C：69.01；H：7.45；N：19.16分析值C：68.97；H：7.47；N：19.05实施例71 N-{1-[4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成(1)N-〔1-(4-氯甲基苯基)环丙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217601982
在冰冷却下往N-(1-苯基环丙基)乙酰胺(5.0克)的二氯甲烷(35毫升)溶液中加入四氯化钛(6.26毫升)。在冰冷却下花10分钟往此溶液中滴入氯甲基甲基醚(4.33毫升)的二氯甲烷(15毫升)溶液，在室温下搅拌14小时。将反应液注入冰水中，用氯仿(50毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)进行精制，得到白色结晶的标题化合物(3.71克)。熔点：124～127℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.25および1.37(4H，s和s)，1.98(3H，s)，4.54和4.57(2H，s和s)，6.17-6.28(1H，m)，7.12-7.36(4H，m).MS(EI)：223(M+)(2)N-{1-[4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)环丙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐代替，，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：145～146℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26和1.36(4H，s和d，J＝5.3Hz)，2.00(3H，s)，2.45-2.51(4H，m)，3.49和3.52(2H，s和s)，3.79-3.84(4H，m)，6.14(1H，s)，6.44-6.48(1H，m)，7.09-7.32(4H，m)，8.29(2H，d，J＝4.6Hz).MS(EI)：351(M+)元素分析：计算值C：68.35；H：7.17；N：19.93分析值C：68.30；H：7.07；N：19.77实施例72 N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)4-乙酰氨基甲基苯甲酸
Figure A9881217602001
往4-(氨基甲基)苯甲酸(20.46克)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中加入氢氧化钠(12克)水溶液(100毫升)，在5～7℃下再加入乙酸酐(14毫升)。将此反应液在室温下搅拌1小时后，以10％盐酸调成酸性，用乙酸乙酯∶乙醇(10∶1)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体(27.2克)。所得固体用乙酸乙酯∶乙醇(1∶1，500毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(16.7克)。熔点：200～202℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，7.36(2H，d，J＝7.9Hz)，
7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，8.41(1H，m)，12.84(1H，br.s)
IR(KBr)：3298，1691，1646，1539cm-1
MS(EI)：193(M+)元素分析：计算值C：62.17；H：5.74；N：7.25分析值C：62.01；H：5.71；N：7.21(2)4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯
将4-乙酰氨基甲基苯甲酸(4.0克)溶于0.5％氯化氢-甲醇溶液(100毫升)。将此反应液在40℃下搅拌3.5小时后，注入冰水，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体(4.3克)。所得固体用乙酸乙酯(50毫升)结晶，得到淡黄白色结晶的标题化合物(3.2克)。熔点：110～111℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.90(3H，s)，3.84(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.9Hz)，
7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，m)
IR(KBr)：3277，1727，1643，1556cm-1
MS(EI)：207(M+)元素分析：计算值C：63.76；H：6.32；N：6.76分析值C：63.76；H：6.38；N：6.76(3)N-(4-羟甲基苯甲基)乙酰胺
在冰冷却下往氢化锂铝(570毫克)的四氢呋喃(80毫升)悬浊液中加入4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯(3.1克)的四氢呋喃(20毫升)溶液。将此反应液在室温下搅拌1.5小时后，在10℃下加入饱和硫酸钠水溶液，在室温下搅拌1小时。滤取沉淀物，馏去溶剂，得到白色固体的标题化合物(2.8克)。  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.86(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5.9Hz)，4.46(2H，s)，5.13(1H，br.s)，7.19(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，d，J＝8.6Hz)，8.30(1H，m)MS(EI)：179(M+)(4)N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺
Figure A9881217602021
往N-(4-羟甲基苯甲基)乙酰胺(1.5克)的氯仿(50毫升)溶液中加入亚硫酰氯(0.73毫升)，加热回流1小时。馏去溶剂所得残渣用乙酸乙酯结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.8克)。熔点：116～118℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，4.56(2H，s)，6.20(1H，br.s)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.34(2H，d，J＝7.9Hz)MS(EI)：197(M+)(5)N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(15.0克)、1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐(19.8克)和碳酸钾(42.0克)的二甲基甲酰胺(200毫升)溶液在80℃下搅拌8.5小时。将反应液注入水(500毫升)中，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(24.0克)。将所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色油状物质(18.7克)。所得淡褐色油状物质用乙酸乙酯∶己烷(5∶1，100毫升)进行结晶后，将此结晶用乙酸乙酯∶己烷(10∶1，100毫升)重结晶，得到白色结晶的标题化合物(12.8克)。熔点：120～121℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.38-2.42(4H，m)，3.47(2H，s)，3.70-3.73(4H，m)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，6.60(1H，t，J＝4.6Hz)，7.20-7.29(4H，m)，8.30(1H，t，J＝5.3Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)：3292，2792，1651，1587cm-1MS(EI)：325(M+)元素分析：计算值  C：66.44；H：7.12；N：21.52分析值  C：66.48；H：7.19；N：21.72实施例73  N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1水合物的合成
Figure A9881217602031
往N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(5.1克)的乙醇(40毫升)溶液中加入1M氯化氢-乙醚(40毫升)，减压馏去溶剂，得到淡褐色固体物质(7.2克)。所得淡褐色固体用乙酸乙酯/乙醇结晶和重结晶，得到白色结晶的标题化合物(3.8克)。熔点：194～195℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，2.95-3.10(2H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.40-3.55(2H，m)，4.25-4.32(4H，m)，4.65-4.71(2H，m)，5.20-5.40(3H，m)，6.78(1H，t，J＝5.3Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.6 1(2H，d，J＝7.9Hz)，8.45(2H，d，J＝4.6Hz)，8.50(1H，t，J＝5.9Hz)，11.80(1H，brs)IR(KBr)：3417，3290，1627，1544cm-1MS(EI)：325(M+)元素分析：计算值  C：51.93；H：6.54；N：16.82分析值  C：52.26；H：6.40；N：16.86实施例74  2-{4-[4-(氨基甲基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶的合成
Figure A9881217602041
将N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(4.0克)溶于10％盐酸(50毫升)，加热回流12.5小时。往反应液中加入10％氢氧化钠水溶液使之成碱性后，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用二异丙基醚结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(2.2克)。
熔点：70～72℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38-2.42(4H，m)，2.70-3.10(2H，brs)，3.47(2H，s)，3.70-3.73(6H，m)，6.62(1H，t，J＝4.6Hz)，7.23-7.30(4H，m)，8.34(2H，d，J＝5.3Hz)IR(KBr)：3358，2939，2817，1585cm-1MS(EI)：283(M+)元素分析：计算值  C：67.81；H：7.47；N：24.71分析值  C：67.52；H：7.42；N：24.12实施例75  N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}丙酰胺·1/4水合物的合成
将2-{4-[4-(氨基甲基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶(0.5克)、丙酰氯(0.18毫升)和三乙基胺(0.3毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液再室温下搅拌2小时。将反应液用水洗净，以无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到淡黄色固体物质(0.8克)。所得淡黄色固体物质用己烷/乙酸乙酯(1∶1，50毫升)结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(0.5g)。熔点：103～105℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.03(3H，t，J＝7.9Hz)，2.15(2H，q，J＝7.9Hz)，2.40-2.43(4H，m)，3.49(2H，s)，3.70-3.74(4H，m)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，6.60(1H，t，J＝4.6Hz)，7.19-7.30(4H，m)，8.25(1H，t，J＝5.9Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz)IR(KBr)：3290，2935，1635，1587cm-1MS(EI)：339(M+)元素分析：计算值  C：66.35；H：7.47；N：20.36分析值  C：66.31；H：7.50；N：19.97实施例76  N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}甲酰胺的合成
Figure A9881217602061
在冰冷却下往乙酸酐(0.30毫升)和甲酸(0.13毫升)在50～60℃下搅拌1小时所得的乙酸甲酸酐中加入2-{4-[4-(氨基甲基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶(0.42克)的二氯甲烷(10毫升)溶液，在5～10℃下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到黄色油状物质(0.46克)。所得黄色油状物质用乙酸乙酯/二异丙基醚结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(0.45克)。熔点：97～98℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.38-2.42(4H，m)，3.48(2H，s)，3.70-3.73(4H，m)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，6.60(1H，t，J＝4.6Hz)，7.22-7.31(4H，m)，8.15(1H，s)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz)，8.45-8.55(1H，m)IR(KBr)：3383，2868，1664，1581cm-1MS(EI)：311(M+)元素分析：计算值  C：65.57；H：6.80；N：22.49分析值  C：65.38；H：6.78；N：22.27实施例77  乙基N-{4-[(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}琥珀酰胺·2盐酸盐·1/2水合物的合成
将2-{4-[4-(氨基甲基)苯甲基]哌嗪-1-基}嘧啶(1.3克)、乙基琥珀酰氯(0.7毫升)和三乙基胺(0.7毫升)的二氯甲烷(40毫升)溶液在室温下搅拌4.5小时。往反应液中加入氯仿(100毫升)后，用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，减压馏去溶剂，得到褐色油状物质(2.0克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡褐色油状物质(2.0克)。往所得淡褐色油状物质中加入1M氯化氢-乙醚的乙醇溶液(12毫升)，减压浓缩后，用乙酸乙酯/一乙醇结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.4克)。熔点：120～123℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，t，J＝7.3Hz)，2.40-2.55(4H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.25-4.35(4H，m)，4.65-4.75(2H，m)，4.80-4.90(2H，m)，6.77(1H，t，J＝4.6Hz)，7.31(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，8.45(2H，d，J＝4.6Hz)，8.52(1H，t，J＝5.9Hz)，11.78(1H，brs)IR(KBr)：3421，3292，2981，1728，1626cm-1MS(EI)：411(M+)元素分析：计算值  C：53.55；H：6.54；N：14.19分析值  C：53.81；H：6.66；N：14.28实施例78  N-{4-[(4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)N-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602071
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(7.7克)、1-乙酰基哌嗪(5.0克)和碳酸钾(8.1克)的二甲基甲酰胺(50毫升)溶液在80℃下搅拌5小时。将反应液注入水(250毫升)中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质。所得黄色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到无色透明油状物质的标题化合物(11.5克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.06(3H，s)，2.37-2.44(4H，m)，3.43-3.46(2H，m)，3.50(2H，s)，3.58-3.61(2H，m)，4.41(2H，d，J＝5.9Hz)，6.00(1H，brs)，7.22-7.30(4H，m)MS(EI)：289(M+)(2)N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602081
N-{4-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(11.5克)、氢氧化钠(4.0克)的乙醇(20毫升)-水(20毫升)溶液加热回流18小时。反应液用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物质(9.1克)。所得淡褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇∶氨水＝9∶1∶0.3)进行精制，得到淡黄色油状物质的标题化合物(7.4克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.35-2.40(4H，m)，2.84-2.87(4H，m)，3.46(2H，s)，4.40(2H，d，J＝5.30Hz)，5.91(1H，brs)，7.20-7.30(4H，m)MS(EI)：247(M+)(3)N-{4-[(4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602091
在冰冷却下花5分钟往2，4，6-三氟嘧啶(1.4克)、碳酸钾(2.1克)的乙腈(30毫升)溶液中加入N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(2.5克)的乙腈(20毫升)溶液，在相同温度下搅拌1.5小时。将反应液注入水(100毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到白色固体物质(3.2克)。所得白色固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到N-{4-[(4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(1.3克)和N-{4-[(4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(1.1克)。将N-{4-[(4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物用乙酸乙酯：二异丙基醚结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.0克)。熔点：128～129℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.46(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，3.79(4H，t，J＝5.3Hz)，4.43(2H，d，J＝5.3Hz)，5.66(1H，t，J＝1.3Hz)，5.75(1H，brs)，7.23-7.32(4H，m)IR(KBr)：3288，2918，1635，1552cm-1MS(EI)：361(M+)元素分析：计算值  C：59.82；H：5.86；N：19.38分析值  C：59.83；H：5.85；N：19.44实施例79  N-{4-[(4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例78的(3)所得的N-{4-[(4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(1.1克)用乙酸乙酯：二异丙基醚结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.0克)。熔点：127～128℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.50(4H，t，J＝5.3Hz)，3.53(2H，s)，3.55-3.70(4H，m)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.87(1H，d，J＝2.0Hz)，5.85-6.95(1H，brs)，7.23-7.31(4H，m)IR(KBr)：3259，2946，2823，1624，1560cm-1MS(EI)：361(M+)元素分析：计算值  C：59.82；H：5.86；N：19.38分析值  C：59.89；H：5.86；N：19.44实施例80  N-{4-[(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
在冰冷却下花5分钟往2，4，6-三氯嘧啶(1.0克)、碳酸钾(0.84克)的乙腈(20毫升)溶液中加入实施例78的(2)所得的N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.0克)的乙腈(20毫升)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。将反应液注入水(100毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物质(1.6克)。所得淡褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到N-{4-[(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(0.28克)和N-{4-[(4-(2，6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(0.9克)。将N-{4-[(4-(4，6-二氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物用乙酸乙酯：己烷结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.2克)。熔点：139～140℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.40-2.43(4H，m)，3.48(2H，s)，3.68-3.72(4H，m)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.90(1H，s)，5.75(1H，brs)，7.19-7.29(4H，m)，8.30(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3259，2858，1639，1570cm-1MS(EI)：394(M+)元素分析：计算值  C：54.83；H：5.37；N：17.76分析值  C：54.93；H：5.43；N：17.37实施例81  N-{4-[(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐·1/2水合物的合成(1)1-(噻唑-2-基)哌嗪
Figure A9881217602111
花20分钟往110℃加热溶解的哌嗪(48克)中滴入2-溴噻唑(5毫升)后，在150℃下搅拌1小时。将反应液注入水(150毫升)中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色油状物质的标题化合物(9.5g)。  1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.78(4H，t，J＝5.3Hz)，3.29(4H，t，J＝5.3Hz)，6.80(1H，d，J＝4.0Hz)，7.15(1H，d，J＝4.0Hz)MS(EI)：169(M+)(2)N-{4-[(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·盐酸盐·1/2水合物
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.8克)、1-(噻唑-2-基)哌嗪(1.5克)和碳酸钾(1.8克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在80℃下搅拌2.5小时。将反应液注入水(100ml)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，达到褐色油状物质。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，达到淡褐色油状物质(2.3克)。所得淡褐色油状物质溶于乙醇(200毫升)，加入1M氯化氢-乙醚(7毫升)，减压馏去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯∶乙醇(1∶1，100毫升)结晶后，将此结晶用乙酸乙酯∶乙醇∶甲醇(1∶1∶1，100毫升)重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.2克)。熔点：120～121℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，3.00-3.35(4H，m)，3.50-3.65(2H，m)，3.70-3.80(4H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.28(2H，d，J＝5.9Hz)，4.35(2H，s)，6.99(1H，d，J＝4.0Hz)，7.24(1H，d，J＝4.0Hz)，7.32(1H，d，J＝7.9Hz)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，8.48(1H，t，J＝5.9Hz)，11.86(1H，brs)IR(KBr)：3311，2526，2507，1641，1521cm-1MS(EI)：330(M+)元素分析：计算值  C：54.32；H：6.44；N：14.90分析值  C：54.10；H：6.31；N：14.73实施例82  N-{4-[(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.0克)、1-(2-吡啶基)哌嗪(1.4克)和碳酸钾(4.2克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在60～70℃下搅拌2.5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂得到褐色油状物质。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡黄色油状物质(2.5克)。所得淡黄色油状物质用乙酸乙酯结晶，此结晶用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.4克)。熔点：100～101℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，2.40-2.45(2H，m)，2.45-2.30(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.62(1H，dd，J＝5.3，7.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.29(4H，m)，7.47-7.54(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝1.3，4.6Hz)，8.25-8.35(1H，m)IR(KBr)：3319，2940，2809，1645，1594cm-1MS(EI)：324(M+)元素分析：计算值  C：70.34；H：7.46；N：17.27分析值  C：70.10；H：7.50；N：17.05实施例83  N-{4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物的合成(1)1-(吡啶-3-基)哌嗪
将3-氨基吡啶(2.0克)和二(2-氯乙基)胺盐酸盐(3.8克)的邻二甲苯(40毫升)悬浊液在140℃下搅拌20小时。将反应液用水提取，水层用2N氢氧化钠水溶液调成碱性后，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇∶氨水＝9∶1∶0.5)进行精制，得到黑褐色油状物质的标题化合物(0.55克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.83(4H，d，J＝5.3Hz)，3.08(4H，d，J＝5.3Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.27(1H，d，J＝3.3Hz)MS(EI)：163(M+)(2)N-{4-[(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物
Figure A9881217602142
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.67克)、1-(3-吡啶)哌嗪(0.55克)和碳酸钾(0.93克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在80℃下搅拌4小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到黑色油状物质。所得黑色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝4∶1)进行精制，得到褐色固体物质。所得褐色固体物质用乙酸乙酯-甲醇结晶，得到白色结晶的标题化合物(200毫克)。熔点：139～140℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.48-2.51(4H，m)，3.15-3.20(4H，m)，3.49(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，7.17-7.31(6H，m)，7.98(1H，d，J＝3.3Hz)，8.27(1H，d，J＝2.6Hz)，8.30(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3455，3232，3041，1660，1568cm-1MS(EI)：324(M+)元素分析：计算值  C：68.44；H：7.56；N：16.80分析值  C：68.32；H：7.59；N：16.72实施例84  N-{4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(吡啶-4-基)哌嗪
Figure A9881217602151
往110℃下溶化的哌嗪(3.6克)中加入4-溴吡啶(1.0克)，在140～150℃下搅拌1小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物(0.64克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.78(4H，t，J＝5.3Hz)，3.20(4H，t，J＝5.3Hz)，6.77(2H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，8.14(2H，d，J＝6.6Hz)MS(EI)：163(M+)(2)N-{4-[(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.85克)、1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.64克)和碳酸钾(0.81克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在60～70℃下搅拌5小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氨仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到黄色固体(0.6克)。所得黄色固体用乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.37克)。熔点：164～166℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.89(3H，s)，2.43-2.46(2H，m)，2.49-2.51(2H，m)，3.27-3.30(4H，m)，3.49(2H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.78-6.79(2H，m)，7.20-7.28(4H，m)，8.13-8.15(2H，m)，8.32(1H，m)IR(KBr)：3033，2952，2931，1664，1599cm-1MS(EI)：324(M+)元素分析：计算值  C：70.34；H：7.46；N：17.27分析值  C：70.29；H：7.37；N：17.26实施例85  N-{4-[(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺盐酸盐·1/2乙酸乙酯的合成(1)1-乙酰基-4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪
Figure A9881217602162
将2，6-二氟吡啶(9.0克)、1-乙酰基哌嗪(5.0克)和碳酸钾(8.1克)的乙腈(100毫升)溶液加热回流18小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体(8.7克)。所得淡褐色固体用乙酸乙酯-己烷结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(5.5克)。熔点：102～103℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，3.48-3.55(2H，m)，3.56-3.65(4H，m)，3.71-3.75(2H，m)，6.22(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，6.43(1H，dd，J＝2.6，8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.9，16.5Hz)IR(KBr)：3077，2890，2852，1646，1608cm-1MS(EI)：223(M+)元素分析：计算值  C：59.18；H：6.32；N：18.82分析值  C：59.25；H：6.34；N：18.83(2)1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪
Figure A9881217602171
将1-乙酰基-4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪(5.5克)和氢氧化钠(3.0克)的甲醇(30毫升)-水(30毫升)溶液加热回流5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取后，馏去溶剂，得到淡黄色油状物质的标题化合物(4.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.93-2.97(4H，m，3.48-3.51(4H，m)，6.16(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，6.40(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝7.9，16.5Hz)(3)N-{4-[(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺盐酸盐·1/2乙酸乙酯
Figure A9881217602181
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.5克)、1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪(1.3克)和碳酸钾(1.6克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在80℃下搅拌6小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡褐色油状物质(2.9克)。所得淡褐色油状物质用1M氯化氢-乙醚处理，用乙酸乙酯-乙醇结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(2.2克)。熔点：112～115℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.78(1.5H，t，J＝7.3Hz)，1.90(3H，s)，1.99(1.5H，s)，2.95-3.13(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，4.03(1H，q，J＝7.3Hz)，4.25-4.35(6H，m)，6.39(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.6，7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，7.75(1H，m)，8.47(1H，t，J＝5.9Hz)，11.69(1H，brs)IR(KBr)：3263，2987，2541，1666，1614cm-1MS(EI)：342(M+)元素分析：计算值  C：57.46；H：6.43；N：12.76分析值  C：57.85；H：6.86；N：12.67实施例86  N-{4-[(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪
往115℃下溶解的哌嗪(29.0克)中加入2，5-二氯吡啶(5.1克)，在140～150℃下搅拌1小时。将反应液注入1N氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体的标题化合物(5.0克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.76(4H，t，J＝5.3Hz)，3.38(4H，t，J＝5.3Hz)，6.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝3.3，8.6Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)MS(EI)：197(M+)(2)N-{4-[(4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602192
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.5克)、1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪(1.5克)和碳酸钾(1.6克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在70～80℃下搅拌8.5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体(3.1克)。所得褐色固体用乙酸乙酯结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.3克)。熔点：155～156℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.35-2.45(4H，m)，3.45-3.50(6H，m)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.84(1H，d，J＝9.2Hz)，7.19-7.29(4H，m)，7.58(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.31(1H，t，J＝5.3Hz)IR(KBr)：3313，2915，2815，1645，1591cm-1MS(EI)：358(M+)元素分析：计算值  C：63.59；H：6.45；N：15.61分析值  C：63.55；H：6.48；N：15.48实施例87  N-{4-[(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(吡嗪-2-基)哌嗪
往110℃下溶解的哌嗪(48.0克)中加入2-氯吡嗪(5.0毫升)，在150℃下搅拌2小时。将反应液注入氢氧化钠水溶液中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质的标题化合物(6.4克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.97-3.01(4H，m)，3.54-3.58(4H，m)，7.84(1H，d，J＝2.6Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.3，2.6Hz)，8.13(1H，d，J＝1.3Hz)MS(EI)：164(M+)(2)N-{4-[(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602211
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.6克)、1-(吡嗪-2-基)哌嗪(1.3克)和碳酸钾(1.6克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在70～80℃下搅拌7小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡黄色固体(1.8克)。所得淡黄色固体用己烷-乙酸乙酯结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.2克)。熔点：118～119℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.40-2.45(4H，m)，3.49(2H，s)，3.50-
3.55(4H，m)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，7.20-7.29(4H，m)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)，
8.06(1H，d，J＝1.3Hz)，8.29-8.35(2H，m)
IR(KBr)：3307，2929，2845，1639，1578cm-1
MS(EI)：325(M+)元素分析：计算值  C：66.44；H：7.12；N：21.52分析值  C：66.49；H：7.10；N：21.34实施例88  N-{4-[(4-(5-硝基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(5-硝基噻唑-2-基)哌嗪
Figure A9881217602212
在40℃下往哌嗪(18.2克)和碳酸钾(12.6克)的乙腈(150毫升)溶液中加入2-溴-5-硝基噻唑(14.7克)，在60℃下搅拌40分钟。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体(11.2克)。所得褐色固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到黄色结晶的标题化合物(4.8克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.80(4H，t，J＝5.3Hz)，3.55(4H，t，J＝5.3Hz)，8.37(1H，s)MS(EI)：214(M+)(2)N-{4-[(4-(5-硝基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.5克)、1-(5-硝基噻唑-2-基)哌嗪(0.5克)和碳酸钾(0.5克)的二甲基甲酰胺(15毫升)溶液在80℃下搅拌3.5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色固体(1.5克)。所得淡黄色固体用乙酸乙酯结晶，得到黄色结晶的标题化合物(0.5克)。熔点：151～152℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，3.52(2H，s)，3.60-3.70(4H，m)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，7.23-7.29(4H，m)，8.31(1H，t，J＝5.3Hz)，8.37(1H，s)IR(KBr)：3296，2964，1651，1558，1504cm-1MS(EI)：375(M+)元素分析：计算值  C：54.38；H：5.64；N：18.65分析值  C：54.26；H：5.65；N：18.38实施例89  N-{4-[(4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602231
将实施例88的(3)中所得的N-{4-[(4-(2，6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的粗制物(0.9克)用乙酸乙酯结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.7克)。熔点：165～166℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.35-2.45(4H，m)，3.48(2H，s)，3.60-3.70(4H，m)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.99(1H，s)，7.19-7.29(4H，m)，8.29(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3249，2910，1646，1598cm-1MS(EI)：394(M+)元素分析：计算值  C：54.83；H：5.37；N：17.76分析值  C：54.88；H：5.41；N：17.60实施例90  N-{4-[(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物的合成(1)1-乙酰基-4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪
Figure A9881217602232
在冰冷却下花10分钟往2，4，6-三氟嘧啶(2.0克)和碳酸钾(3.1克)的乙腈(15毫升)溶液中加入1-乙酰基哌嗪(1.9克)的乙腈(5毫升)溶液，再室温下搅拌1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色油状物质。所得淡黄色油状物质用硅胶柱层析进行精制，分别得到白色固体的标题化合物(1.8克)和1-乙酰基-4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪(1.7克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.55-3.65(2H，m)，3.65-3.70(2H，m)，3.80-3.90(4H，m)，5.75(1H，t，J＝2.0Hz)MS(EI)：242(M+)(2)1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪
将1-乙酰基-4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪(1.7克)和氢氧化钠(0.84克)的甲醇(20毫升)-水(10毫升)溶液加热回流7.5小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到无色透明油状物质(2.5克)。所得无色透明油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(1.0克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.90(4H，t，J＝5.3Hz)，3.77(4H，t，J＝5.3Hz)，3.85(6H，s)，5.36(1H，s)IR(KBr)：2985，2944，1583，1564cm-1MS(EI)：224(M+)元素分析：计算值  C：53.55；H：7.19；N：24.98分析值  C：53.65；H：7.24；N：24.85(3)N-{4-[(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.93克)、1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪(0.94克)和碳酸钾(0.97克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在80℃下搅拌1.5小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(2.0克)。所得褐色油状物质用乙酸乙酯∶二异丙基醚(1∶3，40毫升)结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.3克)。熔点：130～131℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.65-3.75(4H，m)，3.78(6H，s)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，5.39(1H，s)，7.20-7.30(4H，m)，8.32(1H，t，J＝5.3Hz)IR(KBr)：3317，2829，1641，1578cm-1MS(EI)：385(M+)元素分析：计算值  C：60.90；H：7.15；N：17.75分析值  C：61.13；H：6.99；N：17.75实施例91  N-{4-[(4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(他法)
Figure A9881217602261
将实施例88的(2)所得的N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(5.0克)、2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(3.9克)和碳酸钾(4.2克)的乙腈(50毫升)溶液加热回流5小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体。所得淡褐色固体用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，以二异丙基醚结晶，得到白色结晶的标题化合物(5.0克)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.40-2.50(4H，m)，3.45-3.60(2H，m)，3.65-3.75(4H，m)，3.78(6H，s)，4.24(2H，d，J＝5.9Hz)，5.39(1H，s)，7.20-7.30(4H，m)，8.32(1H，t，J＝5.3Hz)实施例92  N-{4-[(4-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物的合成(1)1-乙酰基-4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪
Figure A9881217602262
进行实施例90的(1)中的操作，得到白色固体的标题化合物(1.7克)。  1H-NMR(CDCl3)δ：2.15(3H，s)，3.55-3.70(4H，m)，3.70-3.85(4H，m)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)MS(EI)：242(M+)(2)1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪
将1-乙酰基-4-(2，6-二氟嘧啶-4-基)哌嗪(1.5克)和氢氧化钠(0.8克)的甲醇(10毫升)-水(10毫升)溶液加热回流4小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到无色透明油状物质(1.8克)。所得无色透明油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝50∶1)进行精制，得到无色透明油状物质的标题化合物(1.2克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-3.00(4H，m)，3.53-3.57(4H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，5.48(1H，s)MS(EI)：224(M+)
(3)N-{4-[(4-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺·1/2水合物
Figure A9881217602281
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.0克)、1-(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪(1.1克)和碳酸钾(1.0克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在80℃下搅拌2小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(2.1克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制后，用乙酸乙酯∶二异丙基醚(1∶2，30毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.0克)。熔点：89～90℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.87(3H，s)，2.30-2.40(4H，m)，3.47(2H，s)，3.50-3.57(4H，m)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，5.70(1H，s)，7.22-7.28(4H，m)，8.29(1H，t，J＝5.9Hz)IR(KBr)：3269，1652，1608，1564cm-1MS(EI)：385(M+)元素分析：计算值  C：60.90；H：7.15；N：17.75分析值  C：60.78；H：7.12；N：17.67实施例93  N-{4-[(4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)2-氯-4，6-二甲基嘧啶
Figure A9881217602282
将2-羟基-4，5-二甲基嘧啶(5.0克)的氧氯化磷(19毫升)溶液加热回流9小时。将反应液滴入氢氧化钠水溶液中后，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质(3.0克)。所得黄色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝30∶1)进行精制，得到淡黄色油状物质的标题化合物(2.4克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.49(6H，s)，6.98(1H，s)(2)N-{4-[(4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
将实施例88的(2)所得的N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.7克)、2-氯-4，6-二甲基嘧啶(1.0克)和碳酸钾(3.0克)的乙腈(50毫升)溶液加热回流7小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色油状物质。所得黄色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，以二异丙基醚结晶后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.1g)。熔点：127～128℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.27(6H，s)，2.47(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，3.83(4H，t，J＝5.3Hz)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.79(1H，brs)，6.25(1H，s)，7.22-7.33(4H，m)IR(KBr)：3301，1643，1573cm-1MS(EI)：353(M+)元素分析：计算值  C：67.96；H：7.70；N：19.81分析值  C：68.03；H：7.76；N：19.73实施例94  N-{1-甲基-1-[4-((4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(噻唑-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：118～120℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.56(4H，t，J＝5.3Hz)，
3.49(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，5.72(1H，br.s)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，
7.19(1H，d，J＝4.0Hz)，7.26-7.36(4H，m).
MS(FAB)：359(M+)元素分析：计算值  C：63.66；H：7.31；N：15.63分析值  C：63.70；H：7.34；N：15.65实施例95  N-{1-甲基-1-[4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸的合成
Figure A9881217602311
在冰冷却下花30分钟往氢氧化钠(164.2克)的水(500毫升)溶液中滴入溴(70毫升)。花1小时往此溶液中滴入N-〔1-(4-乙酰基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺(100克)的二噁烷(1000毫升)溶液，在10℃下搅拌30分钟。往反应液中加入亚硫酸钠(19克)的水(2000毫升)溶液搅拌后，加入盐酸，滤取生成的结晶，得到淡褐色结晶的标题化合物(73.4克)。熔点：235～237℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.54(6H，s)，1.83(3H，s)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，s)，12.72(1H，br.s).MS(EI)：221(M+)(2)4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602312
将4-(1-乙酰氨基-甲基乙基)苯甲酸(73.4克)和硫酸(0.7毫升)的甲醇(370毫升)悬浊液加热回流16小时。馏去溶剂，加入10％碳酸氢钠水溶液(500毫升)，用乙酸乙酯(500毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(39.0克)。熔点：165～167℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，3.83(3H，s)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(2H，d，J＝8.6Hz)，8.15(1H，s).MS(EI)：235(M+)(3)N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217602321
往4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(37.14克)的四氢呋喃(370毫升)溶液中加入氢化锂铝(6.88克)，回流19小时。将反应液注入水(1000毫升)中，用乙酸乙酯(1000ml)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(18.24克)。熔点：126～129℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52(6H，s)，1.81(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.3Hz)，5.06(1H，t，J＝5.3Hz)，7.18-7.27(4H，m)，7.98(1H，br.s).MS(EI)：207(M+)(4)N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217602322
在冰冷却下花10分钟往N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺(18.24克)的氯仿(180毫升)溶液中滴入亚硫酰氯(7.07毫升)，在室温下搅拌20小时。将反应液注入水(1000毫升)中，分离有机层。将有机层用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色结晶的标题化合物(19.17克)。熔点：124～125℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52(6H，s)，1.82(3H，s)，4.71(2H，s)，7.28-7.35(4H，m)，8.05(1H，s).MS(EI)：225(M+)(5)N-{1-甲基-1-[4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：137～138℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.96(3H，s)，2.50(4H，t，J＝5.3Hz)，3.51(2H，s)，3.82(4H，t，J＝5.3Hz)，5.76(1H，br.s)，6.46(1H，t，J＝4.6Hz)，7.28-7.36(4H，m)，8.29(2H，t，J＝4.6Hz).MS(EI)：353(M+)元素分析：计算值  C：67.96；H：7.70；N：19.81分析值  C：67.94；H：7.65；N：19.80实施例96  N-{1-[4-((4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例95的(4)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例90的(2)所得的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：199～202℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.53(6H，s)，1.82(3H，s)，2.38-2.41(4H，m)，3.46(2H，s)，3.71(4H，m)，3.78(6H，s)，5.38(1H，s)，7.20-7.28(4H，m)，7.99(1H，s).MS(FAB)：414(MH+)元素分析：计算值  C：63.90；H：7.56；N：16.94分析值  C：63.73；H：7.64；N：16.82实施例97  N-{4-[(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺和N-{4-[(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
往实施例78的(2)所得的N-{4-[(哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(1.0克)和2，4-二氯嘧啶(0.60克)的乙腈(20毫升)悬浊液中加入碳酸钾(0.84克)，在室温下搅拌2小时。将反应液注入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)提取。将提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)进行精制，得到白色结晶的N-{4-[(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(0.61g)和N-{4-[(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺(10mg)。N-{4-[(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺熔点：132～133℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.49(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，3.65(4H，br.)，4.42(2H，d，J＝5.9Hz)，5.96(1H，br，s)，6.36(1H，d，J＝6.6Hz)，7.23-7.31(4H，m)，8.00(1H，d，J＝6.6Hz).MS(FAB)：360(MH+)元素分析：计算值  C：60.08；H：6.16；N：19.46分析值  C：60.08；H：6.11；N：19.43N-{4-[(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺熔点：122～124℃  1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.47(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，3.80-3.83(4H，t)，4.41(2H，d，J＝5.3Hz)，5.99(1H，br.s)，6.48(1H，d，J＝4.6Hz)，7.22-7.32(4H，m)，8.13(1H，d，J＝5.3Hz).MS(FAB)：360(MH+)实施例98  N-{1-[(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)2-氯-4-甲氧基嘧啶的合成
Figure A9881217602361
花40分钟往2，4-二氯嘧啶(32.4克)的甲醇(200毫升)溶液中滴入甲醇钠(11.7克)的甲醇(120毫升)溶液后，搅拌30分钟。将反应液注入水(500毫升)中，用氯仿(300毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(21.5克)。熔点：50～52℃1H-NMR(CDCl3)δ：4.02(3H，s)，6.68(1H，d，J＝5.3Hz)，8.29(1H，d，J＝5.3Hz).MS(EI)：144(M+)(2)1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪的合成
Figure A9881217602362
将2-氯-4-甲氧基嘧啶(21.5克)和哌嗪(64.0克)的乙腈(200毫升)悬浊液回流30分钟。将反应液注入水(500毫升)中，用氯仿(400毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色油状物的标题化合物(26.0克)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.90-2.94(4H，m)，3.76-3.80(4H，m)，3.88(3H，s)，
5.97(1H，d，J＝5.9Hz)，8.05(1H，d，J＝5.3Hz).
MS(EI)：194(M+)
(3)N-{1-[(4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：144～145℃
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.46-2.50(4H，m)，3.53(2H，s)，3.79-3.82(4H，m)，
3.86(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.3Hz)，5.84(1H，br.s)，5.96(1H，d，J＝5.9Hz)，7.23-
7.33(4H，m)，8.03(1H，d，J＝5.3Hz).
MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值  C：64.21；H：7.09；N：19.70分析值  C：63.98；H：6.93；N：19.60实施例99  N-{4-[(4-(4-(N，N-二甲氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)2-氯-4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶的合成
在冰冷却下往2，4-二氯嘧啶(3.0克)的20％二甲基胺-乙醇溶液(15.4克)中加入三乙基胺(3毫升)，搅拌30分钟。将反应液注入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(100毫升)提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开为乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)进行精制，得到白色结晶的标题化合物(1.90克)。熔点：77～79℃
1H-NMR(CDCl3)δ：3.11(6H，s)，6.31(1H，d，J＝5.9Hz)，8.00(1H，d，J＝5.9Hz).
MS(EI)：157(M+)
(2)N-{4-[(4-(4-(N，N-二甲氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602382
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例78的(2)所得的N-{4-〔(哌嗪-1-基)甲基〕苯甲基}乙酰胺代替，苯基哌嗪用2-氯-4-(N，N-二甲基氨基)嘧啶代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：152～155℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.99(3H，s)，2.44-2.48(4H，m)，3.02(6H，s)，3.51(2H，s)，3.75-3.78(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.3Hz)，5.77(1H，d，J＝5.9Hz)，6.08(1H，br.s)，7.21-7.32(4H，m)，7.88(1H，d，J＝5.9Hz).MS(EI)：368(M+)元素分析：计算值  C：65.19；H：7.66；N：22.81分析值  C：64.84；H：7.59；N：22.53实施例100  N-{1-[4-((4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602391
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例71的(1)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)环丙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例81的(1)所得的1-(噻唑-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：184～185℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.26および 1.36(4H，sおよびd，J＝4.0Hz)，1.99(3H，s)，2.51-2.57(4H，m)，3.46-3.53(6H，m)，6.21(1H，br)，6.54-6.56(1H，m)，7.09-7.31(5H，m).MS(EI)：356(M+)元素分析：计算值  C：64.02；H：6.79；N：15.72分析值  C：63.83；H：6.55；N：15.58实施例101  N-{1-[4-((4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602401
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例48的(3)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例81的(1)所得的1-(噻唑-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：136～137℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.98(3H，s)，2.55(4H，t，J＝5.3Hz)，3.49(4H，t，J＝5.3Hz)，3.53(2H，s)，5.12(1H，dt，J＝7.3Hz)，5.74-5.77(1H，br)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.33(4H，m).MS(EI)：344(M+)元素分析：计算值  C：62.76；H：7.02；N：16.26分析值  C：62.74；H：6.92；N：16.21实施例102  N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例48的(3)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例85的(2)所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：109～111℃  1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.98(3H，s)，2.50-2.53(4H，m)，3.51-3.55(6H，m)，5.13(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.73-5.75(1H，br)，6.13-6.17(1H，m)，6.37-6.41(1H，m)，7.26-7.33(4H，m)，7.46-7.55(1H，m).MS(EI)：356(M+)元素分析：计算值  C：67.39；H：7.07；N：15.72分析值  C：67.29；H：7.00；N：15.76实施例103  N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例95的(4)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例85的(2)所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：133～134℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.50-2.54(4H，m)，3.51-3.55(6H，m)，5.71(1H，br.s)，6.13-6.16(1H，m)，6.36-6.41(1H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.46-7.55(1H，m).MS(EI)：370(M+)元素分析：计算值  C：68.08；H：7.35；N：15.12分析值  C：68.10；H：7.15；N：15.14实施例104  N-{1-[4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例48的(3)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-吡啶基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：120～121℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.50-2.54(4H，m)，3.51-3.55(6H，m)，5.71(1H，br)，6.13-6.16(1H，m)，6.36-6.41(1H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.46-7.55(1H，m).MS(EI)：338(M+)元素分析：计算值  C：70.98；H：7.74；N：16.55分析值  C：70.91；H：7.70；N：16.51实施例105  N-{1-甲基-1-[4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602422
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例95的(4)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-吡啶基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：129～130℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.53-2.57(4H，m)，3.52-3.55(6H，m)，5.71(1H，br.s)，6.58-6.64(2H，m)，7.26-7.36(4H，m)，7.42-7.49(1H，m)，8.17-8.18(1H，m).MS(EI)：352(M+)元素分析：计算值  C：71.56；H：8.01；N：15.90分析值  C：71.59；H：7.93；N：15.88实施例106  N-{1-[4-((4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例95的(4)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例98的(2)所得的1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：160～162℃  1H-NMR(CDCl3)δ：1.70(6H，s)，1.97(3H，s)，2.47-2.51(4H，m)，3.52(2H，s)，3.79-3.83(4H，m)，3.87(3H，s)，5.71(1H，br)，5.96(1H，d，J＝5.3Hz)，7.26-7.36(4H，m)，8.04(1H，d，J＝5.3Hz).MS(EI)：383(M+)元素分析：计算值  C：65.77；H：7.62；N：18.26分析值  C：65.69；H：7.46；N：18.37实施例107  N-{1-[4-((4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602441
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例48的(3)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例98的(2)所得的1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：113～115℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，d，J＝7.3Hz)，1.98(3H，s)，2.46-2.50(4H，m)，3.52(2H，s)，3.79-3.83(4H，m)，3.86(3H，s)，5.13(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.70-5.72(1H，br)，5.96(1H，d，J＝5.3Hz)，7.26-7.34(4H，m)，8.03(1H，d，J＝5.9Hz).MS(EI)：369(M+)元素分析：计算值  C：65.02；H：7.37；N：18.96分析值  C：64.90；H：7.15；N：19.21实施例108  N-{4-[(4-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-乙酰基-4-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪
将1-乙酰基-4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪(1.5克)、乙醇钠(1.3克)的乙醇(15毫升)溶液加热回流1小时。将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体的标题化合物(1.8克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(6H，t，J＝7.3Hz)，2.14(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.73-3.83(4H，m)，4.27(4H，q，J＝7.3Hz)，5.38(1H，s)MS(EI)：294(M+)(2)1-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪
Figure A9881217602452
将1-乙酰基-4-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪(1.8克)、氢氧化钠(1.0克)的乙醇(10毫升)-水(10毫升)溶液加热回流11小时。将反应液注入水中，用氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物质的标题化合物(1.6克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(6H，t，J＝7.3Hz)，2.89(4H，t，J＝5.3Hz)，3.74(4H，t，J＝5.3Hz)，4.26(4H，q，J＝7.3Hz)，5.32(1H，s)MS(EI)：252(M+)
(3)N-{4-[(4-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(1.2克)、1-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)哌嗪(1.7克)、碳酸钾(1.3克)的二甲基甲酰胺(20毫升)溶液在80℃下搅拌4.5小时。将反应液注入水(150毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(2.9克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析进行精制，得到淡黄色油状物质(2.4克)。所得淡黄色油状物质用乙酸乙酯/己烷(2∶1，30毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.7克)。熔点：119～120℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(6H，t，J＝7.3Hz)，2.03(3H，s)，2.45(4H，t，J＝5.3Hz)，3.52(2H，s)，3.77(4H，t，J＝5.3Hz)，4.25(4H，q，J＝7.3Hz)，4.42(4H，d，J＝5.9Hz)，5.32(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.22-7.33(4H，m)IR(KBr)：3288，2977，1643，1578cm-1MS(EI)：413(M+)元素分析：计算值  C：63.90；H：7.56；N：16.94分析值  C：63.81；H：7.47；N：16.72实施例109  N-{4-[(4-(4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-乙酰基-4-〔6-(二甲基氨基)-4-氟嘧啶-2-基〕哌嗪
Figure A9881217602471
将1-乙酰基-4-(4，6-二氟嘧啶-2-基)哌嗪(1.9克)溶于12％二甲基胺乙醇溶液(30毫升)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩后，残渣中加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到黄色固体物质的标题化合物(2.1克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.06(6H，s)，3.47-3.51(2H，m)，3.64-3.68(2H，m)，3.74-3.81(4H，m)，5.33(1H，d，J＝1.3Hz)MS(EI)：267(M+)(2)1-乙酰基-4-〔4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基〕哌嗪
在高压釜中将1-乙酰基-4-〔6-(二甲基氨基)-4-氟嘧啶-2-基〕哌嗪(1.0克)溶于12％二甲基胺乙醇溶液(30毫升)，在100℃下搅拌5小时。将反应液减压浓缩后，残渣中加入氯仿。氯仿溶液用食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物(1.3克)。  1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.02(12H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.65-3.68(2H，m)，3.73-3.82(4H，m)，4.91(1H，s)MS(EI)：292(M+)(3)1-〔4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基〕哌嗪
将1-乙酰基-4-〔4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基〕哌嗪(1.3克)、氢氧化钠(0.5克)的乙醇(15毫升)-水(15毫升)溶液加热回流9.5小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯，用食盐水洗净。有机层用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色油状物质的标题化合物(0.9克)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(1H，s)，2.87-2.89(4H，m)，3.01(12H，s)，3.70-3.74(4H，m)，4.89(1H，s)MS(EI)：250(M+)(4)N-{4-[(4-(4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602482
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.7克)、1-〔4，6-双(二甲基氨基)嘧啶-2-基〕哌嗪(0.9克)、碳酸钾(0.7克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在80℃下搅拌6小时。将反应液注入水(100毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色固体物质(1.6克)。所得褐色固体物质用乙酸乙酯/乙醇(2∶1，30毫升)结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(0.9克)。熔点：189～190℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.00(3H，s)，2.43-2.47(4H，m)，2.99(12H，s)，3.51(2H，s)，3.74-3.77(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5.3Hz)，4.88(1H，s)，5.80(1H，brs)，7.2 1-7.32(4H，m)IR(KBr)：3291，2935，2819，1645，1578cm-1MS(EI)：411(M+)元素分析：计算值  C：64.21；H：8.08；N：23.82分析值  C：63.81；H：7.79；N：22.96实施例110  N-{4-[(4-(4-二甲基氨基-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)1-(4-二甲基氨基-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪
Figure A9881217602491
将实施例109的(1)所得的1-乙酰基-4-〔6-(二甲基氨基)-4-氟嘧啶-2-基〕哌嗪(1.0克)和甲醇钠(1.1克)在甲醇(10毫升)中加热回流28小时。将反应液注入水(100毫升)中，用氯仿提取。提取液用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色油状物质的标题化合物(1.1克)。  1H-NMR(CDCl3)δ：2.88-2.92(4H，m)，3.01(6H，s)，3.72-3.76(4H，m)，3.84(3H，s)，5.15(1H，s)MS(EI)：237(M+)
(2)N-{4-[(4-(4-二甲基氨基-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602501
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.9克)、1-(4-二甲基氨基-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪(1.1克)、碳酸钾(1.0克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在80℃下搅拌8.5小时。将反应液注入水(100毫升)中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(1.9克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到黄色油状物质(1.6克)。所得黄色油状物质用乙酸乙酯/己烷(1∶1，20毫升)结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.0克)。熔点：115～118℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.43-2.47(4H，m)，2.99(6H，s)，3.52(2H，s)，3.75-3.79(4H，m)，3.81(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.9Hz)，5.14(1H，s)，5.86(1H，brs)，7.21-7.32(4H，m)IR(KBr)：3261，2939，2834，1635，1589cm-1MS(EI)：398(M+)元素分析：计算值  C：63.29；H：7.59；N：21.09分析值  C：63.38；H：7.45；N：20.64实施例111  N-{4-[(4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)4-乙酰基-1-(噻唑-2-基)哌嗪
将按实施例81的(1)相同操作所得的1-(噻唑-2-基)哌嗪(6.7克)、乙酸酐(5.6毫升)、氢氧化钠(2.4克)的水(50毫升)-乙酸乙酯(50毫升)溶液在冰冷却下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯提取，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色固体物质(6.9克)。所得淡黄色固体物质用乙酸乙酯-己烷(1∶1、100毫升)结晶，得到白色结晶的标题化合物(5.0克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，3.44-3.48(2H，m)，3.55-3.62(4H，m)，3.74-3.78(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)MS(EI)：211(M+)(2)4-乙酰基-1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪
将4-乙酰基-1-(噻唑-2-基)哌嗪(3.1克)、N-溴化琥珀酰亚胺(2.9克)的乙酸(14毫升)溶液在室温下搅拌1小时。将反应液用1N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到淡褐色固体物质(2.9克)。所得淡褐色固体物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到淡褐色固体物质的标题化合物(2.1克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，3.37-3.41(2H，m)，3.48-3.51(2H，m)，3.56-3.60(2H，m)，3.72-3.76(2H，m)，7.09(1H，s)MS(EI)：291((M+1)+)(3)1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪
Figure A9881217602521
将4-乙酰基-1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪(2.0克)溶于6N盐酸，加热回流4.5小时。将反应液用1N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，得到褐色油状物质(1.5克)。所得褐色油状物质用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)进行精制，得到淡黄色固体物质的标题化合物(1.1克)。1H-NMR(CDCl3)δ：2.95-2.98(4H，m)，3.37-3.41(4H，m)，7.06(1H，s)MS(EI)：248((M+1)+)(4)N-{4-[(4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602522
将N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺(0.9克)、1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪(1.1克)、碳酸钾(0.9克)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液在70℃下搅拌9小时。往反应液中注入水(100毫升)，使之析出结晶。滤取此结晶，用水洗净，得到黄色结晶的标题化合物(1.5克)。熔点：160～163℃1H-NMR(CDCl3)δ：2.01(3H，s)，2.50-2.54(4H，m)，3.40-3.44(4H，m)，3.52(2H，s)，4.41(2H，d，J＝5.3Hz)，5.91(1H，brs)，7.05(1H，s)，7.22-7.31(4H，m)IR(KBr)：3309，2935，2821，1645，1529cm-1MS(EI)：410((M+1)+)元素分析：计算值  C：49.88；H：5.17；N：13.69分析值  C：49.94；H：5.13；N：13.54实施例112  N-{4-[(4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)4-乙酰基-1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪
将实施例111的(2)中的N-溴化琥珀酰亚胺用N-氯化琥珀酰亚胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：2.14(3H，s)，3.36-3.40(2H，m)，3.47-3.50(2H，m)，3.57-3.60(2H，m)，3.72-3.76(2H，m)，7.00(1H，s)MS(EI)：245(M+)(2)1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪
Figure A9881217602541
将实施例111的(3)中的4-乙酰基-1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪用4-乙酰基-1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色油状物质的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：2.95-2.98(4H，m)，3.36-3.40(4H，m)，6.98(1H，s)MS(EI)：203(M+)(3)N-{4-[(4-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602542
将实施例111的(4)中的1-(5-溴噻唑-2-基)哌嗪用1-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡褐色结晶的标题化合物。熔点：142～145℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.51-2.54(4H，m)，3.39-3.43(4H，m)，3.53(2H，s)，4.41(2H，d，J＝5.3Hz)，5.88(1H，brs)，6.96(1H，s)，7.22-7.31(4H，m)MS(EI)：364(M+)元素分析：计算值  C：55.96；H：5.80；N：15.35分析值  C：55.81；H：5.68；N：15.38实施例113  N-{4-[1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺·2盐酸盐·1/2水合物的合成
Figure A9881217602551
将实施例1的(5)中苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔4-(1-氯乙基)苯甲基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到黄色无定形固体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(3H，s)，2.75-3.15(3H，m)，3.30-3.90(3H，m)，4.27(2H，d，J＝5.3Hz)，4.45(1H，m)，4.66(2H，m)，6.76(1H，t，J＝4.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.9Hz)，7.63(2H，d，J＝7.9Hz)，8.44(2H，d，J＝4.6Hz)，8.47(1H，t，J＝4.6Hz).IR(KBr)：3244，2920，1659，1626cm-1元素分析：计算值  C：54.16；H：6.70；N：16.62分析值  C：53.92；H：7.01；N：16.39实施例114  N-{1-[4-(1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602552
将实施例1的(5)中苯基哌嗪用1-(2-嘧啶基)哌嗪·2盐酸盐代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色无定形固体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，2.25-2.50(4H，m)，3.69(4H，m)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(2H，d，J＝7.9Hz)，7.97(1H，s)，7.32(2H，s，J＝5.3Hz)IR(KBr)：3331，2976，1657，1585cm-1MS(EI)：367(M+)元素分析：计算值  C：68.63；H：7.95；N：19.06分析值  C：68.23；H：7.68；N：18.82实施例115  N-{4-[1-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺·1/2乙醇·1/2水合物的合成
Figure A9881217602561
将实施例1的(5)中苯基哌嗪用1-(2-噻唑基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔4-(1-氯乙基)苯甲基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到褐色油状物的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.87(3H，s)，2.38-2.50(4H，m)，
3.37(4H，m)，3.45(1H，q，J＝6.6Hz)，4.23(2H，d，J＝5.9Hz)，6.81(2H，d，J＝3.3Hz)，
7.13(2H，d，J＝3.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝7.9Hz)，
8.29(1H，t，J＝5.3Hz).
IR(neat)：3284，2816，1653cm-1
MS(EI)：344(M+)元素分析：计算值  C：60.61；H：7.50；N：14.88分析值  C：60.61；H：7.15；N：14.98实施例116  N-{1-[4-(1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺·1/4乙醇的合成
将实施例1的(5)中苯基哌嗪用1-(2-吡啶基)哌嗪，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：145～148℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，1.53(6H，s)，1.83(3H，s)，2.30-2.60(4H，m)，3.37(1H，m)，3.43(4H，m)，6.60(1H，d，J＝4.6，6.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.49(1H，m)，7.98(1H，s)，8.09(1H，m)IR(KBr)：3329，3066，1659，1594cm-1MS(EI)：366(M+)元素分析：计算值  C：71.49；H：8.37；N：14.91分析值  C：71.89；H：8.07；N：14.69实施例117  N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602581
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例71的(1)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)环丙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例85的(2)所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：135～136℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26および 1.36(4H，sおよびd，J＝4.6Hz)，1.99(3H，s)，
2.48-2.53(4H，m)，3.49-3.55(6H，m)，6.12-6.17(2H，m)，6.36-6.40(1H，m)，7.10-
7.31(4H，m)，7.45-7.55(1H，m).
MS(EI)：368(M+)元素分析：计算值  C：68.46；H：6.84；N：15.21分析值  C：68.51；H：6.92；N：15.18实施例118  N-{1-[4-((4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用实施例71的(1)所得的N-〔1-(4-氯甲基苯基)环丙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(2-吡啶基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：145～147℃  1H-NMR(CDCl3)δ：1.26および1.36(4H，sおよびd，J＝5.3Hz)，2.00(3H，s)，2.51-2.56(4H，m)，3.50-3.56(6H，m)，6.13(1H，br)，6.58-6.64(1H，m)，7.10-7.32(4H，m)，7.42-7.49(1H，m)，8.16-8.19(1H，m).MS(EI)：350(M+)元素分析：计算值  C：71.97；H：7.48；N：15.99分析值  C：72.10；H：7.52；N：15.94实施例119  (S)-N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)(S)-N-(1-苯乙基)乙酰胺的合成
Figure A9881217602591
在冰冷却下花1小时往(S)-(-)-1-苯乙胺(121克)和三乙基胺(168毫升)的二氯甲烷(1200毫升)溶液中滴入乙酰氯(78.2毫升)，在室温下搅拌2小时。将反应液注入水(1000毫升)中，分离有机层。有机层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，得到淡黄色结晶的标题化合物(143.4克)。熔点：99～101℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，1.92(3H，s)，5.08(1H，dq，J＝7.3Hz)，6.37(1H，br)，7.20-7.34(5H，m).MS(EI)：163(M+)(2)(S)-N-〔1-(4-乙酰基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
在冰冷却下花30分钟往(S)-1-苯乙基乙酰胺(143.4克)和乙酰氯(93.7毫升)的二氯乙烷(700毫升)溶液中加入氯化铝(257.7克)。在10℃下搅拌30分钟，在60℃下搅拌3小时。将反应液注入冰水(1500毫升)中，分离有机层。有机层用饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析(展开剂为乙酸乙酯)进行精制，以乙酸乙酯-己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(76.4克)。熔点：125～128℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，2.00(3H，s)，2.58(3H，s)，5.15(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.98(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz).MS(EI)：205(M+)(3)(S)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸的合成
将实施例95的(1)中的N-〔1-(4-乙酰基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺用(S)-N-〔1-(4-乙酰基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到黄色结晶的标题化合物。熔点：186～190℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，1.86(3H，s)，4.96(1H，dq，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝7.9Hz)，8.36(1H，d，J＝7.9Hz)，12.87(1H，br.s).MS(EI)：207(M+)
(4)(S)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602611
将实施例95的(2)中的4-(1-乙酰氢基-1-甲基乙基)苯甲酸用(S)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：125～127℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，2.00(3H，s)，3.91(3H，s)，5.16(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.85-5.87(1H，br)，7.36-7.39(2H，m)，7.98-8.01(2H，m).MS(EI)：221(M+)
(5)(S)-N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217602612
将实施例1的(3)中的4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯用(S)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：103～104℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(3H，d，J＝7.3Hz)，1.93(3H，s)，2.53(1H，br.s)，4.63(2H，s)，5.07(1H，dq，J＝7.3Hz)，6.02(1H，br.d，J＝7.3Hz)，7.24-7.32(4H，m).MS(EI)：193(M+)
(6)(S)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
将实施例95的(4)中的N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺用(S)-N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：114～116℃
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.98(3H，s)，4.57(2H，s)，
5.12(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.70(1H，br)，7.29-7.38(4H，m).
MS(EI)：211(M+)
[α]D 25-145.0°(c＝1.00，CHCl3)
(7)(S)-N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用(S)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例85的(2)中所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色油状物的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.97(3H，s)，2.49-2.53(4H，m)，3.50-3.54(6H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.84-5.87(1H，br)，6.12-6.16(1H，m)，6.36-6.40(1H，m)，7.25-7.32(4H，m)，7.46-7.55(1H，m).MS(EI)：356(M+)实施例120  (R)-N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成(1)(R)-N-(1-苯乙基)乙酰胺的合成
Figure A9881217602632
将实施例119的(1)中的(S)-(-)-1-苯乙基胺用(R)-(+)-1-苯乙基胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：100～120℃  1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(3H，d，J＝7.3Hz)，1.96(3H，s)，5.11(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.95(1H，br)，7.22-7.36(5H，m).MS(EI)：163(M+)(2)(R)-N-〔1-(4-乙酰基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
Figure A9881217602641
将实施例119的(2)中的(S)-1-苯乙基乙酰胺用(R)-1-苯乙基乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：125～127℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.99(3H，s)，2.58(3H，s)，5.14(1H，dq，J＝7.3Hz)，6.17(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.39(2H，d，J＝7.9Hz)，7.91(2H，d，J＝7.9Hz).MS(EI)：205(M+)(3)(R)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸的合成
Figure A9881217602642
将实施例95的(1)中的N-〔1-(4-乙酰基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺基用(R)-N-〔1-(4-乙酰基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色结晶的标题化合物。熔点：189～192℃  1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.35(3H，d，J＝7.3Hz)，1.86(3H，s)，4.96(1H，dq，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.6Hz)，7.91(2H，d，J＝7.9Hz)，8.36(1H，d，J＝7.9Hz)，12.85(1H，br.s).MS(EI)：207(M+)(4)(R)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯的合成
将实施例95的(2)中的4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸用(R)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物.熔点：126～128℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，2.00(3H，s)，3.91(3H，s)，5.16(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.85-5.87(1H，br)，7.36-7.39(2H，m)，7.98-8.01(2H，m).MS(EI)：221(M+)(5)(R)-N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
将实施例1的(3)中的4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯用(R)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：102～104℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(3H，d，J＝6.6Hz)，1.92(3H，s)，2.67(1H，br.s)，4.62(2H，s)，5.06(1H，dq，J＝7.3Hz)，6.09(1H，br.d，J＝7.3Hz)，7.23-7.31(4H，m).MS(EI)：193(M+)(6)(R)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺的合成
将实施例95的(4)中的N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺用(R)-N-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：113～114℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(3H，d，J＝7.3Hz)，1.96(3H，s)，4.56(2H，s)，5.11(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.88(1H，br)，7.28-7.37(4H，m).MS(EI)：211(M+)[α]D 25 145.8°(c＝1.00，CHCl3)(7)(R)-N-{1-[4-((4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602671
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用(R)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用实施例85的(2)所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到淡黄色油状物的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.97(3H，s)，2.49-2.53(4H，m)，3.50-3.54(6H，m)，5.12(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.90-5.93(1H，br)，6.12-6.16(1H，m)，6.36-6.40(1H，m)，7.25-7.32(4H，m)，7.46-7.55(1H，m).MS(EI)：356(M+)实施例121  (S)-N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602672
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用(S)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：114～115℃  1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.98(3H，s)，2.57-2.61(4H，m)，3.09-3.12(4H，m)，3.54(2H，s)，5.12(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.73(1H，br.d，J＝7.3Hz)，6.83-6.98(4H，m)，7.25-7.33(4H，m).MS(EI)：355(M+)元素分析：计算值  C：70.96；H：7.37；N：11.82分析值  C：70.97；H：7.37，N：11.76[α]D 25-87.0°(c＝1.00，CHCl3)实施例122  (R)-N-{1-[4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用(R)-N-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕乙酰胺代替，苯基哌嗪用1-(4-氟苯基)哌嗪·2盐酸盐代替，进行相同的反应、处理，得到白色结晶的标题化合物。熔点：114～115℃1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(3H，d，J＝7.3Hz)，1.98(3H，s)，2.57-2.61(4H，m)，3.09-3.12(4H，m)，3.54(2H，s)，5.12(1H，dq，J＝7.3Hz)，5.72(1H，br.d，J＝7.3Hz)，6.83-6.98(4H，m)，7.25-7.33(4H，m).MS(EI)：355(M+)
元素分析：
计算值  C：70.96；H：7.37；N：11.82
分析值  C：71.03；H：7.35，N：11.79
[α]D 25 87.4°(c＝1.00，CHCl3)实施例123  N-{1-[4-(1-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用实施例85的(2)所得的1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{1-〔4-(1-氯乙基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。实施例124  N-{4-[1-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(2-吡啶基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-〔4-(1-氯乙基)苯甲基〕乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。实施例125  N-{1-[4-(1-(4-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602701
将实施例1的(5)中的苯基哌嗪用1-(6-氟吡啶-2-基)哌嗪代替，N-(4-氯甲基苯甲基)乙酰胺用N-{〔4-(1-氯乙基)苯基〕甲基}乙酰胺代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。实施例126  (S)-N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸的合成
将实施例68的(2)中的2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙腈用实施例119的(3)所得的(S)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(2)(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602703
将实施例95的(2)中的4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸用(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(3)(S)-4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602711
将实施例68的(13)中的N-〔4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺用(S)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(4)(S)-4-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602712
将实施例1的(3)中的4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯用(S)-4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(5)(S)-4-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602713
将实施例95的(4)中的N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺用(S)-4-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(6)(S)-4-〔1-(4-偶氮甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
将实施例59的(1)中的4-氯甲基苯乙酮用(S)-4-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(7)(S)-4-〔1-(4-氨基甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602722
将实施例68的(5)中的2-(4-偶氮甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯用(S)-4-〔1-(4-偶氮甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应处理，得到标题化合物。(8)(S)-N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成
将实施例68的(6)中的2-(4-氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯用(S)-4-〔1-(4-氨基甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。实施例127  (R)-N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成(1)(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸的合成
Figure A9881217602732
将实施例68的(2)中的2-(4-甲基苯基)-2-甲基丙腈用实施例120的(3)所得的(R)-4-(1-乙酰氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(2)(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602733
将实施例95的(2)中的4-(1-乙酰氨基-1-甲基乙基)苯甲酸用(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(3)(R)-4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯的合成
Figure A9881217602741
将实施例68的(13)中的N-〔4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯甲基〕乙酰胺用(R)-4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(4)(R)-4-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602742
将实施例1的(3)中的4-乙酰氨基甲基苯甲酸甲酯用(R)-4-{1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基}苯甲酸甲酯代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(5)(R)-4-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602743
将实施例95的(4)中的N-〔1-(4-羟甲基苯基)-1-甲基乙基〕乙酰胺用(R)-4-〔1-(4-羟甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(6)(R)-4-〔1-(4-偶氮甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602751
将实施例59的(1)中的4-氯甲基苯乙酮用(R)-4-〔1-(4-氯甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(7)(R)-4-〔1-(4-氨基甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪的合成
Figure A9881217602752
将实施例68的(5)中的2-(4-偶氮甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯用(R)-4-〔1-(4-偶氮甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。(8)(R)-N-{4-[1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺的合成
Figure A9881217602753
将实施例68的(6)中的2-(4-氨基甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯用(R)-4-〔1-(4-氨基甲基苯基)乙基〕-1-(4-氟苯基)哌嗪代替，进行相同的反应、处理，得到标题化合物。
和上述实施例一样，可以制得以下化合物。实施例128  N-{4-[(4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺实施例129  N-{1-[4-((4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯基-1-甲基乙基}乙酰胺
Figure A9881217602762
实施例130  N-{1-[4-((4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺实施例131  N-{4-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602771
实施例132  N-{1-[4-(1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺
Figure A9881217602772
实施例133  N-{1-[4-((4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺实施例134  N-{4-[(4-(5-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602774
实施例135  N-{4-[(4-(4-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺实施例136  N-{4-[(4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基]苯甲基}乙酰胺
Figure A9881217602782
实施例137  N-{1-[4-((4-(5-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]乙基}乙酰胺
Figure A9881217602783
实施例138  N-{1-[4-((4-(5-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺实施例139  N-{1-[4-((4-(4-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺实施例140  N-{1-[4-((4-(4，5-二甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺实施例141  N-{1-[4-((4-(5-甲基噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基]环丙基}乙酰胺
Figure A9881217602793
下面就实验例对本发明的作用、效果进行梗详细的说明。实验例1对小鼠TNF-α、IL-10产生的作用(体内)
雄性BALB/c小鼠(日本Charles River公司购得)500μg/kg腹腔给予LPS(脂多糖：大肠杆菌055：B5来源，Difco公司制造)。给予脂多糖90分钟后血清中的TNF-α浓度显示出峰值，因此用Factor Test m TNF-α(Genzyme公司制)测定此时血清中的TNF-α浓度，同时用鼠IL-10 ELISA酶联免疫吸附测定试剂盒(Endogen公司制造)测定相同时间的IL-10浓度。此外，实验化合物在LPS给予前30分钟经口给予，同样地测定TNF-α和IL-10浓度。结果如表1所示。还有，实验化合物对TNF-α和IL-10生成的作用按下式算出对未给药组的比率。
                          表1
实施例                TNF-α生成(％)        IL-10生成(％)
  20                      17                    770
  48                      12                    888
  51                      16                    533
  58                      19                    499
  72                      20                    510
  81                      11                    1035
  82                      11                    742实验例2  对人单核细胞TNF-α、IL-10生成的作用(体外)
从健康人志愿者采血，用淋巴细胞分离液(Flow Laboraories)分离单核细胞。将细胞悬浊于添加了10％FCS(Fetal calf serum：牛胎儿血清，Gibco公司制造)的RPMI-1640培养基。用LPS(1μg/ml)和PMA(phorbol 12-myristate 13-acetate，佛波醇12-肉豆蔻酯13乙酸酯，Sigma公司制造)10ng/ml刺激单核细胞，与各种浓度的实验化合物在含5％二氧化碳、加湿状态、37℃下共孵。培养24小时后，用Cytoscreen人TNF-α酶联免疫吸附测定试剂盒(Cytoscreenhuman TNF-αELISA Kit)(Biosource公司制造)测定上清液中TNF-α浓度。实验例3  对内毒素休克的作用(生死)
雄性BALB/c小鼠(日本Charles River公司购得)10mg/kg腹腔给予LPS(脂多糖：大肠杆菌055B5)。给予上述LPS30分钟前经口给予实验化合物。观察第二日至3天内的生死。还有，实验化合物用实施例20的化合物。其结果显示，未给实验化合物组(1组9只)的动物全部死亡，给予实验化合物组(1组9只)的动物有8只存活，具有显著差异。实验例4  对佐剂关节炎的治疗作用
从雄性Lewis大鼠(从Seac吉富公司购得)的尾部接种结核死菌，诱发佐剂关节炎。在关节炎发病的第15天至20天的6天里经口给予实验化合物30mg/kg。从第15天开始经时测定足容积。还有，实验化合物使用实施例20的化合物。第20天开始测定对第15天的足容积变化，结果显示，未给予实验化合物组的大鼠足容积增加0.344毫升，给予实验化合物的大鼠减少为0.186毫升，可见对佐剂关节炎的发病具有显著抑制作用。实验例5  对胶原关节炎的治疗作用
在第0天和第21天两次从DBA/1J小鼠(由Seac吉富购入)尾部皮内接种牛来源II型胶原(胶原技术研究会购)和完全Freund’s佐剂H37Rv(和光纯药工业公司购)。从接种后第22天至33天，经口给予实验化合物。观察四肢的足关节肿胀进行评分：0(无变化)～3(5趾浮肿)。分别表示为小鼠的关节肿胀分数和四肢的合计分数。实验例6  对多巴胺D2受体的亲和力，3H-螺哌隆结合
按I.Creese等(European Journal of pharmacology欧洲药理学杂志，第46卷，377页(1977))的方法制备粗突触膜并进行结合实验。用冻存的大鼠纹状体制备粗突触膜，将膜标本和3H-螺哌隆在实验化合物存在下、反应20分钟。反应结束后，立即用WhatmanGF/B滤器(商品名)抽滤，用Top Count测定滤器上的放射活性。所有反应均在100nM酮色林存在下进行。非特异结合量在100μM(±)舒必利存在下求出。用2点修正法算出实验化合物的50％抑制浓度(IC50)，求出抑制常数(Ki值)。实施例7  对5-羟色胺II受体的亲和力，3H-酮色林结合
按Leysen J.E.等的方法〔分子药理学Molecular Pharmacology，第21卷，301页(1982)〕制备粗突触膜并进行结合实验。用冻存的大鼠大脑皮质制备粗突触膜，将膜标本和3H-酮色林在实验化合物的存在、37℃下孵育20分钟。反应结束后，立即用Whatman GF/B滤器(商品名)抽滤，用Top Count测定滤器上的放射活性。非特异结合量在10μM利坦色林存在下求出。用2点修正法算出实验化合物的50％抑制浓度(IC50)，求出抑制常数(Ki值)。实施例8  对肾上腺素α1受体的亲和力，3H-哌唑嗪结合
按〔欧洲药理学European Journal of Pharmacology，第55卷，323页(1979)〕的方法制备粗突触膜并进行结合实验。用冻存的大鼠脑组织制备粗突触膜，将膜标本和3H-哌唑嗪在实验化合物的存在、25℃下孵育30分钟。反应结束后，立即用Whatman GF/B滤器(商品名)抽滤，用Top Count测定滤器上的放射活性。非特异结合量在100μMWB4101存在下求出。用2点修正法算出实验化合物的50％抑制浓度(IC50)，求出抑制常数(Ki值)。实验例9  对5-羟色胺I受体的亲和力，3H-8-OH-DPAT结合
按〔神经化学杂志J.Neurochem.，第44卷，1685(1985)〕记载的方法进行5-羟色胺IA(5-HT1A)受体结合实验。从9～10周龄的Wistar大鼠海马分离粗突触膜体，悬浮于含有1mM氯化锰的50mMtris-盐酸缓冲液(pH7.4)供实验用。接着往突触体悬浮液中加入各种浓度的实验化合物和3H标记的8-羟基-2-二丙基氨基四氢化萘(8-OH-DPAT：终浓度1nM)，在37℃下反应12分钟。反应结束后，将反应液用Whatman GF/B滤器(商品名)抽滤，用50mM tris-盐酸缓冲液(pH7.4)清洗滤器后，用Top Count测定滤器残留的放射活性。非特异结合量在1μM WAY-100635存在下求出。用2点修正法算出实验化合物的50％抑制浓度(IC50)，求出抑制常数(Ki值)。
实验例6～9的结果如表2所示。还有，表中*的值表示IC50。
                     表2
实施例        D2       5-HT1A       5-HT2     α1
  20        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*
  48        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*
  51        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*
  58        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*
  72        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*
  81        ＞1000*     ＞1000*      ＞1000*    ＞1000*实施例10  毒性实验
在单次给药毒性实验中，对雌雄SD系大鼠(3只/组)和小猎犬(1只/组)给予实验化合物，以有无死亡、一般状态和体重为指标，评价单次给药的毒性。此外，在反复给药毒性实验中，雌雄SD系大鼠(6只/组)和雌雄beagle犬(小猎犬)(2只/组)反复给予实验化合物2周，以一般状态、体重、摄食量、血液学的检查、血液生化的检查、脏器重量和解剖(含病理组织检查)等为指标，评价反复给药时实验化合物的毒性。
实施例11  对大鼠生物利用度的评价
SD系雄性大鼠(1组5只)，静脉内和经口给予实验化合物后，定时采血，用高效液相色谱测定血药浓度。以下式算出生物利用度(BA)。
产业上的利用可能性
从上述包含药理实验的各种实验可以得知，本发明的化合物(I)或其可药用盐，没有表现出中枢神经作用，或使其显著减弱，具有高安全性的优秀的TNF-α产生抑制作用和/或IL-10产生促进作用，作为预防或治疗伴随TNF-α产生异常的各种疾病或通过IL-10可以治疗的疾病，例如慢性炎性疾病、急性炎性疾病、感染性炎性疾病，自身免疫性疾病，过敏性疾病及其它TNF-α介导性疾病的治疗剂是有效的。
本申请以日本申请的平成9年特许愿第280880号及平成10年特许愿第261100号为基础，其内容全部包含在本说明书范围内。

Claims (25)

1.一般式所示的哌嗪化合物或其可药用盐，
Figure A9881217600021
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基和低级酰基选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，R8、R9相同或不同，分别表示氢或低级烷基，Y表示式(式中R10、R11相同或不同，分别表示氢或低级烷基，R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基，R14、R15相同或不同，分别表示氢或低级烷基，m表示0～2的整数、n表示0～2的整数，且0≤m+n≤2)所示的基团，环A表示苯基、嘧啶基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基或咪唑基，但是除去R6、R7一个为氢、另一个为丁基，Y中R12、R13皆为氢，m和n为0，R1、R2、R8和R9为氢、且环A为苯基时R3、R4、R5中的一个为2-异丙氧基、其余2个为氢的情况〕。
2.一般式(I-a)所示权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，
Figure A9881217600031
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基或低级酰基选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，Y1表示式
Figure A9881217600032
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)所示的基团，但是除去R6、R7一个为氢、另一个为丁基，Y1中R12、R13皆为氢、且R1、R2为氢时、R3、R4、R5中的一个为2-异丙氧基、其余2个为氢的情况〕。
3.一般式(I-b)所示的权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基或低级酰基选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，R8a表示低级烷基，Y1表示式
Figure A9881217600042
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)〕。
4.根据权利要求3记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a为甲基。(5)一般式(I-c)所示的权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，
Figure A9881217600043
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，R3、R4、R5相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基或低级酰基选出的基团单取代或双取代的氨基或羟基，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，R8a、R9a相同或不同，分别表示低级烷基，Y1表示式
Figure A9881217600051
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢或低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)所示的基团〕。
6.根据权利要求5记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a、R9a皆为甲基。
7.根据权利要求1～6任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R3、R4、R5相同或不同，为氢、卤素或低级烷氧基。
8.一般式(I-d)所示权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，
Figure A9881217600052
〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，环A’表示(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，R18表示氢或低级烷基)，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，Y1表示式
Figure A9881217600062
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)所示的基团〕。
9.一般式(I-e)所示的权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，环A’表示(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，R18表示氢或低级烷基)，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，R8a表示低级烷基，Y1表示式
Figure A9881217600072
(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)所示的基团〕。
10.根据权利要求9记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a为甲基。
11.一般式(I-f)所示的权利要求1记载的哌嗪化合物或其可药用盐，〔式中R1、R2相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基、硝基、羟基或氰基，环A’表示
Figure A9881217600082
(式中R16、R17相同或不同，分别表示氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或低级烷基和低级酰基中选出的基团单取代或双取代的氨基，R18表示氢或低级烷基)，R6、R7相同或不同，分别表示氢、低级烷基、1～3个卤素取代的低级烷基、芳香烷基、酰基或1～3个卤素取代的低级酰基，R8a、R9a相同或不同，分别表示低级烷基，Y1表示式(式中R12、R13相同或不同，分别表示氢、低级烷基，或者R12、R13一起形成亚烷基)所示的基团〕。
12.根据权利要求11记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R8a和R9a皆为甲基。
13.根据权利要求1～12中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R6、R7中的一个为氢，另一个为酰基。
14.根据权利要求1～13中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，其中R12、R13相同或不同，分别为氢或甲基，或者R12、R13一起形成亚乙基。
15.权利要求1、2、7、13或14记载的哌嗪化合物或其可药用盐，选自N-{4-〔(4-苯基哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{2-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{2-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕-1-甲基乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺和N-{1-〔4-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺。。
16.权利要求1、3、4、7、13或14记载的哌嗪化合物或其可药用盐，选自N-{4-〔1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{4-〔1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺和N-{4-〔1-(4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙基〕苯基甲基}乙酰胺。
17.权利要求1、5～7、13和14中任一个记载的哌嗪化合物或其可药用盐，为N-{4-〔1-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基乙基〕苯基甲基}乙酰胺。
18.权利要求1、7、8、13或14记载的哌嗪化合物或其可药用盐，选自N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕乙基}乙酰胺、N-{1-〔4-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基〕环丙基}乙酰胺、N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}甲酰胺、N-{4-〔(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}丙酰胺、N-{4-〔(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺和N-{4-〔(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基〕苯基甲基}乙酰胺。
19.权利要求1、7、9、10、13或14记载的哌嗪化合物或其可药用盐，为N-{1-〔4-(1-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)苯基〕环丙基}乙酰胺。
20.以权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的医药组合物。
21.以权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的TNF-α生成抑制剂和/或IL-10生成促进剂。
22.伴随着TNF-α生成异常的疾病、TNF-α介导的疾病或通过IL-10可以治疗的疾病的预防或治疗药物，含有权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分。
23.含有权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的炎性疾病的预防或治疗药物。
24.含有权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的自身免疫性疾病的预防或治疗药物。
25.含有权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的慢性风湿性关节炎的预防或治疗药物。
26.含有权利要求1～19中任一项记载的哌嗪化合物或其可药用盐作为有效成分的过敏性疾病的预防或治疗药物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296356C (zh) * 2001-11-30 2007-01-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Ccr－3受体拮抗剂vii
CN1321115C (zh) * 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
CN102123995A (zh) * 2008-06-16 2011-07-13 赛诺菲-安万特 具有tnf调节活性的苯基-烷基哌嗪
CN101321875B (zh) * 2005-12-28 2012-12-12 巴斯夫欧洲公司 从外消旋4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯通过脂酶催化的对映选择性酰化反应并随后用硫酸沉淀以制备(r)-和(s)-4-(1-铵乙基)苯甲酸甲酯硫酸盐的方法
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
CN111879767A (zh) * 2020-07-29 2020-11-03 福建警察学院 哌嗪类新精神活性物质的显色检验方法

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283782B1 (it) * 1996-08-09 1998-04-30 Ct Lab Farm Srl Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo
PL203140B1 (pl) * 1997-10-27 2009-08-31 Neurosearch As Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej
BR0016164A (pt) * 1999-12-06 2002-08-13 Leo Pharma S A Composto,composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento e/ou profilaxia de asma, alergia, artrite, incluindo artrite reumatóide e espondiloartrite, gota, ateroesclerose, doença intestinal inflamatória crÈnica (doença de crohn), distúrbios dermatológicos inflamatórios e proliferativos, psorìase, dermatite atópica, uveìte, choque séptico, aids e osteoporose e para o tratamento de acne
MXPA03000174A (es) 2000-07-06 2003-09-22 Neurogen Corp Ligandos de receptor de hormona concentradora de melanina.
BR0209932A (pt) 2001-05-22 2004-10-13 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, preparação farmacêutica embalada, métodos para modular ligação de mch a um receptor de mch e de mvc, para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de mch em uma célula, para tratar uma doença ou distúrbio associado com a ativação de receptor de mch patogênico obesidade e para determinar a presença ou ausência de receptor de mch em uma amostra, e, uso de um composto
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
GB0128138D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 King S College London Pharmaceutical use
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
WO2003059880A1 (fr) 2002-01-11 2003-07-24 Sankyo Company, Limited Derive d'amino-alcool ou derive d'acide phosphonique et composition medicamenteuse les contenant
US7517887B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
US7868011B2 (en) * 2003-04-09 2011-01-11 General Atomics Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus
US7196093B2 (en) * 2003-04-09 2007-03-27 General Atomics Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof
CN1921847B (zh) 2004-02-24 2010-06-16 三共株式会社 氨基醇化合物
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US20070232614A1 (en) * 2004-04-27 2007-10-04 Mitsubishi Pharma Corporation Therapeutic Agent for Nonviral Hepatitis
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
BRPI0520129A2 (pt) * 2005-03-17 2009-04-28 Proyecto Biomedicina Cima Sl uso de 5'-metiltioadenosina (mta) na prevenÇço e/ou no tratamento de doenÇas auto-imunes e/ou rejeiÇço de transplante
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
LT1951663T (lt) * 2005-11-24 2016-11-10 Dompé Farmaceutici S.P.A. (r)-arilalkilamino dariniai ir juos turinčios farmacinės kompozicijos
JP5329973B2 (ja) * 2005-12-28 2013-10-30 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア リパーゼ触媒を用いるエナンチオ選択的アシル化とその後の硫酸による沈殿によって、ラセミ体の４−（１−アミノエチル）安息香酸メチルエステルから（ｒ）−および（ｓ）−４−（１−アンモニウムエチル）安息香酸メチルエステル硫酸塩を調製する方法
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2154135B1 (en) * 2007-05-24 2013-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
MY152078A (en) 2007-09-14 2014-08-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
CA2704436C (en) 2007-11-14 2016-01-05 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8691849B2 (en) 2008-09-02 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
CA2749157A1 (en) * 2009-01-14 2010-07-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treatment of inflammatory disorders
KR101732747B1 (ko) * 2009-03-12 2017-05-04 바스프 에스이 1-아다만틸트리메틸암모늄 히드록시드의 제조 방법
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PT2430022E (pt) 2009-05-12 2013-12-26 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina e a sua utilização para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e psiquiátricas
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
ES2552455T3 (es) 2010-11-08 2015-11-30 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
WO2012122338A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
JPWO2015037716A1 (ja) 2013-09-12 2017-03-02 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN103965159B (zh) * 2014-05-17 2017-04-12 广州医科大学 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
WO2016012956A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
EP3194367B1 (en) 2014-09-17 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for the treatment of obesity and diabetes
CN107922409A (zh) 2015-08-17 2018-04-17 鲁宾有限公司 作为parp抑制剂的杂芳基衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045190B2 (ja) * 1976-06-22 1985-10-08 ウェルファイド株式会社 ピプラジン誘導体
US5827513A (en) 1990-06-29 1998-10-27 Schering Corporation Methods of treating insulin-dependent diabetes mellitus by administration of IL-10
WO1992012154A1 (en) 1990-12-31 1992-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazotriazine derivatives
EP0524146A1 (de) * 1991-07-19 1993-01-20 Ciba-Geigy Ag Aminosubstituierte Piperazinderivate
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
EP0662837B1 (en) * 1992-10-01 1999-05-19 Schering Corporation Use of il-10 to prevent insulin-dependent diabetes mellitus
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
AU692439B2 (en) * 1993-03-29 1998-06-11 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
US5563143A (en) 1994-09-21 1996-10-08 Pfizer Inc. Catechol diether compounds as inhibitors of TNF release
CA2180190A1 (en) 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1296356C (zh) * 2001-11-30 2007-01-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Ccr－3受体拮抗剂vii
CN1321115C (zh) * 2001-11-30 2007-06-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为哮喘治疗中的ccr－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物
CN101321875B (zh) * 2005-12-28 2012-12-12 巴斯夫欧洲公司 从外消旋4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯通过脂酶催化的对映选择性酰化反应并随后用硫酸沉淀以制备(r)-和(s)-4-(1-铵乙基)苯甲酸甲酯硫酸盐的方法
CN102123995A (zh) * 2008-06-16 2011-07-13 赛诺菲-安万特 具有tnf调节活性的苯基-烷基哌嗪
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
CN111879767A (zh) * 2020-07-29 2020-11-03 福建警察学院 哌嗪类新精神活性物质的显色检验方法
CN111879767B (zh) * 2020-07-29 2022-05-03 福建警察学院 哌嗪类新精神活性物质的显色检验方法

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