JP3329337B2 - ピペラジン化合物およびその医薬としての用途 - Google Patents

ピペラジン化合物およびその医薬としての用途

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は医薬、とりわけＴＮＦ−α産生抑制および／
またはＩＬ−１０産生促進剤として有用なピペラジン化
合物およびその医薬としての用途に関する。
背景技術 生体の免疫応答、炎症反応などの生体機能の発現に関
与する蛋白として数多くのサイトカインが発見されてい
る。その中で、腫瘍壊死因子アルファ（以下、ＴＮＦ−
αと称する）は、当初抗腫瘍作用を有するサイトカイン
として発見されたが、その後の研究により、炎症に関与
するサイトカインとしての性格が明らかにされ、近年で
は広く炎症、免疫反応を通して生体防御に関わるサイト
カインとして認識されている。
たとえば、ＴＮＦ−αは炎症性サイトカインであるイ
ンターロイキン１（以下、ＩＬ−１と称する）等の産生
促進作用やエンドトキシンショック誘発作用、線維芽細
胞に対する増殖作用、骨吸収作用、軟骨破壊作用等の関
節炎の成因となる作用を有することが報告されている
［Beutler, B., et al., Nature, 316,552-554(1985) :
Peetre, C., et al., J. Clin. Invest., 78, 1694-17
00(1986) : Bevilacqua,M.P.,et al.,Science, 241, 11
60-1165(1989)］。
慢性関節リウマチでも、関節液中や血清中にＴＮＦ−
α活性が認められている［Macnaul,K.L.,et al.,J.Immu
nol.,145,4154-4166(1990) : Brennan,F.M.,et al.,J.I
mmunol.,22,1907-1912(1992)］。最近、抗ＴＮＦ−αキ
メラ抗体が慢性関節リウマチおよびクローン病に有効で
あることが報告されていることから、本疾患におけるＴ
ＮＦ−αの重要性が明らかにされている［Elliott,M.J,
et al., Arthritis Rheum., 36, 1681-1690(1993) : Va
nDullemen, H.M. et al.,Gastroenterology 109, 129-1
35(1995)］。
重篤な呼吸器疾患である成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ
Ｓ）患者の喀痰中にもＴＮＦ−α濃度が上昇しているこ
とが報告され、ＡＲＤＳにおいてＴＮＦ−αが関与する
と考えられ〔Marks,J.D.et al.,Am.Rev.Respir.Dis. 14
1, 94-97(1990)、Millar,A.B.,et al.,Nature,324,73(1
986)〕、ウィルス性肝炎やウィルス性肝炎の劇症化にも
ＴＮＦ−αが関与するとされている〔Sheron,N.et al.,
Lancet 336,321-322(1990)、Muto,Y.,et al.,Lancet,i
i,72-74(1986) 〕。
また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中のＴ
ＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告されており
〔Latini,R.,et al.,J.Cardiovasc.Pharmacol,23, 1-6
(1990)〕、このような病態におけるＴＮＦ−αの関与が
示唆されている〔Squadrito,F.et al.,Inflammation Re
s.,45,14-19(1996)、Lefer,A.M.,et al.,Science,249,6
1-64 (1990)〕。さらに最近、ＴＮＦ−αが心筋収縮力
を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,et a
l., Science,257,387-389(1992);Pagani,D.F.,et al.,
J.Clin.Invest.,90,389-398(1992)〕。
また、ＴＮＦ−αは悪液質（癌や感染症における全身
の代謝を異化亢進し、極度の消耗をもたらす）の誘発因
子であるカケクチンと同一物質であることが報告されて
いる〔B.Beutler,D.Greenwald,J.D.Hulmes et al.,Natu
re,316,552-554(1985)〕。
また、敗血症の原因の１つとしてＴＮＦ−αの関与が
あげられ〔Starnes,H.F.Jr.et al.,J.Immunol.,145,418
5-4191 (1990)、Lechner,A.J.et al.,Am.J.Physiol.,26
3,526-535(1992)〕、敗血症性ショックに対してもＴＮ
Ｆ−αの抗体を用いた実験で抑制効果が認められている
〔Starnes,H.F.Jr., et al.,J.Immunol., 145, 4185-41
91(1990); Beutler, B., et al., Science, 229, 869-8
71(1985)〕。
さらに、上記以外に、変形性関節症〔Lewis,A.J. et
al., Immunopharm.Immunotoxicol.,17,607-613(1995)、
Venn, G.,et al.,Arthritis Rheum.,36(6),819-826(199
3)〕、多発性硬化症〔Sharief,M.K.,et al.,Engl.J.Me
d.,325(7),467-472(1991)、Beck, J. et al.,Acta.Neur
ol.Scand., 78,318-323 (1988)、Franciotta,D.M.et a
l.,Ann.Neurol.,26,787-789(1989)、Hofmann,F.M.et a
l.,J.Exp.Med.,170,607-612(1989)、Gallo,P.et al.,J.
Neuroimmunol.,23,41-44(1989)〕、川崎病〔Matsubara,
T.,et al., Clin.Immunol.,Immunopathol.,56,29-36(19
90)〕、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患
〔Murch,S.et al.,Arch.Dis.Child,66,561(1991)、Van
Dullemen et al.,Gastroenterology,109,129-135(199
5)〕、ベーチェット病〔Akoglu,T.,et al.,J.Rheumato
l.,17,1107-1108(1990)〕、全身性エリテマトーデス
（ＳＬＥ）〔Maury,C.P.J.,et al.,Arthritis Rheum.,3
2,146-150(1989)〕、移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）〔P
iruet et al.,J.Exp.Med.,170,655-663(1987)、Holler
et al.,Blood,75,1011-1016(1990)、Irle et al.,Bone
Marrow Transplant.,3,127(1988)、Symington et al.,T
ransplantation, 50, 518-521 (1990)、Herve et al.,
Blood, 79, 3362-3368(1992)、Herve et al.,Immunol.R
ev.,129,31-55(1992)、Nestel,F.P.,et al.,J.Exp. Me
d., 175, 405-413(1992)〕、同種移植片拒絶〔Imagawa
et al.,Transplantation,50,189-193(1990)〕、マラリ
ア〔Grau,G.E.,et al.,Science,237,1210-1212(1987)、
Grau et al.,N.Engl.J.Med.,320,1586-1591(1989)、Kwi
atkowski et al.,Q.J.Med.,86,91-98(1993)〕、後天性
免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）〔Lahdevirt et al.,Am.J.
Med.,85,289-291(1988)、Tracy,Cancer.Cell,1,62-63(1
989)、Odeh,J.Intern.Med.,228,549-556(1990)、Brombe
rg et al.,J.Immunol.,148,3412-3417 (1992)、Wllauri
e et al.,AIDS,6,1265-1268 (1992)、Ayehunie et al.,
Clin.Exp.Immunol.,91,37-42(1993)〕、髄膜炎〔Waage,
A.,et al.,Lancet I,355-357(1987)〕、糖尿病〔Held,
W.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 87, 2239-2243 (1
990)、Hotamisligil, G.S., et al.,Science,259,87-91
(1993)〕、熱傷〔Marano,M.A.et al.,Surg.Gynecol.Obs
tet.,170,32-38(1990)〕、虚血−再灌流損傷〔Squadrit
o,F.et al.,J.Lipid Mediators 8, 53-65 (1993)〕、慢
性心不全〔Levine, B.et al.,New Engl.J.Med., 323,23
6-241 (1990)〕、感染〔Chang et al.,Immunol.Infect.
Dis.,2,61-68(1992)、Harvell,J.Immunol.,143,2894-28
99(1989)、Kindler et al.,Cell,56,731-740(1989)、Li
ew et al.,Immunology,69,570-573(1990)、Nakane et a
l.,Infect.Immun.,57,3331-3337(1989)、Nakano et a
l.,J.Immunol.,144,1935-1941(1990)、Opal et al.,J.
Infect.Dis., 161, 1148-1152 (1990)〕、接触性皮膚炎
〔Piguet et al.,J.Exp.Med.,173,673-679(1991)〕、細
菌性ショック〔Exley et al.,Lancet,335,1275-1277(19
90)〕、内毒素血症〔Beutler et al.,Science,229,860-
871(1985)〕、脱髄疾患〔Probert et al.,Proc.Natl.Ac
ad.Sic.U.S.A.,92,11294-11298(1995)〕、肺線維症〔Pi
guet et al.,J.Exp.Med.,170,655-663(1989)、Piguet e
t al.,Nature,344,245-247(1990)〕、骨粗鬆症〔Ishimi
et al.,J.Immunol.,145,3297-3303(1990)、MacDonald
et al.,Br.J.Rheumatol.,31,149-155(1992)〕、汎発性
血管内凝固症候群（ＤＩＣ）などによる血栓〔Tracy et
al.,Surg.Gen.Obstet.,164,415-422(1987)、Van et a
l.,N.Engl.J.Med.,322,1622-1629(1990)〕などにＴＮＦ
−αの関与が示唆されている。
一方、インターロイキン１０（以下、ＩＬ−１０と称
する）は主として２型ヘルパーＴ細胞から産生されるサ
イトカインである。ＩＬ−１０はＢ細胞や肥満細胞に対
しては活性を増強するが、マクロファージに対してはそ
の抗原提示能やＴＮＦ−αおよびＩＬ−１などのサイト
カイン産生能を抑制して、細胞性免疫に係わる１型ヘル
パーＴ細胞の機能を強く抑制する抑制性サイトカインの
１種であり、免疫応答系に重要な役割を担っている。例
えば、ＩＬ−１０は慢性関節リウマチの関節滑膜細胞か
らのＴＮＦ−αの産生を抑制することが報告されている
［Isomaki,P,et al.,Arthritis Rheum.,39,386-395(199
6)］。また、ＩＬ−１０を健常人に静脈内注射し、その
血液細胞をエンドトキシンで刺激すると、ＴＮＦ−α産
生は抑制されることが報告されている[Chernoff,A.E.et
al.,J.Immunol., 154, 5492-5499(1995)] 。さらに、
ＩＬ−１０遺伝子ノックアウトマウスでは慢性大腸炎が
自然発症し、正常マウスと比較して結腸組織中のＴＮＦ
−α、ＩＬ−１などの炎症性サイトカイン濃度が有意に
上昇するが、ＩＬ−１０を投与することにより大腸炎の
出現率及び病状の進行が抑制されることが報告されてい
る〔Breg D.J.et al.,J.Clin.Invest.,98,1010(199
6)〕。さらに，ＩＬ−１０を遺伝子導入した腫瘍細胞で
は腫瘍の増殖が抑制され，腫瘍の転移も抑制されること
が報告されている「Kundu N.et al.,Int.J.Cancer,76,7
13(1998)」。現在、遺伝子組換えヒトＩＬ−１０が敗血
症性ショック、クローン病、慢性関節リウマチ、ガンの
治療薬として開発中である。
特開昭５２−１５６８７９号公報には、鎮痛・消炎
薬、向精神病薬、抗不安薬および血圧降下剤として有用
なピペラジン誘導体が、特開平９−２０８５７０号公報
には、抗アレルギー剤および抗炎症剤として有用なベン
ジルピペラジン誘導体が、それぞれ開示されている。ま
た、米国特許第５５６９６５９号明細書には、抗精神病
薬として有用な４−アリールピペラジン化合物および４
−アリールピペリジン化合物が開示され、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、
第３８巻、４２１１〜４２２２頁（１９９５年）には抗
精神病薬として有用なＮ−アリール−Ｎ’−ベンジルピ
ペラジン化合物が記載されている。さらに、ＩＬ−１お
よびＴＮＦ−α産生抑制剤として、国際公開ＷＯ９２／
１２１５４号公報にはイミダゾトリアジン化合物が、国
際公開ＷＯ９４／１９３５０号公報にはピラゾロトリア
ジン化合物が、それぞれ開示されている。
前述の通り、ＴＮＦ−αの産生過剰は正常細胞に激し
い作用をきたし、種々の病態を引き起こすことが明らか
となり、このような病態の治療薬となりうるＴＮＦ−α
産生抑制剤が望まれている。しかしながら、現在開発中
の抗ＴＮＦ−α抗体は注射しかできない、抗体が出現し
やすい等、治療上の問題点があり、ＴＮＦ−α産生抑制
剤として未だ満足すべきものではない。
また、ＩＬ−１０はＴＮＦ−αの産生を抑制すること
から、ＩＬ−１０の産生を促進する薬剤はＴＮＦ−αが
関与する疾患の治療薬としても期待されているが、その
ような薬剤は現在上市されていないのが現状である。な
お、現在開発中の遺伝子組換えヒトＩＬ−１０は生物製
剤であるために抗ＴＮＦ−α抗体と同様に注射しかでき
ない、抗体が出現しやすい等、治療上の問題点があり、
満足すべきものではない。
一方、前記特開昭５２−１５６８７９号公報に記載の
化合物は、フェニル基とピペラジン環の間の低級アルキ
レン基がメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレ
ンおよびエチリデンを包含する化合物であり、具体的に
実施例としては低級アルキレン基がエチレンまたはプロ
ピレンである化合物のみ開示されている。これら開示化
合物は鎮痛・消炎作用を有しているが、同時に中枢神経
系作用も有しており、中枢神経系作用に起因する副作用
が発現するため、鎮痛・消炎剤として開発することは困
難である。また、国際公開ＷＯ９２／１２１５４号公報
および国際公開ＷＯ９４／１９３５０号公報に記載の化
合物は、十分なＴＮＦ−α産生抑制作用を示さず、満足
すべきものではない。
したがって、本発明は優れたＴＮＦ−α産生抑制作用
および／またはＩＬ−１０産生促進作用を有し、かつ中
枢神経系作用がなく、自己免疫疾患あるいは炎症疾患な
どの予防または治療に有用な化合物を提供することを目
的とする。
本発明者らは上記課題を解決する目的で鋭意検討した
結果、特開昭５２−１５６８７９号公報に記載の化合物
のうち、該公報に具体的に開示されていないフェニル基
とピペラジン環の間の低級アルキレン基がメチレンまた
は低級アルキルで置換されたメチレンである化合物が、
優れたＴＮＦ−α産生抑制作用および／またはＩＬ−１
０産生促進作用を有し、かつ中枢神経系作用が発現しな
いか、あるいは著しく減弱されていることを見出し、本
発明を完成するに至った。
発明の開示 すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってそれぞれ水素または低級
アルキルを示す。Ｙは式 （式中、Ｒ10、Ｒ11は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示す。Ｒ12、Ｒ13は同一または異
なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、また
はＲ12、Ｒ13が一緒になってアルキレンを形成する基を
示す。Ｒ14、Ｒ15は同一または異なってそれぞれ水素ま
たは低級アルキルを示す。ｍは０〜２の整数を、ｎは０
〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）で表
わされる基を示す。環Ａはフェニル、ピリミジル、チア
ゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示
す。ただし、Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がブチルであ
り、ＹにおいてＲ12、Ｒ13が共に水素、ｍおよびｎが０
であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8およびＲ9が水素であり、かつ環
Ａがフェニルである時、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の一つが２−イ
ソプロポキシであり、残りの２つが水素である場合を除
く。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬
上許容しうる塩。
（２）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。ただし、Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がブ
チルであり、Ｙ1におけるＲ12、Ｒ13が共に水素であ
り、かつＲ1、Ｒ2が水素である時、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の一
つが２−イソプロポキシ、残りの２つが水素である場合
を除く。）により表される前記（１）に記載のピペラジ
ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（３）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ8aは低級アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（４）Ｒ8aがメチルである前記（３）に記載のピペラジ
ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（５）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
Ｒ8a、Ｒ9aは同一または異なってそれぞれ低級アルキル
を示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（６）Ｒ8aおよびＲ9aが共にメチルである前記（５）に
記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
塩。
（７）Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一または異なって水素、ハロ
ゲンまたは低級アルコキシである前記（１）〜（６）の
いずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許
容しうる塩。
（８）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
を示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（９）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
を示す。Ｒ8aは低級アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（１０）Ｒ8aがメチルである前記（９）に記載のピペラ
ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（１１）一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
を示す。Ｒ8a、Ｒ9aは同一または異なってそれぞれ低級
アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
る基を示す。）により表される前記（１）に記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（１２）Ｒ8aおよびＲ9aが共にメチルである前記（１
１）に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容し
うる塩。
（１３）Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がアシルである前
記（１）〜（１２）のいずれかに記載のピペラジン化合
物またはその製薬上許容しうる塩。
（１４）Ｒ12、Ｒ13が同一または異なってそれぞれ水素
またはメチルであるか、またはＲ12、Ｒ13が一緒になっ
てエチレンを形成する基である前記（１）〜（１３）の
いずれかに記載のピペラジン化合物またはその製薬上許
容しうる塩。
（１５）Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド、 Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
アミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチ
ル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチル
エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド
および Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピ
ル）アセトアミド から選ばれる前記（１）、（２）、（７）、（１３）ま
たは（１４）に記載のピペラジン化合物またはその製薬
上許容しうる塩。
（１６）Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−
１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトア
ミドおよび Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
アセトアミド から選ばれる前記（１）、（３）、（４）、（７）、
（１３）または（１４）に記載のピペラジン化合物また
はその製薬上許容しうる塩。
（１７）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−１−メチルエチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドである前記（１）、（５）〜
（７）、（１３）および（１４）のいずれかに記載のピ
ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
（１８）Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピ
ル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）ホルムアミ
ド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）プロピオンア
ミド、 Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
および Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド から選ばれる前記（１）、（７）、（８）、（１３）ま
たは（１４）に記載のピペラジン化合物またはその製薬
上許容しうる塩。
（１９）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドである前記（１）、
（７）、（９）、（１０）、（１３）または（１４）に
記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
塩。
（２０）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
とする医薬組成物。
（２１）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
とするＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩＬ−１０産
生促進剤。
（２２）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾患、ＴＮＦ
−α介在性疾患またはＩＬ−１０により治療可能な疾患
の予防または治療剤。
（２３）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有する炎症性疾患の予防または治療剤。
（２４）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有する自己免疫疾患の予防または治療剤。
（２５）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有する慢性関節リウマチの予防または治療剤。
（２６）前記（１）〜（１９）のいずれかに記載のピペ
ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩を有効成分
として含有するアレルギー性疾患の予防または治療剤。
以下、本明細書における各記号で表される基について
説明する。
Ｒ1、Ｒ2におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を示す。
Ｒ1、Ｒ2における低級アルキルとは、炭素数１〜４個
のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示
す。
Ｒ1、Ｒ2における低級アルコキシとは、炭素数１〜４
個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシなど
を示す。
Ｒ1、Ｒ2における低級アルキルおよび低級アシルから
選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにおい
て、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４個
のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示
す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個の
低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたはフ
ェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換され
たアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メト
キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プ
ロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニル
アミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノな
どを示す。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5におけるハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素を示す。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級アルキルとは、炭素数１
〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを示す。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級アルコキシとは、炭素数
１〜４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキ
シなどを示す。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5における低級アルキルおよび低級アシ
ルから選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノ
において、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１
〜４個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル
などを示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１
〜４個の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル
またはフェニル基が置換した低級アルカノイルを意味
し、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニル
プロピオニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ
置換されたアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、
ブチルアミノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プ
ロピオニルアミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−
Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルア
ミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、プロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシ
カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチ
ルアミノなどを示す。
Ｒ6、Ｒ7における低級アルキルとは、炭素数１〜４個
のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示
す。
Ｒ6、Ｒ7における１〜３個のハロゲンにより置換され
た低級アルキルとは、炭素数１〜４個の低級アルキルに
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したもので
あって、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ
メチル、ブロモメチル、２−フルオロエチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロ
モエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピ
ル、４−フルオロブチル、４−クロロブチルなどを示
す。
Ｒ6、Ｒ7におけるアラルキルとは、ベンジル、２−フ
ェニルエチル、３−フェニルプロピルなどを示す。
Ｒ6、Ｒ7におけるアシルとは、炭素数１〜５個のアル
カノイル、炭素数１〜４個の低級アルコキシカルボニ
ル、フェニル基あるいはピリジル基が置換した炭素数１
〜４個の低級アルカノイルまたは炭素数１〜４個の低級
アルキルスルホニルを意味し、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、トリ
メチルアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
３級ブトキシカルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル、
イソニコチノイル、ピコリノイル、フェニルアセチル、
フェニルプロピオニル、メタンスルホニルなどを示す。
Ｒ6、Ｒ7における１〜３個のハロゲンにより置換され
た低級アシルとは、炭素数１〜４個の低級アシルにハロ
ゲン（フッ素、塩素、臭素など）が置換したものであっ
て、フルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロ
アセチル、ブロモアセチル、３−クロロプロピオニル、
３−ブロモプロピオニル、４−クロロブチリル、４−プ
ロモブチリルなどを示す。
Ｒ8、Ｒ9における低級アルキルとは、炭素数１〜４個
のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第
３級ブチルなどを示す。
Ｒ10、Ｒ11における低級アルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなどを示す。
Ｒ12、Ｒ13における低級アルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなどを示す。
Ｒ12、Ｒ13が一緒になってアルキレンを形成する基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレンなどを示す。
Ｒ14、Ｒ15における低級アルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなどを示す。
Ｒ16、Ｒ17におけるハロゲンとは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素を示す。
Ｒ16、Ｒ17における低級アルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを
示す。
Ｒ16、Ｒ17における低級アルコキシとは、炭素数１〜
４個のアルコキシを意味し、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第３級ブトキシな
どを示す。
Ｒ16、Ｒ17における低級アルキルおよび低級アシルか
ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノにお
いて、置換基としての低級アルキルとは、炭素数１〜４
個のアルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを
示す。置換基としての低級アシルとは、炭素数１〜４個
の低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニルまたは
フェニル基が置換した低級アルカノイルを意味し、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニ
ル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニルを示す。これら置換基によりモノまたはジ置換され
たアミノとは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、アセチルアミノ、ジアセチルアミノ、プロピオニル
アミノ、ジプロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−アセチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピオニルアミノ、メト
キシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プ
ロポキシカルボニルアミノ、第３級ブトキシカルボニル
アミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアセチルアミノな
どを示す。
Ｒ18における低級アルキルとは、炭素数１〜４個のア
ルキルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチルなどを示す。
環Ａは （式中、各記号は前記と同義である。）を示し、環Ａ’
は上記２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジ
ル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピラジルおよび２−イミダゾリルを示し、なかでも好ま
しい環Ａ’は上記２−ピリミジル、２−チアゾリル、２
−ピリジル、２−イミダゾリルである。
本発明化合物（Ｉ）の製薬上許容しうる塩としては、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸塩、または、酢酸、マレイン酸、フマル
酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホ
ン酸などの有機酸塩などがあげられる。また、本発明化
合物は第４級アンモニウム塩とすることもできる。本発
明化合物（Ｉ）またはその製薬上許容しうる塩は、水和
物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、１／５水
和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物など）、
溶媒和物であってもよい。また、本発明の化合物（Ｉ）
が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異
性体が存在する。本発明はこれら光学異性体およびその
ラセミ体も本発明に包含される。
本発明の化合物は、例えば、以下の方法により製造す
ることができる。
〔式中、Ｌｖは有機合成化学の分野で広く用いられる脱
離基、例えばハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシを示
す。Ｐ1、Ｐ2は前に定義されたＲ6、Ｒ7を包含し、その
他に有機合成化学の分野で広く用いられるアミノ基の保
護基、例えばベンジルオキシカルボニル基を示し、さら
にＰ1、Ｐ2は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイ
ミド等のイミド基を形成してもよい。他の記号は前記と
同義である。但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が官能基（例えば、
アミノ、ヒドロキシ等）を有する場合には、それらは必
要に応じて保護されていてもよい。〕 化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応に用いら
れる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムヘキサメ
チルジシラザン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウ
ンデカ−７−エン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水また
はそれらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ）を精製することができる。
なお、化合物（ＩＩＩ）は市販のものを用いるか、ま
たはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、第２９巻、６３０〜６３４頁（１９
８６年）あるいはテトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）、第３７巻、３１９〜３２２頁（１９９
６年）に記載の方法に準じて、ビス（２−クロロまたは
ブロモエチル）アミンと置換芳香族アミンから合成する
こともできる。またはビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンと置換芳香族アミンを塩酸水溶液中処理することに
よって合成することもできる。
（Ｂ法） 化合物（Ｉ）において、Ｒ6、Ｒ7の一方がアシルであ
り、他方が水素である化合物を加水分解反応に付すこと
により、化合物（Ｉ）におけるＲ6、Ｒ7が水素である化
合（Ｉ−１） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造すること
ができる。
加水分解反応は酸性条件、塩基性条件のいずれを用い
ても行うことができる。酸性条件の場合、鉱酸（塩酸、
硫酸など）、好ましくは濃あるいは希塩酸水溶液を用
い、共有機溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルあるいは
それらの混合物があげられる。一方、塩基性条件の場
合、用いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム
があげられる。用いられる溶媒としては、例えば水、メ
タノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリルあるいはそれらの混合物があ
げられる。
加水分解反応の反応温度は、通常−２０〜１５０℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
加水分解反応の反応時間は、通常３０分間から２日間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
上記反応条件により加水分解反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（Ｉ−１）を精製することができる。
以下、化合物（Ｉ−１）のアミノ基を修飾する方法
（Ｂ１法〜Ｂ８法）について述べる。
（Ｂ１法） （式中、Ｒaは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭
素など）で置換されていてもよい炭素数１〜４個のアル
キルを示し、Ｈａｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素な
ど）を示し、Ｒbは水素または１〜３個のハロゲン（フ
ッ素、塩素、臭素など）で置換されていてもよい炭素数
１〜４個のアルキルを示し、Ｒcは水素または１〜３個
のハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）で置換されてい
てもよい炭素数１〜４個のアルキルを示し、他の記号は
前記と同義である。） 化合物（Ｉ−１）の縮合反応に用いられる塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば水、メタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジ
メチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはそれらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−２）を精製することができる。
（Ｂ２法） （式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−２）におけるアミド基の還元反応に用い
られる還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
アミド基の還元反応に用いられる溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリ
コールジメチルエーテルまたはそれらの混合物などがあ
げられる。
アミド基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。
アミド基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から
１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−３）を精製することができる。
（Ｂ３法） 化合物（Ｉ−３）は以下の方法により製造することも
できる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｉ−１）の還元的アミノ化反応に用いられる
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウムがあげられ、遷移金属（例え
ば、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロ
ジウム、ルテニウム）を用いた接触還元法も有効であ
る。
還元的アミノ化反応に用いられる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢
酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ
げられる。
還元的アミノ化反応の反応温度は、通常−２０〜１５
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
還元的アミノ化反応の反応時間は、通常３０分間から
２日の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−３）を精製することができる。
（Ｂ４法） （式中、Ｒdは水素あるいは１〜３個のハロゲン（フッ
素、塩素、臭素など）で置換されていてもよい炭素数１
〜４個のアルキルを示し、他の記号は前記と同義であ
る。） アシル化反応の反応条件（試薬、反応溶媒、反応時
間）は（Ｂ１法）と同様である。
上記反応条件によりアシル化反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（Ｉ−４）を精製することができる。
（Ｂ５法） （式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応の反応条件（試薬、反応溶媒、反応時間）は
（Ｂ２法）と同様である。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−５）を精製することができる。
（Ｂ６法） （式中、Ｒeは１〜３個のハロゲン（フッ素、塩素、臭
素など）で置換されていてもよい炭素数１〜４個のアル
キルを示し、他の記号は前記と同義である。） なお、本反応ではアシル部（Ｒc−Ｃ＝Ｏ）はトリフル
オロアセチル基などの電子吸引性基が好ましい。
化合物（Ｉ−２）の縮合反応に用いられる塩基として
は、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−
エンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそ
れらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常−８０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−６）を精製することができる。
（Ｂ７法） （式中、各記号は前記と同義である。） 加水分解反応は、（Ｂ法）と同様の反応条件により行
う。
上記反応条件により加水分解反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（Ｉ−７）を精製することができる。
（Ｂ８法） （式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応は（Ｂ２法）と同様の反応条件により行う。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−５ａ）を精製することができる。
（Ｃ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 縮合反応の反応条件（塩基、反応溶媒、反応時間）は
（Ａ法）における縮合反応と同様である。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ）を精製することができる。
（Ｄ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造することも
できる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＶＩＩＩ）のアジド化反応に用いられる金属
アジ化物は、ナトリウムアジド、リチウムアジドなどが
あげられる。
アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられ
る。
アジド化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
アジド化反応の反応時間は、通常３０分間から２日の
範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
時間を選択することができる。
化合物（Ｘ）におけるアジド基の還元反応に用いられ
る還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム等の金属還元試薬、ジボ
ラン、トリフェニルホスフィンがあげられ、遷移金属
（例えば、パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケ
ル、ロジウム、ルテニウム）を用いた接触還元法も有効
である。
アジド基の還元反応に用いられる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２
−プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレング
リコールジメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、酢
酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ
げられる。
アジド基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜１５
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
アジド基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から
２日の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体および目的物を精製することが
できる。
（Ｅ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法により製造することも
できる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＶＩＩＩ）の縮合反応に用いられる溶媒とし
ては、例えば水、メタノール、エタノール、１−プロパ
ノール、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールジメチルエーテル、アセトン、酢酸
エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの
混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であり、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択するこ
とができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
化合物（ＸＩ）の開裂分解反応に用いられる塩基とし
ては、例えばヒドラジン水和物、メチルヒドラジン、フ
ェニルヒドラジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウムまたは水酸化リチウムがあげられ
る。
開裂分解反応に用いられる溶媒としては、例えば水、
メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロ
パノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコー
ルジメチルエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげ
られる。
開裂分解反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
開裂分解反応の反応時間は、通常３０分間から２日の
範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｆ法） 化合物（ＸＩ）は以下の方法により製造することもで
きる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 光延反応に用いられる試薬としては、ジアルキルアゾ
ジカルボキシラート（ここでのアルキルとは、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどの低
級アルキルをいう）およびトリフェニルホスフィンがあ
げられる。
光延反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノー
ル、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
光延反応の反応温度は、通常−８０〜１００℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
光延反応の反応時間は、通常３０分間から２日の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
上記反応条件により光延反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（ＸＩ）を精製することができる。
（Ｇ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、Ｑは前述の脱離基Ｌｖ及びその前駆体（有機合
成化学の分野において公知の方法により容易にＬｖに変
換することができる水酸基または適当な保護基で保護さ
れた水酸基）を示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の縮合反応にお
ける反応条件は（Ｃ法）、（Ｄ法）、（Ｅ法）に記載さ
れた条件と同様である。得られた化合物（ＸＩＶ）の基
Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方
法により脱離基Ｌｖに変換した後、化合物（ＩＩＩ）と
（Ａ法）と同様に縮合反応を行い、さらに必要に応じて
保護基の除去を行うことにより化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｈ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＶ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応におけ
る反応条件は（Ａ法）に記載された条件と同様である。
得られた化合物（ＸＶＩ）の基Ｑを必要に応じて有機合
成化学の分野における公知の方法により脱離基Ｌｖに変
換した後、化合物（ＩＸ）と（Ｃ法）、（Ｄ法）および
（Ｅ法）と同様に縮合反応を行い、さらに必要に応じて
保護基の除去を行うことにより化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り各工程の合成中間体化合物および目的物を精製するこ
とができる。
（Ｉ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩ）の縮合反応の条
件（塩基、反応溶媒、反応時間）は（Ａ法）に記載され
た条件と同様である。得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）の
基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の
方法により脱離基Ｌｖに変換した後、化合物（ＸＩＸ）
と（Ａ法）と同様に縮合反応を行い、さらに必要に応じ
て保護基を除去することにより化合物（Ｉ）を製造する
ことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｊ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 本法における縮合反応の条件（塩基、反応溶媒、反応
時間）は（Ａ法）に記載された条件と同様である。
上記反応条件により縮合反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ）を精製することができる。
なお、化合物（ＸＸＩ）は化合物（ＸＩＸ）と化合物
（ＸＸＩＩａ） （式中、Ｑ、Ｈａｌ、Ｒは前記と同義である。）を（Ａ
法）と同様に縮合反応させ、化合物（ＸＸＩＩｂ）（式
中の記号は前記と同義である。）とした後、化合物（Ｘ
ＸＩＩｂ）の基Ｑを必要に応じて有機合成化学の分野に
おける公知の方法により脱離基Ｌｖに変換することによ
り製造することができる。また、化合物（ＸＸＩＩｂ）
は化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＸＩＩｃ）（式中、Ｒ
は炭素数１〜４個の低級アルキルを示し、Ｈａｌは前記
と同義である。）を（Ａ法）と同様に縮合反応させ、化
合物（ＸＸＩＩｄ）（式中の記号は前記と同義であ
る。）とした後、有機合成化学の分野における公知の方
法で変換することにより製造することができる。
縮合反応の条件（塩基、反応溶媒、反応時間）は（Ａ
法）に記載された条件と同様である。
化合物（ＸＸＩＩｄ）におけるエステル基の還元反応
に用いられる還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレエング
リコールジメチルエーテルまたはそれらの混合物などが
あげられる。
エステル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
エステル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間か
ら１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上また
はこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（ＸＸＩＩｂ）を精製することができる。
（Ｋ法） 化合物（Ｉ）は以下の方法により製造することもでき
る。
（式中、Ｌｖ1は芳香族求核置換反応において汎用され
る脱離基、例えばハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタン
スルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルフェニル、ベンゼンスルホニル、アジ
ド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミ
ノを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＩＩＩ）の芳香族求核置換反応に用いら
れる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１
−プロパノール、２−プロパノール、第３級ブチルアル
コール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン、キシレン、ヘキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはそれ
らの混合物があげられる。芳香族求核置換反応では必要
に応じて、銅粉、酸化銅等の触媒を添加することができ
る。
芳香族求核置換反応の反応温度は、通常０〜１５０℃
であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を
選択することができる。
芳香族求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から
２日間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により芳香族求核置換反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り化合物（Ｉ）を精製することができる。
（Ｌ法） 化合物（ＩＩ）において、Ｒ8およびＲ9が共に水素で
ある化合物は以下の方法により製造することができる。
（式中、Ｗは有機合成化学の分野において基本的な且つ
汎用される手法により相互に容易に変換可能なカルボン
酸誘導体、例えば、カルボン酸、カルボン酸エステル
（ＣＯＯＲ；Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル）、カ
ルボキサミド、カルボニトリルを示し、他の記号は前記
と同義である。） 化合物（ＸＸＶ）は必要に応じて有機合成化学の分野
における公知の方法によりエステル基に変換した後、還
元反応を行う。
エステル基の還元反応に用いられる還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、水素化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、ジボ
ランがあげられる。
エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例
えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレン
グリコールジメチルエーテルまたはそれらの混合物など
があげられる。
エステル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
エステル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間か
ら１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上また
はこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行い、さらに有機合成
化学の分野における公知の方法により化合物（ＸＸＶ
Ｉ）の水酸基を基Ｌｖに変換した後、さらに必要に応じ
て保護基を除去した後、有機合成化学の分野における公
知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィ
ー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物（ＩＩ−
ａ）を精製することができる。
さらに、化合物（ＩＩ−ａ）と化合物（ＩＩＩ）を
（Ａ法）と同様に縮合反応に付し、さらに必要に応じて
保護基の除去を行うことにより、化合物（Ｉ）において
Ｒ8およびＲ9が共に水素の化合物、すなわち化合物（Ｉ
−８） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造すること
ができる。
（Ｍ法） 化合物（ＸＩＶ）において、Ｒ8が低級アルキル、Ｒ9
が水素により表される化合物は以下の方法により製造す
ることができる。
（式中、Ｒ8aは低級アルキルを示し、他の記号は前記と
同義である。） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のフリーデル・クラフツ反応に
用いられる酸触媒としては、例えば塩化アルミニウム、
臭化アルミニウム、塩化チタン、硫酸、塩化亜鉛、塩化
鉄、フッ化水素、リン酸があげられる。
フリーデル・クラフツ反応に用いられる溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、エチレングリコールジメチルエーテル、アセトニ
トリル、ニトロメタン、二硫化炭素またはそれらの混合
物があげられる。また、必要に応じて無溶媒で行っても
よい。
フリーデル・クラフツ反応の反応温度は、通常−２０
〜１００℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の温度を選択することができる。
フリーデル・クラフツ反応の還元反応の反応時間は、
通常３０分間から２４時間の範囲であるが、必要に応じ
てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができ
る。
化合物（ＸＸＩＸ）におけるカルボニル基の還元反応
に用いられる還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
カルボニル基の還元反応に用いられる溶媒としては、
例えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノー
ル、２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチ
レングリコールジメチルエーテルまたはそれらの混合物
などがあげられる。
カルボニル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜
８０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
温度を選択することができる。
カルボニル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間
から１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の時間を選択することができる。
得られた化合物（ＸＸＸ）を有機合成化学の分野にお
ける公知の方法により基Ｑに変換して化合物（ＸＩＶ−
ａ）を製造することができる。
さらに、化合物（ＸＩＶ−ａ）の基Ｑを必要に応じて
有機合成化学の分野における公知の方法により基Ｌｖに
変換した後、化合物（ＩＩＩ）と（Ａ法）と同様に縮合
反応に付し、さらに必要に応じて保護基の除去を行うこ
とにより、化合物（Ｉ）においてＲ9が水素の化合物、
すなわち、化合物（Ｉ−９） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造すること
ができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｎ法） 化合物（ＩＩ）において、Ｒ8およびＲ9が共に水素で
あり、Ｌｖが特にハロゲンである化合物は以下の方法に
より製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のハロメチル化反応に用いられ
る試薬としては、例えばホルムアルデヒドおよび塩化水
素、ホルムアルデヒドおよび臭化水素、ホルムアルデヒ
ドおよびヨウ化水素、クロロメチルメチルエーテル、ビ
ス（クロロメチル）エーテル、メトキシアセチルクロリ
ド、１−クロロ−４−（クロロメトキシ）ブタンがあげ
られる。
ハロメチル化反応に用いられる触媒としては、例えば
塩化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化
チタン、塩化鉄があげられる。
ハロメチル化反応に用いられる溶媒としては、例えば
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、エチ
レングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、ニ
トロメタン、二硫化炭素またはそれらの混合物があげら
れる。
ハロメチル化反応の反応温度は、通常−２０〜１００
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。
ハロメチル化反応の反応時間は、通常３０分間から２
４時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこ
れ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりハロメチル化反応を行った後、さ
らに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の
分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により
化合物（ＩＩ−ｂ）を精製することができる。
さらに、化合物（ＩＩ−ｂ）と化合物（ＩＩＩ）を
（Ａ法）と同様に縮合反応を行うことにより、化合物
（Ｉ−８）を製造することができる。
（Ｏ法） 化合物（ＸＸＶＩ）は以下の方法でも製造することが
できる。
（式中、各記号は前記と同義である。） ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられる
ルイス酸としては、たとえば、塩化アルミニウム、四塩
化チタン、四塩化スズ、塩化アンチモン（Ｖ）、塩化鉄
（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化ビスマス（ＩＩ
Ｉ）、塩化亜鉛、塩化水銀（ＩＩ）等があげられる。
ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられる
有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニトリル、ニト
ロメタン、二硫化炭素などがあげられる。また、必要に
応じて無溶媒で行ってもよい。
ジクロロメチルメチルエーテルとの反応の反応温度は
通常、−５０〜５０℃であり、必要に応じてこれ以上ま
たはこれ以下の温度を選択することができる。
ジクロロメチルメチルエーテルとの反応の反応時間は
通常、３０分〜２４時間であり、必要に応じてこれ以上
またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物（ＸＸＸＩ）におけるホルミル基の還元反応に
用いられる還元剤としては、例えば水素化アルミニウム
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチ
ウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
ホルミル基の還元反応に用いられる溶媒としては、例
えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエ
ーテル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、
２−プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレン
グリコールジメチルエーテルまたはそれらの混合物など
があげられる。
ホルミル基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
ホルミル基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から
１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。
化合物（ＸＸＶＩ）は、次のようにハロホルム反応を
鍵反応にして製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩＩ）のアセチルクロリドによるアシ
ル化は（Ｍ法）に記載された反応条件と同様に行われ
る。
化合物（ＸＸＩＸａ）のハロホルム反応に用いられる
試薬としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどの塩基及び、臭素、塩素、次亜塩素酸ナトリウム
（カリウム）、次亜臭素酸ナトリウム（カリウム）など
のハロゲン化剤があげられる。
ハロホルム反応に用いられる溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはそれらの混合物などがあげら
れる。
ハロホルム反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃
であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を
選択することができる。
ハロホルム反応の反応時間は、通常３０分間から２４
時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。
化合物（ＸＸＶａ）から化合物（ＸＸＶｂ）を経由し
て、化合物（ＸＸＶＩ）への変換反応は（Ｌ法）に記載
された反応条件と同様に行われる。
なお、化合物（ＸＸＶａ）は直接化合物（ＸＸＶＩ
Ｉ）からオキザリルクロリドを用いてフリーデル・クラ
フツ反応を行うことによっても製造することができる。
オキザリルクロリドを用いるフリーデル・クラフツ反応
は（Ｍ法）に記載された反応条件と同様に行われる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り各工程の合成中間体化合物および目的物を精製するこ
とができる。
なお、化合物（ＸＸＸＩ）は有機合成化学の分野で汎
用される公知のフリーデルクラフツ型反応、例えばガッ
タマン−コッホ（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ−Ｋｏｃｈ）
法、ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）法、ビルスマ
イヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）法、ダフ（Ｄｕｆｆ）法
を用いて化合物（ＸＸＶＩＩ）から製造することができ
る。
（Ｐ法） 化合物（ＸＩＶ）、化合物（ＩＩ−ａ）、化合物（Ｘ
Ｖ）は例えば（Ｄ法）、（Ｅ法）、（Ｆ法）に示された
アミノ基の導入反応を用いて、化合物（ＸＸ）に変換す
ることができる。
（Ｑ法） 化合物（Ｉ−１）あるいは化合物（ＸＩＩ）における
Ｒ8およびＲ9が共に水素の化合物は、以下の方法により
製造することができる。
（式中、Ｙaは単結合及び前に定義されたＹよりも炭素
数が一つ少ないアルキルを示し、Ａはヒドロキシまたは
アミノを示し、他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応
としては、例えば有機合成化学の分野において汎用され
る１）酸クロリド法、または２）混合酸無水物法が特に
有効である。
酸クロリド法に用いられる試薬としては、例えばチオ
ニルクロリド、オキザリルクロリドがあげられる。
酸クロリド法に用いられる溶媒としては、例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチ
レングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、トルエン、キ
シレン、ヘキサンがあげられる。
酸クロリド法の反応温度は、通常０〜８０℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
酸クロリド法の反応時間は、通常３０分間から２日間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
混合酸無水物法に用いられる試薬としては、例えばク
ロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプ
ロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニルが
あげられる。
混合酸無水物法に用いられる塩基としては、例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドがあげられる。
混合酸無水物法に用いられる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジエチルエ
ーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
トルエン、キシレン、ヘキサンがあげられる。
混合酸無水物法の反応温度は、通常−８０〜２０℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
混合酸無水物法の反応時間は、通常３０分間から２日
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。
化合物（ＸＸＸＩＩＩ）における還元反応に用いられ
る還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等
の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
還元反応に用いられる溶媒としては、例えば水、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール、第３級ブチルアルコール、エチレングリコールジ
メチルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられ
る。
還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
還元反応の反応時間は、通常３０分間から１０時間の
範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｒ法） 化合物（Ｉ−１）は以下の方法でも製造することがで
きる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸＸＶ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は
（Ａ法）に記載された反応条件と同様に行われる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）の基Ｑは必要に応じて有機合成
化学の分野における公知の方法により脱離基Ｌｖに変換
してシアノ化反応に付すことができる。
シアノ化反応に用いられる試薬としては、例えば青酸
ナトリウム、青酸カリウムがあげられる。
シアノ化反応に用いられる溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノ
ール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそ
れらの混合物があげられる。
シアノ化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
シアノ化反応の反応時間は、通常３０分間から２日間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
化合物（ＸＸＸＶＩＩ）におけるシアノ基の還元反応
に用いられる還元剤としては、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リ
チウム等の金属還元試薬、ジボランがあげられる。
シアノ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−
プロパノール、第３級ブチルアルコール、エチレングリ
コールジメチルエーテルまたはそれらの混合物などがあ
げられる。
シアノ基の還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。
シアノ基の還元反応の反応時間は、通常３０分間から
１０時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上または
これ以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（Ｓ法） 化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は以下のように製造すること
もできる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 本法におけるシアノ化反応の条件は（Ｒ法）と同様で
あり、縮合反応の条件は（Ａ法）と同様である。
上記した各反応条件によりシアノ化反応及び縮合反応
を行った後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、
有機合成化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽
出、再結晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用
いる方法により各工程の合成中間体化合物および目的物
をを精製することができる。
（Ｔ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ1が水素、Ｒ2がニトロで
ある化合物は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） なお、当該ニトロ化反応では化合物（ＸＸＶ−ｂ）が
主に製造される。
ニトロ化反応に用いられる試薬としては、例えば硝
酸、混酸、硝酸アセチル、五酸化二窒素、ニトロニウム
塩があげられる。
ニトロ化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、
酢酸、無水酢酸、濃硫酸、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、二硫化炭素、ジクロロエタン、またはそれらの混合
物があげられるが、無溶媒で行うこともできる。
ニトロ化反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
ニトロ化反応の反応時間は、通常３０分間から１０時
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（ＸＸＶ−ｂ）、化合物（ＸＸＶ−ｃ）を精製するこ
とができる。
さらに、化合物（ＸＸＶ−ｂ）、化合物（ＸＸＶ−
ｃ）から（Ｌ法）と同様に反応を行うことにより、化合
物（Ｉ−８ａ） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造すること
ができる。
（Ｕ法） 化合物（Ｉ−８）において、Ｒ1が水素、Ｒ2がアミノ
基である化合物は以下の方法により製造することができ
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロ基の還元反応に用いられる還元剤としては、例
えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試薬、金属
（鉄、亜鉛、スズ等）による還元、遷移金属（パラジウ
ム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、ルテ
ニウム等）を用いた接触還元があげられる。なお、接触
還元を行う場合、水素源としてギ酸アンモニウム、リン
酸二水素ナトリウム、ヒドラジン等を使用することもで
きる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはそれらの混合物があげられる。
ニトロの還元反応の反応温度は、通常−２０〜１５０
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。
ニトロの還元反応の反応時間は、通常３０分間から２
日の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−８ｂ）を精製することができる。
さらに、化合物（Ｉ−８ｂ）において、Ｒ6、Ｒ7が共
に水素でなく、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5がアミノ基でない場
合、必要に応じて官能基（ヒドロキシなど）を保護した
後、（Ｂ１法）から（Ｂ８法）と同様の反応に付すこと
により、対応するフェニレン環上のアミノ基がアルキル
化および／またはアシル化された化合物を製造すること
ができる。
（Ｖ法） 化合物（Ｉ−８）において、Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ
またはシアノである化合物は以下の方法により製造する
ことができる。
（式中、Ｒｇは、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、ヒドロキシ、シアノを示し、他の記号は
前記と同義である。） ザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）型反応として
は、例えば、ザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反
応、ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）反応、シーマ
ン（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ）反応などがあげられる。ザン
ドマイヤー型反応はアミンをジアゾ化する過程と生成し
たジアゾニウム塩を種々の求核剤で求核置換する過程か
らなる。
ジアゾ化反応には通常、亜硝酸ナトリウム水溶液、亜
硝酸、有機亜硝酸エステル（例えば、亜硝酸イソペンチ
ル）が用いられる。
ジアゾ化反応に用いられる溶媒としては、例えば水、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、希硫酸、ベンゼン、トルエン
またはそれらの混合物があげられる。
ジアゾ化反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
ジアゾ化反応の反応時間は、通常１０分間から５時間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
求核置換反応に用いられる試薬としては、例えば、次
亜リン酸、ホウフッ化水素酸、塩酸−塩化第一銅、塩酸
−ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒｍａｎｎ）銅、臭化水素酸
−臭化第一銅、臭化水素酸−ガッタマン（Ｇａｔｔｅｒ
ｍａｎｎ）銅、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウム、ヨウ化トリメチルケイ素、水、シアン化第一銅、
シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどがあげられ
る。
求核置換反応に用いられる溶媒としては、例えば水、
塩酸、臭化水素酸、硝酸、希硫酸、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルま
たはそれらの混合物があげられる。
求核置換反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
求核置換反応の反応時間は、通常３０分間から５時間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
上記反応条件により求核置換反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（Ｉ−８ｃ）を精製することができる。
（Ｗ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ1が水素、Ｒ2がアミノで
ある化合物は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロの還元反応の反応条件は、（Ｕ法）と同様であ
る。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（ＸＸＶ−ｄ）を精製することができる。
さらに、化合物（ＸＸＶ−ｄ）のアミノ基を保護して
（Ｌ法）と同様に反応させることにより、化合物（Ｉ−
８ｂ）を製造することができる。
（Ｘ法） 化合物（ＸＸＶ）のうち、Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、ハ
ロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシま
たはシアノである化合物は以下の方法により製造するこ
とができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） ザンドマイヤー型反応の反応条件は（Ｖ法）と同様で
ある。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った
後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成
化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法
により化合物（ＸＸＶ−ｅ）を精製することができる。
さらに、化合物（ＸＸＶ−ｅ）を（Ｌ法）と同様に反
応させることにより、化合物（Ｉ−８ｃ）を製造するこ
とができる。
（Ｙ法） 化合物（ＸＸＩＸ）のうち、Ｒ1が水素、Ｒ2がニトロ
である化合物は以下の方法により製造することができ
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） ニトロ化反応の反応条件は（Ｔ法）と同様である。
上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（ＸＸＩＸ−ｂ）を精製することができる。
さらに、化合物（ＸＸＩＸ−ｂ）を（Ｍ法）さらには
（Ｇ法）あるいは（Ｉ法）と同様に反応させることによ
り、化合物（Ｉ−９ａ） （式中、各記号は前記と同義である。）を製造すること
ができる。
（Ｚ法） 化合物（Ｉ−９）において、Ｒ1が水素、Ｒ2がアミノ
基である化合物は以下の方法により製造することができ
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 還元反応の反応条件は（Ｕ法）と同様である。
上記反応条件により還元反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｉ−９ｂ）を精製することができる。
さらに、化合物（Ｉ−９ｂ）において、Ｒ6、Ｒ7が共
に水素でなく、かつＲ3、Ｒ4、Ｒ5がアミノ基でない場
合、必要に応じて官能基（ヒドロキシなど）を保護した
後、（Ｂ１法）から（Ｂ８法）と同様の反応に付すこと
により、対応するフェニレン環上のアミノ基がアルキル
化および／またはアシル化された化合物を製造すること
ができる。
（ＡＡ法） 化合物（Ｉ−９）において、Ｒ1が水素、Ｒ2が水素、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ
またはシアノである化合物は以下の方法により製造する
ことができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） ザンドマイヤー型反応の反応条件は（Ｖ法）と同様で
ある。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った
後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成
化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法
により化合物（Ｉ−９ｃ）を精製することができる。
（ＢＢ法） 化合物（Ｘ）は化合物（ＸＩＩ）とアジ化水素を用い
て（Ｆ法）と同様に光延反応に付すことにより製造する
ことができる。
光延反応の反応条件（試薬、溶媒、反応温度、反応時
間）は（Ｆ法）と同様である。
上記反応条件により光延反応を行った後、さらに必要
に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野にお
ける公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマトグ
ラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
（Ｘ）を精製することができる。
（ＣＣ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙがメチレン、Ｒ8およびＲ9
が共に水素である化合物は以下のように製造することが
できる。
（式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを
示し、その他の記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬ）のハロゲン化反応に用いられるハロゲ
ン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド、塩化スルフリル、次亜ハロゲン酸第３級ブチルなど
があげられる。なお、反応を促進するために、過酸化ジ
ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカ
ル開始剤を使用することができる。また、熱、光の存在
下で反応を行うことにより反応を促進することもでき
る。
ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、四塩化炭
素が好ましい。
ハロゲン化反応の反応温度は、通常０〜１００℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は通常、１〜１２時間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。
化合物（ＸＬＩ）の還元反応に用いられる還元剤とし
ては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素
ナトリウム−塩化コバルト（ＩＩ）、水素化アルミニウ
ムリチウム−塩化アルミニウム、水素化トリメトキシア
ルミニウムリチウム、ボラン−メチルスルフィド、遷移
金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル、
ロジウム、ルテニウムなど）を用いた接触還元があげら
れる。
還元反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エ
タノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどがあげられる。
還元反応の反応温度は、通常−２０〜８０℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
還元反応の反応時間は通常、３０分〜２４時間の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
還元反応により得られた化合物は、必要に応じて有機
合成化学の分野における公知の方法によりアルキル化、
アラルキル化、アシル化あるいは保護基を導入すること
により、化合物（ＩＩ−ｃ）を製造することができる。
さらに、化合物（ＩＩ−ｃ）と化合物（ＩＩＩ）を
（Ａ法）と同様に縮合反応を行うことにより、化合物
（Ｉ−１０）を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＤＤ法） 化合物（ＩＩＩ）は以下の方法により製造することが
できる。
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記と同
義である。） 化合物（ＸＬＩＩ）と１−アセチルピペラジンとの縮
合反応は（Ｋ法）と同様の反応条件により行われる。
化合物（ＩＩＩ−ａ）の加水分解反応に用いられる試
薬としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水
酸化リチウムなどがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、第３級ブチルアルコール、アセトン、テトラヒドロ
フラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの
混合物があげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
化合物（ＸＬＩＩ）とピペラジンから直接化合物（Ｉ
ＩＩ）を得る縮合反応に用いられる溶媒としては、例え
ばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プ
ロパノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、エチレングリコ
ールジメチルエーテル、ベンゼン、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘ
キサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリルまたはそれらの混合物があげられ、
無溶媒で行うこともできる。
縮合反応の反応温度は通常、０〜１５０℃であり、必
要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択するこ
とができる。
縮合反応の反応時間は、通常３０分間から２日間の範
囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時
間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＥＥ法） 化合物（ＩＩＩ）は、以下の方法により製造すること
もできる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＩＩＩ）におけるニトロ基の還元反応に
用いられる還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチ
ウム等の金属還元試薬、金属（鉄、亜鉛、スズ等）によ
る還元、遷移金属（パラジウム−炭素、酸化白金、ラネ
ーニッケル、ロジウム、ルテニウム等）を用いた接触還
元があげられる。なお、接触還元を行う場合、水素源と
してギ酸アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、ヒド
ラジン等を使用することもできる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、第３級ブチルアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、アセトン、酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドまたはそれらの混合物があげられる。
ニトロ基の還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０
℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度
を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であ
るが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選
択することができる。
化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＶＩＩ−ａ）を（Ａ
法）と同様の反応条件により縮合反応を行うことによ
り、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＦＦ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙが式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる基
であり、Ｒ9が水素により表される化合物は以下の方法
により製造することができる。
（式中、Ｇは水酸基または低級アルコキシを示し、他の
記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＩＶ）の付加反応に用いられる有機溶媒
としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キ
シレン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタンなどがあげられる。
付加反応の反応温度は通常、−２０〜１００℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
付加反応の反応時間は通常、３０分〜２日間の範囲で
あるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を
選択することができる。
化合物（ＸＬＶ）の還元反応に用いられる還元剤とし
ては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム、トリメトキシ水素化アルミニウムリチウ
ム、トリ第３級ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、
ジボランなどがあげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトンがあ
げられる。
還元反応の反応温度は通常、−１００〜８０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
還元反応の反応時間は通常、３０分〜１０時間の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
化合物（ＸＬＶＩ）のリッター反応に用いられる試薬
としては、シアン化水素、アセトニトリル、ベンゾニト
リルなどがあげられる。
リッター反応に用いられる有機溶媒としては、酢酸、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどがあげられる。
リッター反応に用いられる酸触媒としては、硫酸、ト
リフルオロ酢酸などの強酸があげられる。
リッター反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
リッター反応の反応時間は通常、３０分〜２４時間の
範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
時間を選択することができる。
リッター反応により得られた化合物は、必要に応じて
有機合成化学の分野における公知の方法により加水分解
反応を行ったり、あるいはアルキル化、アラルキル化、
アシル化または保護基を導入することにより化合物（Ｘ
ＬＶＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＸＬＶＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を（Ａ法）
と同様の反応条件により縮合反応を行うことにより、化
合物（Ｉ−１１）を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＧＧ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙが式 （式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる基
であり、Ｒ9が水素により表される化合物は以下の方法
により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＬＶ）の付加反応および化合物（ＸＬＶＩ
ＩＩ）のリッター反応は（ＦＦ法）と同様の反応条件に
より行うことができる。
化合物（ＸＬＩＸ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は
（Ａ法）と同様の反応条件により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＨＨ法） 化合物（ＸＸＩＸ）および化合物（ＸＸＸ）は以下の
方法で製造することもできる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（Ｌ）のアジ化反応に用いられるアジ化剤とし
ては、金属アジ化物（ナトリウムアジド、リチウムアジ
ドなど）などがあげられる。
アジ化反応の反応温度は通常、０〜１００℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
アジ化反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲で
あるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を
選択することができる。
化合物（ＬＩ）の還元反応に用いられる還元剤として
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化アルミニウムリチウムなどの金属還元試薬、トリ
フェニルホスフィン、遷移金属（リンドラー（Ｌｉｎｄ
ｌａｒ）触媒（パラジウム、炭酸カルシウム）、パラジ
ウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金、ロジウム、ルテ
ニウムなど）を用いた接触還元があげられるが、化合物
（ＬＩ）のアジド基のみの選択的還元には、トリフェニ
ルホスフィンあるいは遷移金属を用いた接触還元が特に
有効である。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、アセトン、
酢酸エチル、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどがあげ
られる。
還元反応の反応温度は通常、−２０〜８０℃であり、
必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択する
ことができる。
還元反応の反応時間は通常、１〜２４時間の範囲であ
るが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選
択することができる。
還元反応により得られた化合物は、必要に応じて有機
合成化学の分野における公知の方法によりアルキル化、
アラルキル化、アシル化あるいは保護基を導入すること
により化合物（ＸＸＩＸ）を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＩＩ法） 化合物（Ｉ）において、Ｙがメチレン、Ｒ8およびＲ9
が同一または異なってそれぞれ低級アルキルである化合
物は以下の方法により製造することができる。
（式中、Ｒ9aは低級アルキルを示し、他の記号は前記と
同義である。） 化合物（ＬＩＩ）の縮合反応に用いられる塩基として
は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ウンデカ−５−エン、ナトリウムアミド等があ
げられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセト
ニトリル等があげられる。
縮合反応の反応温度は通常、−２０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
縮合反応の反応時間は通常、３０分から２日間の範囲
であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間
を選択することができる。
化合物（ＬＩＩＩ）の加水分解反応に用いられる試薬
としては、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの酸、または水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリがあげ
られる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール、第３級ブ
チルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリ
コールまたはそれらの混合物などがあげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、−２０〜１５０℃で
あり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選
択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、３０分から２日間の
範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の
時間を選択することができる。
化合物（ＬＩＶ）をハロゲン化反応に付した後、次い
でアジ化反応を行うことにより、化合物（ＬＩＸ）を製
造することができる。化合物（ＬＩＶ）のハロゲン化反
応は（ＣＣ法）と同様の反応条件により行うことができ
る。得られたハロゲン化合物のアジ化反応は（ＨＨ法）
と同様の反応条件により行うことができる。
化合物（ＬＶ）の還元反応は（ＨＨ法）と同様の反応
条件により行うことができる。
化合物（ＬＶＩ）のクルチウス転位反応に用いられる
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどのヒューニッヒ塩基があげられる。ただ
し、本反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は塩
基を用いる必要はない。
クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、
クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソ
プロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル
などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられるアジ化剤としては、
アジ化ナトリウム、ジフェニルリン酸アジド（ただし、
本試薬を用いる場合は、塩基および活性化剤は必要な
い）などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、反応
の前半の段階では非プロトン性溶媒が好ましく、たとえ
ば、テトラヒドロフラン、アセトン、ジエチルエーテ
ル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、アセトニト
リルなどがあげられ、後半の段階では、たとえば、メタ
ノール、エタノール、第３級ブチルアルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコール
ジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ア
セトニトリル、ベンジルアルコールがあげられる。
クルチウス転位反応の反応温度は通常、−２０〜１５
０℃であり、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温
度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は通常、３０分〜１０
時間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ
以下の時間を選択することができる。
クルチウス転位反応により得られたカルバミン酸化合
物はベンジルアルコールと処理した後、接触還元反応に
付すことにより化合物（ＬＶＩＩ）を製造することがで
きる。また、カルバミン酸化合物を酸（塩酸、硫酸な
ど）、アルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）のアルコール溶液またはトリメチルシリルヨーダイ
ドと処理することにより化合物（ＬＶＩＩ）を製造する
こともできる。
化合物（ＬＶＩＩ）と化合物（ＸＸＩ）の縮合反応は
（Ｊ法）と同様の反応条件により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＪＪ法） 化合物（ＸＶＩＩＩ）は以下の方法により製造するこ
とができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＩａ）の縮合反応は
（Ｊ法）と同様の反応条件により行うことができる。
化合物（ＸＸ）と化合物（ＸＸＩＩｃ）の縮合反応は
（Ｊ法）と同様の反応条件により行うことができる。化
合物（ＸＸｂ）の還元反応は（Ｊ法）と同様の反応条件
により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
化合物（Ｉ）において、ｍ＝ｎ＝０、Ｒ12およびＲ13
が一緒になってエチレンを形成する基であり、Ｒ8およ
びＲ9が共に水素である化合物は以下の方法により製造
することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＩ）のハロメチル化反応は（Ｎ法）と同
様の反応条件により行うことができる。
化合物（ＬＸＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）の縮合反応は
（Ａ法）と同様の反応条件により行うことができる。
化合物（ＬＸＩＩＩ）のクルチウス転位反応は（ＩＩ
法）と同様の反応条件により行うことができる。なお、
クルチウス転位反応により得られたカルバミン酸化合物
をグルニヤール試薬と反応させることにより化合物（Ｉ
−１３）においてＲ6またはＲ7がアシル化された化合物
を製造することができる。また、クルチウス転位反応に
より得られたアミン化合物を有機合成化学の分野におけ
る公知の方法によりアルキル化、アラルキル化あるいは
アシル化することにより化合物（Ｉ−１３）を製造する
こともできる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＬＬ法） 化合物（Ｉ）において、ｍ＝ｎ＝０、Ｒ12およびＲ13
が一緒になってエチレンを形成する基であり、Ｒ9が水
素である化合物は以下の方法により製造することができ
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＩＶ）のクルチウス転位反応は（ＫＫ
法）と同様の反応条件により行うことができる。
化合物（ＬＸＶ）のフリーデル・クラフツ反応および
化合物（ＬＸＶＩ）の還元反応は（Ｍ法）と同様の反応
条件により行うことができる。さらに、化合物（ＬＸＶ
ＩＩ）の水酸基を有機合成化学の分野における公知の方
法により脱離基Ｌｖに変換して化合物（ＬＸＶＩＩＩ）
とした後、化合物（ＩＩＩ）と（Ａ法）と同様の縮合反
応を行うことにより化合物（Ｉ−１４）を製造すること
ができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、さ
らに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の
分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
（ＭＭ法） 化合物（ＸＸＩＶ）のうち、Ｌｖ1が塩素あるいは臭
素である化合物は以下の方法により製造することができ
る。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＸＩＸ）のザンドマイヤー型反応は（Ｖ法）
と同様の反応条件により行うことができる。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った
後、さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成
化学の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法
により化合物（ＸＸＩＶ）を精製することができる。
（ＮＮ法） 化合物（ＸＸＩＶ）のうち、Ｌｖ1が塩素である化合
物は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 本方法は２−ヒドロキシピリミジン、２−ヒドロキシ
ピリジンなどのヘテロ環誘導体の水酸基をクロリドに変
換するのに特に有効である。
化合物（ＬＸＩＸ）のクロル化反応に用いられる試薬
としては、例えばオキシ塩化リンがあげられる。
クロル化反応に用いられる溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素またはそれらの混合物があげられ、無溶媒でも反応す
ることができる。
クロル化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
クロル化反応の反応時間は、通常３０分間から２日間
の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以下
の時間を選択することができる。
上記反応条件によりクロル化反応を行った後、さらに
必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学の分野
における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、クロマ
トグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法により化合
物（ＸＸＩＶ）を精製することができる。
（ＯＯ法） 化合物（ＸＸＶＩＩ）のＹにおいてｍ＝ｎ＝０である
化合物は以下の方法により製造することができる。
（式中、各記号は前記と同義である。） 化合物（ＬＸＸ）のハロゲン化に用いられる試薬とし
ては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロ
スクシンイミドがあげられる。
ハロゲン化反応においては、必要に応じて、２，２
‘−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ベンゾ
イルペルオキシドなどのラジカル開始剤を使用すること
ができる。
ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、例えば、
四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン
があげられる。
ハロゲン化反応の反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は、通常３０分間から２日
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。
化合物（ＬＸＸＩ）のアンモノリシスに用いられる試
薬としては、例えば、液体アンモニアがあげられる。
アンモノリシスに用いられる溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの混合物があ
げられる。
アンモノリシスの反応温度は、通常０〜１５０℃であ
り、必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択
することができる。
アンモノリシスの反応時間は、通常３０分間から２日
間の範囲であるが、必要に応じてこれ以上またはこれ以
下の時間を選択することができる。
化合物（ＬＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）への
変換は、（Ｂ１法）〜（Ｂ８法）を用いて行うことがで
きる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、
さらに必要に応じて保護基を除去した後、有機合成化学
の分野における公知の方法、例えば溶媒抽出、再結晶、
クロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いる方法によ
り、各工程の合成中間体化合物および目的物を精製する
ことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、必要に応じて適当な溶媒
（水、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、酸（塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、
マレイン酸、フマル酸、安息香酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１
０−カンファースルホン酸など）と処理することによ
り、製薬上許容しうる塩とすることができる。本発明の
化合物（Ｉ）は低級アルキルハライド（メチルヨーダイ
ド、メチルブロマイド、エチルヨーダイド、エチルブロ
マイドなど）と塩基の存在下で処理することにより第４
級アンモニウム塩とすることができる。また、得られた
本発明化合物の結晶が無水物である場合、本発明化合物
を水、含水溶媒またはその他の溶媒と処理することによ
り、水和物（１水和物、１／２水和物、１／４水和物、
１／５水和物、２水和物、３／２水和物、３／４水和物
など）、溶媒和物とすることができる。
このようにして得られる本発明の化合物は再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーなどの常法により単離精製する
ことができる。得られる生成物がラセミ体である時は、
たとえば、光学活性な酸との塩を分別再結晶により、も
しくは光学活性な担体を充填したカラムに通すことによ
り、所望の光学活性体に分割することができる。個々の
ジアステレオマーは分別結晶化、クロマトグラフィーな
どの手段によって分離することができる。これらは光学
活性な原料化合物を用いることによっても得られる。
本発明の化合物はＴＮＦ−α産性抑制作用および／ま
たはＩＬ−１０産生促進作用を有し、ＴＮＦ−α産生異
常に伴う各種疾患またはＩＬ−１０により治療可能な疾
患、たとえば、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、感染
による炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾
患、その他のＴＮＦ−α介在性疾患の予防または治療に
有用である。
ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、乾癬様関節
炎、炎症性皮膚疾患（乾癬、湿疹皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、扁平苔癬、天疱瘡、水泡性類天疱瘡、表皮水泡症、
蕁麻疹、脈管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ざ瘡、円形性脱毛症、好酸球性筋膜炎、粥状硬化症な
ど）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病など）
などの疾患を示す。
急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、成人性呼吸器不全
症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症（敗血症起因の臓器障害な
どを含む）、敗血症性ショックなどの疾患を示す。
感染による炎症性疾患とはエンドトキシンショック、
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、髄膜炎、悪液質、
ウィルス性肝炎、劇症肝炎、その他、バクテリア、ウイ
ルス、マイコプラズマなどの感染に起因する炎症性の反
応（流行性および非流行性感冒による発熱、疼痛および
臓器障害などを含む）などの疾患を示す。
自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、強直性脊椎
炎、全身性エリトマトーデス、糸球体腎炎（ネフローゼ
症候群（特発性ネフローゼ症候群、最小変化ネフロパシ
ーなど）など）、多発性硬化症、多発性軟骨炎、強皮
症、皮膚筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、活動性慢性肝炎
Ｉ、原発胆汁性肝硬変、重症筋無力症、特発性スプル
ー、グレーブス病、サルコイドーシス、ライター症候
群、若年性糖尿病（Ｉ型真性糖尿病）、自己免疫性眼疾
患（内分泌性眼障害、ブドウ膜炎、角膜炎（乾性角結膜
炎、春季角結膜炎など）など）、ベーチェット病、自己
免疫性血液疾患（溶血性貧血、再生不能性貧血、特発性
血小板減少症など），各種ガン（腺ガンなど）および転
移性ガンなどの疾患を示す。
アレルギー性疾患とはアトピー性皮膚炎、喘息性疾患
（気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘
息、外因性喘息、塵埃性喘息、遅発性喘息、気道過敏、
気管支炎など）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜
炎などの疾患を示す。
その他のＴＮＦ−α介在性疾患としてはヒト、イヌ、
ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の
器官または組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、
肺、骨髄、角膜、膵臓、膵島細胞、小腸、十二指腸、四
肢、筋肉、神経、脂肪髄、皮膚などの同種ならびに異種
移植）における抵抗性の反応、すなわち、拒絶反応およ
び移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）、骨粗鬆症、癌悪液
質、熱傷、外傷、火傷、動植物成分（蛇毒などを含む）
および薬物の投与などに起因する炎症性反応（ショック
を含む）などの疾患、心筋梗塞、慢性心不全、うっ血性
心不全、虚血−再灌流損傷、川崎病、肺炎、マラリア、
髄膜炎、腹膜炎、肺繊維症、汎発性血管内凝固症候群
（ＤＩＣ）があげられる。その他、肝障害の予防または
治療にも有用である。
本発明化合物は、中枢神経系に分布する受容体に対し
て親和性がないか、または著しく親和性が弱いことか
ら、中枢神経系作用を示さない特徴を有する。さらに、
ＴＮＦ−α産生抑制作用およびＩＬ−１０産生促進作用
を有する本発明化合物は、それら２つの相乗作用によっ
て、前記疾患、特に慢性関節リウマチや慢性炎症性疾患
などの慢性疾患に対しても優れた予防または治療効果が
期待される。なお、本発明ではこれら２つの作用を有す
る化合物が好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）をＴＮＦ−α産生抑制および／
またはＩＬ−１０産生促進剤として使用する場合は、一
般的な医薬製剤として調製される。たとえば、本発明化
合物（Ｉ）を製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、
崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤
など）と混合して得られる医薬組成物または錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ
剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤、眼軟膏等
の製剤として経口または非経口に適した形態で処方され
る。
固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば、ショ糖、
乳糖、セルロース糖、Ｄ−マンニトール、マルチトー
ル、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート
類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トランガム
類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼ
イン、アルブミン、リン酸カルシウム、ソルビトール、
グリシン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレン
グリコール、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルクなどが用いられる。さらに、錠剤は必要
に応じて通常の剤皮を施した錠剤、たとえば糖衣錠、腸
溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは
二層錠、多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、動植物性油脂（オリーブ
油、トウモロコシ油、ヒマシ油など）、鉱物性油脂（ワ
セリン、白色ワセリン、固形パラフィンなど）、ロウ類
（ホホバ油、カルナバロウ、ミツロウなど）、部分合成
もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラウリル
酸、ミリスチン酸、パルミチン酸など）等が用いられ
る。これらの市販品の例としては、ウイテプゾール（ダ
イナミッドノーベル社製）、ファーマゾール（日本油脂
社製）などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリ
ウム、グルコース、ソルビトール、グリセリン、オリー
ブ油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが
挙げられる。特に注射剤とする場合は、無菌の水溶液、
たとえば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ
油、大豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁
化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、非イオン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息
香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用してもよ
い。さらに、点眼剤または点鼻剤とする場合は水性液剤
または水溶液が用いられ、特に、無菌の注射用水溶液が
あげられる。この点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤
（刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、炭酸
塩緩衝剤等が好ましい）、等張化剤、溶解補助剤、保存
剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤（ｐＨは通常約６
〜８．５に調整することが好ましい）、芳香剤のような
各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００
重量％であり、適当には１〜５０重量％である。投与量
は患者の症状、体重、年令などにより変わりうるが、通
常経口投与の場合、成人一日当たり０．０１〜５０ｍｇ
程度であり、これを一回または数回に分けて投与するの
が好ましい。
実施例 以下、実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造式
中に使用した記号のうち、Ａｃはアセチルを、Ｍｅはメ
チルを、Ｅｔはエチルを示す。
実施例１：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル安息香酸 ４−（アミノメチル）安息香酸（２０．４６ｇ）の酢
酸エチル（１００ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（１２
ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、更に無水酢酸（１４
ｍｌ）を５〜７℃で加えた。この反応液を室温で１時間
撹拌した後１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチル：エタノ
ール（１０：１）にて抽出した（１００ｍｌ×５）。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去して淡黄色固体（２７．２ｇ）を得
た。得られた固体を酢酸エチル：エタノール（１：１，
５００ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物
（１６．７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝２００〜
２０２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),4.32(2H,d,J=5.9Hz),
7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,m),1
2.84(1H,br.s) IR(KBr): 3298,1691,1646,1539 cm-1 MS(EI): 193(M+) 元素分析: 計算値 C;62.17,H;5.74,N;7.25 分析値 C;62.01,H;5.71,N;7.21 （２）４−アセトアミドメチル安息香酸メチル ４−アセトアミドメチル安息香酸（４．０ｇ）を０．
５％塩酸−メタノール溶液（１００ｍｌ）に溶解した。
この反応液を４０℃で３．５時間撹拌した後氷水（３０
０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ
×４）。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色固
体（４．３ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル（５
０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（３．
２ｇ）を淡黄白色結晶として得た。融点＝１１０〜１１
１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),3.84(3H,s),4.33(2H,
d,J=5.9Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.92(2H,d,J=7.9Hz),
8.43(1H,m) IR(KBr): 3277,1727,1643,1556 cm-1 MS(EI): 207(M+) 元素分析: 計算値 C;63.76,H;6.32,N;6.76 分析値 C;63.76,H;6.38,N;6.76 （３）Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）ア
セトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）懸濁液に４−アセトアミドメ
チル安息香酸メチル（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。この反応液を室温
で１．５時間撹拌した後、飽和硫酸ナトリウム水溶液
（７ｍｌ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。沈
殿物を濾別し、溶媒を留去して標記物質（２．８ｇ）を
白色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(3H,s),4.22(2H,d,J=5.9Hz),
4.46(2H,s),5.13(1H,br.s),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.25(2
H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,m) MS(EI): 179(M+) （４）Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセト
アミド（１．５ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に
塩化チオニル（０．７３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流
した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて結
晶化することにより標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色結
晶として得た。
融点＝１１６〜１１８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),4.40(2H,d,J=5.9Hz),4.5
6(2H,s),6.20(1H,br.s),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,
d,J=7.9Hz) MS(EI): 197(M+) （５）Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．６５ｇ）、１−フェニルピペラジン（１．３ｍ
ｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）のジメチルホルミアミ
ド（５０ｍｌ）溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応液
を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した
（１００ｍｌ×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体
（４．４ｇ）を得た。得られた固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）にて精製して淡褐色固体（３．４５
ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチルにて結晶化し
て、この結晶を酢酸エチル−エタノール−ヘキサンの混
液から再結晶することにより、標記化合物（１．４ｇ）
を白色結晶として得た。融点＝１３５〜１３６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.50(4H,m),3.11(4H,
m),3.49(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=7.3H
z),6.90(2H,d,J=7.9Hz),7.15-7.29(6H,m),8.30(1H,t,J=
5.9Hz) IR(KBr): 3318,2813,1645,1538 cm-1 MS(EI): 323(M+) 元素分析: 計算値 C;74.27,H;7.79,N;12.99 分析値 C;74.01,H;7.88,N;12.77 実施例２：４−（（４−（アミノメチル）フェニル）メ
チル）−１−フェニルピペラジンの合成 Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミド（２．６ｇ）を
１０％塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、６時間加熱還流し
た。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えアル
カリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ
×３）。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を水−
エタノールにて結晶化することにより、標記化合物
（１．３４ｇ）を白色結晶として得た。融点＝６８〜７
０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.40-2.50(4H,m),3.05-3.15(4H,
m),3.10-3.45(2H,br.s),3.48(2H,s),3.69(2H,s),6.76(1
H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=7.9Hz),7.15-7.30(6H,m) IR(KBr): 3359,2805,1602,1506 cm-1 MS(EI): 281(M+) 元素分析: 計算値 C;76.83,H;8.24,N;14.93 分析値 C;76.60,H;8.21,N;14.59 実施例３：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）ホルムアミドの合成 無水酢酸（０．３６ｍｌ）とギ酸（０．１５ｍｌ）の
混合物を５０〜６０℃で２時間撹拌して得られた酢酸蟻
酸無水物に、４−（（４−（アミノメチル）フェニル）
メチル）−１−フェニルピペラジン（０．５ｇ）の塩化
メチレン（１０ｍｌ）溶液を氷冷下で加え、５〜１０℃
で２．５時間撹拌して、その後室温で１４時間放置し
た。この反応液にエタノール（２０ｍｌ）及び酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て褐色固体（０．５６ｇ）を得た。得られた固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）にて精製して淡褐色固体
（０．５５ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘ
キサン（２：１）にて結晶化することにより、標記化合
物（０．４１ｇ）を淡黄白色結晶として得た。融点＝１
０８〜１０９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.45-2.53(4H,m),3.05-3.15(4H,
m),3.49(2H,s),4.29(2H,d,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=7.3H
z),6.90(2H,d,J=8.6Hz),7.15-7.30(6H,m),8.13(1H,d,J=
1.3Hz),8.47(1H,m) IR(KBr): 3315,2846,2821,1658,1522 cm-1 MS(EI): 309(M+) 元素分析: 計算値 C;73.76,H;7.49,N;13.58 分析値 C;73.36,H;7.53,N;13.47 実施例４：Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）プロピオンアミドの
合成 ４−（（４−（アミノメチル）フェニル）メチル）−
１−フェニルピペラジン（０．６２ｇ）、プロピオニル
クロリド（０．２３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．３
７ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を室温で４時
間撹拌した。この反応液にクロロホルム（１００ｍｌ）
を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去して淡褐色固体（０．９ｇ）を得
た。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）にて結晶化
することにより、標記化合物（０．５ｇ）を淡黄白色結
晶として得た。融点＝１４０〜１４１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H,t,J=7.9Hz),2.14(2H,q,J=
7.9Hz),2.45-2.55(4H,m),3.05-3.15(4H,m),3.49(2H,s),
4.24(2H,d,J=5.9Hz),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=
7.9Hz),7.15-7.30(6H,m),8.24(2H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3318,2940,2819,1645,1535 cm-1 MS(EI): 337(M+) 元素分析: 計算値 C;74.74,H;8.06,N;12.45 分析値 C;74.66,H;8.11,N;12.16 実施例５：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を
用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物
を白色結晶として得た。融点＝１６４〜１６６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.00
-3.10(4H,m),3.49(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.89-6.9
5(2H,m),6.95-7.06(2H,m),7.19-7.39(4H,m),8.30(1H,t,
J=5.9Hz) IR(KBr): 3317,2920,2832,1643,1513 cm-1 MS(EI): 341(M+) 元素分析: 計算値 C;70.36,H;7.09,N;12.31 分析値 C;70.08,H;7.06,N;12.13 実施例６：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いて反応を
行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオキサンで処理す
ることによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。
融点＝２３５〜２３８℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.10-3.40(8H,m),4.28
(2H,d,J=5.9Hz),4.37(2H,m),7.05-7.20(1H,m),7.30-7.3
5(3H,m),7.44(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),7.63(2H,d,J=7.9H
z),8.45(1H,t,J=5.9Hz),11.43(1H,br.s) IR(KBr): 3282,2591,1664,1543 cm-1 MS(EI): 357(M+) 元素分析: 計算値 C;60.76,H;6.23,N;10.63 分析値 C;60.49,H;6.34,N;10.63 実施例７：Ｎ−（４−（（４−（２，３−ジメチルフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド・塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン・塩酸塩
を用いて反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオ
キサンで処理することによって標記化合物を白色結晶と
して得た。
融点＝２５３〜２５５℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),2.15(3H,s),2.21(3H,
s),3.00-3.35(8H,m),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.35(2H,s),
6.88(1H,d,J=7.9Hz),6.92(1H,d,J=7.3Hz),7.06(1H,dd,J
=7.3,7.9Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.63(2H,d,J=8.6Hz),
8.45(1H,m),11.33(1H,br.s) IR(KBr): 3253,2465,1649,1556 cm-1 MS(EI): 351(M+) 元素分析: 計算値 C;68.11,H;7.79,N;10.83 分析値 C;67.74,H;7.94,N;10.67 実施例８：Ｎ−（４−（（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて反応
を行った後、塩酸−エーテルで処理し、メタノール−酢
酸エチルから再結晶することによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝２２１〜２２３℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.06-3.27(4H,m),3.31
-3.35(2H,m),3.44-3.57(2H,m),3.78(3H,s),4.28(2H,d,J
=5.9Hz),4.34(2H,br.s),6.86-7.05(4H,m),7.33(2H,d,J=
8.4Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz),8.45(1H,t,J=5.9Hz),11.33
(1H,br.s) IR(KBr): 3263,2487,1666,1535 cm-1 MS(EI): 353(M+) 元素分析: 計算値 C;58.88,H;7.29,N;9.81 分析値 C;58.45,H;6.91,N;9.75 実施例９：Ｎ−（４−（（４−（３−メチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（３−メチルフェニル）ピペラジンを用いて同様に
反応・処理することによって標記化合物を淡黄色結晶と
して得た。融点＝８０〜８１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.31(3H,s),2.58(4H,dt,
J=5.3,4.7Hz),3.18(4H,dd,J=5.3,4.7Hz),3.55(2H,s),4.
42(2H,d,J=5.3Hz),5.72(1H,br.s),6.67(1H,d,J=7.3Hz),
6.72(1H,d,J=7.3Hz),6.74(1H,s),7.13(1H,t,J=7.3Hz),
7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3317,2815,1633,1537 cm-1 MS(EI): 337(M+) 元素分析: 計算値 C;74.74,H;8.06,N;12.54 分析値 C;74.60,H;8.04,N;12.47 実施例１０：Ｎ−（４−（（４−（３−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド・塩酸塩・３／４水和物の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（３−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて反応
を行った後、塩酸−エーテルで処理し、メタノール−酢
酸エチルから再結晶することによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝２０１．５〜２０２．５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.07-3.29(4H,m),3.33
-3.39(2H,m),3.72(3H,s),3.77-3.81(2H,m),4.28(2H,d,J
=5.9Hz),4.34(2H,d,J=3.3Hz),6.45(1H,ddd,J=8.6,7.9,
2.0Hz),6.49(1H,s),6.52(1H,ddd,J=8.6,7.9,2.0Hz),7.1
4(1H,ddd,J=8.6,7.9Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.70(2H,
d,J=7.9Hz),8.44(1H,t,J=5.9Hz),11.33(1H,br.s) IR(KBr): 3280,2464,1643,1556 cm-1 MS(EI): 353(M+) 元素分析: 計算値 C;62.52,H;7.37,N;10.42 分析値 C;62.64,H;7.34,N;10.44 実施例１１：Ｎ−（４−（（４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて同様に
反応・処理することによって標記化合物を淡黄色結晶と
して得た。融点＝１８０．５〜１８２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.58(4H,dd,J=5.3,4.6H
z),3.15(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.54(2H,s),4.42(2H,d,J=
5.9Hz),5.74(1H,br.s),6.82(2H,ddd,J=9.2,3.3,2.0Hz),
7.19(2H,ddd,J=9.2,3.3,2.0Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.
32(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3315,2890,1645,1542 cm-1 MS(EI): 357(M+) 元素分析: 計算値 C;67.12,H;6.76,N;11.45 分析値 C;67.08,H;6.73,N;11.75 実施例１２：Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド・塩酸塩・１／４水和物の合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて反応
を行った後、塩酸−エーテルで処理し、エタノール−酢
酸エチル−ヘキサンの混液から再結晶することによって
標記化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２５０〜２
５２℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.15-3.60(8H,m),4.28
(2H,d,J=5.9Hz),4.35(2H,br.s),7.15(4H,m),7.33(2H,d,
J=7.9Hz),7.62(2H,d,J=7.9Hz),8.46(1H,t,J=5.9Hz),11.
43(1H,br.s) IR(KBr): 3265,2679,1664,1504 cm-1 MS(EI): 341(M+) 元素分析: 計算値 C;62.82,H;6.72,N;10.99 分析値 C;62.60,H;6.56,N;11.00 実施例１３：Ｎ−（４−（（４−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（４−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて同様
に反応・処理することによって標記化合物を白色結晶と
して得た。融点＝１３７〜１３８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.87(3H,s),2.50(4H,m),2.99(4H,m),
3.48(2H,s),3.67(3H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.79(2H,
d,J=9.2Hz),6.86(2H,d,J=9.2Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),
7.27(2H,d,J=7.9Hz),8.30(1H,t,J=5.6Hz) IR(KBr): 3325,1649,1514 cm-1 MS(EI): 353(M+) 元素分析: 計算値 C;71.36,H;7.70,N;11.89 分析値 C;71.19,H;7.70,N;11.77 実施例１４：Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトア
ミドの合成 （１）Ｎ−（２−（４−クロロメチルフェニル）エチ
ル）アセトアミド Ｎ−（２−フェニルエチル）アセトアミド（５．０
ｇ）のジクロロメタン（３１ｍｌ）溶液に四塩化チタン
（１７ｍｌ）を０〜５℃で３０分かけて加えた。これに
ジクロロメチルメチルエーテル（８．４ｍｌ）を０〜５
℃で３０分かけて加えた。この反応液を室温で３時間攪
拌した後、氷水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した（２００ｍｌ×２）。酢酸エチル層を水酸化
ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−（２−（４−ホ
ルミルフェニル）エチル）アセトアミドとＮ−（２−
（２−ホルミルフェニル）エチル）アセトアミドを約
８：１で含有する混合物（１．４ｇ）を淡褐色油状物質
として得た。
この混合物（１．４ｇ）のエタノール（７．３ｍｌ）
溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を加え、
５０℃で３時間攪拌した。その後、２Ｎ塩酸（約２０ｍ
ｌ）を１０℃以下で加えた。この混合物を水（３００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（２５０ｍｌ×
２）。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水（２００ｍ
ｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル：メタノール：クロロホルム＝３：１：１２）
にて精製して、Ｎ−（２−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル）アセトアミドとＮ−（２−（２−ヒドロ
キシメチルフェニル）エチル）アセトアミドを約８：１
で含有する混合物（０．５８ｇ）を黄色油状物質として
得た。
この混合物（０．５８ｇ）とチオニルクロリド（０．
３０ｍｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を２時間
加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）
にて精製して、標記化合物とＮ−（２−（２−クロロメ
チルフェニル）エチル）アセトアミドを約８：１で含有
する混合物（０．４０ｇ）を白色結晶として得た。
さらに、上記と同様の方法によって標記化合物とＮ−
（２−（２−クロロメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドを約８：１で含有する白色結晶（０．７０ｇ）を得
た後、先の結晶（０．４０ｇ）と合わせて酢酸エチル−
イソプロピルエーテル−ヘキサンの混液から再結晶する
ことにより、標記化合物（０．５８ｇ）を白色結晶とし
て得た。融点＝８６〜８８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.94(3H,s),2.82(2H,dd,J=7.3,6.6H
z),3.50(2H,dd,J=7.3,6.6Hz),4.57(2H,s),5.49(1H,br.
s),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3297,1633,1543 cm-1 MS(EI): 211((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;62.41,H;6.67,N;6.62 分析値 C;62.34,H;6.80,N;6.70 （２）Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（２−（４
−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミドを用い
て同様に反応・処理することによって標記化合物を白色
結晶として得た。融点＝１１７〜１１８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.94(3H,s),2.61(4H,t,J=5.3Hz),3.1
5(2H,dd,J=7.3,6.6Hz),3.20(2H,t,J=5.3Hz),3.15(2H,d
d,J=6.6,5.9Hz),3.55(2H,s),5.46(1H,br.s),6.84(1H,t,
J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.2
3(2H,d,J=7.9Hz),7.30(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3352,3302,1647,1535 cm-1 MS(EI): 337((M-1)+) 元素分析: 計算値 C;74.74,H;8.06,N;12.45 分析値 C;74.49,H;8.05,N;12.40 実施例１５：Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセト
アミド・１／４水和物の合成 （１）Ｎ−（３−（４−クロロメチルフェニル）プロピ
ル）アセトアミド Ｎ−（３−フェニルプロピル）アセトアミド（１０．
１４ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍｌ）溶液に四塩化
チタン（２８ｍｌ）を５〜７℃で３０分かけて加えた。
これにジクロロメチルメチルエーテル（１８ｍｌ）のジ
クロロメタン（２０ｍｌ）溶液を５〜８℃で３０分かけ
て加えた。この反応液を室温で３時間攪拌した後、氷水
（１０００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した
（５００ｍｌ×２）。クロロホルム層を飽和重曹水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→メタノ
ール：クロロホルム＝３：９７）にて精製して、Ｎ−
（３−（４−ホルミルフェニル）プロピル）アセトアミ
ドとＮ−（３−（２−ホルミルフェニル）プロピル）ア
セトアミドを約６：１で含有する混合物（１０．８５
ｇ）を黄色油状物質として得た。
この混合物（１０．８５ｇ）のエタノール（１００ｍ
ｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を５℃
で１５分かけて加えた。室温で１時間攪拌した後、２Ｎ
塩酸（約２０ｍｌ）を１０℃以下で加えた。この混合物
を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した
（２５０ｍｌ×２）。酢酸エチル層を飽和重曹水（２０
０ｍｌ）及び飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；メタノール：クロロホルム＝４：９６）にて精製し
て、Ｎ−（３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）プロ
ピル）アセトアミドとＮ（３−（２−ヒドロキシメチル
フェニル）プロピル）アセトアミドを約６：１で含有す
る混合物（４．３６ｇ）を白色結晶として得た。
この混合物（１．４２８ｇ）とチオニルクロリド
（０．６０ｍｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を２
時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノー
ル：クロロホルム＝３：９７）にて精製して、標記化合
物とＮ−（３−（２−クロロメチルフェニル）プロピ
ル）アセトアミドを約６：１で含有する混合物（１．２
６ｇ）を白色結晶として得た。この結晶（０．９８ｇ）
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標
記化合物（０．２３ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝８９〜９０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.82(2H,tt,J=7.4,7.4Hz),1.94(3H,
s),2.65(2H,t,J=7.6Hz),3.27(2H,dt,J=6.8Hz),4.56(2H,
s),5.55(1H,br.s),7.17(2H,d,J=8.6Hz),7.29(2H,d,J=7.
9Hz) IR(KBr): 3298,1639,1551 cm-1 MS(EI): 226((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;63.85,H;7.14,N;6.21 分析値 C;63.69,H;7.17,N;6.20 （２）Ｎ−（３−（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド
・１／４水和物 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルエチル）アセトアミドの代わりにＮ−（３−（４
−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトアミドを用
いて同様に反応・処理することによって標記化合物を白
色結晶として得た。融点＝１１７〜１１８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.83(2H,tt,J=7.4,7.4Hz),1.94(3H,
s),2.62(6H,m),3.19(4H,t,J=4.9Hz),3.27(2H,dt,J=6.8,
6.8Hz),3.53(2H,s),5.48(1H,br.s),6.84(1H,t,J=7.2H
z),6.91(2H,d,J=7.1Hz),7.14(2H,d,J=7.9Hz),7.25(4H,
m) IR(KBr): 3323,2941,1641,1601,1537 cm-1 MS(EI): 351((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;74.23,H;8.35,N;11.80 分析値 C;74.27,H;8.26,N;11.89 実施例１６：Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド
・２塩酸塩の合成 （１）Ｎ−フェニルメチルアセトアミド ベンジルアミン（９８．１ｇ）の塩化メチレン（１０
０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（４４ｇ）の水溶液
（２００ｍｌ）を加え、更に撹拌しながら塩化アセチル
（７８ｍｌ）を１５〜２０℃で１時間かけて加えた。こ
の反応液を室温で３０分撹拌した後、クロロホルムにて
抽出した（１００ｍｌ×２）。クロロホルム層を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て白色固体（１６０ｇ）を得た。得られた固体をヘキサ
ン：酢酸エチル（２：１，７５０ｍｌ）にて結晶化する
ことにより、標記化合物（１２５．７ｇ）を白色結晶と
して得た。融点＝６１〜６２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.00(3H,s),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.9
5(1H,br.s),7.20-7.35(5H,m) IR(KBr): 3298,1645,1552 cm-1 MS(EI): 149(M+) 元素分析: 計算値 C;72.46,H;7.43,N;9.39 分析値 C;72.40,H;7.32,N;9.35 （２）Ｎ−［（４−アセチルフェニル）メチル］アセト
アミド 塩化アルミニウム（２２．３ｇ）をジクロロエタン
（４０ｍｌ）懸濁液に塩化アセチル（７．１ｍｌ）を加
えた。これにＮ−フェニルメチルアセトアミド（１０
ｇ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液を１０〜１５℃
で２０分かけて加えた。この反応液を室温で６時間撹拌
した後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて
抽出した（１００ｍｌ×３）。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して黒褐色油状物質（１５．５ｇ）を得た。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製す
ることにより、標記化合物（６．４８ｇ）を黒褐色固体
として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.04(3H,s),2.57(3H,s),4.46(2H,d,J
=5.9Hz),6.30(1H,br.s),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.88(2H,
d,J=7.9Hz) MS(EI): 191(M+) （３）Ｎ−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル］メチル｝アセトアミド Ｎ−［（４−アセチルフェニル）メチル］アセトアミ
ド（６．１ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ）を加えた。こ
の反応液を５〜７℃で２時間撹拌した後、２％塩酸を加
え酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ×３）。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（６．３ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製することにより、標記化合物（５．９
８ｇ）を淡褐色油状物質として得た。融点＝６１〜６２
℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.97(3H,s),2.5
5(1H,br.s),4.35(2H,d,J=5.9Hz),4.85(1H,q,J=6.6Hz),
6.15(1H,br.s),7.21(2H,d,J=7.9Hz),7.31(2H,d,J=7.9H
z) IR(neat): 3302,2971,1651,1556 cm-1 MS(EI): 193(M+) （４）Ｎ−｛［４−（１−クロロエチル）フェニル］メ
チル］アセトアミド Ｎ−｛［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］メ
チル］アセトアミド（５．７ｇ）、塩化チオニル（２．
６ｍｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液を１．５時間
加熱還流した。溶媒を留去して褐色油状物質（６．７
ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）にて精製することにより、標記化合物
（５．５ｇ）を淡褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.83(3H,d,J=7.3Hz),2.01(3H,s),4.4
0(2H,d,J=4.6Hz),5.07(1H,q,J=7.3Hz),6.12(1H,br.s),
7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.38(2H,d,J=8.6Hz) MS(EI): 211(M+) （５）Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペラジン−１
−イル）エチル）フェニルメチル）アセトアミド・２塩
酸塩 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−｛［４−
（１−クロロエチル）フェニル］メチル｝アセトアミド
を用い反応を行った後、エタノール中４Ｍ塩酸−ジオキ
サンで処理することによって標記化合物を白色結晶とし
て得た。
融点＝２３３〜２３５℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.74(3H,d,J=6.6Hz),1.89(3H,s),
2.80-3.20(4H,m),3.38(1H,m),3.65-3.85(3H,m),4.27(2
H,d,J=5.9Hz),4.51(1H,m),6.86(1H,t,J=7.3Hz),6.96(2
H,d,J=7.9Hz),7.25(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),7.34(2H,d,J=
7.9Hz),7.65(2H,d,J=7.9Hz),8.47(1H,m),11.71(1H,br.
s) IR(KBr): 3296,3061,2397,1668,1542 cm-1 MS(EI): 337(M+) 元素分析: 計算値 C;61.46,H;7.12,N;10.24 分析値 C;61.41,H;7.20,N;10.32 実施例１７：Ｎ−（（２，６−ジメチル−４−（（４−
フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）メ
チル）アセトアミド １／５水和物の合成 （１）４−ニトロメシチレンカルボン酸 無水クロム酸（４０ｇ）の酢酸（４５０ｍｌ）溶液に
ニトロメシチレン（２０ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を
６５〜７０℃で２０分かけて加えた。この反応液を６５
〜７０℃で３時間３０分攪拌した後、イソプロピルアル
コール（４５ｍｌ）を加えて、さらに５０℃で３０分攪
拌した。この反応液に水を加えて全量を５００ｍｌとし
た後、氷冷した。析出した結晶を濾取し、標記化合物
（１３ｇ）を淡緑色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.37(6H,s),7.89(2H,s) IR(KBr): 2968,2930,1696,1602,1535 cm-1 MS(EI): 195(M+) （２）４−ニトロメシチレンカルボン酸エチル ４−ニトロメシチレンカルボン酸（１３ｇ）のエタノ
ール（５０ｍｌ）溶液に２８％塩酸−エタノール（５０
ｍｌ）溶液を加え、２時間加熱還流した。この反応液を
濃縮した後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて
精製して、標記化合物（７．７ｇ）を淡褐色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.41(3H,t,J=4Hz),2.35(6H,s),4.40
(2H,q,J=4Hz),7.81(2H,s) IR(KBr): 3077,2998,1725,1606,1524 cm-1 MS(EI): 223(M+) （３）４−アミノメシチレンカルボン酸エチル ４−ニトロメシチレンカルボン酸エチル（７．７ｇ）
の酢酸エチル（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭
素（３ｇ）を加え、水素気流下、３時間３０分攪拌し
た。反応液から触媒を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水
にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して、標記化合物（６．６ｇ）を淡褐色結晶として
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.37(3H,t,J=4Hz),2.20(6H,s),3.96
(2H,br.s),4.32(2H,q,J=4Hz),7.66(2H,s) IR(KBr): 3506,3398,1692,1627 cm-1 MS(EI): 193(M+) （４）４−シアノメシチレンカルボン酸エチル ４−アミノメシチレンカルボン酸エチル（６．６ｇ）
の濃塩酸（５０ｍｌ）溶液に、亜硫酸ナトリウム（２．
６ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液を０〜５℃にて３０分かけ
て加え、０℃にて１時間攪拌した。この反応溶液に炭酸
ナトリウムを加えて中和した後、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えた。シアン化銅（６．８ｇ）の水（１００ｍ
ｌ）溶液にシアン化カリウム（１８ｇ）を加え、０℃に
て３０分攪拌した後、０〜５℃にて上記反応溶液を加
え、さらに０℃にて１時間攪拌した。この反応溶液を酢
酸エチルにて抽出し、重曹水及び飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、標記化合物（５．５ｇ）を淡褐色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.39(3H,t,J=4Hz),2.57(6H,s),4.37
(2H,q,J=4Hz),7.76(2H,s) IR(KBr): 3056,2222,1716,1585 cm-1 MS(EI): 203(M+) （５）４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジルア
ルコール 水素化リチウムアルミニウム（２．１ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、４−シアノメシチレン
カルボン酸エチル（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）溶液を０℃にて加え、６時間加熱還流し
た。この反応溶液に氷冷下、５０％（ｖ／ｖ）テトラヒ
ドロフラン水を加え、室温にて３０分攪拌した。セライ
トにて反応溶液から触媒を濾去し、溶媒を留去した。得
られた残渣をメタノール−イソプロピルエーテルから再
結晶して、標記化合物（５．５ｇ）を白色結晶として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.52(3H,br.s),2.39(6H,s),3.85(2H,
s),4.59(2H,s),7.03(2H,s) IR(KBr): 3294,2927,2858,1647,1554 cm-1 MS(EI): 164(M+) （６）Ｎ−（（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチ
ルフェニル）メチル）アセトアミド ４−アミノメチル−３，５−ジメチルベンジルアルコ
ール（２．３ｇ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）溶液に、炭
酸カリウム（２．０ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を加え
た。この溶液に氷冷下、塩化アセチル（０．９５ｍｌ）
を加え、室温にて１時間攪拌した。この反応溶液を酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、標記化合物
（２．０ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１９３．５
〜１９４．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.97(3H,s),2.36(6H,s),4.44(2H,d,J
=4.6Hz),4.62(2H,s),5.27(1H,br.s),7.06(2H,s) IR(KBr): 3286,2951,1632,1537 cm-1 MS(EI): 207(M+) （７）Ｎ−（（４−クロロメチル−２，６−ジメチルフ
ェニル）メチル）アセトアミド Ｎ−（（４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルフ
ェニル）メチル）アセトアミド（１．０ｇ）のジクロロ
メタン（１２ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．８８ｍ
ｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。この反応溶液を
水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。重曹水及び飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、標記化合物（１．０ｇ）を
白色結晶として得た。
融点＝１９３〜１９４．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.97(3H,s),2.36(6H,s),4.44(2H,d,J
=4.6Hz),4.50(2H,s),5.26(1H,br.s),7.06(2H,s) IR(KBr): 3284,1633,1538 cm-1 MS(EI): 225(M+) （８）Ｎ−（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル
メチル）−２，６−ジメチルフェニルメチル）アセトア
ミド・１／５水和物 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（（４−ク
ロロメチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル）アセ
トアミドを用いて同様に反応・処理することによって標
記化合物を白色結晶として得た。融点＝１５９〜１６
０．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.97(3H,s),2.36(6H,s),2.60(4H,dd,
J=5.3,4.6Hz),3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.48(2H,s),4.
46(2H,d,J=4.6Hz),5.27(1H,br.s),6.86(1H,dt,J=7.3,1.
3Hz),6.92(2H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.04(2H,s),7.21-7.29
(2H,m) IR(KBr): 3269,2952,1600,1546 cm-1 MS(EI): 351(M+) 元素分析: 計算値 C;74.41,H;8.35,N;11.83 分析値 C;74.63,H;8.32,N;11.79 実施例１８：Ｎ−（４−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イルメチル）−２，６−ジメチル
フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１７の（８）において１−フェニルピペラジン
の代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを
用いて同様に反応・処理することによって標記化合物を
白色結晶として得た。融点＝１６３〜１６４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.98(3H,s),2.36(6H,s),2.60(4H,dd,
J=5.3,4.6Hz),3.12(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.48(2H,s),4.
45(2H,d,J=4.6Hz),5.25(1H,br.s),6.83-6.98(4H,m),7.0
3(2H,s) IR(KBr): 3323,2947,1645,1531 cm-1 MS(EI): 369(M+) 元素分析: 計算値 C;71.52,H;7.64,N;11.37 分析値 C;71.22,H;7.71,N;11.28 実施例１９：Ｎ−（４−（１−（４−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（（４−
（１−クロロエチル）フェニル）メチル）アセトアミド
を、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２−メト
キシフェニル）ピペラジンを用い反応を行った後、エタ
ノール中４Ｍ塩酸−ジオキサンで処理することによって
標記化合物を色色結晶として得た。
融点＝２２０〜２２３℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.75(3H,d,J=6.6Hz),1.90(3H,s),
2.90-3.25(4H,m),3.40-3.60(3H,m),3.77(3H,s),3.82(1
H,m),4.28(1H,d,J=5.3Hz),4.53(1H,m),6.85-7.10(4H,
m),7.35(2H,d,J=7.9Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz),8.53(1H,
t,J=5.3Hz),11.81(1H,br.s) IR(KBr): 3286,3253,2983,2404,1668 cm-1 MS(EI): 367(M+) 元素分析: 計算値 C;60.00,H;7.09,N;9.54 分析値 C;60.07,H;7.19,N;9.61 実施例２０：Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン・２塩
酸塩を用いて同様に反応・処理することによって標記化
合物を淡褐色結晶として得た。融点＝９４〜９５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.61(4H,dd,J=5.28,4.62
Hz),3.04(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.56(2H,s),4.42(2H,d,J
=5.9Hz),5.71(1H,br.s),6.73-6.93(3H,m),7.24(2H,d,J=
7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3307,2939,2821,1645,1556 cm-1 MS(EI): 359(M)+) 元素分析: 計算値 C;66.84,H;6.45,N;11.69 分析値 C;66.84,H;6.43,N;11.66 実施例２１：Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル−３−ニトロ安息香酸メ
チル 発煙硝酸（７０ｍｌ）と濃硫酸（７０ｍｌ）の混合物
（混酸）に、４−アセトアミドメチル安息香酸メチル
（５４ｇ）を７〜１５℃で１．５時間かえて加えた。こ
の反応液を室温で１時間撹拌した後、氷水（６００ｍ
ｌ）に注ぎクロロホルムにて抽出した（３００ｍｌ×
３）。抽出液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油
状物質（７５ｇ）を得た。得られた黄色油状物質を酢酸
エチル（５０ｍｌ）にて結晶化し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１、６００ｍｌ）から再結晶することにより、
標記化合物（４５．５ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１００〜１０２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),3.97(3H,s),4.71(2H,d,J
=6.6Hz),6.38(1H,m),7.76(1H,d,J=7.9Hz),8.24(1H,dd,J
=1.3,7.9Hz),8.67(1H,d,J=1.3Hz) IR(KBr): 3280,1735,1648,1533,1434 cm-1 MS(EI): 253((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;52.38,H;4.80,N;11.11 分析値 C;52.33,H;4.79,N;11.11 （２）Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニ
ルメチル）アセトアミド ４−アセトアミドメチル−３−ニトロ安息香酸メチル
（２０ｇ）と水素化ホウ素リチウム（１．７ｇ）のテト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を４０〜５０℃で
２．５時間撹拌した。この反応液を水（１５０ｍｌ）に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（１００ｍｌ×３）。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（１５．５ｇ）を得
た。得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製して淡褐色固体（１３．５ｇ）を得
た。得られた固体を酢酸エチル／エタノール／ヘキサン
（３０：２：５）にて結晶化することにより、標記化合
物（１２ｇ）を黄白色結晶として得た。
融点＝１３３〜１３５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),4.51(2H,d,J=5.9Hz),
4.58(2H,d,J=5.3Hz),5.47(1H,t,J=5.3Hz),7.49(1H,d,J=
7.9Hz),7.64(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,s),8.39(1H,m) IR(KBr): 3290,1656,1558,1529 cm-1 MS(EI): 225((M+1)+) （３）Ｎ−（４−クロロメチル−２−ニトロフェニルメ
チル）アセトアミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−ニトロフェニルメ
チル）アセトアミド（９．１ｇ）、トリエチルアミン
（６．２ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．９
９ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）−テトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下ｐ−トルエンスルホ
ニル クロリド（８．５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌
した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質（１
５．５ｇ）を得た。得られた黄色油状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝２０：１）にて精製して標記化合物（１２
ｇ）を淡褐色固体（７．８ｇ）として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),4.52(2H,d,J=5.9Hz),
4.87(2H,s),7.54(1H,d,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=1.3,8.6
Hz),8.12(1H,d,J=1.3Hz),8.43(1H,m) MS(EI): 243(M+) （４）Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド Ｎ−（４−クロロメチル−２−ニトロフェニルメチ
ル）アセトアミド（１．４ｇ）、フェニルピペラジン
（０．８ｍｌ）および炭酸カリウム（０．６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を６０℃で４時間撹
拌した。反応液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色固体を得
た。得られた淡黄色固体を酢酸エチルにて結晶化するこ
とにより標記化合物（１．３ｇ）を淡黄白色結晶として
得た。融点＝１３５〜１３６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),2.50-2.60(4H,m),3.10
-3.15(4H,m),3.62(2H,s),4.51(2H,d,J=5.9Hz),6.77(1H,
m),6.91(2H,d,J=7.9Hz),7.20(2H,m),7.50(1H,d,J=7.9H
z),7.68(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),7.97(1H,d,J=1.3Hz),8.40
(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3251,3080,2823,1641,1599 cm-1 MS(EI): 368(M+) 元素分析: 計算値 C;65.20,H;6.57,N;15.21 分析値 C;65.17,H;6.58,N;15.12 実施例２２：Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミドの合成 Ｎ−（２−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
（０．５ｇ）および含水ラネーニッケル（０．５ｇ）の
エタノール（８ｍｌ）溶液に、ヒドラジン１水和物
（０．７ｍｌ）を室温で滴下して、１時間加熱還流し
た。ラネーニッケルをセライト濾過により除去した後、
溶媒を留去して白色固体（０．４８ｇ）を得た。得られ
た白色固体をヘキサン／酢酸エチル（１：１，１００ｍ
ｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（４５．５
ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１４８〜１４９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.85(3H,s),2.40-2.55(4H,m),3.05
-3.15(4H,m),3.35(2H,s),4.08(2H,d,J=5.9Hz),5.05(2H,
s),6.46(1H,dd,J=1.3,5.9Hz),6.62(1H,d,J=1.3Hz),6.76
(1H,t,J=7.3Hz),6.89-6.93(3H,m),7.15-7.25(2H,m),8.2
1(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3336,3239,2809,1623,1523 cm-1 MS(EI): 338(M+) 元素分析: 計算値 C;70.98,H;7.74,N;16.55 分析値 C;70.85,H;7.77,N;16.33 実施例２３：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−ニトロフェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 実施例２１の（４）においてフェニルピペラジンの代
わりに（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩
を用いることによって標記化合物を黄色結晶として得
た。融点＝１１２〜１１４℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.05
-3.15(4H,m),3.62(2H,s),4.52(2H,d,J=5.9Hz),6.90-7.0
0(2H,m),7.00-7.07(2H,m),7.51(1H,d,J=7.9Hz),7.68(1
H,dd,J=1.3,7.9Hz),7.97(1H,d,J=1.3Hz),8.40(1H,t,J=
5.9Hz) IR(KBr): 3253,2831,1639,1562 cm-1 MS(EI): 386(M+) 元素分析: 計算値 C;62.16,H;6.00,N;14.50 分析値 C;61.80,H;5.97,N;14.13 実施例２４：Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 実施例２２においてＮ−（２−ニトロ−４−（（４−
フェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）２
−ニトロフェニルメチル）アセトアミドを用いることに
よって標記化合物を黄白色結晶として得た。融点＝１６
３〜１６４℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.85(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.00
-3.10(4H,m),3.33(2H,s),4.08(2H,d,J=6.6Hz),5.05(2H,
s),6.46(1H,dd,J=1.3,7.3Hz),6.61(1H,d,J=1.3Hz),6.89
-6.95(3H,m),6.99-7.06(2H,m),8.21(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3311,3241,2836,1626,1510 cm-1 MS(EI): 356(M+) 元素分析: 計算値 C;67.39,H;7.07,N;15.72 分析値 C;67.56,H;7.14,N;15.59 実施例２５：Ｎ−（２−アセトアミド−４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（１．６５ｇ）、無水酢酸（０．５２
ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）の塩化
メチレン（２０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流した。反応
液を水（１５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。得ら
れた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）
にて精製して淡褐色固体（１．５ｇ）を得た。この淡褐
色固体を酢酸エチルにて結晶化することにより標記化合
物（１．１ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１４５〜１４６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),2.07(3H,s),2.45-2.55
(4H,m),3.00-3.10(4H,m),3.47(2H,s),4.20(2H,d,J=5.9H
z),6.88-6.98(2H,m),6.99-7.07(3H,m),7.20(1H,d,J=7.9
Hz),7.66(1H,s),8.48(1H,t,J=5.9Hz),9.82(1H,s) IR(KBr): 3288,2819,1673,1626,1587 cm-1 MS(EI): 398(M+) 元素分析: 計算値 C;66.31,H;6.83,N;14.06 分析値 C;66.06,H;6.78,N;13.94 実施例２６：Ｎ−（２−クロロ−４−（（４−（４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（２１３ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）
に、Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（１．１ｇ）の濃塩酸（５ｍｌ）溶液
を氷冷下で加え、同温で４０分間撹拌した。この反応液
を塩化第一銅（１８３ｍｇ）の濃塩酸（２ｍｌ）溶液に
１０分間かけて加え、室温で２時間撹拌した。この反応
液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して緑色油状物質（１．４
ｇ）を得た。得られた緑色油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）にて精製して淡褐色固体（０．９ｇ）
を得た。この淡褐色固体を酢酸エチル／ヘキサンにて結
晶化することにより標記化合物（０．７５ｇ）を黄色結
晶として得た。
融点＝１４１〜１４２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.00
-3.10(4H,m),3.51(2H,s),4.30(2H,d,J=5.9Hz),6.85-6.9
5(2H,m),6.95-7.05(2H,m),7.22-7.32(2H,m),7.38(1H,
s),8.32(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3267,2827,1653,1554,1512 cm-1 MS(EI): 375(M-1)+ 元素分析: 計算値 C;63.91,H;6.17,N;11.18 分析値 C;63.85,H;6.16,N;11.23 実施例２７：Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミドの合成 （１）４−（（４−クロロメチルフェニル）メチル）−
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩
の水溶液（１００ｍｌ）に水酸化ナトリウム（１０ｇ）
水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して白色の固体（約２０ｇ）を
得た。この固体（１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン、α，α‘−ジクロロ−ｐ−キシレン（２０．０
ｇ）および炭酸カリウムのジメチルホルムアミド（１５
０ｍｌ）溶液を７５℃で２時間攪拌した。氷水（５００
ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した（４００ｍｌ×
２）。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：３）にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶することにより標記化合物（１０．６６ｇ）
を白色結晶として得た。
融点＝８１〜８３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.60(4H,t,J=5.3Hz),3.11(4H,t,J=4.
9Hz),3.56(2H,s),4.58(2H,s),6.90(4H,m),7.35(4H,s) IR(KBr): 2947,2839,2773,1514 cm-1 MS(EI): 318(M+) 元素分析: 計算値 C;67.81,H;6.32,N;8.79 分析値 C;67.80,H;6.34,N;8.75 （２）２−（４−（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イルメチル）フェニル）アセトニトリル ４−（（４−クロロメチルフェニル）メチル）−１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン（１０．０ｇ）、
青酸ナトリウム（１．７２ｇ）、および触媒量のヨウ化
ナトリウムのジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を
７０℃で３時間攪拌した。氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、
酢酸エチルにて抽出した（３００ｍｌ×２）。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）に
て精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する
ことにより標記化合物（６．５０ｇ）を淡黄色結晶とし
て得た。
融点＝１１１〜１１３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.60(4H,t,J=5.0Hz),3.11(4H,t,J=4.
9Hz),3.56(2H,s),3.73(2H,s),6.89(4H,m),7.29(2H,d,J=
7.9Hz),7.37(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 2946,2816,2775,2248,1514 cm-1 MS(EI): 291((M-F)+) 元素分析: 計算値 C;73.76,H;6.52,N;13.58 分析値 C;73.98,H;6.52,N;13.52 （３）Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチ
ル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（０．７４ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、２−（４−（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチ
ル）フェニル）アセトニトリル（２．０ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）溶液を５〜１０℃にて加え、４
時間加熱還流した。この反応溶液に氷冷下飽和硫酸ナト
リウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた。不溶物を濾去し、
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝３：
１；メタノール：クロロホルム＝１：９その後１：６）
にて精製することにより、４−（４−（２−アミノエチ
ル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン（０．５９ｇ）を得た。この化合物のジクロロメタ
ン溶液（２０ｍｌ）にトリエチルアミン（０．２４ｍ
ｌ）と無水酢酸（０．２１ｍｌ）を加えて室温で１０分
放置した後、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した（１００ｍｌ×２）。酢酸エチル層を飽和食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶することにより標記化合物（４１６ｍｇ）を淡褐色
結晶として得た。融点＝１２１〜１２３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.94(3H,s),2.61(4H,t,J=5.0Hz),2.8
1(2H,t,J=6.9Hz),3.12(4H,t,J=4.9Hz),3.51(2H,q,J=6.4
Hz),3.54(2H,s),5.50(1H,br.s),6.89(4H,m),7.16(2H,d,
J=7.9Hz),7.29(2H,d,J=7.9Hz) IR(KBr): 3292,2819,1647,1514 cm-1 MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;70.81,H;7.41,N;11.68 実施例２８：Ｎ−（２−ブロモ−４−（（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（３８７ｍｇ）の水溶液（４ｍｌ）
に、Ｎ−（２−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（２．０ｇ）の４８％臭化水素酸（１
０ｍｌ）溶液を氷冷水加え、同温で４５分間撹拌した。
この反応液を臭化第一銅（４８３ｍｇ）の４８％臭化水
素酸（６ｍｌ）溶液に１５分間かけて加え、室温で５時
間撹拌した。この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、セライト濾過した後、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（１．７ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて精製して褐色油状物質（１．４ｇ）を得
た。この褐色油状物質を酢酸エチル−ヘキサンにて結晶
化し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すること
により標記化合物（０．９ｇ）を黄白色結晶として得
た。融点＝１４９〜１５０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.00
-3.10(4H,m),3.50(2H,s),4.27(2H,d,J=5.9Hz),6.85-6.9
5(2H,m),6.95-7.05(2H,m),7.22-7.35(2H,m),7.55(1H,
s),8.33(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3269,2827,1653,1550,1512 cm-1 MS(EI): 420(M+) 元素分析: 計算値 C;57.15,H;5.52,N;10.00 分析値 C;56.92,H;5.39,N;9.92 実施例２９：Ｎ−（３−ニトロ−４−（（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド 二塩酸塩 １／２水和物
の合成 （１）４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル 濃硫酸（５０ｍｌ）にｐ−トルニトリル（５０ｇ）を
氷冷下加え、同温にて発煙硝酸（３８ｍｌ）を１時間か
けて加えた。反応液を氷水（７００ｇ）に注ぎ、析出し
た結晶を濾過し、得られた結晶を水で洗浄することによ
り黄白色結晶（９０ｇ）を得た。この黄白色結晶をエタ
ノール：水（９：１）から再結晶することにより標記化
合物（６１ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１０２〜１０３℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.58(3H,s),7.73(1H,d,J=7.9Hz),
8.09(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),8.50(1H,d,J=1.3Hz) IR(KBr): 3088,2235,1616,1525 cm-1 MS(EI): 163(M+) 元素分析: 計算値 C;59.26,H;3.73,N;17.28 分析値 C;59.05,H;3.53,N;16.86 （２）４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾニトリル ４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（３０ｇ）、
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３７ｇ）、アゾビスイソブ
チロニトリル（３．１ｇ）の四塩化炭素（３００ｍｌ）
溶液を８時間加熱還流した。反応液に水（１００ｍｌ）
を加えクロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧下溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）
にて精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンから再結晶す
ることにより標記化合物（２３．７ｇ）を淡黄色結晶と
して得た。融点＝８５〜８９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 4.96(2H,s),7.97(1H,d,J=7.9Hz),
8.22(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),8.61(1H,d,J=1.3Hz) IR(KBr): 3082,2235,1614,1530 cm-1 MS(EI): 241(M+) 元素分析: 計算値 C;39.86,H;2.09,N;11.62 分析値 C;40.64,H;2.15,N;11.85 （３）Ｎ−（４−ブロモメチル−３−ニトロフェニルメ
チル）アセトアミド ４−ブロモメチル−３−ニトロベンゾニトリル（２
５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に
ボラン−メチルスルフィドコンプレックスの２．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液（５９ｍｌ）を加え、４．５時間
加熱還流した。反応液に塩酸−メタノールを加え１．５
時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去して褐色油状物
質を得た。得られた褐色油状物質を酢酸エチルにて結晶
化することにより、黄白色結晶を得た。得られた黄白色
結晶、無水酢酸（１２．１ｍｌ）、水（５０ｍｌ）およ
び酢酸エチル（１００ｍｌ）の混合溶液中に水酸化ナト
リウム（１２．８ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）を氷冷下加
え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルに
て抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製するこ
とにより標記化合物（２１．４ｇ）を褐色油状物質とし
て得た。1 H-NMR(CD3OD)δ: 2.03(3H,s),4.45(2H,s),4.94(2H,d,J
=2.0Hz),7.55-7.65(2H,m),7.96(1H,s) MS(EI): 287(M+) （４）Ｎ−（３−ニトロ−４−（（（４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミド 二塩酸塩 １／２水和物 Ｎ−（４−ブロモメチル−３−ニトロフェニルメチ
ル）アセトアミド（２１ｇ）、１−（４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン二塩酸塩（２０．４ｇ）および炭酸カ
リウム（４０．４ｇ）のジメチルホルミアミド（２００
ｍｌ）溶液を８５℃で８．５時間撹拌した。反応液を水
（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して褐色油状物質（３７ｇ）を得た。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製する
ことにより褐色油状物質（１５．５ｇ）を得た。この褐
色油状物質（１．０ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液
中、１Ｍ塩酸−エーテル（６．５ｍｌ）を加えて、減圧
下溶媒を留去した。これをエタノール−酢酸エチルにて
結晶化することにより標記化合物（１．１ｇ）を淡褐色
結晶として得た。
融点＝２０２−２０４℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.92(3H,s),3.20-3.50(8H,m),4.39
(2H,d,J=5.9Hz),4.70(2H,s),4.70-4.90(2H,brs),6.95-
7.15(4H,m),7.75(1H,m),8.05-8.10(2H,m),8.72(1H,t,5.
9Hz) IR(KBr): 3255,2337,2157,1627,1537 cm-1 MS(EI): 241(M+) 元素分析: 計算値 C;51.29,H;5.60,N;11.96 分析値 C;51.56,H;5.58,N;11.91 実施例３０：Ｎ−（３−アミノ−４−（（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（３−ニトロ−４−（（４−フェニルピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
（１４．５ｇ）および含水ラネーニッケル（５．０ｇ）
のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和
物（１８．２ｍｌ）を室温で滴下して、４時間加熱還流
した。ラネーニッケルをセライト濾過により除去した
後、溶媒を留去して褐色油状物質（１８．０ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）にて精製することにより褐色油状物質（１１．
６ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をヘキサン：酢酸
エチル（２：１）にて結晶化することにより、標記化合
物（７．４ｇ）を黄白色結晶として得た。
融点＝１３１〜１３２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(3H,s),2.45-2.55(4H,m),3.05
-3.10(4H,m),3.40(2H,s),4.11(2H,d,J=5.9Hz),5.25(2H,
s),6.41(1H,dd,J=1.3,5.9Hz),6.53(1H,d,J=1.3Hz),6.88
-6.95(3H,m),7.00-7.06(2H,m),8.20(1H,t,J=5.3Hz) IR(KBr): 3305,2819,1625,1512 cm-1 MS(EI): 356(M+) 元素分析: 計算値 C;67.39,H;7.07,N;15.72 分析値 C;67.06,H;7.19,N;15.40 実施例３１：Ｎ−（３−クロロ−４−（（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド ２塩酸塩 １／２水和物
の合成 亜硝酸ナトリウム（２１３ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）
に、Ｎ−（３−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（１．０ｇ）の濃塩酸（５ｍｌ）溶液
を氷冷下加え、同温で１時間撹拌した。この反応液を塩
化第一銅（１６７ｍｇ）の濃塩酸（３ｍｌ）溶液に加
え、室温で３時間撹拌した。この反応液を水酸化ナトリ
ウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を留去して褐色油状物質（１．４ｇ）を得た。得ら
れた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１）
にて精製して褐色油状物質（１．２ｇ）を得た。この褐
色油状物質をエタノール中１Ｍ塩酸−エーテル（１０ｍ
ｌ）で処理し、減圧下濃縮することにより褐色固体を得
た。得られた褐色固体を酢酸エチル−エタノールにて結
晶化することにより標記化合物（０．７ｇ）を淡黄色結
晶として得た。融点＝２００〜２０５℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.91(3H,s),3.10-3.50(6H,m),3.60
-3.70(2H,m),4.29(2H,d,J=5.9Hz),4.51(2H,s),4.90-5.1
0(2H,m),6.95-7.15(4H,m),7.33(1H,d,J=7.3Hz),7.45(1
H,s),8.00(1H,d,J=7.9Hz),8.60(1H,t,J=5.9Hz),11.69(1
H,brs) IR(KBr): 3282,2493,2443,2418,2063,1676,1542 cm-1 MS(EI): 376(M+) 元素分析: 計算値 C;52.47,H;5.72,N;9.18 分析値 C;52.76,H;5.57,N;9.58 実施例３２：Ｎ−（３−ブロモ−４−（（（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 亜硝酸ナトリウム（２９０ｍｇ）の水溶液（３ｍｌ）
に、Ｎ−（３−アミノ−４−（（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（１．５ｇ）の４８％臭化水素酸（８
ｍｌ）溶液を氷冷下加え、同温で４５分間撹拌した。こ
の反応液を臭化第一銅（３６２ｍｇ）の４８％臭化水素
酸（４ｍｌ）溶液に１５分間かけて加え、室温で４．５
時間撹拌した。この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ、セライト濾過した後、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去して褐色固体物質（１．８ｇ）を得
た。得られた褐色固体物質を酢酸エチルにて結晶化する
ことにより標記化合物（１．３ｇ）を黄色結晶として得
た。融点＝１２５〜１２７℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.88(3H,s),2.50-2.60(4H,m),3.05
-3.10(4H,m),3.57(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.85-6.9
5(2H,m),6.95-7.05(2H,m),7.25(1H,dd,J=1.3,7.9Hz),7.
44(1H,d,J=7.9Hz),7.48(1H,d,J=1.3Hz),8.36(1H,t,J=5.
9Hz) IR(KBr): 3304,2823,1649,1508 cm-1 MS(EI): 420(M+) 元素分析: 計算値 C;57.15,H;5.52,N;10.00 分析値 C;57.15,H;5.54,N;10.05 実施例３３：Ｎ−（４−（（４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに（４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を黄色結晶
として得た。融点＝１５１．５〜１５３．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(3H,s),2.58(4H,dd,J=5.3,4.6H
z),3.42(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.55(2H,s),4.42(2H,d,J=
5.9Hz),5.77(1H,br.s),6.80(2H,d,J=9.9Hz),7.25(2H,d,
J=7.9Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),8.16(2H,d,J=9.2Hz). IR(KBr): 3307,2922,2848,1641,1540 cm-1 MS(EI): 368(M+) 元素分析: 計算値 C;65.20,H;6.57,N;15.21 分析値 C;65.06,H;6.58,N;15.19 実施例３４：Ｎ−（４−（（４−（４−アミノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド ３塩酸塩 ３／２水和物の合成 Ｎ−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
（６．１ｇ）とラネーニッケル（０．６ｇ）のエタノー
ル（１６６ｍｌ）溶液にヒドラジン・１水和物（４ｍ
ｌ）を２℃〜３℃、３０分かけて滴下した。この溶液を
室温にて１時間、次に３５℃で３０分間撹拌し、続けて
５０℃にて６時間４０分加熱攪拌した。この溶液に再び
ヒドラジン・１水和物（４ｍｌ）を加え、さらに５０℃
にて８時間加熱攪拌した。反応液をセライトで濾過し、
濾液を減圧濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して紫色固体（５．０ｇ）を
得た。得られた固体にメタノールと塩酸を加え減圧下乾
固した。得られた固体をメタノール−酢酸エチルから再
結晶することにより標記化合物（１．３ｇ）を紫色結晶
として得た。
融点＝１９８〜２００℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.05-3.40(6H,m),3.75
-3.85(2H,m),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.34(2H,s),7.06(2H,
d,J=8.6Hz),7.29(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),
7.62(2H,d,J=7.9Hz),8.47(1H,t,J=5.9Hz),10.30(3H,br.
s),11.61(1H,br.s). IR(KBr): 3437,3278,2985,2846,1626,1560 cm-1 MS(EI): 338(M+) 元素分析: 計算値 C;50.59,H;6.86,N;11.80 分析値 C;50.62,H;6.69,N;11.79 実施例３５：Ｎ−（４−（（４−（４−アセトアミドフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミドの合成 Ｎ−（４−（（４−（４−アミノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
（１．８ｇ）と炭酸カリウム（３．１ｇ）の水（５０ｍ
ｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合溶液に、塩化アセ
チル（０．４３ｍｌ）を室温下、１０分かけて滴下し
た。この溶液を室温にて４時間攪拌した。反応液を飽和
食塩水に注下し、クロロホルムにて抽出した。抽出液を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒を留去して紫色固体（５．０ｇ）を得た。得ら
れた固体をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）に付し、淡褐色固体を
得た。この固体をメタノール−水から再結晶することに
より、標記化合物（０．７５ｇ）を淡赤色結晶として得
た。融点＝２２５〜２２６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),1.98(3H,s),2.46-2.51
(4H,m),3.03-3.06(4H,m),3.48(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9H
z),6.84(2H,d,J=8.6Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,
d,J=7.9Hz),7.39(2H,d,J=9.2Hz),8.29(1H,t,J=5.9Hz),
9.66(1H,s). IR(KBr): 3311,2933,2819,1655,1516 cm-1 MS(EI): 380(M+) 元素分析: 計算値 C;69.45,H;7.42,N;14.73 分析値 C;69.19,H;7.48,N;14.68 実施例３６：Ｎ−（４−（（４−（４−ヒドロキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 Ｎ−（４−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
（２．０ｇ）の塩化メチレン（２７ｍｌ）溶液に、三臭
化ホウ素（２．２ｍｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶
液を−７０℃にて１５分かけて滴下した。この溶液を徐
々に昇温し、室温にて一晩放置した。反応液を氷水に注
下し、４０℃にて３０分攪拌した。反応後、水酸化ナト
リウム水溶液を加え中和した後、クロロホルムにて抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して褐色固体（１．６ｇ）を得た。得られた固体を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
メタノール＝８：１）に付し、淡褐色固体（１．４ｇ）
を得た。この固体をメタノールに溶解し、１Ｍ−塩酸エ
ーテルで塩酸塩とした。溶媒を留去して、メタノール−
エーテルから再結晶することにより標記化合物（０．８
１ｇ）を白色結晶として得た。融点＝２１８〜２２０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.15-3.80(8H,m),4.28
(2H,d,J=5.9Hz),4.35(2H,s),6.72(2H,d,J=9.2Hz),6.93
(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=9.2H
z),8.44(1H,t,J=5.9Hz),11.30(1H,br.s). IR(KBr): 3367,2987,2628,1637,1552,1517 cm-1 MS(EI): 339(M+) 元素分析: 計算値 C;58.25,H;6.60,N;10.19 分析値 C;57.88,H;6.71,N;9.90 実施例３７：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロ
フェニル）ピペラジンの合成 １−アセチルピペラジン（４８ｇ）のアセトニトリル
（１００ｍｌ）溶液に、２，５−ジフルオロニトロベン
ゼン（５０ｇ）と炭酸カリウム（４４ｇ）を加え、５時
間加熱還流した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物（８
８ｇ）を赤色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.13(3H,s),2.98-3.03(4H,m),3.61(2
H,dd,J=5.28,4.62Hz),3.76(2H,dd,J=5.28,4.62Hz),7.17
-7.31(2H,m),7.53(1H,dd,J=7.91,3.30Hz). IR(KBr): 3087,2918,2835,1633,1583 cm-1 MS(EI): 267(M+) （２）１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペ
ラジンの合成 １−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロフェ
ニル）ピペラジン（１０ｇ）に１．２Ｎ−塩酸（１９０
ｍｌ）を加え、１７時間加熱還流した。反応液を水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ１２）とし、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して赤色
油状物質を得た。これを酢酸エチル−イソプロピルエー
テル−ヘキサンにて結晶化し、標記化合物（５．６ｇ）
を赤色固体として得た。
融点＝８５〜８７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.96-3.04(8H,m),7.15-7.29(2H,m),
7.49(1H,dd,J=7.9,3.3Hz). IR(KBr): 3325,2954,2815,1520,1456 cm-1 MS(EI): 225(M+) 元素分析: 計算値 C;53.33,H;5.37,N;18.66 分析値 C;53.44,H;5.40,N;18.47 （３）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ニトロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペ
ラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標
記化合物を白色結晶として得た。融点＝９４．５〜９６
℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.58(4H,t,J=4.6Hz),3.0
2(4H,t,J=4.6Hz)3.55(2H,s),4.42(2H,d,J=5.3Hz),5.76
(1H,br.s),7.14-7.22(2H,m),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.30
(2H,d,J=9.2Hz),7.48(1H,dd,J=7.9,2.6Hz). IR(KBr): 3277,2943,2821,1645,1529 cm-1 MS(EI): 386(M+) 元素分析: 計算値 C;62.16,H;6.00,N;14.50 分析値 C;62.15,H;5.90,N;14.40 実施例３８：Ｎ−（４−（（４−（２−アミノ−４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 実施例３４において、Ｎ−（４−（（４−（４−ニト
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（４−
（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドを用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡
褐色結晶として得た。融点＝１３９〜１４０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.58(2H,br.s),5.87(4H,
t,J=4.6Hz),3.56(2H,s),4.11(2H,br.s),5.73(1H,br.s),
6.36-6.44(2H,m),6.93(2H,dd,J=7.9,5.9Hz),7.24(2H,d,
J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3444,3302,2829,1662,1560 cm-1 MS(EI): 356(M+) 元素分析: 計算値 C;67.39,H;7.07,N;15.72 分析値 C;67.34,H;7.08,N;15.64 実施例３９：Ｎ−（４−（（４−（２−アセチルアミノ
−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例３５において、Ｎ−（４−（（４−（４−アミ
ノフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（（４−
（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドを用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を白
色結晶として得た。融点＝１４８〜１４９．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(3H,s),2.20(3H,s),2.61(4H,br.
s),2.84(4H,t,J=4.6Hz),3.57(2H,s),4.43(2H,d,J=5.9H
z),5.77(1H,br.s),6.72(1H,dt,J=8.6,2.6Hz),7.11(1H,d
d,J=8.6,5.9Hz),7.25(2H,d,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9H
z),8.16(1H,dd,J=11,2.6Hz),8.62(1H,br.s). IR(KBr): 3348,2935,2829,1660,1603,1552 cm-1 MS(EI): 398(M+) 元素分析: 計算値 C;66.31,H;6.83,N;14.16 分析値 C;66.31,H;6.92,N;13.87 実施例４０：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−
メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４水和物
の合成 （１）４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼンの合
成 水素化ナトリウム（１．３ｇ）のジメチルホルミアミ
ド（１０ｍｌ）の懸濁液に氷冷下５−フルオロ−２−ニ
トロフェノール（５．０ｇ）のジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。こ
の溶液にヨウ化メチル（２．０ｍｌ）を加え、一晩放置
した。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。
抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
して赤色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）に付し、標記化合物（４．３ｇ）を黄色固体と
して得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.97(3H,s),6.69-6.82(2H,m),7.96(1
H,dt,J=3.3,2.6Hz). IR(KBr): 3124,3086,2994,1624,1587 cm-1 MS(EI): 171(M+) （２）４−フルオロ−２−メトキシアニリンの合成 ４−フルオロ−２−メトキシニトロベンゼン（４．２
ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に室温にてラネーニ
ッケル（０．４ｇ）を加えた。この溶液に氷冷下、ヒド
ラジン・１水和物（６ｍｌ）を滴下し室温にて１時間攪
拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を留去して油
状物質を得た。油状物質を水に注下し、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、標記
化合物（３．１ｇ）を褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.51(2H,br.s),3.82(3H,s),6.45-6.6
4(3H,m). IR(KBr): 3452,3369,2964,1612,1514 cm-1 MS(EI): 141(M+) （３）１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン・２塩酸塩の合成 ４−フルオロ−２−メトキシアニリン（３．０ｇ）の
オルトキシレン（５０ｍｌ）溶液にビス（２−クロロエ
チル）アミン・塩酸塩（３．８ｇ）を加え、１３時間加
熱還流した。反応液を水に注ぎ、イソプロピルエーテル
にて洗浄した。水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性（ｐＨ１２）とし、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。
これをメタノールに溶解し濃塩酸を加えて濃縮した。こ
の濃縮溶液にテトラヒドロフランを加えて、標記化合物
（３．１ｇ）を淡紫色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.20(8H,br.s),3.82(3H,s),6.72(1
H,dt,J=8.6,3.3Hz),6.92(1H,dd,J=11,3.3Hz),7.01(1H,d
d,J=8.6,5.9Hz),9.51(2H,br.s). IR(KBr): 3352,2997,2808,1625,1510 cm-1 MS(EI): 210(M+) （４）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メトキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／４水和物の合成 実施例１の（５）において、フェニピペラジンの代わ
りに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝２２８〜２２９．５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.06-3.20(4H,m),3.26
-3.43(4H,m),3.79(3H,s),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.33(2H,
d,J=2.6Hz),6.70(1H,dt,J=8.6,2.6Hz),6.87-6.95(2H,
m),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.62(2H,d,J=7.9Hz),7.45(1H,
t,J=5.9Hz),11.5(1H,br.s). IR(KBr): 3286,2368,1664,1624,1539 cm-1 MS(EI): 371(M+) 元素分析: 計算値 C;56.19,H;6.40,N;9.36 分析値 C;56.04,H;6.66,N;9.35 実施例４１：Ｎ−（４−（（４−（２−エトキシ−４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−エトキシ−４−フルオロニトロベンゼンの合
成 エタノール（４．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（６
５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１３ｇ）と５
−フルオロ−２−ニトロフェノール（１０ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に氷
冷下で、アゾジカルボン酸ジエチル（１０ｍｌ）を加え
て室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シ
イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾去後、
さらに減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）に付し、黄色油状物質を得た。この油状物質に酢酸
エチル加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより標記化
合物（９．６ｇ）を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.50(3H,t,J=7.3Hz),4.17(2H,q,J=7.
3Hz),6.67-6.79(2H,m),7.92(1H,dt,J=3.3,2.6Hz). MS(EI): 185(M+) （２）２−エトキシ−４−フルオロアニリンの合成 実施例４０の（２）において、４−フルオロ−２−メ
トキシニトロベンゼンの代わりに２−エトキシ−４−フ
ルオロニトロベンゼンを用いて同様の反応・処理を行う
ことによって標記化合物を黒色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,t,J=7.3Hz),3.50(2H,br.s),
4.00(2H,q,J=7.3Hz),6.27-6.64(3H,m). IR(KBr): 3548,3369,2981,1618,1512 cm-1 MS(EI): 155(M+) （３）１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メト
キシアニリンの代わりに２−エトキシ−４−フルオロア
ニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標
記化合物を紫色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.37(3H,t,J=7.4Hz),3.20(8H,br.
s),4.05(2H,q,J=7.4Hz),6.71(1H,dt,J=8.6,2.6Hz),6.89
(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),7.00(1H,dd,J=3.3,2.6Hz),9.51(2
H,br.s). IR(KBr): 3439,2997,2841,1624,1521 cm-1 MS(EI): 224(M+) （４）Ｎ−（４−（（４−（２−エトキシ−４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこ
とによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。
融点＝１０８〜１０９℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,t,J=6.6Hz),2.02(3H,s),2.6
2-2.64(4H,m),3.04(4H,br.s),3.56(2H,s),4.02(2H,q,J=
6.6Hz),4.42(2H,d,J=5.3Hz),5.76(1H,br.s),6.54-6.60
(2H,m),6.81(1H,dd,J=9.2,5.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),
7.33(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3423,3261,2929,1637,1602,1560 cm-1 MS(EI): 385(M+) 元素分析: 計算値 C;68.55,H;7.32,N;10.90 分析値 C;68.24,H;7.35,N;10.70 実施例４２：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−
イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１／４酢
酸エチルの合成 （１）４−フルオロ−２−イソプロポキシニトロベンゼ
ンの合成 実施例４１の（１）において、エタノールの代わりに
イソプロピルアルコールを用いて同様の反応・処理を行
うことによって標記化合物を橙色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.42(6H,d,J=6.6Hz),4.63(1H,septe
t,J=6.6Hz),6.65-6.79(2H,m),7.45-7.90(1H,m). IR(KBr): 3091,2983,1620,1589 cm-1 MS(EI): 199(M+) （２）４−フルオロ−２−イソプロポキシアニリンの合
成 実施例４０の（２）おいて、４−フルオロ−２−メト
キシニトロベンゼンの代わりに４−フルオロ−２−イソ
プロポキシニトロベンゼンを用いて同様の反応・処理を
行うことによって標記化合物を黒色油状物質として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.35(6H,d,J=5.9Hz),3.47(2H,br.s),
4.48(1H,septet,J=5.9Hz),6.44-6.65(3H,m). IR(KBr): 3460,3373,2980,1614,1589 cm-1 MS(EI): 169(M+) （３）１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニ
ル）ピペラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）において４−フルオロ−２−メト
キシアニリンの代りに４−フルオロ−２−イソプロポキ
シアニリンを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を紫色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(6H,d,J=5.9Hz),3.25(8H,br.
s),4.67(1H,septet,J=5.9Hz),6.71(1H,dt,J=8.6,2.6H
z),7.93(1H,dd,J=11,2.6Hz),7.08(1H,dd,J=5.9,2.6Hz),
9.61(2H,br.s). IR(KBr): 3442,2983,2925,1626,1522 cm-1 MS(EI): 238(M+) （４）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−イソプ
ロポキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド・塩酸塩・１／４酢酸エチ
ルの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニ
ル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を
行うことによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝２１１．５〜２１３℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.28(6H,d,J=5.9Hz),1.89(3H,s),
3.01-3.24(4H,m),3.30-3.43(4H,m),4.28(2H,d,J=5.9H
z),4.34(2H,s),4.64(1H,septet,J=5.9Hz),6.67(1H,dd,J
=7.9,2.6Hz),6.85-6.92(2H,m),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.6
1(2H,d,J=7.9Hz),8.43(1H,t,J=5.9Hz),11.1(1H,br.s). IR(KBr): 3435,3280,2931,1645,1603,1541 cm-1 MS(EI): 399(M+) 元素分析: 計算値 C;63.36,H;7.17,N;9.64 分析値 C;62.94,H;7.26,N;9.17 実施例４３：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−
ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／２水和
物の合成 （１）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ニトロ
フェニル）ピペラジンの合成 １−アセチルピペラジン（２０ｇ）のアセトニトリル
（５０ｍｌ）溶液に、２，５−ジフルオロニトロベンゼ
ン（２５ｇ）と炭酸カリウム（２２ｇ）を加え、室温に
て４時間半加熱還流した。反応液を水に注下し、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して赤色油
状物質を得た。これを酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ルにて結晶化することにより、標記化合物（３６ｇ）を
赤色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.13(3H,s),2.98-3.01(4H,m),3.61(2
H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.77(2H,dd,J=5.3,4.6Hz),7.16-7.3
1(2H,m),7.53(1H,dd,J=7.9,3.3Hz). IR(KBr): 3088,2931,1641,1583 cm-1 MS(EI): 267(M+) （２）１−アセトアミド−４−（２−アミノ−フルオロ
フェニル）ピペラジンの合成 実施例４０の（２）において、４−フルオロ−２−メ
トキシニトロベンゼンの代わりに１−アセトアミド−４
−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペラジンを
用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物
を淡褐色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s),2.78-2.84(4H,m),3.57-
3.59(2H,m),3.73(1H,br.s),4.16(1H,br.s),6.31-6.61(2
H,m),6.85-7.58(1H,m). IR(KBr): 3429,3319,2960,1626,1506 cm-1 MS(EI): 237(M+) （３）１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジンの合成 １−アセチル−４−（２−アミノ−４−フルオロフェ
ニル）ピペラジン（２５ｇ）と濃硫酸（４２ｍｌ）の水
（２１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（１
３ｇ）の水（４６ｍｌ）溶液を滴下し、同温にて４時間
撹拌した後、室温にてさらに６時間撹拌した。反応液に
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、塩化
アセチルを滴下して室温にて３０分撹拌した。この溶液
をセライトにて濾過し、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９：１）に付し、黒色固体を得
た。この固体を酢酸エチル−イソプロピルエーテルから
再結晶することにより、標記化合物（０．６６ｇ）を淡
褐色固体として得た。融点＝１８３〜１８５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H,s),2.80-2.86(4H,m),3.63(2
H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.78(2H,dd,J=5.3,4.6Hz),6.57(1H,
dd,J=8.6,2.6Hz),6.69(1H,dd,J=8.9,2.6Hz),7.05(1H,d
d,J=8.6,5.9Hz),7.16(1H,br.s). IR(KBr): 3290,2916,1630,1601,1502 cm-1 MS(EI): 238(M+) 元素分析: 計算値 C;60.49,H;6.35,N;11.76 分析値 C;60.71,H;6.27,N;11.80 （４）１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン・２塩酸塩の合成 １−アセチル−４−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ
フェニル）ピペラジン（０．６４ｇ）を１．２Ｎ−塩酸
水溶液（１６ｍｌ）に溶解し、７日間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮して淡褐色固体を得た。この固体をメタ
ノール−酢酸エチルから再結晶することにより、標記化
合物（０．６５ｇ）を淡褐色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.29(8H,br.s),5.33(1H,br.s),6.6
2(1H,dt,J=8.6,2.6Hz),6.80(1H,dd,J=9.9,2.6Hz),7.14-
7.20(1H,m),9.52(2H,br.s). IR(KBr): 3415,3016,2995,1628,1608 cm-1 MS(EI): 169(M+) （５）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１／２水和物の合
成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行う
ことによって標記化合物を淡赤色結晶として得た。
融点＝２５５〜２５７℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.04-3.37(9H,m),4.28
(2H,d,J=5.3Hz),4.33(2H,s),6.57(1H,dt,J=8.6,2.6Hz),
6.69(1H,dd,J=11,2.6Hz),6.91(1H,dd,J=8.6,6.6Hz),7.3
3(2H,d,J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=7.9Hz),8.45(1H,t,J=5.9
Hz),11.2(1H,br.s). IR(KBr): 3246,3089,2885,1618,1597 cm-1 MS(EI): 357(M+) 元素分析: 計算値 C;54.67,H;6.19,N;9.56 分析値 C;54.90,H;6.26,N;9.47 実施例４４：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メト
キシアニリンの代わりに２−クロロ−４−フルオロアニ
リンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２０３〜２０
４．５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.19(8H,dd,J=12,5.9Hz),7.17-7.2
9(2H,m),7.43-7.51(1H,m),9.45(2H,br.s). IR(KBr): 3371,2956,2823,1672,1569 cm-1 MS(EI): 214(M+) 元素分析: 計算値 C;47.83,H;5.22,N;11.16 分析値 C;47.58,H;5.25,N;11.12 （２）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を淡赤色結晶として得た。
融点＝２５５〜２５７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(3H,s),2.62(4H,t,J=4.6Hz),3.0
0(4H,t,J=4.6Hz),3.57(2H,s),4.43(2H,d,J=5.3Hz),5.71
(1H,br.s),6.89-7.03(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.6,2.6Hz),
7.25(2H,d,J=7.9Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3277,2949,2821,1633,1556 cm-1 MS(EI): 375(M+) 元素分析: 計算値 C;63.91,H;6.17,N;11.18 分析値 C;63.76,H;6.26,N;11.07 実施例４５：Ｎ−（４−（（４−（２−ブロモ−４−フ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メト
キシアニリンの代わりに２−ブロモ−４−フルオロアニ
リンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２０８〜２１０
℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 3.17(8H,dd,J=8.6,5.3Hz),7.26(2
H,d,J=5.9Hz),7.60(1H,d,J=8.6Hz),9.47(2H,br.s). IR(KBr): 2945,2796,2725,1741,1591 cm-1 MS(EI): 258(M+) 元素分析: 計算値 C;40.63,H;4.43,N;9.48 分析値 C;40.99,H;4.54,N;9.22 （２）Ｎ−（４−（（４−（２−ブロモ−４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を淡褐色結晶として得た。
融点＝２３１〜２３５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.13-3.38(8H,m),4.28
(2H,d,J=5.9Hz),4.37(2H,d,J=4.6Hz),7.19-7.57(2H,m),
7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.58-7.65(1H,m),7.63(2H,d,J=7.9
Hz),8.46(1H,t,J=5.9Hz),11.5(1H,d,J=2.6Hz). IR(KBr): 3228,2979,2958,1753,1668 cm-1 MS(EI): 419(M+-1) 元素分析: 計算値 C;48.70,H;5.11,N;8.52 分析値 C;48.67,H;5.19,N;8.47 実施例４６：Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩の合成 実施例４０の（３）おいて、４−フルオロ−２−メト
キシアニリンの代わりに４−フルオロ−２−メチルアニ
リンを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記
化合物を淡褐色結晶として得た。融点＝２５８〜２６０
℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.27(3H,s),3.45(8H,dd,J=5.1,4.4
Hz),3.19(4H,br.s),6.97-7.10(3H,m),9.64(2H,br.s). IR(KBr): 3007,2925,2792,1622,1593 cm-1 MS(EI): 194(M+) 元素分析: 計算値 C;49.45,H;6.41,N;10.49 分析値 C;49.23,H;6.51,N;10.51 （２）Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロ−２−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１１５〜１１７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.28(3H,s),2.58(4H,br.
s),2.86(4H,t,J=4.6Hz),3.56(2H,s),4.42(2H,d,J=5.9H
z),5.76(1H,br.s),6.78-6.99(3H,m),7.24(2H,d,J=7.9H
z),7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3278,2949,2821,1651,1552 cm-1 MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;70.64,H;7.44,N;11.61 実施例４７：Ｎ−（４−（（４−（２，４，６−トリフ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 （１）１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩の合成 ２，４，６−トリフルオロアニリン（４．４ｇ）とビ
ス（２−クロロエチル）アミン・塩酸塩（６．４ｇ）の
水（４．２ｍｌ）溶液に、加熱還流下、炭酸ナトリウム
（３．８ｇ）の水（８．９ｍｌ）溶液を４０分かけて滴
下し、さらに５時間半加熱還流した。反応液に水酸化ナ
トリウム（３．６ｇ）の水溶液（８．９ｍｌ）を加え、
さらに２時間半加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して濃褐色油状
物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）に
付し、標記化合物（０．６１ｇ）を淡褐色固体として得
た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.86(2H,br.s),3.03(2H,br.s),4.0
7(4H,br.s),7.13(2H,t,J=9.5Hz). IR(KBr): 3205,2954,2846,1633,1594 cm-1 MS(EI): 216(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（２，４，６−トリフルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミド・２塩酸塩の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペ
ラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝２３５〜２４０℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.09-3.31(6H,m),3.58
(2H,t,J=12Hz),4.28(2H,d,J=5.9Hz),4.34(2H,d,J=4.6H
z),7.19(2H,t,J=9.2Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz),7.62(2H,
d,J=7.9Hz),8.47(1H,t,J=5.9Hz),11.5(1H,br.s). IR(KBr): 3259,2926,2856,1635,1598 cm-1 元素分析: 計算値 C;53.34,H;5.37,N;9.33 分析値 C;53.35,H;5.59,N;9.34 実施例４８：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミドの合成 （１）４−クロロメチルアセトフェノンの合成 ４−クロロメチルベンゾイルクロリド（４０ｇ）とト
リスアセチルアセトナト鉄（０．７５ｇ）のテトラヒド
ロフラン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下、臭化メチルマ
グネシウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）（７０ｍ
ｌ）を滴下し、０℃にて２時間撹拌した。反応液を水に
注下し、セライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで
洗浄し、濾液を合して酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去して黒赤色油状物質を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１次いで酢酸エチル）に付
し、標記化合物（１９ｇ）を淡褐色油状物質として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.60(3H,s),4.61(2H,s),7.48(2H,d,J
=7.9Hz),7.95(2H,d,J=7.9Hz.) IR(KBr): 3005,2964,1683,1609,1574 cm-1 MS(EI): 168(M+) （２）１−（４−クロロメチルフェニル）エタノールの
合成 水素化ホウ素ナトリウム（４．９ｇ）のメタノール
（７０ｍｌ）溶液に氷冷下、４−クロロメチルアセトフ
ェノン（２２ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）溶液を滴下
し、室温にて１時間撹拌した。反応液を水に注下し、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して
淡褐色物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
に付し、標記化合物（１７ｇ）を無色油状物質として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=6.6Hz),4.59(2H,s),4.9
1(1H,q,J=6.6Hz),7.73(4H,s). IR(KBr): 3360,2974,1513,1445 cm-1 MS(EI): 170(M+) （３）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチ
ル）アセトアミドの合成 １−（４−クロロメチルフェニル）エタノール（１７
ｇ）のアセトニトリル（１０２ｍｌ）溶液に氷冷下、濃
硫酸（５．７ｍｌ）を滴下し、０℃にて３時間半撹拌
し、次いで一晩放置した。反応液を水に注下し、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去して白色固体を得た。この固体を
酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶すること
により、標記化合物（１７ｇ）を白色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.98(3H,s),4.5
7(2H,s),5.12(1H,dq,J=7.3,6.6Hz),5.77(1H,br.s),7.30
(2H,d,J=7.9Hz),7.36(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3267,3061,2978,1631,1540 cm-1 MS(EI): 211(M+) （４）Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチ
ル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを、お
よびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反応
・処理を行うことによって標記化合物を白色結晶として
得た。融点＝１０１〜１０３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.99(3H,s),2.6
0(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.55
(2H,s),5.13(1H,dq,J=7.3,6.6Hz),5.65(1H,d,J=7.3Hz),
6.83-6.98(4H,m),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9
Hz). IR(KBr): 3355,2943,2816,1645,1507 cm-1 MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;70.88,H;7.51,N;11.79 実施例４９：Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
・２塩酸塩を、およびＮ−（４−クロロメチルフェニル
メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロ
ロメチルフェニル）エチル）アセトアミドをそれぞれ用
いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を
白色結晶として得た。融点＝１０９〜１１１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.99(3H,s),2.6
2(4H,t,J=4.6Hz),3.04(4H,t,J=4.6Hz),3.56(2H,s),5.13
(1H,quintet,J=7.3Hz),5.65(1H,d,J=7.9Hz),6.74-6.94
(3H,m),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3351,2946,2811,1644,1505 cm-1 MS(EI): 373(M+) 元素分析: 計算値 C;67.54,H;6.75,N;11.25 分析値 C;67.38,H;6.80,N;11.21 実施例５０：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチ
ル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−クロロメチルフェニル）−１−メチル
エタノールの合成 ４−クロロメチルベンゾイルクロリド（４０ｇ）のテ
トラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に氷冷下、臭化メ
チルマグネシウム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）
（７０ｍｌ）を滴下し、０℃にて４時間半撹拌した。反
応液を塩化アンモニウム水溶液に注下し、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に付し、
橙色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）に付し、標記化合物（１０ｇ）を淡褐色油状物質と
して得た。融点＝１０１〜１０３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(6H,s),4.58(2H,s),7.36(2H,d,J
=8.6Hz),7.48(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3407,2976,2932,1677,1610 cm-1 MS(EI): 184(M+) （２）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−
メチルエチル）アセトアミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチ
ルフェニル）エタノールの代わりに１−（４−クロロメ
チルフェニル）−１−メチルエタノールを用いて同様の
反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色物質
として得た。融点＝１０１〜１０３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.66(6H,s),1.95(3H,s),4.56(2H,s),
5.82(1H,br.s),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.6H
z). IR(KBr): 3317,3074,2974,1658,1553 cm-1 MS(EI): 225(M+) （３）Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）ア
セトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）ア
セトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１１０〜１
１１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.60(4H,dd,
J=5.3,4.6Hz),3.19(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.54(2H,s),5.
70(1H,br.s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=7.9Hz),
7.25(2H,ddd,J=5.3,4.6,2.0Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.
35(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3325,2923,2810,1659,1601 cm-1 MS(EI): 351(M+) 元素分析: 計算値 C;75.18,H;8.32,N;11.96 分析値 C;75.10,H;8.28,N;11.87 実施例５１：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを、お
よびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドをそれぞれ用い
て同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡
褐色結晶として得た。融点１０４．５〜１０６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.60(4H,dd,
J=5.3,4.6Hz),3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.54(2H,s),5.
70(1H,br.s),6.83-7.02(4H,m),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.3
2(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3323,3002,2811,1658,1549 cm-1 MS(EI): 369(M+) 元素分析: 計算値 C;71.52,H;7.64,N;11.37 分析値 C;71.43,H;7.65,N;11.25 実施例５２：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−
（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド・塩酸塩
・１／４水和物の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
・２塩酸塩を、およびＮ−（４−クロロメチルフェニル
メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロ
ロメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド
をそれぞれ用いて同様の反応・処理を行うことによって
標記化合物を淡褐色結晶として得た。
融点＝２４０．５〜２４２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.54(6H,s),1.85(3H,s),3.21-3.41
(8H,m),4.32(2H,d,J=4.0Hz),6.80-7.28(3H,m),7.38(2H,
d,J=7.9Hz),7.59(2H,d,J=7.9Hz),8.17(1H,s),11.6(1H,b
r.s). IR(KBr): 3287,2976,2468,1645,1596 cm-1 MS(EI): 387(M+) 元素分析: 計算値 C;61.68,H;6.71,N;9.81 分析値 C;61.42,H;6.62,N;9.65 実施例５３：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセト
アミドの合成 （１）（４−クロロメチルフェニル）エチルケトンの合
成 実施例４８の（１）において、臭化メチルマグネシウ
ム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）の代わりに臭化エ
チルマグネシウム（３Ｍ、エーテル溶液）を用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡黄色物
質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.23(3H,t,J=7.3Hz),3.00(2H,q,J=7.
3Hz),4.61(2H,s),7.48(2H,d,J=8.6Hz),7.96(2H,d,J=8.6
Hz). IR(KBr): 2980,2939,1716,1687,1574 cm-1 MS(EI): 182(M+) （２）１−（４−クロロメチルフェニル）プロパノール
の合成 実施例４８の（２）において、４−クロロメチルアセ
トフェノンの代わりに（４−クロロメチルフェニル）エ
チルケトンを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を無色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.89(2H,
m),4.58(2H,s),4.60(1H,t,J=6.6Hz),7.33(2H,d,J=8.6H
z),7.37(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3371,2964,2933,1614,1514 cm-1 MS(EI): 184(M+) （３）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）プロピ
ル）アセトアミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチ
ルフェニル）エタノールの代わりに１−（４−クロロメ
チルフェニル）プロパノールを用いて同様の反応・処理
を行うことによって標記化合物を白色物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.93(2H,
m),1.98(3H,s),4.57(2H,s),4.88(1H,q,J=7.9Hz),5.68(1
H,d,J=7.3Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.35(2H,d,J=7.9H
z). IR(KBr): 3299,2964,2933,1639,1553 cm-1 MS(EI): 225(M+) （４）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）プロピル）アセトアミド
の合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）プロピル）アセトアミド
を用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合
物を淡褐色結晶として得た。融点＝１０９〜１１０．５
℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz),1.74-1.91
(2H,m),1.99(3H,s),2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.20(4H,
dd,J=5.3,4.6Hz),3.55(2H,s),4.88(1H,dt,J=7.9,7.3H
z),5.65(1H,d,J=7.9Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.92(2H,
d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3310,2924,2812,1649,1540 cm-1 MS(EI): 351(M+) 元素分析: 計算値 C;75.18,H;8.32,N;11.96 分析値 C;75.00,H;8.41,N;11.86 実施例５４：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを、お
よびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトア
ミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）プロピル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様の反
応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結晶と
して得た。融点＝１１３〜１１４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz),1.74-1.90
(2H,m),1.99(3H,s),2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.11(4H,
dd,J=5.3,4.6Hz),3.54(2H,s),4.88(1H,dt,J=7.9,7.3H
z),5.66(1H,d,J=7.9Hz),6.83-6.99(4H,m),7.23(2H,d,J=
7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3308,2960,2811,1547,1510 cm-1 MS(EI): 369(M+) 元素分析: 計算値 C;71.52,H;7.64,N;11.37 分析値 C;71.48,H;7.75,N;11.35 実施例５５：Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
を、およびＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）ア
セトアミドの代わりにＮ−（１−（４−クロロメチルフ
ェニル）プロピル）アセトアミドをそれぞれ用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結
晶として得た。融点＝１３７〜１３８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.90(2H,
m),1.99(3H,s),2.62(4H,t,J=4.6Hz),3.04(4H,t,J=4.6H
z),3.55(2H,s),4.88(1H,dt,J=7.8,7.3Hz),5.69(1H,d,J=
7.8Hz),6.74-6.94(3H,m),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.31(2H,
d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3316,2946,2828,1647,1508 cm-1 MS(EI): 387(M+) 元素分析: 計算値 C;68.20,H;7.02,N;10.84 分析値 C;68.26,H;7.08,N;10.79 実施例５６：Ｎ−（１−エチル−１−（４−（（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロ
ピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−クロロメチルフェニル）−１−エチル
プロパノールの合成 実施例５０の（１）において、臭化メチルマグネシウ
ム（３Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）の代わりに臭化エ
チルマグネシウム（３Ｍ、エーテル溶液）を用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を褐色油状
物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.76(6H,dd,J=7.9,7.3Hz),1.73-1.93
(4H,m),4.59(2H,s),7.36(4H,s). IR(KBr): 3473,2968,2937,1612,1511 cm-1 MS(EI): 183(M+−Et) （２）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−
エチルプロピル）アセトアミドの合成 実施例４８の（３）において、１−（４−クロロメチ
ルフェニル）エタノールの代わりに１−（４−クロロメ
チルフェニル）−１−エチルプロパノールを用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色油
状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz),1.91-2.21
(4H,m),2.01(3H,s),4.57(2H,s),5.54(1H,s),7.29(2H,d,
J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz). IR(KBr): 3288,2979,2966,1644,1551 cm-1 MS(EI): 254(M++1) （３）Ｎ−（１−エチル−１−（４−（（４−フェニル
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）プロピル）
アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）−１−エチルプロピル）
アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うことによ
って標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１３９〜
１４０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz),1.93-2.22
(4H,m),2.03(3H,s),2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.20(4H,
dd,J=5.3,4.6Hz),3.54(2H,s),5.51(1H,br.s),6.84(1H,
t,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=7.9Hz),7.21-7.33(6H,m). IR(KBr): 3269,2973,2827,1648,1602 cm-1 MS(EI): 379(M+) 元素分析: 計算値 C;75.95,H;8.76,N;11.07 分析値 C;75.96,H;8.96,N;10.92 実施例５７：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）
アセトアミドの合成 （１）１−フェニルシクロプロパンカルボン酸 メチル
エステルの合成 １−フェニルシクロプロパンカルボン酸（９．８ｇ）
のメタノール（１２１ｍｌ）溶液に濃硫酸（０．１ｍ
ｌ）を加え、８時間加熱還流した。反応液に炭酸カリウ
ム水溶液を加えて中和し、減圧濃縮した後、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去して、標記化合物（８．５ｇ）を無色
油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.20(2H,dd,J=6.6,3.7Hz),1.61(2H,d
d,J=6.6,3.7Hz),3.62(3H,s),7.24-7.36(5H,m). IR(KBr): 3059,2953,1724,1603 cm-1 MS(EI): 176(M+) （２）１−（４−クロロメチルフェニル）シクロプロパ
ンカルボン酸 メチルエステルの合成 １−フェニルシクロプロパンカルボン酸 メチルエス
テル（８．５ｇ）の塩化メチレン（７０ｍｌ）溶液に氷
冷下、四塩化チタン（８．０ｍｌ）を加えた。この溶液
に氷冷下、塩化メトキシメチル（５．５ｍｌ）の塩化メ
チレン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて５時間撹拌
した後、一晩放置した。反応液を水に注下し、酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後、溶媒を留去して淡褐色油状物質を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１）に付し、標記化合物（７．
９ｇ）を無色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.19-1.21(2H,m),1.58-1.64(2H,m),
3.62(3H,s),4.57(2H,s),7.33(4H,s). IR(KBr): 3016,2954,1717,1604 cm-1 MS(EI): 224(M+) （３）１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸 メ
チルエステルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに１−（４−ク
ロロメチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸 メチ
ルエステルを用いて同様の反応・処理を行うことによっ
て標記化合物を淡黄色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.19(2H,dt,J=4.0,3.3Hz),1.60(2H,d
t,J=4.0,3.3Hz),2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.20(4H,dd,
J=5.3,4.6Hz),3.55(2H,s),3.62(3H,s),6.84(1H,t,J=7.3
Hz),6.91(2H,d,J=8.6Hz),7.25-7.32(6H,m). IR(KBr): 2934,2923,1713,1601 cm-1 MS(EI): 350(M+) （４）（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルシクロプロパンカルボン酸の合成 １−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸 メチル
エステル（１．９ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）とテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、水酸
化リチウム・１水和物（０．４６ｇ）を加えて４時間加
熱還流した。反応液に塩酸を加えて中和し、減圧濃縮し
た後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留
去して、標記化合物（１．２ｇ）を淡褐色固体として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.07(2H,t,J=3.3Hz),1.40(2H,t,J=3.
3Hz),2.50(4H,t,J=4.6Hz),3.11(4H,t,J=4.6Hz),3.48(2
H,s),3.73(1H,br.s),6.76(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=
8.6Hz),7.16-7.29(6H,m). IR(KBr): 2934,2822,1697,1600 cm-1 MS(EI): 336(M+) （５）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセト
アミドの合成 （４−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルシクロプロパンカルボン酸（１．０ｇ）と
トリエチルアミン（０．４２ｍｌ）のテトラヒドロフラ
ン（７０ｍｌ）溶液に氷冷下、クロル炭酸エチル（０．
２９ｍｌ）を加え、０℃にて１時間２０分撹拌した。こ
の溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム（０．２ｇ）の水
（３ｍｌ）溶液を加え３０分撹拌した後、一晩放置し
た。反応液を水に注下し、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。これを
ベンゼン（２０ｍｌ）に溶解し４０分加熱還流した。反
応液を氷冷し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、テトラ
ヒドロフラン溶液）（０．９３ｍｌ）を滴下し、室温に
て１時間撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して無色油状物質
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２０：１）に付
し、白色固体を得た。この固体を酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶することにより、標記化合物
（０．５２ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２９〜
１３９．５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(4H,br.s),1.99(3H,s),2.58(4H,
dd,J=5.3,4.6Hz),3.18(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),3.51(2H,
s),6.15(1H,br.s),6.84(1H,t,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=7.
9Hz),7.09-7.32(6H,m). IR(KBr): 3308,2824,1658,1603,1517 cm-1 MS(EI): 349(M+) 元素分析: 計算値 C;75.61,H;7.99,N;12.05 分析値 C;75.36,H;7.79,N;11.85 実施例５８：Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトア
ミド・２塩酸塩・１／４水和物の合成 （１）Ｎ−（１−（フェニルエチル）アセトアミド １−フェニルエチルアミン（１０．４５ｇ）とトリエ
チルアミン（１４．４ｍｌ）のジクロロメタン（１００
ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（９．０ｍｌ）を滴下し
た。この溶液を室温にて５時間攪拌した。反応液を氷水
（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して
得られた残渣を室温で３時間放置した。得られた素結晶
をヘキサンで数回洗浄し、標記化合物（１４．０ｇ）を
白色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.95(3H,s),5.1
0(1H,dt,J=5.4,5.4Hz),6.10(1H,brs),7.30(5H,m) IR(KBr): 3282,3062,2979,1645,1552 cm-1 MS(EI): 163(M+) （２）Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）エチル）ア
セトアミド Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミド（５．０
ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に四塩化チタ
ン（１６．７ｍｌ）を５℃以下で３０分かけて滴下し
た。これにジクロロメチルメチルエーテル（１４．１ｍ
ｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を５℃以下で３
０分かけて滴下した。２５℃で３時間、室温で１２時
間、さらに２５℃で３時間攪拌した後、氷水（８００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和重
曹水（５００ｍｌ）および飽和食塩水（５００ｍｌ）で
順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
３）にて精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を無色油状
物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz),2.01(3H,s),5.1
7(1H,dt,J=7.1,7.1Hz),6.04(1H,brs),7.47(2H,d,J=7.9H
z),7.84(2H,d,J=8.6Hz),9.98(1H,s) MS(EI): 191(M+) （３）Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−
１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド・
２塩酸塩・１／４水和物 Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）エチル）アセト
アミド（０．３２ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（６３
ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温で１時間攪
拌した。２Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加えて反応を止めた後、
反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を飽和重曹水（５００ｍｌ）および飽和
食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：５，その後１：４）にて精製し、
Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル）
アセトアミド（１００ｍｇ）を無色油状物質として得
た。得られたＮ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミド（１００ｍｇ）とチオニルク
ロリド（０．０５０ｍｌ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶
液を６０℃で１時間攪拌した。これを酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で希釈した後、飽和重曹水（１００ｍｌ）に注
ぎ、有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル（１０
０ｍｌ）で抽出した後、先の有機層と合わせた。有機層
を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチルのみ）に
て精製し、Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エ
チル）アセトアミド（９２ｍｇ）を黄色結晶性物質とし
て得た。
実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに、ここで得ら
れたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）
アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行い、さらに
１Ｍの塩酸のエーテル溶液で処理することによって標記
化合物（４０ｍｇ）を白色結晶として得た。融点＝１９
６〜２００℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.34(3H,s),1.85(3H,s),3.20(4H,
m),3.33(2H,m),3.78(2H,m),4.34(2H,s),6.86(1H,t,J=7.
3Hz),6.97(2H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,t,J=7.9Hz),7.38(2
H,d,J=8.6Hz),7.61(2H,d,J=8.6Hz),8.40(2H,d,J=7.9H
z),11.41(1H,brs). IR(KBr): 3437,3244,3055,2987,1639 cm-1 MS(EI): 337(M+) 元素分析: 計算値 C;60.79,H;7.17,N;10.13 分析値 C;60.69,H;7.27,N;9.84 実施例５９：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチ
ル）アセトアミドの合成 （１）（４−アジドメチルフェニル）メチルケトン 実施例４８の（１）で得られた４−クロロメチルアセ
トフェノン（８．８ｇ）とアジ化ナトリウムのジメチル
ホルムアミド（５２ｍｌ）溶液を５０℃で３時間攪拌し
た。反応液を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、標記化合物
（８．６１ｇ）を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.61(3H,s),4.42(2H,s),7.42(2H,d,J
=7.9Hz),7.97(2H,d,J=8.6Hz). IR(neat): 2102,1684,1608 cm-1 （２）Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルメ
チル）アセトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５．３１ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（５００ｍｌ）懸濁液に（４−アジドメチ
ルフェニル）メチルケトン（８．１８ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１００ｍｌ）溶液を５℃以下で３０分かけて
滴下した。３０℃で２時間攪拌した後、飽和硫酸ナトリ
ウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。不溶
物を濾去した後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３
０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に溶解した。これに無水
酢酸（４．８ｍｌ）を激しく攪拌しながら、１０−１５
℃で１０分かけて滴下した。室温で１時間攪拌した後、
有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルにて抽出
し、先の有機層を合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；メタノール：クロロホルム＝３：９７，
その後５：９５）にて精製し、標記化合物（５．３７
ｇ）をやや褐色の油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=6.6Hz),1.98(3H,s),2.2
1(1H,brs),4.36(2H,d,J=5.3Hz),4.87(1H,q,J=6.4Hz),6.
88(1H,brs),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(neat): 3296,2972,2821,1653,1556 cm-1 MS(EI): 193(M+) （３）Ｎ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド Ｎ−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド（５．２６ｇ）のクロロホルム（４０
ｍｌ）溶液にチオニルクロリド（２．１ｍｌ）のクロロ
ホルム（１０ｍｌ）溶液を５℃以下で２０分かけて滴下
した。３０℃で１時間攪拌した後、飽和重曹水に注ぎ、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノー
ル：クロロホルム＝４：９６）にて精製し、標記化合物
（４．０８ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝５８〜６２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.83(3H,d,J=6.6Hz),1.99(3H,s),4.3
9(2H,d,J=5.9Hz),5.07(1H,q,J=6.8Hz),6.12(1H,brs),7.
25(2H,d,J=7.9Hz),7.37(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3286,1649,1547 cm-1 MS(EI): 211((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;62.41,H;6.67,N;6.62 分析値 C;62.68,H;6.81,N;6.59 （４）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
アセトアミド 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩
酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメ
チル）アセトアミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロ
エチル）フェニルメチル）アセトアミドを用いて同様の
反応・処理を行うことによって標記化合物を白色結晶と
して得た。融点＝１２８〜１３０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.87(3H,s),
2.37-2.77(4H,m),3.03(4H,t,J=5.0Hz),3.39(1H,q,J=7.3
Hz),4.23(2H,d,J=5.3Hz),6.86-7.05(4H,m),7.21(2H,d,J
=7.9Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,t,J=5.6Hz). IR(KBr): 3323,2818,1651,1535,1510 cm-1 MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;71.09,H;7.41,N;11.74 実施例６０：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）−１−メチルエチル）アセトアミド Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）−１−メチルエ
チル）アセトアミド（５０．０ｇ）のメタノール（４０
０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４．３ｇ）を
５℃以下で３０分かけて滴下した。室温で２時間攪拌し
た後、２Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加えた。常法により処理
して得られた素結晶をエタノールから再結晶することに
より、標記化合物（４２．１７ｇ）を白色結晶として得
た。融点＝１４６〜１４９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.52(6H,s),
1.81(3H,s),4.67(1H,q,J=6.4Hz),7.23(4H,s),7.99(1H,
s). MS(EI): 221(M+) （２）Ｎ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミド Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを実施例５９の
（３）と同様にクロル化することにより、標記化合物を
白色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.67(6H,s),1.83(3H,d,J=6.6Hz),1.9
5(3H,s),5.07(1H,q,J=6.8Hz),5.88(1H,brs),7.39(4H,
s). MS(EI): 239(M+) （３）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩
酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメ
チル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−
クロロエチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセト
アミドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標
記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１５６〜１５７℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.53(6H,s),
1.83(3H,s),2.40-2.56(4H,m),3.03(4H,t,J=4.6Hz),3.38
(1H,m),6.87-7.05(4H,m),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,
d,J=8.6Hz),7.98(1H,s) IR(KBr): 3327,2818,1659,1547,1512 cm-1 MS(EI): 383(M+) 元素分析: 計算値 C;72.03,H;7.88,N;10.96 分析値 C;71.90,H;7.99,N;10.76 実施例６１：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（２，４−
ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン
・２塩酸塩を用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりに、実施例６０の
（２）で得られたＮ−（１−（４−（１−クロロエチ
ル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用
いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物を
白色の無定形固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.53(6H,s),
1.83(3H,s),2.42-2.57(4H,m),2.93(4H,m),3.39(1H,q,J=
6.6Hz),6.92-7.18(3H,m),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,
d,J=8.6Hz),7.99(1H,s). IR(KBr): 3331,2975,2821,1659,1547,1508 cm-1 MS(EI): 401(M+) 元素分析: 計算値 C;68.80,H;7.28,N;10.47 分析値 C;68.76,H;7.38,N;10.28 実施例６２：Ｎ−（１−（４−（１−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）エチル）フェニル）−１−メチル
エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに、実施例１０
３の（２）で得られたＮ−（１−（４−（１−クロロエ
チル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを
用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物
を白色結晶として得た。
融点＝１６９〜１７１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.31(3H,d,J=7.3Hz),1.53(6H,s),
1.83(3H,s),2.38-2.58(4H,m),3.09(4H,t,J=4.6Hz),3.38
(1H,q,J=6.6Hz),6.75(1H,t,J=7.3Hz),6.88(2H,d,J=7.9H
z),7.18(2H,t,J=7.3Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,
d,J=8.6Hz),7.98(1H,s) IR(KBr): 3286,2974,2823,1655,1603 cm-1 MS(EI): 365(M+) 元素分析: 計算値 C;75.58,H;8.55,N;11.50 分析値 C;75.28,H;8.60,N;11.41 実施例６３：Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ルメチル）アセトアミドの合成 上記実施例と同様に反応・処理することにより、標記
化合物を得た。
融点＝９６〜９７℃ 実施例６４：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 上記実施例と同様に反応・処理することにより、標記
化合物を得た。
融点＝１３４〜１３５℃ 実施例６５：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパ
ンカルボン酸メチルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７５の
（２）で得られた１−（４−クロロメチルフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸メチルを用い、さらにフェニル
ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン・２塩酸塩を用いて、同様の反応・処理を行う
ことにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.16-1.20(2H,m),1.58-1.62(2H,m),
2.59-2.63(4H,m),3.09-3.13(4H,m),3.55(2H,s),3.62(3
H,s),6.83-6.98(4H,m),7.25-7.32(4H,m). MS(EI): 368(M+) （２）１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパ
ンカルボン酸の合成 １−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカ
ルボン酸メチル（２．２６ｇ）をエタノール（１８ｍ
ｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４９ｇ）の水
（４．６ｍｌ）溶液を加え、７０℃で２時間加熱した。
溶媒を留去し、水（２００ｍｌ）を加え溶解した。塩酸
を加えて中和後、酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して、標記化合物（１．７
３ｇ）を白色結晶として得た。融点＝７４〜７７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.17(2H,m),1.57-1.65(2H,m),
2.76-2.79(4H,m),3.11-3.12(4H,m),3.62(2H,s),6.81-6.
98(4H,m),7.22-7.34(4H,m),7.70(1H,br.s). MS(EI): 354(M+) （３）Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロ
プロピル）アセトアミドの合成 １−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパンカ
ルボン酸（１．７３ｇ）の水（１．７ｍｌ）の懸濁液に
アセトン（７ｍｌ）を加えて溶解した。氷冷下、トリエ
チルアミン（０．７５ｍｌ）のアセトン（１０ｍｌ）溶
液を加え、クロロ炭酸エチル（０．５６ｍｌ）のアセト
ン（４ｍｌ）溶液を１５分で滴下し、０℃にて３０分撹
拌した。この溶液に氷冷下、アジ化ナトリウム（０．４
８ｇ）の水（３ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、３０分間
撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、ジエチ
ルエーテルにて抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して油状物を得た。これをト
ルエン（１７ｍｌ）に溶解し、１００℃で１時間加熱し
た。反応液を氷冷し、ヨウ化メチルマグネシウム（１
Ｍ、ジエチルエーテル溶液）（４．３ｍｌ）を加え、室
温にて３０分撹拌した。反応液を塩化アンモニウム水に
注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。抽出液
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノ
ール＝１００：１）にて精製後、酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルから再結晶することにより、標記化合物
（０．５２ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２４〜
１２６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および1.36(4H,sおよびd,J=4.0H
z),2.00(3H,s),2.56-2.62(4H,m),3.08-3.13(4H,m),3.51
および3.54(2H,sおよびs),6.09および6.12(1H,sおよび
s),6.83-6.98(4H,m),7.10-7.32(4H,m). MS(EI): 367(M+) 元素分析: 計算値 C;71.91,H;7.13,N;11.44 分析値 C;71.57,H;7.23,N;11.41 実施例６６：Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフ
ルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロ
プロパンカルボン酸メチルの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７５の
（２）で得られた１−（４−クロロメチルフェニル）シ
クロプロパンカルボン酸メチルを用い、さらにフェニル
ピペラジンの代わりに１−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様の反応・処理を
行うことにより、標記化合物を橙色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.11-1.20(2H,m),1.58-1.62(2H,m),
2.61-2.65(4H,m),3.02-3.06(4H,m),3.56(2H,s),3.62(3
H,s),6.74-6.94(3H,m),7.25-7.32(4H,m). MS(EI): 386(M+) （２）１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロ
プロパンカルボン酸の合成 実施例６５の（２）において、１−（４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸メチルの代わ
りに１−（４−（（４−２、４−ジフルオロフェニル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロ
パンカルボン酸メチルを用いて同様の反応・処理を行う
ことにり、標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝７０〜７４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.13-1.19(2H,m),1.57-1.65(2H,m),
2.81(4H,m),3.04-3.05(4H,m),3.62(2H,s),6.73-7.36(8
H,m) MS(EI): 372(M+) （３）Ｎ−（１−（４−（（４−（２、４−ジフルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例６５の（３）において、１−（４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１
−（４−（（４−（２、４−フジルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロパン
カルボン酸を用いて同様の反応・処理を行うことによ
り、標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１２４〜１２５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および１．３２（４Ｈ，ｓおよ
びd,J=4.0Hz),2.00(3H,s),2.58-2.63(4H,m),3.00-3.04
(4H,m),3.52および3.55(2H,sおよびs),6.11および6.13
(1H,sおよびs),6.75-6.93(3H,m),7.09-7.32(4H,m). MS(EI): 385(M+) 元素分析: 計算値 C;68.55,H;6.54,N;10.90 分析値 C;68.50,H;6.61,N;10.96 実施例６７：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミ
ドの合成 実施例６５の（３）において、１−（４−（（４−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロパンカルボン酸の代わりに１
−フェニルシクロプロパンカルボン酸を用いて同様の反
応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色結晶と
して得た。融点＝９４〜９５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.24および1.33-1.36(4H,sおよびm),
1.96および1.97(3H,sおよびs),6.36(1H,br.s),7.13-7.3
5(5H,m). MS(EI): 175(M+) （２）Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）シクロプロ
ピル）アセトアミドの合成 実施例１６の（２）において、Ｎ−フェニルメチルア
セドアミドの代わりにＮ−（１−フェニルシクロプロピ
ル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２８
〜１３１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.33および1.46(4H,sおよびs),1.96
および2.02(3H,sおよびs),2.56および2.59(3H,sおよび
s),6.26および6.36(1H,br.sおよびbr.s),7.21-7.28(2H,
m),7.84-7.93(2H,m). MS(EI): 217(M+) （３）Ｎ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェ
ニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１６の（３）において、Ｎ−（（４−アセチル
フェニル）メチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−アセチルフェニル）シクロプロピル）アセトアミ
ドを用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化
合物を白色結晶として得た。融点＝１１４〜１１６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.25および1.35(4H,sおよびd,J=3.3H
z),1.46および1.50(3H,d,J=6.6Hzおよびs),1.87および
1.92(1H,d,J=4.0Hzおよびd,J=3.3Hz),1.97および1.98(3
H,sおよびs),4.82-4.90(1H,m),6.17(1H,br.s),7.11-7.3
5(4H,m). MS(EI): 219(M+) （４）Ｎ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１６の（４）において、Ｎ−（（４−（１−
（ヒドロキシエチル）フェニル）メチル）アセトアミド
の代わりにＮ−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）
フェニル）シクロプロピル）アセトアミドを用いて同様
の反応・処理を行うことにより標記化合物を白色結晶と
して得た。融点＝１０４〜１０７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.25および1.35-1.38(4H,sおよびm),
1.81および1.85(3H,d,J=6.6Hzおよびs),1.98(1H,s),5.0
6(1H,q,J=6.6Hz),6.25および6.29(1H,br.sおよびbr.s),
7.11-7.40(4H,m). MS(EI): 237(M+) （５）Ｎ−（１−（４−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニル）シ
クロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−（１−クロロエチル）フェニル）シクロプロピ
ル）アセトアミドを用い、さらにフェニルピペラジンの
代わりに１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン・２
塩酸塩を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標
記化合物を白色結晶として得た。融点＝１４９〜１５０
℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,s),1.35-1.39(4H,m),2.00(3
H,s),2.48-2.66(4H,m),3.05-3.10(4H,m),3.32-3.45(1H,
m),6.12-6.14(1H,m),6.81-6.98(4H,m),7.08-7.30(4H,
m). MS(EI): 381(M+) 元素分析: 計算値 C;72.41,H;7.40,N;11.01 分析値 C;72.33,H;7.39,N;10.94 実施例６８：Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル）−１−メチルエチル）
フェニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１水和物の
合成 （１）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピ
オニトリルの合成 ６０％水素化ナトリウム（５０ｇ）とテトラヒドロフ
ラン（２２５ｍｌ）の懸濁液を４０℃に加熱し、４−メ
チルフェニルアセトニトリル（７４．５ｇ）のテトラヒ
ドロフラン（７５ｍｌ）の溶液を３０分で滴下した。４
０℃で３０分攪拌後、ヨウ化メチル（７８ｍｌ）のテト
ラヒドロフラン（７５ｍｌ）の溶液を３０分で滴下し
た。４０℃で１時間攪拌後、反応液を水（２０００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
留去した。得られた残渣を減圧蒸留にて精製することに
より、標記化合物（８３．６６ｇ）を無色油状物として
得た。
沸点＝８８〜９１℃／４ｍｍＨｇ1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),2.34(3H,s),7.19(2H,d,J
=7.9Hz),7.35(2H,d,J=7.9Hz). MS(EI): 159(M+) （２）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピ
オン酸の合成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオニ
トリル（５３．６１ｇ）、水酸化ナトリウム（４０．４
ｇ）、ジエチレングリコール（１６０．８ｍｌ）、水
（６０．６ｍｌ）の溶液を１８時間還流した。反応液を
水（３０００ｍｌ）に注ぎ、濃塩酸（９０ｍｌ）を加
え、生じた結晶を濾別することにより、標記化合物（６
０．０ｇ）を淡褐色結晶として得た。融点＝７８〜８１
℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.57(6H,s),2.32(3H,s),7.14(2H,d,J
=8.6Hz),7.28(2H,d,J=8.6Hz). MS(EI): 178(M+) （３）２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピ
オン酸メチルの合成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン
酸（６０．０ｇ）、硫酸（０．６ｍｌ）、メタノール
（３００ｍｌ）の溶液を１９時間還流した。溶媒を留去
し、水（２００ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後，溶媒を留去し、標記化合物（６１．５２
ｇ）を淡褐色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.56(6H,s),2.32(3H,s),3.64(3H,s),
7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,d,J=8.6Hz). MS(EI): 192(M+) （４）２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの合成 ２−（４−メチルフェニル）−２−メチルプロピオン
酸メチル（５８．５ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド
（５４．２ｇ）、過酸化ベンゾイル（１．２ｇ）、四塩
化炭素（３００ｍｌ）の溶液を４０分還流した。冷却
後、反応液を濾過した。濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液
及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去し、２−（４−ブロモメチルフェニ
ル）−２−メチルプロピオン酸メチル（８０．０ｇ）を
淡褐色油状物として得た。この油状物のジメチルホルム
アミド（５００ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２１．
１４ｇ）を加え、８０℃で４０分攪拌した。反応液を水
（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製することにより、
標記化合物（４８．１ｇ）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.58(6H,s),3.64(3H,s),4.31(2H,s),
7.25-7.37(4H,m). （５）２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチル
プロピオン酸メチルの合成 ２−（４−アジドメチルフェニル）−２−メチルプロ
ピオン酸メチル（４８．１ｇ）およびトリフェニルホス
フィン（５９．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４８０ｍ
ｌ）および水（２４ｍｌ）の混合溶液を３０分還流し
た。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１，クロロホルム：メタノール：アンモニア
水＝１０：１：０．３）にて精製することにより、標記
化合物（２９．４ｇ）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.57(6H,s),2.42(3H,s),3.63(3H,s),
3.83(2H,s),7.25-7.32(4H,m). （６）２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−２−
メチルプロピオン酸メチルの合成 ２−（４−アミノメチルフェニル）−２−メチルプロ
ピオン酸メチル（２９．４ｇ）とトリエチルアミン（２
３．８ｍｌ）のジクロロエタン（３００ｍｌ）溶液に、
５℃にて塩化アセチル（１１．１ｍｌ）を３０分で滴下
し、室温で３０分撹拌した。反応液を水に注ぎ、有機層
を分離した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：１，酢酸エチル）にて精製すること
により、標記化合物（２３．４７ｇ）を淡黄色油状物と
して得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.56(6H,s),1.98(3H,s),3.63(3H,s),
4.37(2H,d,J=5.3Hz),7.21-7.31(4H,m). MS(EI): 249(M+) （７）２−（４−アセトアミドメチルフェニル）−２−
メチルプロピオン酸の合成 ２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸メチル（２３．４７ｇ）のエタノール
（１６０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（７．５３
ｇ）の水（９４ｍｌ）溶液を加え、７０℃で１時間撹拌
した。溶媒を留去し、濃塩酸を加え、生じた結晶を濾別
することにより、標記化合物（１４．０ｇ）を淡黄色結
晶として得た。融点＝１６６〜１６９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.45(6H,s),1.85(3H,s),4.21(2H,
d,J=5.9Hz),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),
8.28(1H,br),12.27(1H,br.s). MS(EI): 235(M+) （８）Ｎ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド
の合成 ２−（４−アセチルアミノメチルフェニル）−２−メ
チルプロピオン酸（１４ｇ）のアセトン（４０ｍｌ）と
ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合溶液に氷冷
下、トリエチルアミン（８．７５ｍｌ）を加え、クロロ
炭酸エチル（６．７６ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液
を１０分で滴下し、０℃にて１５分撹拌した。この溶液
に氷冷下、アジ化ナトリウム（４．２６ｇ）の水（２８
ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、３０分間撹拌した。反応
液を氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた油状物をトル
エン（１００ｍｌ）に溶解し、８０℃で２時間加熱し
た。この溶液にベンジルアルコール（６．７７ｍｌ）を
加え、８０℃で４２時間撹拌した。反応液にイソプロピ
ルアルコールを加え結晶化させることにより、標記化合
物（１４．６２ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１３
２−１３５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.51(6H,s),1.86(3H,s),4.21(4H,
d,J=5.3Hz),4.93(2H,m),7.14-7.42(9H,m),7.65(1H,br.
s),8.26-8.30(1H,br). （９）Ｎ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド
（９．５７ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）とクロロホ
ルム（２００ｍｌ）の溶液に１０％パラジウム炭素
（５．０ｇ）を加え、水素ガスを導入しながら、５時間
攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を除去するこ
とにより、標記化合物（５．８ｇ）を淡黄色無定型固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.63(6H,s),1.87(3H,s),4.23(2H,
d,J=5.9Hz),7.28(2H,d,J=7.9Hz),7.52(2H,d,J=7.9Hz),
8.47(1H,br),8.77(2H,br.s). （１０）Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−フ
ルオロフェニル）アミノ酢酸エチルの合成 ４−フルオロアニリン（１０ｇ）とブロモ酢酸エチル
（３１．５６ｇ）のジメチルホルムアミド（１２０ｍ
ｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３１．０９ｇ）を加え、
８０℃にて１時間３０分攪拌した。さらにブロモ酢酸エ
チル（１３．５ｇ）を炭酸カリウム（６．２２ｇ）を追
加し、３時間攪拌した。反応液を水（５００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１，酢酸エチル）に
て精製することにより、標記化合物（１３．５１ｇ）を
黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(6H,t,J=7.3Hz),4.10(2H,s),4.2
0(4H,q,J=7.3Hz),6.51-6.61(2H,m),6.86-6.96(2H,m). MS(EI): 283(M+) （１１）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−
フルオロフェニルアミンの合成 Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−（４−フルオロ
フェニル）アミノ酢酸エチル（１３．５１ｇ）のテトラ
ヒドロフラン（１３５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチ
ウム（４．１５ｇ）を加え、６０℃にて１時間攪拌し
た。反応液を水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後，溶媒を留去することにより、標記
化合物（９．２ｇ）を黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.42-3.46(4H,m),3.71-3.74(4H,m),
4.24(2H,br.s),6.56-6.64(2H,m),6.87-6.94(2H,m). MS(EI): 199(M+) （１２）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−４−フル
オロフェニルアミンの合成 Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−フルオ
ロフェニルアミン（９．２ｇ）の塩化メチレン（９２ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（７．１ｍｌ）を１
０分で滴下し、室温にて１時間攪拌した。さらに反応液
を１時間３０分還流した後、重曹水に注いでアルカリ性
とし、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて
精製することにより、標記化合物（４．８８ｇ）を橙色
油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.56-3.70(8H,m),6.60-6.67(2H,m),
6.91-7.00(2H,m). （１３）Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）−１−メチルエチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド・２塩酸塩・１水和物の合成 Ｎ−（４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（１．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−
ジ（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリン（１．
５ｇ）のジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に、炭
酸カリウム（３．１２ｇ）およびヨウ化カリウム（２．
５０ｇ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を
水（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
３：１）にて精製した。これをエタノール中１Ｍ塩酸−
エーテルで処理することにより、標記化合物（０．３３
ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１７９〜１８１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87および1.89(9H,sおよびs),2.8
8-2.96(2H,m),3.35-3.44(4H,m),3.61-3.66(2H,m),4.28
(2H,d,J=5.9Hz),6.95-7.12(4H,m),7.36(2H,d,J=8.6Hz),
7.82(2H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,t,J=5.9Hz). MS(EI): 369(M+) 元素分析: 計算値 C;57.39,H;7.01,N;9.13 分析値 C;57.63,H;6.96,N;9.19 実施例６９：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用い、さら
にＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ドの代わりに実施例６６の（３）で得られたＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトアミドを
用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合物
を白色結晶として得た。融点＝１２４〜１２６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.33(3H,d,J=7.3Hz),1.84(3H,s),
2.40(4H,t,J=5.3Hz),3.47(2H,s),3.72(4H,t,J=5.0Hz),
4.91(1H,dq,J=7.3,7.3Hz),6.60(1H,t,J=5.0Hz),7.27(4
H,s),8.25(1H,d,J=7.9Hz),8.34(2H,d,J=4.6Hz). IR(KBr): 3309,1643,1587,1547 cm-1 MS(EI): 339(M+) 元素分析: 計算値 C;67.23,H;7.42,N;20.63 分析値 C;67.18,H;7.50,N;20.52 実施例７０：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−（１−クロロエチル）フェニル）シクロプロピ
ル）アセトアミドを用い、フェニルピペラジンの代わり
に１−（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩を用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白
色結晶として得た。融点＝１２４〜１２５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26(3H,s),1.34-1.41(4H,m),2.00(3
H,s),2.38-2.54(4H,m),3.33-3.45(1H,m),3.76-3.81(4H,
m),6.10および6.16(1H,sおよびs),6.42-6.46(1H,m),7.0
8-7.30(4H,m),8.27(2H,d,J=4.6Hz). MS(EI): 365(M+) 元素分析: 計算値 C;69.01,H;7.45,N;19.16 分析値 C;68.97,H;7.47,N;19.05 実施例７１：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）シクロ
プロピル）アセトアミドの合成 Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）アセトアミド
（５．０ｇ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）溶液に氷冷
下、四塩化チタン（６．２６ｍｌ）を加えた。この溶液
に氷冷下、塩化メトキシメチル（４．３３ｍｌ）の塩化
メチレン（１５ｍｌ）溶液を１０分で滴下し、室温にて
１４時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルム
（５０ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル）にて精製することにより標
記化合物（３．７１ｇ）を白色結晶として得た。融点＝
１２４〜１２７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.25および1.37(4H,sおよびs),1.98
(3H,s),4.54および4.57(2H,sおよびs),6.17-6.28(1H,
m),7.12-7.36(4H,m). MS(EI): 223(M+) （２）Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロ
プロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）シクロプロピル）アセト
アミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−
（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同様
の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶
として得た。融点＝１４５〜１４６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および1.36(4H,sおよびd,J=5.3H
z),2.00(3H,s),2.45-2.51(4H,m),3.49および3.52(2H,s
およびs),3.79-3.84(4H,m),6.14(1H,s),6.44-6.48(1H,
m),7.09-7.32(4H,m),8.29(2H,d,J=4.6Hz). MS(EI): 351(M+) 元素分析: 計算値 C;68.35,H;7.17,N;19.93 分析値 C;68.30,H;7.07,N;19.77 実施例７２：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 （１）４−アセトアミドメチル安息香酸 ４−（アミノメチル）安息香酸（２０．４６ｇ）の酢
酸エチル（１００ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（１２
ｇ）水溶液（１００ｍｌ）を加え、更に無水酢酸（１４
ｍｌ）を５〜７℃で加えた。この反応液を室温で１時間
撹拌した後、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチル：エタ
ノール（１０：１）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して淡黄色固体（２７．２ｇ）を得た。得られた固体を
酢酸エチル：エタノール（１：１，５００ｍｌ）にて結
晶化することにより、標記化合物（１６．７ｇ）を白色
結晶として得た。融点＝２００〜２０２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),4.32(2H,d,J=5.9Hz),
7.36(2H,d,J=7.9Hz),7.89(2H,d,J=8.6Hz),8.41(1H,m),1
2.84(1H,br.s) IR(KBr): 3298,1691,1646,1539 cm-1 MS(EI): 193(M+) 元素分析: 計算値 C;62.17,H;5.74,N;7.25 分析値 C;62.01,H;5.71,N;7.21 （２）４−アセトアミドメチル安息香酸メチル ４−アセトアミドメチル安息香酸（４．０ｇ）を０．
５％塩化水素−メタノール溶液（１００ｍｌ）に溶解し
た。この反応液を４０℃で３．５時間撹拌した後、氷水
（３００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡黄色固体（４．
３ｇ）を得た。得られた固体を酢酸エチル（５０ｍｌ）
にて結晶化することにより、標記化合物（３．２ｇ）を
淡黄白色結晶として得た。融点＝１１０〜１１１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.90(3H,s),3.84(3H,s),4.33(2H,
d,J=5.9Hz),7.39(2H,d,J=8.6Hz),7.92(2H,d,J=7.9Hz),
8.43(1H,m) IR(KBr): 3277,1727,1643,1556 cm-1 MS(EI): 207(M+) 元素分析: 計算値 C;63.76,H;6.32,N;6.76 分析値 C;63.76,H;6.38,N;6.76 （３）Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）ア
セトアミド 水素化リチウムアルミニウム（５７０ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（８０ｍｌ）懸濁液に４−アセトアミドメ
チル安息香酸メチル（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。この反応液を室温
で１．５時間撹拌した後、飽和硫酸ナトリウム水（７ｍ
ｌ）を１０℃で加え、室温で１時間撹拌した。沈殿物を
濾別し、溶媒を留去して標記化合物（２．８ｇ）を白色
固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.86(3H,s),4.22(2H,d,J=5.9Hz),
4.46(2H,s),5.13(1H,br.s),7.19(2H,d,J=7.9Hz),7.25(2
H,d,J=8.6Hz),8.30(1H,m) MS(EI): 179(M+) （４）Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセト
アミド Ｎ−（４−ヒドロキシメチルフェニルメチル）アセト
アミド（１．５ｇ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に
塩化チオニル（０．７３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流
した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて結
晶化することにより標記化合物（１．８ｇ）を淡黄色結
晶として得た。
融点＝１１６〜１１８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),4.40(2H,d,J=5.9Hz),4.5
6(2H,s),6.20(1H,br.s),7.26(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,
d,J=7.9Hz) MS(EI): 197(M+) （５） Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１５．０ｇ）、１−（２−ピリミジル）ピペラジン
２塩酸塩（１９．８ｇ）および炭酸カリウム（４２．
０ｇ）のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液を８
０℃で８．５時間撹拌した。反応液を水（５００ｍｌ）
に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して褐色油状物質（２４．０ｇ）を得た。得られた褐色
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製
して淡褐色油状物質（１８．７ｇ）を得た。得られた淡
褐色油状物質を酢酸エチル：ヘキサン（５：１，１００
ｍｌ）にて結晶化した後、この結晶を酢酸エチル：ヘキ
サン（１０：１，１００ｍｌ）から再結晶することによ
り、標記化合物（１２．８ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１２０〜１２１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.38-2.42(4H,m),3.47
(2H,s),3.70-3.73(4H,m),4.24(2H,d,J=5.9Hz),6.60(1H,
t,J=4.6Hz),7.20-7.29(4H,m),8.30(1H,t,J=5.3Hz),8.34
(2H,d,J=4.6Hz) IR(KBr): 3292,2792,1651,1587 cm-1 MS(EI): 325(M+) 元素分析: 計算値 C;66.44,H;7.12,N;21.52 分析値 C,66.48,H;7.19,N;21.72 実施例７３：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド ２塩酸塩 １水和物の合成 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド（５．１ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液に１Ｍ塩
化水素−エーテル（４０ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留
去することにより淡褐色固体物質（７．２ｇ）を得た。
得られた淡褐色固体物質を酢酸エチル／エタノールで結
晶化および再結晶を行うことにより、標記化合物（３．
８ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１９４〜１９５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),2.95-3.10(2H,m),3.25
-3.35(2H,m),3.40-3.55(2H,m),4.25-4.32(4H,m),4.65-
4.71(2H,m),5.20-5.40(3H,m),6.78(1H,t,J=5.3Hz),7.32
(2H,d,J=7.9Hz),7.61(2H,d,J=7.9Hz),8.45(2H,d,J=4.6H
z),8.50(1H,t,J=5.9Hz),11.80(1H,brs) IR(KBr): 3417,3290,1627,1544 cm-1 MS(EI): 325(M+) 元素分析: 計算値 C;51.93,H;6.54,N;16.82 分析値 C;52.26,H;6.40,N;16.86 実施例７４：２−（４−（４−（アミノメチル）フェニ
ルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド（４．０ｇ）を１０％塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、１
２．５時間加熱還流した。反応液に１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を
ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより、標
記化合物（２．２ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝
７０〜７２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.38-2.42(4H,m),2.70-3.10(2H,br
s),3.47(2H,s),3.70-3.73(6H,m),6.62(1H,t,J=4.6Hz),
7.23-7.30(4H,m),8.34(2H,d,J=5.3Hz) IR(KBr): 3358,2939,2817,1585 cm-1 MS(EI): 283(M+) 元素分析: 計算値 C;67.81,H;7.47,N;24.71 分析値 C;67.52,H;7.42,N;24.12 実施例７５：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
プロピオンアミド １／４水和物の合成 ２−（４−（４−（アミノメチル）フェニルメチル）
ピペラジン−１−イル）ピリミジン（０．５ｇ）、プロ
ピオン酸クロリド（０．１８ｍｌ）およびトリエチルア
ミン（０．３ｍｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を
室温で２時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去することによ
り、淡黄色固体物質（０．８ｇ）を得た。得られた淡黄
色固体物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１、５０ｍ
ｌ）にて結晶化することにより、標記化合物（０．５
ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１０３〜１０５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.03(3H,t,J=7.9Hz),2.15(2H,q,J=
7.9Hz),2.40-2.43(4H,m),3.49(2H,s),3.70-3.74(4H,m),
4.25(2H,d,J=5.9Hz),6.60(1H,t,J=4.6Hz),7.19-7.30(4
H,m),8.25(1H,t,J=5.9Hz),8.34(2H,d,J=4.6Hz) IR(KBr): 3290,2935,1635,1587 cm-1 MS(EI): 339(M+) 元素分析: 計算値 C;66.35,H;7.47,N;20.36 分析値 C;66.31,H;7.50,N;19.97 実施例７６：Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
ホルムアミドの合成 無水酢酸（０．３０ｍｌ）とギ酸（０．１３ｍｌ）の
混合物を５０〜６０℃で１時間撹拌して得られたアセテ
ィックホルミックアンヒドリドに、２−（４−（４−
（アミノメチル）フェニルメチル）ピペラジン−１−イ
ル）ピリミジン（０．４２ｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を氷冷下で加え、５〜１０℃で２時間撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：
メタノール＝９：１）にて精製して黄色油状物質（０．
４６ｇ）を得た。得られた黄色油状物質を酢酸エチル／
ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより、標
記化合物（０．４５ ｇ）を淡黄色結晶として得た。融
点＝９７〜９８℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.38-2.42(4H,m),3.48(2H,s),3.70
-3.73(4H,m),4.30(2H,d,J=5.9Hz),6.60(1H,t,J=4.6Hz),
7.22-7.31(4H,m),8.15(1H,s),8.34(2H,d,J=4.6Hz),8.45
-8.55(1H,m) IR(KBr): 3383,2868,1664,1581 cm-1 MS(EI): 311(M+) 元素分析: 計算値 C;65.57,H;6.80,N;22.49 分析値 C;65.38,H;6.78,N;22.27 実施例７７： エチル Ｎ−（４−（（４−（ピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）スクシンアミド ２塩酸塩 １／２水和物の
合成 ２−（４−（４−（アミノメチル）フェニルメチル）
ピペラジン−１−イル）ピリミジン（１．３ｇ）、エチ
ルスクシニル クロリド（０．７ｍｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．７ｍｌ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶
液を室温で４．５時間撹拌した。反応液にクロロホルム
（１００ｍｌ）を加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去すること
により、褐色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた褐
色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製
して淡褐色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた淡褐
色油状物質にエタノール中１Ｍ 塩化水素−エーテル
（１２ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した後、酢酸エチル／
エタノールにて結晶化することにより、標記化合物
（１．４ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１２０〜１
２３℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.40-2.55(4
H,m),2.95-3.10(2H,m),3.30-3.35(2H,m),3.45-3.55(2H,
m),4.05(2H,q,J=7.3Hz),4.25-4.35(4H,m),4.65-4.75(2
H,m),4.80-4.90(2H,m),6.77(1H,t,J=4.6Hz),7.31(2H,d,
J=7.9Hz),7.60(2H,d,J=7.9Hz),8.45(2H,d,J=4.6Hz),8.5
2(1H,t,J=5.9Hz),11.78(1H,brs) IR(KBr): 3421,3292,2981,1728,1626 cm-1 MS(EI): 411(M+) 元素分析: 計算値 C;53.55,H;6.54,N;14.19 分析値 C;53.81,H;6.66,N;14.28 実施例７８：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフルオロ
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）Ｎ−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（７．７ｇ）、１−アセチルピペラジン（５．０ｇ）
および炭酸カリウム（８．１ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（５０ｍｌ）溶液を８０℃で５時間撹拌した。反応液
を水（２５０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して黄色油状物質を得た。得ら
れた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）に
て精製することにより、標記化合物（１１．５ｇ）を無
色透明油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.06(3H,s),2.37-2.44(4
H,m),3.43-3.46(2H,m),3.50(2H,s),3.58-3.61(2H,m),4.
41(2H,d,J=5.9Hz),6.00(1H,brs),7.22-7.30(4H,m) MS(EI): 289(M+) （２）Ｎ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミド（１１．５
ｇ）、水酸化ナトリウム（４．０ｇ）のエタノール（２
０ｍｌ）−水（２０ｍｌ）溶液を１８時間加熱還流し
た。反応液をクロロホルムにて抽出し、抽出液を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色油状物
質（９．１ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水＝９：１：０．３）に
て精製することにより、標記化合物（７．４ｇ）を淡黄
色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),2.35-2.40(4H,m),2.84-
2.87(4H,m),3.46(2H,s),4.40(2H,d,J=5.30Hz),5.91(1H,
brs),7.20-7.30(4H,m) MS(EI): 247(M+) （３）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフルオロピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド ２，４，６−トリフルオロピリミジン（１．４ｇ）、
炭酸カリウム（２．１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍ
ｌ）溶液中に、氷冷下、Ｎ−（４−（（ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（２．
５ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を５分間で加
え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を水（１００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して白色固体物質（３．２ ｇ）を得た。得られた白色
固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
することにより、Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフル
オロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（１．
３ｇ）およびＮ−（４−（（４−（２，６−ジフルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物（１．１
ｇ）を得た。Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジフルオロ
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの粗精製物を酢酸エ
チル：ジイソプロピルエーテルにて結晶化することによ
り標記化合物（１．０ｇ）を白色結晶として得た。融点
＝１２８〜１２９℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.03(3H,s),2.46(4H,t,J=5.3Hz),3.5
2(2H,s),3.79(4H,t,J=5.3Hz),4.43(2H,d,J=5.3Hz),5.66
(1H,t,J=1.3Hz),5.75(1H,brs),7.23-7.32(4H,m) IR(KBr): 3288,2918,1635,1552 cm-1 MS(EI): 361(M+) 元素分析: 計算値 C;59.82,H;5.86,N;19.38 分析値 C;59.83,H;5.85,N;19.44 実施例７９：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジフルオロ
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例７８の（３）で得られたＮ−（４−（（４−
（２，６−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジ
ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
の粗精製物（１．１ｇ）を酢酸エチル：ジイソプロピル
エーテルにて結晶化することにより標記化合物（１．０
ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１２７〜１２８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.50(4H,t,J=5.3Hz),3.5
3(2H,s),3.55-3.70(4H,m),4.42(2H,d,J=5.9Hz),5.87(1
H,d,J=2.0Hz),5.85-6.95(1H,brs),7.23-7.31(4H,m) IR(KBr): 3259,2946,2823,1624,1560 cm-1 MS(EI): 361(M+) 元素分析: 計算値 C;59.82,H;5.86,N;19.38 分析値 C;59.89,H;5.86,N;19.44 実施例８０：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジクロロピ
リミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミドの合成 ２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０ｇ）、炭
酸カリウム（０．８４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍ
ｌ）溶液中に、氷冷下、実施例７８の（２）で得られた
Ｎ−（４−（（ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド（１．０ｇ）のアセトニトリル
（２０ｍｌ）溶液を５分間で加え、同温で３０分攪拌し
た。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去して淡褐色油状物質（１．６
ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝５０：１）にて精製することにより、Ｎ−（４
−（（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）
ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセ
トアミドの粗精製物（０．２８ｇ）およびＮ−（４−
（（４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
アミドの粗精製物（０．９ｇ）を得た。Ｎ−（４−
（（４−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
アミドの粗精製物を酢酸エチル：ヘキサンにて結晶化す
ることにより標記化合物（０．２ｇ）を白色結晶として
得た。融点＝１３９〜１４０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.40-2.43(4H,m),3.48
(2H,s),3.68-3.72(4H,m),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.90(1H,
s),5.75(1H,brs),7.19-7.29(4H,m),8.30(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3259,2858,1639,1570 cm-1 MS(EI): 394(M+) 元素分析: 計算値 C;54.83,H;5.37,N;17.76 分析値 C;54.93,H;5.43,N;17.37 実施例８１：Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド 塩酸塩 １／２水和物の合成 （１）１−（チアゾール−２−イル）ピペラジン １１０℃に加熱溶解したピペラジン（４８ｇ）中に２
−ブロモチアゾール（５ｍｌ）を２０分かけて滴下した
後、１５０℃で１時間攪拌した。反応液を水（１５０ｍ
ｌ）中に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を留去することにより、標記化合物（９．５ｇ）を淡
黄色油状物質として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.78(4H,t,J=5.3Hz),3.29(4H,t,J=
5.3Hz),6.80(1H,d,J=4.0Hz),7.15(1H,d,J=4.0Hz) MS(EI): 169(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピ
ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
アミド 塩酸塩 １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．８ｇ）、１−（チアゾール−２−イル）ピペラ
ジン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）のジ
メチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を８０℃で２．５
時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状
物質を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノ
ール＝９：１）にて精製して淡褐色油状物質（２．３
ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質をエタノール（２
００ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩化水素−エーテル（７ｍ
ｌ）を加え、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸
エチル：エタノール（１：１，１００ｍｌ）にて結晶化
した後、この結晶を酢酸エチル：エタノール：メタノー
ル（１：１：１，１００ｍｌ）から再結晶することによ
り、標記化合物（１．２ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１２０〜１２１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),3.00-3.35(4H,m),3.50
-3.65(2H,m),3.70-3.80(4H,m),3.90-4.10(2H,m),4.28(2
H,d,J=5.9Hz),4.35(2H,s),6.99(1H,d,J=4.0Hz),7.24(1
H,d,J=4.0Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.61(1H,d,J=7.9H
z),8.48(1H,t,J=5.9Hz),11.86(1H,brs) IR(KBr): 3311,2526,2507,1641,1521 cm-1 MS(EI): 330(M+) 元素分析: 計算値 C;54.32,H;6.44,N;14.90 分析値 C;54.10,H;6.31,N;14.73 実施例８２：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．０ｇ）、１−（２−ピリジル）ピペラジン
（１．４ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）のジメチ
ルホルミアミド（２０ｍｌ）溶液を６０−７０℃で２．
５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状物質を得た。
得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：
１）にて精製して淡黄色油状物質（２．５ｇ）を得た。
得られた淡黄色油状物質を酢酸エチルにて結晶化して、
この結晶を酢酸エチルから再結晶することにより、標記
化合物（１．４ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１０
０〜１０１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),2.40-2.45(2H,m),2.45
-2.30(2H,m),3.40-3.50(4H,m),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.6
2(1H,dd,J=5.3,7.3Hz),6.78(1H,d,J=8.6Hz),7.20-7.29
(4H,m),7.47-7.54(1H,m),8.09(1H,dd,J=1.3,4.6Hz),8.2
5-8.35(1H,m) IR(KBr): 3319,2940,2809,1645,1594 cm-1 MS(EI): 324(M+) 元素分析: 計算値 C;70.34,H;7.46,N;17.27 分析値 C;70.10,H;7.50,N;17.05 実施例８３：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド １／２水和物の合成 （１）１−（ピリジン−３−イル）ピペラジン ３−アミノピリジン（２．０ｇ）およびビス（２−ク
ロロエチル）アミン塩酸塩（３．８ｇ）のｏ−キシレン
（４０ｍｌ）懸濁液を１４０℃で２０時間攪拌した。反
応液を水にて抽出し、水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール：アンモニア水＝９：１：０．５）にて精製す
ることにより、標記化合物（０．５５ｇ）を黒褐色油状
物質として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.83(4H,d,J=5.3Hz),3.08(4H,d,J=
5.3Hz),7.17-7.21(1H,m),7.26-7.30(1H,m),7.97(1H,d,J
=2.6Hz),8.27(1H,d,J=3.3Hz) MS(EI): 163(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトア
ミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．６７ｇ）、１−（３−ピリジル）ピペラジン
（０．５５ｇ）および炭酸カリウム（０．９３ｇ）のジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を８０℃で４時間
撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を留去して黒色油状物質を得た。得ら
れた黒色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝４：１）に
て精製して褐色固体物質を得た。得られた褐色固体物質
を酢酸エチル−メタノールにて結晶化することにより、
標記化合物（２００ｍｇ）を白色結晶として得た。融点
＝１３９〜１４０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.48-2.51(4H,m),3.15
-3.20(4H,m),3.49(2H,s),4.23(2H,d,J=5.9Hz),7.17-7.3
1(6H,m),7.98(1H,d,J=3.3Hz),8.27(1H,d,J=2.6Hz),8.30
(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3455,3232,3041,1660,1568 cm-1 MS(EI): 324(M+) 元素分析: 計算値 C;68.44,H;7.56,N;16.80 分析値 C;68.32,H;7.59,N;16.72 実施例８４：Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 （１）１−（ピリジン−４−イル）ピペラジン １１０℃で溶解したピペラジン（３．６ｇ）中に４−
ブロモピリジン（１．０ｇ）を加え、１４０−１５０℃
で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記
化合物（０．６４ｇ）を淡黄色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.78(4H,t,J=5.3Hz),3.20(4H,t,J=
5.3Hz),6.77(2H,dd,J=1.3,6.6Hz),8.14(2H,d,J=6.6Hz) MS(EI): 163(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトア
ミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．８５ｇ）、１−（ピリジン−４−イル）ピペラ
ジン（０．６４ｇ）および炭酸カリウム（０．８１ｇ）
のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を６０〜７０
℃で５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルム
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して黄色固
体（０．６ｇ）を得た。得られた黄色固体を酢酸エチル
−メタノールにて結晶化することにより、標記化合物
（０．３７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１６４〜
１６６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.89(3H,s),2.43-2.46(2H,m),2.49
-2.51(2H,m),3.27-3.30(4H,m),3.49(2H,s),4.23(2H,d,J
=5.9Hz),6.78-6.79(2H,m),7.20-7.28(4H,m),8.13-8.15
(2H,m),8.32(1H,m) IR(KBr): 3033,2952,2931,1664,1599 cm-1 MS(EI): 324(M+) 元素分析: 計算値 C;70.34,H;7.46,N;17.27 分析値 C;70.29,H;7.37,N;17.26 実施例８５：Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド 塩酸塩 １／２酢酸エチルの
合成 （１）１−アセチル−４−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジン ２，６−ジフルオロピリジン（９．０ｇ）、１−アセ
チルピペラジン（５．０ｇ）および炭酸カリウム（８．
１ｇ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を１８時間
加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去して淡褐色固体（８．７ｇ）を得
た。得られた淡褐色固体を酢酸エチル−ヘキサンにて結
晶化することにより、標記化合物（５．５ｇ）を淡褐色
結晶として得た。
融点＝１０２〜１０３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s),3.48-3.55(2H,m),3.56-
3.65(4H,m),3.71-3.75(2H,m),6.22(1H,dd,J=2.6,7.9H
z),6.43(1H,dd,J=2.6,8.6Hz),7.57(1H,dd,J=7.9,16.5H
z) IR(KBr): 3077,2890,2852,1646,1608 cm-1 MS(EI): 223(M+) 元素分析: 計算値 C;59.18,H;6.32,N;18.82 分析値 C;59.25,H;6.34,N;18.83 （２）１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラ
ジン １−アセチル−４−（６−フルオロピリジン−２−イ
ル）ピペラジン（５．５ｇ）および水酸化ナトリウム
（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）−水（３０ｍ
ｌ）溶液を５時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出した後、溶媒を留去することにより、
標記化合物（４．６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.93-2.97(4H,m),3.48-3.51(4H,m),
6.16(1H,dd,J=2.6,7.9Hz),6.40(1H,dd,J=2.6,7.9Hz),7.
52(1H,dd,J=7.9,16.5Hz) （３）Ｎ−（４−（（４−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド 塩酸塩 １／２酢酸エチル Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．５ｇ）、１−（６−フルオロピリジン−２−イ
ル）ピペラジン（１．３ｇ）および炭酸カリウム（１．
６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を８０
℃で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）にて精製して淡褐色油
状物質（２．９ｇ）を得た。得られた淡褐色油状物質を
１Ｍ塩化水素−エーテルにて処理し、酢酸エチル−エタ
ノールにて結晶化することにより、標記化合物（２．２
ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１１２〜１１５℃（分解）1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.78(1.5H,t,J=7.3Hz),1.90(3H,
s),1.99(1.5H,s),2.95-3.13(2H,m),3.25-3.45(4H,m),4.
03(1H,q,J=7.3Hz),4.25-4.35(6H,m),6.39(1H,dd,J=2.6,
7.9Hz),6.78(1H,dd,J=2.6,7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz),
7.60(2H,d,J=7.9Hz),7.75(1H,m),8.47(1H,t,J=5.9Hz),1
1.69(1H,brs) IR(KBr): 3263,2987,2541,1666,1614 cm-1 MS(EI): 342(M+) 元素分析: 計算値 C;57.46,H;6.43,N;12.76 分析値 C;57.85,H;6.86,N;12.67 実施例８６：Ｎ−（４−（（４−（５−クロロピリジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル
メチル）アセトアミドの合成 （１）１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジ
ン １１５℃で溶解したピペラジン（２９．０ｇ）中に
２，５−ジクロロピリジン（５．１ｇ）を加え、１４０
−１５０℃で１時間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去することにより、標記化合物（５．０
ｇ）を淡褐色固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.76(4H,t,J=5.3Hz),3.38(4H,t,J=
5.3Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,dd,J=3.3,8.6Hz),
8.09(1H,d,J=2.6Hz) MS(EI): 197(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（５−クロロピリジン−２−
イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．５ｇ）、１−（５−クロロピリジン−２−イ
ル）ピペラジン（１．５ｇ）および炭酸カリウム（１．
６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０
〜８０℃で８．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固
体（３．１ｇ）を得た。得られた褐色固体を酢酸エチル
にて結晶化することにより、標記化合物（１．３ｇ）を
淡黄色結晶として得た。融点＝１５５〜１５６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.35-2.45(4H,m),3.45
-3.50(6H,m),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.84(1H,d,J=9.2Hz),
7.19-7.29(4H,m),7.58(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),8.09(1H,d,
J=2.6Hz),8.31(1H,t,J=5.3Hz) IR(KBr): 3313,2915,2815,1645,1591 cm-1 MS(EI): 358(M+) 元素分析: 計算値 C;63.59,H;6.45,N;15.61 分析値 C;63.55,H;6.48,N;15.48 実施例８７：Ｎ−（４−（（４−（ピラジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミドの合成 （１）１−（ピラジン−２−イル）ピペラジン １１０℃で溶解したピペラジン（４８．０ｇ）中に２
−クロロピラジン（５．０ｍｌ）を加え、１５０℃で２
時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去す
ることにより、標記化合物（６．４ｇ）を褐色油状物質
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.97-3.01(4H,m),3.54-3.58(4H,
m),7.84(1H,d,J=2.6Hz),8.06(1H,dd,J=1.3,2.6Hz),8.13
(1H,d,J=1.3Hz) MS(EI): 164(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（ピラジン−２−イル）ピペ
ラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトア
ミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．６ｇ）、１−（ピラジン−２−イル）ピペラジ
ン（１．３ｇ）および炭酸カリウム（１．６ｇ）のジメ
チルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を７０〜８０℃で７
時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムにて抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）にて精製して淡黄色固体
（１．８ｇ）を得た。得られた淡黄色固体をヘキサン−
酢酸エチルにて結晶化することにより、標記化合物
（１．２ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１１８〜
１１９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.40-2.45(4H,m),3.49
(2H,s),3.50-3.55(4H,m),4.24(2H,d,J=5.9Hz),7.20-7.2
9(4H,m),7.82(1H,d,J=2.6Hz),8.06(1H,d,J=1.3Hz),8.29
-8.35(2H,m) IR(KBr): 3307,2929,2845,1639,1578 cm-1 MS(EI): 325(M+) 元素分析: 計算値 C;66.44,H;7.12,N;21.52 分析値 C;66.49,H;7.10,N;21.34 実施例８８：Ｎ−（４−（（４−（５−ニトロチアゾー
ル−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−（５−ニトロチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン ピペラジン（１８．２ｇ）および炭酸カリウム（１
２．６ｇ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液に４０
℃で２−ブロモ−５−ニトロチアゾール（１４．７ｇ）
を加え、６０℃で４０分攪拌した。反応液を水に注ぎ、
クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐
色固体（１１．２ｇ）を得た。得られた褐色固体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）にて精製することにより、
標記化合物（４．８ｇ）を黄色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 2.80(4H,t,J=5.3Hz),3.55(4H,t,J=
5.3Hz),8.37(1H,s) MS(EI): 214(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（５−ニトロチアゾール−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．５ｇ）、１−（５−ニトロチアゾール−２−イ
ル）ピペラジン（０．５ｇ）および炭酸カリウム（０．
５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を８０
℃で３．５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黄色固体
（１．５ｇ）を得た。得られた淡黄色固体を酢酸エチル
にて結晶化することにより、標記化合物（０．５ｇ）を
黄色結晶として得た。融点＝１５１〜１５２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.40-2.50(4H,m),3.52
(2H,s),3.60-3.70(4H,m),4.23(2H,d,J=5.9Hz),7.23-7.2
9(4H,m),8.31(1H,t,J=5.3Hz),8.37(1H,s) IR(KBr): 3296,2964,1651,1558,1504 cm-1 MS(EI): 375(M+) 元素分析: 計算値 C;54.38,H;5.64,N;18.65 分析値 C;54.26,H;5.65,N;18.38 実施例８９：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジクロロピ
リミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例８８の（３）で得られたＮ−（４−（（４−
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペラジン
−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの
粗精製物（０．９ｇ）を酢酸エチルにて結晶化すること
により標記化合物（０．７ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１６５〜１６６℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.35-2.45(4H,m),3.48
(2H,s),3.60-3.70(4H,m),4.23(2H,d,J=5.9Hz),6.99(1H,
s),7.19-7.29(4H,m),8.29(1H,t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3249,2910,1646,1598 cm-1 MS(EI): 394(M+) 元素分析: 計算値 C;54.83,H;5.37,N;17.76 分析値 C;54.88,H;5.41,N;17.60 実施例９０：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシ
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物の合
成 （１）１−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン ２，４，６−トリフルオロピリミジン（２．０ｇ）お
よび炭酸カリウム（３．１ｇ）のアセトニトリル（１５
ｍｌ）溶液中に、氷冷下、１−アセチルピペラジン
（１．９ｇ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を１０分
間で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、
酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて緩衝後、溶媒を留去して淡黄色油
状物質を得た。得られた淡黄色油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標記
化合物（１．８ｇ）および１−アセチル−４−（２，６
−ジフルオロピリミジン−４−イル）ピペラジン（１．
７ｇ）をそれぞれ白色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H,s),3.55-3.65(2H,m),3.65-
3.70(2H,m),3.80-3.90(4H,m),5.75(1H,t,J=2.0Hz) MS(EI): 242(M+) （２）１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン
−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）および水酸化ナト
リウム（０．８４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）−水
（１０ｍｌ）溶液を７．５時間加熱還流した。反応液を
水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
して無色透明油状物質（２．５ｇ）を得た。得られた無
色透明油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）に
て精製することにより、標記化合物（１．０ｇ）を淡黄
色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.90(4H,t,J=5.3Hz),3.77(4H,t,J=5.
3Hz),3.85(6H,s),5.36(1H,s) IR(KBr): 2985,2944,1583,1564 cm-1 MS(EI): 224(M+) 元素分析: 計算値 C;53.55,H;7.19,N;24.98 分析値 C;53.65,H;7.24,N;24.85 （３）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．９３ｇ）、１−（４，６−ジメトキシピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン（０．９４ｇ）および炭酸カ
リウム（０．９７ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍ
ｌ）溶液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て褐色油状物質（２．０ｇ）を得た。得られた褐色油状
物質を酢酸エチル：ジイソプロピルエーテル（１：３，
４０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物
（１．３ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝１３０〜
１３１℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.40-2.50(4H,m),3.45
-3.60(2H,m),3.65-3.75(4H,m),3.78(6H,s),4.24(2H,d,J
=5.9Hz),5.39(1H,s),7.20-7.30(4H,m),8.32(1H,t,J=5.3
Hz) IR(KBr): 3317,2829,1641,1578 cm-1 MS(EI): 385(M+) 元素分析: 計算値 C;60.90,H;7.15,N;17.75 分析値 C;61.13,H;6.99,N;17.75 実施例９１：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメトキシ
ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド合成（別法） 実施例８８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド（５．０ｇ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシピリ
ミジン（３．９ｇ）および炭酸カリウム（４．２ｇ）の
アセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を５時間加熱還流し
た。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して淡褐色固体を得た。得られた淡褐色
固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製し、
ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより標記
化合物（５．０ｇ）を白色結晶として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.40-2.50(4H,m),3.45
-3.60(2H,m),3.65-3.75(4H,m),3.78(6H,s),4.24(2H,d,J
=5.9Hz),5.39(1H,s),7.20-7.30(4H,m),8.32(1H,t,J=5.3
Hz) 実施例９２：Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジメトキシ
ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド １／２水和物の合
成 （１）１−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン 実施例９０の（１）の操作により、標記化合物（１．
７ｇ）を白色固体として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.15(3H,s),3.55-3.70(4H,m),3.70-
3.85(4H,m),5.95(1H,d,J=2.0Hz) MS(EI): 242(M+) （２）１−（２，６−ジメトキシピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン １−アセチル−４−（２，６−ジフルオロピリミジン
−４−イル）ピペラジン（１．５ｇ）および水酸化ナト
リウム（０．８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）−水（１
０ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した。反応液を水に注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して無
色透明油状物質（１．８ｇ）を得た。得られた無色透明
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製
することにより、標記化合物（１．２ｇ）を無色透明油
状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.90-3.00(4H,m),3.53-3.57(4H,m),
3.90(3H,s),3.91(3H,s),5.48(1H,s) MS(EI): 224(M+) （３）Ｎ−（４−（（４−（２，６−ジメトキシピリミ
ジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド １／２水和物 Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．０ｇ）、１−（２，６−ジメトキシピリミジン
−４−イル）ピペラジン（１．１ｇ）および炭酸カリウ
ム（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶
液を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色油状
物質（２．１ｇ）を得た。得られた褐色油状物質をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）にて精製した後、酢酸エチ
ル：ジイソプロピルエーテル（１：２，３０ｍｌ）にて
結晶化することにより、標記化合物（１．０ｇ）を白色
結晶として得た。融点＝８９〜９０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.87(3H,s),2.30-2.40(4H,m),3.47
(2H,s),3.50-3.57(4H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),4.23
(2H,d,J=5.9Hz),5.70(1H,s),7.22-7.28(4H,m),8.29(1H,
t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3269,1652,1608,1564 cm-1 MS(EI): 385(M+) 元素分析: 計算値 C;60.90,H;7.15,N;17.75 分析値 C;60.78,H;7.12,N;17.67 実施例９３：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメチルピ
リミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン ２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルピリミジン（５．
０ｇ）のオキシ塩化リン（１９ｍｌ）溶液を９時間加熱
還流した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液中に滴下し
た後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
て黄色油状物質（３．０ｇ）を得た。得られた黄色油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製す
ることにより、標記化合物（２．４ｇ）を淡黄色油状物
質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.49(6H,s),6.98(1H,s) （２）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジメチルピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミド 実施例８８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド（１．７ｇ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミ
ジン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（３．０ｇ）のア
セトニトリル（５０ｍｌ）溶液を７時間加熱還流した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して黄色油状物質を得た。得られた黄色油状物質
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、ジイ
ソプロピルエーテルにて結晶化した後、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶することにより標記化合物（１．１
ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１２７〜１２８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.27(6H,s),2.47(4H,t,J
=5.3Hz),3.52(2H,s),3.83(4H,t,J=5.3Hz),4.42(2H,d,J=
5.9Hz),5.79(1H,brs),6.25(1H,s),7.22-7.33(4H,m) IR(KBr): 3301,1643,1573 cm-1 MS(EI): 353(M+) 元素分析: 計算値 C;67.96,H;7.70,N;19.81 分析値 C;68.03,H;7.76,N;19.73 実施例９４：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−
（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４
−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセト
アミドを、フェニルピペラジンの代わりに１−（チアゾ
ール−２−イル）ピペラジンを用いて、同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を淡黄色結晶として得
た。融点＝１１８〜１２０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.56(4H,t,J
=5.3Hz),3.49(4H,t,J=5.3Hz),3.52(2H,s),5.72(1H,br.
s),6.55(1H,d,J=3.3Hz),7.19(1H,d,J=4.0Hz),7.26-7.36
(4H,m). MS(FAB): 359(M+) 元素分析: 計算値 C;63.66,H;7.31,N;15.63 分析値 C;63.70,H;7.34,N;15.65 実施例９５：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−
（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸の合成 水酸化ナトリウム（１６４．２ｇ）の水（５００ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下、臭素（７０ｍｌ）を３０分かけて
滴下した。この溶液にＮ−（１−（４−アセチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミド（１００ｇ）の
ジオキサン（１０００ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下
し、１０℃にて３０分間攪拌した。反応液に亜硫酸ナト
リウム（１９ｇ）の水（２０００ｍｌ）溶液を加えて攪
拌後、塩酸を加え、生じた結晶を濾別することにより、
標記化合物（７３．４ｇ）を淡褐色結晶として得た。融
点＝２３５〜２３７℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.54(6H,s),1.83(3H,s),7.42(2H,
d,J=8.6Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),8.14(1H,s),12.72(1H,
br.s). MS(EI): 221(M+) （２）４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安
息香酸メチルの合成 ４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香
酸（７３．４ｇ）と硫酸（０．７ｍｌ）のメタノール
（３７０ｍｌ）懸濁液を１６時間還流した。溶媒を留去
し、１０％重曹水（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル
（５００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後，溶媒を留去し
た。得られた残渣を酢酸エチル−イソプロピルエーテル
から再結晶することにより、標記化合物（３９．０ｇ）
を淡黄色結晶として得た。融点＝１６５〜１６７℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.53(6H,s),1.83(3H,s),3.83(3H,
s),7.44(2H,d,J=8.6Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz),8.15(1H,
s). MS(EI): 235(M+) （３）Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
１−メチルエチル）アセトアミドの合成 ４−（１−アセトアミド−１−メチルエチル）安息香
酸メチル（３７．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（３７
０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（６．８８ｇ）
を加え、１９時間還流した。反応液を水（１０００ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１０００ｍｌ）にて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後，溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エ
チルから再結晶することにより、標記化合物（１８．２
４ｇ）を得た。
融点＝１２６〜１２９℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.52(6H,s),1.81(3H,s),4.44(2H,
d,J=5.3Hz),5.06(1H,t,J=5.3Hz),7.18-7.27(4H,m),7.98
(1H,br.s). MS(EI): 207(M+) （４）Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニル）−１−
メチルエチル）アセトアミドの合成 Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１−
メチルエチル）アセトアミド（１８．２４ｇ）のクロロ
ホルム（１８０ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル
（７．０７ｍｌ）を１０分かけて滴下し、室温にて２０
時間攪拌した。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を重曹水と飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去する
ことにより、標記化合物（１９．１７ｇ）を淡黄色結晶
として得た。融点＝１２４〜１２５℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.52(6H,s),1.82(3H,s),4.71(2H,
s),7.28-7.35(4H,m),8.05(1H,s). MS(EI): 225(M+) （５）Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−（ピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりにＮ−（１−
（４−クロロメチルフェニル）−１−メチルエチル）ア
セトアミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１
−（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結
晶として得た。融点＝１３７〜１３８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.96(3H,s),2.50(4H,t,J
=5.3Hz),3.51(2H,s),3.82(4H,t,J=5.3Hz),5.76(1H,br.
s),6.46(1H,t,J=4.6Hz),7.28-7.36(4H,m),8.29(2H,t,J=
4.6Hz). MS(EI): 353(M+) 元素分析: 計算値 C;67.96,H;7.70,N;19.81 分析値 C;67.94,H;7.65,N;19.80 実施例９６：Ｎ−（１−（４−（（４−（４，６−ジメ
トキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド
の合成 実施例１の（５）において、Ｎ−（４−クロロメチル
フェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例９５の
（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェ
ニルピペラジンの代わりに実施例９０の（２）で得られ
た１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）ピ
ペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、
標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１９９〜２０
２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.53(6H,s),1.82(3H,s),2.38-2.41
(4H,m),3.46(2H,s),3.71(4H,m),3.78(6H,s),5.38(1H,
s),7.20-7.28(4H,m),7.99(1H,s). MS(FAB): 414(MH+) 元素分析: 計算値 C;63.90,H;7.56,N;16.94 分析値 C;63.73,H;7.64,N;16.82 実施例９７：Ｎ−（４−（（４−（２−クロロピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ルメチル）アセトアミドとＮ−（４−（（４−（４−ク
ロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例７８の（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラ
ジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
ド（１．０ｇ）と２，４−ジクロロピリミジン（０．６
０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液に、炭酸カ
リウム（０．８４ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌し
た。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１
００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１
０：１）にて精製することにより、Ｎ−（４−（（４−
（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド（０．６
１ｇ）を白色結晶として、Ｎ−（４−（（４−（４−ク
ロロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メ
チル）フェニルメチル）アセトアミド（１０ｍｇ）を白
色結晶として得た。
Ｎ−（４−（（４−（２−クロロピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド 融点＝１３２〜１３３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.49(4H,t,J=5.3Hz),3.5
2(2H,s),3.65(4H,br.),4.42(2H,d,J=5.9Hz),5.96(1H,b
r.s),6.36(1H,d,J=6.6Hz),7.23-7.31(4H,m),8.00(1H,d,
J=6.6Hz). MS(FAB): 360(MH+) 元素分析: 計算値 C;60.08,H;6.16,N;19.46 分析値 C;60.08,H;6.11,N;19.43 Ｎ−（４−（（４−（４−クロロピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）
アセトアミド 融点＝１２２〜１２４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),2.47(4H,t,J=5.3Hz),3.5
2(2H,s),3.80-3.83(4H,t),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.99(1
H,br.s),6.48(1H,d,J=4.6Hz),7.22-7.32(4H,m),8.13(1
H,d,J=5.3Hz). MS(FAB): 360(MH+) 実施例９８：Ｎ−（１−（（４−（４−メトキシピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−クロロ−４−メトキシピリミジンの合成 ２，４−ジクロロピリミジン（３２．４ｇ）のメタノ
ール（２００ｍｌ）溶液にナトリウムメトキシド（１
１．７ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を４０分か
けて滴下した後、３０分間攪拌した。反応液を水（５０
０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（３００ｍｌ）にて抽出
した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をヘ
キサンから再結晶することにより、標記化合物（２１．
５ｇ）を白色結晶として得た。融点＝５０〜５２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 4.02(3H,s),6.68(1H,d,J=5.3Hz),8.2
9(1H,d,J=5.3Hz). MS(EI): 144(M+) （２）１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペ
ラジンの合成 ２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２１．５ｇ）
とピペラジン（６４．０ｇ）のアセトニトリル（２００
ｍｌ）懸濁液を３０分還流した。反応液を水（５００ｍ
ｌ）に注ぎ、クロロホルム（４００ｍｌ）にて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合
物（２６．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.90-2.94(4H,m),3.76-3.80(4H,m),
3.88(3H,s),5.97(1H,d,J=5.9Hz),8.05(1H,d,J=5.3Hz). MS(EI): 194(M+) （３）Ｎ−（１−（（４−（４−メトキシピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてフェニルピペラジンの代わ
りに１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記
化合物を白色結晶として得た。融点＝１４４〜１４５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.46-2.50(4H,m),3.53(2
H,s),3.79-3.82(4H,m),3.86(3H,s),4.42(2H,d,J=5.3H
z),5.84(1H,br.s),5.96(1H,d,J=5.9Hz),7.23-7.33(4H,
m),8.03(1H,d,J=5.3Hz). MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;64.21,H;7.09,N;19.70 分析値 C;63.98,H;6.93,N;19.60 実施例９９：Ｎ−（４−（（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−
イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）２−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピ
リミジンの合成 氷冷下、２，４−ジクロロピリミジン（３．０ｇ）の
２０％ジメチルアミン−エタノール溶液（１５．４ｇ）
にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、３０分攪拌し
た。反応液を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１
００ｍｌ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製
することにより、標記化合物（１．９０ｇ）を白色結晶
として得た。融点＝７７〜７９℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 3.11(6H,s),6.31(1H,d,J=5.9Hz),8.0
0(1H,d,J=5.9Hz). MS(EI): 157(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７８の
（２）で得られたＮ−（４−（（ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドを、さらに
フェニルピペラジンの代わりに２−クロロ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリミジンを用いて同様の反応・
処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得
た。融点＝１５２〜１５５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.99(3H,s),2.44-2.48(4H,m),3.02(6
H,s),3.51(2H,s),3.75-3.78(4H,m),4.40(2H,d,J=5.3H
z),5.77(1H,d,J=5.9Hz),6.08(1H,br.s),7.21-7.32(4H,
m),7.88(1H,d,J=5.9Hz). MS(EI): 368(M+) 元素分析: 計算値 C;65.19,H;7.66,N;22.81 分析値 C;64.84,H;7.59,N;22.53 実施例１００：Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール
−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７１の
（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニル
ピペラジンの代わりに実施例８１の（１）で得られた１
−（チアゾール−２−イル）ピペラジンを用いて同様の
反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色結晶
として得た。融点＝１８４〜１８５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および1.36(4H,sおよびd,J=4.0H
z),1.99(3H,s),2.51-2.57(4H,m),3.46-3.53(6H,m),6.21
(1H,br),6.54-6.56(1H,m),7.09-7.31(5H,m). MS(EI): 356(M+) 元素分析: 計算値 C;64.02,H;6.79,N;15.72 分析値 C;63.83,H;6.55,N;15.58 実施例１０１：Ｎ−（１−（４−（（４−（チアゾール
−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニ
ル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例４８の
（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジ
ンの代わりに実施例８１の（１）で得られた１−（チア
ゾール−２−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として得
た。融点＝１３６〜１３７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),2.5
5(4H,t,J=5.3Hz),3.49(4H,t,J=5.3Hz),3.53(2H,s),5.12
(1H,dt,J=7.3Hz),5.74-5.77(1H,br),6.56(1H,d,J=3.3H
z),7.18(1H,d,J=3.3Hz),7.25-7.33(4H,m). MS(EI): 344(M+) 元素分析: 計算値 C;62.76,H;7.02,N;16.26 分析値 C;62.74,H;6.92,N;16.21 実施例１０２：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例４８の
（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジ
ンの代わりに実施例８５の（２）で得られた１−（６−
フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて同様
の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶
として得た。融点＝１０９〜１１１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),2.5
0-2.53(4H,m),3.51-3.55(6H,m),5.13(1H,dq,J=7.3Hz),
5.73-5.75(1H,br),6.13-6.17(1H,m),6.37-6.41(1H,m),
7.26-7.33(4H,m),7.46-7.55(1H,m). MS(EI): 356(M+) 元素分析: 計算値 C;67.39,H;7.07,N;15.72 分析値 C;67.29,H;7.00,N;15.76 実施例１０３：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合
成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例９５の
（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェ
ニルピペラジンの代わりに実施例８５の（２）で得られ
た１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン
を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１３３〜１３４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.50-2.54(4
H,m),3.51-3.55(6H,m),5.71(1H,br.s),6.13-6.16(1H,
m),6.36-6.41(1H,m),7.26-7.36(4H,m),7.46-7.55(1H,
m). MS(EI): 370(M+) 元素分析: 計算値 C;68.08,H;7.35,N;15.12 分析値 C;68.10,H;7.15,N;15.14 実施例１０４：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例４８の
（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジ
ンの代わりに１−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて
同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄
色結晶として得た。融点＝１２０〜１２１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.50-2.54(4
H,m),3.51-3.55(6H,m),5.71(1H,br),6.13-6.16(1H,m),
6.36-6.41(1H,m),7.26-7.36(4H,m),7.46-7.55(1H,m). MS(EI): 338(M+) 元素分析: 計算値 C;70.98,H;7.74,N;16.55 分析値 C;70.91,H;7.70,N;16.51 実施例１０５：Ｎ−（１−メチル−１−（４−（（４−
（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例９５の
（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェ
ニルピペラジンの代わりに１−（２−ピリジル）ピペラ
ジンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記
化合物を白色結晶として得た。融点＝１２９〜１３０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.53-2.57(4
H,m),3.52-3.55(6H,m),5.71(1H,br.s),6.58-6.64(2H,
m),7.26-7.36(4H,m),7.42-7.49(1H,m),8.17-8.18(1H,
m). MS(EI): 352(M+) 元素分析: 計算値 C;71.56,H;8.01,N;15.90 分析値 C;71.59,H;7.93,N;15.88 実施例１０６：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メトキ
シピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合
成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例９５の
（４）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを、さらにフェ
ニルピペラジンの代わりに実施例９８の（２）で得られ
た１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジ
ンを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化
合物を白色結晶として得た。融点＝１６０〜１６２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.70(6H,s),1.97(3H,s),2.47-2.51(4
H,m),3.52(2H,s),3.79-3.83(4H,m),3.87(3H,s),5.71(1
H,br),5.96(1H,d,J=5.3Hz),7.26-7.36(4H,m),8.04(1H,
d,J=5.8Hz). MS(EI): 383(M+) 元素分析: 計算値 C;65.77,H;7.62,N;18.26 分析値 C;65.69,H;7.46,N;18.37 実施例１０７：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メトキ
シピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例４８の
（３）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドを、さらにフェニルピペラジ
ンの代わりに実施例９８の（２）で得られた１−（４−
メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジンを用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を淡黄色
結晶として得た。融点＝１１３〜１１５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.49(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),2.4
6-2.50(4H,m),3.52(2H,s),3.79-3.83(4H,m),3.86(3H,
s),5.13(1H,dq,J=7.3Hz),5.70-5.72(1H,br),5.96(1H,d,
J=5.3Hz),7.26-7.34(4H,m),8.03(1H,d,J=5.9Hz). MS(EI): 369(M+) 元素分析: 計算値 C;65.02,H;7.37,N;18.96 分析値 C;64.90,H;7.15,N;19.21 実施例１０８：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジエトキ
シピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン
−２−イル）ピペラジン（１．５ｇ）、ナトリウムエト
キシド（１．３ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液を１
時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルに
て抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合
物（１．８ｇ）を淡褐色固体物質として得た。
１H-NMR(CDCl3)δ:1.36(6H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.4
8-3.52(2H,m),3.64-3.68(2H,m),3.73-3.83(4H,m),4.27
(4H,q,J=7.3Hz),5.38(1H,s) MS(EI): 294(M+) （２）１−（４，６−ジエトキシピリミジン−２−イ
ル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジエトキシピリミジン
−２−イル）ピペラジン（１．８ｇ）、水酸化ナトリウ
ム（１．０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）−水（１０ｍ
ｌ）溶液を１１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、
クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合物
（１．６ｇ）を淡褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.35(6H,t,J=7.3Hz),2.89(4H,t,J=5.3
Hz),3.74(4H,t,J=5.3Hz),4.26(4H,q,J=7.3Hz),5.32(1H,
s) MS(EI): 252(M+) （３） Ｎ−（４−（（４−（４，６−ジエトキシピリ
ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（１．２ｇ）、１−（４，６−ジエトキシピリミジン
−２−イル）ピペラジン（１．７ｇ）、炭酸カリウム
（１．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液
を８０℃で４．５時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍ
ｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去して褐色油状物質（２．９ｇ）を得た。得られた褐
色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製することにより淡黄色油状物質（２．４ｇ）を得
た。得られた淡黄色油状物質を酢酸エチル／ヘキサン
（２：１，３０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記
化合物（１．７ｇ）を白色結晶として得た。融点＝１１
９〜１２０℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.34(6H,t,J=7.3Hz),2.03(3H,s),2.4
5(4H,t,J=5.3Hz),3.52(2H,s),3.77(4H,t,J=5.3Hz),4.25
(4H,q,J=7.3Hz),4.42(4H,d,J=5.9Hz),5.32(1H,s),5.71
(1H,brs),7.22-7.33(4H,m) IR(KBr): 3288,2977,1643,1578 cm-1 MS(EI): 413(M+) 元素分析: 計算値 C;63.90,H;7.56,N;16.94 分析値 C;63.81,H;7.47,N;16.72 実施例１０９：Ｎ−（４−（（４−（４，６−ビス（ジ
メチルアミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１
−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）１−アセチル−４−（６−（ジメチルアミノ）−
４−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ジフルオロピリミジン
−２−イル）ピペラジン（１．９ｇ）を１２％ジメチル
アミノエタノール溶液（３０ｍｌ）に溶解し、室温で１
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水を
加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、標記化合物（２．１ｇ）を黄色固体物質とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.13(3H,s),3.06(6H,s),3.47-3.51(2
H,m),3.64-3.68(2H,m),3.74-3.81(4H,m),5.33(1H,d,J=
1.3Hz) MS(EI): 267(M+) （２）１−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン オートクレーブ中で１−アセチル−４−（６−（ジメ
チルアミノ）−４−フルオロピリミジン−２−イル）ピ
ペラジン（１．０ｇ）を１２％ジメチルアミンエタノー
ル溶液（３０ｍｌ）に溶解し、１００℃で５時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にクロロホルムを
加えた。クロロホルム溶液を食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標
記化合物（１．３ｇ）を淡黄色固体物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.13(3H,s),3.02(12H,s),3.48-3.52
(2H,m),3.65-3.68(2H,m),3.73-3.82(4H,m),4.91(1H,s) MS(EI): 292(M+) （３）１−（４，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジ
ン−２−イル）ピペラジン １−アセチル−４−（４，６−ビス（ジメチルアミ
ノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．３ｇ）、
水酸化ナトリウム（０．５ｇ）のエタノール（１５ｍ
ｌ）−水（１５ｍｌ）溶液を９．５時間加熱還流した。
反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、食塩
水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去することにより、標記化合物（０．９
ｇ）を淡褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.73(1H,s),2.87-2.89(4H,m),3.01(1
2H,s),3.70-3.74(4H,m),4.89(1H,s) MS(EI): 250(M+) （４）Ｎ−（４−（（４−（４，６−ビス（ジメチルア
ミノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．７ｇ）、１−（４，６−ビス（ジメチルアミ
ノ）ピリミジン−２−イル）ピペラジン（０．９ｇ）、
炭酸カリウム（０．７ｇ）のジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）溶液を８０℃で６時間撹拌した。反応液を水
（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去して褐色固体物質（１．６ｇ）を得た。
得られた褐色固体物質を酢酸エチル／エタノール（２：
１，３０ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物
（０．９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１８９〜１９０℃（分解）1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.00(3H,s),2.43-2.47(4H,m),2.99(1
2H,s),3.51(2H,s),3.74-3.77(4H,m),4.40(2H,d,J=5.3H
z),4.88(1H,s),5.80(1H,brs),7.21-7.32(4H,m) IR(KBr): 3291,2935,2819,1645,1578 cm-1 MS(EI): 411(M+) 元素分析: 計算値 C;64.21,H;8.08,N;23.82 分析値 C;63.81,H;7.79,N;22.96 実施例１１０：Ｎ−（４−（（４−（４−ジメチルアミ
ノ−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−
１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミドの合
成 （１）１−（４−ジメチルアミノ−６−メトキシピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン 実施例１０９の（１）で得られた１−アセチル−４−
（６−（ジメチルアミノ）−４−フルオロピリミジン−
２−イル）ピペラジン（１．０ｇ）およびナトリウムメ
トキシド（１．１ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中で２
８時間加熱還流した。反応液を水（１００ｍｌ）に注
ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化
合物（１．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.88-2.92(4H,m),3.01(6H,s),3.72-
3.76(4H,m),3.84(3H,s),5.15(1H,s) MS(EI): 237(M+) （２）Ｎ−（４−（（４−（４−ジメチルアミノ−６−
メトキシピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．９ｇ）、１−（４−ジメチルアミノ−６−メト
キシピリミジン−２−イル）ピペラジン（１．１ｇ）、
炭酸カリウム（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１
０ｍｌ）溶液を８０℃で８．５時間撹拌した。反応液を
水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去して褐色油状物質（１．９ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製することにより黄色油状物質（１．６
ｇ）を得た。得られた黄色油状物質を酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１，２０ｍｌ）にて結晶化することにより、
標記化合物（１．０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
融点＝１１５〜１１８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),2.43-2.47(4H,m),2.99(6
H,s),3.52(2H,s),3.75-3.79(4H,m),3.81(3H,s),4.40(2
H,d,J=5.9Hz),5.14(1H,s),5.86(1H,brs),7.21-7.32(4H,
m) IR(KBr): 3261,2939,2834,1635,1589 cm-1 MS(EI): 398(M+) 元素分析: 計算値 C;63.29,H;7.59,N;21.09 分析値 C;63.38,H;7.45,N;20.64 実施例１１１：Ｎ−（４−（（４−（５−ブロモチアゾ
ール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセチル−１−（チアゾール−２−イル）ピ
ペラジン 実施例８１の（１）と同様の操作によって得られた１
−（チアゾール−２−イル）ピペラジン（６．７ｇ）、
無水酢酸（５．６ｍｌ）、水酸化ナトリウム（２．４
ｇ）の水（５０ｍｌ）−酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を
氷冷下１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより、淡黄色固体物質（６．９ｇ）を得た。得られ
た淡黄色固体物質を酢酸エチル−ヘキサン（１：１、１
００ｍｌ）にて結晶化することにより、標記化合物
（５．０ｇ）を白色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s),3.44-3.48(2H,m),3.55-
3.62(4H,m),3.74-3.78(2H,m),6.62(1H,d,J=3.3Hz),7.21
(1H,d,J=3.3Hz) MS(EI): 211(M+) （２）４−アセチル−１−（５−ブロモチアゾール−２
−イル）ピペラジン ４−アセチル−１−（チアゾール−２−イル）ピペラ
ジン（３．１ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．９
ｇ）の酢酸（１４ｍｌ）溶液を室温で１時間攪拌した。
反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去することによ
り、淡褐色固体物質（２．９ｇ）を得た。得られた淡褐
色固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精
製することにより、標記化合物（２．１ｇ）を淡褐色固
体物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s),3.37-3.41(2H,m),3.48-
3.51(2H,m),3.56-3.60(2H,m),3.72-3.76(2H,m),7.09(1
H,s) MS(EI): 291((M+1)+) （３）１−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン ４−アセチル−１−（５−ブロモチアゾール−２−イ
ル）ピペラジン（２．０ｇ）を６Ｎ塩酸に溶解し、４．
５時間加熱還流した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去することにより、褐色油状物質（１．５ｇ）を得
た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
９：１）にて精製することにより、標記化合物（１．１
ｇ）を淡黄色固体物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.95-2.98(4H,m),3.37-3.41(4H,m),
7.06(1H,s) MS(EI): 248((M+1)+) （４）Ｎ−（４−（（４−（５−ブロモチアゾール−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ド（０．９ｇ）、１−（５−ブロモチアゾール−２−イ
ル）ピペラジン（１．１ｇ）、炭酸カリウム（０．９
ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を７０℃
で９時間撹拌した。反応液に水（１００ｍｌ）を注ぐこ
とにより、結晶が析出した。この結晶を濾取し、水で洗
浄することにより、標記化合物（１．５ｇ）を黄色結晶
として得た。融点＝１６０〜１６３℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.01(3H,s),2.50-2.54(4H,m),3.40-
3.44(4H,m),3.52(2H,s),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.91(1H,b
rs),7.05(1H,s),7.22-7.31(4H,m) IR(KBr): 3309,2935,2821,1645,1529 cm-1 MS(EI): 410((M+1)+) 元素分析: 計算値 C;49.88,H;5.17,N;I3.69 分析値 C;49.94,H;5.13,N;13.54 実施例１１２：Ｎ−（４−（（４−（５−クロロチアゾ
ール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミドの合成 （１）４−アセチル−１−（５−クロロチアゾール−２
−イル）ピペラジン 実施例１１１の（２）において、Ｎ−ブロモコハク酸
イミドの代わりにＮ−クロロコハク酸イミドを用いて同
様の反応・処理を行うことによって標記化合物をを淡黄
色結晶として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.14(3H,s),3.36-3.40(2H,m),3.47-
3.50(2H,m),3.57-3.60(2H,m),3.72-3.76(2H,m),7.00(1
H,s) MS(EI): 245(M+) （２）１−（５−クロロチアゾール−２−イル）ピペラ
ジン 実施例１１１の（３）において、４−アセチル−１−
（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピペラジンの代わ
りに４−アセチル−１−（５−クロロチアゾール−２−
イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うこと
によって標記化合物を淡褐色油状物質として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.95-2.98(4H,m),3.36-3.40(4H,m),
6.98(1H,s) MS(EI): 203(M+) （３）Ｎ−（４−（（４−（５−クロロチアゾール−２
−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
ル）アセトアミド 実施例１１１の（４）において、１−（５−ブロモチ
アゾール−２−イル）ピペラジンの代わりに１−（５−
クロロチアゾール−２−イル）ピペラジンを用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結
晶として得た。融点＝１４２〜１４５℃（分解）1 H-NMR(CDCl3)δ: 2.02(3H,s),2.51-2.54(4H,m),3.39-
3.43(4H,m),3.53(2H,s),4.41(2H,d,J=5.3Hz),5.88(1H,b
rs),6.96(1H,s),7.22-7.31(4H,m) MS(EI): 364(M+) 元素分析: 計算値 C;55.96,H;5.80,N;15.35 分析値 C;55.81,H;5.68,N;15.38 実施例１１３：Ｎ−（４−（１−（４−（ピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメ
チル）アセトアミド・２塩酸塩・１／２水和物の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩を
用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）
アセトアミドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチ
ル）フェニルメチル）アセトアミドを用いて同様の反応
・処理を行うことによって標記化合物を黄色無定形固体
として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.72(3H,d,J=6.6Hz),1.89(3H,s),
2.75-3.15(3H,m),3.30-3.90(3H,m),4.27(2H,d,J=5.3H
z),4.45(1H,m),4.66(2H,m),6.76(1H,t,J=4.9Hz),7.33(2
H,d,J=7.9Hz),7.63(2H,d,J=7.9Hz),8.44(2H,d,J=4.6H
z),8.47(1H,t,J=4.6Hz). IR(KBr): 3244,2920,1659,1626 cm-1 元素分析: 計算値 C;54.16,H;6.70,N;16.62 分析値 C;53.92,H;7.01,N;16.39 実施例１１４：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリミ
ジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェ
ニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジン・２塩酸塩を
用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）
アセトアミドの代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロ
エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド
を用いて同様の反応・処理を行うことによって標記化合
物を白色無定形固体として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.53(6H,m),
1.83(3H,s),2.25-2.50(4H,m),3.69(4H,m),6.58(1H,t,J=
4.6Hz),7.21(2H,d,J=8.6Hz),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.97
(1H,s),7.32(2H,s,J=5.3Hz) IR(KBr): 3331,2976,1657,1585 cm-1 MS(EI): 367(M+) 元素分析: 計算値 C;68.63,H;7.95,N;19.06 分析値 C;68.23,H;7.68,N;18.82 実施例１１５：Ｎ−（４−（１−（４−（チアゾール−
２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメ
チル）アセトアミド・１／２エタノール・１／２水和物
の合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−チアゾリル）ピペラジンを用い、さら
にＮ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミ
ドの代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニル
メチル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行う
ことによって標記化合物を褐色油状物として得た。1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.87(3H,s),
2.38-2.50(4H,m),3.37(4H,m),3.45(1H,q,J=6.6Hz),4.23
(2H,d,J=5.9Hz),6.81(2H,d,J=3.3Hz),7.13(2H,d,J=3.3H
z),7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),8.29(1H,
t,J=5.3Hz). IR(neat): 3284,2816,1653 cm-1 MS(EI): 344(M+) 元素分析: 計算値 C;60.61,H;7.50,N;14.88 分析値 C;60.61,H;7.15,N;14.98 実施例１１６：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミド・１／４エタノ
ールの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリジル）ピペラジンを用い、さらに
Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド
の代わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェ
ニル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用いて同様
の反応・処理を行うことによって標記化合物を白色結晶
として得た。融点１４５〜１４８℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.30(3H,d,J=6.6Hz),1.53(6H,s),
1.83(3H,s),2.30-2.60(4H,m),3.37(1H,m),3.43(4H,m),
6.60(1H,d,J=4.6,6.6Hz),6.75(1H,d,J=8.6Hz),7.22(2H,
d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.49(1H,m),7.98(1H,
s),8.09(1H,m) IR(KBr): 3329,3066,1659,1594 cm-1 MS(EI): 366(M+) 元素分析: 計算値 C;71.49,H;8.37,N;14.91 分析値 C;71.89,H;8.07,N;14.69 実施例１１７：Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７１の
（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニル
ピペラジンの代わりに実施例８５の（２）で得られた１
−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジンを用
いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を
白色結晶として得た。融点＝１３５〜１３６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および1.36(4H,sおよびd,J=4.6H
z),1.99(3H,s),2.48-2.53(4H,m),3.49-3.55(6H,m),6.12
-6.17(2H,m),6.36-6.40(1H,m),7.10-7.31(4H,m),7.45-
7.55(1H,m). MS(EI): 368(M+) 元素分析: 計算値 C;68.46,H;6.84,N;15.21 分析値 C;68.51,H;6.92,N;15.18 実施例１１８：Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）
シクロプロピル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフェ
ニルメチル）アセトアミドの代わりに実施例７１の
（１）で得られたＮ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）シクロプロピル）アセトアミドを、さらにフェニル
ピペラジンの代わりに１−（２−ピリジル）ピペラジン
を用いて同様の反応・処理を行うことにより、標記化合
物を白色結晶として得た。融点＝１４５〜１４７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.26および1.36(4H,sおよびd,J=5.3H
z),2.00(3H,s),2.51-2.56(4H,m),3.50-3.56(6H,m),6.13
(1H,br),6.58-6.64(1H,m),7.10-7.32(4H,m),7.42-7.49
(1H,m),8.16-8.19(1H,m). MS(EI): 350(M+) 元素分析: 計算値 C;71.97,H;7.48,N;15.99 分析値 C;72.10,H;7.52,N;15.94 実施例１１９：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６
−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミ
ドの合成 （Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（１２１
ｇ）とトリエチルアミン（１６８ｍｌ）のジクロロエタ
ン（１２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アセチル（７
８．２ｍｌ）を１時間かけて滴下し、室温にて２時間し
た。反応液を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、標記化合
物（１４３．４ｇ）を淡黄色結晶として得た。融点＝９
９〜１０１℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=6.6Hz),1.92(3H,s),5.0
8(1H,dq,J=7.3Hz),6.37(1H,br),7.20-7.34(5H,m). MS(EI): 163(M+) （２）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エ
チル）アセトアミドの合成 （Ｓ）−１−フェニルエチルアセトアミド（１４３．
４ｇ）と塩化アセチル（９３．７ｍｌ）のジクロロエタ
ン（７００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化アルミニウム
（２５７．７ｇ）を３０分かけて加えた。１０℃にて３
０分間、さらに６０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷
水（１５００ｍｌ）に注ぎ、有機層を分離した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
後，溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸エチル）にて精
製し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することによ
り、標記化合物（７６．４ｇ）を白色結晶として得た。
融点＝１２５〜１２８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),2.00(3H,s),2.5
8(3H,s),5.15(1H,dq,J=7.3Hz),5.98(1H,br.d,J=6.6Hz),
7.40(2H,d,J=8.6Hz),7.92(2H,d,J=7.9Hz). MS(EI): 205(M+) （３）（Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香
酸の合成 実施例９５の（１）においてＮ−（１−（４−アセチ
ルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの代わ
りに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エチ
ル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を黄色結晶として得た。融点＝１８
６〜１９０℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.86(3H,s),
4.96(1H,dq,J=7.3Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.91(2H,d,J
=7.9Hz),8.36(1H,d,J=7.9Hz),12.87(1H,br.s). MS(EI): 207(M+) （４）（Ｓ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香
酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド
−１−メチルエチル）安息香酸の代わりに（Ｓ）−４−
（１−アセトアミドエチル）安息香酸を用いて同様の反
応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶とし
て得た。
融点＝１２５〜１２７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz),2.00(3H,s),3.9
1(3H,s),5.16(1H,dq,J=7.3Hz),5.85-5.87(1H,br),7.36-
7.39(2H,m),7.98-8.01(2H,m). MS(EI): 221(M+) （５）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安息
香酸メチルの代わりに（Ｓ）−４−（１−アセトアミド
エチル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行
うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融点
＝１０３〜１０４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.45(3H,d,J=7.3Hz),1.93(3H,s),2.5
3(1H,br.s),4.63(2H,s),5.07(1H,dq,J=7.3Hz),6.02(1H,
br.d,J=7.3Hz),7.24-7.32(4H,m). MS(EI): 193(M+) （６）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミ
ドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチ
ルフェニル）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応
・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として
得た。融点＝１１４〜１１６℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),4.5
7(2H,s),5.12(1H,dq,J=7.3Hz),5.70(1H,br),7.29-7.38
(4H,m). MS(EI): 211(M+) [α]D 25-145.0゜(c=1.00,CHCl3) （７）（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−
（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例８
５の（２）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.97(3H,s),2.4
9-2.53(4H,m),3.50-3.54(6H,m),5.12(1H,dq,J=7.3Hz),
5.84-5.87(1H,br),6.12-6.16(1H,m),6.36-6.40(1H,m),
7.25-7.32(4H,m),7.46-7.55(1H,m). MS(EI): 356(M+) 実施例１２０：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６
−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アセトアミ
ドの合成 実施例１１９の（１）において（Ｓ）−（−）−１−
フェニルエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（＋）−１−
フェニルエチルアミンを用いて同様の反応・処理を行う
ことにより、標記化合物を白色結晶として得た。
融点＝１００〜１０２℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.47(3H,d,J=7.3Hz),1.96(3H,s),5.1
1(1H,dq,J=7.3Hz),5.95(1H,br),7.22-7.36(5H,m). MS(EI): 163(M+) （２）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エ
チル）アセトアミドの合成 実施例１１９の（２）において（Ｓ）−１−フェニル
エチルアセトアミドの代わりに（Ｒ）−１−フェニルエ
チルアセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を白色結晶として得た。融点＝１２
５〜１２７℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.99(3H,s),2.5
8(3H,s),5.14(1H,dq,J=7.3Hz),6.17(1H,br.d,J=6.6Hz),
7.39(2H,d,J=7.9Hz),7.91(2H,d,J=7.9Hz). MS(EI): 205(M+) （３）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香
酸の合成 実施例９５の（１）においてＮ−（１−（４−アセチ
ルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの代わ
りに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）エチ
ル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこと
により、標記化合物を淡黄色結晶として得た。融点＝１
８９〜１９２℃1 H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.35(3H,d,J=7.3Hz),1.86(3H,s),
4.96(1H,dq,J=7.3Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.91(2H,d,J
=7.9Hz),8.36(1H,d,J=7.9Hz),12.85(1H,br.s). MS(EI): 207(M+) （４）（Ｒ）−４−（１−アセトアミドエチル）安息香
酸メチルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド
−１−メチルエチル）安息香酸の代わりに（Ｒ）−４−
（１−アセトアミドエチル）安息香酸を用いて同様の反
応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶とし
て得た。
融点＝１２６〜１２８℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz),2.00(3H,s),3.9
1(3H,s),5.16(1H,dq,J=7.3Hz),5.85-5.87(1H,br),7.36-
7.39(2H,m),7.98-8.01(2H,m). MS(EI): 221(M+) （５）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安
息香酸メチルの代わりに（Ｒ）−４−（１−アセトアミ
ドエチル）安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を
行うことにより、標記化合物を白色結晶として得た。融
点＝１０２〜１０４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.44(3H,d,J=6.6Hz),1.92(3H,s),2.6
7(1H,br.s),4.62(2H,s),5.06(1H,dq,J=7.3Hz),6.09(1H,
br.d,J=7.3Hz),7.23-7.31(4H,m). MS(EI): 193(M+) （６）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）アセトアミドの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミ
ドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチ
ルフェニル）エチル）アセトアミドを用いて同様の反応
・処理を行うことにより、標記化合物を白色結晶として
得た。融点＝１１３〜１１４℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.46(3H,d,J=7.3Hz),1.96(3H,s),4.5
6(2H,s),5.11(1H,dq,J=7.3Hz),5.88(1H,br),7.28-7.37
(4H,m). MS(EI): 211(M+) [α]D 25 145.8゜(c=1.00,CHCl3) （７）（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−
（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに実施例８
５の（２）で得られた１−（６−フルオロピリジン−２
−イル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより、標記化合物を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.97(3H,s),2.4
9-2.53(4H,m),3.50-3.54(6H,m),5.12(1H,dq,J=7.3Hz),
5.90-5.93(1H,br),6.12-6.16(1H,m),6.36-6.40(1H,m),
7.25-7.32(4H,m),7.46-7.55(1H,m). MS(EI): 356(M+) 実施例１２１：（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｓ）−Ｎ−
（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結
晶として得た。融点＝１１４〜１１５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=6.6Hz),1.98(3H,s),2.5
7-2.61(4H,m),3.09-3.12(4H,m),3.54(2H,s),5.12(1H,d
q,J=7.3Hz),5.73(1H,br.d,J=7.3Hz),6.83-6.98(4H,m),
7.25-7.33(4H,m). MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;70.97,H;7.37,N;11.76 [α]D 25-87.0゜(c=1.00,CHCl3) 実施例１２２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（（４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）
フェニル）エチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）においてＮ−（４−クロロメチルフ
ェニルメチル）アセトアミドの代わりに（Ｒ）−Ｎ−
（１−（４−クロロメチルフェニル）エチル）アセトア
ミドを、さらにフェニルピペラジンの代わりに１−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン・２塩酸塩を用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を白色結
晶として得た。融点＝１１４〜１１５℃1 H-NMR(CDCl3)δ: 1.48(3H,d,J=7.3Hz),1.98(3H,s),2.5
7-2.61(4H,m),3.09-3.12(4H,m),3.54(2H,s),5.12(1H,d
q,J=7.3Hz),5.72(1H,br.d,J=7.3Hz),6.83-6.98(4H,m),
7.25-7.33(4H,m). MS(EI): 355(M+) 元素分析: 計算値 C;70.96,H;7.37,N;11.82 分析値 C;71.03,H;7.35,N;11.79 [α]D 2587.4゜(c=1.00,CHCl3) 実施例１２３：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フ
ルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミドの
合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに実施例８５の（２）で得られた１−（６−フルオ
ロピリジン−２−イル）ピペラジンを用い、さらにＮ−
（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミドの代
わりにＮ−（１−（４−（１−クロロエチル）フェニ
ル）−１−メチルエチル）アセトアミドを用いて同様の
反応・処理を行うことにより、標記化合物を得ることが
できる。
実施例１２４：Ｎ−（４−（１−（４−（ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチ
ル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（２−ピリジル）ピペラジンを用い、さらに
Ｎ−（４−クロロメチルフェニルメチル）アセトアミド
の代わりにＮ−（４−（１−クロロエチル）フェニルメ
チル）アセトアミドを用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより、標記化合物を得ることができる。
実施例１２５：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（６−フ
ルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エ
チル）フェニル）メチル）アセトアミドの合成 実施例１の（５）において、フェニルピペラジンの代
わりに１−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピペラ
ジンを用い、さらにＮ−（４−クロロメチルフェニルメ
チル）アセトアミドの代わりにＮ−（（４−（１−クロ
ロエチル）フェニル）メチル）アセトアミドを用いて同
様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得るこ
とができる。
実施例１２６：（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸の合
成 実施例６８の（２）において２−（４−メチルフェニ
ル）−２−メチルプロピオニトリルの代わりに実施例１
１９の（３）で得られた（Ｓ）−４−（１−アセトアミ
ドエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより、標記化合物を得ることができる。
（２）（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチ
ルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド
−１−メチルエチル）安息香酸の代わりに（Ｓ）−４−
（１−アミノエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。
（３）（Ｓ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）安息香酸メチルの
合成 実施例６８の（１３）においてＮ−（４−（１−アミ
ノ−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド
の代わりに（Ｓ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸
メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標
記化合物を得ることができる。
（４）（Ｓ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジンの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安
息香酸メチルの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を得ることができる。
（５）（Ｓ）−４−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミ
ドの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチ
ルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）
ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによ
り、標記化合物を得ることができる。
（６）（Ｓ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例５９の（１）において４−クロロメチルアセト
フェノンの代わりに（Ｓ）−４−（１−（４−クロロメ
チルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を得ることができる。
（７）（Ｓ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例６８の（５）において２−（４−アジドメチル
フェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの代わりに
（Ｓ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル）エチ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得
ることができる。
（８）（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例６８の（６）において２−（４−アミノメチル
フェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの代わりに
（Ｓ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル）エチ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得
ることができる。
実施例１２７：（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
ェニルメチル）アセトアミドの合成 （１）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸の合
成 実施例６８の（２）において２−（４−メチルフェニ
ル）−２−メチルプロピオニトリルの代わりに実施例１
２０の（３）で得られた（Ｒ）−４−（１−アセトアミ
ドエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処理を行うこ
とにより、標記化合物を得ることができる。
（２）（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチ
ルの合成 実施例９５の（２）において４−（１−アセトアミド
−１−メチルエチル）安息香酸の代わりに（Ｒ）−４−
（１−アミノエチル）安息香酸を用いて同様の反応・処
理を行うことにより、標記化合物を得ることができる。
（３）（Ｒ）−４−（１−（４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル）安息香酸メチルの
合成 実施例６８の（１３）においてＮ−（４−（１−アミ
ノ−１−メチルエチル）フェニルメチル）アセトアミド
の代わりに（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸
メチルを用いて同様の反応・処理を行うことにより、標
記化合物を得ることができる。
（４）（Ｒ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチルフェ
ニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジンの合成 実施例１の（３）において４−アセトアミドメチル安
息香酸メチルの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）
安息香酸メチルを用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を得ることができる。
（５）（Ｒ）−４−（１−（４−クロロメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例９５の（４）においてＮ−（１−（４−ヒドロ
キシメチルフェニル）−１−メチルエチル）アセトアミ
ドの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−ヒドロキシメチ
ルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）
ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことによ
り、標記化合物を得ることができる。
（６）（Ｒ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例５９の（１）において４−クロロメチルアセト
フェノンの代わりに（Ｒ）−４−（１−（４−クロロメ
チルフェニル）エチル）−１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジンを用いて同様の反応・処理を行うことに
より、標記化合物を得ることができる。
（７）（Ｒ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニ
ル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
ンの合成 実施例６８の（５）において２−（４−アジドメチル
フェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの代わりに
（Ｒ）−４−（１−（４−アジドメチルフェニル）エチ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得
ることができる。
（８）（Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメ
チル）アセトアミドの合成 実施例６８の（６）において２−（４−アミノメチル
フェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルの代わりに
（Ｒ）−４−（１−（４−アミノメチルフェニル）エチ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用い
て同様の反応・処理を行うことにより、標記化合物を得
ることができる。
上記実施例と同様にして、以下の化合物を製造するこ
とができる。
実施例１２８：Ｎ−（４−（（４−（１−メチルイミダ
ゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フ
ェニルメチル）アセトアミド 実施例１２９：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１３０：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミド 実施例１３１：Ｎ−（４−（１−（４−（１−メチルイ
ミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３２：Ｎ−（１−（４−（１−（４−（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）
エチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１３３：Ｎ−（１−（４−（（４−（１−メチル
イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド 実施例１３４：Ｎ−（４−（（４−（５−メチルチアゾ
ール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド 実施例１３５：Ｎ−（４−（（４−（４−メチルチアゾ
ール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェ
ニルメチル）アセトアミド 実施例１３６：Ｎ−（４−（（４−（４，５−ジメチル
チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニルメチル）アセトアミド 実施例１３７：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチル
チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）エチル）アセトアミド 実施例１３８：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチル
チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１３９：Ｎ−（１−（４−（（４−（４−メチル
チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１４０：Ｎ−（１−（４−（（４−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）
メチル）フェニル）−１−メチルエチル）アセトアミド 実施例１４１：Ｎ−（１−（４−（（４−（５−メチル
チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチ
ル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド 以下、実験例を挙げて本発明の作用・効果をさらに詳
細に説明する。
実験例１：マウスの TNF-α、IL-10産生に対する作用
（in vivo） 雌性BALB/cマウス（日本チャールスリバー社より購
入）にLPS（リポ多糖：Escherichia coli 055:B5由来、
Difco 社製）500μg/kg を腹腔内投与した。血清中の T
NF-α濃度は LPS 投与９０分後にピーク値を示すので、
この時点での血清中 TNF-α濃度をファクターテスト mT
NF-α(FACTOR TEST mTNF-α）（Genzyme 社製)を用いて
測定すると共に、同時点でのIL-10濃度をミューリンIL-
10 ELISA キット（Murine IL-10 ELISA Kit）（Endogen
社製)を用いて測定した。また、試験化合物は LPS 投
与の 30 分前に経口投与して同様に TNF-α濃度およびI
L-10 濃度を測定した。その結果を表１に示す。なお、T
NF-α産生および IL-10 産生に対する試験化合物の作用
は以下の式により試験化合物未投与群に対する割合とし
て算出した。
実験例２：ヒト単核球からの TNF-α、IL-10 産生に対
する作用（in vitro） 健常人ボランティアから血液を採取し、リンパ球分離
液（Flow Laboratories）を用いて単核球を分離する。
細胞は 10％FCS (Fetal calf serum：牛胎児血清、Gibc
o 社製) 添加 RPMI-1640 培地で懸濁する。単核球 (5x1
06/ml) を LPS (1μg/ml) および PMA(phorbol 12-myri
state 13-acetate、Sigma 社製) 10 ng/mlを用いて刺激
し、種々の濃度における試験化合物と共に５％二酸化炭
素を含む加湿状態において 37℃でインキュベートす
る。培養２４時間後、上清中の TNF-α濃度をサイトス
クリーンヒト TNF-αELISA キット（Cytoscreen human
TNF-αELISA Kit）（Biosource 社製）を用いて測定す
る。
実験例３：エンドトキシンショック（生死）に対する作
用 雌性 BALB/c マウス（日本チャールスリバー社より購
入）にLPS (E. coli 055B5) 10 mg/kg を腹腔内投与し
た。上記 LPS 投与の３０分前に試験化合物を経口投与
した。翌日より３日間生死を観察した。なお、試験化合
物として実施例20 の化合物を用いた。その結果、試験
化合物未投与群（１群９匹）では全例が死亡したのに対
し、試験化合物投与群（１群９匹）では８例生存したこ
とから、顕著に有意な効果が観察された。
実験例４：アジュバント関節炎に対する治療効果 雄性 Lewis ラット（セアック吉富より購入）の尾基
部に結核死菌を接種し、アジュバント関節炎を発症させ
た。関節炎の発症した１５日目から２０日目まで６日
間、試験化合物を 30mg/kg経口投与した。足容積は１５
日目から経時的に測定した。なお、試験化合物として実
施例 20 の化合物を用いた。２０日目から１５日目の足
容積の変化を測定した結果、試験化合物未投与のラット
の場合、足容積が 0.344 ml 増加するのに対し、試験化
合物を投与したラットでは 0.186ml 減少したことか
ら、アジュバント関節炎の発症を顕著に抑制することが
判明した。
実験例５：コラーゲン関節炎に対する治療効果 DBA/1J マウス（セアック吉富より購入）の尾基部に
ウシ由来タイプIIコラーゲン（コラーゲン技術研究会よ
り購入）をコンプリートフロイドアジュバントＨ３７Ｒ
ｖ（和光純薬工業より購入）とともに day 0 と day21
の２回皮内接種する。接種後２２日目から３３日まで試
験化合物を経口投与する。四肢の足関節腫脹を０（変化
成し）〜３（５指の浮腫）のスコアで観察する。それぞ
れのマウスの関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示
する。
実験例６：ドパミンＤ2受容体に対する親和性；3Ｈ−ス
ピペロン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ（I.Cree
se）らの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー，第４６巻，３７７頁（１９７７）］に準
じて行った。凍結保存したラット線条体から粗シナプス
膜を調製し、膜標本と3Ｈ−スピペロンを被験化合物存
在下で３７℃で２０分反応させた。反応終了後、ただち
にワットマン GF/B フィルター（商品名）で吸引濾過し
フィルター上の放射能活性はトップカウントで測定し
た。すべての反応は 100nM ケタンセリン存在下で行っ
た。非特異的結合量は 100 μＭ（±）−スルピリド存
在下で求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（IC50）を
２点補間法より算出し、阻害定数（Ki 値）を求めた。
実験例７：セロトニン２受容体に対する親和性；3Ｈ−
ケタンセリン結合 粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン（Leysen
J.E.）らの方法［モレキュラー・ファーマコロジー，
第２１巻，３０１頁（１９８２）］に準じて行った。凍
結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を調製し、
膜標本と3Ｈ−ケタンセリンを被験化合物存在下で３７
℃、２０分間インキュベートした。反応終了後、ただち
にワットマン GF/B フィルター（商品名）で吸引濾過
し、フィルター上の放射能活性はトップカウントで測定
した。非特異的結合量は 10μＭリタンセリン存在下で
求めた。試験化合物の５０％抑制濃度（IC50）を２点補
間法より算出し、阻害定数（Ki 値）を求めた。
実験例８：アドレナリンα1受容体に対する親和性；3Ｈ
−プラゾシン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は［ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー，第５５巻，３２
３頁（１９７９）］に準じて行った。凍結保存したラッ
ト脳組織から粗シナプス膜を調製し、膜標本と3Ｈ−プ
ラゾシンを被験化合物存在下で２５℃、３０分間インキ
ュベートした。反応終了後、ただちにワットマン GF/B
フィルター（商品名）で吸引濾過し、フィルター上の放
射能活性はトップカウントで測定した。非特異的結合量
は 100μMWB4101 存在下で求めた。試験化合物の５０％
抑制濃度（IC50）を２点補間法より算出し、阻害定数
（Ki 値）を求めた。
実験例９：セロトニン１Ａ受容体への親和性；3Ｈ−８
−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合 特異的セロトニン１Ａ（5-HT1A）受容体結合試験をジ
ャーナル・オブ・ニューロケミストリー（J.Neuroche
m.）、４４、１６８５（１９８５）に記載の方法に準じ
て行った。９〜１０週令のウィスターラット海馬より粗
シナプトソーム画分を分離し、１ｍＭ塩化マンガンを含
む５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し
て実験に用いた。次にシナプトソーム懸濁液に数種類の
濃度の試験化合物とトリチウム化した８−ヒドロキシ−
２−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡ
Ｔ：終濃度１ｎＭ）を加え、３７℃で１２分間反応させ
た。反応後、反応液をワットマン GF/B フィルター（商
品名）で吸引濾過し、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）でフィルターを洗った後、フィルターに残っ
た放射能活性をトップカウントで測定した。非特異的結
合を１μMWAY-100635 存在下で決定した。５０％抑制濃
度（IC50）を２点補間法より算出し、阻害定数（Ki
値）を求めた。
実験例６〜９の結果を表２に示す。なお、表中、＊の
値は IC50 値を示す。
実験例１０：毒性試験 単回投与毒性試験では、雌雄 SD 系ラット（３匹／
群）およびビーグル犬（１匹／群）に被験化合物を投与
して死亡例の有無、一般状態および体重を指標とし、単
回投与における毒性を評価する。また、反復投与毒性試
験では、雌雄のSD 系ラット（６匹／群）および雌雄ビ
ーグル犬（２匹／群）に被験化合物を２週間反復投与し
て、一般状態、体重、摂餌量、血液学的検査、血液生化
学的検査、臓器重量および剖検（病理組織検査を含む）
を指標とし、反復投与における被験化合物の毒性を評価
する。
実験例１１：ラットにおけるバイオアベイラビリティー
の評価 SD 系雌性ラット（１群５匹）に被験化合物を静脈内
投与および経口投与した後、経時的に採血し、血漿中薬
物濃度を高速液体クロマトグラフを用いて測定する。次
式によりバイオアベイラビリティー（BA）を算出する。
産業上の利用可能性 上記した薬理実験を含む各種実験から明らかなよう
に、本発明の化合物（Ｉ）またはその製薬上許容しうる
塩は、中枢神経系作用が発現しないか、あるいは著しく
減弱されていることから、安全性の高い優れたＴＮＦ−
α産生抑制作用および／またはＩＬ−１０産生促進作用
を有し、ＴＮＦ−α産生異常に伴う各種疾患またはＩＬ
−１０により治療可能な疾患、たとえば、慢性炎症性疾
患、急性炎症性疾患、感染による炎症性疾患、自己免疫
性疾患、アレルギー性疾患、その他のＴＮＦ−α介在性
疾患の予防または治療剤として有用である。
本出願は日本で出願された平成９年特許願第２８０８
８０号および平成１０年特許願第２６１１００号を基礎
としており、その内容は本明細書に全て包含されるもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 37/08 37/08 43/00 43/00 Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 239/42 239/42 239/47 239/47 Ｚ 239/48 239/48 239/50 239/50 239/54 277/42 277/42 277/58 277/58 295/12 Ａ 295/12 239/54 (72)発明者 久留 正生 福岡県築上郡吉富町大字小祝955番地 吉富製薬株式会社 九州研究所内 (72)発明者 青木 吉行 埼玉県入間市小谷田３丁目７番25号 吉 富製薬株式会社 東京研究所内 審査官 齋藤 恵 (56)参考文献 特開 昭52−156879（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−202014（ＪＰ，Ａ) 特開2001−72660（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／11769（ＷＯ，Ａ１) Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．, 2000年 ５月 １日，Ｖｏｌ．10，ｐ. 881−884 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉ ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．, 2000年 ５月 １日，Ｖｏｌ．10，ｐ. 875−879 Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，2000年 ３月17日，Ｖｏｌ．409，ｐ．331−335 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 C07D 233/00 - 233/88 C07D 239/00 - 239/54 C07D 277/00 - 277/58 C07D 295/00 - 295/12 A61K 31/00 - 31/496 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (26)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
    れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
    ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
    はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
    れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
    置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
    〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ8、Ｒ9は同一または異なってそれぞれ水素または低級
    アルキルを示す。Ｙは式 （式中、Ｒ10、Ｒ11は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示す。Ｒ12、Ｒ13は同一または異
    なってそれぞれ水素または低級アルキルを示すか、また
    はＲ12、Ｒ13が一緒になってアルキレンを形成する基を
    示す。Ｒ14、Ｒ15は同一または異なってそれぞれ水素ま
    たは低級アルキルを示す。ｍは０〜２の整数を、ｎは０
    〜２の整数を示し、かつ０≦ｍ＋ｎ≦２を示す。）で表
    わされる基を示す。環Ａはフェニル、ピリミジル、チア
    ゾリル、ピリジル、ピラジルまたはイミダゾリルを示
    す。ただし、Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がブチルであ
    り、ＹにおいてＲ12、Ｒ13が共に水素、ｍおよびｎが０
    であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8およびＲ9が水素であり、かつ環
    Ａがフェニルである時、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の一つが２−イ
    ソプロポキシであり、残りの２つが水素である場合を除
    く。）により表されるピペラジン化合物またはその製薬
    上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
    れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
    ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
    はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
    れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
    置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
    〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。ただし、Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がブ
    チルであり、Ｙ1におけるＲ12、Ｒ13が共に水素であ
    り、かつＲ1、Ｒ2が水素である時、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5の一
    つが２−イソプロポキシ、残りの２つが水素である場合
    を除く。）により表される請求の範囲第１項に記載のピ
    ペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
    れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
    ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
    はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
    れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
    置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
    〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ8aは低級アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載
    のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ8aがメチルである請求の範囲第３項に
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
    塩。
  5. 【請求項５】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は同一または異なってそ
    れぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アシルか
    ら選ばれる基によりモノまたはジ置換されたアミノまた
    はヒドロキシを示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異なってそ
    れぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲンにより
    置換された低級アルキル、アラルキル、アシルまたは１
    〜３個のハロゲンにより置換された低級アシルを示す。
    Ｒ8a、Ｒ9aは同一または異なってそれぞれ低級アルキル
    を示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載
    のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ8aおよびＲ9aが共にメチルである請求
    の範囲第５項に記載のピペラジン化合物またはその製薬
    上許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5が同一または異なってそ
    れぞれ水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである請求
    の範囲第１〜６項のいずれかに記載のピペラジン化合物
    またはその製薬上許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
    級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
    なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
    ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
    または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
    を示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載
    のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
    級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
    なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
    ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
    または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
    を示す。Ｒ8aは低級アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載
    のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ8aがメチルである請求の範囲第９項
    に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる
    塩。
  11. 【請求項１１】 一般式 （式中、Ｒ1、Ｒ2は同一または異なってそれぞれ水素、
    ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノ、ニトロ、ヒドロキシまたは
    シアノを示す。環Ａ’は （式中、Ｒ16、Ｒ17は同一または異なってそれぞれ水
    素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは低
    級アルキルおよび低級アシルから選ばれる基によりモノ
    またはジ置換されたアミノを示す。Ｒ18は水素または低
    級アルキルを示す。）を示す。Ｒ6、Ｒ7は同一または異
    なってそれぞれ水素、低級アルキル、１〜３個のハロゲ
    ンにより置換された低級アルキル、アラルキル、アシル
    または１〜３個のハロゲンにより置換された低級アシル
    を示す。Ｒ8a、Ｒ9aは同一または異なってそれぞれ低級
    アルキルを示す。Ｙ1は式 （式中、Ｒ12、Ｒ13は同一または異なってそれぞれ水素
    または低級アルキルを示すか、またはＲ12、Ｒ13が一緒
    になってアルキレンを形成する基を示す。）で表わされ
    る基を示す。）により表される請求の範囲第１項に記載
    のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ8aおよびＲ9aが共にメチルである請
    求の範囲第１１項に記載のピペラジン化合物またはその
    製薬上許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 Ｒ6、Ｒ7の一方が水素、他方がアシル
    である請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載のピペ
    ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 Ｒ12、Ｒ13が同一または異なってそれ
    ぞれ水素またはメチルであるか、またはＲ12、Ｒ13が一
    緒になってエチレンを形成する基である請求の範囲第１
    〜１３項のいずれかに記載のピペラジン化合物またはそ
    の製薬上許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−（４−（（４−フェニルピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
    ド、 Ｎ−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
    ド、 Ｎ−（４−（（４−（２−フルオロフェニル）ピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミ
    ド、 Ｎ−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセト
    アミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
    トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）メチル）フェニル）エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
    トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチ
    ル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１−メチル
    エチル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−フェニルピペラジン−１−イ
    ル）メチル）フェニル）シクロプロピル）アセトアミド
    および Ｎ−（１−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピ
    ル）アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、２、７、１３または１４
    項に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しう
    る塩。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−（４−（１−（４−フェニルピペ
    ラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトア
    ミド、 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオロフェニル）ピペ
    ラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）アセトア
    ミドおよび Ｎ−（４−（１−（４−（２，４−ジフルオロフェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェニルメチル）
    アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、３、４、７、１３または
    １４項に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容
    しうる塩。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−（４−（１−（４−（４−フルオ
    ロフェニル）ピペラジン−１−イル）−１−メチルエチ
    ル）フェニルメチル）アセトアミドである請求の範囲第
    １、５〜７、１３および１４項のいずれかに記載のピペ
    ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  18. 【請求項１８】 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２
    −イル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニルメチ
    ル）アセトアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）エチル）アセ
    トアミド、 Ｎ−（１−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピ
    ペラジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロプロピ
    ル）アセトアミド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）ホルムアミ
    ド、 Ｎ−（４−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）プロピオンア
    ミド、 Ｎ−（４−（（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジ
    ン−１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド
    および Ｎ−（４−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
    −１−イル）メチル）フェニルメチル）アセトアミド から選ばれる請求の範囲第１、７、８、１３または１４
    項に記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しう
    る塩。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−（１−（４−（１−（４−（ピリ
    ミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）フ
    ェニル）シクロプロピル）アセトアミドである請求の範
    囲第１、７、９、１０、１３または１４項に記載のピペ
    ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
  20. 【請求項２０】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分とする医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制および／またはＩ
    Ｌ−１０産生促進剤。
  22. 【請求項２２】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分として含有するＴＮＦ−α産生異常に伴う疾
    患、ＴＮＦ−α介在性疾患またはＩＬ−１０により治療
    可能な疾患の予防または治療剤。
  23. 【請求項２３】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療
    剤。
  24. 【請求項２４】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治
    療剤。
  25. 【請求項２５】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防また
    は治療剤。
  26. 【請求項２６】 請求の範囲第１〜１９項のいずれかに
    記載のピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩
    を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防また
    は治療剤。
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