KR100572534B1 - 피페라진 화합물 및 그 의약으로서의 용도 - Google Patents

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미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 피페라진 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이들 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다:
Figure 112000007377154-pct00401
상기 식 중,
R1 및 R2는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
R3, R4 및 R5는 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 아미노이며,
R6 및 R7은 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 할로겐으로 치환된 저급 아실이고,
R8 및 R9는 각각 수소 또는 저급 알킬이며,
Y는 저급 알킬렌 등이고,
고리 A는 페닐, 피리미딜, 티아졸릴, 피리딜, 피라질 또는 이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물은 우수한 TNF-α생성 억제 효과 및/또는 IL-10 생성 촉진 효과를 가지며, 중추 신경계에 대한 영향이 전혀 없거나 또는 단지 현저히 저하된 수준으로만 나타내 보이므로, 매우 안전하고 우수한 TNF-α생성 억제제 및.또는 IL-10 생성 촉진제로서 유용하며, 비정상적 TNF-α생성에 의해 야기되는 각종 질환, IL-10에 의해 치료 가능한 질환, 예를 들어 만성 염증 질환, 급성 염증 질환, 감염으로 인한 염증성 질환, 및 TNF-α 매개 질환의 예방 또는 치료용제로서 유용하다.

Description

피페라진 화합물 및 그 의약으로서의 용도{PIPERAZINE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF}
본 발명은 의약제, 특히 TNF-α생성 억제제 및/또는 IL-10 생성 촉진제로서 유용한 피페라진 화합물, 및 그 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
생물학적 면역 반응, 염증 반응 등과 같은 생물학적 기능의 발현에 관여하는 단백질로 밝혀진 사이토킨에는 다수가 있다. 그러한 사이토킨 중에서, 종양 괴사 인자 알파(이하, TNF-α라 칭함)가 항종양 작용을 가진 사이토킨으로서 최초로 발견된 것이다. 이후의 연구에서는 이 TNF-α를 염증에 관여하는 사이토킨으로 특징화하였다. 최근에는 TNF-α가 염증 및 면역 반응을 통해 생체 방어에 널리 관여하는 사이토킨으로 인식되어 왔다.
예를 들어, TNF-α는 염증성 사이토킨인 인터류킨-1(이하, IL-1로 칭함) 등의 형성 촉진 작용, 내독소 충격 유도 작용, 섬유아세포 증식 작용, 뼈 재흡수 작용 및 관절염 유도 작용(예, 연골 파괴 작용) 등을 갖는 것으로 보고되어 있다 {보이틀러 비 등의 문헌 [Nature, 316, 552-554(1985)], 피터 씨 등의 문헌 [J. Clin. Invest., 78, 1694-1700(1986)], 베빌라카, 엠 피 등의 문헌 [Science, 241, 1160-1165(1989)] 참조}.
류마티스성 관절염에서, TNF-α활성은 활액 및 혈청 중에서 발견되었다 {맥나울, 케이 엘 등의 문헌 [J. Immunol., 145, 4154∼4166(1990)], 브레난, 에프 엠 등의 문헌 [J. Immunol., 22, 1907∼1912(1992)] 참조}. 항 TNF-α키메라 항체가 최근 류마티스성 관절염 및 크론병에 대해 효과적인 것으로 보고된 이래로, 이들 질병에서의 TNF-α의 중요성은 계속 인식되어 왔다{엘리옷, 엠 제이 등의 문헌 [Arthritis Rheum., 36, 1681∼1690(1993)], 반둘멘, 에이치 엠 등의 문헌 [Gastroenterology 109, 129∼135(1995)}.
심각한 호흡 질환인 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 환자의 가래 중에는 TNF-α농도가 높은 것으로 보고되어 왔으며, TNF-α는 ARDS에 관여하는 것으로 간주된다{막스, 제이 디 등의 문헌 [Am. Rev. Respir. Dis. 141, 94∼97(1990)], 밀라, 에이 비 등의 문헌 [Nature, 324, 73(1986)]}. 또한, TNF-α는 바이러스성 간염 및 돌발성 바이러스성 간염에 관여하는 것으로 간주된다{쉐론, 엔 등의 문헌 [Lancet 336, 321∼322(1990)], 무토, 와이 등의 문헌 [Lancet, ii, 72∼74(1986)]}.
급성 심근 경색 등의 심근 허혈의 경우, 혈중 TNF-α농도는 증가하는 것으로 보고되어 왔으며{라티니, 알 등의 문헌 [J. Cardiovasc. Pharmacol., 23, 1∼6(1990)], 이는 그러한 질환 상태에서 TNF-α가 관여한다는 것을 시사해준다[스콰드리토, 에프 등의 문헌 [Inflammation Res., 45, 14∼19(1996)], 리퍼, 에이 엠 등의 문헌 [Science, 249, 61∼64(1990)]}. 더욱 최근에는, TNF-α가 심근 수축을 억제하는 것으로 보고되어 왔다{핀켈, 엠 에스 등의 문헌 [Science, 257, 387∼389(1992)], 파가니, 디 에프 등의 문헌 [J. Clin. Invest., 90, 389∼398(1992)]}.
또한, TNF-α는 암 및 감염 질환에서 전신 대사를 이화 항진시키고 극도의 피로를 야기시키는 악액질 유도제인 카켁틴과 동등한 것으로 밝혀졌다{비 보이틀러, 디 그린월드, 제이 디 훔즈 등의 문헌 [Nature, 316, 552∼554(1985)]}.
TNF-α는 패혈증의 원인 중 하나로서 열거되며{스탄즈, 에이치 에프 주니어 등의 문헌 [J. Immunol., 145, 4185∼4191(1990)], 레크너, 에이 제이 등의 문헌 [Am. J. Physiol., 263, 526∼535(1992)]}, TNF-α항체를 사용하는 실험에서 패혈증 쇼크에 대한 억제 효과가 확인되었다{스탄즈, 에이치 에프 주니어 등의 문헌 [J. Immunol., 145, 4185∼4191(1990)], 보이틀러, 비 등의 문헌 [Science, 229, 869∼871(1985)]}.
상기 열거한 것들 이외에, TNF-α는 골관절염{루이스, 에이 제이 등의 문헌 [Immunopharm. Immunotoxicol., 17, 607∼613(1995)], 벤, 지 등의 문헌[Arthritis Rheum., 36(6), 819∼826(1993)]}, 다발성 경화증{샤리프, 엠 케이 등의 문헌 [Engl. J. Med., 325(7), 467∼472(1991)], 벡, 제이 등의 문헌 [Acta. Neurol. Scand., 78, 318∼323(1988)], 프란시오타, 디 엠 등의 문헌 [Ann. Neurol., 26, 787∼789(1988)], 호프만, 에프 엠 등의 문헌 [J. Exp. Med., 170, 607∼612(1989)], 갈로, 피 등의 문헌 [J. Neuroimmunol., 23, 41∼44(1989)]}, 가와사키병{마츠바라, 티 등의 문헌 [Clin., Immunol., Immunopathol., 56, 29∼36(1990)]}, 염증성 장 질환(예, 궤양성 대장염, 크론병 등){머취, 에스 등의 문헌 [Arch. Dis. Child, 66, 561(1991)], 반 둘렌멘 등의 문헌 [Gastroenterology, 109, 129∼135(1995)]}, 베셋병{아코글루, 티 등의 문헌 [J. Rheumatol., 17, 1107∼1108(1990)]}, 전신 홍반성 루프스(SLE){모리, 씨 피 제이 등의 문헌 [Arthritis Rheum., 32, 146∼150(1989)]}, 이식편 대 숙주 질환(GvHD){피루엣 등의 문헌 [J. Exp. Med., 170, 655∼663(1987)], 홀러 등의 문헌 [Blood, 75, 1011∼1016(1990)], 얼 등의 문헌 [Bone Marrow Transplant., 3, 127(1988)], 시밍턴 등의 문헌 [Transplantation, 50, 518∼521(1990)], 허브 등의 문헌 [Blood, 79, 3362∼3368(1992)], 허브 등의 문헌 [Immunol. Rev., 129, 31∼55(1992)], 네스텔, 에프 피 등의 문헌 [J. Exp. Med., 175, 405∼413(1992)]}, 동종이식편 거부 반응{이마가와 등의 문헌 [Transplantation, 50, 189∼193(1990)]}, 말라리아{그라우 지 이 등의 문헌 [Science, 237, 1210∼1212(1987)], 그라우 등의 문헌 [N. Engl. J. Med., 320, 1586∼1591(1989)], 퀴아트코스키 등의 문헌 [Q. J. Med., 86, 91∼98(1993)]}, 후천성 면역 결핍증(AIDS){라데버트 등의 문헌 [Am. J. Med., 85, 289∼291(1988)], 트레이시의 문헌 [Cancer. Cell, 1, 62∼63(1989)], 오데의 문헌 [J. Intern. Med., 228, 549∼556(1990)], 브롬버그 등의 문헌 [J. Immunol., 148, 3412∼3417(1992)], 윌로리 등의 문헌 [AIDS, 6, 1265∼1268(1992)], 애이후니 등의 문헌 [Clin. Exp. Immunol., 91, 37∼42(1993)]}, 수막염{와게, 에이 등의 문헌 [Lancet I, 355∼357(1987)]}, 당뇨병{헬드, 더블유 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 2239∼2243(1990)], 호타미슬리길, 지 에스 등의 문헌 [Science, 259, 87∼91(1993)]}, 열 화상{마라노, 엠 에이 등의 문헌 [Surg. Gynecol. Obstet., 170, 32∼38(1990)]}, 허혈∼재관류 손상{스쿼드리토, 에프 등의 문헌 [J. Lipid Mediators 8, 53∼65(1993)]}, 만성 심부전{레빈, 비 등의 문헌 [New Engl. J. Med., 323, 236∼241(1990)]}, 감염{창 외 다수의 문헌 [Immunol. Infect. Dis., 2, 61∼68(1992)], 하벨의 문헌 [J. Immunol., 143, 2894∼2899(1989)], 킨들러 등의 문헌 [Cell, 56, 731∼740(1989)], 류 등의 문헌 [Immunology, 69, 570∼573(1990)], 나카네 등의 문헌 [Infect. Immun., 57, 3331∼3337(1989)], 나카노 등의 문헌 [J. Immunol., 144, 1935∼1941(1990)], 오팔 등의 문헌 [J. Infect. Dis., 161, 1148∼1152(1990)]}, 접촉성 피부염{피구엣 등의 문헌 [J. Exp. Med., 173, 673∼679(1991)]}, 세균성 쇼크{엑슬리 등의 문헌 [Lancet, 335, 1275∼1277(1990)]}, 내독소혈증{보이틀러 등의 문헌 [Science, 229, 860∼871(1985)]}, 탈수질 질환{프로버트 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A., 92, 11294∼11298(1995)]}, 유섬유 폐{피구엣 등의 문헌 [J. Exp. Med., 170, 655∼663(1989)], 피구엣 등의 문헌 [Nature, 344, 245∼247(1990)]}, 골다공증{이시미 등의 문헌 [J. Immunol., 145, 3297∼3303(1990)], 맥도날드 등의 문헌 [Br. J. Rheumatol., 31, 149∼155(1992)]}, 파종성 혈관내 응고(DIC) 등에 기인한 혈전{트레이시 등의 문헌 [Surg. Gen. Obstet., 164, 415∼422(1987)], 반 등의 문헌 [N. Engl. J. Med., 322, 1622∼1629(1990)]} 등에도 관여할 수 있는 것으로 제안되었다.
인터류킨-10(이하, IL-10으로 칭함)은 유형 2의 헬퍼 T 세포에 의해 주로 제조되는 사이토킨이다. IL-10은 B 세포 및 유방 세포의 활성을 상승시키나, 마크로 파지의 경우에는, 이 IL-10이 마크로파지의 사이토킨(TNF-α, IL-1 등) 형성능 또는 항원 제시능을 억제하기 때문에 세포 면역에 관여하는 유형 1의 헬퍼 T 세포의 기능을 강하게 억제하는 억제 사이토킨 중 하나로서 작용한다. 따라서, IL-10은 류마티스성 관절염에서 관절 활액 세포에 의해 TNF-α의 생성을 억제하는 것으로 보고되어 있다{이소마키, 피 등의 문헌 [Arthritis Rheum., 39, 386∼395(1996)]}. 또한, IL-10을 건강한 피검체에 정맥 내 주사하여 피검체의 혈구를 내독소에 의해 촉진시키는 경우에는, TNF-α생성이 억제되는 것으로 보고되어 있다{셔노프, 에이 이 등의 문헌 [J. Immunol., 154, 5492∼5499(1995)]}. 또한, IL-10 유전자 녹아웃 마우스에서는 만성 대장염이 자동적으로 발생하고, 정상 마우스에 비해, 대장 조직 내 염증성 사이토킨(TNF-α, IL-1 등)의 농도가 상당히 증가하나, IL-10의 투여시에는 대장염의 발생 및 대장염의 진행이 억제된다{브레그 디 제이 등의 문헌 [J. Clin. Invest., 98, 1010(1996)]}. IL-10 유전자가 내부로 전이된 종양 세포에서는, 종양의 증식이 억제될 수 있고, 또한 종양의 전이도 억제될 수 있다{쿤드 엔 등의 문헌 [Int. J. Cancer, 76, 713(1998)]}. 현재, 유전자 재조합의 인간 IL-10은 패혈증 쇼크, 크론병, 류마티스성 관절염 및 악성 종양의 치료제로서 개발 중에 있다.
일본 특허 제A 52-156879호에는, 진통 및 소염제, 향정신성 약물, 항 우울증 약물 및 저혈압제로서 유용한 피페라진 유도체가 개시되어 있고, 일본 특허 제A 9-208570호에는 항알레르기제 및 항염증제로서 유용한 벤질피페라진 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제5569659호에는 항정신병 약물로서 유용한 4-아릴피페라진 화 합물 및 4-아릴피페리딘 화합물이 개시되어 있으며, 문헌 [J. Med. Chem., vol. 38, pp. 4211∼4222(1995)]에는 항정신병 약물로서 유용한 N-아릴-N'-벤질피페라진 화합물이 개시되어 있다. 또한, IL-1 및 TNF-α생성 억제제로서 각각, WO92/12154호에는 이미다조트리아진 화합물이 개시되어 있고, WO94/19350호에는 피라졸로트리아진 화합물이 개시되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, TNF-α의 과다 생성은 정상 세포 및 각종 질환 상태에 강한 작용을 하는 것으로 명백하게 밝혀지고 있다. 따라서, 그러한 질환 상태를 치료할 수 있는 TNF-α생성 억제제가 요망된다. 그러나, 현재 개발 단계에 있는 항 TNF-α항체는 주사 제제로서만 유용하다는 점, 항체의 형성이 용이하다는 점 등의 치료 문제점과 연관이 있으므로, TNF-α생성 억제제로서 완전히 만족스러운 것은 아니다.
IL-10은 TNF-α의 생성을 억제시키기 때문에, IL-10의 생성을 촉진시키는 의약은 TNF-α가 관여하는 질환의 치료제로서 예상된다. 그러나, 그러한 의약은 지금 당장 시판되고 있지 않다. 현재 개발 중인 유전자 재조합의 인간 IL-10은, 항 TNF-α항체에서와 같이 주사 제제로만 유용하고, 항체의 형성이 용이하다는 점 등의 치료 문제점을 가진 생물학적 제제이므로, 불충분하다.
상기 언급된 일본 특허 제A 52-156879호에 개시된 화합물은 페닐과 피페라진 고리 사이에 저급 알킬렌을 가지며, 이때 저급 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌 또는 에틸리덴일 수 있다. 구체예로는 저급 알킬렌이 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물만을 들 수 있다. 이들 개시된 화합물은 진통 및 소염 효과를 가 지나, 동시에 중추 신경계에 영향을 미친다. 중추 신경계에 대한 영향으로 인한 부작용때문에, 진통 또는 소염제로서의 화합물의 개발은 어렵다. 또한, WO92/12154호및 WO 94/19350호에 개시된 화합물은 충분한 TNF-α생성 억제 효과를 나타내 보이지 않으므로 만족스럽지 못하다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 TNF-α생성 억제 효과 및/또는 IL-10 생성 촉진 효과를 가지고, 중추 신경계에 대한 영향이 없으며, 자가 면역 진환, 염증 질환 등의 예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급한 문제점을 해소하기 위한 목적으로 집중적인 연구를 실시한 결과, 일본 특허 제A 52-156879호에 기재된 화합물 중에서, 페닐과 피페라진 고리 사이의 저급 알킬렌이 메틸렌 또는 저급 알킬에 의해 치환된 메틸렌인 화합물(이 화합물은 상기 일본 특허에 구체적으로 개시되어 있지 않음)은 우수한 TNF-α생성 억제 효과 및/또는 IL-10 생성 촉진 효과를 가지며, 중추 신경계에 대한 영향이 전혀 없거나 또는 단지 현저히 저하된 수준으로만 나타내 보인다는 점을 발견함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
(1) 하기 화학식(I)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00007
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이고,
R8 및 R9는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이며,
Y는 식
Figure 112000007377154-pct00002
[식 중, R10 및 R11은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이고, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또 는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성하고, R14 및 R15는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이며, m은 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 0 ≤m+n ≤2임]의 기이고,
고리 A는 페닐, 피리미딜, 티아졸릴, 피리딜, 피라질 또는 이미다졸릴이되, 단 R6 및 R7 중 하나가 수소이고 나머지 하나가 부틸이며, Y에서 R12 및 R13 모두가 수소이고, m 및 n이 0이며, R1, R2, R8 및 R9는 수소이고, 고리 A는 페닐인 경우, R3 , R4 및 R5 중 하나는 2-이소프로폭시가 아니어야 하고, 나머지 2개는 수소가 아니어야 한다.
(2) 하기 화학식 (I-a)를 가지는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00008
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이고,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00004
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이되, 단 R6 및 R7 중 하나가 수소이고, 나머지가 부틸이며, Y1에서 R12 및 R13 모두가 수소이고 R1 및 R2가 수소인 경우에는, R3, R4 및 R5 중 하나가 2-이소프로폭시가 아니어야 하고, 나머지 2개는 수소 이외의 것이어야 한다.
(3) 하기 화학식 (I-b)를 가지는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00009
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이고,
R8a는 저급 알킬이며,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00006
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
(4) R8a가 메틸인 상기 (3)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(5) 하기 화학식 (I-c)을 갖는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학 적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00010
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이고,
R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 다르고, 각각 저급 알킬이며,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00011
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
(6) R8a 및 R9a가 모두 메틸인 상기 (5)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(7) R3, R4 및 R5가 동일하거나 다르고 각각 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시인 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(8) 하기 화학식 (I-d)를 갖는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00012
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
고리 A'는 식
Figure 112000007377154-pct00013
Figure 112000007377154-pct00014
또는
Figure 112000007377154-pct00015
[식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 저급 알킬임]의 기이고,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이며,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00016
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
(9) 하기 화학식(I-e)을 갖는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00017
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
고리 A'는 식
Figure 112000007377154-pct00018
Figure 112000007377154-pct00019
또는
Figure 112000007377154-pct00020
[식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 저급 알킬임]의 기이고,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이며,
R8a는 저급 알킬이고,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00021
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또 는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
(10) R8a가 메틸인 상기 (9)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(11) 하기 화학식 (I-f)을 갖는 상기 (1)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염
Figure 112000007377154-pct00022
상기 식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
고리 A'는 식
Figure 112000007377154-pct00023
Figure 112000007377154-pct00024
또는
Figure 112000007377154-pct00025
[식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 알킬 및 저급 아실로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 저급 알킬임]의 기이고,
R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 저급 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬, 아르알킬, 아실, 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실이며,
R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 다르고, 각각 저급 알킬이고,
Y1은 식
Figure 112000007377154-pct00026
[식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
(12) R8a 및 R9a가 모두 메틸인 상기 (11)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(13) R6 및 R7 중 하나가 수소이고 나머지는 아실인 상기 (1) 내지 (12)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(14) R12 및 R13가 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 메틸이며, R12 및 R13는 함께 에틸렌을 형성하는 상기 (1) 내지 (13)의 피페라진 화합물 및 이것의 약 학적으로 허용 가능한 염.
(15) N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(4-((4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(2-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(2-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드, 및
N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 상기 (1), (2), (7), (13) 또는 (14)의 피페라진 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
(16) N-(4-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 및
N-(4-(1-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 상기 (1), (3), (4), (7), (13) 또는 (14)의 피페라진 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
(17) N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드인 상기 (1), (5)∼(7), (13) 또는 (14)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(18) N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드,
N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)포름아미드,
N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)프로피온아미드,
N-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 및
N-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 상기 (1), (7), (8), (13) 또는 (14)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(19) N-(1-(4-(1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드인 상기 (1), (7), (9), (10), (13) 또는 (14)의 피페라진 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
(20) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물.
(21) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 TNF-α생성 억제제 및/또는 IL-10 생성 촉진제.
(22) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는, 비정상적 TNF-α생성에 의해 야기되는 질환, TNF-α매개 질환 또는 IL-10에 의해 치료 가능한 질환의 예방 또는 치료 제제.
(23) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료 제제.
(24) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 자가 면역 질환의 예방 또는 치료 제제.
(25) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료 제제.
(26) 상기 (1) 내지 (19) 중 임의의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료 제제.
명세서에서 각각의 기호로 제시되는 기는 다음의 의미를 갖는다.
R1 및 R2에서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1 및 R2에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
R1 및 R2에서의 저급 알콕시는 C1 내지 C4의 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등을 의미한다.
R1 및 R2에서 저급 알킬 및 저급 아실 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노와 관련하여, 치환기인 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다. 치환기로서 저급 아실은 C1 내지 C4의 저급 알카노일, C1 내지 C4의 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 C1 내지 C4의 저급 알카노일을 의미한다. 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 있다. 이들 치환기로 단일 또는 이중 치환된 아미노의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 디프로피오닐아미노, 부티릴아미노, N-메틸-N-아세틸아미노, N-에틸-N-아세틸아미노, N-메틸-N-프로피오닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아 미노, t-부톡시카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노 등이 있다.
R3, R4 및 R5에서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R3, R4 및 R5에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
R3, R4 및 R5에서의 저급 알콕시는 C1 내지 C4의 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등을 의미한다.
R3, R4 및 R5에서 저급 알킬 및 저급 아실 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노와 관련하여, 치환기인 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다. 치환기로서 저급 아실은 C1 내지 C4의 저급 알카노일, C1 내지 C4의 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 C1 내지 C4의 저급 알카노일 등을 의미한다. 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 있다. 이들 치환기로 단일 또는 이중 치환된 아미노의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 디프로피오닐아미노, 부티릴아미노, N-메틸-N-아세틸아미노, N-에틸-N-아세틸아미노, N- 메틸-N-프로피오닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노 등이 있다.
R6 및 R7에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
R6 및 R7에서 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 알킬은 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등)에 의해 치환된 C1 내지 C4의 저급 알킬을 의미한다. 그 예로는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸 등이 있다.
R6 및 R7에서의 아르알킬은 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 의미한다.
R6 및 R7에서 아실은 C1 내지 C5의 알카노일, C1 내지 C4의 저급 알콕시카르보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1 내지 C4의 저급 알카노일, 또는 C1 내지 C4의 저급 알킬설포닐을 의미한다. 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 트리메틸아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 니코티노일, 이소니코티노일, 피콜리노일, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 메탄설포닐 등이 있다.
R6 및 R7에서 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 저급 아실은 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 등)으로 치환된 C1 내지 C4의 저급 아실이다. 그 예로는 플루오로아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 3-클로로프로피오닐, 3-브로모프로피오닐, 4-클로로부티릴, 4-브로모부티릴 등이 있다.
R8 및 R9에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
R10 및 R11에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 등을 의미한다.
R12 및 R13에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 의미한다.
R12 및 R13이 함께 형성하는 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 등을 의미한다.
R14 및 R15에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 의미한다.
R16 및 R17에서의 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R16 및 R17에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
R16 및 R17에서의 저급 알콕시는 C1 내지 C4의 알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등을 의미한다.
R16 및 R17에서 저급 알킬 및 저급 아실 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노와 관련하여, 치환기인 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다. 치환기로서 저급 아실은 C1 내지 C4의 저급 알카노일, C1 내지 C4의 저급 알콕시카르보닐 또는 페닐로 치환된 C1 내지 C4의 저급 알카노일이다. 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐이 있다. 이들 치환기로 단일 또는 이중 치환된 아미노의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 아세틸아미노, 디아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 디프로피오닐아미노, 부티릴아미노, N-메틸-N-아세틸아미노, N-에틸-N-아세틸아미노, N-메틸-N-프로피오닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노 등이 있다.
R18에서의 저급 알킬은 C1 내지 C4의 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 의미한다.
고리 A는 식
Figure 112000007377154-pct00027
Figure 112000007377154-pct00028
또는
Figure 112000007377154-pct00029
으로서, 이들 식 중의 각 기호는 상기 정의한 바와 같다. 고리 A'는 상기 언급한 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-피리미딜, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라질 또는 2-이미다졸릴이고, 이중 바람직한 것은 상기 언급한 2-피리미딜, 2-티아졸릴, 2-피리딜 또는 2-이미다졸릴이다.
본 발명의 화합물(I)의 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산을 함유한 염, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 주석산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캄포설폰산 등과 같은 유기산을 함유한 염이다. 본 발명의 화합물은 4급 암모늄염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물(I) 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물(1수화물, 1/2 수화물, 1/4 수화물, 1/5 수화물, 2수화물, 3/2 수화물, 3/4 수화물 등) 또는 용매화물일 수도 있다. 본 발명의 화합물(I)이 비대칭 탄소를 함유하는 경우, 2개 이상의 광학 이성질체가 존재한다. 본 발명은 이들 광학 이성질체 및 이것의 라세미체도 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 방법으로 제조할 수 있다.
방법 A
Figure 112000007377154-pct00030
상기 식 중,
Lv는 유기 합성 화학 분야에 널리 사용되는 이탈기, 예를 들어 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시이고, P1 및 P2는 상기 정의한 R6 및 R7를 포함하며, 추가로 유기 합성 화학 분야에 널리 사용되는 아미노 보호기, 예를 들어 벤질옥시카르보닐을 의미하고, P1 및 P2는 인접하는 질소 원자와 한께 프탈이미드와 같은 이미도기를 형성할 수 있으며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다. R3, R4 및 R5가 아미노, 히드록시 등과 같은 작용기를 가지는 경우, 이들은 필요에 따라 보호할 수도 있다.
화합물(II)과 화합물(III)의 축합 반응에 사용되는 염기는, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덴카-7엔, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
상기 축합 반응에 사용되는 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 물 및 이들의 혼합물일 수 있다.
축합 반응 온도는 통상적으로 -80℃ 내지 150℃이고, 필요에 따라 이 범위보다 높은 온도 또는 낮은 온도를 사용할 수도 있다.
축합 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 2 일이고, 필요에 따라 이 범위보다 긴 시간 또는 짧은 시간을 사용할 수도 있다.
상기 언급한 반응 조건 하에 축합 반응을 수행하고, 보호기(들)를 필요에 따라 제거한 후에는, 유기 합성 화학 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 용매 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 통해 화합물(I)을 정제할 수 있다.
화합물(III)은 시판되는 것이거나, 또는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry(J. Med. Chem.), vol. 29, pp. 630-634(1986)] 또는 문헌 [Tetrahedron Letters, vol. 37, pp. 319-322(1996)]에 개시된 방법에 따라 비스(2-클로로 또는 브로모에틸)아민 및 치환된 방향족 아민으로부터 합성할 수 있다. 대안적으로, 이것은 염산 수용액 중에서 비스(2-히드록시에틸)아민 및 치환된 방향족 아민을 처리하여 합성할 수도 있다.
방법 B
R6 및 R7 중 하나가 아실이고, 나머지가 수소인 화합물(I)을 가수 분해하면, 화합물(I)의 R6 및 R7가 수소인 하기 화합물(I-1)이 얻어진다.
Figure 112000007377154-pct00031
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
가수 분해 반응은 산성 조건과 염기성 조건 하에 모두 수행할 수 있다. 산성 조건을 사용하는 경우, 무기산(예, 염산, 황산 등), 바람직하게는 진한 또는 묽은 염산 수용액을 사용하고, 유기 보조 용메, 예를 들어 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디베틸 설폭시드, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 염기성 조건을 사용하는 경우, 사용되는 염기는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화바륨일 수 있다. 사용되는 용매는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴 또는 이 들의 혼합물일 수 있다.
가수 분해 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 150℃이고, 필요에 따라 이 범위보다 높거나 또는 낮은 온도를 사용할 수도 있다.
가수 분해 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 2 일이고, 필요에 따라 이 범위보다 긴 시간 또는 짧은 시간을 사용할 수도 있다.
상기 언급한 반응 조건 하에 가수 분해 반응을 수행하고, 보호기(들)를 필요에 따라 제거한 후에는, 유기 합성 화학 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 용매 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 통해 화합물(I-1)을 정제할 수 있다.
화합물(I-1)의 아미노기를 변성시키는 방법(방법 B1 내지 방법 B8)은 다음과 같다.
방법 B1
Figure 112000007377154-pct00032
상기 식 중, Ra는 1 내지 3개의 할로겐(들)(예, 불소, 염소, 브롬 등)으로 임의 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고, Hal은 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 등)이며, Rb는 1 내지 3개의 할로겐(들)(예, 불소, 염소, 브롬 등)으로 임의 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고, Rc는 1 내지 3개의 할로겐(들)(예, 불소, 염소, 브롬 등)으로 임의 치환된 C1 내지 C4의 알킬이며, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(I-1)의 축합 반응에 사용되는 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
상기 축합 반응에 사용되는 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 물 및 이들의 혼합물이다.
축합 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 80℃이고, 필요에 따라 이 범위보다 높은 온도 또는 낮은 온도를 사용할 수도 있다.
축합 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 2 일이고, 필요에 따라 이 범위보다 긴 시간 또는 짧은 시간을 사용할 수도 있다.
상기 언급한 반응 조건 하에 축합 반응을 수행하고, 보호기(들)를 필요에 따라 제거한 후에는, 유기 화학 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 용매 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 통해 화합물(I-2)을 정제할 수 있다.
방법 B2
Figure 112000007377154-pct00033
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(I-2) 중의 아미드기의 환원 반응에 사용되는 환원제는, 예를 들어 수화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등과 같은 금속 환원제, 또는 디보란일 수 있다.
아미드기의 환원 반응에 사용되는 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이들의 혼합물 등일 수 있다.
아미노기의 환원 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 80℃이고, 필요에 따라 이 범위보다 높은 온도 또는 낮은 온도를 사용할 수도 있다.
아미노기의 환원 반응 시간은 통상적으로 30 분 내지 10 시간이고, 필요에 따라 이 범위보다 긴 시간 또는 짧은 시간을 사용할 수도 있다.
상기 언급한 반응 조건 하에 환원 반응을 수행하고, 보호기(들)를 필요에 따라 제거한 후에는, 유기 합성 화학 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 용매 추출, 재결정화, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법을 통해 화합물(I-3)을 정제할 수 있다.
방법 B3
화합물 (I-3)는 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00402
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물 (I-1)의 환원성 아미노화 반응에 사용되는 환원제의 예로는 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로히드라이드 등이 있으며, 또한 전이 금속(예, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐, 루테늄)을 사용하는 접촉 환원 반응도 유효하다.
환원성 아미노화 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에 틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다.
환원성 아미노화 반응의 일반적인 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃이지만, 이보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용 가능하다.
환원성 아미노화 반응 시간은 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건 하에서 환원 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후에는, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법에 따라 화합물(I-3)을 정제할 수 있다.
방법 B4
Figure 112000007377154-pct00035
상기 식에서, Rd는 수소, 또는 1∼3개의 할로겐(들)(예, 불소, 염소, 브롬 등)에 의해 임의적으로 치환된 C1∼C4 알킬이며, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다.
아실화 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 B1에서 사용한 것과 동일하다.
상술한 반응 조건 하에서 아실화 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I-4)를 정제할 수 있다.
방법 B5
Figure 112000007377154-pct00036
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
환원 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 B2에서 사용한 것과 동일하다.
상술한 반응 조건하에서 환원 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I-5)를 정제할 수 있다.
방법 B6
Figure 112000007377154-pct00037
상기 식에서, Re는 1∼3개의 할로겐(들)(예, 불소, 염소, 브롬 등)에 의해 임의적으로 치환되는 C1∼C4 알킬이며, 나머지 기호는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응에 있어서, 아실부(Rc-C=O)는 트리플루오로아세틸 등과 같이 전자 제거기인 것이 바람직하다.
화합물(I-2)의 축합 반응에 사용되는 염기의 예로는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸 리튬, 페닐 리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데카-7-엔 등이 있다.
축합 반응에 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 또는 이의 혼합물 등이 있다.
축합 반응의 반응 온도는 일반적으로 -80℃ 내지 150℃이지만, 이보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용 가능하다.
축합 반응의 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건 하에서 축합 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(I-6)은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 B7
Figure 112000007377154-pct00038
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
가수 분해는 방법 B와 동일한 반응 조건 하에서 수행한다.
상술한 반응 조건 하에서 가수 분해를 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I-7)를 정제할 수 있다.
방법 B8
Figure 112000007377154-pct00039
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
환원 반응은 방법 B2와 동일한 반응 조건 하에서 수행한다.
상술한 반응 조건 하에서 환원 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I-5a)를 정제할 수 있다.
방법 C
화합물(I)은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00041
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
축합 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 A에서의 축합 반응과 동일한 반응 조건 하에서 수행한다.
상술한 반응 조건하에서 축합 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I)를 정제할 수 있다.
방법 D
화합물 (I-1)은 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00042
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(VIII)의 아지화 반응에 사용되는 아지화 금속 화합물의 예로는 아지화 나트륨, 아지화 리튬 등이 있다.
아지화 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다.
아지화 반응의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃이지만, 이보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용 가능하다.
아지화 반응의 시간은 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
화합물(X)에서 아지드기의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리듐, 나트륨 시아노보로히드라이드 등 의 금속성 환원제, 디보란, 또는 트리페닐포스핀을 들 수 있으며, 또한 전이 금속(예, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐, 루테늄)을 사용하는 접촉 환원 반응도 효과적으로 사용된다.
아지드기의 환원에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다.
아지드기의 환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 150℃이지만, 이 범위보다 높거나 이 범위보다 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용가능하다.
아지드기의 환원 반응의 반응 시간은 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
상술한 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 E
화합물(I-1)은 하기의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00043
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(VIII)의 축합 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물 등이 있다.
축합 반응의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃이지만, 이 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용가능하다.
축합 반응의 시간은 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
화합물(XI)의 분해 반응에 사용되는 염기의 예로는 히드라진 수화물, 메틸 히드라진, 페닐 히드라진, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 또는 수산화리튬 등이 있다.
분해 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 또는 이의 혼합물 등이 있다.
분해 반응의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃이지만, 이 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용가능하다.
분해 반응의 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 F
화합물 (XI)는 하기의 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112000007377154-pct00044
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 사용되는 시약의 예로는 디알킬 아조디카르복실레이트(상기 식에서 알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸등의 저급 알킬을 의미 한다) 및 트리페닐포스핀등이 있다.
미쯔노부 반응에 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올,2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 또는 이의 혼합물 등이 있다.
미쯔노부 반응의 반응 온도는 일반적으로 -80℃ 내지 100℃이며, 이보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용가능하다.
미쯔노부 반응의 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건 하에서 미츠노브 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(XI)를 정제할 수 있다.
방법 G
화합물(I)은 하기 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00045
상기 식 중, Q는 상기 정의한 이탈기이고, Lv 및 그의 전구체는 적당한 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히드록실 기이며, 이 전구체는 유기 합성 분야에서 공지된 방법에 의해 Lv로 쉽게 전환될 수 있다.
화합물(XIII) 및 화합물(IX)의 축합 반응의 반응 조건은 방법 C, D, E의 반응 조건과 동일하다. 얻어진 화합물(XIV)의 Q기는 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 필요에 따라 이탈기 Lv로 전환시키고, 방법 A와 동일한 방식으로 화합물(III)과 축합시킨 후 필요에 따라 보호기를 제거하여 화합물(I)를 생성한다.
상술한 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 H
화합물(I)는 하기의 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112000007377154-pct00403
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(XV)와 화합물(III)의 축합 반응 조건은 방법 A의 반응 조건과 동일하다. 얻어진 화합물(XVI)의 Q기는 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 필요에 따라 이탈기 Lv로 전환시킨 후, 방법 C, D, E와 동일한 방식으로 화합물(IX)과 축합시킨 다음에 필요에 따라 보호기를 제거하면 화합물(I)이 생성된다.
상술한 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 I
화합물 (I)는 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00047
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물 (II)와 화합물(XVII)의 축합 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 A와 동일하다.
얻어진 화합물(XVIII)의 Q기는 필요에 따라 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 이탈기 Lv로 전환시키고, 방법 A와 동일한 방식으로 화합물(XIX)과 축합시킨 다음, 필요에 따라 보호기를 제거하여 화합물(I)를 생성한다.
상술한 반응 조건하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 정제할 수 있다.
방법 J
화합물(I)는 하기의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure 112000007377154-pct00048
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법에서 축합 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 A 와 동일하다.
상술한 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물(I)을 정제할 수 있다.
방법 A와 동일한 방식으로 화합물(XIX)와 화합물(XXIIa)을 축합 반응시켜 화합물(XXIIb)를 생성시킨 후, 화합물(XXIIb)(식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같음)의 Q기를 필요에 따라 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 이탈기 Lv로 전환시키므로써 화합물(XXI)를 제조할 수 있다.
방법 A와 동일한 방식으로 화합물(XIX)와 화합물(XXIIc)(식 중, R은 C1∼C4의 저급 알킬이며, Hal은 상기 정의한 바와 같다)을 축합 반응시켜 화합물(XXIId)(식에서 각 기호는 상기 정의한 바와 같다)를 생성시킨 다음, 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 생성된 화합물을 전환시키면 화합물(XXIIb)를 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00049
상기 식 중, Q, Hal 및 R은 상기 정의한 바와 같다.
축합 반응의 반응 조건(예, 시약, 반응 용매, 반응 시간)은 방법 A와 동일하다.
화합물(XXIId)의 에스테르기의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등과 같은 금속성 환원제 또는 디보란 등이 있다.
에스테르 기의 환원 반응에 사용되는 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 또는 이의 혼합물 등이 있다.
에스테르기의 환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이지만, 이 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용가능하다.
에스테르기의 환원 반응의 반응 시간은 30분 내지 10시간이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건하에서 각 반응을 수행하고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 목적 화합물(XXIIb)을 정제할 수 있다.
방법 K
화합물(I)는 하기 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure 112000007377154-pct00050
상기 식 중, Lvi는 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 니트로, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시. 벤젠설페닐, 벤젠설포닐, 아지도, 아릴옥시, 알콕시, 알킬티오 또는 아미노와 같은 방향족의 친핵성 치환 반응에 널리 사용되는 이탈기이며, 다른 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(XXIII)의 방향족 친핵성 치환 반응에 사용되는 용매의 예로는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 아세토니트릴 또는 이의 혼합물 등이 있다.
방향족 친핵성 치환 반응의 경우, 필요에 따라 구리 분말, 산화 구리 등의 촉매를 첨가할 수 있다.
방향족 친핵성 치환 반응의 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 150℃이지만, 이보다 낮거나 높은 반응 온도도 필요에 따라 사용 가능하다.
방향족 친핵성 치환 반응의 시간은 30분 내지 2일이지만, 이보다 짧거나 긴 반응 시간도 필요에 따라 사용할 수 있다.
상술한 반응 조건 하에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법으로 화합물 (I)을 정제할 수 있다.
방법 L
R8 및 R9이 둘다 수소인 화합물(II)은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00051
상기 식 중, W는 유기 합성 화학 분야에서 기본적이면서도 널리 사용되고 있 는 방법에 따라 상호 용이하게 전환될 수 있는 것으로서, 예를 들면 각기 카르복실산, 카르복실산 에스테르(COOR:여기서 R은 탄소수 C1∼C4의 저급 알킬기임), 카르복스아미드 또는 카르보니트릴이며, 나머지 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(XXV)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 따라 필요에 따라 에스테르기로 전환시킨 후 환원시킨다.
에스테르기의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 금속성 환원제(예, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬) 또는 디보란 등이 있다.
에스테르기의 환원 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 이의 혼합물 등이 있다.
에스테르기의 환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이지만, 이보다 낮거나 높은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
에스테르기의 환원 반응 시간은 30분 내지 10시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용 가능하다.
상술된 반응 조건 하에서 환원 반응을 수행한 후 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 화합물(XXVI)의 히드록실기를 Lv기로 전환시킨 다음, 필요에 따라 보호기(들)를 제거한다. 화합물(II-a)는 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법 에 따라 정제할 수 있다.
화합물(II-a) 및 화합물(III)을 방법 A와 동일한 방식으로 축합하고, 필요에 따라 보호기를 제거하여 R8 및 R9이 모두 수소인 화합물 (I), 즉 화합물(I-8)을 생성한다.
Figure 112000007377154-pct00052
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
방법 M
R8이 저급 알킬이고 R9이 수소인 화합물(XIV)는 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00053
상기 식 중, R8a는 저급 알킬이고 나머지 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
화합물(XXVII)의 프리델-크래프츠 반응에 사용되는 산 촉매의 예로는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 염화티탄, 황산, 염화아연, 염화철 또는 불화수소, 인산이 있다.
프리델-크래프츠 반응에 사용되는 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, 니트로메탄, 이황화탄소, 또는 및 이의 혼합물 등이 있다. 경우에 따라 용매를 사용하지 않을 수도 있다.
프리델-크래프츠 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃이지만, 이러한 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
프리델-크래프츠 반응의 반응 시간은 통상 30분 내지 24시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
화합물(XXIX)의 카르보닐기의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 금속성 환원제(예, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬 등) 또는 디보란 등이 있다.
카르보닐기의 환원 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 및 이의 혼합물 등이 있다.
카르보닐기의 환원 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이지만, 이 범위 보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
카르보닐기의 환원 반응 시간은 30분 내지 10시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용 가능하다.
유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 따라 얻어진 화합물(XXX)은 Q기로 전환시켜 화합물(XIV-a)를 생성할 수 있다.
화합물(XIV-a)의 Q기는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 필요에 따라 Lv기로 전환시킨 후 방법 A와 동일한 방식으로 화합물(III)과 축합시킨다. 필요에 따라 보호기(들)를 제거하면 R9가 수소인 화합물 (I), 즉 화합물(I-9)가 생성된다.
Figure 112000007377154-pct00054
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
상술된 반응 조건 하에서 각 반응을 수행하고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간물 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지와 같은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여 정제할 수 있다.
방법 N
R8 및 R9이 둘다 수소이고, Lv가 특히 할로겐인 화합물(II)는 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00055
상기 식 중, 각 기호는 정의한 바와 같다.
화합물(XXVII)의 할로메틸화 반응에 사용되는 시약의 예로는 포름알데히드 및 염화수소, 포름알데히드 및 브롬화수소, 포름알데히드 및 요오드화수소, 클로로메틸 메틸 에테르, 비스(클로로메틸)에테르, 염화메톡시아세틸 및 1-클로로-4-(클로로메톡시)부탄 등이 있다.
할로메틸화 반응에 사용되는 촉매의 예로는 염화아연, 염화알루미늄, 염화알루미늄, 염화티탄 또는 염화철 등이 있다.
할로메틸화 반응에 사용되는 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세토니트릴, 니트로메탄, 이황화탄소 또는 이의 혼합물 등이 있다.
할로메틸화 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃이지만, 이러한 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
할로메틸화 반응의 반응 시간은 30분 내지 24시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
상술된 반응 조건 하에서 할로메틸화 반응을 수행하고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 따라 화합물(II-b)를 정제할 수 있다.
또한, 화합물(II-b)와 화합물(III)을 방법 A와 동일한 방식으로 축합하여 화합물(I-8)을 생성할 수 있다.
방법 O
화합물 (XXVI)는 하기의 방법으로도 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00404
상기 식 중, 각 기호는 상기 정의한 바와 같다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응에 사용되는 루이스산의 예로는 염화알루미늄, 사염화티탄, 사염화주석, 염화안티몬(V), 염화철(III), 불화붕소, 염화비스무스(III), 염화아연, 염화수은(II) 등이 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응에 사용되는 유기 용매의 예로는 테트라 히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 니트로메탄, 이황화탄소 등이 있다. 경우에 따라 용매는 사용하지 않을 수도 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 반응 온도는 일반적으로 -50℃ 내지 50℃이지만, 이 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
디클로로메틸 메틸 에테르와의 일반적인 반응 시간은 30분 내지 24시간이며, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
화합물(XXXI)에서의 포르밀기의 환원 반응에 사용되는 환원제의 예로는 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등과 같은 금속성 환원제 또는 디보란 등이 있다.
포르밀기의 환원 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이의 혼합물 등이 있다.
포르밀기의 환원 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 80℃이지만, 이러한 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
할로메틸화 반응의 반응 시간은 30분 내지 10시간이며, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용가능하다.
주 반응으로서 할로포름 반응을 이용하여 화합물(XXVI)을 제조할 수 있다.
염화아세틸을 사용하여 화합물(XXVII)을 아실화시키는 반응은 방법 M에 기재된 것과 동일한 반응 조건 하에서 수행한다.
화합물(XXIXa)의 할로포름 반응에 사용되는 시약의 예로는 염기(예, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등), 할로겐화제(예, 브롬, 염소), 차아염소산나트륨(칼륨), 차아브롬산나트륨(칼륨) 등이 있다.
할로포름 반응에 사용되는 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 이의 혼합물 등이 있다.
할로포름 반응의 반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 100℃이지만, 이 범위보다 높거나 낮은 반응 온도도 필요에 따라 사용할 수 있다.
할로포름 반응의 반응 시간은 30분 내지 24시간이지만, 이보다 길거나 짧은 시간도 필요에 따라 사용 가능하다.
화합물(XXVb)를 통하여 화합물(XXVa)를 화합물(XXVI)로 전환시키는 것은 방법 L에 기재된 반응 반응 조건 하에서 수행한다.
화합물(XXVa)은 염화옥살릴을 사용하는 프리델-크래프츠 반응에 의해 화합물(XXVII)로부터 직접 제조할 수 있다. 염화옥살릴을 사용하는 프리델-크래프츠 반응은 방법 M에 기재된 반응 조건 하에서 수행한다.
상술된 반응 조건 하에 각 반응을 수행하고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 용매 추출, 재결정, 크로마토그래피, 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법과 같은 유기 합성 화학분야에 공지된 방법에 따라 정제할 수 있다.
화합물(XXXI)는 가터만-코크법(Gattermann-Koch method), 가터만 법(Gattermann method), 빌스마이어법(Vilsmeier method), 더프 법(Duff method)과 같은 유기 합성 화학 분야에 널리 사용된 공지된 프리델-크래프츠형 반응을 사용하여 화합물(XXVII)로부터 제조할 수 있다.
방법 P
예를 들어, 방법 D, 방법 E 및 방법 F에 기재된 아미노기를 도입하여 화합물(XIV), 화합물(II-a), 화합물(XV)를 화합물(XX)로 전환시킬 수 있다.
방법 Q
R8 및 R9가 둘다 수소인 화합물(I-1)과 화합물(XII)은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00405
상기 식 중, Ya는 단일 결합이거나 전술한 Y보다 탄소 원자가 1개 적은 알킬이고, A는 히드록시 또는 아미노이며, 기타 다른 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XXXII)와 화합물(III)의 축합에는, 예컨대 유기 합성 화학 분야에 널 리 사용되는 1) 산 염화물 방법 및 2) 혼합 산 무수물 방법이 특히 효과적이다.
산 염화물 방법에 사용되는 시약으로는, 예컨대 염화티오닐 및 염화옥사졸릴이 있다.
산 염화물 방법에 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌 및 헥산이 있다.
산 염화물 방법의 반응 온도는 0℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
산 염화물 방법의 반응 시간은 30 분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
혼합 산 무수물 방법에 사용되는 시약은, 예컨대 메틸 클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 이소프로필 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트 또는 페닐 클로로카보네이트가 있다.
혼합 산 무수물 방법에 사용되는 염기로는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 메톡시화나트륨 또는 에톡시화나트륨이 있다.
산 무수물 방법에 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세톤, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌 또는 헥산이 있다.
혼합 산 무수물 방법의 반응 온도는 -80℃ 내지 20℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
산 무수물 방법의 반응 시간은 30 분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
화합물(XXXIII)에 사용되는 환원제로는, 예컨대 금속 환원제(예, 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 등), 또는 디보란일 수 있다.
반응에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 이의 혼합물 등이 있다.
환원 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
환원 반응 시간은 30 분 내지 10 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계 중의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 R
화합물 (I-1)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure 112000007377154-pct00058
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XXXV)와 화합물(III)은 방법 A에서와 같은 반응 조건하에 축합시킨다.
화합물(XXXVI)의 Q기는 필요에 따라 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 이탈기 Lv로 전환시키고, 그 다음 시안화시킨다.
시안화에 사용되는 시약으로는, 예컨대 시안화나트륨 또는 시안화칼륨이 있다.
시안화에 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물이 있다.
시안화 반응 온도는 0℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
시안화 반응 시간은 30분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
화합물(XXXVII)중의 시아노기를 환원시키는데 사용되는 환원제로는, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 수소화붕소나트륨 및 수소화붕소리튬과 같은 금속 환원제 또는 디보란이 있다.
시안화에 사용되는 용매로는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜디메틸에테르, 이의 혼합물 등이 있다.
시아노기의 환원 반응의 온도는 -20 ℃ 내지 80 ℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
시아노 기의 환원 반응의 시간은 30 분 내지 10 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 S
화합물 (XXXVII)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00059
상기 식 중, 각 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법에서, 시안화 조건은 방법 R에서와 동일하고, 축합 조건은 방법 A에서와 동일하다.
전술한 반응 조건하에 시안화 및 축합 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체와 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 T
R1이 수소이고 R2가 니트로인 화합물(XXV)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00060
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같다.
상기 니트로화의 주요 생성물은 화합물(XXV-b)이다.
니트로화에 사용되는 시약으로는, 예컨대 질산, 혼합산, 아세틸 질산염, 오산화이질소 또는 니트로늄염이 있다.
니트로화에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 아세트산, 아세트산 무수물, 진한 황산, 클로로포름, 디클로로메탄, 이황화탄소, 디클로로에탄 또는 이의 혼합물이거나, 또는 용매를 사용하지 않을 수도 있다.
니트로화 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
니트로화 반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 10 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
전술한 반응 조건하에서 니트로화 반응시키고, 필요에 따라 보호기(들)를 제거한 후 화합물 (XXV-b) 및 화합물 (XXV-c)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 화합물(XXV-b) 및 화합물(XXV-c)는 방법 L에서와 같은 방법으로 반응 시키면 화합물 (I-8a)가 얻어진다.
Figure 112000007377154-pct00061
상기 식 중, 각 기호는 전술한 바와 같다.
방법 U
R1이 수소이고 R2가 아미노인 화합물(I-8)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00062
상기 식 중, 각 기호는 전술한 바와 같다.
니트로기의 환원에 사용되는 환원제로는, 예컨대 금속 환원제(예, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등), 환원용 금속(예, 철, 아연, 주석 등) 및 접촉 환원용 전이 금속(예, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐, 루테늄 등)이 있다. 접촉 환원 반응을 사용하는 경우, 수소원으로는 포름산암모늄, 인산이수소나트륨, 히드라진 등을 사용할 수 있다.
니트로기의 환원에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세 트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물이 있다.
니트로의 환원 반응 온도로는 -20℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
니트로의 환원 반응 시간으로는 30 분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수 있다.
전술한 반응 조건 하에 환원 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(I-8b)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
R6 및 R7이 수소가 아니고 R3, R4 및 R5가 아미노가 아닌 화합물(I-8b)는, 필요에 따라 작용기(히드록시 등)를 보호한 뒤, 이 화합물을 방법 B1 내지 방법 B8에 기재된 반응으로 처리하면 해당 페닐렌 고리 상의 아미노기가 알킬화 및/또는 아실화된 화합물이 얻어진다.
방법 V
R1이 수소이고, R2가 수소, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록시 또는 시아노인 화합물(I-8)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00406
상기 식에서 Rg는 수소, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록시 또는 시아노이고, 기타 다른 기호는 전술한 바와 같다.
잔트마이어형 반응으로는, 예컨대 잔트마이어 반응, 가터만 반응, 쉬만 반응 등이 있다. 잔트마이어형 반응은 아민을 디아조화 반응시키는 공정 및 얻어지는 디아조늄염을 각종 친핵체로 친핵 치환 반응시키는 공정을 포함한다.
디아조화 반응의 경우에는 일반적으로 아질산나트륨 수용액, 아질산 및 유기 아질산 에스테르(예, 이소펜틸 아질산염)를 사용한다.
디아조화에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 염산, 브롬화수소산, 질산, 희석 황산, 벤젠, 톨루엔 또는 이의 혼합물이 있다.
디아조화 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
디아조화 반응 시간은 10 분 내지 5 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
친핵 치환에 사용되는 시약으로는, 예컨대 하이포인산, 플루오로붕산, 염산-염화구리(I), 염산-가터만 구리, 브롬화수소산-브롬화구리(I), 브롬화수소산-가터만 구리, 요오드, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨, 요오드화트리메틸실릴, 물, 시안화구리(I), 시안화나트륨, 시안화칼륨 등이 있다.
친핵 치환에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 염산, 브롬화수소산, 질산, 희석 황산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이의 혼합 물이 있다.
친핵 치환 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
친핵 치환 반응 시간은 30 분 내지 5 시간이 일반적이고, 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
전술한 반응 조건 하에 친핵 치환 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(I-8c)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 W
R1이 수소이고, R2가 아미노인 화합물 (XXV)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00064
또는
Figure 112000007377154-pct00065
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
니트로의 환원 반응에 사용되는 조건은 방법 U에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 환원시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(XXV-d)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 화합물(XXV-d)의 아미노기를 방법 L에서와 같은 방법으로 보호 및 반 응시키면 화합물(I-8b)가 얻어진다.
방법 X
R1이 수소이고, R2가 수소, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록시 또는 시아노인 화합물(XXV)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00407
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
잔트마이어형 반응의 반응 조건은 방법 V에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 잔트마이어형 반응을 수행하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 다음, 화합물 (XXV-e)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 화합물(XXV-e)를 방법 L에서와 같은 방법으로 반응시키면 화합물(I-8c)가 얻어진다.
방법 Y
R1이 수소이고 R2가 니트로인 화합물(XXIX)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00067
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
니트로화의 반응 조건은 방법 T에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 니트로화 반응시키고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(XXIX-b)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
또한, 화합물(XXIX-b)는 방법 M, 방법 G 또는 방법 I에서와 같은 방법으로 반응시키면 화합물(I-9a)가 얻어진다.
Figure 112000007377154-pct00068
상기 식 중, 각 기호는 전술한 바와 같다.
방법 Z
R1이 수소이고 R2가 아미노인 화합물(I-9)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00069
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
환원 반응 조건은 방법 U에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 환원 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(I-9b)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
R6 및 R7이 수소가 아니고, R3, R4 및 R5가 아미노가 아닌 화합물(I-9b)을, 필요에 따라 작용기(히드록시 등)를 보호한 뒤, 방법 B1 내지 방법 B8에 기재된 바와 같이 반응시키면 해당 페닐렌 고리상의 아미노기가 알킬화 및/또는 아실화된 화합물이 얻어진다.
방법 AA
R1이 수소이고, R2가 수소, 할로겐(예, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록시 또는 시아노인 화합물(I-9)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00408
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
잔트마이어형 반응의 반응 조건은 방법 V에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 잔트마이어형 반응으로 처리하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(I-9)는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용한 방법으로 정제할 수 있다.
방법 BB
화합물(XII)를 아지화수소를 사용하여 방법 F에서와 같은 방법으로 미쯔노부 반응시키면 화합물(X)을 제조할 수 있다.
미쯔노부 반응의 반응 조건(시약, 용매, 반응 온도, 반응 시간)은 방법 F에서와 같다.
전술한 반응 조건하에 미쯔노부 반응시킨 후, 필요에 따라 보호기를 제거하고, 화합물(X)은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 CC
Y가 메틸렌이고, R8 및 R9가 모두 수소인 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00071
상기 식에서, Hal은 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐이고, 기타 다른 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XL)의 할로겐화에 사용되는 할로겐화제로는, 예컨대 할로겐(예, 염소, 브롬, 요오드 등), N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 염화설퍼릴, 하이포할라이트 t-부틸 등이 있다. 반응을 가속화하기 위하여, 디벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제를 사용할 수 있다. 또한, 반응을 가속화하기 위하여 열 또는 빛 하에서 반응을 실시할 수 있다.
할로겐화에 사용되는 용매로는 사염화탄소가 바람직하다.
할로겐화 반응 온도는 0℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상이거나 이하일 수 있다.
할로겐화 반응 시간은 1 내지 12 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하일 수 있다.
화합물(XLI)의 환원에 사용되는 환원제로는, 예컨대 접촉 환원 반응에 사용되는 것으로서, 그 예를 들면 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화붕소나트륨-염화코발트(II), 수소화리튬알루미늄-염화알루미늄, 수소화트리메톡시알루미늄리튬, 보란-황화메틸 및 전이 금속(예, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐, 루테늄 등)이 있다.
환원에 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이 있다.
환원 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도가 사용될 수도 있다.
환원 반응 시간은 30 분 내지 24 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하가 사용될 수도 있다.
환원으로부터 얻어지는 화합물은 필요에 따라 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 알킬화, 아르알킬화, 아실화 또는 보호기로 보호하면 화합물(II-c)가 얻어진다.
또한, 화합물(II-c) 및 화합물(III)을 방법 A에서와 같은 방법으로 축합시키면 화합물(I-10)이 얻어진다.
전술한 반응 조건하에서 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계에서의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 DD
화합물(III)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00409
상기 식에서, Ac는 아세틸이고, 다른 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XLII) 및 1-아세틸피페라진은 방법 K에서와 같은 반응 조건하에 축합시킨다.
화합물(III-a)의 가수분해에 사용되는 시약으로는, 예컨대 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨, 수산화리튬 등이 있다.
가수분해에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알 콜, t-부틸 알콜, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 또는 이의 혼합물이 있다.
가수분해 반응 온도는 -20℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
가수분해 반응 시간은 30 분 내지 2 일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
화합물(XLII)와 피페라진으로부터 화합물(III)을 직접 얻기 위한 축합 반응에 사용되는 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토니트릴 또는 이의 혼합물이 있지만, 용매를 사용하지 않을 수도 있다.
축합 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
축합 반응 시간은 30 분 내지 2 일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 EE
화합물(III)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00410
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XLIII) 중의 니트로기를 환원시키는데 사용되는 환원제로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등과 같은 금속 환원제, 환원용 금속(예, 철, 아연, 주석 등) 및 접촉 환원 반응용 전이 금속(예, 팔라듐-탄소, 산화백금, 라니 니켈, 로듐, 루테늄 등)이 있다. 접촉 환원 반응을 이용하는 경우에는 수소원으로서 포름산 암모늄, 인산이수소나트륨, 히드라진 등을 사용할 수 있다.
니트로기의 환원 반응에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드 또는 이의 혼합물이 있다.
니트로의 환원 반응 온도는 -20 ℃ 내지 80 ℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
환원 반응 시간은 1 내지 24 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
화합물(XIX) 및 화합물(XVII-a)은 방법 A에서와 같은 반응 조건하에 축합시키면 화합물(III)이 얻어진다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 FF
Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00074
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같고, R9는 수소이다.
Figure 112000007377154-pct00075
상기 식에서, G는 히드록실기 또는 저급 알콕시이고, 기타 다른 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XLIV)의 첨가 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등이 있다.
첨가 반응 온도로는 -20℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
첨가 반응 시간으로는 30 분 내지 2 일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
화합물(XLV)의 환원 반응에 사용되는 환원제로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화트리메톡시알루미늄 리튬, 수소화트리-t-부톡시알루미늄 리튬, 디보란 등이 있다.
환원 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤이 있다.
환원 반응 온도로는 -100 ℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
환원 반응 시간으로는 30 분 내지 10 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
화합물(XLVI)의 리터(Ritter) 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 시안화수소, 아세토니트릴, 벤조니트릴 등이 있다.
리터 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 아세트산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등이 있다.
리터 반응에 사용되는 산 촉매로는, 예컨대 황산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 강산이 있다.
리터 반응의 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
리터 반응의 반응 시간은 30 분 내지 24 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
리터 반응에 의해 얻어지는 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 필요에 따라 가수분해, 알킬화, 아르알킬화, 아실화 또는 보호기로 보호하면 화합물(XLVII)이 얻어진다.
화합물(XLVII)과 화합물(III)을 방법 A에서와 같은 반응 조건하에 축합시키면 화합물(I-11)이 얻어진다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 GG
Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00076
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같고, R9는 수소이다.
Figure 112000007377154-pct00077
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XLV)의 첨가 반응과 화합물(XLVIII)의 리터 반응은 방법 FF에서와 같은 반응 조건하에 실시할 수 있다.
화합물(XLIX)와 화합물(III)은 방법 A에서와 같은 반응 조건하에 축합시킨다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 HH
화합물(XXIX)와 화합물(XXX)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00411
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(L)의 아지화에 사용되는 아지화제로는, 금속 아지화물(예, 아지화나트륨, 아지화리튬 등) 등이 있다.
아지화 반응 온도는 0℃ 내지 100℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
아지화 반응 시간은 1 내지 24 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
화합물(LI)의 환원에 사용되는 환원제로는, 예컨대 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 등의 금속 환원제, 트리페닐포스핀 및 접촉 환원 반응용 전이 금속[린들라 촉매(팔라듐, 탄산칼슘), 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 산화백금, 로듐, 루테늄 등]이 있다. 화합물(LI) 중 아지드 기만을 선택적으로 환원시키고자 하는 경우에는, 트리페닐포스핀 또는 전이 금속을 사용하여 접촉 환원 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
환원 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드 등이 있다.
환원 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
환원 반응 시간은 1 내지 24 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
환원 반응에 의해 얻어지는 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 알킬화, 아르알킬화, 아실화 또는 보호기로 보호시키면 화합물(XXIX)가 얻어진다.
전술한 반응 조건하에 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용한 방법으로 정제할 수 있다.
방법 II
Y가 메틸렌이고, R8 및 R9가 동일하거나 상이한 것으로 각각 저급 알킬인 화 합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00079
상기 식에서, R9a는 저급 알킬이고, 기타 다른 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(LII)의 축합 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 메톡시화나트륨, 에톡시화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4.3.0]운데카-5-엔, 나트륨아미드 등이 있다.
축합 반응에 사용되는 유기 용매로는, 예컨대 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등이 있다.
축합 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
축합 반응 시간은 30분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
화합물(LIII)의 가수분해에 사용되는 염기로는, 예컨대 염산, 황산, 포름산, 아세트산 등과 같은 산이나, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리가 있다.
가수분해에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, t-부틸 알콜, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 이의 혼합물 등이 있다.
가수분해 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
가수분해 반응 시간은 30분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
화합물(LIV)를 할로겐화한 후, 화합물을 아지화 반응시키면 화합물(LIX)가 얻어진다. 이 화합물(LIV)의 할로겐화는 방법 CC에서와 같은 반응 조건하에 실시할 수 있다. 얻어지는 할로겐화 화합물은 방법 HH에서와 같은 반응 조건하에 아지화처리한다.
화합물(LV)는 방법 HH에서와 같은 반응 조건하에 환원시킨다.
화합물(LVI)의 커티우스 전위 반응에 사용되는 염기로는, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 휘니그(Hunig) 염기가 있다. 이 반응의 기질인 카르복실산이 염인 경우에는 염기를 반드시 사용할 필요는 없다.
커티우스 전위에 사용되는 활성화제로는, 예컨대 메틸클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 이소프로필 클로로카보네이트, 이소부틸 클로로카보네이트, 페닐 클로로카보네이트 등이 있다.
커티우스 전위에 사용되는 아지화제로는, 예컨대 아지화나트륨, 아지화디페닐포스포릴(이 시약이 사용되는 경우에는 염기 또는 활성화제가 필요하지 않음) 등이 있다.
커티우스 전위에 사용되는 용매로는, 예컨대 반응의 전반부에 사용되는 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 아세톤, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 등이 있고, 반응의 후반부에는 메탄올, 에탄올, t-부틸 알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세토니트릴 또는 벤질 알콜을 사용한다.
커티우스 전위 반응 온도는 -20℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
커티우스 전위 반응 시간은 30 분 내지 10 시간이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하를 사용할 수도 있다.
커티우스 전위에 의해 얻어지는 카르밤산 화합물은 벤질 알콜로 처리하고 접촉 환원시키면 화합물(LVII)이 제조된다. 이 카르밤산 화합물을 산(예, 염산, 황산 등)이나 알칼리(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등)의 알콜 용액이나 또는 요오드화트리메틸실릴로 처리하면 화합물(LVII)이 제조될 수 있다.
화합물(LVII)와 화합물(XXI)은 방법 J에서와 같은 반응 조건하에 축합 반응시킨다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 JJ
화합물(XVIII)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00080
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XX)와 화합물(XXIIa)의 축합은 방법 J에서와 같은 반응 조건하에 실시한다.
화합물(XX)와 화합물(XXIIc)의 축합은 방법 J에서와 같은 반응 조건하에 실시한다. 화합물(XXb)는 방법 J에서와 같은 반응 조건하에 환원시킨다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 KK
m=n=0이고, R12 및 R13이 함께 에틸렌을 형성하며, R8 및 R9가 둘다 수소인 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00081
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(LXI)는 방법 N에서와 같은 반응 조건하에 할로메틸화시킨다.
화합물(LXII) 및 화합물(III)은 방법 A에서와 같은 반응 조건하에 축합시킨다.
화합물(LXIII)은 방법 II에서와 같은 반응 조건하에 커티우스 전위 반응시킨다. 커티우스 전위에 의해 얻어지는 카르밤산 화합물은 그리나드 시약과 반응시키면 R6 또는 R7이 아실화된 화합물(I-13)이 얻어진다. 커티우스 전위 반응으로 얻어지는 아민 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법에 의해 알킬화, 아르알킬화 또는 아실화시키면 화합물(I-13)이 제조된다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 LL
m=n=0이고, R12 및 R13이 함께 에틸렌을 형성하며, R9가 수소인 화합물(I)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00082
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(LXIV)는 방법 KK에서와 같은 반응 조건하에 커티우스 전위 반응시킨다.
화합물(LXV)의 프리델-크래프츠 반응 및 화합물(LXVI)의 환원 반응은 방법 M에서와 같은 반응 조건하에 실시한다. 화합물(LXVII)의 히드록실기는 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법으로 이탈기 Lv로 변환시키면 화합물(LXVIII)이 제조되고, 그 다음 방법 A에서와 같은 방법으로 화합물(III)과 축합시키면 화합물(I-14)가 제조된다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예 컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 MM
Lv1이 염소 또는 브롬인 화합물(XXIV)는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00412
상기 식 중, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(XIX)의 잔트마이어형 반응은 방법 V에서와 같은 반응 조건하에 실시한다.
전술한 반응 조건하에 잔트마이어형 반응을 실시하고 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 NN
Lv1가 염소인 화합물(XXIV)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00084
상기 식에서 각 기호는 전술한 바와 같다.
이 방법은 헤테로 고리 유도체, 예컨대 2-히드록시피리미딘, 2-히드록시피리딘 등의 히드록실기를 염화물로 변환시키는데 특히 효과적이다.
화합물(LXIX)의 염소화에 사용되는 시약으로는, 예컨대 오염화인이 있다.
염소화에 사용되는 용매로는, 예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 또는 이의 혼합물이 있지만, 용매없이 이 반응을 진행시킬 수도 있다.
염소화 반응 온도는 0℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
염소화 반응 시간은 30 분 내지 2일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
전술한 반응 조건하에 염소화하고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 화합물(XXIV)은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
방법 OO
Y에서 m=n=0인 화합물(XXVII)은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112000007377154-pct00085
상기 식에서, 각 기호는 전술한 바와 같다.
화합물(LXX)의 할로겐화에 사용되는 시약으로는, 예컨대 N-브로모숙신이미드 및 N-클로로숙신이미드가 있다.
할로겐화시에는, 필요에 따라 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 과산화벤조일 등의 라디칼 개시제를 사용할 수 있다.
할로겐화에 사용되는 용매로는, 예컨대 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄 또는 벤젠이 있다.
할로겐화 반응 온도는 0℃ 내지 150℃가 일반적이고, 필요에 따라 이 온도 범위 이상 또는 이하의 온도를 사용할 수도 있다.
할로겐화 반응 시간은 30 분 내지 2 일이 일반적이고, 필요에 따라 이 시간 범위 이상 또는 이하의 시간을 사용할 수도 있다.
화합물(LXXI)의 암모니아 첨가 분해 반응에 사용되는 시약으로는, 예컨대 액체 암모니아가 있다.
암모니아 첨가 분해 반응에 사용되는 용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이것의 혼합물이 있다.
암모니아 첨가 분해 반응 온도는 0 ℃ 내지 150 ℃가 일반적이지만, 필요에 따라 그 이상 또는 이하일 수도 있다.
암모니아 첨가 분해 반응 시간은 30 분 내지 2 일이 일반적이지만, 필요에 따라 그 이상 또는 이하일 수도 있다.
화합물(LXXII)는 방법 B1 내지 B8에 따라 화합물(XXVII)로 변환시킬 수 있다.
전술한 반응 조건하에 각각 반응시키고, 필요에 따라 보호기를 제거한 후, 각 단계의 합성 중간체 및 목적 화합물은 유기 합성 화학 분야에 공지된 방법, 예컨대 용매 추출법, 재결정법, 크로마토그래피 및 이온 교환 수지를 사용하는 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 필요에 따라 적당한 용매(예, 물, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에서 산(예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 구연산, 숙신산, 주석산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 10-캄포설폰산 등)으로 처리하여 약학적으로 허용 가능한 염으로 변환시킬 수 있다. 본 발명의 화합물(I)은 염기의 존재하에 저급 알킬 할로겐화물(예, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 요오드화에틸, 브롬화에틸 등)로 처리하면 4급 암모늄 염으로 변환될 수 있다. 이와 같이 얻어지는 본 발명에 기재된 화합물의 결정이 무수물인 경우에는, 본 발명의 화합물을 물, 함수 용매 또는 기타 다른 용매로 처리하여 수화물(예, 1수화물, 1/2수화물, 1/4수화물, 1/5수화물, 2수화물, 3/2수화물, 3/4수화물 등) 또는 용매화물로 만들 수 있다.
이와 같이 얻어진 본 발명의 화합물은 재결정, 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상의 방법으로 분리 및 정제할 수 있다. 얻어지는 생성물이 라세미체인 경우에는, 광학적 활성 산으로 염을 분별 재결정하거나 또는 광학 활성 담체를 충전시킨 컬럼에 라세미체를 통과시켜 목적하는 광학적 활성 화합물을 분해시킬 수 있다. 각각의 부분입체 이성질체는 분별 결정, 크로마토그래피 등으로 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성 출발 화합물을 사용하여 얻을 수도 있다.
본 발명의 화합물은 TNF-α 생성 억제 효과 및/또는 IL-10 생성 촉진 효과가 있어, 비정상 TNF-α 생성에 의해 유발되는 각종 질환, IL-10으로 치료 가능한 질환, 예컨대 만성 염증 질환, 급성 염증 질환, 감염에 의한 염증 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환 및 기타 다른 TNF-α 매개 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
만성 염증 질환으로는 골관절염, 관절염성 건선, 염증성 피부 질환(건선, 유습진 피부염, 지루성 피부염, 편평 태선, 천포창, 수포성 유천포창, 표피 수포증, 담마진, 혈관 부종, 맥관염, 홍반, 피부 호산구 증다증, 좌창, 원형 탈모증, 호산성 근막염, 아테롬성 경화증 등), 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병 등) 등이 있다.
급성 염증 질환으로는 접촉성 피부염, 성인 호흡 곤란증(ARDS), 패혈증(패혈증 유래의 기관 질환 등), 패혈증 쇼크 등이 있다.
감염에 의한 염증 질환으로는 내독소 쇼크, 후천성 면역 결핍증(AIDS), 수막염, 악액질, 바이러스성 간염, 돌발성 간염, 박테리아, 바이러스, 마이코플라즈마 등의 감염에 의한 기타 염증 반응(열병, 동통, 인플루엔자 또는 비인플루엔자성 독감으로 인한 기관 질환 등) 등이 있다.
자가면역 질환으로는 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 전신 낭창성 홍반, 사구체 신염[신장증(특발성 신장증, 최소 변형 신장병증 등) 등], 다발성 경화증, 다중연골염, 경피증, 피부근염, 웨거너 육아종증, 활성 만성 제I 간염, 원시 담즙성 간경변, 중증성 근무력증, 특발성 스프루우, 그레브스병, 유사 육종증, 리터증, 유년기 당뇨병(제I형 진성 당뇨병), 자가면역 안질환[내분비성 눈병, 포도막염, 각막염(건성 각결막염, 춘계 각결막염 등) 등], 베셋병, 자가면역 혈액병(용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증 등), 각종 악성 종양(선암 등), 전이성 암종 등이 있다.
알레르기 질환으로는 아토피성 피부염, 천식 질환(기관지 천식, 유년 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 진드기 천식, 후발성 천식, 기관지 과감작, 기관지염 등), 알레르기 비염, 알레르기 결막염 등이 있다.
기타 TNF-α 매개 질환으로는 포유 동물, 예컨대 인간, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이, 마우스 등에 있어 기관 또는 조직 이식시의 내성 반응(예, 심장, 신장, 간, 폐, 골수, 각막, 췌장, 췌장 세포, 소장, 십이지장, 사지, 근육, 신경, 지방골수, 피부 등의 동종이식편 또는 이종이식편), 즉 거부 및 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 골다공증, 암 악액질, 열화상, 외상, 화상, 식물 및 동물 성분(예, 뱀 독 등)과 약물 투여 등에 대한 염증 반응(쇼크 포함), 심근 경색, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 허혈성 재관류 손상, 가와사키 병, 폐렴, 말라리아, 수막염, 복막염, 섬유종 폐 및 절개된 정맥내 응혈(DIC)이 있다. 이 외에도, 본 발명의 화합물은 간질환의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 중추 신경계에 분포된 수용체에 대한 친화성이 없거나 극히 약하기 때문에 중추 신경계에 미치는 영향이 없는 것을 특징으로 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 TNF-α 생성 억제 효과 및 IL-10 생성 촉진 효과가 있어 이 양 효과의 상승 작용에 의해 전술한 질환, 특히 류마티스성 관절염, 만성 염증 질환 등과 같은 만성 질환에 우수한 예방 및 치료 효과를 보이는 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명에서 바람직한 것은 이 두 효과를 보유하는 화합물이다.
본 발명의 화합물(I)이 TNF-α 생성 억제제 및/또는 IL-10 생성 촉진제로서 사용되는 경우에는 일반적인 약제로 제조한다. 예컨대, 본 발명의 화합물(I)을 약학적으로 허용 가능한 담체(부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 풍미제, 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 투여량 형태로 제조하면 정제, 환제, 산제, 과립, 캡슐, 트로키, 시럽, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(액제, 현탁제 등), 좌약, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 점비제, 안연고 등의 약학적 조성물이나 약학적 제제가 얻어진다.
고형 제제를 제조하고자 하는 경우에는, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 슈가, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알긴산염, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트, 아카시아, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 탄산수소나트륨, 스테아르산 마그네슘, 탈크 등과 같은 첨가제를 사용한다. 정제는 필요에 따라 당 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 필름 코팅 정제, 또는 2중층 정제나 다중층 정제와 같이 일반 정제 필름으로 코팅시켜 제조할 수 있다.
반고형 제제의 제조시에는 식물 및 동물의 지방 및 오일(올리브유, 옥수수유, 카스터유 등), 광유(바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(요요바 오일, 카나우바 왁스, 밀랍 등), 부분 합성되거나 완전 합성된 글리세롤 지방산 에스테르(라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등을 사용한다. 이 중 시판용 제품으로는, 예컨대 위텝솔(다이나미트노벨 리미티드 제품), 파마솔(재팬 오일 앤드 팻 컴패니 리미티드) 등이 있다.
액제의 제조시에는, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제를 사용한다. 구체적으로, 주사제의 제조시에는 멸균 수용액, 예컨대 생리 식염수, 등장액 및 오일액(예, 참기름 및 대두유)을 사용한다. 필요한 경우에는, 적당한 현탁화제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 나트륨과, 비이온성 계면활성제 및 가용화제(예, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등)를 동시에 사용할 수 있다. 또한, 점안제 또는 점비제의 제공시에는, 수성 액제 또는 수용액, 구체적으로 주사용 멸균 수용액을 사용한다. 점안제 또는 점비제용 액체는 적당한 경우, 완충액(자극 완화에는 붕산염 완충액, 아세트산염 완충액, 탄산염 완충액 등이 바람직함), 등장제, 가용화제, 보존제, 점성부여제, 킬레이트제, pH 조정제(pH는 대개 약 6 내지 8.5로 조정하는 것이 바람직함) 및 방향제와 같은 각종 첨가제를 포함할 수 있다.
이러한 제제중에 함유되는 활성 성분의 양은 제제의 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다. 하지만, 용량은 환자의 상태, 체중, 연령 등에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여시 성인 1일 용량은 약 0.01 내지 50 ㎎을 1회 또는 분할 투여하는 것이 보통이다.
본 발명은 하기 실시예를 통해 보다 상세히 설명되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 화학식에 사용된 기호 중에서 Ac는 아세틸, Me는 메틸, Et는 에틸을 의미한다.
실시예 1 : N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-아세트아미도메틸벤조산
Figure 112000007377154-pct00086
에틸 아세테이트(100 ㎖) 중에 용해시킨 4-(아미노메틸)벤조산(20.46 g) 용액에 수산화나트륨(12 g) 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산 무수물(14 ㎖)을 5 내지 7 ℃에서 더 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 10% 염산으로 산성화한 뒤, 에틸아세테이트:에탄올(10:1)(100 ㎖ x 5)로 추출하였다. 이 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매 를 증발시켜 담황색 고체(27.2 g)를 얻었다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트:에탄올(1:1,500 ㎖)로부터 결정화시켜 목적 화합물(16.7 g)을 백색 결정으로 만들었다. m.p. 200 내지 202 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(3H,s),4.32(2H,d,J=5.9Hz),7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.41(lH,m), 12.84(lH,br.s)
IR(KBr) : 3298, 1691, 1646, 1539 ㎝-1
MS(EI): 193(M+)
원소 분석 :
계산치 : C;62.17, H;5.74, N;7.25
실측치 : C;62.01, H;5.71, N;7.21
(2) 메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트
Figure 112000007377154-pct00087
4-아세트아미도메틸벤조산(4.0 g)을 0.5% 염산-메탄올 용액(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 40 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 빙수(300 ㎖)에 첨가한 뒤 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 4)로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담황색 고체(4.3 g)를 얻었다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로부터 결정화시켜 표제 화합물(3.2 g)을 담황색 백색 결정으로 얻었다. m.p. = 110 내지 111 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.90(3H,s),3.84(3H,s),4.33(2H,d,J=5.9Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=7.9Hz), 8.43(lH,m)
IR(KBr) : 3277, 1727, 1643, 1556 ㎝-1
MS (EI) : 207 (M+)
원소 분석 :
계산치: C;63.76, H;6.32, N;6.76
실측치: C;63.76, H;6.38, N;6.76
(3) N-(4-히드록시메틸페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00088
테트라히드로푸란(80 ㎖) 중에 현탁시킨 수소화리튬알루미늄(570 ㎎) 현탁액에, 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중에 용해시킨 메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트 (3.1 g) 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 10 ℃에서 황산나트륨 포화수용액(7 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켜 백색 고체로서 표제 물질(2.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(3H,s),4.22(2H,d,J=5.9Hz),4.46(2H,s), 5.13(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(lH,m)
MS(EI): 179(M+)
(4) N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00089
클로로포름(50 ㎖) 중에 용해시킨 N-(4-히드록시메틸페닐메틸)아세트아미드(1.5 g) 용액에 염화티오닐(0.73 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 가열하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 얻어지는 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 표제 화합물(1.8 g)을 황백색 결정으로 얻었다. m.p.=116 내지 118℃.
1H-NMR(CDC13)δ:2.01(3H,s),4.40(2H,d,J=5.9Hz),4.56(2H,s),6.20(1H,br.s),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI): 197(M+)
(5) N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00090
디메틸포름아미드(50 ㎖) 중에 용해시킨 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.65 g), 1-페닐피페라진(1.3 ㎖) 및 탄산칼륨(1.2 g) 용액을 60 ℃에서 1 시 간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출시켰다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체(4.4 g)를 얻었다. 이 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 10:1)로 정제하여 담갈색 고체(3.45 g)를 얻었다. 얻은 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고, 에틸 아세테이트, 에탄올 및 헥산 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.4 g)을 백색 결정으로 얻었다.
m.p. = 135 내지 136 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.87(3H,s),2.50(4H,m),3.11(4H,m),3.49(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=7.9Hz),7.15-7.29(6H,m),8.30(lH,t, J=5.9Hz)
IR(KBr) : 3318, 2813, 1645, 1538 ㎝-1
MS(EI): 323(M+)
원소 분석 :
계산치: C;74.27, H;7.79, N;12.99
실측치: C;74.01, H;7.88, N;12.77
실시예 2 : 4-((4-아미노메틸)페닐)메틸)-1-페닐피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00091
N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(2.6 g)를 10% 염산(50 ㎖)에 용해시키고, 그 혼합물을 가열하에 6 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖ x 3)로 추출하였다. 이 추출물을 포화 염수로 세정하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 얻어지는 잔류물을 물-에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물(1.34 g)을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=68 내지 70℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.40-2.50(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.10-3.45(2H,br.s), 3.48(2H,s), 3.69(2H,s), 6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.30(6H,m)
IR(KBr): 3359, 2805, 1602, 1506 ㎝-1
MS (EI) : 281(M+)
원소 분석 :
계산치: C; 76.83, H; 8.24, N;14.93
실측치: C;76.60, H;8.21, N;14.59
실시예 3: N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)포름아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00092
아세트산 무수물(0.36 ㎖)과 포름산(0.15 ㎖)의 혼합물을 50 내지 60 ℃하에 2 시간 동안 교반하고, 얻어지는 아세트산 및 포름산 무수물에, 염화메틸렌(10 ㎖) 중에 용해시킨 4-((4-(아미노메틸)페닐)메틸)-1-페닐피페라진(0.5 g) 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5 내지 10 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온에 14 시간 동안 방치시켰다.
이 반응 혼합물에 에탄올(20 ㎖)과 에틸 아세테이트(150 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이 용매를 증발시켜 갈색 고체(0.56 g)를 얻었다. 이 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여 담갈색 고체(0.55 g)를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.41 g)을 담황색 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=108-109 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.45-2.53(4H,m),3.05-3.15(4H,m),3.49(2H,s),4.29(2H,d, J=5.9HZ),6.76(lH,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.15-7.30(6H,m),8.13(lH,d, J=1.3Hz),8.47(lH,m)
IR(KBr) : 3315, 2846, 2821, 1658, 1522 cm-1
MS(EI): 309(M+)
원소 분석 :
계산치: C;73.76, H;7.49, N;13.58
실측치: C;73.36, H;7.53, N;13.47
실시예 4: N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)프로피온아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00093
염화메틸렌(20 ㎖)에 용해시킨 4-((4-아미노메틸)-페닐)메틸)-1-페닐피페라진(0.62 g), 염화프로피오닐(0.23 ㎖) 및 트리에틸아민(0.37 ㎖) 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에 클로로포름(100 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 포화 염수로 세척한 뒤 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 고체(0.9 g)를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.5 g)을 담황색 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=140-141 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,t,J=7.9Hz),2.14(2H,q,J=7.9Hz),2.45-2.55 (4H,m),3.05-3.15(4H,m),3.49(2H,s),4.24(2H,d,J=5.9Hz),6.76(lH,t,J=7.3Hz),6.90 (2H,d,J=7.9HZ),7.15-7.30(6H,m),8.24 ( 2H,t,J=5.9Hz)
IR(KBr) : 3318, 2940, 2819, 1645, 1535 cm-1
MS (EI ) : 337 (M+)
원소 분석 :
계산치: C;74.74, H; 8.06, N;12.45
실측치: C;74.66, H;8.11, N;12.16
실시예 5 : N-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00094
페닐피페라진 대신에 (4-플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)에 기재한 것과 유사한 반응 및 처리를 실시하여 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=164-166 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.00-3.10(4H,m),3.49(2H, s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.89-6.95(2H,m),6.95-7.06(2H,m),7.19-7.39(4H,m), 8.30 (lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr) : 3317, 2920, 2832, 1643, 1513 ㎝-1
MS(EI): 341(M+)
원소 분석 :
계산치: C;70.36, H;7.09, N;12.31
실측치: C;70.08, H;7.06, N;12.13
실시예 6 : N-(4-((4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00095
페닐피페라진 대신 (2-클로로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 기재한 것과 유사한 반응을 실시하고 에탄올 중의 4 M 염산-디옥산으로 처리하여, 표제 화합물을 담갈색 결정으로 얻었다.
m.p.=235-238℃(분해).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(3H,s),3.10-3.40(8H,m),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.37 (2H,m),7.05-7.20(lH,m),7.30-7.35(3H,m),7.44(lH,dd,J=1.3,7.9Hz),7.63(2H,d, J=7.9Hz),8.45(lH,t,J=5.9Hz),11.43 (lH,br.s)
IR(KBr) : 3282, 2591, 1664, 1543 cm-1
MS (EI) : 357 (M+)
원소 분석 :
계산치: C;60.76, H;6.23, N;10.63
실측치: C;60.49, H;6.34, N;10.63
실시예 7 : N-(4-((4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00096
페닐피페라진 대신 (2,3-디메틸페닐)피페라진 염산염을 사용하여 실시예 1(5)에 기재된 것과 유사한 반응을 실시하고 에탄올 중의 4 M 염산-디옥산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=253-255 ℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(3H,s),2.15(3H,s),2.21(3H,s),3.00-3.35(8H,m),4.28 (2H,d,J=5.9Hz),4.35(2H,s),6.88(lH,d,J=7.9Hz),6.92(lH,d,J=7.3HZ),7.06(lH,dd,J=7.3,7.9Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz), 8.45(lH,m),11.33(lH,br.s)
IR(KBr) : 3253, 2465, 1649, 1556 ㎝-1
MS(EI) : 351(M+)
원소 분석 :
계산치: C;68.11, H;7.79, N;10.83
실측치: C;67.74, H;7.94, N;10.67
실시예 8 : N-(4-((4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00097
실시예 1(5)에서, 페닐피페라진 대신에 (2-메톡시페닐)피페라진을 반응에 사용하고, 그 다음 염산-에테르로 처리한 뒤, 메탄올-에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=221-223 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(3H,s),3.06-3.27(4H,m),3.31-3.35(2H,m),3.44-3.57 (2H,m),3.78(3H,s),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.34(2H,br.s),6.86-7.05(4H,m),7.33(2H,d, J=8.4Hz), 7.61(2H,d,J=8.5Hz),8.45(lH,t,J=5.9Hz),11.33(1H,br.s)
IR(KBr): 3263, 2487, 1666, 1535 ㎝-1
MS(EI): 353(M+)
원소 분석 :
계산치: C;58.88, H;7.29, N;9.81
실측치: C;58.45, H;6.91, N;9.75
실시예 9 : N-(4-((4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아 미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00098
페닐피페라진 대신에 (3-메틸페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 기재된 반응과 처리를 유사하게 실시하여 표제 화합물을 담황색 결정으로 얻었다.
m.p.=80-81 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.58(4H,dt,J=5.3,4.7HZ),3.18(4H,dd,J=5.3,4.7Hz),3.55(2H,s),4.42(2H,d,J=5.3Hz),5.72(lH,br.s),6.67(lH,d, J=7.3Hz),6.72(1H,d,J=7.3Hz),6.74(lH,s),7.13(1H,t,J=7.3Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.33(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr) : 3317, 2815, 1633, 1537 ㎝-1
MS (EI) : 337 (M+)
원소 분석 :
계산치: C;74.74, H;8.06, N;12.54
실측치: C; 74.60, H; 8.04, N;12.47
실시예 10 : N-(4-((4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트 아미드 염산염 3/4 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00099
실시예 1(5)에서, 페닐피페라진 대신에 (3-메톡시페닐)피페라진을 반응에 사용하고, 그 다음 염산-에테르로 처리한 뒤 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=201.5-202.5 ℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.07-3.29(4H,m),3.33-3.39(2H,m),3.72(3H, s),3.77-3.81(2H,m),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.34(2H,d,J=3.3Hz),6.45(lH,ddd, J=8.6, 7.9,2.0Hz),6.49(lH,s),6.52(lH,ddd,J=8.6,7.9,2.0Hz),7.14(lH,ddd,J=8.6,7.9Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.70(2H,d,J=7.9HZ),8.44(lH,t,J=5.9HZ),11.33 (lH,br.s)
IR(KBr) : 3280, 2464, 1643, 1556 ㎝-1
MS(EI): 353(M+)
원소 분석 :
계산치: C;62.52, H;7.37, N;10.42
실측치: C;62.64, H;7.34, N;10.44
실시예 11 : N-(4-((4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트 아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00100
페닐 피페라진 대신에 (4-클로로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 기재된 것과 유사한 반응 및 처리를 실시하여 표제 화합물을 담황색 결정으로 얻었다.
m.p.=180.5-182℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s), 2.58(4H,dd,J=5.3,4.6HZ),3.15(4H,dd,J=5.3, 4.6Hz),3.54(2H,s),4.42(2H,d,J=5.9Hz),5.74(lH,br.s), 6.82(2H,ddd,J=9.2,3.3, 2.0Hz),7.19(2H,ddd,J=9.2,3.3,2.0Hz), 7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr) : 3315, 2890, 1645, 1542 ㎝-1
MS (EI) : 357(M+)
원소 분석 :
계산치: C;67.12, H;6.76, N;11.45
실측치: C;67.08, H;6.73, N;11.75
실시예 12 : N-(4-((4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세 트아미드 염산염 1/4 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00101
실시예 1(5)에서, 페닐피페라진 대신에 (2-플루오로페닐)피페라진을 반응에 사용한 다음, 염산-에테르로 처리하고 에탄올-에틸아세테이트-헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 담갈색 결정으로 얻었다.
m.p.=250-252 ℃(분해).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.89(3H,s),3.15-3.60(8H,m),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.35 (2H,br.s),7.15(4H,m),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.62(2H,d,J=7.9Hz),8.46(lH,t,J=5.9Hz), 11.43(lH,br.s)
IR(KBr) : 3265, 2679, 1664, 1504 ㎝-1
MS(EI): 341(M+)
원소 분석 :
계산치: C; 62.82, H; 6.72, N;10.99
실측치: C;62.60, H;6.56, N;11.00
실시예 13 : N-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트 아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00102
페닐피페라진 대신에 (4-메톡시페닐)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 기재된 반응 및 처리와 유사하게 실시하여 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=137-138 ℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.87(3H,s),2.50(4H,m),2.99(4H,m),3.48(2H,s),3.67 (3H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.79(2H,d,J=9.2Hz),6.86(2H,d,J=9.2Hz),7.21(2H,d,J= 8.6Hz), 7.27(2H,d,J=7.9Hz),8.30(lH,t,J=5.6Hz)
IR(KBr) : 3325, 1649, 1514 cm-1
MS(EI) : 353 (M+)
원소 분석 :
계산치 : C;71.36, H;7.70, N;l1.89
실측치 : C;71.19, H;7.70, N;11.77
실시예 14
N-(2-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) N-(2-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00103
디클로로메탄(31 ㎖) 중의 N-(2-페닐에틸)아세트아미드(5.0 g) 용액에 사염화티탄(17 ㎖)을 0℃∼5℃에서 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이에 디클로로메틸 메틸 에테르(8.4 ㎖)를 0℃∼5℃에서 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 이를 얼음물(1,000 ㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색의 오일인 N-(2-(4-포르밀페닐)에틸)아세트아미드 및 N-(2-(2-포르밀페닐)에틸)아세트아미드의 약 8:1의 혼합물(1.4 g)을 얻었다.
에탄올(7.3 ㎖) 중의 이 혼합물(1.4 g)의 용액에 수소화붕소나트륨(0.56 g)을 첨가한 후, 혼합물을 5-℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 여기에 2 N의 염산(약 20 ㎖)을 10℃ 이하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(250 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 수산화나트륨 수용액(200 ㎖) 및 포화 염수(200 ㎖)로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:메탄올:클로로포름=3:1:12)로 정제하여 황색 오일인 N-(2-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드 및 N-(2-(2-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드의 약 8:1의 혼합물(0.58 g)을 얻었다.
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 염화티오닐(0.30 ㎖) 및 이 혼합물(0.58 g)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 결정인 표제의 화합물 및 N-(2-(2-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 약 8:1 혼합물(0.40 g)을 얻었다.
전술한 바와 동일한 방법으로, 표제의 화합물 및 N-(2-(2-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 약 8:1의 백색 결정(0.70 g)을 얻었다. 이 결정을 상기에서 얻은 결정(0.40 g)과 합하고, 이를 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르-헥산 혼합물로부터 재결정하여 백색 결정인 표제 화합물(0.58 g)을 얻었다.
m.p.=86-88℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.94(3H,s), 2.82(2H,dd,J=7.3,6.6㎐), 3.50(2H,dd,J=7.3,6.6㎐), 4.57(2H,s), 5.49(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=8.6㎐), 7.34(2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr) : 3297, l633, 1543 ㎝-1
MS(EI): 211((M+1)+)
원소 분석:
이론치: C;62.41, H;6.67, N;6.62
실측치: C;62.34, H;6.80, N;6.70
(2) N-(2-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00104
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(2-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리로 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=117-118℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.94(3H,s), 2.61(4H,t,J=5.3㎐), 3.15(2H,dd,J=7.3,6.6㎐), 3.20(2H,t,J=5.3㎐), 3.15(2H,dd,J=6.6,5.9㎐), 3.55(2H,s), 5.46(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3㎐), 6.92(2H,d,J=7.9㎐), 7.16(lH,d,J=7.9㎐),7.23 (2H,d,J=7.9㎐), 7.30(2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr) : 3352, 3302, 1647, 1535 ㎝-1
MS (EI) : 337((M-1)+)
원소 분석:
이론치: C; 74.74, H; 8.06, N;12.45
실측치: C; 74.49, H; 8.05, N;12.40
실시예 15
N-(3-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미드·1/4 수화 물의 합성
(1) N-(3-(4-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00105
디클로로메탄(130 ㎖) 중의 N-(3-페닐프로필)아세트아미드(10.14 g) 용액에 5℃∼7℃에서 30 분에 걸쳐서 사염화티탄(28 ㎖)을 첨가하였다. 여기에, 디클로로메탄(20 ㎖) 중의 디클로로메틸 메틸 에테르(18 ㎖) 용액을 5℃∼8℃에서 30 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 얼음물(1,000 ㎖)에 부었다. 혼합물을 클로로포름(500 ㎖×2)으로 추출하였다. 클로로포름층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=2:1→메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 황색 오일인 N-(3-(4-포르밀페닐)프로필)아세트아미드 및 N-(3-(2-포르밀페닐)-프로필)아세트아미드의 약 6:l 혼합물(10.85 g)을 얻었다.
에탄올(100 ㎖) 중의 혼합물(10.85 g) 용액에 수소화붕소나트륨(2.0 g)을 5℃에서 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 2 N의 염산(약 20 ㎖)을 10℃ 이하에서 첨가했다. 이 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(250 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 탄산수소나트륨 포화 수용액(200 ㎖) 및 포화 염수(200 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 메탄올:클로로포름=4:96)으로 정제하여 N-(3-(4-히드록시메틸페닐)프로필)아세트아미드 및 N-(3-(2-히드록시메틸페닐)프로필)아세트아미드의 약 6:l의 혼합물(4.36 g)을 얻었다.
클로로포름(50 ㎖) 중의 혼합물(1.428 g) 및 염화티오닐(0.60 ㎖)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 메탄올:클로로포름=3:97)로 정제하여 백색 결정인 표제 화합물과 N-(3-(2-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드의 약 6:1의 혼합물(1.26 g)을 얻었다. 얻은 결정(0.98 g)을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 백색 결정인 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다.
m.p.=89-90℃
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.82(2H,tt,J=7.4,7.4㎐), 1.94(3H,s), 2.65(2H,t,J=7.6㎐), 3.27(2H,dt,J=6.8㎐), 4.56(2H,s), 5.55(lH,br.s), 7.17(2H,d,J=8.6㎐), 7.29(2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr): 3298, 1639, 1551 ㎝-1
MS(EI): 226((M+1)+)
원소 분석:
이론치: C;63.85, H;7.14, N;6.21
실측치: C;63.69, H;7.17, N;6.20
(2) N-(3-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미드 1/4 수화물 합성
Figure 112000007377154-pct00106
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(3-(4-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=117-118℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.83(2H,tt,J=7.4,7.4㎐), 1.94(3H,s), 2.62(6H,m), 3.19(4H,t,J=4.9㎐), 3.27(2H,dt,J=6.8,6.8㎐), 3.53(2H,s), 5.48(1H,br.s), 6.84(lH,t,J=7.2㎐), 6.91(2H,d,J=7.l㎐), 7.14(2H,d,J=7.9㎐), 7.25(4H,m)
IR(KBr): 3323, 2941, 1641, 1601, 1537 ㎝-1
MS(EI): 351((M+1)+)
원소 분석:
이론치: C; 74.23, H; 8.35, N;11.80
실측치: C;74.27, H;8.26, N;11.89
실시예 16:
N-(4-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 합성
(1) N-페닐메틸아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00107
염화메틸렌(100 ㎖) 중의 벤질아민(98.1 g)의 용액에 수산화나트륨(44 g)의 수용액(200 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 교반하면서, 염화아세틸(78 ㎖)을 15℃∼20℃에서 1 시간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 클로로포름(100 ㎖×2)으로 추출하였다. 클로로포름층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고형물(160 g)을 얻었다. 얻은 고형물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1, 750 ㎖)로부터 결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(125.7 g)을 얻었다.
m.p.=61-62℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.00(3H,s), 4.41(2H,d,J=5.3㎐), 5.95(lH,br.s), 7.20-7.35 (5H,m)
IR(KBr) : 3298, 1645, 1552 ㎝-1
MS(EI): 149(M+)
원소 분석:
이론치: C;72.46, H;7.43, N;9.39
실측치: C;72.40, H;7.32, N;9.35
(2) N-[(4-아세틸페닐)메틸]아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00108
디클로로에탄(40 ㎖) 중의 염화알루미늄(22.3 g) 현탁액에 염화아세틸(7.1 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 디클로로에탄(20 ㎖) 중의 N-페닐메틸아세트아미드(10 g) 용액을 10℃∼15℃에서 20 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 얼음물(100 ㎖)에 부었다. 혼합물을 클로로포름(100 ㎖×3)으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 흑갈색 오일(15.5 g)을 얻었다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 흑갈색 고형물인 표제 화합물(6.48 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 2.04(3H,s), 2.57(3H,s), 4.46(2H,d,J=5.9㎐), 6.30(1H,br.s), 7.34(2H,d,J=7.9㎐), 7.88(2H,d,J=7.9㎐)
MS(EI) : 191(M+)
(3) N-{[4-(1-히드록시에틸)페닐]메틸}아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00109
메탄올(50 ㎖) 중의 N-[(4-아세틸페닐)메틸]아세트아미드(6.l g) 용액에 수소화붕소나트륨(1.2 g)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃∼7℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 여기에 2%의 염산을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 ㎖×3)를 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색의 오일(6.3 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 담갈색 오일인 표제 화합물(5.98 g)을 얻었다.
m.p.=61-62℃.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.46(3H,d,J=6.6㎐), 1.97(3H,s), 2.55(lH,br.s), 4.35(2H,d,J=5.9㎐), 4.85(lH,q,J=6.6㎐), 6.15(lH,br.s), 7.21(2H,d,J=7.9㎐), 7.31(2H,d,J=7.9㎐)
IR(니트): 3302, 2971, 1651, 1556 ㎝-1
MS (EI) : 193 (M+)
(4) N-{[4-(1-클로로에틸)페닐]메틸}아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00110
클로로포름 (50 ㎖) 중의 N-{[4-(1-히드록시에틸)페닐]메틸}아세트아미드(5. 7 g) 및 염화티오닐(2.6 ㎖)의 용액을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발시켜 갈색 오일(6.7 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담갈색 오일인 표제 화합물(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.83(3H,d,J=7.3㎐), 2.01(3H,s), 4.40(2H,d,J=4.6㎐), 5.07(lH,q,J=7.3㎐), 6.12(lH,br.s), 7.26(2H,d,J=8.6㎐), 7.38(2H,d,J=8.6㎐)
MS(EI): 211(M+)
(5) N-(4-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염
Figure 112000007377154-pct00111
실시예 1(5)에서, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에, N-{[4-(1-클로로에틸)페닐]메틸}아세트아미드를 사용하고, 이를 에탄올 중의 4 M의 염산-디옥산으로 처리하여 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=233-235℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.74(3H,d,J=6.6㎐), 1.89(3H,s), 2.80-3.20(4H,m), 3.38(lH,m), 3.65-3.85(3H,m), 4.27(2H,d,J=5.9㎐), 4.51(lH,m), 6.86(lH,t,J=7.3㎐), 6.96(2H,d,J=7.9㎐), 7.25(2H,dd,J=7.3,8.6㎐), 7.34(2H,d,J=7.9㎐), 7.65(2H,d,J=7.9㎐), 8.47(lH,m), 11.71(lH,br.s)
IR(KBr) : 3296, 3061, 2397, 1668, 1542 ㎝-1
MS(EI) : 337 (M+)
원소 분석:
이론치: C;61.46, H;7.12, N;10.24
실측치: C;61.41, H;7.20, N;10.32
실시예 17
N-((2,6-디메틸-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)메틸)아세트아미드 1/5 수화물 합성
(1) 4-니트로메시틸렌산
Figure 112005068569508-pct00413
아세트산(450 ㎖) 중의 크롬산 무수물(40 g) 용액에 아세트산(50 ㎖) 중의 니트로메시틸렌(20 g)의 용액을 65℃∼70℃에서 20 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 65℃∼70℃에서 30 분 동안 교반하고, 이소프로필 알콜(45 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 50℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하여 총량을 500 ㎖로 만들고 혼합물을 얼음 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 담녹색 결정인 표제 화합물(13 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 2.37(6H,s), 7.89(2H,s)
IR(KBr): 2968, 2930, 1696, 1602, 1535 ㎝-1
MS(EI) : 195(M+)
(2) 에틸 4-니트로메시틸레네이트
Figure 112000007377154-pct00113
에탄올(50 ㎖) 중의 4-니트로메시틸렌산(13 g)의 용액에 28%의 염산-에탄올(50 ㎖)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=9:1)로 정제하여 담갈색 결정인 표제 화합물(7.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.41(3H,t,J=4㎐), 2.35(6H,s), 4.40(2H,q,J=4㎐), 7.81(2H,s)
IR(KBr): 3077, 2998, 1725, 1606, 1524 ㎝-1
MS (EI) : 223 (M-1)
(3) 에틸 4-아미노메시틸레네이트
Figure 112000007377154-pct00114
에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중의 에틸 4-니트로메시틸레네이트(7.7 g)의 용액에 10%의 팔라듐-탄소(3 g)을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 수소 대기하에서 첨가하였다. 촉매를 반응 혼합물로부터 여과로 제거한 후, 여과액을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 결정인 표제 화합물(6.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.37(3H,t,J=4㎐), 2.20(6H,s), 3.96(2H,br.s), 4.32(2H,q,J=4㎐), 7.66(2H,s)
IR(KBr) : 3506, 3398, 1692, 1627 ㎝-1
MS (EI) : 193 (M+)
(4) 에틸 4-시아노메시틸레네이트 합성
Figure 112000007377154-pct00115
진한 염산(50 ㎖) 중의 에틸 4-아미노메시틸레네이트(6.6 g)의 용액에 물(15 ㎖) 중의 아황산나트륨(2.6 g)의 용액을 30 분에 걸쳐서 0℃∼5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 탄산나트륨을 이 반응 혼합물에 첨가하여 이를 중화시키고 나서, 에틸 아세테이트(100 ㎖)를 첨가하였다. 물(100 ㎖) 중의 시안화구리(6.8 g)의 용액에 시안화칼륨(18 g)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 전술한 반응 혼합물을 0℃∼5℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 담갈색 결정인 표제 화합물(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.39(3H,t,J=4㎐), 2.57(6H,s), 4.37(2H,q,J=4㎐), 7.76(2H,s)
IR(KBr) : 3056, 2222, 1716, 1585 ㎝-1
MS(EI) : 203 (M+)
(5) 4-아미노메틸-3,5-디메틸벤질 알콜
Figure 112000007377154-pct00116
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(2.1 g)의 용액에 테트라히드로푸란(30 ㎖)중의 에틸 4-시아노메시틸레네이트(2.9 g)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물에 물 중의 50% (v/v)의 테트라히드로푸란을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 촉매를 셀라이트를 사용하여 여과로 제거하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 메탄올-이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(5.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.52(3H,br.s), 2.39(6H,s), 3.85(2H,s), 4.59(2H,s),7.03 (2H,s)
IR(KBr) : 3294, 2927, 2858, 1647, 1554 ㎝-1
MS (EI) : 164 (M+)
(6) N-((4-히드록시메틸-2,6-디메틸페닐)메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00117
에틸 아세테이트(70 ㎖) 중의 4-아미노메틸-3,5-디메틸벤질알콜(2.3 g)을 물(35 ㎖) 중의 탄산칼륨(2.0 g) 용액을 첨가하였다. 이 용액에 염화아세틸(0.95 ㎖)을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 얻은 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 결정인 표제 화합물(2.0 g)을 얻었다.
m.p.=193.5-194.5℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.97(3H,s), 2.36(6H,s), 4.44(2H,d,J=4.6㎐), 4.62(2H,s), 5.27(lH,br.s), 7.06(2H,s)
IR(KBr) : 3286, 2951, 1632, 1537 ㎝-1
MS(EI): 207(M+)
(7) N-((4-클로로메틸-2,6-디메틸페닐)메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00118
디클로로메탄(12 ㎖) 중의 N-((4-히드록시메틸-2,6-디메틸페닐)메틸)아세트아미드(1.0 g) 용액에 염화티오닐(0.88 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 백색 결정인 표제 화합물(1.O g)을 얻었다.
m.p.=193-194.5℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.97(3H,s), 2.36(6H,s), 4.44(2H,d,J=4.6㎐), 4.50(2H,s), 5.26(lH,br.s), 7.06(2H,s)
IR(KBr) : 3284, 1633, 1538 ㎝-1
MS(EI): 225(M+)
(8) N-(4-(4-페닐피페라진-1-일메틸)-2,6-디메틸페닐메틸)아세트아미드 1/5 수화물
Figure 112000007377154-pct00119
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-((4-클로로메틸-2,6-디메틸페닐)메틸)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=159-160.5℃
1H-NMR(CDC13) δ: 1.97(3H,s), 2.36(6H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.48(2H,s), 4.46(2H,d,J=4.6㎐), 5.27(lH,br.s), 6.86(lH,dt,J=7.3,1.3㎐), 6.92(2H,dd,J=7.3,1.3㎐), 7.04(2H,s), 7.21-7.29 (2H,m)
IR(KBr) : 3269, 2952, 1600, 1546 ㎝-1
MS (EI) : 351(M+)
원소 분석:
이론치: C;74.41, H;8.35, N;11.83
실측치: C;74.63, H;8.32, N;11.79
실시예 18
N-(4-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸)-2,6-디메틸페닐메틸)아세트 아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00120
1-페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 17(8)과 유사한 반응 및 처리에 의해 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=163-164℃
1H-NMR(CDC13) δ: 1.98(3H,s), 2.36(6H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.12(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.48(2H,s), 4.45(2H,d,J=4.6㎐), 5.25(1H,br.s), 6.83-6.98(4H,m), 7.03(2H,s)
IR(KBr) : 3323, 2947, 1645, 1531 ㎝-1
MS(EI): 369(M+)
원소 분석:
이론치: C;71.52, H;7.64, N;11.37
실측치: C;71.22, H;7.71, N;11.28
실시예 19
N-(4-(1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-l-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 이 염산염 합성
Figure 112000007377154-pct00121
실시예 l(5)에서, N-(4-클로로메틸페닐메틸)-아세트아미드 대신에 N-((4-(1-클로로에틸)페닐)메틸)아세트아미드를 사용하고, l-페닐피페라진 대신에 l-(2-메톡시페닐)피페라진을 사용하고, 이를 에탄올 중의 4 M의 염산-디옥산으로 처리하여 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=220-223℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.75(3H,d,J=6.6㎐), 1.90(3H,s), 2.90-3.25(4H,m), 3.40-3.60(3H,m), 3.77(3H,s), 3.82(lH,m), 4.28(lH,d,J=5.3㎐), 4.53(1H,m), 6.85-7.10(4H,m), 7.35(2H,d,J=7.9㎐), 7.68(2H,d,J=8.6㎐), 8.53(lH,t,J=5.3㎐), 11.81(lH,br.s)
IR(KBr) : 3286, 3253, 2983, 2404, 1668 ㎝-1
MS(EI) : 367 (M+)
원소 분석:
이론치: C;60.00, H;7.09, N;9.54
실측치: C;60.07, H;7.19, N;9.61
실시예 2O
N-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00122
페닐피페라진 대신에 (2,4-디플루오로페닐)피페라진 이염산염을 사용하여 실시예 l(5)와 유사한 반응 및 처리를 사용하여 담갈색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=94-95℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02(3H,s), 2.61(4H,dd,J=5.28,4.62㎐), 3.04(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.56(2H,s), 4.42(2H,d,J=5.9㎐), 5.71(lH,br.s), 6.73-6.93(3H,m), 7.24(2H,d,J=7.9㎐), 7.32 (2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr) : 3307, 2939, 2821, 1645, 1556 ㎝-1
MS(EI): 359(M+)
원소 분석:
이론치: C;66.84, H;6.45, N;11.69
실측치: C;66.84, H;6.43, N;11.66
실시예 21
N-(2-니트로-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸) 페닐메틸)아세트아미드 합성
(1) 메틸 4-아세트아미도메틸-3-니트로벤조에이트
Figure 112000007377154-pct00123
발연 질산(70 ㎖) 및 진한 황산(70 ㎖)의 혼합(혼합산)에 메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트(54 g)를 7-15℃에서 l.5 시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 얼음물(600 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(300 ㎖×3)으로 추출하였다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일(75 g)을 얻었다. 얻은 황색 오일을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로부터 결정화시키고, 헥산/에틸 아세테이트(1:1, 600 ㎖)로부터 재결정화시켜 담황색 결정인 표제 화합물(45.5 g)을 얻었다.
m.p.=100-102℃
1H-NMR(CDC13) δ: 2.02(3H,s), 3.97(3H,s), 4.71(2H,d,J=6.6㎐), 6.38(lH,m), 7.76(lH,d,J=7.9㎐), 8.24(lH,dd,J=1.3,7.9㎐), 8.67 (lH,d,J=1.3㎐)
IR(KBr): 3280, 1735, 1648, 1533, 1434 ㎝-1
MS(EI): 253((M+1)+)
원소 분석:
이론치: C;52.38, H;4.80, N;11.11
실측치: C;52.33, H;4.79, N;11.11
(2) N-(4-히드록시메틸-2-니트로페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00124
테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 메틸 4-아세트아미도메틸-3-니트로벤조에이트(20 g) 및 수소화붕소나트륨(1.7 g)의 용액을 40-50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트(100 ㎖×3)로 추출하엿다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일(15.5 g)을 얻었다. 얻은 황색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 담갈색 고형물(13.5 g)을 얻었다. 얻은 고형물을 에틸 아세테이트/에탄올/헥산(30:2:5)으로부터 결정화시켜 황백색 결정인 표제 화합물(12 g)을 얻었다.
m.p.=133-135℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90(3H,s), 4.51(2H,d,J=5.9㎐), 4.58(2H,d,J=5.3㎐), 5.47(lH,t,J=5.3㎐), 7.49(lH,d,J=7.9㎐), 7.64(lH,d,J=7.9㎐), 7.96(lH,s), 8.39(lH,m)
IR(KBr) : 3290, 1656, 1558, 1529 ㎝-1
MS(EI): 225((M+1)+)
(3) N-(4-클로로메틸-2-니트로페닐메틸) 아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00125
디클로로메탄(150 ㎖)-테트라히드로푸란(50 ㎖) 중의 N-(4-히드록시메틸-2-니트로페닐메틸)-아세트아미드(9.l g), 트리에틸아민(6.2 ㎖) 및 디메틸아미노피리딘(0.99 g) 용액에 염화p-톨루엔설포닐(8.5 g)을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일(15.5 g)을 얻었다. 얻은 황색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담갈색 고형물(7.8 g)인 표제 화합물(12 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90(3H,s), 4.52(2H,d,J=5.9㎐), 4.87(2H,s), 7.54(lH,d,J=8.6㎐), 7.79(lH,dd,J=1.3,8.6㎐), 8.12(lH,d,J=1.3㎐), 8.43 (lH,m)
MS(EI): 243(M+)
(4) N-(2-니트로-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00126
디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 N-(4-클로로메틸-2-니트로페닐메틸)아세트아 미드(1.4 g), 페닐피페라진(0.8 ㎖) 및 탄산칼륨(0.6 g)의 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담황색 고형물을 얻었다. 얻은 담황색 고형물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 담황백색 결정인 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
m.p.=135-136℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90(3H,s), 2.50-2.60(4H,m), 3.10-3.15(4H,m), 3.62(2H,s), 4.51(2H,d,J=5.9㎐), 6.77(lH,m), 6.91(2H,d,J=7.9㎐), 7.20(2H,m), 7.50(lH,d,J=7.9㎐), 7.68(1H,dd,J=1.3,7.9㎐), 7.97(lH,d,J=1.3㎐),8.40(lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3251, 3080, 2823, 1641, 1599 ㎝-1
MS(EI): 368(W)
원소 분석:
이론치: C;65.20, H;6.57, N;15.21
실측치: C;65.17, H;6.58, N;15.12
실시예 22
N-(2-아미노-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00127
에탄올(8 ㎖) 중의 N-(2-니트로-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(0.5 g) 및 라니 니켈(0.5 g) 함유 물의 용액에 히드라진 일수화물(0.7 ㎖)을 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 라니 니켈을 제거하고, 용매를 증발시켜 백색 고형물(0.48 g)을 얻었다. 얻은 백색 고형물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1, 100 ㎖)로부터 결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(45.5 g)을 얻었다.
m.p.=148-149℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.85(3H,s), 2.40-2.55(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.35(2H,s), 4.08(2H,d,J=5.9㎐), 5.05(2H,s), 6.46(lH,dd,J=1.3,5.9㎐), 6.62(lH,d,J=1.3㎐), 6.76(lH,t,J=7.3㎐), 6.89-6.93(3H,m), 7.15-7.25(2H,m), 8.21(1H,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3336, 3239, 2809, 1623, 1523 ㎝-1
MS (EI) : 338 (M+)
원소 분석:
이론치: C;70.98, H;7.74, N;16.55
실측치: C;70.85, H;7.77, N;16.33
실시예 23
N-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-니트로페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00128
실시예 21(4)에서, 페닐피페라진 대신에 (4-플루오로페닐)피페라진 이염산염을 사용하여 황색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=112-114℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.91(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.62(2H,s), 4.52(2H,d,J=5.9㎐), 6.90-7.00(2H,m), 7.00-7.07(2H,m), 7.51(lH,d,J=7.9㎐), 7.68(lH,dd,J=1.3,7.9㎐), 7.97(lH,d,J=1.3㎐), 8.40(lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3253, 2831, 1639, 1562 ㎝-1
MS(EI): 386(M+)
원소 분석:
이론치: C; 62.16, H; 6.00, N;14.50
실측치: C;61.80, H;5.97, N;14.13
실시예 24
N-(2-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00129
실시예 22에서, N-(2-니트로-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-2-니트로페닐메틸)아세트아미드를 사용하여 황백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=163-164℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.85(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.33(2H,s), 4.08(2H,d,J=6.6㎐), 5.05(2H,s), 6.46(1H,dd,J=1.3,7.3㎐), 6.61(lH,d,J=1.3㎐), 6.89-6.95(3H,m), 6.99-7.06(2H,m), 8.21(lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3311, 3241, 2836, 1626, 1510 ㎝-1
MS(EI): 356(M+)
원소 분석:
이론치: C;67.39, H;7.07, N;15.72
실측치: C;67.56, H;7.14, N;15.59
실시예 25
N-(2-아세트아미드-4-((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일) 메틸) 페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00130
염화메틸렌(20 ㎖) 중의 N-(2-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.65 g), 아세트산 무수물(0.52 ㎖) 및 트리에틸아민(0.77 ㎖)의 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담갈색 고형물(1.5 g)을 얻엇다. 이 담갈색 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 담황색 결정인 표제 화합물(1.l g)을 얻었다.
m.p.=145-146℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,s), 2.07(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.47(2H,s), 4.20(2H,d,J=5.9㎐), 6.88-6.98(2H,m), 6.99-7.07(3H,m), 7.20(lH,d,J=7.9㎐), 7.66(lH,s), 8.48(lH,t,J=5.9㎐), 9.82 (lH,s)
IR(KBr): 3288, 2819, 1673, 1626, 1587 ㎝-1
MS(EI): 398(M+)
원소 분석:
이론치: C;66.31, H;6.83, N;14.06
실측치: C;66.06, H;6.78, N;13.94
실시예 26
N-(2-클로로-4-((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00131
아질산나트륨(213 mg) 중의 수용액(2 ㎖)에 진한 염산(5 ㎖) 중의 N-(2-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.1 g)을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 40 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 염산(2 ㎖) 중의 염화구리(I)(183 mg) 용액에 10 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 녹색 오일(1.4 g)을 얻었다. 얻은 녹색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담갈색 고형물(0.9 g)을 얻었다. 이 담갈색 고형물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 황색 결정인 표제 화합물(0.75 g)을 얻었다.
m.p.=141-142℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.51(2H,s), 4.30(2H,d,J=5.9㎐), 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H,m),7.22-7.32(2H,m), 7.38(lH,s), 8.32(lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3267, 2827, 1653, 1554, 1512 ㎝-1
MS(EI): 375(M+)
원소 분석:
이론치: C;63.91, H;6.17, N;11.18
실측치: C;63.85, H;6.16, N;11.23
실시예 27
N-(2-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드 합성
(1) 4-((4-클로로메틸페닐)메틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진
Figure 112000007377154-pct00132
l-(4-플루오로페닐)피페라진 이염산염의 수용액(100 ㎖)에 수산화나트륨(10 g)의 수용액(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시 켜 백색 고형물(약 20 g)을 얻었다. 디메틸포름아미드(150 ㎖) 중의 고형의 (1-(4-플루오로페닐)피페라진), α,α'-디클로로-p-크실렌(20.0 g) 및 탄산칼륨 용액을 75℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 얼음물(500 ㎖)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=l:3)로 정제하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(10.66 g)을 얻었다.
m.p.=81-83℃
1H-NMR(CDC13) δ: 2.60(4H,t,J=5.3㎐), 3.11(4H,t,J=4.9㎐), 3.56(2H,s), 4.58(2H,s), 6.90(4H,m), 7.35(4H,s)
IR(KBr) : 2947, 2839, 2773, 1514 ㎝-1
MS(EI): 318(M+)
원소 분석:
이론치: C; 67.81, H; 6.32, N; 8.79
실측치: C;67.80, H;6.34, N;8.75
(2) 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일메틸)페닐)아세토니트릴
Figure 112000007377154-pct00133
디메틸포름아미드(50 ㎖) 중의 4-((4-클로로메틸페닐)메틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진(10.0 g) , 시안화나트륨(1.72 g) 및 접촉량의 요오드화나트륨의 용액을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이를 얼음물(200 ㎖)에 부은 후, 에틸 아세테이트 (300 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하고, 이를 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 담황색 결정인 표제 화합물(6.50 g)을 얻었다.
m.p.=111-113℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.60(4H,t,J=5.0㎐), 3.11(4H,t,J=4.9㎐), 3.56(2H,s), 3.73(2H,s), 6.89(4H,m), 7.29(2H,d,J=7.9㎐), 7.37(2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr): 2946, 2816, 2775, 2248, 1514 ㎝-1
MS(EI) : 291((M-F)+)
원소 분석:
이론치: C;73.76, H;6.52, N;13.58
실측치: C; 73.98, H; 6.52, N;13.52
(3) N-(2-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아 미드 합성
Figure 112000007377154-pct00134
테트라히드로푸란(30 ㎖) 중의 수소화알루미늄리튬(0.74 g) 용액에 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중의 2-(4-(4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일메틸)페닐)아세토니트릴(2.0 g)을 5-10℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물에 황산나트륨 포화 수용액(10 ㎖)을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸아세테이트:헥산=3:1; 메탄올:클로로포름=1:9, 후에 1:6)로 정제하여 4-(4-(2-아미노에틸)페닐)-1-(4-플루오로페닐)피페라진(0.59 g)을 얻었다. 디클로로메탄 용액(20 ㎖)중의 이 화합물에 트리에틸아민(0.24 ㎖) 및 아세트산 무수물(0.21 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 정치시킨 후, 얼음물(100 ㎖)에 부은 후, 이를 에틸 아세테이트(100 ㎖×2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수(1OO ㎖)로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 얻은 미정제 결정을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 담갈색 결정인 표제 화합물(416 mg)을 얻었다.
m.p.=121-123℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.94(3H,s), 2.61(4H,t,J=5.0㎐), 2.81(2H,t,J=6.9㎐), 3.12(4H,t,J=4.9㎐), 3.51(2H,q,J=6.4㎐), 3.54(2H,s), 5.50(lH,br.s), 6.89(4H,m), 7.16(2H,d,J=7.9㎐), 7.29(2H,d,J=7.9㎐)
IR(KBr) : 3292, 2819, 1647, 1514 ㎝-1
MS (EI) : 355 (M+)
원소 분석:
이론치: C;70.96, H; 7.37, N;11.82
실측치: C;70.81, H;7.41, N;11.68
실시예 28
N-(2-브로모-4-(((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00135
아질산나트륨(387 mg)의 수용액(4 ㎖)에 48 % 브롬화수소산(10 ㎖)중의 N-(2-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(2.0 g) 용액을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반하고, 48 % 브롬화수소산(6 ㎖ 중의 브롬화구리(I)(483 mg) 용액에 15 분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 이를 수산화나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 셀라이트에 통과시킨 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산나트륨상에서 건 조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(1.7 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 갈색 오일(1.4 g)을 얻었다. 이 갈색 오일을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 황백색 결정인 표제 화합물(0.9 g)을 얻었다.
m.p.=149-150℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.91(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.50(2H,s), 4.27(2H,d,J=5.9㎐), 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H,m), 7.22-7.35(2H,m), 7.55(lH,s), 8.33(lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3269, 2827, 1653, 1550, 1512 ㎝-1
MS (EI) : 420 (M+)
원소 분석:
이론치: C;57.15, H;5.52, N;10.00
실측치: C;56.92, H;5.39, N;9.92
실시예 29
N-(3-니트로-4-(((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/2 수화물 합성
(1) 4-메틸-3-니트로벤조니트릴
Figure 112000007377154-pct00136
진한 황산(50 ㎖)에 p-톨루니트릴(50 g)을 얼음 냉각하게 첨가하고, 발연 질산(38 ㎖)을 동일 온도에서 1 시간에 걸쳐서 첨가하였다, 반응 혼합물을 얼음물(70O g)에 붓고, 침전된 결정을 여과로 수집하였다. 얻은 결정을 물로 세척하여 황백색의 결정(90 g)을 얻었다. 이 황백색의 결정을 에탄올:물(9:1)로 재결정하여 백색 결정인 표제 화합물(61 g)을 얻었다.
m.p.=102-103℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.58(3H,s), 7.73(lH,d,J=7.9㎐), 8.09(lH,dd,J=1.3,7.9㎐), 8.50(lH,d,J=1.3㎐)
IR(KBr) : 3088, 2235, 1616, 1525 ㎝-1
MS (EI) : 163 (M+)
원소 분석:
이론치: C;59.26, H;3.73, N;17.28
실측치: C;59.05, H;3.53, N;16.86
(2) 4-브로모메틸-3-니트로벤조니트릴
Figure 112000007377154-pct00137
사염화탄소(300 ㎖) 중의 4-메틸-3-니트로벤조니트릴(30 g), N-브로모숙신이미드(37 g) 및 아조비스이소부티로니트릴(3.l g)의 용액을 8 시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물에 물(1OO ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시킨 후, 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 정제하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 담황색 결정인 표제 화합물(23.7 g)을 얻었다.
m.p.=85-89℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 4.96(2H,s), 7.97(lH,d,J=7.9㎐), 8.22(lH,dd,J=1.3,7.9㎐), 8.61(lH,d,J=1.3㎐)
IR(KBr) : 3082, 2235, 1614, 1530 ㎝-1
MS (EI) : 241(M+)
원소 분석:
이론치: C;39.86, H;2.09, N;11.62
실측치: C;40.64, H;2.15, N;11.85
(3) N-(4-브로모메틸-3-니트로페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00138
테트라히드로푸란 (250 ㎖) 중의 4-브로모메틸-3-니트로벤조니트릴(25.7 g)의 용액에 보란-메틸설피드 착물의 2.0 M의 테트라히드로푸란 용액(59 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 4.45 시간 동안 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물에 염산-메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색의 오일을 얻었다. 얻은 갈색의 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 황백색 결정을 얻었다. 얻은 황백색 결정, 아세트산 무수물(12.l ㎖), 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)의 혼합 용액에 수산화나트륨(12.8 g)의 수용액(50 ㎖)을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물(21.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 2.03(3H,s), 4.45(2H,s), 4.94(2H,d,J=2.0㎐), 7.55-7.65(2H,m), 7.96(lH,s)
MS(EI): 287(M+)
(4) N-(3-니트로-4-(((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/2 수화물
Figure 112000007377154-pct00139
디메틸포름아미드(200 ㎖) 중의 N-(4-브로모메틸-3-니트로페닐메틸)아세트아미드(21 g), 1-(4-플루오로페닐)피페라진 이염산염(20.4 g) 및 탄산칼륨(40.4 g)의 용액을 85℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(37 g)을 얻었다. 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=1:1)으로 정제하여 갈색 오일(15.5 g)을 얻었다. 에탄올(20 ㎖) 중의 갈색 오일의 용액(1.0 g)에 l M의 염산-에테르(6.5 ㎖)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 이 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 담갈색 결정인 표제 화합물(1.l g)을 얻었다.
m.p.=202-204℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.92(3H,s), 3.20-3.50(8H,m), 4.39(2H,d,J=5.9㎐), 4.70(2H,s), 4.70-4.90(2H,brs), 6.95-7.15(4H,m), 7.75(lH,m), 8.05-8.10(2H,m), 8.72(lH,t,5.9㎐)
IR(KBr): 3255, 2337, 2157, 1627, 1537 ㎝-1
MS(EI): 241(X)
원소 분석:
이론치: C;51.29, H;5.60, N;11.96
실측치: C;51.56, H;5.58, N;11.91
실시예 30
N-(3-아미노-4-(((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00140
에탄올(150 ㎖) 중의 N-(3-니트로-4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸) 페닐메틸) 아세트아미드 (14 . 5 g) 및 라니 니켈(5.0 g) 함유 물의 용액에 히드라진 일수화물(18.2 ㎖)을 실온에서 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트에 통과시켜 라니 니켈을 제거하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일(18.0 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 갈색 오일(11.6 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)로부터 결정화시켜 황백색 결정인 표제 화합물(7.4 g)을 얻었다.
m.p.=131-132℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.86(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.05-3.10(4H,m), 3.40(2H,s), 4.11(2H,d,J=5.9㎐), 5.25(2H,s), 6.41(lH,dd,J=1.3,5.9㎐), 6.53(lH,d,J=1.3㎐), 6.88-6.95(3H,m), 7.00-7.06(2H,m), 8.20(lH,t,J=5.3㎐)
IR(KBr) : 3305, 2819, 1625, 1512 ㎝-1
MS(EI): 356(M+)
원소 분석:
이론치: C; 67.39, H; 7.07, N;15.72
실측치: C; 67.06, H;7.19, N;15.40
실시예 31
N-(3-클로로-4-(((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염화물 1/2 수화물 합성
Figure 112000007377154-pct00141
아질산나트륨(213 mg)의 수용액(2 ㎖)에 진한 염산(5 ㎖) 중의 N-(3-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.0 g)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 진한 염산(3 ㎖) 중의 염화구리(I)(167 mg) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 이를 수산화나트륨 수용액에 부은후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에사 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 오일(1.4 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 갈색 오일(1.2 g)을 얻었다. 갈색 오일을 에탄올 중의 l M의 염산-에테르(10 ㎖)으로 처리하고, 이를 감압하에 농축시켜 갈색의 고형물을 얻었다. 얻은 갈색의 고형물을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하여 담황색 결정인 표제 화합물(0.7 g)을 얻었다.
m.p.=200-205℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.91(3H,s), 3.10-3.50(6H,m), 3.60-3.70(2H,m), 4.29(2H,d,J=5.9㎐), 4.51(2H,s), 4.90-5.10(2H,m), 6.95-7.15(4H,m), 7.33(lH,d,J=7.3㎐), 7.45(1H,s), 8.00(lH,d,J=7.9㎐), 8.60(lH,t,J=5.9㎐), 1l.69(lH,brs)
IR(KBr): 3282, 2493, 2443, 2418, 2063, 1676, 1542 ㎝-1
MS (EI) : 376 (M+)
원소 분석:
이론치: C;52.47, H;5.72, N;9.18
실측치: C;52.76, H;5.57, N;9.58
실시예 32
N-(3-브로모-4-(((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00142
아질산나트륨(290 mg) 수용액(3 ㎖)에 48 % 브롬화수소산(8 ㎖) 중의 N-(3-아미노-4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.5 g) 용액을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 45 분 동안 교반하고, 48%의 브롬화수소산(4 ㎖) 중의 브롬화구리(I)(362 ㎎) 용액에 15 분에 걸쳐 첨가한 반응 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 수산화나트륨 수용액에 부었다. 이를 셀라이트에 통과시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 갈색 고형물(1.8 g)을 얻었다. 얻은 갈색 고형물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 황색 결정인 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
m.p.=125-127℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.88(3H,s), 2.50-2.60(4H,m), 3.05-3.10(4H,m), 3.57(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9㎐), 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H,m), 7.25(1H,dd,J=1.3,7.9㎐), 7.44(lH,d,J=7.9㎐), 7.48(lH,d,J=1.3㎐), 8.36 (lH,t,J=5.9㎐)
IR(KBr) : 3304, 2823, 1649, 1508 ㎝-1
MS(EI): 420(M+)
원소 분석:
이론치: C;57.15, H;5.52, N;10.00
실측치: C;57.15, H;5.54, N;10.05
실시예 33
N-(4-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00143
페닐피페라진 대신에 (4-니트로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 황색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=151.5-l53.5℃
lH-NMR(CDC13) δ: 2.03(3H,s), 2.58(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.42(4H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.55(2H,s), 4.42(2H,d,J=5.9㎐), 5.77(lH,br.s), 6.80(2H,d,J=9.9㎐), 7.25(2H,d,J=7.9㎐), 7.31(2H,d,J=7.9㎐) , 8.16(2H,d,J=9.2㎐).
IR(KBr) : 3307, 2922, 2848, 1641, 1540 ㎝-1
MS (EI) : 368 (M+)
원소 분석:
이론치: C;65.20, H;6.57, N;15.21
실측치: C;65.06, H;6.58, N;15.19
실시예 34
N-(4-((4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 삼염산염 3/2 수화물 합성
Figure 112000007377154-pct00144
에탄올 (166 ㎖) 중의 N-(4-((4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(6.l g) 및 라니 니켈(0.6 g)의 용액에 히드라진 일수화물(4 ㎖)를 2-3℃에서 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반 한 후, 35℃에서 30 분 동안 교반하고 나서 50℃에서 6 시간 40 분 동안 환류 가열하였다. 이 용액에 다시 히드라진 일수화물(4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반하면서 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시킨 후, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 그 잔류물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 자주색 고형물(5.0 g)을 얻었다. 얻은 고형물에 메탄올 및 염산을 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 감압하에 농축시켰다. 얻은 고형물에 메탄 올 및 염산을 첨가하고, 혼합물을 무수 상태로 감압하에 농축하였다. 얻은 고형물을 물-에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 자주색 결정인 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다.
m.p.=198-200℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,s), 3.05-3.40(6H,m), 3.75-3.85(2H,m), 4.28(2H,d,J=5.9㎐), 4.34(2H,s), 7.06(2H,d,J=8.6㎐), 7.29(2H,d,J=7.9㎐), 7.33(2H,d,J=8.6㎐), 7.62(2H,d,J=7.9㎐), 8.47(lH,t,J=5.9㎐), 10.30(3H,br.s), 11.61(lH,br.s).
IR(KBr) : 3437, 3278, 2985, 2846, 1626, 1560 ㎝-1
MS (EI) : 338 (M+)
원소 분석:
이론치: C;50.59, H;6.86, N;11.80
실측치: C;50.62, H;6.69, N;11.79
실시예 35
N-(4-((4-(4-아세트아미도페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00145
물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)의 혼합 용매 중의 N-(4-((4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.8 g) 및 탄산칼륨(3.l g)의 용액에 염화아세틸(0.43 ㎖)을 실온에서 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 이를 포화 염수에 부은 후, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 중발시켜 자주색 고형물(5.0 g)을 얻었다. 얻은 고형물을 컬럼 크로마토그래피(용리 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 처리하여 담갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 메탄올-물로 재결정화시켜 담적색 결정인 표제 화합물(0.75 g)을 얻었다.
m.p.=225-226℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.87(3H,s), 1.98(3H,s), 2.46-2.51(4H,m), 3.03-3.06(4H,m), 3.48(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9㎐), 6.84(2H,d,J=8.6㎐), 7.20(2H,d,J=8.6㎐), 7.27(2H,d,J=7.9㎐), 7.39(2H,d,J=9.2㎐), 8.29(lH,t,J=5.9㎐), 9.66(lH,s).
IR(KBr) : 3311, 2933, 2819, 1655, 1516 ㎝-1
MS (EI) : 380 (M+)
원소 분석:
이론치: C;69.45, H;7.42, N;14.73
실측치: C;69.19, H;7.48, N;14.68
실시예 36
N-(4-((4-(4-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 합성
Figure 112000007377154-pct00146
염화메틸렌(27 ㎖) 중의 N-(4-((4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(2.0 g) 용액에 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 삼브롬화붕소 용액(2.2 ㎖)을 -70℃에서 15 분 동안 적가하였다. 이 용액의 온도를 점진적으로 증가시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 정치하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부은후, 이를 40℃에서 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응후, 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 이를 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 갈색 고형물(1.6 g)을 얻었다. 얻은 고형물을 컬럼 크로마토그래피(용리 용매; 클로로포름:메탄올=8:1)로 처리하여 담갈색 고형물(1.4 g)을 얻었다. 이 고형물을 메탄올에 용해시키고, 이를 1 M의 염산-에테르 용액으로 염산염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올-에테르로부터 재결정화시켜 백색 결정인 표제 화합물(0.81 g)을 얻었다.
m.p.=218-220℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,s), 3.15-3.80(8H,m), 4.28(2H,d,J=5.9㎐), 4.35(2H,s), 6.72(2H,d,J=9.2㎐), 6.93(2H,d,J=8.5㎐), 7.33(2H,d,J=7.9㎐), 7.60(2H,d,J=9.2㎐), 8.44(lH,t,J=5.9㎐), 11.30 (lH,br.s) .
IR(KBr) : 3367, 2987, 2628, 1637, 1552, 1517 ㎝-1
MS(EI): 339(M+)
원소 분석:
이론치: C;58.25, H;6.60, N;10.19
실측치: C;57.88, H;6.71, N;9.90
실시예 37
N-(4-((4-(4-플루오로-2-니트로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
(1) l-아세틸-4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진 합성
Figure 112000007377154-pct00147
아세토니트릴(100 ㎖) 중의 l-아세틸피페라진(48 g) 용액에 2,5-디플루오로니트로벤젠(50 g) 및 탄산칼륨(44 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 증발시 켜 적색 고형물인 표제 화합물(88 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 2.13(3H,s), 2.98-3.03(4H,m), 3.61(2H,dd,J=5.28,4.62㎐), 3.76(2H,dd,J=5.28,4.62 ㎐), 7.17-7.31(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.91,3.30㎐).
IR(KBr) : 3087, 2918, 2835, 1633, 1583 ㎝-1
MS (EI) : 267 (M+)
(2) l-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진 합성
Figure 112000007377154-pct00148
1-아세틸-4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진(10 g)에 l.2 N의 염산(190 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리(pH 12)로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 적색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르-헥산으로부터 결정화하여 적색 고형물인 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
m.p.=85-87℃
1H-NMR(CDC13) δ: 2.96-3.04(8H,m), 7.15-7.29(2H,m), 7.49 (lH,dd,J=7.9,3.3㎐).
IR(KBr): 3325, 2954, 2815, 1520, 1456 ㎝-1
MS(EI): 225(M+)
원소 분석:
이론치: C; 53.33, H; 5.37, N; 18.66
실측치: C;53.44, H;5.40, N;18.47
(3) N-(4-((4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00149
페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=94.5-96℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02(3H,s), 2.58(4H,t,J=4.6㎐), 3.02(4H,t,J=4.6㎐), 3.55(2H,s), 4.42(2H,d,J=5.3㎐), 5.76(lH,br.s), 7.14-7.22(2H,m), 7.24(2H,d,J=7.9㎐), 7.30(2H,d,J=9.2㎐), 7.48(lH,dd,J=7.9,2.6㎐).
IR(KBr): 3277, 2943, 2821, 1645, 1529 ㎝-1
MS(EI): 386(M+)
원소분석:
이론치: C;62.16, H;6.00, N;14.50
실측치: C;62.15, H;5.90, N;14.40
실시예 38
N-(4-((4-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00150
N-(4-((4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-((4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 34와 유사한 반응 및 처리에 의해 담갈색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=139-140℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02(3H,s), 2.58(2H,br.s), 5.87(4H,t,J=4.6㎐), 3.56(2H,s), 4.11(2H,br.s), 5.73(lH,br.s), 6.36-6.44(2H,m), 6.93(2H,dd,J=7.9,5.9㎐), 7.24(2H,d,J=7.9㎐), 7.32(2H,d,J=7.9㎐).
IR(KBr): 3444, 3302, 2829, 1662, 1560 ㎝-1
MS (EI) : 356 (M+)
원소분석:
이론치: C; 67.39, H; 7.07, N;15.72
실측치: C;67.34, H;7.08, N;15.64
실시예 39
N-(4-((4-(2-아세틸아미노-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00151
N-(4-((4-(4-아미노페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-((4-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용한 것을 제외하고, 실시예 35와 유사한 반응 및 처리에 의해, 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=148-149.5℃
1H-NMR(CDC13) δ: 2.03(3H,s), 2.20(3H,s), 2.61(4H,br.s), 2.84(4H,t,J=4.6㎐), 3.57(2H,s), 4.43(2H,d,J=5.9㎐), 5.77(lH,br.s), 6.72(lH,dt,J=8.6,2.6㎐), 7.11(1H,dd,J=8.6,5.9㎐), 7.25(2H,d,J=7.9㎐), 7.32(2H,d,J=7.9㎐), 8.16(lH,dd,J=11,2.6㎐), 8.62(lH,br.s).
IR(KBr): 3348, 2935, 2829, 1660, 1603, 1552 ㎝-1
MS (EI) : 398 (M+)
원소분석:
이론치: C;66.31, H;6.83, N;14.16
실측치: C;66.31, H;6.92, N;13.87
실시예 40
N-(4-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/4수화물 합성
(1) 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 합성
Figure 112000007377154-pct00152
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 수소화나트륨(1.3 g)의 현탁액에 5-플루오로-2-니트로페놀(5.0 g)의 용액을 얼음 냉각하게 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸 요오드화물(2.0 ㎖)을 첨가하고, 이를 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트에 추출하였다. 추출물을 수산화나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 적색의 고형물을 얻었다. 이 고형물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트=4:1)로 처리하여 황색 고 형물인 표제 화합물(4.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 3.97(3H,s), 6.69-6.82(2H,m), 7.96(lH,dt,J=3.3,2.6㎐).
IR(KBr): 3124, 3086, 2994, 1624, 1587 ㎝-1
MS (EI) : 171(M+)
(2) 4-플루오로-2-메톡시아닐린 합성
Figure 112000007377154-pct00153
에탄올(50 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠(4.2 g) 용액에 라니 니켈(0.4 g)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액에 히드라진 일수화물(6 ㎖)을 얼음 냉각하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀라이트에 통과시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 오일일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=1:1)로 처리하여 갈색 오일인 표제 화합물(3.lg)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 3.51(2H,br.s), 3.82(3H,s), 6.45-6.64(3H,m).
IR(KBr) : 3452, 3369, 2964, 1612, 1514 ㎝-1
MS(EI) : 141(M+)
(3) 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 이염산염 합성
Figure 112000007377154-pct00154
오르토크실렌(50 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메톡시아닐린(3.0 g) 용액에 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(3.8 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 13 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 이소프로필 에테르로 세척하였다. 이 수성층에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 이를 알칼리성(pH 12)으로 만들고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척하고, 이를 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 흑색의 오일을 얻었다, 오일을 메탄올에 용해시키고, 진한 염산을 첨가한 후, 혼합물을 농축시켰다. 이 농축 용액에 테트라히드로푸란을 첨가하여 담자주색 결정인 표제 화합물(3.l g)을 얻었다,
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(8H,br.s), 3.82(3H,s), 6.72(lH,dt,J=8.6,3.3㎐), 6.92(lH,dd,J=11,3.3㎐), 7.01(lH,dd,J=8.6,5.9㎐), 9.51(2H,br.s).
IR(KBr) : 3352, 2997, 2808, 1625, 1510 ㎝-1
MS(EI): 210(M+)
(4) N-(4-((4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/4수화물 합성
Figure 112000007377154-pct00155
페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피페라진 이염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=228-229.5℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,s), 3.06-3.20(4H,m), 3.26-3.43(4H,m), 3.79(3H,s), 4.28(2H,d,J=5.9㎐), 4.33(2H,d,J=2.6㎐), 6.70(lH,dt,J=8.6,2.6㎐), 6.87-6.95(2H,m), 7.33(2H,d,J=7.9㎐),7.62(2H,d,J=7.9㎐), 7.45(lH,t,J=5.9㎐), 11.5(lH,br.s).
IR(KBr): 3286, 2368, 1664, 1624, 1539 ㎝-1
MS(EI) : 371(M+)
원소분석:
이론치: C;56.19, H;6.40, N;9.36
실측치: C;56.04, H;6.66, N;9.35
실시예 41
N-(4-((4-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
(1) 2-에톡시-4-플루오로니트로벤젠 합성
Figure 112000007377154-pct00156
테트라히드로푸란 (65 ㎖) 중의 에탄올 용액(4.2 ㎖)에 테트라히드로푸란 (65 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(13 g) 및 5-플루오로-2-니트로페놀(10 g) 용액을 첨가하였다. 이 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(1O ㎖)를 얼음 냉각하게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 디이소프로필 에테르를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하고, 이를 감압하에 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산: 에틸 아세테이트=4:1)로 처리하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 수산화나트 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하여 농축시켜 황색 오일인 표제 화합물(9.6 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(3H,t,J=7.3㎐), 4.17(2H,q,J=7.3㎐), 6.67-6.79(2H,m), 7.92(lH,dt,J=3.3,2.6㎐).
MS (EI) : 185 (M+)
(2) 2-에톡시-4-플루오로아닐린 합성
Figure 112000007377154-pct00157
4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 대신에 2-에톡시-4-플루오로니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40(2)와 유사한 반응 및 처리에 의해 흑색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.44(3H,t,J=7.3㎐), 3.50(2H,br.s), 4.00(2H,q,J=7.3㎐), 6.27-6.64 (3H,m).
IR(KBr): 3548, 3369, 2981, 1618, 1512 ㎝-1
MS(EI): 155(M+)
(3) l-(2-에톡시-4-플루오로페닐)피페라진 이염산염 합성
Figure 112000007377154-pct00158
4-플루오로-2-메톡시아닐린 대신에 2-에톡시-4-플루오로아닐린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40(3)과 유사한 반응 및 처리에 의해 자주색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.37(3H,t,J=7.4㎐), 3.20(8H,br.s), 4.05(2H,q,J=7.4㎐), 6.71(lH,dt,J=8.6,2.6㎐), 6.89(lH,dd,J=8.6,2.6㎐), 7.00(lH,dd,J=3.3,2.6㎐), 9.51(2H,br.s).
IR(KBr): 3439, 2997, 2841, 1624, 1521 ㎝-1
MS(EI): 224(M+)
(4) N-(4-((4-(2-에톡시-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 합성
Figure 112000007377154-pct00159
페닐피페라진 대신에 l-(2-에톡시-4-플루오로페닐)피페라진 이염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 담갈색의 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=108-109℃
1H-NMR(CDC13) δ: 1.45(3H,t,J=6.6㎐), 2.02(3H,s), 2.62-2.64(4H,m), 3.04(4H,br.s), 3.56(2H,s), 4.02(2H,q,J=6.6㎐), 4.42(2H,d,J=5.3㎐), 5.76(lH,br.s), 6.54-6.60(2H,m), 6.81(lH,dd,J=9.2,5.9㎐), 7.24(2H,d,J=7.9㎐), 7.33(2H,d,J=7.9㎐).
IR(KBr) : 3423, 3261, 2929, 1637, 1602, 1560 ㎝-1
MS (EI) : 385 (M+)
원소 분석:
이론치: C;68.55, H;7.32, N;10.90
실측치: C;68.24, H;7.35, N;10.70
실시예 42
N-(4-((4-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염 1/4 에틸 아세테이트 합성
(1) 4-플루오로-2-이소프로폭시니트로벤젠 합성
Figure 112000007377154-pct00160
에탄올 대신에 이소프로필 알콜을 사용한 것을 제외하고, 실시예 41(1)과 유사한 반응 및 처리에 의해 오렌지색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.42(6H,d,J=6.6㎐), 4.63(lH,7중선,J=6.6㎐), 6.65-6.79(2H,m), 7.45-7.90(lH,m).
IR(KBr) : 3091, 2983, 1620, 1589 ㎝-1
MS(EI): 199(M+)
(2) 4-플루오로-2-이소프로폭시아닐린 합성
Figure 112000007377154-pct00161
4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 대신에 4-플루오로-2-이소프로폭시니트로벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40(2)와 유사한 반응 및 처리에 의해 흑색 오일인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.35(6H,d,J=5.9㎐), 3.47(2H,br.s), 4.48(lH,7중선,J=5.9㎐), 6.44-6.65(3H,m).
IR(KBr) : 3460, 3373, 2980, 1614, 1589 ㎝-1
MS(EI): 169(M+)
(3) l-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피페라진 이염산염 합성
Figure 112000007377154-pct00162
4-플루오로-2-메톡시아닐린 대신에 4-플루오로-2-이소프로폭시아닐린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40(3)과 유사한 반응 및 처리에 의해 자주색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.31(6H,d,J=5.9㎐), 3.25(8H,br.s), 4.67(lH,7중선,J=5.9㎐), 6.71(lH,dt,J=8.6,2.6㎐), 7.93(lH,dd,J=11,2.6㎐), 7.08(lH,dd,J=5.9,2.6㎐), 9.61(2H,br.s).
IR(KBr) : 3442, 2983, 2925, 1626, 1522 ㎝-1
MS(EI): 238(M+)
(4) N-(4-((4-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염 1/4 에틸 아세테이트 합성
Figure 112000007377154-pct00163
페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)피페라진 이염산염을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 백색 결정인 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=211.5-213℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.28(6H,d,J=5.9㎐), 1.89(3H,s), 3.01-3.24(4H,m), 3.30-3.43(4H,m), 4.28(2H,d,J=5.9㎐), 4.34(2H,s), 4.64(lH,7중선,J=5.9㎐), 6.67(lH,dd,J=7.9,2.6㎐), 6.85-6.92(2H,m), 7.33(2H,d,J=7.9㎐), 7.61(2H,d,J=7.9㎐), 8.43(lH,t,J=5.9㎐), 11.1(lH,br.s).
IR(KBr): 3435, 3280, 2931, 1645, 1603, 1541 ㎝-1
MS(EI): 399(M+)
원소분석:
이론치: C; 63.36, H; 7.17, N; 9.64
실측치: C;62.94, H;7.26, N;9.17
실시예 43
N-(4-((4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/2수화물 합성
(1) l-아세틸-4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진 합성
Figure 112000007377154-pct00164
아세토니트릴(50 ㎖) 중의 l-아세틸피페라진(20 g) 용액에 2,5-디플루오로니트로벤젠(25 g) 및 탄산칼륨(22 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 포화 염수로 세척한 후, 이를 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 적색 오일을 얻었다. 오일을 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로부터 결정화시켜 적색 고형물인 표제 화합물(3 6 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.13(3H,s), 2.98-3.01(4H,m), 3.61(2H,dd,J=5.3,4.6㎐), 3.77(2H,dd,J=5.3,4.6㎐), 7.16-7.31(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.9,3.3㎐).
IR(KBr) : 3088, 2931, 1641, 1583 ㎝-1
MS(EI): 267(M+)
(2) l-아세트아미도-4-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페라진 합성
Figure 112000007377154-pct00165
4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 대신에 l-아세트아미도-4-(4-플루오로-2-니트로페닐)피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 40(2)와 유사한 반응 및 처리에 의해 담갈색의 고형물인 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.14(3H,s), 2.78-2.84(4H,m), 3.57-3.59(2H,m), 3.73(lH,br.s), 4.16(lH,br.s), 6.31-6.61(2H,m), 6.85-7.58(lH,m).
IR(KBr) : 3429, 3319, 2960, 1626, 1506 ㎝-1
MS (EI) : 237 (M+)
(3) 1-아세틸-4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00166
물(210 ㎖) 중의 1-아세틸-4-(2-아미노-4-플루오로페닐)피페라진(25 g) 및 농축 황산(42 ㎖)의 용액에 빙냉하에서 물(46 ㎖) 중의 아질산나트륨(13 g) 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 동일 온도에서 4 시간동안 교반한 후 실온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고 염화아세틸을 적가하였다. 그 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반하여, 셀라이트에 통과시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 검은색 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 9:1)으로 처리하여 검은색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 담갈색 고체 상태의 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다. m.p. = 183-185℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.15(3H,s), 2.80-2.86(4H,m), 3.63(2H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.78(2H,dd,J=5.3,4.6Hz), 6.57(lH,dd,J=8.6,2.6Hz), 6.69(lH,dd,J=8.9,2.6Hz), 7.05(1H,dd,J=8.6,5.9Hz), 7.16(lH,br.s).
IR(KBr) : 3290, 2916, 1630, 1601, 1502 ㎝-1
MS(EI): 238(M+)
원소분석:
계산치: C;60.49, H;6.35, N;11.76
실측치: C;60.71, H;6.27, N;11.80
(4) 1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00167
1-아세틸-4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진(0.64 g)을 1.2 N 염산 수용액(16 ㎖) 중에 용해하고 7일간 가열하에 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜서 담갈색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정하여 담갈색 결정(0.65 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.29(8H,br.s), 5.33(lH,br.s), 6.62(lH,dt,J=8.6,2.6Hz), 6.80(lH,dd,J=9.9,2.6Hz), 7.14-7.20(lH,m), 9.52(2H,br.s).
IR(KBr) : 3415, 3016, 2995, 1628, 1608 ㎝-1
MS(EI): 169(M+)
(5) N-(4-((4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염 1/2 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00168
페닐피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-히드록시페닐)피페라진 2염산염을 사용 하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담적색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=255-257℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,S), 3.04-3.37(9H,m), 4.28(2H,d,J=5.3Hz), 4.33(2H,s), 6.57(1H,dt,J=8.6,2.6Hz), 6.69(lH,dd,J=11,2.6Hz), 6.91(lH,dd,J=8.6,6.6Hz), 7.33(2H,d,J=7.9Hz), 7.60(2H,d,J=7.9Hz), 8.45(lH,t,J=5.9Hz), 11.2(lH,br.s).
IR(KBr): 3246, 3089, 2885, 1618, 1597 ㎝-1
MS(EI) : 357 (M+)
원소분석 :
계산치: C; 54.67, H; 6.19, N; 9.56
실측치: C;54.90, H;6.26, N;9.47
실시예 44: N-(4-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00169
4-플루오로-2-메톡시아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 40(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=203-204.5℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.19(8H,dd,J=12,5.9Hz), 7.17-7.29(2H,m), 7.43-7.51(lH,m), 9.45(2H,br.s).
IR(KBr) : 3371, 2956, 2823, 1672, 1569 ㎝-1
(EI) : 214 (M+)
원소분석 :
계산치: C;47.83, H;5.22, N;11.16
실측치: C;47.58, H;5.25, N;11.12
(2) N-(4-((4-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00170
페닐피페라진 대신 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담적색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
m.p.=255-257℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.03(3H,s), 2.62(4H,t,J=4.6Hz), 3.00(4H,t,J=4.6Hz), 3.57(2H,s), 4.43(2H,d,J=5.3Hz), 5.71(lH,br.s), 6.89-7.03(2H,m), 7.11(lH,dd,J=8.6,2.6Hz), 7.25(2H,d,J=7.9Hz), 7.34(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3277, 2949, 2821, 1633, 1556 ㎝-1
MS (EI ) : 375 (M+)
원소분석 :
계산치: C;63.91, H;6.17, N;11.18
실측치: C;63.76, H;6.26, N;11.07
실시예 45: N-(4-((4-(2-브로모-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
(1) 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)피페라진 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00171
4-플루오로-2-메톡시아닐린 대신 2-브로모-4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 40(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=208-210℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.17(8H,dd,J=8.6,5.3Hz), 7.26(2H,d,J=5.9Hz), 7.60(lH,d,J=8.6Hz), 9.47(2H,br.s).
IR(KBr) : 2945, 2796, 2725, 1741, 1591 ㎝-1
MS(EI): 258(M+)
원소분석 :
계산치: C;40.63, H; 4.43, N; 9.48
실측치: C;40.99, H;4.54, N;9.22
(2) N-(4-((4-(2-브로모-4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00172
페닐피페라진 대신 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=231-235℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,S), 3.13-3.38(8H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.37(2H,d,J=4.6Hz), 7.19-7.57(2H,m), 7.33(2H,d,J=7.9Hz), 7.58-7.65(lH,m), 7.63(2H,d,J=7.9Hz), 8.46(1H,t,J=5.9HZ), 11.5(lH,d,J=2.6Hz).
IR(KBr) : 3228, 2979, 2958, 1753, 1668 ㎝-1
MS(EI): 419(M+-1)
원소분석 :
계산치: C;48.70, H;5.11, N;8.52
실측치: C;48.67, H;5.19, N;8.47
실시예 46: N-(4-((4-(2-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
(1) 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00173
4-플루오로-2-메톡시아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸아닐린을 사용하여 실시예 40(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=258-260℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.27(3H,s), 3.45(8H,dd,J=5.1,4.4Hz), 3.19(4H,br.s), 6.97-7.10(3H,m), 9.64(2H,br.s).
IR(KBr) : 3007, 2925, 2792, 1622, 1593 ㎝-1
MS (EI) : 194 (M+)
원소분석:
계산치: C;49.45, H;6.41, N;10.49
실측치: C;49.23, H;6.51, N;10.51
(2) N-(4-((4-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00174
페닐피페라진 대신 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 흰색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=115-117℃
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.02(3H,S), 2.28(3H,S), 2.58(4H,br.S), 2.86(4H,t,J=4.6Hz), 3.56(2H,S), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.76(lH,br.S),6.78-6.99(3H,m), 7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3278, 2949, 2821, 1651, 1552 ㎝-1
MS(EI): 355(M+ )
원소분석 :
계산치: C;70.96, H;7.37, N;11.82
실측치: C;70.64, H;7.44, N;11.61
실시예 47: N-(4-((4-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
(1) 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페라진 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00175
물(4.2 ㎖) 중의 2,4,6-트리플루오로아닐린(4.4 g) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(6.4 g)의 용액에 물(8.9 ㎖) 중의 탄산나트륨(3.8 g)의 용액을 가열 환류하에 40 분간 적가하고 그 혼합물을 가열하에 5.5 시간동안 추가로 환류시켰다. 그 반응 혼합물에 수산화나트륨(3.6 g) 수용액(8.9 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 2.5 시간동안 가열하에 추가로 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 암갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카겔 크로마토그래피법(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 9:1)으로 처리하여 담갈색 고체 상태의 표제 화합물(0.61 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.86(2H,br.S), 3.03(2H,br.s), 4.07(4H,br.s), 7.13(2H,t,J=9.5Hz).
IR(KBr) : 3205, 2954, 2846, 1633, 1594 ㎝-1
MS(EI): 216(M+)
(2) N-(4-((4-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염의 합성
Figure 112000007377154-pct00176
페닐피페라진 대신 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=235-240℃ (분해)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.89(3H,s), 3.09-3.31(6H,m), 3.58(2H,t,J=12Hz), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.34(2H,d,J=4.6Hz), 7.19(2H,t,J=9.2HZ), 7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.62(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(1H,t,J=5.9HZ), 11.5(lH,br.s).
IR(KBr): 3259, 2926, 2856, 1635, 1598 ㎝-1
원소분석 :
계산치: C;53.34, H;5.37, N;9.33
실측치: C;53.35, H;5.59, N;9.34
실시예 48: N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-클로로메틸아세토페논의 합성
Figure 112000007377154-pct00177
테트라히드로푸란(400 ㎖) 중의 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(40 g) 및 트리스(아세틸아세토네이토)철(0.75 g)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 테트라히드로푸란 용액)(70 ㎖)를 빙냉하에 적가하고 그 혼합물을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 셀라이트에 통과시켰다. 그 셀라이트를 에틸아세테이트로 세척하고 여과액을 수거하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추추라였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 흑적색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 9:1, 이후 에틸아세테이트)으로 처리하여 담갈색 오일의 표제 화합물(19 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H,S), 4.61(2H,s), 7.48(2H,d,J=7.9Hz), 7.95( 2H,d,J=7.9Hz) .
IR(KBr): 3005, 2964, 1683, 1609, 1574 ㎝-1
MS(EI): 168(M+)
(2) 1-(4-클로로메틸페닐)에탄올의 합성
Figure 112000007377154-pct00178
메탄올(70 ㎖) 중의 수소화붕소나트륨(4.9 g)의 용액에 메탄올(60 ㎖) 중의 4-클로로메틸아세토페논(22 g)의 용액을 빙냉하에서 적가하고 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 담갈색 물질을 얻었다. 그 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 2:1)으로 처리하여 무색 오일의 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.49(3H,d,J=6.6HZ), 4.59(2H,s), 4.91(lH,q,J=6.6Hz), 7.73 (4H,s) .
IR(KBr) : 3360, 2974, 1513, 1445 ㎝-1
MS(EI): 170(M+)
(3) N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00179
아세토니트릴(102 ㎖) 중의 1-(4-클로로메틸페닐)에탄올(17 g)의 용액에 농 축황산(5.7 ㎖)을 빙냉하에서 적가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 3.5 시간동안 교반한 뒤 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 수성 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 백색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.98(3H,s), 4.57(2H,s), 5.12(lH,dq,J=7.3,6.6Hz), 5.77(lH,br.s), 7.30(2H,d,J=7.9Hz), 7.36(2H,d,J=7.9Hz) .
IR(KBr): 3267, 3061, 2978, 1631, 1540 ㎝-1
MS(EI) : 211(M+)
(4) N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00180
페닐피페라진 대신 1-(4-플루오로페닐)피페라진을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었 다. m.p.=101-103℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.49(3H,d,J=6.6HZ), 1.99(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 5.13(lH,dq,J=7.3,6.6Hz), 5.65(lH,d,J=7.3Hz), 6.83-6.98(4H,m), 7.27(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3355, 2943, 2816, 1645, 1507 ㎝-1
MS(EI): 355(M+)
원소분석 :
계산치: C;70.96, H;7.37, N;11.82
실측치: C;70.88, H;7.51, N;11.79
실시예 49: N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00181
페닐피페라진 대신 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 2염산염을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.= 109-111℃.
1H-NMR(CDCㅣ3) δ: 1.49(3H,d,J=6.6Hz), 1.99(3H,s), 2.62(4H,t,J=4.6HZ), 3.04(4H,t,J=4.6Hz), 3.56(2H,s), 5.13(lH,5중선,J=7.3Hz), 5.65(lH,d,J=7.9HZ), 6.74-6.94(3H,m), 7.27(2H,d,J=7.9HZ), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr) : 3351, 2946, 2811, 1644, 1505 ㎝-1
MS (EI) : 373 (M+)
원소분석 :
계산치: C;67.54, H;6.75, N;11.25
실측치: C;67.38, H;6.80, N;11.21
실시예 50: N-(1-메틸-1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에탄올의 합성
Figure 112000007377154-pct00182
테트라히드로푸란(400 ㎖) 중의 4-클로로메틸벤조일 클로라이드(40 g)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 테트라히드로푸란 용액)(70 ㎖)를 빙냉하에 적가하고 그 혼합물을 0℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 포화 염수로 세척하고 황 산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 용매를 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 9:1)으로 처리하여 오렌지색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 4:1)으로 처리하여 담갈색 오일의 표제 화합물(10 g)을 얻었다. m.p.=101-103℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.58(6H,s), 4.58(2H,s), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.48(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3407, 2976, 2932, 1677, 1610 ㎝-1
MS(EI): 184(M+)
(2) N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00183
1-(4-클로로메틸페닐)에탄올 대신 1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에탄올을 사용하여 실시예 48(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 물질의 표제 화합물을 얻었다. m.p.= 101-103℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66(6H,s), 1.95(3H,s), 4.56(2H,s), 5.82(lH,br.s), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3317, 3074, 2974, 1658, 1553 ㎝-1
MS(EI): 225(M+)
(3) N-(1-메틸-1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00184
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.= 110-111℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.19(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 5.70(1H,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,ddd,J=5.3,4.6,2.0Hz), 7.30(2H,d,J=8.6Hz), 7.35(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3325, 2923, 2810, 1659, 1601 ㎝-1
MS(EI): 351(M+)
원소분석 :
계산치: C; 75.18, H; 8.32, N; 11.96
실측치: C;75.10, H;8.28, N;11.87
실시예 51: N-(1-메틸-1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00185
페닐피페라진 대신 1-(4-플루오로페닐)피페라진을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.= 104.5-106℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 5.70(lH,br.s), 6.83-7.02(4H,m), 7.29(2H,d,J=8.6Hz), 7.32(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3323, 3002, 2811, 1658, 1549 ㎝-1
MS(EI): 369(M+)
원소분석 :
계산치: C;71.52, H;7.64, N;11.37
실측치: C;71.43, H;7.65, N;11.25
실시예 52: N-(1-메틸-1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드 염산염 1/4 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00186
페닐피페라진 대신 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 2염산염을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.= 240.5-242℃.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.54(6H,s), 1.85(3H,s), 3.21-3.41(8H,m), 4.32(2H,d,J=4.0Hz), 6.80-7.28(3H,m), 7.38(2H,d,J=7.9Hz), 7.59(2H,d,J=7.9Hz), 8.l7(lH,s), 11.6(lH,br.s).
IR(KBr): 3287, 2976, 2468, 1645, 1596 ㎝-1
MS(EI) : 387 (M+)
원소분석 :
계산치: C; 61.68, H; 6.71, N;9.81
실측치: C;61.42, H;6.62, N;9.65
실시예 53: N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미 드의 합성
(1) (4-클로로메틸페닐)에틸 케톤의 합성
Figure 112000007377154-pct00187
메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 테트라히드로푸란 용액) 대신 에틸마그네슘 브로마이드(3 M, 에테르 용액)를 사용하여 실시예 48(1)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담황색 물질의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 3.00(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(2H,s), 7.48(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 2980, 2939, 1716, 1687, 1574 ㎝_1
MS (EI) : 182 (M+)
(2) 1-(4-클로로메틸페닐)프로판올의 합성
Figure 112000007377154-pct00188
4-클로로메틸아세토페논 대신 (4-클로로메틸페닐)에틸 케톤을 사용하여 실시예 48(2)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 무색 오일의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.92(3H,t,J=7.3Hz), 1.65-1.89(2H,m), 4.58(2H,s), 4.60(lH,t,J=6.6Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3371, 2964, 2933, 1614, 1514 ㎝-1
MS (EI) : 184 (M+)
(3) N-(1-(4-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00189
1-(4-클로로메틸페닐)에탄올 대신 1-(4-클로로메틸페닐)프로판올을 사용하여 실시예 48(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 물질의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-1.93(2H,m), 1.98(3H,s), 4.57(2H,s), 4.88(lH,q,J=7.9Hz), 5.68(lH,d,J=7.3Hz), 7.27(2H,d,J=7.9Hz), 7.35(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr) : 3299, 2964, 2933, 1639, 1553 ㎝-1
MS (EI ) : 225 (M+)
(4) N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미드의 합 성
Figure 112000007377154-pct00190
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=109-110.5℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.74-1.91(2H,m), 1.99(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 4.88(lH,dt,J=7.9,7.3Hz), 5.65(lH,d,J=7.9HZ), 6.84(1H,t,J=7.3Hz), 6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3310, 2924, 2812, 1649, 1540 ㎝-1
MS(EI): 351(M+)
원소분석 :
계산치: C;75.l8, H; 8.32, N;11.96
실측치: C;75.00, H;8.41, N;11.86
실시예 54: N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)프로 필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00191
페닐피페라진 대신 1-(4-플루오로페닐)피페라진을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐)프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=113-114℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.74-1.90(2H,m), 1.99(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 4.88(lH,dt,J=7.9,7.3Hz), 5.66(lH,d,J=7.9HZ), 6.83-6.99(4H,m), 7.23(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr) : 3308, 2960, 2811, 1647, l510 ㎝-1
MS (EI) : 369 (M+)
원소분석 :
계산치: C;71.52, H; 7.64, N;11.37
실측치: C;71.48, H;7.75, N;11.35
실시예 55: N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)프 로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00192
페닐피페라진 대신 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진을, 그리고 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-(1-(4-클로로메틸페닐메틸)프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=137-138℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.74-1.90(2H,m), 1.99(3H,s), 2.62(4H,t,J=4.6Hz), 3.04(4H,t,J=4.6HZ), 3.55(2H,S), 4.88(lH,dt,J=7.8,7.3Hz), 5.69(lH,d,J=7.8Hz), 6.74-6.94(3H,m), 7.23(2H,d,J=7.9Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr) : 3316, 2946, 2828, 1647, 1508 ㎝-1
MS(EI): 387(M+)
원소분석 :
계산치: C;68.20, H;7.02, N;10.84
실측치: C;68.26, H;7.08, N;10.79
실시예 56: N-(1-에틸-1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미드의 합성
(1) 1-(4-클로로메틸페닐)-1-에틸프로판올의 합성
Figure 112000007377154-pct00193
메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 테트라히드로푸란 용액) 대신 에틸마그네슘 브로마이드(3 M, 에테르 용액)를 사용하여 실시예 50(1)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 갈색 오일의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.76(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.73-1.93(4H,m), 4.59(2H,s), 7.36(4H,s).
IR(KBr) : 3473, 2968, 2937, 1612, 1511 ㎝-1
MS (EI ) : 183 (M+-Et )
(2) N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-에틸프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00194
1-(4-클로로메틸페닐)에탄올 대신 1-(4-클로로메틸페닐)-1-에틸프로판올을 사용하여 실시예 48(3)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담갈색 오일의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.91-2.21(4H,m), 2.01(3H,s), 4.57(2H,s), 5.54(lH,s), 7.29(2H,d,J=8.6Hz), 7.35(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr) : 3288, 2979, 2966, 1644, 1551 ㎝-1
MS (EI ) : 254 (M++1)
(3) N-(1-에틸-1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00195
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 N-1-(4-클로로메틸페닐)-1-에틸프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 백색 결정의 표제 화합물을 얻었다. m.p.=139-140℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.93-2.22(4H,m), 2.03(3H,s), 2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 5.51(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.21-7.33(6H,m) .
IR(KBr) : 3269, 2973, 2827, 1648, 1602 ㎝-1
MS(EI): 379(M+)
원소분석 :
계산치: C;75.95, H;8.76, N;11.07
실측치: C;75.96, H;8.96, N;10.92
실시예 57: N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
(1) 메틸 1-페닐시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00196
메탄올(121 1㎖) 중의 1-페닐시클로프로판카르복실산(9.8 g)의 용액에 농축황산(0.1 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 8 시간동안 가열하에 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 중화시키고 감압하에서 농축시켰다. 그 농축물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 무색 오일의 표제 화합물(8.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.20(2H,dd,J=6.6,3.7Hz), 1.61(2H,dd,J=6.6,3.7Hz), 3.62(3H,s), 7.24-7.36(5H,m).
IR(KBr) : 3059, 2953, 1724, 1603 ㎝-1
MS(EI): 176(M+)
(2) 메틸 1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00197
염화메틸렌(70 ㎖) 중의 메틸 1-페닐시클로프로판카르복실레이트(8.5 g)의 용액에 사염화티타늄(8.0 ㎖)을 빙냉하에 첨가하였다. 이 용액에 염화메틸렌(30 ㎖) 중의 메톡시메틸 클로라이드(5.5 ㎖)의 용액을 빙냉하에서 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반시킨 후, 밤새 방치하였다. 그 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 담갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔 크로마토그래피법(전개 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 4:1)으로 처리하여 무색 오일의 표제 화합물(7.9 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19-1.21(2H,m), 1.58-1.64(2H,m), 3.62(3H,s), 4.57(2H,s), 7.33(4H,s).
IR(KBr): 3016, 2954, 1717, 1604 ㎝-1
MS(EI ) : 224 (M+)
(3) 메틸 1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실레 이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00198
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 메틸 1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 실시예 1(5)에서와 유사한 반응 및 처리법으로 담황색 고체 상태의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.19(2H,dt,J=4.0,3.3HZ), 1.60(2H,dt,J=4.0,3.3Hz), 2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 3.62(3H,s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 7.25-7.32(6H,m).
IR(KBr) : 2934, 2923, 1713, 1601 ㎝_
MS(EI): 350(M+)
(4) (4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐시클로프로판카르복실산의 합성
Figure 112000007377154-pct00199
메틸 1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실레이트 (1.9 g)를 메탄올(50 ㎖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합 용액 중에 용해하고, 수산화리튬 일수화물(0.46 g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 가열하에 4 시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 염산으로 중화시키고, 감압하에서 농축시킨 뒤, 에틸아세 테이트로 추출하였다. 그 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 담갈색 고체 상태의 표제 화합물(1.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(2H,t,J=3.3Hz), 1.40(2H,t,J=3.3HZ), 2.50(4H,t,J=4.6HZ), 3.11(4H,t,J=4.6Hz), 3.48(2H,s), 3.73(lH,br.s), 6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 7.16-7.29(6H,m).
IR(KBr) : 2934, 2822, 1697, 1600 ㎝-1
MS(EI): 336(M+)
(5) N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
테트라히드로푸란(70 ㎖) 중의 (4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐시클로프로판카르복실산(1.0 g) 및 트리에틸아민(0.42 ㎖)의 용액에 에틸 클로로카보네이트(0.29 ㎖)를 빙냉하에 첨가하고 그 혼합물을 0℃에서 1 시간 20 분동안 교반하였다. 이 용액에 물(3 ㎖) 중의 아지화나트륨(0.2 g)의 용액을 빙냉하에서 첨가하고, 그 혼합물을 30 분간 교반한 후, 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 포화 염수로 세척하고 무 수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 갈색 오일을 얻었다. 그 오일을 벤젠(20 ㎖) 중에 용해시키고, 가열하에 40 분간 환류시켰다. 그 반응 혼합물을 빙냉시키고 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 테트라히드로푸란 용액)(0.93 ㎖)를 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 포화 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 무색 오일을 얻었다. 그 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(전개 용매; 에틸아세테이트:메탄올 = 20:1)으로 처리하여 백색 고형물을 얻었다. 그 고형물을 에틸아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정하여 백색 결정의 표제 화합물(0.52 g)을 얻었다. m.p.=129-139.5℃.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(4H,br.s), 1.99(3H,s), 2.58(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.18(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.51(2H,s), 6.15(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=7.9HZ), 7.09-7.32(6H,m).
IR(KBr) : 3308, 2824, 1658, 1603, 1517 ㎝-1
MS(EI): 349(M+)
원소분석:
계산치: C; 75.61, H; 7.99, N;12.05
실측치: C;75.36, H;7.79, N;11.85
실시예 58: N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드 2염산염 1/4 수화물의 합성
(1) N-(1-페닐에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00201
실온에서 디클로로메탄(100 ㎖) 중의 1-페닐에틸아민(10.45 g) 및 트리에틸아민(14.4 ㎖)의 용액에 아세트산 무수물(9.0 ㎖)을 적가하였다. 그 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 얼음물(200 ㎖)에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실온에서 3 시간동안 방치하였다. 얻어진 미정제 결정을 헥산으로 수회 세척하여 백색 결정의 표제 화합물(14.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.46(3H,d,J=6.6Hz), 1.95(3H,s), 5.10(lH,dt,J=5.4,5.4Hz), 6.10(lH,brs), 7.30(5H,m)
IR(KBr) : 3282, 3062, 2979, 1645, 1552 ㎝-1
MS (EI) : 163(M+)
(2) N-(1-(4-포르밀페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00202
디클로로메탄(100 ㎖) 중의 N-(1-페닐에틸)아세트아미드(5.0 g)의 용액에 5℃ 미만에서 30 분간 사염화티타늄을 적가하였다. 여기에 디클로로메탄(30 ㎖) 중의 디클로로메틸 메틸 에테르(14.1 ㎖)의 용액을 5℃ 미만에서 30 분간 적가하였다. 그 혼합물을 25℃에서 3 시간동안 교반하고, 실온에서 12 시간동안 교반한 뒤, 25℃에서 3 시간동안 교반하고나서, 얼음 물(800 ㎖)에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 탄산수소나트륨 포화 용액(500 ㎖) 및 포화 염수(500 ㎖)의 순으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(용출 용매; 헥산:에틸아세테이트 = 1:3)으로 처리하여 무색 오일의 표제 화합물(0.35 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 2.01(3H,s), 5.17(lH,dt,J=7.1,7.lHz), 6.04(lH,brs), 7.47(2H,d,J=7.9Hz), 7.84(2H,d,J=8.6HZ), 9.98(lH,s)
MS (EI) : 191(M+)
(3) N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드 2염산염 1/4 수화물
Figure 112000007377154-pct00203
에탄올(10 ㎖)중의 N-(1-(4-포르밀페닐)에틸)아세트아미드(0.32g) 및 나트륨 보로하이드리드(63 ㎎)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 여기에 2N 염산(1 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)내로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액(500 ㎖) 및 포화 염수(500 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드(100 ㎎)을 무색 오일로서 얻었다. 클로로포름(5 ㎖)중에 얻어진 N-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드(100 ㎎) 및 티오닐 클로라이드(0.050 ㎖)의 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이것을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액(100 ㎖)으로 부어 넣어 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하고, 전단계에서 얻은 유기층과 배합하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매:에틸 아세테이트 단독)로 정제하여 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드(92 ㎎)를 황색 결정으로서 얻었다.
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 얻어진 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리와, 에테르중의 1M 염산 용액에 의한 처리에 의해, 표제의 화합물(40 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=196~200℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.34(3H,s), 1.85(3H,s), 3.20(4H,m), 3.33(2H,m), 3.78(2H,m), 4.34(2H,s), 6.86(lH,t,J=7.3Hz), 6.97(2H,d, J=8.6Hz), 7.26(lH,t, J=7.9 Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(2H,d,J=8.6Hz), 8.40(2H,d,J=7.9Hz), 11.41(lH, brs).
IR(KBr): 3437, 3244, 3055, 2987, 1639 cm-1
MS(EI): 337(M+)
원소 분석 :
계산치: C;60.79, H;7.17, N;10.13
실측치: C;60.69, H;7.27, N;9.84
실시예 59
N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) (4-아지도메틸페닐)메틸 케톤
Figure 112000007377154-pct00204
디메틸포름아미드(52 ㎖)중의 실시예 48(1)에서 얻은 4-클로로메틸아세토페논(8.8g) 및 아지화나트륨의 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제의 화합물(8.61g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.61(3H,s), 4.42(2H,s), 7.42(2H,d,J=7.9Hz), 7.97(2H,d, J=8.6Hz).
IR(니트): 2102, 1684, 1608 ㎝-1
(2) N-(4-(1-히드록시에틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00205
테트라히드로퓨란(500 ㎖)중의 알루미늄 리튬 하이드리드(5.31g)의 현탁액에 테트라히드로퓨란(100 ㎖)중의 (4-아지도메틸페닐) 메틸 케톤(8.18g)의 용액을 5℃ 이하에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 황산나트륨 수용액(30 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 그 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖), 2N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖) 및 물(70 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 10~15℃에서 10분에 걸쳐 격렬히 진탕하면서 아세트산 무수물(4.8 ㎖)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층과 배합하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하 고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올:클로로포름=3:97, 나중에는 5:95)로 정제하여 표제의 화합물을 다소 갈색인 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=6.6Hz), 1.98(3H,s), 2.21(lH,brs), 4.36(2H,d, J=5.3Hz), 4.87(lH,q,J=6.4Hz), 6.88(lH,brs), 7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.32(2H,d, J=7.9Hz).
IR(니트): 3296, 2972, 2821, 1653, 1556 ㎝-1
MS(EI): 193(M+)
(3) N-(4-(1-클로로에틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00206
클로로포름(40 ㎖)중의 N-(4-(1-히드록시에틸)페닐메틸)아세트아미드(5.26g)의 용액에 클로로포름(10 ㎖)중의 티오닐 클로라이드(2.1 ㎖)의 용액을 5℃ 이하에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액내로 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 메탄올:클로로포름=4:96, 나중에는 5:95)로 정제하여 표제의 화합물(4.08g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=58-62℃
1H-NMR(CDC13)δ: 1.83(3H,d,J=6.6Hz), 1.99(3H,s), 4.39(2H,d,J=5.9Hz), 5.07(lH, q,J=6.8Hz), 6.12(lH,brs), 7.25(2H,d,J=7.9Hz), 7.37(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3286, 1649, 1547 ㎝-1
MS(EI): 211((M+1)+)
원소 분석:
계산치: C;62.41, H;6.67, N;6.62
실측치: C;62.68, H;6.81, N;6.59
(4) N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00207
페닐피페라진 대신에 1-(4-플루오로페닐)피페라진 2염산염 및 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-(1-클로로에틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=128~130℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.87(3H,s), 2.37-2.77(4H,m), 3.03(4H,t, J=5.0Hz), 3.39(lH,q,J=7.3Hz), 4.23(2H,d,J=5.3Hz), 6.86-7.05(4H,m), 7.21(2H, d, J=7.9Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(1H,t,J=5.6Hz).
IR(KBr): 3323, 2818, 1651, 1535, 151O ㎝-1
MS(EI): 355(M+)
원소 분석 :
계산치: C;70.96, H;7.37, N;11.82
실측치: C;71.09, H;7.41, N;11.74
실시예 60: N-(1-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
(1) N-(1-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00208
메탄올(400 ㎖)중의 N-(1-(4-아세틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드(50.0g)의 용액에 나트륨 보로하이드리드(4.3g)을 5℃ 이하에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2N 염산(60 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 얻어진 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정하여 표제의 화합물(42.l7g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=146-149℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.52(6H,s), 1.81(3H,s), 4.67(lH,q, J=6.4Hz), 7.23(4H,s), 7.99(lH,s).
MS(EI): 221(M+)
(2) N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00209
N-(1-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 실시예 59(3)에서와 동일한 방법으로 염소화하여 표제의 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.67(6H,s), 1.83(3H,d,J=6.6Hz), 1.95(3H,s), 5.07(lH, q, J=6.8 Hz), 5.88(lH,brs), 7.39(4H,s).
MS(EI): 239(M+)
(3) N-(1-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에 틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00210
페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로페닐)피페라진 2염산염 및 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=156-157℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.40-2.56 (4H,m), 3.03(4H,t,J=4.6Hz), 3.38(lH,m), 6.87-7.05(4H,m), 7.21(2H,d,J=8.6Hz), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.98(lH,s)
IR(KBr): 3327, 2818, 1659, 1547, 1512 ㎝-1
MS(EI): 383(M+)
원소 분석:
계산치: C;72.03, H;7.88, N;10.96
실측치: C;71.90, H;7.99, N;10.76
실시예 61: N-(1-(4-(1-(4-(2,4-디플루오로페닐)-피페라진-1-일)에틸)페 닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00211
페닐피페라진 대신에 l-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 2염산염 및 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 60(2)에서 얻은 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 백색 무정형 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.42-2.57 (4H,m), 2.93(4H,m), 3.39(lH,q,J=6.6Hz), 6.92-7.18(3H,m), 7.21(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.99(lH,s).
IR(KBr): 3331, 2975, 2821, 1659, 1547, 1508 ㎝-1
MS(EI): 401(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.80, H;7.28, N;10.47
실측치: C;68.76, H;7.38, N;10.28
실시예 62: N-(1-(4-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-페닐)-1-메틸에틸)아 세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00212
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 103(2)에서 얻은 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=169-171℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(3H,d,J=7.3Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.38-2.58 (4H,m), 3.09(4H,t,J=4.6Hz), 3.38(lH,q,J=6.6Hz), 6.75(1H,t,J=7.3Hz), 6.88(2H, d,J=7.9Hz), 7.18(2H,t,J=7.3Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.98 (lH,s)
IR(KBr): 3286, 2974, 2823, 1655, 1603 ㎝-1
MS(EI): 365(M+)
원소 분석 :
계산치: C;75.58, H;8.55, N;11.50
실측치: C;75.28, H;8.60, N;11.41
실시예 63: N-(4-(1-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메 틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00213
전술한 실시예들과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 얻었다. m.p.=96-97℃
실시예 64: N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)프로필)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00214
전술한 실시예들과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 얻었다. m.p.=134-135℃
실시예 65: N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
(1) 메틸 1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00215
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 75(2)에서 얻은 메틸 (1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트 및 페닐피페라진 대신에 1-(4-플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.16-1.20(2H,m), 1.58-1.62(2H,m), 2.59-2.63(4H,m),3.09-3.13 (4H,m), 3.55(2H,s), 3.62(3H,s), 6.83-6.98(4H,m), 7.25-7.32(4H,m).
MS(EI): 368(M+)
(2) l-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실산의 합성
Figure 112000007377154-pct00216
메틸 1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)-페닐)시클로프로판카르복실레이트(2.26 g)을 에탄올(18 ㎖)에 용해시키고, 물(4.6 ㎖)중의 수산화나트륨 (O.49g)을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(200 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(1.73g)을 백색 결정으로 얻었 다.
m.p.=74-77℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.17(2H,m), 1.57-1.65(2H,m), 2.76-2.79(4H,m), 3.11-3.12 (4H,m), 3.62(2H,s), 6.81-6.98(4H,m), 7.22-7.34(4H,m), 7.70(lH,br.s).
MS(EI): 354(M+)
(3) N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00217
물(1.7 ㎖)중의 l-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실산(1.73g)의 현탁액에 아세톤(7 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 아세톤(10 ㎖)중의 트리에틸아민(0.75 ㎖)의 용액을 빙냉하에 첨가하고, 아세톤(4 ㎖)중의 에틸 클로로카르보네이트(0.56 ㎖)를 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 물(3 ㎖)중의 아지화나트륨 (0.48g)의 용액을 빙냉하에 10분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)내로 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오 일을 톨루엔(17 ㎖)에 용해시키고, 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 요오드화 메틸마그네슘(1M, 디에틸 에테르 용액)(4.3 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 물 및 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:메탄올=100:1)로 정제하고 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로부터 재결정하여 표제의 화합물 (0.52g)을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=124-126℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 and l.36(4H,s and d,J=4.0Hz), 2.00(3H,s), 2.56-2.62 (4H,m), 3.08-3.13(4H,m), 3.51 and 3.54(2H,s and s), 6.09 and 6.12(lH,s and s), 6.83-6.98(4H,m), 7.10-7.32(4H,m).
MS(EI): 367(M+)
원소 분석:
계산치: C;71.91, H;7.13, N;11.44
실측치: C;71.57, H;7.23, N;11.41
실시예 66: N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
(1) 메틸 1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로 프로판카르복실레이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00218
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 75(2)에서 얻은 메틸 (1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로판카르복실레이트 및 페닐피페라진 대신에 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해, 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.
H-NMR(CDC13)δ: 1.11-1.20(2H,m), 1.58-1.62(2H,m), 2.61-2.65{4H,m), 3.02-3.06 (4H,m), 3.56(2H,s), 3.62(3H,s), 6.74-6.94(3H,m), 7.25-7.32(4H,m).
MS(EI): 386(M+)
(2) l-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실산의 합성
Figure 112000007377154-pct00219
메틸 1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실레이트 대신에 메틸 1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-시클로프로판카르복실레이트를 사용하여 실시예 65(2)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=70-74℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.19(2H,m), 1.57-1.65(2H,m), 2.81(4H,m), 3.04-3.05(4H,m), 3.62(2H,s), 6.73-7.36(8H,m)
MS(EI): 372(M+)
(3) N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00220
l-(4-((4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실산 대신에 l-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 65(3)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=124-125℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 and l.32(4H,s and d,J=4.0Hz), 2.00(3H,s), 2.58-2.63(4H,m), 3.00-3.04(4H,m), 3.52 and 3.55(2H,s and s), 6.1l and 6.13(lH,s and s), 6.75-6.93(3H,m), 7.09-7.32(4H,m).
MS(EI): 385(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.55, H;6.54, N;10.90
실측치: C;68.50, H;6.61, N;10.96
실시예 67: N-(1-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드
(1) N-(1-페닐시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00221
l-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1일)메틸)페닐)시클로프로판카르복실산 대신에 1-페닐시클로프로판카르복실산을 사용하여 실시예 65(3)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=94-95℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.24 and l.33-1.36(4H, s and m), 1.96 and l.97(3H, s and s), 6.36(lH,br.s), 7.13-7.35(5H,m).
MS(EI): 175(M+)
(2) N-(1-(4-아세틸페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00222
N-페닐메틸아세트아미드 대신에 N-(1-페닐시클로프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 16(2)과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=128-131℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.33 and l.46(4H,s and s), 1.96 and 2.02(3H,s and s),2.56 and 2.59(3H,s and s), 6.26 and 6.36(lH,br.s and br.s), 7.21-7.28(2H,m), 7.84-7.93(2H,m).
ME(EI): 217(M+)
(3) N-(1-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00223
N-((4-아세틸페닐)메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-아세틸페닐)시클로프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 16(3)과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=114-116℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25 and 1.35(4H,s and d,J=3.3Hz), 1.46 and 1.50(3H,d,J=6.6Hz and s), 1.87 and l.92(lH,d,J=4.0Hz and d,J=3.3Hz),1.97 and l.98(3H,s and s), 4.82-4.90(1H,m), 6.17(lH,br.s), 7.11-7.35(4H,m).
MS(EI): 219(M+)
(4) N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00224
N-((4-(1-히드록시에틸)페닐)메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-히드록시에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 16(4)과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=104-107℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.25 and l.35-1.38(4H,s and m), 1.81 and 1.85(3H,d,J=6.6Hz and s), 1.98(lH,s), 5.06(lH,q,J=6.6Hz), 6.25 and 6.29(lH,br.s and br.s), 7.11-7.40(4H,m).
MS(EI): 237(M+)
(5) N-(1-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐)시클로프로 필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00225
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드 및 페닐피페라진 대신에 1-(4-플루오로페닐)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)과 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=149-150℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.26(3H,s), 1.35-1.39(4H,m), 2.00(3H,s), 2.48-2.66(4H,m), 3.05-3.10(4H,m), 3.32-3.45(lH,m), 6.12-6.14(lH,m), 6.81-6.98(4H,m), 7.08-7.30(4H,m).
MS(EI): 381(M+)
원소 분석:
계산치: C;72.41, H;7.40, N;11.0l
실측치: C;72.33, H;7.39, N;10.94
실시예 68: N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염 1수화물의 합성
(1) 2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴의 합성
Figure 112000007377154-pct00226
60% 수소화나트륨(50g) 및 테트라히드로퓨란(225 ㎖)의 현탁액을 40℃로 가열하고, 테트라히드로퓨란(75 ㎖)중의 4-메틸페닐아세세토니트릴(74.5g)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라히드로퓨란(75 ㎖)중의 메틸 요오다이드의 용액(78 ㎖)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물(2000 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 감압하의 증류에 의해 정제하여 표제의 화합물(83.66g)을 무색 오일로서 얻었다. 비등점=88~91℃/4 ㎜Hg.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s), 2.34(3H,s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz), 7.35(2H,d, J=7.9Hz).
MS(EI): 159(M+)
(2) 2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피온산의 합성
Figure 112000007377154-pct00227
2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴(53.61g), 수산화나트륨(40.4g), 디에틸렌 글리콜(160.8 ㎖) 및 물(60.6 ㎖)의 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(3000 ㎖)에 붓고, 진한 염산(90 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물(60.0g)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
m.p.=78-81℃
1H-NMR(CDC13)δ: 1.57(6H,s), 2.32(3H,s), 7.14(2H,d,J=8.6Hz), 7.28(2H,d, J=8.6Hz).
MS(EI): 178(M+)
(3) 메틸 2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00228
2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피온산(60.0g), 황산(0.6 ㎖) 및 메탄올(300 ㎖)을 19 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 물(200 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(61.52g)을 담갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.56(6H,s), 2.32(3H,s), 3.64(3H,s), 7.13(2H,d,J=8.6Hz), 7.22 (2H,d,J=8.6Hz).
MS(EI): 192(M+)
(4) 메틸 2-(4-아지도메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00229
메틸 2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트(58.5g), N-브로모숙신이미드 (54.2g), 벤조일 퍼옥사이드(1.2g) 및 사염화탄소(300 ㎖)의 용액을 40분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 아황산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 2-(4-브로모메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트(80.0g)을 담갈색 오일로서 얻었다. 디메틸포름아미드(500 ㎖)중의 상기 오일의 용액에 아지화나트륨(21.14g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 2)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산, 헥산:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 표제의 화합물(48.1g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.58(6H,s), 3.64(3H,s), 4.31(2H,s), 7.25-7.37(4H,m).
(5) 메틸 2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00230
테트라히드로퓨란(480 ㎖) 및 물(24 ㎖)의 혼합 용매중의 메틸 2-(4-아지도메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트(48.1g) 및 트리페닐포스핀(59.5g)의 용액을 30분 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실시카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=10:1, 클로로포름:메탄올:암모니아 수용액= 10:1:0.3)로 정제하여 표제의 화합물(29.4g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.57(6H,s), 2.42(3H,s), 3.63(3H,s), 3.83(2H,s), 7.25-7.32 (4H,m).
(6) 메틸 2-(4-아세트아미도메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00231
디클로로에탄(300 ㎖)중의 메틸 2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 (29.4g) 및 트리에틸아민(23.8 ㎖)의 용액에 5℃에서 아세틸 클로라이드(11.1 ㎖)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크 로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=3:1, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물(23.47g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.56(6H,s), 1.98(3H,s), 3.63(3H,s),4.37(2H,d,J=5.3Hz), 7.21-7.31(4H,m).
MS(EI): 249(M+)
(7) 2-(4-아세트아미도메틸페닐)-2-메틸프로피온산의 합성
Figure 112000007377154-pct00232
에탄올(160 ㎖)중의 메틸 2-(4-아세틸아미노메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 (23.47g)의 용액에 물(94 ㎖)중의 수산화나트륨(7.53g)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 진한 염산을 첨가하였다. 생성된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제의 화합물(14.0g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=166-169℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.45(6H,s), 1.85(3H,s), 4.21(2H,d,J=5.9Hz), 7.20(2H,d, J=8.6Hz), 7.29(2H,d,J=8.6Hz), 8.28(lH,br), 12.27(lH,br.s).
MS(EI): 235(M+)
(8) N-(4-(1-벤질옥시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00233
아세톤(40 ㎖) 및 디메틸포름아미드(30 ㎖)의 혼합 용매중의 2-(4-아세틸아미노메틸페닐)-2-메틸프로피온산(14g)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(8.75 ㎖)을 첨가하고, 아세톤(20 ㎖)중의 에틸 클로로카르보네이트(6.76g)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액에 물(28 ㎖)중의 아지화나트륨(4.26g)의 용액을 빙냉하에 10분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 오일을 톨루엔(100 ㎖)에 용해시키고, 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이 용액에 벤질 알콜(6.77 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 42 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이소프로필 알콜을 첨가하여 결정화를 일으킴으로써 표제의 화합물(14.62g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=132-135℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.51(6H,s), 1.86(3H,s), 4.21(4H,d,J=5.3Hz), 4.93(2H,m), 7.14-7.42(9H,m), 7.65(lH,br.s), 8.26-8.30(lH,br).
(9) N-(4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00234
메탄올(200 ㎖) 및 클로로포름(200 ㎖)중의 N-(4-(1-벤질옥시카르보닐아미노 -1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드(9.57g)의 용액에 10% 팔라듐-탄소(5.0g)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소 기체를 주입하면서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시키고, 용매를 증발시켜 표제의 화합물(5.8g)을 담황색 무정형 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.63(6H,s), 1.87(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 7.28(2H,d, J=7.9Hz), 7.52(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(lH,br), 8.77(2H,br.s).
(10) 에틸 N-에톡시카르보닐메틸-N-(4-플루오로페닐)-아미노아세테이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00235
디메틸포름아미드(120 ㎖)중의 4-플루오로아닐린(10g) 및 브로모에틸 아세테이트(31.56g)의 용액에 탄산칼륨(31.09g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 브로모에틸 아세테이트(13.5g) 및 탄산칼륨(6.22g)을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=7:1, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물(13.51g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.26(6H,t,J=7.3Hz), 4.10(2H,s), 4.20(4H,q,J=7.3Hz), 6.51-6.61(2H,m), 6.86-6.96(2H,m).
MS(EI): 283(M+)
(11) N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-플루오로페닐아민의 합성
Figure 112000007377154-pct00236
테트라히드로퓨란(135 ㎖)중의 N-에톡시카르보닐메틸-N-(4-플루오로페닐)-아미노에틸 아세테이트(13.51g)의 용액에 리튬 보로하이드리드(4.15g)을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(9.2g)을 황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 3.42-3.46(4H,m), 3.71-3.74(4H,m), 4.24(2H,br.s), 6.56- 6.64 (2H,m), 6.87-6.94(2H,m).
MS(EI): 199(M+)
(12) N,N-비스(2-클로로에틸)-4-플루오로페닐아민의 합성
Figure 112000007377154-pct00237
염화메틸렌(92 ㎖)중의 N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-플루오로페닐아민 (9.2 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(7.1 ㎖)를 빙냉하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 추가로 환류시켰다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 부어 알칼리성으로 만들고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.56-3.70(8H,m), 6.60-6.67(2H,m), 6.91-7.00(2H,m).
(13) N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸에틸)페닐메틸)아 세트아미드 2염산염 1수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00238
디메틸 설폭사이드(30 ㎖)중의 N-(4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐메틸)-아세트아미드(1.55g) 및 N,N-디(2-클로로에틸)-4-플루오로아닐린(1.5g)의 용액에 탄산칼륨(3.21g) 및 요오드화칼륨(2.50g)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트:헥산=3:1)로 정제하고, 에탄올중의 1M 염산-에테르로 처리하여 표제의 화합물(0.33g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=179-181℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87 and l.89(9H,s and s), 2.88-2.96(2H,m), 3.35-3.44 (4H,m), 3.61-3.66(2H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 6.95-7.12(4H,m), 7.36(2H,d, J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 8.48(lH,t,J=5.9Hz).
MS(EI): 369(M+)
원소 분석:
계산치: C;57.39, H;7.01, N;9.13
실측치: C;57.63, H;6.96, N;9.19
실시예 69: N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00239
페닐피페라진 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진 및 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 66(3)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=124-126℃
1H-NNR(DMSO-d6)δ: 1.33(3H,d,J=7.3Hz), 1.84(3H,s), 2.40(4H,t,J=5.3Hz), 3.47 (2H,s), 3.72(4H,t,J=5.0Hz), 4.91(lH,dq,J=7.3,7.3Hz), 6.60(lH,t,J=5.0Hz), 7.27(4H,s), 8.25(lH,d,J=7.9Hz), 8.34(2H,d,J=4.6Hz).
IR(KBr): 3309, 1643, 1587, 1547 ㎝-1
MS(EI): 339(M+)
원소 분석:
계산치: C;67.23, H;7.42, N;20.63
실측치: C;67.18, H;7.50, N;20.52
실시예 70: N-(1-(4-(1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00240
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-1-(4-(1-클로로에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드 및 페닐피페라진 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=124-125℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,s), 1.34-1.41(4H,m), 2.00(3H,s), 2.38-2.54(4H,m), 3.33-3.45(1H,m), 3.76-3.81(4H,m), 6.10 and 6.16(lH,s and S), 6.42-6.46(lH,m), 7.08-7.30(4H,m), 8.27(2H,d,J=4.6Hz).
MS(EI): 365(M+)
원소 분석:
계산치: C;69.01, H;7.45, N;19.16
실측치: C;68.97, H;7.47, N;19.05
실시예 71: N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
(1) N-(1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00241
염화메틸렌(35 ㎖)중의 N-(1-페닐시클로프로필)아세트아미드(5.0g)의 용액에 사염화티탄(6.26 ㎖)을 빙냉하에 첨가하고, 이 용액에 염화메틸렌(15 ㎖)중의 메톡시메틸 클로라이드의 용액(4.33 ㎖)을 빙냉하에 10분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름(50 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제의 화합물(3.71g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=124-127℃.
1H-NNR(CDC13)δ: 1.25 and 1.37(4H,s and s), 1.98(3H,s), 4.54 and 4.57 (2H,s and s), 6.17-6.28(lH,m), 7.12-7.36(4H,m).
MS(EI): 223(M+)
(2) N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필) 아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00242
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-1-(4-(1-클로로메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드 및 페닐피페라진 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진 2염산염을 사용하여 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리에 의해 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=145-146℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.26 and l.36(4H,s and d,J=5.3Hz), 2.00(3H,s), 2.45-2.51(4H,m), 3.49 and 3.52(2H,s and s), 3.79-3.84(4H,m), 6.14(lH,s), 6.44-6.48(lH,m), 7.09-7.32(4H,m), 8.29(2H,d,J=4.6Hz).
MS(EI): 351(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.35, H;7.17, N;19.93
실측치: C;68.30, H;7.07, N;19.77
실시예 72: N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-아세트아미도메틸벤조산
Figure 112000007377154-pct00243
에틸 아세테이트(100 ㎖)중의 4-(아미노메틸)벤조산(20.46g)의 용액에 수산화나트륨(12g)의 수용액(100 ㎖)을 첨가하고, 아세트산 무수물(14 ㎖)을 5~7℃에서 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10% 염산으로 산성으로 만들고 에틸 아세테이트:에탄올(10:1)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담황색 고체(27.2g)를 얻었다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트:에탄올 (1:1, 500 ㎖)로부터 결정화하여 표제의 화합물(16.7g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=200-202℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s), 4.32(2H,d,J=5.9Hz), 7.36(2H,d,J=7.9Hz), 7.89 (2H,d,J=8.6Hz), 8.41(lH,m), 12.84(lH,br.s)
IR(KBr): 3298, 1691, 1646, 1539 ㎝-1
MS(EI): 193(M+)
원소 분석:
계산치: C;62.17, H;5.74, N;7.25
실측치: C;62.01, H;5.71, N;7.21
(2) 메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트
Figure 112000007377154-pct00244
4-아세트아미도메틸벤조산(4.0g)을 0.5% 염화수소-메탄올 용액(100 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 40℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 물(300 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 담황색 고체(4.3g)를 얻었다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트(50 ㎖)로부터 결정화하여 표제의 화합물(3.2g)을 담황백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=1lO-111℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s), 3.84(3H,s), 4.33(2H,d,J=5.9Hz), 7.39(2H,d, J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=7.9Hz), 8.43(lH,m)
IR(KBr): 3277, 1727, 1643, 1556 ㎝-1
MS(EI): 207(M+)
원소 분석:
계산치: C;63.76, H;6.32, N;6.76
실측치: C;63.76, H;6.38, N;6.76
(3) N-(4-히드록시메틸페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00245
테트라히드로퓨란(80 ㎖)중의 알루미늄 리튬 하이드리드(570 ㎎)의 현탁액에 테트라히드로퓨란(20 ㎖)중의 메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트(3.1g)의 용액을 빙냉하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화 황산나트륨 수용액(7 ㎖)을 10℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 용매를 증발시켜 표제의 화합물(2.8g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(3H,s), 4.22(2H,d,J=5.9Hz), 4.46(2H,s), 5.13(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(lH,m)
MS(EI): 179(M+)
(4) N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00246
클로로포름(50 ㎖)중의 N-(4-히드록시메틸페닐메틸)아세트아미드(1.5g)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.73 ㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.8g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=116-118℃
1H-NMR(CDC13)δ: 2.01(3H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 4.56(2H,s), 6.20(lH,br.s), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI): 197(M+)
(5) N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)-아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00247
디메틸포름아미드(200 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 (15.0g), 1-(2-피리미딜)피페라진 2염산염(19.8g) 및 탄산칼륨(42.0g)의 용액을 80℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(24.0g)을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담갈색 오일(18.7g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 오일을 에틸 아세테이트:헥산(5:1, 100 ㎖)으로부터 결정화하고, 그 결정을 에틸 아세테이트:헥산(10:1, 100 ㎖)으로부터 재결정하여 표제의 화합물(12.8g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=120-121℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.38-2.42(4H,m), 3.47(2H,s), 3.70- 3.73(4H,m), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.20-7.29(4H,m), 8.30(lH,t,J=5.3Hz), 8.34(2H,d,J=4.6Hz)
IR(KBr): 3292, 2792, 1651, 1587 ㎝-1
MS(EI): 325(M+)
원소 분석:
계산치: C;66.44, H;7.12, N;21.52
실측치: C;66.48, H;7.19, N;21.72
실시예 73: N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 2염산염 1수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00248
에탄올(40 ㎖)중의 N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(5.1g)의 용액에 lM 염화수소-에테르(40 ㎖)를 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 물질(7.2g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 물질을 결정화하고, 에틸 아세테이트/에탄올로부터 재결정화하여 표제의 화합물(3.8g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=194-195℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s), 2.95-3.10(2H,m), 3.25-3.35(2H,m), 3.40- 3.55(2H,m), 4.25-4.32(4H,m), 4.65-4.71(2H,m), 5.20-5.40(3H,m), 6.78(lH,t, J=5.3Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.61(2H,d,J=7.9Hz), 8.45(2H,d,J=4.6Hz), 8.50(1H,t,J=5.9Hz), 11.80(lH,brs)
IR(KBr): 3417, 3290, 1627, 1544 ㎝-1
MS(EI): 325(M+)
원소 분석:
계산치: C;51.93, H;6.54, N;16.82
실측치: C;52.26, H;6.40, N;16.86
실시예 74: 2-(4-(4-(아미노메틸)페닐메틸)-피페라진-1-일)피리미딘의 합성
Figure 112000007377154-pct00249
N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드(4.0g)를 10% 염산(50 ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 12.5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제의 화합물(2.2g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=70-72℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.38-2.42(4H,m), 2.70-3.10(2H,brs), 3.47(2H,s), 3.70-3.73 (6H,m), 6.62(lH,t,J=4.6Hz), 7.23-7.30(4H,m), 8.34(2H,d,J=5.3Hz)
IR(KBr): 3358, 2939, 2817, 1585 ㎝-1
MS(EI): 283(M+)
원소 분석:
계산치: C;67.81, H;7.47, N;24.71
실측치: C;67.52, H;7.42, N;24.12
실시예 75: N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)프로피온아미드 1/4 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00250
염화메틸렌20 ㎖)중의 2-(4-(4-(아미노메틸)페닐메틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.5g), 프로피온산 클로라이드(0.18 ㎖) 및 트리에틸아민(0.3 ㎖)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 물질(0.8g)을 얻었다. 얻어진 담황색 물질을 헥산/에틸 아세테이트(1:1, 50 ㎖)로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.5g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=103-105℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H,t,J=7.9Hz), 2.15(2H,q,J=7.9Hz), 2.40-2.43(4H,m), 3.49(2H,s), 3.70-3.74(4H,m), 4.25(2H,d,J=5.9Hz), 6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.19-7.30(4H,m), 8.25(lH,t,J=5.9Hz), 8.34(2H,d,J=4.6Hz)
IR(KBr): 3290, 2935, 1635, 1587 ㎝-1
MS(EI): 339(M+)
원소 분석:
계산치: C;66.35, H;7.47, N;20.36
실측치: C;66.31, H;7.50, N;19.97
실시예 76: N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)포름아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00251
아세트산 무수물(0.30 ㎖) 및 포름산(0.13 ㎖)의 혼합물을 50~60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 아세트산 포름산 무수물에 염화메틸렌(10 ㎖)중의 2-(4-(4-(아미노메틸)페닐메틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.42 g)의 용액을 빙냉하에 첨가하고, 그 혼합물을 5~10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로 포름:메탄올=9:1)로 정제하여 황색 오일(0.46g)을 얻었다. 얻어진 황색 오일을 에틸 아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.45g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=97-98℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.38-2.42(4H,m), 3.48(2H,s), 3.70-3.73(4H,m), 4.30(2H,d, J=5.9Hz), 6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.22-7.31(4H,m), 8.15(lH,s),8.34(2H,d,J=4.6Hz), 8.45-8.55(lH,m)
IR(KBr): 3383, 2868, 1664, 1581 ㎝-1
MS(EI): 311(M+)
원소 분석:
계산치: C;65.57, H;6.80, N;22.49
실측치: C;65.38, H;6.78, N;22.27
실시예 77: 에틸 N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)숙신아미드 2염산염 1/2 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00252
염화메틸렌(40 ㎖)중의 2-(4-(4-(아미노메틸)페닐메틸)피페라진-1-일)피리미딘(1.3 g), 에틸숙시닐 클로라이드(0.7 ㎖) 및 트리에틸아민(0.7 ㎖)의 용액을 실 온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름(100 ㎖)을 첨가하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 오일(2.0g)을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 담갈색 오일(2.0g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 오일에 에탄올중 1M 염화수소-에테르(12 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트/에탄올로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.4g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=120-123℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7.3Hz), 2.40-2.55(4H,m), 2.95-3.10(2H,m), 3.30-3.35(2H,m), 3.45-3.55(2H,m), 4.05(2H,q,J=7.3Hz), 4.25-4.35(4H,m), 4.65-4.75(2H,m), 4.80-4.90(2H,m), 6.77(1H,t,J=4.6Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz), 7.60(2H, d,J=7.9Hz), 8.45(2H,d,J=4.6Hz), 8.52(lH,t,J=5.9Hz), 11.78(lH,brs)
IR(KBr): 3421, 3292, 2981, 1728, 1626 ㎝-1
MS(EI): 411(M+)
원소 분석:
계산치: C;53.55, H;6.54, N;14.19
실측치: C;53.81, H;6.66, N;14.28
실시예 78: N-(4-((4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00253
디메틸포름아미드(50 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(7.7g), 1-아세틸피페라진(5.0g) 및 탄산칼륨(8.1g)의 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 얻어진 황색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 표제의 화합물(11.5g)을 무색의 투명한 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.02(3H,s), 2.06(3H,s), 2.37-2.44(4H,m), 3.43-3.46(2H,m), 3.50(2H,s), 3.58-3.61(2H,m), 4.41(2H,d,J=5.9Hz), 6.00(lH,brs), 7.22-7.30(4H,m)
MS(EI): 289(M+)
(2) N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00254
에탄올(20 ㎖)-물(20 ㎖)중의 N-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드(11.5g) 및 수산화나트륨(4.0g)의 용액을 18 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 오일(9.1g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:암모니아 수용액=9:1:0.3)로 정제하여 표제의 화합물(7.4g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s), 2.35-2.40(4H,m), 2.84-2.87(4H,m), 3.46(2H,s), 4.40(2H,d,J=5.30Hz), 5.91(lH,brs), 7.20-7.30(4H,m)
MS(EI): 247(M+)
(3) N-(4-((4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00255
아세토니트릴(30 ㎖)중의 2,4,6-트리플루오로피리미딘(1.4g) 및 탄산칼륨 (2.lg)의 용액에 아세토니트릴(20 ㎖)중의 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(2.5g)의 용액을 빙냉하에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 백색 고체(3.2g)를 얻었다. 얻어진 백색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 N-(4-((4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물 (1.3g) 및 N-(4-((4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물(1.1g)을 얻었다. N-(4-((4-(4,6-디플루오로피리미딘 -2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=128-129℃.
1H-NNR(CDCl3)δ: 2.03(3H,s), 2.46(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.79(4H,t,J=5.3 Hz), 4.43(2H,d,J=5.3Hz), 5.66(lH,t,J=1.3Hz), 5.75(lH,brs), 7.23-7.32(4H,m)
IR(KBr): 3288, 2918, 1635, 1552 ㎝-1
MS(EI): 361(M+)
원소 분석:
계산치: C;59.82, H;5.86, N;19.38
실측치: C;59.83, H;5.85, N;19.44
실시예 79: N-(4-((4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸) 페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00256
실시예 78(3)에서 얻은 N-(4-((4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 대충 정제된 생성물(1.1g)을 에틸 아세테이트:디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=127-128℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s), 2.50(4H,t,J=5.3Hz), 3.53(2H,s), 3.55-3.70(4H,m), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.87(lH,d,J=2.0Hz), 5.85-6.95(lH,brs), 7.23-7.31(4H,m)
IR(KBr): 3259, 2946, 2823, 1624, 1560 ㎝-1
MS(EI): 361(M+)
원소 분석:
계산치: C;59.82, H;5.86, N;19.385
실측치: C;59.89, H;5.86, N;19.44
실시예 80: N-(4-((4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00257
아세토니트릴(20 ㎖)중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(1.0g) 및 탄산칼륨 (0.84g)의 용액에 아세토니트릴(20 ㎖)중의 실시예 78(2)에서 얻은 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(1.0g)의 용액을 빙냉하에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 오일(1.6g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 N-(4-((4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물(0.28g) 및 N-(4-((4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물(0.9g)을 얻었다. N-(4-((4-(4,6-디클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드의 미정제 생성물을 에틸 아세테이트:헥산으로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.2g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=139-140℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.40-2.43(4H,m), 3.48(2H,s), 3.68- 3.72(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.90(lH,s), 5.75(lH,brs), 7.19-7.29(4H,m), 8.30(1H,t, J=5.9Hz)
IR(KBr): 3259, 2858, 1639, 1570 ㎝-1
MS(EI): 394(M+)
원소 분석:
계산치: C;54.83, H;5.37, N;17.76
실측치: C;54.93, H;5.43, N;17.37
실시예 81: N-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염 1/2 수화물의 합성
(1) 1-(티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00258
110℃에서의 가열에 의해 용해된 피페라진(48g)에 2-브로모티아졸(5 ㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 1 시간 동안 교반하고, 물(150 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(9.5g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.78(4H,t,J=5.3Hz), 3.29(4H,t,J=5.3Hz), 6.80(lH,d,J=4.0Hz), 7.15(lH,d,J=4.0Hz)
MS(EI): 169(M+)
(2) N-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염 1/2 수화물
Figure 112000007377154-pct00259
디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.8g), 1-(티아졸-2-일)피페라진(1.5g) 및 탄산칼륨(1.8g)의 용액을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 담갈색 오일(2.3g)을 얻었다. 얻어진 담갈색 오일을 에탄올(200 ㎖)에 용해시키고 1M 염화수소-에테르(7 ㎖)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트:에탄올(1:1, 100 ㎖)로부터 결정화하고, 그 결정을 에틸 아세테이트:에탄올:메탄올(1:1:1, 100 ㎖)로부터 재결정화하여 표제의 화합물(1.2g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=120-121℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s), 3.00-3.35(4H,m), 3.50-3.65(2H,m), 3.70- 3.80 (4H,m), 3.90-4.10(2H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.35(2H,s), 6.99(1H,d,J=4.0Hz), 7.24(lH,d,J=4.0Hz), 7.32(lH,d,J=7.9Hz), 7.61(1H,d,J=7.9Hz), 8.48(lH,t,J=5.9 Hz), 11.86(lH,brs)
IR(KBr): 3311, 2526, 2507, 1641, 1521 ㎝-1
MS(EI): 330(M+)
원소 분석:
계산치: C;54.32, H;6.44, N;14.90
실측치: C;54.10, H;6.31, N;14.73
실시예 82: N-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00260
디메틸포름아미드(20 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.0g), 1-(2-피리딜)피페라진(1.4g) 및 탄산칼륨(4.2g)의 용액을 60~70℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담황색 오일(2.5g)을 얻었다. 얻어진 담황색 오 일을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 그 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제의 화합물(1.4g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=100-101℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s), 2.40-2.45(2H,m), 2.45-2.30(2H,m), 3.40-3.50 (4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.62(lH,dd,J=5.3,7.3Hz), 6.78(lH,d,J=8.6Hz), 7.20 -7.29(4H,m), 7.47-7.54(lH,m), 8.09(lH,dd,J=1.3,4.6Hz), 8.25-8.35(lH,m)
IR(KBr): 3319, 2940, 2809, 1645, 1594 ㎝-1
MS(EI): 324(M+)원소 분석:
계산치: C;70.34, H;7.46, N;17.27
실측치: C;70.10, H;7.50, N;17.05
실시예 83: N-(4-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물의 합성
(1) 1-(피리딘-3-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00261
o-크실렌(40 ㎖)중의 3-아미노피리딘(2.0g) 및 비스(2-클로로에틸)아민 염산염(3.8g)의 현탁액을 140℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 추출하고 수성층을 2N 수산화나트륨 용액으로 알칼리로 만들고, 클로로포름으로 추출 하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올:암모니아 수용액=9:1:0.5)로 정제하여 표제의 화합물(0.55g)을 흑갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.83(4H,d,J=5.3Hz), 3.08(4H,d,J=5.3Hz), 7.17-7.21(lH,m), 7.26-7.30(lH,m), 7.97(lH,d,J=2.6Hz), 8.27(lH,d,J=3.3Hz)
MS(EI): 163(M+)
(2) N-(4-((4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물
Figure 112000007377154-pct00262
디메틸포름아미드(10㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.67g), 1-(3-피리딜)피페라진(0.55g) 및 탄산칼륨(0.93g)의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 흑색 오일을 얻었다. 얻어진 흑색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=4:1)로 정제하여 갈색 고체를 얻었다. 얻어진 갈색 고체를 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하여 표제의 화합물(200 ㎎)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=139-140℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.48-2.51(4H,m), 3.15-3.20(4H,m), 3.49(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 7.17-7.31(6H,m), 7.98(lH,d,J=3.3Hz), 8.27(lH,d,J=2.6Hz), 8.30(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3455, 3232, 3041, 1660, 1568 ㎝-1
MS(EI): 324(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.44, H;7.56, N;16.80
실측치: C;68.32, H;7.59, N;16.72
실시예 84: N-(4-((4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(피리딘-4-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00263
110℃에서 용해된 피페라진(3.6g)에 4-브로모피리딘(1.0g) 첨가하고, 혼합물을 140~150℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(0.64g)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.78(4H,t,J=5.3Hz), 3.20(4H,t,J=5.3Hz), 6.77(2H,dd,J=1.3, 6.6Hz), 8.14(2H,d,J=6.6Hz)
MS(EI): 163(M+)
(2) N-(4-((4-피리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00264
디메틸포름아미드(10㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.85g), 1-(피리딘-4-일)피페라진(0.64g) 및 탄산칼륨(0.81g)의 용액을 60~70℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 황색 고체(0.6g)를 얻었다. 얻어진 황색 고체를 에틸 아세테이트-메탄올로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.37g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=164-166℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s), 2.43-2.46(2H,m), 2.49-2.51(2H,m), 3.27-3.30 (4H,m), 3.49(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.78-6.79(2H,m), 7.20-7.28(4H,m), 8.13-8.15(2H,m), 8.32(lH,m)
IR(KBr): 3033, 2952, 2931, 1664, 1599 ㎝-1
MS(EI): 324(M+)
원소 분석:
계산치: C;70.34, H;7.46, N;17.27
실측치: C;70.29, H;7.37, N;17.26
실시예 85: N-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 염산염 1/2 에틸 아세테이트의 합성
(1) 1-아세틸-4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00265
아세토니트릴(100 ㎖)중의 2,6-디플루오로피리딘(9.0g), 1-아세틸피페라진 (5.0g) 및 탄산칼륨(8.1g)의 용액을 18 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 고체(8.7g)를 얻었다. 얻어진 담갈색 고체를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 표제의 화합물(5.5g)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
m.p.=102-103℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s), 3.48-3.55(2H,m), 3.56-3.65(4H,m), 3.71- 3.75 (2H,m), 6.22(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 6.43(lH,dd,J=2.6,8.6Hz), 7.57(1H,dd,J=7.9, 16.5Hz)
IR(KBr): 3077, 2890, 2852, 1646, 1608 ㎝-1
MS(EI): 223(M+)
원소 분석:
계산치: C;59.18, H;6.32, N;18.82
실측치: C;59.25, H;6.34, N;18.83
(2) 1-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00266
메탄올(30 ㎖)-물(30 ㎖)중의 1-아세틸-4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진 (5.5g) 및 수산화나트륨(3.0g)의 용액을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(4.6g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.93-2.97(4H,m), 3.48-3.51(4H,m), 6.16(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 6.40(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 7.52(lH,dd,J=7.9,16.5Hz)
(3) N-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세 트아미드 염산염 1/2 에틸 아세테이트
Figure 112000007377154-pct00267
디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.5g), 1-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진(1.3g) 및 탄산칼륨(1.6g)의 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 담갈색 오일(2.9g)를 얻었다. 얻어진 담갈색 오일을 1M 염화수소-에테르로 처리하고, 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하여 표제의 화합물(2.2g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=112-115℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.78(1.5H,t,J=7.3Hz), 1.90(3H,s), 1.99(1.5H,s), 2.95-3.13 (2H,m), 3.25-3.45(4H,m), 4.03(lH,q,J=7.3Hz), 4.25-4.35(6H,m), 6.39(lH,dd, J=2.6,7.9Hz), 6.78(1H,dd,J=2.6,7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.60(2H,d,J=7.9 Hz), 7.75(lH,m), 8.47(lH,t,J=5.9Hz), 11.69(1H,brs)
IR(KBr): 3263, 2987, 2541, 1666, 1614 ㎝-1
MS(EI): 342(M+)
원소 분석:
계산치: C;57.46, H;6.43, N;12.76
실측치: C;57.85, H;6.86, N;12.67
실시예 86: N-(4-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00268
115℃에서 용해된 피페라진(29.0g)에 2,5-디클로로피리딘(5.1g)을 첨가하고, 혼합물을 140~150℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(5.0g)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.76(4H,t,J=5.3Hz), 3.38(4H,t,J=5.3Hz), 6.81(lH,d,J=8.6Hz), 7.56(lH,dd,J=3.3,8.6Hz), 8.09(lH,d,J=2.6Hz)
MS(EI): 197(M+)
(2) N-(4-((4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트 아미드
Figure 112000007377154-pct00269
디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.5g), 1-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진(1.5g) 및 탄산칼륨(1.6g)의 용액을 70~80℃에서 8.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체(3.1g)를 얻었다. 얻어진 갈색 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.3g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=155-156℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.35-2.45(4H,m), 3.45-3.50(6H,m), 4.23(2H,d, J=5.9Hz), 6.84(lH,d,J=9.2Hz), 7.19-7.29(4H,m), 7.58(lH,dd,J=2.6,9.2Hz), 8.09 (lH,d,J=2.6Hz), 8.31(lH,t,J=5.3Hz)
IR(KBr): 3313, 2915, 2815, 1645, 1591 ㎝-1
MS(EI): 358(M+)
원소 분석:
계산치: C;63.59, H;6.45, N;15.61
실측치: C;63.55, H;6.48, N;15.48
실시예 87: N-(4-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(피라진-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00270
110℃에서 용해된 피페라진(48.0g)에 2-클로로피라진(5.0 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제의 화합물(6.4g)을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.97-3.01(4H,m), 3.54-3.58(4H,m), 7.84(lH,d,J=2.6Hz), 8.06 (lH,dd,J=1.3,2.6Hz), 8.13(lH,d,J=1.3Hz)
MS(EI): 164(M+)
(2) N-(4-((4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00271
디메틸포름아미드(20㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.6g), 1-(피라진-2-일)피페라진(1.3g) 및 탄산칼륨(1.6g)의 용액을 70~80℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 담황색 고체(1.8g)를 얻었다. 얻어진 담황색 고체를 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.2g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=118-119℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.40-2.45(4H,m), 3.49(2H,s), 3.50-3.55(4H,m), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 7.20-7.29(4H,m), 7.82(lH,d,J=2.6Hz), 8.06(lH,d,J=1.3Hz), 8.29-8.35(2H,m)
IR(KBr): 3307, 2929, 2845, 1639, 1578 ㎝-1
MS(EI): 325(M+)
원소 분석:
계산치: C;66.44, H;7.12, N;21.52
실측치: C;66.49, H;7.10, N;21.34
실시예 88: N-(4-((4-(5-니트로티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(5-니트로티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00272
아세토니트릴(150 ㎖)중의 피페라진(18.2g) 및 탄산칼륨(12.6g)의 용액에 40℃에서 2-브로모-5-니트로티아졸(14.7g)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체 (11.2g)를 얻었다. 얻어진 갈색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 표제의 화합물(4.8g)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80(4H,t,J=5.3Hz), 3.55(4H,t,J=5.3Hz), 8.37(lH,s)
MS(EI): 214(M+)
(2) N-(4-((4-(5-니트로티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00273
디메틸포름아미드(15 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.5g), 1-(5-니트로티아졸-2-일)피페라진(0.5g) 및 탄산칼륨(0.5g)의 용액을 80℃에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 고체 (1.5g)를 얻었다. 얻어진 담황색 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.5g)을 황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=151-152℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.40-2.50(4H,m), 3.52(2H,s), 3.60-3.70(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 7.23-7.29(4H,m), 8.31(lH,t,J=5.3Hz), 8.37(lH,s)
IR(KBr): 3296, 2964, 1651, 1558, 1504 ㎝-1
MS(EI): 375(M+)
원소 분석:
계산치: C;54.38, H;5.64, N;18.65
실측치: C;54.26, H;5.65, N;18.38
실시예 89: N-(4-((4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00274
실시예 88(3)에서 얻은 N-(4-((4-(2,6-디클로로피리미딘-4-일)피페라진-1- 일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 대충 정제된 생성물(0.9g)을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제의 화합물(0.7g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=165-166℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.35-2.45(4H,m), 3.48(2H,s), 3.60-3.70(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.99(lH,s), 7.19-7.29(4H,m), 8.29(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3249, 2910, 1646, 1598 ㎝-1
MS(EI): 394(M+)
원소 분석:
계산치: C;54.83, H;5.37, N;17.76
실측치: C;54.88, H;5.41, N;17.60
실시예 90: N-(4-((4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물의 합성
(1) 1-아세틸-4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00275
아세토니트릴(15 ㎖)중의 2,4,6-트리플루오로피리미딘(2.0g) 및 탄산칼륨 (3.1g)의 용액에 아세토니트릴(15 ㎖)중의 1-아세틸피페라진(1.9g)의 용액을 빙냉 하에 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담황색 오일을 얻었다. 얻어진 담황색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(1.8g) 및 1-아세틸-4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진(1.7g)을 둘다 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H,s), 3.55-3.65(2H,m), 3.65-3.70(2H,m), 3.80-3.90 (4H,m), 5.75(lH,t,J=2.0Hz)
MS(EI): 242(M+)
(2) 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00276
메탄올(20 ㎖)-물(10 ㎖)중의 1-아세틸-4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진(1.7g) 및 수산화나트륨(0.84g)의 용액을 7.5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색의 투명한 오일 (2.5g)을 얻었다. 얻어진 무색의 투명 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 표제의 화합물(1.0g)을 담황색 고체로 서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.90(4H,t,J=5.3Hz), 3.77(4H,t,J=5.3Hz), 3.85(6H,s), 5.36 (lH,s)
IR(KBr): 2985, 2944, 1583, 1564 ㎝-1
MS(EI): 224(M+)
원소 분석:
계산치: C;53.55, H;7.19, N;24.98
실측치: C;53.65, H;7.24, N;24.85
(3) N-(4-((4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물
Figure 112000007377154-pct00277
디메틸포름아미드(10 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.93 g), 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진(0.94g) 및 탄산칼륨(0.97g)의 용액을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(2.0g)을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 에틸 아세테이트:디 이소프로필 에테르(1:3, 40 ㎖)로부터 결정화하여 표제의 화합물(1.3g)을 담황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=130-131℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.40-2.50(4H,m), 3.45-3.60(2H,m), 3.65-3.75 (4H,m), 3.78(6H,s), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 5.39(lH,s), 7.20-7.30(4H,m), 8.32(lH, t,J=5.3Hz)
IR(KBr): 3317, 2829, 1641, 1578 ㎝-1
MS(EI): 385(M+)
원소 분석:
계산치: C;60.90, H;7.15, N;17.75
실측치: C;61.13, H;6.99, N;17.75
실시예 91: N-(4-((4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성(또 다른 방법)
Figure 112000007377154-pct00278
아세토니트릴(50 ㎖)중의 실시예 88(2)에서 얻은 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(5.0g), 2-클로로-4,6-디메톡시피리미딘(3.9g) 및 탄산칼륨(4.2g)의 용액을 5 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 고체를 얻었다. 얻어진 담갈색 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 표제의 화합물(5.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.40-2.50(4H,m), 3.45-3.60(2H,m), 3.65-3.75 (4H,m), 3.78(6H,s), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 5.39(lH,s), 7.20-7.30(4H,m), 8.32(1H, t,J=5.3Hz)
실시예 92: N-(4-((4-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물의 합성
(1) 1-아세틸-4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00279
실시예 90(1)의 조작에 의해, 표제의 화합물(1.7g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.15(3H,s), 3.55-3.70(4H,m), 3.70-3.85(4H,m), 5.95(lH,d,J=2.0 Hz)
MS(EI): 242(M+)
(2) 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00280
메탄올(10 ㎖)-물(10 ㎖)중의 1-아세틸-4-(2,6-디플루오로피리미딘-4-일)피페라진(1.5g) 및 수산화나트륨(0.8g)의 용액을 4 시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 무색의 투명한 오일(1.8g)을 얻었다. 얻어진 무색의 투명 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 표제의 화합물(1.2g)을 무색의 투명 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.90-3.00(4H,m), 3.53-3.57(4H,m), 3.90(3H,s), 3.91(3H,s), 5.48(lH,s)
MS(EI): 224(M+)
(3) N-(4-((4-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 수화물
Figure 112000007377154-pct00281
디메틸포름아미드(10 ㎖)중의 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.0g), 1-(2,6-디메톡시피리미딘-4-일)피페라진(1.1g) 및 탄산칼륨(1.0g)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(2.1g)을 얻었다. 얻어진 갈색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여 표제의 화합물(1.0g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=89-90℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s), 2.30-2.40(4H,m), 3.47(2H,s), 3.50-3.57(4H,m), 3.77(3H,s), 3.78(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 5.70(lH,s), 7.22-7.28(4H,m), 8.29(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3269, 1652, 1608, 1564 ㎝-1
MS(EI): 385(M+)
원소 분석:
계산치: C;60.90, H;7.15, N;17.75
실측치: C;60.78, H;7.12, N;17.67
실시예 93: N-(4-((4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘
Figure 112000007377154-pct00282
옥시염화인(19 ㎖)중의 2-히드록시-4,6-디메틸피리미딘(5.0g)의 용액을 9시간 동안 가열하에 환류시켰다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액에 적가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일(3.0g)을 얻었다. 얻어진 황색 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표제의 화합물(2.4g)을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.49(6H,s), 6.98(lH,s)
(2) N-(4-((4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드.
Figure 112000007377154-pct00283
아세토니트릴(50 ㎖) 중 실시예 88(2)에서 얻은 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)-아세트아미드(1.7 g), 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘(1.0 g) 및 탄산칼륨(3.0 g) 용액을 7시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상 에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 얻은 황색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매: 클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하고 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 다음 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(1.1 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p,=127∼128 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(3H, s), 2.27(6H, s), 2.47(4H, t, J=5.3Hz), 3.52(2H, s), 3.83(4H, t, J=5.3 Hz), 4.42(2H, d, J=5,9 Hz), 5.79(1H, brs), 6.25(1H, s), 7.22-7.33(4H, m)
IR(KBr):3301, 1643, 1573 cm-1
MS(EI):353(M+)
원소 분석:
계산치: C; 67.96, H;7.70, N;19.81
실측치: C; 68.03, H;7.76, N;19.73
실시예 94: N-(1-메틸-1-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00284
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1- 메틸에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 1-(티아졸-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 것과 유사한 반응 및 처리를 수행함으로써, 표제 화합물을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=118∼120 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(6H, s), 1.97(3H, s), 2.56(4H, t, J=5.3Hz), 3.49(4H, t, J=5.3Hz), 3.52(2H, s), 5.72(1H, br.s), 6.55(1H, d, J=3.3 Hz), 7.19(1H, d, J=4.0 Hz), 7.26-7.36(4H, m).
MS(FAB):359(M+)
원소 분석:
계산치: C; 63.66, H;7.31, N;15.63
실측치: C; 63.70, H;7.34, N;15.65
실시예 95: N-(1-메틸-1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)벤조산의 합성
Figure 112000007377154-pct00285
수(500 ㎖)중 수산화나트륨(164.2 g) 용액에 얼음 냉각하에서 30 분 동안 브롬(70 ㎖)을 적가하였다. 이 용액에 1 시간 동안 디옥산(1000 ㎖) 중 N-(1-(4-아세 틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드(100 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 수(2000 ㎖)중 아황산나트륨(19 g) 용액을 첨가하고 교반하였다. 여기에 염산을 첨가하고, 그 결과 생성된 결정을 여과로 수거하여 표제 화합물(73.4 g)을 연갈색 결정으로서 얻었다.
m.p.=235∼237 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.54(6H, s), 1.83(3H, s), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz), 8.14(1H, s), 12.72(1H, br.s).
MS(EI):221(M+)
(2) 메틸 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00286
메탄올(370 ㎖) 중 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산(73.4 g) 및 황산(0.7 ㎖)의 현탁액을 16 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 10% 수성 탄산수소나트륨(500 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로필 에테르로 재결정화시켜 표제 화합물(39.0 g)을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=165∼167 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.53(6H, s), 1.83(3H, s), 3.83(3H, s), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.87(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, s).
MS(EI):235(M+)
(3) N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00287
테트라히드로푸란(370 ㎖) 중 메틸 4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조에이트(37.14 g) 용액에 수소화붕소리튬(6.88 g)을 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(1000 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(1000 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 표제 화합물(18.24 g)을 얻었다.
m.p.=126∼129 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(6H, s), 1.81(3H, s), 4.44(2H, d, J=5.3Hz), 5.06(1H, t, J=5.3Hz), 7.18-7.27(4H, m), 7.98(1H, br.s).
MS(EI): 207(M+)
(4) N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00288
클로로포름(180 ㎖) 중 N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드(18.24 g) 용액에 얼음 냉각하면서 10분 동안 티오닐 클로라이드(7.07 ㎖)를 적가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 ㎖)에 붓고 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(19.17 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=124∼125 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(6H, s), 1.82(3H, s), 4.71(2H, s), 7.28-7.35(4H, m), 8.05(1H, s).
MS(EI): 225(M+)
(5) N-(1-메틸-1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00289
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1- 메틸에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 1-(2-피리미딜)피페라진 디클로라이드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 것과 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=137∼138 ℃
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(6H, s), 1.96(3H, s), 2.50(4H, t, J=5.3Hz), 3.51(2H, s), 3.80(4H, t, J=5.3Hz), 5.76(1H, br.s), 6.46(1H, t, J=4.6 Hz), 7.28-7.36(4H, m), 8.29(2H, t, J=4.6 Hz).
MS(FAB):353(M+)
원소 분석:
계산치: C; 67.96, H;7.70, N;19.81
실측치: C; 67.94, H;7.65, N;19.80
실시예 96: N-(1-(4-((4-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00290
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 95(4)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)-아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 90(2)에서 얻은 1-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=199∼202 ℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.53(6H, s), 1.82(3H, s), 2.38-2.41(4H, m), 3.46(2H, s), 3.71(4H, m), 3.78(6H, s), 5.38(1H, s), 7.20-7.28(4H, m), 7.99(1H, s).
MS(FAB): 414(MH+)
원소 분석:
계산치: C; 63.90, H;7.56, N;16.94
실측치: C; 63.73, H;7.64, N;16.82
실시예 97: N-(4-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드 및 N-(4-((4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00291
아세토니트릴(20 ㎖) 중 실시예 78(2)에서 얻은 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드(1.0 g) 및 2,4-디클로피리미딘(0.60 g) 현탁액에 탄산칼륨(0.84 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화된 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 에틸 아세테이트: 메탄올 = 20:1∼10:1)로 정제하여 N-(4-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(0.61 g)을 백색 고체로서 얻고, N-(4-((4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드(10 ㎖)를 백색 결정으로서 얻었다.
N-(4-((4-(2-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드.
m.p.=132-133℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s), 2.49(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.65(4H,br.), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.96(lH,br.s), 6.36(1H,d,J=6.6Hz), 7.23-7.31(4H,m), 8.00(lH,d,J=6.6Hz).
MS (FAB) : 360(MH+)
원소 분석:
계산치: C;60.08, H;6.16, N;19.46
실측치: C;60.08, H;6.11, N;19.43
N-(4-((4-(4-클로로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
m.p.=122∼124℃
1H-NMR(CDC13)d: 2.01(3H,s), 2.47(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.80-3.83(4H,t), 4.41(2H,d,J=5.3Hz), 5.99(lH,br.s), 6.48(lH,d,J=4.6Hz), 7.22-7.32(4H,m), 8.13(lH,d,J=5.3Hz).
MS (FAB) : 360 (MH+)
실시예 98: N-(1-((4-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸페닐메틸)아세트아미드 합성
(1) 2-클로로-4-메톡시피리미딘의 합성
Figure 112000007377154-pct00292
메탄올(200 ㎖)중 2,4-디클로로피리미딘(32.4 g) 용액에 40분 동안 메탄올 (120 ㎖) 중 나트륨 메톡시드(11.7 g) 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고 클로로포름(300 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 얻은 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(21.5 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=50-52℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 4.02(3H,s), 6.68(lH,d,J=5.3Hz), 8.29(lH,d,J=5.3Hz).
MS (EI) : 144 (M+)
(2) l-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00293
아세토니트릴(200 ㎖) 중 2-클로로-4-메톡시피리미딘(21.5 g) 및 피페라진(64.0 g)의 현탁액을 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)에 붓고 클로로포름(400 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(26.0 g)을 연황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.90-2.94(4H,m), 3.76-3.80(4H,m), 3.88(3H,s), 5.97(lH,d,J=5.9Hz), 8.05(lH,d,J=5.3HZ).
MS(EI): 194(M+)
(3) N-(1-((4-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00294
페닐피페라진 대신에 1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=144-145℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.02(3H,s), 2.46-2.50(4H,m), 3.53(2H,s), 3.79-3.82(4H,m), 3.86(3H,s), 4.42(2H,d,J=5.3Hz), 5.84(lH,br.s), 5.96(lH,d,J=5.9Hz), 7.23-7.33(4H,m), 8.03(lH,d,J=5.3Hz).
MS (EI) : 355 (M+)
원소 분석:
계산치: C;64.21, H;7.09, N;19.70
실측치: C;63.98, H;6.93, N;19.60
실시예 99: N-(4-((4-(4-(N,N-디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 2-클로로-4-(N,N-디메틸아미노)피리미딘의 합성
Figure 112000007377154-pct00295
2,4-디클로로피리미딘(3.0 g)의 20% 디메틸아민-에탄올 용액(15.4 g)에 트리에틸아민(3 ㎖)을 얼음 냉각하면서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 얻은 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용액; 에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.90 g)을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=77-79℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 3.11(6H,s), 6.31(lH,d,J=5.9Hz), 8.00(lH,d,J=5.9Hz).
MS(EI) : 157 (M+)
(2) N-(4-((4-(4-(N,N-디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00296
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 78(2)에서 얻은 N-(4-((피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용하고, 페닐피페라진 대신 2-클로로-4-(N,N-디메틸아미노)피리미딘을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=152-155℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.99(3H,s), 2.44-2.48(4H,m), 3.02(6H,s), 3.51(2H,s), 3.75-3.78(4H,m), 4.40(2H,d,J=5.3Hz), 5.77(1H,d,J=5.9Hz), 6.08(lH,br.s), 7.21-7.32(4H,m), 7.88(lH,d,J=5.9Hz).
MS(EI): 368(M+)
원소 분석:
계산치: C;65.19, H;7.66, N;22.81
실측치: C;64.84, H;7.59, N;22.53
실시예 l00 : N-(1-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00297
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 71(1)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로필)아세트아미드를 사용하고, 페닐피페라진 대신에 실시예 81(1)에서 얻은 l-(티아졸-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=184-185℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 및 l.36(4H,s 및 d,J=4.0Hz), 1.99(3H,s), 2.51-2.57(4H,m), 3.46-3.53(6H,m), 6.21(lH,br), 6.54-6.56(lH,m), 7.09-7.31(5H,m).
MS(EI): 356(M+)
원소 분석:
계산치 : C;64.02, H;6.79, N;15.72
실측치 : C;63.83, H;6.55, N;15.58
실시예 lO1: N-(1-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아 세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00298
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 48(3)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 81(1)에서 얻은 l-(티아졸-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=136-137℃.
1H-NMR(CDC13)δ:1.49(3H,d,J=7.3Hz), 1.98(3H,s), 2.55(4H,t,J=5.3Hz), 3.49(4H,t,J=5.3Hz), 3.53(2H,s), 5.12(lH,dt,J=7.3Hz), 5.74-5.77(lH,br), 6.56(lH,d,J=3.3Hz), 7.18(lH,d,J=3.3Hz), 7.25-7.33(4H,m).
MS (EI) : 344 (M+)
원소 분석:
계산치: C; 62.76, H; 7.02, N;16.26
실측치: C;62.74, H;6.92, N;16.21
실시예 102 : N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00299
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 48(3)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 85(2)에서 얻은 1-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=109-111℃.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(3H,d,J=7.3Hz), 1.98(3H,s), 2.50-2.53(4H,m), 3.51-3.55(6H,m), 5.13(lH,dq,J=7.3Hz), 5.73-5.75(lH,br), 6.13-6.17(lH,m), 6.37-6.41(lH,m), 7.26-7.33(4H,m), 7.46-7.55(lH,m).
MS(EI): 356(M+)
원소 분석:
계산치: C;67.39, H;7.07, N;15.72
실측치: C;67.29, H;7.00, N;15.76
실시예 l03: N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00300
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 95(4)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 85(2)에서 얻은 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=133-134℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.50-2.54(4H,m), 3.51-3.55(6H,m), 5.71(lH,br.s), 6.13-6.16(lH,m), 6.36-6.41(lH,m), 7.26-7.36 (4H,m), 7.46-7.55 (lH,m) .
MS(EI): 370(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.08, H;7.35, N;15.12
실측치: C;68.10, H;7.15, N;15.14
실시예 l04: N-(1-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아 세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00301
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 48(3)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 l-(2-피리딜)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=120-l21℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.50-2.54(4H,m), 3.51-3.55(6H,m), 5.71(1H,br), 6.13-6.16(1H,m), 6.36-6.41(lH,m), 7.26-7.36 (4H,m), 7.46-7.55(lH,m).
MS(EI): 338(M+)
원소 분석:
계산치: C; 70.98, H; 7.74, N;16.55
실측치: C;70.91, H;7.70, N;16.51
실시예 105: N-(1-메틸-1-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐) 에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00302
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 95(4)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 l-(2-피리딜)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=129-130℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.53-2.57(4H,m), 3.52-3.55(6H,m), 5.71(lH,br.s), 6.58-6.64(2H,m), 7.26-7.36(4H,m), 7.42-7.49(lH,m), 8.17-8.18(lH,m).
MS (EI) : 352 (M+)
원소 분석:
계산치: C;71.56, H;8.01, N;15.90
실측치: C;71.59, H;7.93, N;15.88
실시예 106: N-(1-(4-((4-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00303
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 95(4)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 98(2)에서 얻은 l-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=160-162℃.
1H-NMR(CDC13)δ:1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.47-2.51(4H,m), 3.52(2H,s), 3.79-3.83(4H,m), 3.87(3H,s), 5.71(lH,br), 5.96(lH,d,J=5.3Hz), 7.26-7.36(4H,m), 8.04(lH,d,J=5.3Hz).
MS (EI) : 383 (M+)
원소 분석:
계산치: C;65.77, H;7.62, N;18.26
실측치: C;65.69, H;7.46, N;18.37
실시예 l07: N-(1-(4-((4-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00304
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 48(3)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 98(2)에서 얻은 1-(4-메톡시피리미딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=113-115℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.3Hz), 1.98(3H,s), 2.46-2.50(4H,m), 3.52(2H,s), 3.79-3.83(4H,m), 3.86(3H,s), 5.13(1H,dq,J=7.3Hz), 5.70-5.72(lH,br), 5.96(lH,d,J=5.3Hz), 7.26-7.34(4H,m), 8.03(lH,d,J=5.9Hz).
MS(EI): 369(M+)
원소 분석:
계산치: C; 65.02, H; 7.37, N;18.96
실측치: C;64.90, H;7.15, N;19.21
실시예 l08 : N-(4-((4-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) l-아세틸-4-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00305
에탄올(15 ㎖) 중 l-아세틸-4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진(1.5 g) 및 나트륨 에톡시드(1.3 g) 용액을 1 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.8 g)을 연갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:1.36(6H,t,J=7.3Hz), 2.14(3H,s), 3.48-3.52(2H,m), 3.64-3.68(2H,m), 3.73-3.83(4H,m), 4.27(4H,q,J=7.3Hz), 5.38(1H, s)
MS(EI): 294(M+)
(2) 1-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00306
에탄올(10 ㎖)-물(10 ㎖) 중 l-아세틸-4-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진(1.8 g) 및 수산화나트륨(1.0 g) 용액을 11 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.6 g)을 연갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.35(6H,t,J=7.3Hz), 2.89(4H,t,J=5.3Hz), 3.74(4H,t, J=5.3Hz), 4.26(4H,q,J=7.3Hz), 5.32(lH, s)
MS (EI): 252(M+)
(3) N-(4-((4-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00307
디메틸포름아미드(20 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(1.2 g), 1-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)피페라진(1.7 g) 및 탄산칼륨(1.3 g) 용액을 80℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(150 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(2.9 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일(2.4 g)을 얻었다. 얻은 연황색 오일을 에틸 아세테이트/헥산(2:1, 30 ㎖)으로 결정화하여 표제 화합물(1.7 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=119-120℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(6H,t,J=7.3Hz), 2.03(3H,s), 2.45(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.77(4H,t,J=5.3Hz), 4.25(4H,q,J=7.3Hz), 4.42(4H,d,J=5.9Hz), 5.32(lH,s), 5.71(lH,brs), 7.22-7.33(4H,m)
IR(KBr) : 3288, 2977, 1643, 1578 cm-1
MS(EI): 413(M+)
원소 분석:
계산치: C;63.90, H;7.56, N;16.94
실측치: C;63.81, H;7.47, N;16.72
실시예 l09: N-(4-((4-(4,6-비스(디메틸아미노)-피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-아세틸-4-(6-(디메틸아미노)-4-플루오로피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00308
1-아세틸-4-(4,6-디플루오로피리미딘-2-일)피페라진(1.9 g)을 12% 디메틸아민-에탄올 용액(30 ㎖)에 용해시키고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(2.1 g)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:2.l3(3H,s), 3.06(6H,s), 3.47-3.51(2H,m), 3.64- 3.68(2H,m), 3.74-3.81(4H,m), 5.33(lH,d,J=1.3Hz)
MS (EI) : 267 (M+)
(2) 1-아세틸-4-(4,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00309
1-아세틸-4-(6-(디메틸아미노)-4-플루오로피리미딘-2-일)피페라진(1.0 g)을 오토클레이브내에서 12% 디메틸아민-에탄올 용액(30 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 5 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 클로로포름을 잔류물에 첨가하였다. 클로로포름 용액을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.3 g)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.13(3H,s), 3.02(12H,s), 3.48-3.52(2H,m), 3.65-3.68(2H,m), 3.73-3.82(4H,m), 4.91(lH,s)
MS(EI): 292(M+)
(3) 1-(4,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00310
에탄올(15 ㎖)-물(15 ㎖) 중 1-아세틸-4-(4,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진 (1.3 g) 및 수산화나트륨(0.5 g)을 9.5 시간 동안 가열하면서 환류시켰다.
반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 다음, 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.9 g)을 연갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)6: 1.73(lH,s), 2.87-2.89(4H,m), 3.01(12H,s), 3.70-3.74(4H,m), 4.89(lH, s)
MS(EI): 250(M+)
(4) N-(4-((4-(4,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00311
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.7 g), 1-(4,6-비스(디메틸아미노)피리미딘-2-일)피페라진(0.9 g) 및 탄산칼륨(0.7 g) 용액을 6 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 갈색 고체(1.6 g)를 얻었다. 얻은 갈색 고체를 에틸 아 세테이트/에탄올(2:1, 30 ㎖)로 결정화하여 표제 화합물(0.9 g)을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=189-190℃ (분해)
1H-NMR(CDC13)δ:2.00(3H,s), 2.43-2.47(4H,m), 2.99(12H,s), 3.51(2H,s), 3.74-3.77(4H,m), 4.40(2H,d,J=5.3Hz), 4.88(lH,s), 5.80(lH,brs), 7.21-7.32 (4H, m)
IR(KBr): 3291, 2935, 2819, 1645, 1578 cm-1
MS(EI): 411(M+)
원소 분석:
계산치: C;64.21, H;8.08, N;23.82
실측치: C;63.81, H;7.79, N;22.96
실시예 l10: N-(4-((4-(4-디메틸아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 1-(4-디메틸아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00312
실시예 109(1)에서 얻은 1-아세틸-4-(6-(디메틸아미노)-4-플루오로피리미딘- 2-일)피페라진(1.0 g)과 나트륨 메톡시드(1.1 g)를 28 시간 동안 메탄올(10 ㎖) 중에서 가열시키면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.1 g)을 연황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.88-2.92(4H,m), 3.01(6H,s), 3.72-3.76(4H,m), 3.84(3H,s), 5.15(1H,s)
MS (EI) : 237 (M+)
(2) N-(4-((4-(4-디메틸아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸) 페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00313
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.9 g), 1-(4-디메틸아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)피페라진(1.l g) 및 탄산칼륨(1.O g) 용액을 8.5 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 ㎖)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(1.9 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼(전개 용매: 클로로포름:메탄올=9:1)으로 정제하여 황색 오일(1.6 g)을 얻었다. 얻은 황식 오일을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 20 ㎖)으로 결정화하여 표제 화합물(1.0 g)을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=115-118℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s), 2.43-2.47(4H,m), 2.99(6H,s), 3.52(2H,s), 3.75-3.79(4H,m), 3.81(3H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 5.14(lH,s), 5.86 (lH,brs) , 7.21-7.32 (4H, m)
IR(KBr) : 3261, 2939, 2834, 1635, 1589 cm-1
MS(EI): 398(M+)
원소 분석:
계산치: C;63.29, H;7.59, N;21.09
실측치: C;63.38, H;7.45, N;20.64
실시예 l11: N-(4-((4-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-아세틸-1-(티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00314
물(50 ㎖)-에틸 아세테이트(50 ㎖) 중 실시예 81(1)에 개시된 바와 유사한 조작으로 얻은 l-(티아졸-2-일)피페라진 (6.7 g), 아세트산 무수물(5.6 ㎖) 및 수산화나트륨(2.4 g) 용액을 1 시간 동안 얼음 냉각하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 연황색 고체(6.9 g)를 얻었다. 얻은 연황색 고체를 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 100 ㎖)으로 결정화하여 표제 화합물(5.0 g)을 백색 결정으로 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.14(3H,s), 3.44-3.48(2H,m), 3.55-3.62(4H,m), 3.74-3.78(2H,m), 6.62(lH,d,J=3.3HZ), 7.21(lH,d,J=3.3Hz)
MS(EI): 211(M+)
(2) 4-아세틸-1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00315
아세트산(14 ㎖) 중 4-아세틸-1-(티아졸-2-일)피페라진 (3.l g) 및 N-브로모숙신이미드(2.9 g) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 연갈색 고체(2.9 g)를 얻었다. 얻은 연갈색 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 20:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g)을 연갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.14(3H,s), 3.37-3.41(2H,m), 3.48-3.51(2H,m), 3.56-3.60(2H,m), 3.72-3.76(2H,m), 7.09(lH,s)
MS(EI) : 291((M+1)+)
(3) 1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00316
4-아세틸-1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진(2.0 g)을 6N 염산에 용해시키고 4.5 시간 동안 가열하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 갈색 오일(1.5 g)을 얻었다. 얻은 갈색 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(전개 용매; 클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g)을 연황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ:2.95-2.98(4H,m), 3.37-3.41(4H,m), 7.06(lH,s)
MS(EI): 248((M+1)+)
(4) N-(4-((4-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00317
디메틸포름아미드(10 ㎖) 중 N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드(0.9 g), 1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진(1.l g) 및 탄산칼륨(0.9 g) 용액을 9 시간 동안 70℃에서 교반하였다. 물(100 ㎖)을 반응 혼합물에 부어 결정을 침전시켰다. 결정을 여과시켜 수거하고 물로 세척하여 표제 화합물(1.5 g)을 황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=160-163℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.01(3H,s), 2.50-2.54(4H,m), 3.40-3.44(4H,m), 3.52(2H,s),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.91(lH,brs), 7.05(lH,s), 7.22-7.31(4H, m)
IR(KBr) : 3309, 2935, 2821, 1645, 1529 cm-1
MS(EI): 410((M+1)+)
원소 분석:
계산치: C;49.88, H;5.17, N;13.69
실측치: C;49.94, H;5.13, N;13.54
실시예 l12: N-(4-((4-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) 4-아세틸-1-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00318
N-브롬숙신이미드 대신에 N-클로로숙신이미드를 사용하여 실시예 111(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여 표제 화합물을 연황색 결정으로서 얻 었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.14(3H,s), 3.36-3.40(2H,m), 3.47-3.50(2H,m), 3.57-3.60(2H,m), 3.72-3.76(2H,m), 7.00(lH,s)
MS(EI): 245(M+)
(2) 1-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진
Figure 112000007377154-pct00319
4-아세틸-1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진 대신에 4-아세틸-1-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 111(3)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 2.95-2.98(4H,m), 3.36-3.40(4H,m), 6.98(lH,s)
MS (EI) : 203 (M+)
(3) N-(4-((4-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)-페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00320
1-(5-브로모티아졸-2-일)피페라진 대신에 l-(5-클로로티아졸-2-일)피페라진 을 사용하여 실시예 111(4)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연갈색 결정으로서 얻었다.
m.p.=142-145℃ (분해).
1H-NMR(CDC13)δ: 2.02(3H,s), 2.51-2.54(4H,m), 3.39-3.43(4H,m), 3.53(2H,s), 4.41(2H,d,J=5.3Hz), 5.88(lH,brs), 6.96(lH,S), 7.22-7.31(4H, m)
MS (EI) : 364 (M+)
원소 분석:
계산치: C;55.96, H;5.80, N;15.35
실측치: C;55.81, H;5.68, N;15.38
실시예 113: N-(4-(1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 이염산염 1/2 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00321
페닐피페라진 대신에 l-(2-피리미딜)피페라진 디히드로클로라이드를, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-(1-클로로에틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 황색 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(3H,d,J=6.6Hz), 1.89(3H,s), 2.75-3.15(3H,m), 3.30-3.90(3H,m), 4.27(2H,d,J=5.3Hz), 4.45(lH,m), 4.66(2H,m), 6.76(lH,t,J=4.9z), 7.33(2H,d,J=7.9Hz), 7.63(2H,d,J=7.9Hz), 8.44(2H,d,J=4.6Hz), 8.47(lH,t,J=4.6Hz).
IR(KBr) : 3244, 2920, 1659, 1626 cm-1
원소 분석:
계산치: C;54.16, H;6.70, N;16.62
실측치: C;53.92, H;7.01, N;16.39
실시예 l14: N-(1-(4-(1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00322
페닐피페라진 대신에 l-(2-피리미딜)피페라진 디히드로클로라이드를, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 비정질 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.25- 2.50(4H,m), 3.69(4H,m), 6.58(lH,t,J=4.6HZ), 7.21(2H,d,J=8.6Hz), 7.26(2H,d,J=7.9Hz), 7.97(1H,s), 7.32(2H,S,J=5.3Hz)
IR(KBr) : 3331, 2976, 1657, 1585 cm-1
MS (EI) : 367 (M+)
원소 분석:
계산치: C;68.63, H;7.95, N;19.06
실측치: C;68.23, H;7.68, N;18.82
실시예 l15 : N-(4-(1-(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드 1/2 에탄올 1/2 수화물의 합성
Figure 112000007377154-pct00323
페닐피페라진 대신에 1-(2-티아졸릴)피페라진을, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-(1-클로로에틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.87(3H,s), 2.38-2.50(4H,m), 3.37(4H,m), 3.45(lH,q,J=6.6HZ), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.81(2H,d,J=3.3Hz), 7.13(2H,d,J=3.3Hz), 7.20(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=7.9Hz), 8.29(lH,t,J=5.3Hz).
IR(니트) : 3284, 2816, 1653 cm-1
MS(EI): 344(M+)
원소 분석:
계산치: C; 60.61, H; 7.50, N;14.88
실측치: C;60.61, H;7.15, N;14.98
실시예 116: N-(1-(4-(1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 1/4 에탄올의 합성
Figure 112000007377154-pct00324
페닐피페라진 대신에 l-(2-피리딜)피페라진을, N-(4-클로로메틸페닐메틸) 아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6HZ), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.30-2.60(4H,m), 3.37(lH,m), 3.43(4H,m), 6.60(lH,d,J=4.6,6.6Hz), 6.75(lH,d,J=8.6Hz), 7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.49(lH,m), 7.98(lH,s), 8.09(lH,m)
IR(KBr): 3329, 3066, 1659, 1594 cm-1
MS (EI) : 366 (M+)
원소 분석:
계산치: C; 71.49, H; 8.37, N;14.91
실측치: C;71.89, H;8.07, N;14.69
실시예 l17: N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00325
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 실시예 71(1)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로필)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 85(2)에서 얻은 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=135-136℃.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.26 및 l.36(4H,s 및 d,J=4.6Hz), 1.99(3H,s), 2.48-2.53(4H,m), 3.49-3.55(6H,m), 6.12-6.17(2H,m), 6.36-6.40(lH,m), 7.10- 7.31(4H,m), 7.45-7.55(lH,m).
MS(EI): 368(M+)
원소 분석:
계산치: C;68.46, H; 6.84, N;15.21
실측치: C;68.51, H;6.92, N;15.18
실시예 l18: N-(1-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00326
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신 실시예 71(1)에서 얻은 N-(1-(4-클로로메틸페닐)시클로프로필)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 l-(2-피리딜)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로 얻었다.
m.p.=145-147℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.26 및 l.36(4H,s 및 d, J=5.3Hz), 2.00(3H,s), 2.51-2.56(4H,m), 3.50-3.56(6H,m), 6.13(lH,br), 6.58-6.64(1H,m), 7.10-7.32(4H,m), 7.42-7.49(lH,m), 8.16-8.19(lH,m).
MS (EI) : 350 (M+)
원소 분석치 :
계산치: C;71.97, H;7.48, N;15.99
실측치: C; 72.10, H; 7.52, N;15.94
실시예 l19: (S)-N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) (S)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00327
디클로로에탄(1200 ㎖) 중 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(121 g) 및 트리에틸아민(168 ㎖) 용액에 아세틸 클로라이드(78.2 ㎖)를 1 시간 동안 얼음 냉각하에 적가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1000 ㎖)에 붓고 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(143.4 g)을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=99-101℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.44(3H,d,J=6.6Hz), 1.92(3H,s), 5.08(lH,dq,J=7.3Hz), 6.37 (1H,br), 7.20-7.34(5H,m).
MS(EI): 163(M+)
(2) (S)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00328
디클로로에탄(93.7 ㎖) 중 (S)-1-페닐에틸아세트아미드(143.4 g) 및 아세틸클로라이드(93.7 ㎖) 용액에 얼음 냉각하에 30분 동안 염화알루미늄(257.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 10℃에서, 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음물(1500 ㎖)에 붓고 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(전개 용매: 에틸 아세테이트)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 표제 화합물(76.4 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=125-128℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.48(3H,d,J=6.6HZ), 2.00(3H,s), 2.58(3H,s), 5.15 (lH,dq,J=7.3Hz), 5.98(lH,br.d,J=6.6Hz), 7.40(2H,d,J=8.6Hz), 7.92 (2H,d,J=7.9Hz).
MS(EI): 205(M+)
(3) (S)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산의 합성
Figure 112000007377154-pct00329
N-(1-(4-아세틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (S)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 95(1)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=186-190℃.
1H-NMR(DMSO-d6)6: 1.35(3H,d,J=7.3Hz), 1.86(3H,s), 4.96(lH,dq,J=7.3Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=7.9Hz), 8.36(1H,d,J=7.9Hz), 12.87 (1H,br.s).
MS(EI) : 207 (M+)
(4) 메틸 (S)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00330
4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산 대신에 (S)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산을 사용하여 실시예 95(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=125-127℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 2.00(3H,s), 3.91(3H,s), 5.16(lH,dq,J=7.3Hz), 5.85-5.87(lH,br), 7.36-7.39(2H,m), 7.98-8.01(2H,m).
MS (EI) : 221(M+)
(5) (S)-N-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00331
메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트 대신에 메틸 (S)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 1(3)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=103-104℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.3Hz), 1.93(3H,s), 2.53(lH,br.s), 4.63(2H,s), 5.07(lH,dq,J=7.3Hz), 6.02(lH,br.d,J=7.3Hz), 7.24-7.32 (4H,m).
MS(EI): 193(M+)
(6) (S)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00332
N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (S)-N-(1-(4-히 드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 95(4)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=114-116℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 1.98(3H,s), 4.57(2H,s), 5.12(lH,dq,J=7.3Hz), 5.70(lH,br), 7.29-7.38(4H,m).
MS(EI) : 211(M+)
[a]D 25-145.O°(c=1.OO, CHC13)
(7) (S)-N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00333
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 (S)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 85(2)에서 얻은 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.97(3H,s), 2.49-2.53(4H,m), 3.50-3.54(6H,m), 5.12(lH,dq,J=7.3Hz), 5.84-5.87(lH,br), 6.12-6.16(lH,m), 6.36- 6.40(lH,m), 7.25-7.32(4H,m), 7.46-7.55(1H,m).
MS(EI): 356(M+)
실시예 120: (R)-N-(1-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
(1) (R)-N-(1-페닐에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00334
(S)-(-)-1-페닐에틸아민 대신에 (R)-(+)-1-페닐에틸아민을 사용하여 실시예 119(1)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=100-102℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(3H,d,J=7.3Hz), 1.96(3H,s), 5.11(lH,dq,J=7.3Hz), 5.95(lH,br), 7.22-7.36(5H,m).
MS(EI): 163(M+)
(2) (R)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00335
(S)-1-페닐에틸아세트아미드 대신에 (R)-1-페닐에틸아세트아미드를 사용하여 실시예 119(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=125-127℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.99(3H,s), 2.58(3H,s), 5.14(lH,dq,J=7.3Hz), 6.17(lH,br.d,J=6.6Hz), 7.39(2H,d,J=7.9Hz), 7.91(2H,d,J=7.9Hz).
MS(EI): 205(M+)
(3) (R)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산의 합성
Figure 112000007377154-pct00336
N-(1-(4-아세틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (R)-N-(1-(4-아세틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 95(1)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연황색 결정으로서 얻었다.
m.p.=189-192℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35(3H,d,J=7.3Hz), 1.86(3H,s), 4.96(lH,dq,J=7.3Hz), 7.42(2H,d,J=8.6Hz), 7.91(2H,d,J=7.9Hz), 8.36(lH,d,J=7.9Hz), 12.85 (lH,br.s).
MS(EI): 207(M+)
(4) 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00337
4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산 대신에 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산을 사용하여 실시예 95(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=126-128℃
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 2.00(3H,s), 3.91(3H,s), 5.16(1H,dq,J=7.3Hz), 5.85-5.87(lH,br), 7.36-7.39(2H,m), 7.98-8.01(2H,m).
MS(EI): 221(M+)
(5) (R)-N-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00338
메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트 대신에 메틸 (R)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 1(3)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=102-104℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.44(3H,d,J=6.6Hz), 1.92(3H,s), 2.67(lH,br.s), 4.62(2H,s), 5.06(lH,dq,J=7.3Hz), 6.09(lH,br.d,J=7.3Hz), 7.23-7.31(4H,m).
MS (EI) : 193 (M+)
(6) (R)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00339
N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (R)-N-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 95(4)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=113-114℃.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=7.3Hz), 1.96(3H,s), 4.56(2H,s), 5.11(lH,dq,J=7.3Hz), 5.88(lH,br), 7.28-7.37(4H,m).
MS(EI): 211(M+)
[a]D 25 145.8°(c=1.OO,CHC13)
(7) (R)-N-(l-(4-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에 틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00340
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 (R)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 실시예 85(2)에서 얻은 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.97(3H,s), 2.49-2.53(4H,m), 3.50-3.54(6H,m), 5.12(lH,dq,J=7.3Hz), 5.90-5.93(lH,br), 6.12-6.16(lH,m), 6.36-6.40(lH,m), 7.25-7.32(4H,m), 7.46-7.55(lH,m).
MS(EI): 356(M+)
실시예 121: (S)-N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00341
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 (S)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로페닐)피페라진 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하 여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=114-115℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.98(3H,s), 2.57-2.61(4H,m), 3.09-3.12(4H,m), 3.54(2H,s), 5.12(lH,dq,J=7.3Hz), 5.73 (lH,br.d,J=7.3Hz), 6.83-6.98 (4H,m), 7.25-7.33 (4H,m).
MS(EI): 355(M+)
원소 분석:
계산치: C;70.96, H;7.37, N;11.82
실측치: C;70.97, H;7.37, N;11.76
[a]D 25-87.O°(c=1.OO, CHC13)
실시예 122: (R)-N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00342
N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 (R)-N-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)아세트아미드를, 페닐피페라진 대신에 l-(4-플루오로페닐)피페라진 디히드로클로라이드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하 여, 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다.
m.p.=114-115℃.
1H-NMR(CDC13)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 1.98(3H,s), 2.57-2.61(4H,m), 3.09-3.12(4H,m), 3.54(2H,s), 5.12(lH,dq,J=7.3Hz), 5.72(lH,br.d,J=7.3Hz), 6.83-6.98 (4H,m), 7.25-7.33(4H,m).
MS(EI): 355(M+)
원소 분석:
계산치: C;70.96, H;7.37, N;11.82
실측치: C;71.03, H;7.35, N;11.79
[a]D 25 87.4° (c=1.00, CHC13)
실시예 123: N-(1-(4-(1-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00343
페닐피페라진 대신에 실시예 85(2)에서 얻은 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(1-(4-(1-클로로에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 124: N-(4-(1-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00344
페닐피페라진 대신에 l-(2-피리딜)피페라진을, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-(4-(1-클로로에틸)페닐메틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 125: N-(1-(4-(1-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00345
페닐피페라진 대신에 l-(6-플루오로피리딘-2-일)피페라진을, N-(4-클로로메틸페닐메틸)아세트아미드 대신에 N-((4-(1-클로로에틸)페닐)메틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 1(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 126: (S)-N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메 틸)아세트아미드의 합성
(1) (S)-4-(1-아미노에틸)벤조산의 합성
Figure 112000007377154-pct00346
2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴 대신에 실시예 119(3)에서 얻은 (S)-4-(1-아세트아미도에틸)벤조산을 사용하여 실시예 68(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 메틸 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00347
4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산 대신에 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조산을 사용하여 실시예 95(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 메틸 (S)-4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00348
N-(4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드 대신에 메틸 (S)-4-(1-아 미노에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 68(13)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(4) (S)-4-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00349
메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트 대신에 메틸 (S)-4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 1(3)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(5) (S)-4-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00350
N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (S)-4-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 95(4)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(6) (S)-4-(1-(4-아지도메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합 성
Figure 112000007377154-pct00351
4-클로로메틸아세토페논 대신에 (S)-4-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 59(1)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(7) (S)-4-(1-(4-아미노메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00352
메틸 2-(4-아지도메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 대신에 (S)-4-(1-(4-아지도메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 68(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(8) (S)-N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00353
메틸 2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 대신에 (S)-4-(1-(4-아미노메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 68(6)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 127: (R)-N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드의 합성
(1) (R)-4-(1-아미노에틸)벤조산의 합성
Figure 112000007377154-pct00354
2-(4-메틸페닐)-2-메틸프로피오니트릴 대신에 실시예 120(3)에서 얻은 (R)-4-(1-아세트아미드에틸)벤조산을 사용하여 실시예 68(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(2) 메틸 (R)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00355
4-(1-아세트아미도-1-메틸에틸)벤조산 대신에 (R)-4-(1-아미노에틸)벤조산을 사용하여 실시예 95(2)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 메틸 (R)-4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112000007377154-pct00356
N-(4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드 대신 메틸 (R)-4-(1-아미노에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 68(13)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(4) (R)-4-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00357
메틸 4-아세트아미도메틸벤조에이트 대신에 메틸 (R)-4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 1(3)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(5) (R)-4-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00358
N-(1-(4-히드록시메틸페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드 대신에 (R)-4-(1-(4-히드록시메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 95(4)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(6) (R)-4-(1-(4-아지도메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00359
4-클로로메틸아세토페논 대신에 (R)-4-(1-(4-클로로메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 59(1)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(7) (R)-4-(1-(4-아미노메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진의 합성
Figure 112000007377154-pct00360
메틸 2-(4-아지도메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 대신에 (R)-4-(1-(4-아지도메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 68(5)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
(8) (R)-N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트 아미드의 합성
Figure 112000007377154-pct00361
메틸 2-(4-아미노메틸페닐)-2-메틸프로피오네이트 대신에 (R)-4-(1-(4-아미노메틸페닐)에틸)-1-(4-플루오로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 68(6)에 개시된 바와 유사한 반응 및 처리를 수행하여, 표제 화합물을 얻을 수 있다.
전술한 실시에에서와 동일한 방식으로 다음 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 128: N-(4-((4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00362
실시예 129: N-(1-(4-((4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐 -1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00363
실시예 130: N-(1-(4-((4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페 닐)에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00364
실시예 131: N-(4-(1-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00365
실시예 132: N-(1-(4-(l-(4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00366
실시예 133: N-(1-(4-((4-(1-메틸이미다졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00367
실시예 134: N-(4-((4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸) 아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00368
실시예 135: N-(4-((4-(4-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00369
실시예 136: N-(4-((4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00370
실시예 137 : N-(1-(4-((4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00371
실시예 138: N-(1-(4-((4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)- 1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00372
실시예 139: N-(1-(4-((4-(4-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00373
실시예 140: N-(1-(4-((4-(4,5-디메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00374
실시예 141: N-(1-(4-((4-(5-메틸티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐) 시클로프로필)아세트아미드
Figure 112000007377154-pct00375
본 발명의 작용 및 효과는 다음 실험예에서 더욱 상세하게 설명한다.
실험예 l : 마우스에서 TNF-α, IL-10 생성에 대한 효과(생체내)
암컷 BALB/c 마우스(일본 챨스 리버에서 구입)에게 LPS(리포다당류: 500 ㎍/kg, 디프코에서 제조한 대장균 O55:B5에서 유래)를 복강내 투여하였다. 혈청내 TNF-α 농도는 LPS를 투여한 지 90분 후에 피크에 도달하기 때문에, 이 지점에서 혈청내 TNF-α의 농도는 FACTOR TEST mTNF-α (겐자임에서 제조)을 사용하여 측정하였고 동시에 IL-10의 농도는 Murine IL-10 ELISA Kit(엔도겐에서 제조)로 측정하였다. 시험 화합물은 LPS 투여 30분 전에 경구 투여하였고, TNF-α 농도 및 IL-10 농도도 동일한 방식으로 측정하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다. TNF-α 생성 및 IL-10 생성에 대한 시험 화합물의 영향은 시험 화합물을 투여하지 않은 군에 대한 상대적인 비율로서 다음 수학식으로 계산하였다.
Figure 112000007377154-pct00376
실시예 TNF-α(%) IL-10 생성율(%)
20 17 770
48 12 888
51 16 533
58 19 499
72 20 510
81 11 1035
82 11 742
실험예 2: 인간 단핵구에 의한 TNF-α, IL-10 생성에 대한 효과(시험관내)
혈액을 건강한 지원자로부터 취하고 림프구 분리 배지(플로우 래보러터리즈)를 사용하여 단핵구를 분리하였다. 세포를 10% FCS(태아 소 혈청: 기브코에서 제 조)가 보충된 RPMI-1640 배지에 현탁시켰다. 단핵구(5 ×106/㎖)는 LPS(1 ㎍/㎖) 및 PMA(포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트, 10 ng/㎖, 시그마에서 제조)를 사용하여 자극하고, 5% CO2를 함유하는 습식 조건하에 37℃에서 각종 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. 24 시간 동안 항온처리한 후에, 사이토스크린 인간 TNF-α ELISA 키트(바이오소스에서 제조)를 사용하여 상청액 중 TNF-α 농도를 측정한다.
실험예 3 : 내독소 쇼크에 대한 효과 (생/사)
암컷 BALB/c 마우스(일본 챨스 리버에서 구입)에서 LPS(E. coli 055 B5, 10 mg/kg)를 복강내 투여하였다. 시험 화합물을 LPS 투여 30분 전에 경구 투여하였다. 다음 날부터 3일 동안 마우스의 생존을 모니터링하였다. 실시예 20의 화합물을 시험 화합물로서 사용하였다. 결과적으로, 시험 화합물을 투여하지 않은 군(1군 당 9마리의 마우스)의 모든 마우스는 죽었지만, 시험 화합물을 투여한 군(1군당 9마리의 마우스)의 8마리의 마우스는 생존하였는데, 이는 현저한 효과를 나타내는 것이다.
실험예 4: 아쥬번트 관절염에 대한 치료 효과
수컷 루이스 래트(세악 요시토미 가부시키가이샤에서 구입)의 꼬리 기부에 죽은 마이코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 접종하여 아쥬번트 관절염을 유발하였다. 관절염이 형성된 지 제15일∼제20일의 6일 동안, 시험 화합물을 30 ㎎/kg으로 경구투여하였다. 사지의 용적은 제15일부터 시간의 경과 에 따라 측정하였다. 실시예 20의 화합물을 시험 화합물로서 사용하였다. 제15일부터 제20일 까지의 사지 용적 변화를 측정하였다. 결과적으로, 시험 화합물을 투여하지 않은 래트에서는 사지 용적이 0.344 ㎖ 증가했지만, 시험 화합물을 투여한 래트에서는 0.186 ㎖가 증가하였다. 이로서 본 발명의 화합물은 아쥬번트 관절염의 개시를 현저하게 억제하는 것이 명백해졌다.
실험예 5: 콜라겐 관절염에 대한 치료 효과
소에서 유래한 II형 콜라겐(코라겐 기주츠 켄큐카이에서 구입)을 0일 및 21일에 완전 프로인트 보조제 H37Rv(와코 퓨어 케미칼 인더스트리얼즈 리미티드에서 구입)과 함께 DBA/1J 마우스(세악 요시토미 가부시키가이샤에서 구입)의 꼬리 기부에 2회 경피 투여하였다. 주사한 후 제22일 내지 제33일에 시험 화합물을 경구 투여하였다. 4개의 사지 관절의 팽윤을 관찰하고 0(변화 없음)∼3(5개 발가락의 부종)으로 등급을 매겼다. 각 마우스의 관절 팽윤 등급은 4개의 사지 등급의 합으로 한다.
실험예 6: 도파민 D2 수용체; 3 H-스피퍼론 결합의 친화도
미정제 시냅스 막 제조 및 결합 시험을 I . Creese 등의 문헌[European Journal of Pharmaco1ogy, vol. 46, p.377 (1977)]에 개시된 방법으로 수행하였다. 미정제 시냅스 막을 냉동 보존된 래트 선조체로부터 제조하고, 막 표본과 3H-스피퍼론을 시험 화합물의 존재하에 20분 동안 37℃에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 와트만 GF/B 필터(상표명)상에서 흡입하여 즉시 여과하고 필터 상의 방사능을 탑 카운트로 측정하였다. 매회 반응을 100 nM 케탄세린의 존재하에 수행하였다. 비특이적 결합 반응을 100 μM(±)-설피리드의 존재하에 측정하였다.시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 2 지점 내삽법으로 계산하였으며, 이로부터 억제 상수(Ki 값)를 결정하였다.
실험예 7: 세로토닌 2 수용체: 3 H-케탄세린 결합의 친화도
미정제 시냅스 막 제조 및 결합 시험을 Leysen J. E. 등의 문헌[Molecular Pharmacology, vol. 21, p. 301(1982)]에 개시된 방법으로 수행하였다. 미정제 시냅스 막을 냉동 보존된 래트 대뇌 피질로부터 제조하고, 막 표본과 3H-케탄세린을 시험 화합물의 존재하에 20분 동안 37℃에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 와트만 GF/B 필터(상표명)상에서 흡입하여 즉시 여과하고 필터상의 방사능을 탑 카운트로 측정하였다. 비특이적 결합 반응을 10 μM 리탄세린의 존재하에 측정하였다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 2 지점 내삽법으로 계산하였으며, 이로부터 억제 상수(Ki 값)를 측정하였다.
실험예 8: 아드레날린 α1 수용체: 3 H-프라조신 결합의 친화도
미정제 시냅스 막 제조 및 결합 시험을 문헌[European Journal of Pharmacology, vo1 . 55, p.323 (1979)]에 개시된 방법으로 수행하였다. 미정제 시냅스 막을 냉동 보존된 래트 대뇌 조직으로부터 제조하고, 막 표본과 3H-프라조신을 시험 화합물의 존재하에 30분 동안 25℃에서 항온처리하였다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 와트만 GF/B 필터(상표명)상에서 흡입하여 즉시 여과하고 필터상의 방사능을 탑 카운트로 측정하였다. 비특이적 결합 반응을 100 μM WB4101의 존재하에 측정하였다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 2 지점 내삽법으로 계산하였으며, 이로부터 억제 상수(Ki 값)를 측정하였다.
실험예 9: 세로토닌 1A 수용체: 3 H-8-OH-DPAT 결합의 친화도
특이적 세로토닌 1A(5-HT1A) 수용체 결합 시험을 문헌[J . Neurochem., 44, 1685(1985)]에 개시된 방법으로 수행하였다. 미정제 시네토솜 분획물을 9∼10 주령 위스타 래트의 해마로부터 제조하고, 1 mM 염화망간을 함유하는 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)에 현탁시키고 시험에 사용하였다. 시네토솜 현탁액에 여러 농도의 시험 화합물 및 3중 수소로 표지된 8-히드록시-2-디프로필아미노테트랄린(8-OH-DPAT: 최종 농도 1 nM)을 첨가하고 반응 혼합물을 12분 동안 37℃에서 반응시켰다. 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 와트만 GF/B 필터(상표명)상에서 흡입하여 즉시 여과하고, 필터를 50 mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4)으로 세척한 다음 필터상의 방사능을 탑 카운트로 측정하였다. 비특이적 결합 반응을 1 μM WAY-100635의 존재하에 측정하였다. 시험 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 2 지점 내삽법으로 계산하였으며, 이로부터 억제 상수(Ki 값)를 측정하였다.
실험예 6∼9의 결과는 표 2에 도시되어 있다. 표에서, *는 IC50 값을 나타낸다.
실시예 D2 5-HT1A 5-HT2 α1
20 >1000* >1000* >1000* >1000*
48 >1000* >1000* >1000* >1000*
51 >1000* >1000* >1000* >1000*
58 >1000* >1000* >1000* >1000*
72 >1000* >1000* >1000* >1000*
81 >1000* >1000* >1000* >1000*
실험예 10 : 독성 시험
단일 투여 독성 시험에서, 시험 화합물을 수컷 및 암컷 SD 래트(3마리 래트/군) 및 비글(1 마리 개/군)에게 투여하고, 지표로서 사망 유발, 일반적인 증상 및 체중을 사용하여 단일 투여에 의한 독성을 평가하였다. 반복 투여 독성 시험에서, 시험 화합물을 2주 동안 수컷 및 암컷 SD 래트(6마리 래트/군)와 수컷 및 암컷 비글(2 마리 개/군)에게 반복 투여하고, 지표로서 일반적인 증상, 체중, 흡수, 혈액학적 시험, 혈액 생화학 시험, 기관 중량 및 생검(조직병리학적 시험 포함)을 사용하여 반복 투여에 의한 독성을 시험하였다.
실험예 11: 래트에서 생체 이용율 평가
시험 화합물을 SD 암컷 래트(1군 당 5 마리의 래트)에게 정맥내 및 경구 투여하였다. 혈액을 시간 경과에 따라 취하고, 혈장내 약물 농도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정한다. 생체이용도(BA)는 다음 수학식 2로 계산한다.
Figure 112000007377154-pct00377
AUC: 혈장 농도-시간 곡선하에서의 면적
전술한 약리학적 실험 및 각종 실험으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물(1) 및 이의 약리학적으로 허용 가능한 염은 중추 신경계에 대한 영향이 없거나 또는 현저히 감소된 영향을 나타내기 때문에 매우 안전하며 우수한 TNF-α 생성 억제 효과 및/또는 IL-10 생성 촉진 효과가 있으며, 비정상 TNF-α 생성에 의해 유발되는 질환, IL-10으로 치료 가능한 질병, 예컨대 만성 염증 질환, 급성 염증 질환, 감염에 의한 염증 질환, 자가 면역 질환, 알레르기 질환 및 TNF-α 매개 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
본원은 일본에서 출원된 280880/1997 및 261100/1998을 기초로 한 것이며, 그 내용은 본 명세서에 참고로 인용하였다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00378
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    R8 및 R9는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이며,
    Y는 식
    Figure 112005068569508-pct00379
    [식 중, R10 및 R11은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이고, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성하고, R14 및 R15는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이며, m은 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 2의 정수이며, 0 ≤m+n ≤2임]의 기이고,
    고리 A는 페닐, 피리미딜, 티아졸릴, 피리딜, 피라질 또는 이미다졸릴이되, 단 R6 및 R7 중 하나가 수소이고 나머지 하나가 부틸이며, Y에서 R12 및 R13 모두가 수소이고, m 및 n이 0이며, R1, R2, R8 및 R9는 수소이고, 고리 A는 페닐인 경우, R3 , R4 및 R5 중 하나는 2-이소프로폭시가 아니어야 하고, 나머지 2개는 수소가 아니어야 한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식(I-a)를 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00380
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00381
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이되, 단 R6 및 R7 중 하나가 수소이고, 나머지가 부틸이며, Y1에서 R12 및 R13 모두가 수소이고 R1 및 R2가 수소인 경우에는, R3, R4 및 R5 중 하나는 2-이소프로폭시가 아니어야 하고, 나머지 2개는 수소가 아니어야 한다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식(I-b)를 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00382
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    R8a는 C1-4 알킬이며,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00383
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
  4. 제3항에 있어서, R8a가 메틸인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-c)을 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00384
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 니트로, 아미노, 히드록시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이며,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 다르고, 각각 C1-4 알킬이며,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00385
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
  6. 제5항에 있어서, R8a 및 R9a가 모두 메틸인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3, R4 및 R5가 동일하거나 다르고 각각 수소, 할로겐 또는 C1-4 알콕시인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-d)를 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00386
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    고리 A'는 식
    Figure 112005068569508-pct00387
    Figure 112005068569508-pct00388
    또는
    Figure 112005068569508-pct00389
    [식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 C1-4 알킬임]의 기이고,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00390
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-e)을 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00391
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    고리 A'는 식
    Figure 112005068569508-pct00392
    Figure 112005068569508-pct00393
    또는
    Figure 112005068569508-pct00394
    [식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 C1-4 알킬임]의 기이고,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    R8a는 C1-4 알킬이고,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00395
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
  10. 제9항에 있어서, R8a가 메틸인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-f)을 가지는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112005068569508-pct00396
    상기 식 중,
    R1 및 R2는 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노, 니트로, 히드록시 또는 시아노이고,
    고리 A'는 식
    Figure 112005068569508-pct00397
    Figure 112005068569508-pct00398
    또는
    Figure 112005068569508-pct00399
    [식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알콕시카보닐 및 페닐로 치환된 C1-4 알카노일로 구성된 군 중에서 선택된 기로 단일 또는 이중 치환된 아미노이고, R18은 수소 또는 C1-4 알킬임]의 기이고,
    R6 및 R7은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소, C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알킬, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알카노일, 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 C1-4 알콕시카보닐 또는 1 내지 3개의 할로겐(들)으로 치환된 페닐로 치환된 C1-4 알카노일이고,
    R8a 및 R9a는 동일하거나 또는 다르고, 각각 C1-4 알킬이고,
    Y1은 식
    Figure 112005068569508-pct00400
    [식 중, R12 및 R13은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 C1-4 알킬이거나, 또는 R12 및 R13은 함께 알킬렌을 형성함]의 기이다.
  12. 제11항에 있어서, R8a 및 R9a가 모두 메틸인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6 및 R7 중 하나가 수소이고 나머지는 C1-5 알카노일, C1-4 알콕시카보닐, 페닐 또는 피리딜로 치환된 C1-4 알카노일 또는 C1-4 알킬설포닐인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12 및 R13가 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 또는 메틸이거나, R12 및 13이 함께 에틸렌을 형성하는 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    N-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(4-((4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(2-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(2-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)-1-메틸에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드, 및
    N-(1-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피페라진 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    N-(4-(1-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드, 및
    N-(4-(1-(4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)에틸)페닐메틸)아세트아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피페라진 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    N-(4-(1-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-1-메틸에틸)페닐메틸)아세트아미드인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)에틸)아세트아미드,
    N-(1-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드,
    N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)포름아미드,
    N-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)프로피온아미드,
    N-(4-((4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드, 및
    N-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐메틸)아세트아미드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항, 제9항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    N-(1-(4-(1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에틸)페닐)시클로프로필)아세트아미드인 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 염증 질환의 예방 또는 치료 제제.
  24. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 자가 면역 질환의 예방 또는 치료제제.
  25. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 류마티스성 관절염의 예방 또는 치료 제제.
  26. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항의 피페라진 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료 제제.
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