WO1999019301A1 - Composes de piperazine et utilisation medicale desdits composes - Google Patents

Composes de piperazine et utilisation medicale desdits composes Download PDF

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Yoshiyuki Aoki
Tokushi Hanano
Hiroshi Morimoto
Masao Hisadome
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Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament, in particular, a piperazine compound useful as a TNF- ⁇ production inhibitor and a Z or IL-10 production promoter, and to its use as a medicament.
  • TNF-H tumor necrosis factor alpha
  • TNF- ⁇ promotes production of interleukin 1 (hereinafter referred to as IL-11), which is an inflammatory site-inducing agent, endotoxin shock-inducing effect, proliferation effect on fibroblasts, bone resorption effect
  • IL-11 interleukin 1
  • TNF- ⁇ activity is also found in synovial fluid and serum in rheumatoid arthritis [Macnaul, KL., Et al., J. Immunol., 145, 4154-4166 (1990): Brennan, FM, et. al., J. Immunol., 22, 1907-1912 (1992)]. Recently, it has been reported that an anti-TNF- ⁇ chimeric antibody is effective for rheumatoid arthritis and Crohn's disease, and the importance of TNF-a in this disease has been clarified [EIliott, MJ, et al. al., Arthritis Rheum., 36, 1681-1690 (1993): VanDullemen, HM et al., Gastroenterology 109, 129-135 (1995)].
  • TNF- ⁇ has been reported that sputum levels of TNF- ⁇ are also elevated in sputum of patients with adult respiratory distress syndrome (ARDS), a serious respiratory disease, and that TNF- ⁇ may be involved in ARDS [Marks, JD et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141, 94-97 (1990), Millar, AB, et al., Nature, 324, 73 (1986)]. TNF-a has also been implicated in the fulminant transformation of lupus hepatitis [Sheron, N. et al., Lancet 336, 321-322 (1990), Muto, Y., et al., Lancet, ii, 72-74 (1986)].
  • TNF- ⁇ suppresses myocardial contractility [Finkel, MS, et al., Science, 257, 387-389 (1992); Pagani, DF "et al., J. Clin. Invest., 90, 389-398 (1992)].
  • TNF- ⁇ is the same substance as cachectin, which is a inducer of cachexia (catabolism of systemic metabolism in cancer and infectious diseases, resulting in extreme exhaustion) [B. Beutler , D. Greenwald, JD Hulmes et al., Nature, 316, 552-554 (1985) 3.
  • TNF- ⁇ TNF- ⁇
  • HF Jr. et al. J. Immunol., 145, 4185-4191 (1990)
  • Lechner AJ et al., Am. J. Physiol., 263, 526-535 (1992)
  • an inhibitory effect on septic shock has been observed in experiments using TNF-H antibodies [Starnes, HF Jr., et al. , J. Immunol., 145, 4185-4191 (1990); Beutler, B., et al., Science, 229, 869-871 (1985)].
  • osteoarthritis [: Lewis, AJ et al., Immunopharm. Immunotoxicol., 17, 607-613 (1995), Venn, G., et al., Arthritis Rheum., 36 (6) , 819-826 (1993)], multiple sclerosis [Sharief, M., et al., Engl. J. Med., 325 (7), 467-472 (1991), Beck, J. et al "Acta. Neurol. Scand “78, 318-323 (1988), Franciotta, DM et al., Ann. Neurol., 26, 787-789 (1989), Hofinann, FM et al” J. Exp.
  • interleukin 10 (hereinafter referred to as IL-10) is a cytokine mainly produced from type 2 helper T cells.
  • IL-10 enhances the activity of B cells and enriched cells, but suppresses its antigen-presenting ability and the ability to produce cytokines such as TNF- and IL-1 on macrophages, Of inhibitory cytokines that strongly suppress the function of type 1 helper T cells involved in
  • IL-10 inhibits the production of TNF- ⁇ from the synovial cells of chronic rheumatoid arthritis [Isomaki, P, et al., Arthritis Rheum., 39, 386- 395 (1996)]. Also,
  • transgenic human IL-10 is being developed as a treatment for septic shock, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, and cancer.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 52-1566979 discloses a piperazine derivative useful as an analgesic / anti-inflammatory drug, a psychotropic drug, an anxiolytic and a hypotensive drug.
  • No. 70 discloses a benzylpiperazine derivative useful as an antiallergic agent and an antiinflammatory agent, respectively.
  • 4-arylbiperazine compounds and 4-arylbiperidine compounds useful as antipsychotics are disclosed, and are described in Journal of Medicinal Chemicals. Mistry-I (Med. Chem.), Vol. 38, 4211-1422 (1995), describes N-aryl-1N'-benzylpiperazine compounds useful as antipsychotics.
  • imidazotriazine compounds are disclosed in International Publication WO 92/12154, and pyrazo-mouth triazine compounds are disclosed in International Publication W094 / 1 9350. , Respectively, are disclosed.
  • TNF- ⁇ production inhibitor that can be a therapeutic agent for such disease states.
  • the anti-TNF- ⁇ antibody currently under development can only be injected, and the antibody is likely to appear. There are therapeutic problems, and it is not yet satisfactory as a TNF- ⁇ production inhibitor.
  • IL-10 suppresses the production of TNF-a
  • a drug that promotes the production of IL-10 is expected to be used as a therapeutic drug for diseases associated with TNF-a.
  • Recombinant human IL-10 which is currently under development, is a biological product and can only be injected, as is the case with anti-TNF-H antibodies. Not satisfactory.
  • the compound described in JP-A-52-156879 is a compound in which a lower alkylene group between a phenyl group and a piperazine ring includes methylene, ethylene, propylene, trimethylene and ethylidene.
  • these disclosed compounds have an analgesic and anti-inflammatory effect, they also have a central nervous system effect, and have side effects due to the central nervous system effect, making it difficult to develop them as analgesic and anti-inflammatory agents. is there.
  • the compounds described in International Publication W092 No. 12554 and International Publication No. WO 94/19350 do not show sufficient TNF-a production inhibitory action and are not satisfactory.
  • the present invention provides a compound which has an excellent TNF-a production inhibitory action and a no or IL-10 production promotion action, has no central nervous system action, and is useful for the prevention or treatment of autoimmune diseases or inflammatory diseases.
  • the purpose is to provide.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of solving the above-mentioned problems, and as a result, of the compounds described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 52-156879, a phenyl group which is not specifically disclosed in the application is disclosed.
  • a compound in which the lower alkylene group between the and the piperazine ring is methylene or methylene substituted with lower alkyl has an excellent TNF- ⁇ production inhibitory action and / or an IL-10 production promotion action, In addition, they found that the central nervous system action did not appear or was significantly attenuated, and completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • R 1 R 2 are the same or different and are each amino or nitro, hydroxy or hydroxy mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl).
  • R 3 and RR 5 are the same or different, and are each amino or disubstituted mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, lower alkyl and lower acyl.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by 1 to 3 halogens, aralkyl, acyl or lower acyl substituted by 1 to 3 halogens; are shown.
  • R 8, R 9 are shown the same or different and each is hydrogen or lower alkyl .
  • Y has the formula
  • R 1Q and R 11 are the same or different and each represent hydrogen or lower alkyl.
  • R 12 and R 13 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, respectively, or R 12 and R 13 together
  • R 14 and R 15 are the same or different and each represent hydrogen or lower alkyl
  • m is an integer of 0 to 2
  • n is an integer of 0 to 2
  • 0 ⁇ m + n 2 represents a group represented by.
  • Ring A represents phenyl, pyrimidyl, thiazolyl, pyridyl, virazyl or imidazolyl.
  • R 6 and R 7 is hydrogen and the other is butyl
  • Y, R 12 and R 13 are both hydrogen
  • m and n are 0, and RR 2 , R 8 and R 9 are hydrogen
  • ring A is phenyl, unless one of R 3 , R 4 , R 5 is 2-isopropoxy and the other two are hydrogen.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 3 , R 4 , and R 5 are the same or different and are each mono- or di-substituted amino or disubstituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, lower alkyl, and lower acyl.
  • R 7 is the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, 1-3
  • Y 1 is the formula
  • R 12 and R 13 are the same or different and each represent hydrogen or lower alkyl, or R 12 and R 13 together represent a group which forms an alkylene.
  • R 6 and R 7 when one of R 6 and R 7 is hydrogen and the other is butyl, when R 12 and R 13 in Y 1 are both hydrogen and RR 2 is hydrogen, R 3 .R 4 and R 5 Unless one is 2-isopropoxy and the other two are hydrogen.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above (1) which is represented by the formula:
  • R 3 and RR 5 are the same or different and each represents amino or hydroxy mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, lower alkyl and lower acyl.
  • R 6 , R 7 is the same or different and represents hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted with 1 to 3 halogens, aralkyl, acyl or lower acyl substituted with 1 to 3 halogens, respectively.
  • R 8a represents lower alkyl.
  • Y 1 is the formula
  • R 1 R 2 are the same or different and are each amino or nitro, hydroxy or hydroxy mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl).
  • R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are each mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, amino, lower alkyl and lower acyl
  • R 6 and R 7 may be the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, 1-3 halogens, respectively.
  • R 8a and R 9a are the same or different and each represents lower alkyl.
  • Y 1 is the formula
  • Ring A is the same or different and represents amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl, respectively.
  • R 16, R 17 are the same or different each represent hydrogen, halogen, lower alk kill shows a more mono- or di-substituted Amino the group selected from lower alkoxy, or lower alkyl and lower Ashiru.
  • R 13 is Represents hydrogen or lower alkyl.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by 1 to 3 halogens, aralkyl, acyl or lower acyl substituted by 1 to 3 halogens.
  • Y 1 is the formula
  • RR 2 is the same or different and represents amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl, respectively)
  • RR 2 is the same or different and represents amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl, respectively.
  • R l 6, R 17 are the same or different each represent hydrogen, halogen, lower alk kill, more mono- or di-substituted Amino the group selected from lower alkoxy, or lower alkyl and lower Ashiru.
  • R 18 Represents hydrogen or lower alkyl.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by 1 to 3 halogens, aralkyl, acyl or lower acyl substituted by 1 to 3 halogens.
  • R 8 a represents a lower alkyl.
  • Y 1 is the formula R 12 C
  • Ring A is the same or different and represents amino, nitro, hydroxy or cyano mono- or di-substituted by a group selected from hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy, amino, lower alkyl and lower acyl, respectively.
  • R 16, R 17 are the same or different each represent hydrogen, halogen, lower alk kill shows a more mono- or di-substituted Amino the group selected from lower alkoxy, or lower alkyl and lower Ashiru.
  • R 18 is Represents hydrogen or lower alkyl.
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, lower alkyl substituted by 1 to 3 halogens, aralkyl, acyl or lower acyl substituted by 1 to 3 halogens.
  • R 8a and R 9a are the same or different and each represents a lower alkyl.
  • Y 1 is the formula
  • R 12 and R 13 are the same or different and each is hydrogen or methyl.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the piperazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (19).
  • a TNF-producing inhibitor and / or IL-110 production promoter comprising as an active ingredient the piperazine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (19). .
  • a disease associated with abnormal production of TNF- ⁇ comprising as an active ingredient the piperazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (19), An agent for preventing or treating an intervening disease or a disease treatable by IL_10.
  • a prophylactic or therapeutic agent for an inflammatory disease comprising, as an active ingredient, the piperazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (19).
  • a prophylactic or therapeutic agent for rheumatoid arthritis comprising as an active ingredient the piperazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (19).
  • a prophylactic or therapeutic agent for an allergic disease comprising, as an active ingredient, the piperazine compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of (1) to (19).
  • Halogen in R ⁇ R 2 means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Lower alkoxy in R ⁇ R 2 means alkoxy having 1 to 4 carbon atoms And methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tertiary butoxy.
  • Amino which is mono- or disubstituted by a group selected from lower alkyl and lower Ashiru in R ⁇ R 2, and lower alkyl as the substituent means a 1-4 alkyl carbon atoms, methyl, Echiru, propyl , Isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.
  • the lower acryl as a substituent means a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkanol substituted with a lower alkoxycarbonyl or a phenyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, benzoyl, phenylacetyl, and phenylpropionyl.
  • Amino mono- or di-substituted by these substituents includes methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, butylamino, acetylamino, diacetylamino, propionylamino, dipropionylamino, ptyrylamino, N-methyl-1-N-acetylamino.
  • Halogen in R 3 , R 4 and R 5 means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the lower alkyl in R 3 and RR 5 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and tertiary butyl.
  • the lower alkoxy in RRR 5 means an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
  • lower alkyl as a substituent means alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and methyl , Ethyl, propyl, isopropyl Butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc.
  • the lower acyl as a substituent means a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl or a lower alkanol substituted with a phenyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methoxycarbonyl.
  • Aminos mono- or di-substituted by these substituents include methylamino, dimethylamino, ethylamino, getylamino, propylamino, butylamino, acetylamino, diacetylamino, propioylamino, dipropionylamino, petyrylamino, N-methyl-N-acetylamino, N-ethyl-N-acetylamino, N-methyl-1-N-propionylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tertiary-butoxycarbonylamino, benzoylamino, phenylacetylamino, etc. .
  • the lower alkyl in R 6 and R 7 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tertiary butyl.
  • the lower alkyl substituted by 1 to 3 halogens in RR 7 is a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted by halogen (fluorine, chlorine, bromine, etc.), and Olometi ⁇ , Chloromethyl, Bromomethyl, 2-Fluoroethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 2-Chloroethyl, 2-Bromoethinole, 3-Phenyleopropyl, 3-Chloropropinole, 4-Fluorobutyl , 4 monobutyl butyl and so on.
  • halogen fluorine, chlorine, bromine, etc.
  • Aralkyl in R 6 and R 7 represents benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl and the like.
  • the acyl in R 6 and R 7 is alkanol having 1 to 5 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms, lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms substituted by a phenyl group or a pyridyl group, or Lower alkylsulfonyl having 1 to 4 carbon atoms, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, Isovaleryl, trimethylacetyl, methoxycarbonyl, ethoxy / propanol, isopropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbol, isobutoxycarbonyl, tertiary butoxycarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinol, picolinol , Phenylacetyl, phenylpropionyl, methanesulfonyl and the like.
  • the lower acyl substituted with 1 to 3 halogens in R 6 and R 7 is a lower acyl having 1 to 4 carbon atoms substituted with halogen (fluorine, chlorine, bromine, etc.), and includes fluoroacetyl, Shows trifluoroacetyl, chloroacetyl, bromoacetinol, 3-chloropropioninole, 3-bromopropioninole, 4-l-butyryl, 4-bromobutyryl, etc.
  • the lower alkyl in R 8 and R 9 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, secondary butyl, and tertiary butyl.
  • the lower alkyl in R 1 Q and R 11 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.
  • the lower alkyl in R 12 and R 13 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl.
  • R 12 and R 13 are taken together to form an alkylene includes methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like.
  • the lower alkyl in R 14 and R 15 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl.
  • Halogen in R 16 and R 17 represents fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the lower alkyl in R 16 and R 17 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and tertiary butyl.
  • the lower alkoxy in R 16 and R 17 means an alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
  • the lower alkyl as a substituent means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like.
  • the lower acryl as a substituent means a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl or a lower alkanol substituted with a phenyl group, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycanolebonyl, tertiary butoxycarbonyl, benzoyl, phenylacetyl, and phenylpropionyl.
  • a phenyl group for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl , Propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycanolebonyl, tertiary butoxycarbonyl, benzoyl, pheny
  • Aminos mono- or di-substituted by these substituents include methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, butylamino, acetylamino, diacetylamino, propionylamino, dipropionylamino, ptyrylamino, N-methyl-N-acetylamino, —Ethyl mono-N-acetylamino, N-methyl-N-propionylamino, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tertiary butoxycarbonylamino, benzoylamino, phenylacetylamino and the like.
  • the lower alkyl in R 18 means an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl and the like.
  • ring A is 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-pyridyl. And 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-virazyl and 2-imidazolyl, and among them, preferred ring A 'is 2-pyrimidyl, 2-thiazolyl, 2-pyridyl and 2-imidazolyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound (I) of the present invention include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, or acetic acid, maleic acid and fumaric acid And organic acid salts such as benzoic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and 10-potassium sulfonic acid.
  • the compound of the present invention can also be a quaternary ammonium salt.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a hydrate (monohydrate, mono-dihydrate, 1Z tetrahydrate, mono-pentahydrate, dihydrate) Hydrate, trino 2 hydrate, 3/4 hydrate, etc.) and solvates.
  • a hydrate monohydrate, mono-dihydrate, 1Z tetrahydrate, mono-pentahydrate, dihydrate
  • Hydrate trino 2 hydrate, 3/4 hydrate, etc.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • L v represents a leaving group widely used in the field of synthetic organic chemistry, for example, halo (fluorine, chlorine, bromine, iodine), methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy .
  • p P 2 includes R 6 and R 7 as defined above, and also represents an amino-protecting group widely used in the field of synthetic organic chemistry, such as a benzyloxycarbonyl group. 1 P 2 may form an imido group such as phthalimid together with an adjacent nitrogen atom. Other symbols are as defined above. However, when R 3 and RR 5 have a functional group (eg, amino, hydroxy, etc.), they may be protected if necessary. ]
  • Examples of the base used in the condensation reaction between compound (II) and compound (III) include, for example, carbon dioxide lime, hydrogen carbonate lime, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium methoxide, and the like.
  • Solvents used in the condensation reaction include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getinole ether, ethylene glycol dimethyl ether, benzene, dichloromethane, dichloroethane, Examples include chloropho / rem, tonolen, xylene, hexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, water or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually ⁇ 80 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2B, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound (III) a commercially available product may be used, or the compound may be used as described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp. 630-634 (1986) or tetrahedron. According to the method described in Tetrahedron Letters, Vol. 37, pp. 319-322 (1996), it can also be synthesized from bis (2-mono-or bromoethyl) amine and a substituted aromatic amine. Alternatively, it can be synthesized by treating bis (2-hydroxyshethyl) amine and a substituted aromatic amine in an aqueous hydrochloric acid solution.
  • the hydrolysis reaction can be carried out using either acidic conditions or basic conditions.
  • acidic conditions a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), preferably a concentrated or diluted aqueous solution of hydrochloric acid is used.
  • a concentrated or diluted aqueous solution of hydrochloric acid is used.
  • examples of the base used include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually from 120 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound (1-1) can be purified by the method.
  • Ra represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with 3 halogens (fluorine, chlorine, bromine, etc.)
  • H a 1 represents halogen (chlorine, bromine
  • R b represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by hydrogen or 1 to 3 halogens (such as fluorine, chlorine, and bromine)
  • R c represents hydrogen or 1 Represents an alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted with up to 3 halogens (such as fluorine, chlorine and bromine, and other symbols are as defined above.)
  • Examples of the base used in the condensation reaction of the compound (1-1) include triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium.
  • Examples include ethoxide, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • Solvents used in the condensation reaction include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, ethylene glycol monoresimetinoleone, Examples include benzene, dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, ethyl acetate, toluene, xylene, hexane, dimethylfo / remamide, dimethyls / lexoxide or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 120 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used for the reduction reaction of the amide group in the compound (1-2) include metal reducing reagents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used for the amide group reduction reaction include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol dimethyl ether, or a mixture thereof. And the like.
  • the reaction temperature of the amide group reduction reaction is usually ⁇ 20 to 80 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the amide group reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • a known method in the field of synthetic organic chemistry for example, a method using solvent extraction, recrystallization, chromatography, or an ion exchange resin is used.
  • Compound (I-13) can be purified.
  • Compound (1-3) can also be produced by the following method.
  • Examples of the reducing agent used in the reductive amination reaction of the compound (1-1) include sodium borohydride and sodium cyanoborohydride, and transition metals (for example, palladium-carbon, platinum oxide, A catalytic reduction method using nickel, rhodium, ruthenium) is also effective.
  • Examples of the solvent used for the reductive amination reaction include water, methanol, ethanol, and 1-prono. Knol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethylene glycol dimethynooleate, acetone, ethyl acetate, drenchic acid, benzene, tol / en, xylene, dimethyl Formamide, dimethyl sulfoxide or a mixture thereof is provided.
  • the reaction temperature of the reductive amination reaction is usually ⁇ 20 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • reaction time of the reductive amination reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • R d represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms which may be substituted by hydrogen or 1 to 3 halogens (such as fluorine, chlorine, and bromine), and other symbols are as defined above. is there. )
  • reaction conditions for the acylation reaction are the same as in (Method B1).
  • the compound (1-4) can be purified by the method.
  • reaction conditions for the reduction reaction are the same as in (Method B2).
  • Examples of the base used in the condensation reaction of the compound (I-12) include sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide, butyllithium, phenyllithium, and the like. Lithium hexamethyldisilazane, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentacar 7-ene.
  • Examples of the solvent used for the condensation reaction include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, and dichloromethane. , Dichloroethane, chloropho / rem, benzene, to / leene, xylene, hexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually 180 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the hydrolysis reaction is performed under the same reaction conditions as in (Method B).
  • the compound (1-7) can be purified by the method.
  • the reduction reaction is performed under the same reaction conditions as in (Method B2).
  • Compound (I) can also be produced by the following method.
  • reaction conditions (base, reaction solvent, reaction time) for the condensation reaction are the same as those for the condensation reaction in (Method A).
  • Compound (I-11) can also be produced by the following method.
  • Examples of the metal azide used in the azidation reaction of the compound (VIII) include sodium azide and lithium azide.
  • Solvents used in the azidation reaction include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, acetic acid Ethyl, acetic acid, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the azidation reaction is usually from 0 to 150 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the azidation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the azide group in the compound (X) include metal reducing reagents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, and trif.
  • metal reducing reagents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, diborane, and trif.
  • Phenylphosphine, and a catalytic reduction method using a transition metal eg, palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium
  • Solvents used for the azide group reduction reaction include, for example, water, methanol, ethanol, 11-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, ethylene glycol dimethy Examples include polyester, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene / xylene, xylen, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the reduction reaction of the azide group is usually ⁇ 20 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the azide group reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (1-1) can also be produced by the following method.
  • Solvents used in the condensation reaction of compound (VIII) include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, ethylene glycol.
  • Examples include dimethyl ether, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually 0 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • hydrazide Hydrate for example, hydrazide Hydrate, methylhydrazine, phenylhydrazine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, dihibarium hydroxide or lithium hydroxide.
  • Solvents used for the cleavage decomposition reaction include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, gethyle ether, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, Examples include dimethylformamide, dimethylsulfoxide or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the cleavage decomposition reaction is usually 0 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the cleavage decomposition reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (XI) can also be produced by the following method.
  • Examples of the reagent used for the Mitsunobu reaction include dialkylazodicarboxylates (where alkyl means lower alkyl such as ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl) and triphenylphosphine.
  • Solvents used for the Mitsunobu reaction include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, ethylene glycol / resimetinole Examples include ether, acetone, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the Mitsunobu reaction is usually 180 to 100 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the Mitsunobu reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (I) can also be produced by the following method.
  • Q represents the above-mentioned leaving group Lv and its precursor (a hydroxyl group which can be easily converted to LV by a method known in the field of synthetic organic chemistry or a hydroxyl group protected with an appropriate protecting group)
  • Rv represents the above-mentioned leaving group Lv and its precursor (a hydroxyl group which can be easily converted to LV by a method known in the field of synthetic organic chemistry or a hydroxyl group protected with an appropriate protecting group)
  • the reaction conditions in the condensation reaction of the compound (XII I) with the compound (IX) are the same as those described in (Method C), (Method D) and (Method E).
  • a condensation reaction is carried out in the same manner as in the compound (III) and (Method A). Further, the compound (I) can be produced by further removing the protecting group as necessary.
  • Compound (I) can also be produced by the following method.
  • the conditions (base, reaction solvent, reaction time) for the condensation reaction between compound (II) and compound (XVI I) are the same as those described in (Method A).
  • the condensation reaction is performed in the same manner as in the compound (XIX) and (Method A).
  • the compound (I) can be produced by removing the protecting group as necessary.
  • Compound (I) can also be produced by the following method.
  • Compound (XXI) is compound (XXIX) and compound (XXIIa)
  • compound (XXIIb) (wherein Q, Ha and R have the same meanings as described above), and are subjected to a condensation reaction in the same manner as in (Method A) to give compound (XXIIb) (the symbols in the formulas have the same meanings as described above). Thereafter, the compound (XXIIb) can be produced by converting the group Q of the compound (XXIIb) to a leaving group LV by a known method in the field of synthetic organic chemistry, if necessary. Further, the compound (XXIlb) represents the compound (XIX) and the compound (XXIIc) (wherein R represents lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and Ha1 has the same meaning as described above). Compound (XXIId) (wherein the symbols have the same meanings as described above), followed by conversion by a known method in the field of synthetic organic chemistry. Can be.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the ester group in compound (XXIId) include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, hydrogen Metal reduction reagents such as lithium borohydride; and diborane.
  • Solvents used for the ester group reduction reaction include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether ⁇ , methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol dimethyl ether or a mixture thereof. And mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the ester group reduction reaction is usually from 120 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the ester group reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • a known method in the field of synthetic organic chemistry for example, a method using solvent extraction, recrystallization, chromatography, or an ion exchange resin is used.
  • Compound (XXI lb) can be purified.
  • Compound (I) can also be produced by the following method.
  • the leaving group L V l is used frequently in the aromatic nucleophilic substitution reaction, for example, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), nitro, p- toluenesulfonyl O carboxymethyl, methanesulfonic two / Reokishi, triflic Methanesulfonyloxy, benzenes Represents luphenyl, benzenesulfonyl, azide, aryloxy, alkoxy, alkthio, amino, and other symbols are as defined above. )
  • Solvents used for the aromatic nucleophilic substitution reaction of compound (XXIII) include, for example, methanol, ethanol ⁇ , 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether Benzene, dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, toluene, xylene, hexane, dimethyl / reformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or a mixture thereof.
  • a catalyst such as copper powder or copper oxide can be added as necessary.
  • the reaction temperature of the aromatic nucleophilic substitution reaction is usually from 0 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • reaction time of the aromatic nucleophilic substitution reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (II) in which both R 8 and R 9 are hydrogen can be produced by the following method.
  • W is a carboxylic acid derivative that can be easily converted to each other by a basic and widely used technique in the field of synthetic organic chemistry, for example, carboxylic acid, carboxylic acid ester (COOR; Lower alkyl), carboxamide, and carbo-tolyl, and other symbols are as defined above.
  • the compound (XXV) is subjected to a reduction reaction, if necessary, after being converted into an ester group by a known method in the field of synthetic organic chemistry.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the ester group include metal reducing reagents such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used for the ester group reduction reaction include, for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, geethylether, methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-prono ⁇ . And tertiary butynole alcohol, ethylene glycol dimethyl ether or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the ester group reduction reaction is usually from 20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the ester group reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound (II-a) can be purified by a known method in the field of synthetic chemistry, for example, a method using solvent extraction, recrystallization, chromatography, or an ion exchange resin.
  • R 8a represents lower alkyl, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the acid catalyst used in the Friedel-Crafts reaction of compound (XXVII) include aluminum chloride and aluminum bromide. , Titanium chloride, sulfuric acid, zinc chloride, iron chloride, hydrogen fluoride and phosphoric acid.
  • Solvents used in the Friedel-Crafts reaction include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, detinoleone, dichloromethane, dichloroethane, Orifice, ethylene glycol / resin methine oleate, acetonitrile, nitromethane, carbon disulfide or mixtures thereof. Moreover, you may carry out without a solvent as needed.
  • the reaction temperature of the Friedel-Crafff reaction is usually 1-20 to 100 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the reduction reaction of the Friedel-Crafts reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used for the reduction reaction of the carbonyl group in the compound (XXIX) include a metal reducing reagent such as aluminum lithium hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used for the carbonyl group reduction reaction include, for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether, methanol / ethanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, ethylene Glycol dimethyl ether or a mixture thereof is mentioned.
  • the reaction temperature of the reduction reaction of the carbonyl group is usually 20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction of the carboel group is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the resulting compound (XXX) can be converted to a group Q by a known method in the field of synthetic organic chemistry to produce a compound (XIV-a).
  • Reagents used for the halomethylation reaction of compound (XXVII) include, for example, formaldehyde and hydrogen chloride, formaldehyde and hydrogen bromide, formaldehyde and hydrogen iodide, chloromethyl methyl ether, bis (methyl methyl) ether, Methoxyacetyl chloride; 1-chloro-1-4- (chloromethoxy) butane.
  • Examples of the catalyst used for the halomethylation reaction include zinc chloride, aluminum chloride, aluminum bromide, titanium chloride, and iron chloride.
  • Examples of the solvent used for the halomethylation reaction include tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, dichloromethane, dichloroethane, chlorophosolem, ethylene glycolone dimethylatenole, acetonitrile, nitromethane, carbon disulfide, and a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the halomethylation reaction is usually from 120 to 100 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the halomethylation reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but any time longer or shorter can be selected as necessary.
  • compound (1-8) can be produced by subjecting compound (II-b) and compound (III) to a condensation reaction in the same manner as in (Method A).
  • Compound (XXVI) can also be produced by the following method.
  • Lewis acids used in the reaction with dichloromethyl methyl ether include aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, antimony chloride (V), iron chloride (111), boron trifluoride, and chloride.
  • Bismuth (III), zinc chloride, mercury chloride (II) and the like can be mentioned.
  • Examples of the organic solvent used for the reaction with dichloromethyl methyl ether include tetrahydrofuran, ethynoleate, ethyleneglycol, dimethylformamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, nitromethane. And carbon disulfide. Moreover, you may carry out without a solvent as needed.
  • the reaction temperature of the reaction with dichloromethyl methyl ether is usually 150 to 50 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the reaction with dichloromethyl methyl ether is usually 30 minutes to 24 hours, and a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the formyl group in the compound (XXXI) include a metal reducing reagent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used for the formyl group reduction reaction include, for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol dimethyl ether or And mixtures thereof.
  • the reaction temperature for the formyl group reduction reaction is usually -20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction of the formyl group is usually in the range of 30 minutes to 10 hours. A longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (XXVI) can be produced using a haloform reaction as a key reaction as follows.
  • Examples of the solvent used for the haloform reaction include water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the haloform reaction is usually from 120 to 100 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the haloform reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (XXVa) can also be produced directly from compound (XXVII) by carrying out a Friedel-Crafts reaction using oxalyl chloride.
  • the Friedel-Crafts reaction using oxalyl chloride is carried out under the same reaction conditions as described in (Method M).
  • the compound (XXXI) is a known Friedel-Crafts type reaction widely used in the field of synthetic organic chemistry, for example, the Guttermann-Koch method, the Gattermann method, the Vilsmeier method (V). It can be produced from compound (XXV II) using the i 1 smier) method and the duff (DUff) method.
  • Compound (XIV), compound (II-a), and compound (XV) can be prepared by subjecting compound (XX) to the introduction reaction of an amino group shown in (Method D), (Method E), or (Method F). Can be converted to
  • a compound in which both R 8 and R 9 in compound (1-1) or compound (XII) are hydrogen can be produced by the following method.
  • Y A represents a single bond or an alkyl having one less carbon atom than ⁇ as defined above, A represents hydroxy or amino, and the other symbols are as defined above.
  • condensation reaction between XXXII) and compound (III) for example, 1) acid chloride method or 2) mixed acid anhydride method, which is widely used in the field of synthetic organic chemistry, is particularly effective.
  • Examples of the reagent used in the acid mouth method include thioyrk mouth lid and oxalyl chloride.
  • Solvents used in the acid chloride method include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, ethylene glycol dimethyl / ether, benzene, dichloromethane, dichloroethane, chlorohonolem, to / leen, xylene, and hexane. Is raised.
  • the reaction temperature of the acid chloride method is usually 0 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the acid chloride method is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Reagents used in the mixed acid anhydride method include, for example, methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, isopropyl carbonate, isobutyl carbonate, and phenyl carbonate.
  • Bases used in the mixed acid anhydride method include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide. can give.
  • Solvents used in the mixed acid anhydride method include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, getinoleatenole, ethyleneglycol-1 / resimetinoleatenole, benzene, dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, tonoleene, xylene, and xylene.
  • tetrahydrofuran dioxane
  • acetone getinoleatenole
  • ethyleneglycol-1 / resimetinoleatenole benzene
  • dichloromethane dichloroethane
  • chlorophonolem tonoleene
  • tonoleene xylene
  • xylene xylene
  • the reaction temperature in the mixed acid anhydride method is usually 180 to 20 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the mixed acid anhydride method is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the compound (XXIII) include a metal reducing reagent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, and lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used in the reduction reaction include, for example, water, tetrahydrofuran, dioxane, getinoleatenole, methanol, ethanole and one-pronoline. Nord, 2 one-propanol, tertiary butyl alcohol, and ethylene glycol dimethyl ether, or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from 120 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours. More or less time can be selected accordingly.
  • Compound (I-11) can also be produced by the following method.
  • the group Q of the compound (XXXV I) can be converted to a leaving group Lv by a known method in the field of synthetic organic chemistry, if necessary, and subjected to a cyanation reaction.
  • Reagents used for the cyanation reaction include, for example, sodium cyanate and potassium cyanide.
  • Solvents used for the cyanation reaction include, for example, methanol, ethanol,
  • Examples include 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the cyanation reaction is usually from 0 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the cyanation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reducing agent used for the reduction reaction of the cyano group in the compound (XXXVII) include a metal reducing reagent such as lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, and diborane.
  • Solvents used for the reduction reaction of the cyano group include, for example, tetrahydrofuran, dioxane, getyl ether ⁇ ⁇ , methanoic acid ⁇ , ethanol,
  • the reaction temperature of the reduction reaction of the cyano group is usually 20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the reduction reaction of the cyano group is usually in the range of 30 minutes to 10 hours. 1S The time can be selected to be longer or shorter as necessary.
  • a known method in the field of synthetic organic chemistry for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin, etc.
  • the synthetic intermediate compound and the target compound in each step can be purified.
  • Compound (XXXVII) can also be produced as follows.
  • Reagents used for the nitration reaction include, for example, nitric acid, mixed acids, acetyl nitrate, dinitrogen pentoxide, and nitro-dimethyl salt.
  • Solvents used for the nitration reaction include, for example, water, acetic acid, acetic anhydride, concentrated sulfuric acid, chloroform, dichloromethane, carbon disulfide, dichloroethane, or a mixture thereof. Can also.
  • the reaction temperature of the nitration reaction is usually 20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the nitration reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (1-8) wherein R 1 is hydrogen and R 2 is an amino group can be produced by the following method.
  • Examples of the reducing agent used in the reduction reaction of the nitro group include metal reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, reduction by metals (iron, zinc, tin, etc.), transition metals (Palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.).
  • metal reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, reduction by metals (iron, zinc, tin, etc.), transition metals (Palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.).
  • metal reducing agents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, reduction by metals (iron, zinc, tin, etc.), transition metals (Palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.).
  • Solvents used for the reduction reaction of the nitro group include, for example, water, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, Examples include toluene, dioxane, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or mixtures thereof.
  • the reaction temperature of the nitro reduction reaction is usually from 20 to 150 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the nitro reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • hydroxy or cyano can be produced by the following method.
  • R g represents hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy, or cyano, and other symbols are as defined above.
  • Zandmeyer reaction examples include the Zandmeyer (Sandmeyern) reaction, Gattman (Gatteermann) reaction, and Seaman (Schiemannn) reaction.
  • the Zandmeyer-type reaction consists of a process for diazotizing an amine and a process for nucleophilic substitution of the resulting diazonium salt with various nucleophiles.
  • an aqueous solution of sodium nitrite, nitrous acid, or an ester of organic nitrite eg, isopentyl nitrite
  • Examples of the solvent used for the diazotization reaction include water, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, dilute sulfuric acid, benzene, toluene and a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the diazotization reaction is usually ⁇ 20 to 100 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the diazotization reaction is usually in the range of 10 minutes to 5 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for the nucleophilic substitution reaction include hypophosphorous acid, borofluoric acid, hydrochloric acid-cuprous chloride, hydrochloric acid-gatterman copper, hydrobromic acid monobromide Copper, hydrobromic acid-Gatterman (Gattermann) Copper, iodine, potassium iodide, sodium iodide, trimethyl iodide, water, cuprous cyanide, sodium cyanide, lithium cyanide, etc. can give.
  • solvent used in the nucleophilic substitution reaction examples include water, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, dilute sulfuric acid, benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, and a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the nucleophilic substitution reaction is usually 20 to 100 ° C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the nucleophilic substitution reaction is usually in the range of 30 minutes to 5 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • compound (1-8c) can be purified by a method known in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, or a method using an ion exchange resin.
  • compound (I-8b) can be produced by protecting the amino group of compound (XXV-d) and reacting in the same manner as in (Method L).
  • reaction conditions for the Zandmeyer reaction are the same as in (V method).
  • reaction conditions for the nitration reaction are the same as in (T method).
  • compound (XX IX-b) is converted to (method M) or (method G) or (I Compound (I-9a)
  • Compound (1-9) wherein R 1 is hydrogen and R 2 is an amino group can be produced by the following method.
  • reaction conditions for the reduction reaction are the same as in (U method).
  • the compound (I-19b) can be purified by chromatography or a method using an ion exchange resin.
  • a compound in which R 1 is hydrogen, R 2 is hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine), hydroxy or cyano can be produced by the following method.
  • Compound (X) can be produced by subjecting compound (XII) and hydrogen azide to Mitsunobu reaction in the same manner as in (Method F).
  • reaction conditions for the Mitsunobu reaction are the same as in (Method F).
  • Ha1 represents a halogen such as chlorine, bromine, or iodine, and other symbols are as defined above.
  • halogenating agent used in the halogenation reaction of compound (XL) examples include halogens such as chlorine, bromine and iodine, N-bromosuccinic imid, N-chlorosuccinic imid, sulfuryl chloride, and tertiary hypohalous acid. Butyl and the like.
  • a radical initiator such as dibenzoyl peroxide and azobisisobutyronitrile can be used.
  • the reaction can be promoted by performing the reaction in the presence of heat or light.
  • carbon tetrachloride is preferable.
  • the reaction temperature of the halogenation reaction is usually 0 to 100 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the halogenation reaction is usually in the range of 1 to 12 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the reducing agent used for the reduction reaction of the compound (XLI) includes diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride monocobalt chloride (11), aluminum lithium hydride aluminum monochloride, lithium trimethoxyaluminum hydride, borane Catalytic reduction using methyl sulfide, transition metal (palladium monocarbon, platinum oxide, nickel nickel, rhodium, ruthenium, etc.).
  • solvent used for the reduction reaction examples include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylsnoleoxide.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually from 120 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound obtained by the reduction reaction may be alkylated, aralkylated, acylated or converted to a protective group, if necessary, by a known method in the field of synthetic organic chemistry.
  • compound (II-c) can be produced.
  • compound (1-10) can be produced by subjecting compound (II-c) and compound (III) to a condensation reaction in the same manner as in (Method A).
  • Compound (II) can be produced by the following method.
  • Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction of the compound (III-a) include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • Examples of the solvent used for the hydrolysis reaction include water, methanol, and ethanol.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually ⁇ 20 to 100 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Solvents used in the condensation reaction for directly obtaining compound (III) from compound (XL II) and piperazine include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, dioxane , Jetty / leete / le, ethylene glycol / resin methinolate, benzene, dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem, tonolene, xylene, hexane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or mixtures thereof without solvent. You can do it too.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually 0 to 150 ° C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (III) can also be produced by the following method.
  • Examples of the reducing agent used for the reduction reaction of the nitro group in the compound (XL III) include metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and metals (iron, zinc, tin, etc.) And catalytic reduction using transition metals (palladium-carbon, platinum oxide, Raney nickel, rhodium, ruthenium, etc.). When catalytic reduction is performed, ammonium formate, sodium dihydrogen phosphate, hydrazine, or the like may be used as a hydrogen source.
  • Solvents used in the reduction reaction of the nitro group include, for example, water, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether / re, dioxane, acetone, ethinole acetate, acetic acid, benzene, tonolene, xylene, dimethyl Formamide, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof are mentioned.
  • the reaction temperature for the reduction reaction of the nitro group is usually from 20 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 1 to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Compound (III) can be produced by subjecting compound (XIX) and compound (XVII-a) to a condensation reaction under the same reaction conditions as in (Method A). After each reaction under the above-mentioned reaction conditions, and after removing the protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin, etc. Depending on the method used, the synthetic intermediate compound and the target compound in each step can be purified.
  • Y is a group represented by the formula
  • a compound in which R 9 is represented by hydrogen can be produced by the following method.
  • G represents a hydroxyl group or lower alkoxy, and other symbols are as defined above.
  • Examples of the organic solvent used for the addition reaction of the compound (XL IV) include tetrahydrofuran, jeti / ether, ethylene glycolose resin / ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, and diethylene glycol. Oxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and the like.
  • the reaction temperature of the addition reaction is usually 120 to 100 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the addition reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the reducing agent used in the reduction reaction of the compound (XLV) includes sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, tri-tert-butoxy.
  • Examples include lithium aluminum hydride and diborane.
  • Examples of the organic solvent used for the reduction reaction include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, geethylether, ethylene glycol dimethyl ether, acetone, and methylethyl ketone.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually 100 to 80 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for the Ritter reaction of the compound (XLVI) include hydrogen cyanide, acetonitrile, benzonitrile and the like.
  • the organic solvents used in the ritz-reaction include acetic acid, tetrahydrofuran, getinoleatenore, ethylene glycolone resin methinolate tezore, dimethizoleho / remuamide, dimethinoresnorreoxide, benzene, toluene, Xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, and the like.
  • Examples of the acid catalyst used for the Ritter reaction include strong acids such as sulfuric acid and trifluoroacetic acid.
  • the reaction temperature of the ritter reaction is usually 120 to 80 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the ritter reaction is usually in the range of 30 minutes to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound obtained by the litter reaction can be used in the field of synthetic organic chemistry as needed.
  • the compound (XLVII) can be produced by conducting a hydrolysis reaction by a known method in the above or by introducing an alkylation, alkylation, acylation or protecting group.
  • Compound (I-11) can be produced by subjecting compound (XLVII) and compound (III) to a condensation reaction under the same reaction conditions as in (Method A). After each reaction under the above-mentioned reaction conditions, and after removing the protecting group as necessary, a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, solvent extraction, recrystallization, chromatography, ion exchange resin, etc. Depending on the method used, the synthetic intermediate compound and the target compound in each step can be purified.
  • Y is a group represented by the formula
  • a compound in which R 9 is represented by hydrogen can be produced by the following method.
  • Compound (XX IX) and compound (XXX) can also be produced by the following method.
  • the azide used in the azide reaction of compound (L) includes metal azides (such as sodium azide and lithium azide).
  • the reaction temperature of the azide reaction is usually from 0 to 100 ° C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the azide reaction is usually in the range of 1 to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the reducing agent used in the reduction reaction of the compound (LI) includes metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, and transition metals (Lindlar (Lindlar)).
  • metal reducing reagents such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, triphenylphosphine, and transition metals (Lindlar (Lindlar)).
  • Catalytic reduction using catalysts palladium, calcium carbonate), palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide, rhodium, ruthenium, etc. can be mentioned, but for the selective reduction of only the azide group of compound (LI), trif Enylphosphine or Catalytic reduction using transition metals is particularly effective.
  • Organic solvents used in the reduction reaction include methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, acetone, ethyl acetate, acetic acid, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethyl. Sulfoxide and the like.
  • the reaction temperature of the reduction reaction is usually 120 to 80 ° C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the reduction reaction is usually in the range of 1 to 24 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound obtained by the reduction reaction is, if necessary, subjected to alkylation, aralkylation, acylation or introduction of a protecting group by a known method in the field of synthetic organic chemistry to produce compound (XXIX). Can be.
  • the compound wherein Y is methylene and R 8 and R 9 are the same or different and each is lower alkyl can be produced by the following method.
  • R 9a represents lower alkyl, and other symbols are as defined above.
  • compound (LII) sodium methoxide, sodium hydroxide, sodium hydride , Potassium hydride, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [4.3.0] pendecar 5-ene, na Thorium amide and the like.
  • organic solvent used for the condensation reaction examples include methanol, ethanol, tertiary-butynoleanolone, tetrahydrofuran, ethynoleate, ethylene glycol dimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, and benzene.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is usually from 120 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the condensation reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for the hydrolysis reaction of the compound (LII I) include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, formic acid, and acetic acid, and alcohols such as sodium hydroxide and hydroxylated lime.
  • solvent used for the hydrolysis reaction examples include water, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tertiary butyl alcohol, ethylene glycol, ethylene glycol or a mixture thereof.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is usually 120 to 150 ° C., and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound (LIX) can be produced by subjecting the compound (LIV) to a halogenation reaction and then performing an azide reaction.
  • the halogenation reaction of compound (LIV) can be carried out under the same reaction conditions as in (CC method).
  • the azide reaction of the obtained halogen compound can be carried out under the same reaction conditions as in the (HH method).
  • the reduction reaction of the compound (LV) can be performed under the same reaction conditions as in the (HH method).
  • Bases used in the Curtius transfer reaction of compound (LVI) include Hunig bases such as triethylamine and diisopropylethylamine. You. However, when the carboxylic acid that is the substrate for this reaction is a salt, it is not necessary to use a base.
  • Examples of the activator used in the Curtius rearrangement include methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isopropyl chlorocarbonate, isoptyl chlorocarbonate, phenyl chlorocarbonate and the like.
  • Examples of the azide used for the Curtius rearrangement include sodium azide and diphenylphosphoric azide (however, when using this reagent, a base and an activator are not required).
  • the solvent used for the Curtius rearrangement reaction is preferably a non-protonic solvent in the first half of the reaction.
  • the solvent include tetrahydrofuran, acetone, ⁇ ⁇ -tenor, ethylene glycol dimethyl / leethenol, and dimethinolehonoramide. , dimethyl sulfoxide, Jiokisan, methylene chloride, black hole Holm, dichloro Etan, etc.
  • Asetonitoriru and the like in a later stage, for example, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, as tetrahydrofuran, Jechiru E one ether, ethylene Glyco / redimethyl ether, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, xylene, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, acetonitrile, benzyl alcohol And the like.
  • the reaction temperature of the Curtius rearrangement is usually from 120 to 150 ° C., and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the Curtius rearrangement is usually in the range of 30 minutes to 10 hours, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the compound (LVI I) can be produced by treating the rubamic acid compound obtained by the Curtius rearrangement reaction with benzyl alcohol and subjecting it to a catalytic reduction reaction. Further, the compound (LVII) can be produced by treating a compound of the formula (LVII) with an alcohol solution of an acid (such as hydrochloric acid or sulfuric acid), an alcoholic solution (such as sodium hydroxide or potassium hydroxide), or trimethylsilyl chloride. Can also be.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alcoholic solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • trimethylsilyl chloride such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • Compound (XVIII) can be produced by the following method.
  • the condensation reaction between compound (XX) and compound (XXIIa) can be carried out under the same reaction conditions as in (Method J).
  • the condensation reaction between compound (XX) and compound (XXIIc) can be carried out under the same reaction conditions as in (Method J).
  • the reduction reaction of compound (XXb) can be carried out under the same reaction conditions as in (Method J).
  • the halomethylation reaction of compound (LXI) can be carried out under the same reaction conditions as in (N method).
  • the Curtius rearrangement reaction of compound (LX III) can be carried out under the same reaction conditions as in (II method).
  • a compound in which R 6 or R 7 in the compound (1-13) is acylated can be produced.
  • the compound (1-13) can also be produced by alkylating, aralkylating or acylating the amine compound obtained by the Curtius rearrangement reaction by a known method in the field of synthetic organic chemistry.
  • the synthetic intermediate compound and the target compound in each step can be purified by day, day, chromatography, and a method using an ion exchange resin.
  • the Curtius rearrangement reaction of the compound (LX IV) can be performed under the same reaction conditions as in the (KK method).
  • the Friedel-Crafts reaction of compound (LXV) and the reduction reaction of compound (LXVI) can be performed under the same reaction conditions as in (Method M). Further, the hydroxyl group of the compound (LXV II) is converted into a leaving group Lv by a known method in the field of synthetic organic chemistry to obtain a compound (LXVI II), and then the compounds (III) and (A) Compound (I-14) can be produced by performing the same condensation reaction as in the method (I).
  • the synthetic intermediate compound and the target compound in each step can be purified.
  • This method is particularly effective for converting the hydroxyl group of a heterocyclic derivative such as 2-hydroxypyrimidine and 2-hydroxypyridine to chloride.
  • Examples of the reagent used for the chlorination reaction of the compound (LXIX) include phosphorus oxychloride.
  • Examples of the solvent used for the chlorination reaction include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride and a mixture thereof, and the reaction can be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature of the chlorination reaction is usually 0 to 150 ° C, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time of the chlorination reaction is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • Examples of the reagent used for halogenation of the compound (LXX) include N-butyl mosscinimide and N-chlorosuccinimide.
  • a radical initiator such as 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN) or benzoylperoxide can be used, if necessary.
  • Examples of the solvent used for the halogenation reaction include carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, and benzene.
  • the reaction temperature of the halogenation reaction is usually 0 to 150 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time of the halogenation reaction is generally in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • liquid ammonia As a reagent used for ammonolysis of the compound (LXXI), for example, liquid ammonia can be mentioned.
  • Examples of the solvent used for ammonolysis include water, methanol, ethanol, 1-propanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture thereof.
  • the reaction temperature for ammonolysis is usually 0 to 150 ° C, and a higher or lower temperature can be selected as necessary.
  • the reaction time for the lysis is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but a longer or shorter time can be selected as necessary.
  • the conversion from the compound (LXXII) to the compound (XXVII) can be performed using (Method B1) to (Method B8).
  • the compound (I) of the present invention can be prepared by adding an acid (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid) in an appropriate solvent (water, methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) as necessary. , Sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, benzoic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, mandelic acid, methance / lefonic acid, benzenesulfonate, p-toluenesolenoate , 10-camphorsulfonic acid, etc.) to obtain a pharmaceutically acceptable salt.
  • an acid hydroochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid
  • an appropriate solvent water, methanol, ethanol, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be converted to a quaternary ammonium salt by treating with a lower alkyl halide (methyl chloride, methyl bromide, ethyl chloride, ethyl bromide, etc.) in the presence of a base.
  • a lower alkyl halide methyl chloride, methyl bromide, ethyl chloride, ethyl bromide, etc.
  • a base methyl chloride, methyl bromide, ethyl chloride, ethyl bromide, etc.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
  • a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
  • the desired optically active form is separated by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid or by passing through a column packed with an optically active carrier.
  • Individual diastereomers can be separated by means such as fractional crystallization, chromatography and the like. These can also be obtained by using optically active starting compounds.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on TNF- ⁇ production and / or promotes IL-10 production.
  • Various diseases associated with abnormal production of TNF or sperm or diseases that can be treated by IL-10 such as chronic inflammatory diseases, acute inflammatory diseases, inflammatory diseases due to infection, autoimmune diseases, It is useful for prevention or treatment of allergic diseases and other TNF- ⁇ -mediated diseases.
  • chronic inflammatory diseases include osteoarthritis, psoriatic arthritis, and inflammatory skin diseases (psoriasis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigoid vesicle, epidermolysis Effervescence, juniper, angioedema, vasculitis, erythema, cutaneous eosinophilia, acne, alopecia areata, eosinophilic fasciitis, atherosclerosis, etc.), inflammatory bowel Indicates diseases such as diseases (ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.).
  • inflammatory skin diseases psoriasis, eczema dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigoid vesicle, epidermolysis Effervescence, juniper, angioedema, vas
  • Acute inflammatory diseases include diseases such as contact dermatitis, adult respiratory dysfunction syndrome (ARDS), sepsis (including organ damage caused by sepsis), and septic shock.
  • Inflammatory diseases caused by infection include endotoxin shock, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), meningitis, cachexia, viral hepatitis, fulminant hepatitis, and other inflammation caused by infections such as bacteria, viruses, and mycoplasmas. Demonstrates diseases such as sexual response (including fever, pain and organ damage from epidemic and non-epidemic colds).
  • Autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic erythematosus, glomerulonephritis (nephrotic syndrome (idiopathic nephrotic syndrome, minimal change nephropathy, etc.)), multiple sclerosis, multiple sclerosis Chondritis, Scleroderma, Dermatomyositis, Werenna granulomatosis, Active chronic hepatitis I, Primary biliary cirrhosis, Myasthenia gravis, Idiopathic spruce, Graves' disease, Sarcoy dosis, Reiter's syndrome, Juvenile diabetes Type I diabetes mellitus), autoimmune eye diseases (endocrine eye disorders, uveitis, keratitis (dry keratoconjunctivitis, spring keratoconjunctivitis, etc.) etc.), Behcet's disease, autoimmune blood diseases (hemolytic anemia, It indicates
  • Allergic diseases are atopic dermatitis, asthmatic diseases (bronchial asthma, pediatric asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma, dusty asthma, late asthma, airway irritability, bronchitis, etc.) , Such as allergic rhinitis, allergic conjunctivitis Indicates the patient.
  • TNF- ⁇ -mediated diseases include transplantation of mammalian organs or tissues such as humans, dogs, cats, pests, pests, pigs, monkeys, rats, etc. (eg, heart, kidney, liver, lung Allogeneic and xenografts of bone marrow, cornea, corneal, knee, islet cells, small intestine, duodenum, limbs, muscles, nerves, fatty marrow, skin, etc., ie, rejection and graft-versus-host disease ( G v HD), diseases such as osteoporosis, cancer cachexia, burns, trauma, burns, inflammatory reactions (including shock) caused by animal and plant components (including snake venom) and drug administration, myocardial infarction, chronic Heart failure, congestive heart failure, ischemia-reperfusion injury, Kawasaki disease, pneumonia, malaria, meningitis, peritonitis, pulmonary fibrosis, generalized intravascular coagulation syndrome (DIC). It is also useful for preventing or treating liver
  • the compound of the present invention has no affinity for receptors distributed in the central nervous system or has extremely low affinity, and thus has no central nervous system action. Furthermore, the compounds of the present invention, which have a TNF- ⁇ production inhibitory action and an IL-10 production promotion action, are effective for the above-mentioned diseases, in particular, for chronic diseases such as rheumatoid arthritis and chronic inflammatory diseases due to their synergistic action. However, excellent preventive or therapeutic effects are expected. In the present invention, compounds having these two actions are preferable. When the compound (I) of the present invention is used as a TNF-producing inhibitor and a ⁇ or IL-10 production promoter, it is prepared as a general pharmaceutical preparation.
  • a pharmaceutical composition obtained by mixing the compound (I) of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier (excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.) Or tablets, pills, powders, granules, capsules, troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, injections (solutions, suspensions, etc.), suppositories, inhalants, transdermal absorbers It is formulated in a form suitable for oral or parenteral use as a formulation such as eye drops, nasal drops, eye ointments and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, tran gum , Gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, calcium phosphate, Sorbitol, glycine, urenooxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropinolesenolose, hydroxypropinolemethy / resegrelulose, glycerin, polyethylene glycol, sodium hydrogen carbonate, magnesium stearate, talc, etc.
  • the tablets can be made into tablets coated with a usual coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • animal and vegetable oils oil, corn oil, castor oil, etc.
  • mineral oils vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.
  • waxes jojoba oil, carnapa wax, beeswax, etc.
  • glycerin fatty acid esters such as lauric acid, myristic acid, and palmitic acid
  • Witepsol manufactured by Dynamites Dobel
  • Pharmasol manufactured by NOF Corporation
  • additives such as sodium chloride, glucose, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, and ethyl alcohol are exemplified.
  • a sterile aqueous solution such as saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as carboxymethylcellulose sodium, a nonionic surfactant, a solubilizing agent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol may be used in combination.
  • aqueous solutions or aqueous solutions are used, and particularly, a sterile aqueous solution for injection is used.
  • Buffers preferably borate buffers, acetate buffers, carbonate buffers and the like for reducing irritation
  • isotonic agents preferably borate buffers, acetate buffers, carbonate buffers and the like for reducing irritation
  • solubilizing agents e.g., solubilizing agents
  • preservatives e.g., a g., a sterile aqueous solution for injection
  • Various additives such as a thickener, a chelating agent, a pH adjuster (preferably adjusted to about 6 to 8.5) and a fragrance may be appropriately added.
  • the amount of active ingredient in these preparations is from 0.1 to 100% by weight of the preparation. / o, suitably between 1 and 50 weight. /. It is.
  • the dose may vary depending on the patient's symptoms, weight, age, etc.For oral administration, it is usually about 0.01 to 5 Omg per adult, and it is necessary to administer it once or several times. Is preferred.
  • Example 1 (2-Methoxyf) was used instead of ferbiperazine.
  • reaction solution was extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (5.5 g) as pale-brown crystals.

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Description

明細書
ピぺラジン化合物およびその医薬としての用途
技術分野
本発明は医薬、 とりわけ T N F— α産生抑制および Zまたは I L一 1 0産生 促進剤として有用なピぺラジン化合物およびその医薬としての用途に関する。
背景技術
生体の免疫応答、 炎症反応などの生体機能の発現に関与する蛋白として数多 くのサイ トカインが発見されている。 その中で、 腫瘍壊死因子アルファ （以下、 T N F—ひ と称する） は、 当初抗腫瘍作用を有するサイ ト力インとして発見さ れたが、 その後の研究により、 炎症に関与するサイ ト力インとしての性格が明 らかにされ、 近年では広く炎症、 免疫反応を通して生体防御に関わるサイ トカ インとして認識されている。
たとえば、 T N F— αは炎症性サイ ト力インであるインタ一ロイキン 1 (以 下、 I L一 1と称する） 等の産生促進作用ゃェンドトキシンショック誘発作用、 線維芽細胞に対する増殖作用、 骨吸収作用、 軟骨破壊作用等の関節炎の成因と なる作用を有することが報告されている [Beutler, B., et al.， Nature, 316, 552-554(1985)： Peetre, C.， et al.， J. Clin. Invest., 78, 1694- 1700(1986)： Bevilacqua, M. P., et al.， Science, 241， 1160-1165(1989)] 。
慢性関節リゥマチでも、 関節液中や血清中に T N F— α活性が認められてい る [Macnaul, KL.， et al., J. Immunol., 145, 4154-4166(1990)： Brennan, F.M., et al., J. Immunol., 22, 1907- 1912(1992)] 。 最近、 抗 T N F— αキメラ抗体が 慢性関節リウマチおよびクローン病に有効であることが報告されていることか ら、 本疾患における T N F— aの重要性が明らかにされている [EIliott，M.J, et al., Arthritis Rheum., 36, 1681-1690(1993) ： VanDullemen, H.M. et al., Gastroenterology 109, 129- 135(1995)] 。
重篤な呼吸器疾患である成人呼吸窮迫症候群 （A R D S ) 患者の喀痰中にも T N F— α濃度が上昇していることが報告され、 A R D Sにおいて T N F—ひ が関与すると考えられ [Marks, J. D. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 141， 94-97 (1990)、 Millar, A. B.， et al., Nature, 324, 73 (1986)〕 、 ゥィルス性肝炎やゥィ ルス性肝炎の劇症化にも T N F - aが関与するとされている〔Sheron， N. et al., Lancet 336, 321-322 (1990)、 Muto, Y.， et al., Lancet, ii, 72-74 (1986) 〕 。 また、 急性心筋梗塞のような心筋虚血時に血液中の T N F— αの濃度が高く なっていることが報告されており [Latini, R., et al" J. Cardiovasc. Pharmacol., 23, 1-6 (1990)] 、 このような病態における T N F— αの関与が示唆されている [Squadrito, F. et al., Inflammation Res., 45, 14-19 (1996)、Lefer， A. Μ.' et al., Science, 249, 61-64 (1990)] 。 さらに最近、 T N F— αが心筋収縮力を抑制す ることが報告されている [Finkel, M. S.， et al., Science, 257, 387-389(1992); Pagani, D. F" et al., J. Clin. Invest., 90， 389-398(1992)] 。
また、 T N F— αは悪液質 （癌や感染症における全身の代謝を異化亢進し、 極度の消耗をもたらす） の誘発因子であるカケクチンと同一物質であることが 報告されている [B. Beutler, D. Greenwald, J. D. Hulmes et al., Nature, 316， 552-554(1985)3 。
また、敗血症の原因の 1つとして T N F— αの関与があげられ〔Starnes，H. F. Jr. et al., J. Immunol., 145, 4185-4191 (1990)、 Lechner, A. J. et al., Am. J. Physiol., 263, 526-535 (1992)〕 、 敗血症性ショックに対しても T N F—ひの抗 体を用いた実験で抑制効果が認められている 〔Starnes, H. F. Jr., et al., J. Immunol., 145, 4185-4191(1990); Beutler, B., et al., Science, 229, 869- 871(1985)〕 。
さらに、 上記以外に、 変形性関節症 〔： Lewis, A. J. et al., Immunopharm. Immunotoxicol., 17, 607-613 (1995)、 Venn, G.， et al., Arthritis Rheum., 36(6), 819-826(1993)] 、 多発性硬化症 [Sharief, M. , et al., Engl. J. Med., 325(7), 467-472(1991), Beck, J. et al" Acta. Neurol. Scand" 78, 318-323 (1988)、 Franciotta, D. M. et al., Ann. Neurol., 26, 787-789 (1989)、 Hofinann, F. M. et al" J. Exp. Med., 170, 607-612 (1989)、 GaUo, P. et al" J. NeuroimmunoL, 23， 41-44 (1989)〕、川崎病 [Matsubara, T.， et al., Clin. Immunol., Immunopathol., 56, 29-36(1990)] 、 潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患 〔Murch， S. et al., Arch. Dis. Child, 66, 561(1991)、 Van Dullemen et al., Gastroenterology, 109， 129-135 (1995)〕 、 ベーチェット病 〔Akoglu, T.， et al., J. Rheumatol., 17， 1107-1108(1990)]、全身性エリテマト一デス（S L E ) [Maury, C P. J., et al., Arthritis Rheum., 32, 146-150(1989)]、移植片対宿主疾患（G v H D) [Piruet et al., J. Exp. Med., 170， 655-663 (1987)、 Holler et al., Blood, 75, 1011-1016 (1990)、 Irle et al., Bone Marrow Transplant., 3, 127 (1988)、 Symington et al., Transplantation, 50， 518-521 (1990)、 Herve et al., Blood, 79, 3362-3368 (1992)、 Herve et al., Immunol. Rev., 129, 31-55 (1992)、 Nestel, F. P., et al., J. Exp. Med., 175, 405-413(1992) ) 、 同種移植片拒絶 〔Imagawa et al., Transplantation, 50, 189-193 (1990)〕 、 マラリア 〔Grau， G. E.， et al., Science, 237, 1210-1212(1987)、 Grau et al., N. Engl. J. Med., 320， 1586-1591 (1989)、 Kwiatkowski et al., Q. J. Med., 86, 91-98 (1993)] 、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) [Lahdevirt et al., Am. J. Med., 85， 289-291 (1988)、 Tracy, Cancer. Cell, 1, 62-63 (1989)、 Odeh, J. Intern. Med., 228， 549-556 (1990)、 Bromberg et al., J. Immunol., 148, 3412-3417 (1992)、 WUaurie et al., AIDS, 6, 1265- 1268 (1992)、 Ayehunie et al., Clin. Exp. Immunol., 91, 37-42 (1993)] 、 髄膜 炎 [Waage, A" et al" Lancet I, 355-357(1987)] 、糖尿病 [Held, W. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 2239-2243 (1990)、 HotamisHgil, G. S.， et al., Science, 259， 87-91(1993)〕、熱傷〔Marano， M. A. et al., Surg. Gynecol. Obstet., 170， 32-38 (1990)〕、虚血一再灌流損傷〔Squadrito， F. et al., J. Lipid Mediators 8， 53-65 (1993)〕 、 慢性心不全 [Levine, B. et al., New Engl. J. Med., 323, 236-241 (1990)〕 、 感染 [Chang et al" Immunol. Infect. Dis" 2, 61-68 (1992)、 HarveU, J. Immunol., 143, 2894-2899 (1989)、 Kindler et al., Cell, 56,731-740
(1989)、 Liew et al., Immunology, 69, 570-573 (1990)、 Nakane et al. 'Infect. Immun., 57, 3331-3337 (1989)、 Nakano et al., J. Immunol., 144， 1935-1941
(1990)、 Opal et al" J. Infect. Dis., 161, 1148-1152 (1990)〕 、 接触性皮膚炎 [Piguet et al., J. Exp. Med., 173, 673-679 (1991)] 、細菌性ショック CExley et al., Lancet, 335, 1275-1277 (1990)] 、内毒素血症 [Beutler et al., Science, 229, 860-871 (1985)〕 、 脱髄疾患 [Probert et al" Proc. Natl. Acad. Sic. U.S.A., 92， 11294-11298 (1995)3 、 肺線維症 GPiguet et al., J. Exp. Med., 170， 655-663 (1989)、 Piguet et al., Nature, 344, 245-247 (1990)] 、 骨粗鬆症 CIshimi et al., J. Immunol., 145, 3297-3303 (1990)、 MacDonald et al., Br. J. Rheumatol., 31, 149-155 (1992)) 、 汎発性血管内凝固症候群 （D I C ) などによる血栓 [Tracy et al., Surg. Gen. Obstet., 164, 415-422 (1987)、 Van et al., N. Engl. J. Med., 322, 1622-1629 (1990)] などに T N F—ひの関与が示唆されている。
一方、 インターロイキン 1 0 (以下、 I L— 1 0と称する） は主として 2型 ヘルパー T細胞から産生されるサイトカインである。 I L— 1 0は B細胞や肥 満細胞に対しては活性を増強するが、 マクロファージに対してはその抗原提示 能や T N F—ひおよび I L— 1などのサイ トカイン産生能を抑制して、 細胞性 免疫に係わる 1型ヘルパー T細胞の機能を強く抑制する抑制性サイ トカインの
1種であり、 免疫応答系に重要な役割を担っている。 例えば、 I L— 1 0は慢 性関節リゥマチの閧節滑膜細胞からの T N F - αの産生を抑制することが報告 されている [Isomaki, P, et al.， Arthritis Rheum.， 39， 386-395(1996)] 。 また、
I L— 1 0を健常人に静脈内注射し、 その血液細胞をエンドトキシンで刺激す ると、 T N F— "産生は抑制されることが報告されている [Chernoff, A.E, et al., J. Immunol., 154， 5492-5499(1995)] 。 さらに、 I L— 1 0遺伝子ノックァゥ トマウスでは慢性大腸炎が自然発症し、 正常マウスと比較して結腸組織中の T N F— "、 I L— 1などの炎症性サイ ト力イン濃度が有意に上昇するが、 I L 一 1 0を投与することにより大腸炎の出現率及び病状の進行が抑制されること が報告されている CBreg D. J. et al" J. Clin. Invest., 98, 1010(1996)] 。 さら に， I L一 1 0を遺伝子導入した腫瘍細胞では腫瘍の増殖が抑制され， 腫瘍の 転移も抑制されることが報告されている 「Kundu N. et al., Int. J. Cancer, 76, 713(1998)」 。 現在、 遺伝子組換えヒ ト I L—1 0が敗血症性ショック、 クロー ン病、 慢性関節リウマチ、 ガンの治療薬として開発中である。
特開昭 5 2— 1 5 6 8 7 9号公報には、 鎮痛 ·消炎薬、 向精神病薬、 抗不安 薬および血圧降下剤として有用なピぺラジン誘導体が、 特開平 9— 2 0 8 5 7 0号公報には、 抗アレルギー剤および抗炎症剤として有用なベンジルピペラジ ン誘導体が、 それぞれ開示されている。 また、 米国特許第 5 5 6 9 6 5 9号明 細書には、 抗精神病薬として有用な 4ーァリ一ルビペラジン化合物および 4一 ァリ一ルビペリジン化合物が開示され、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケ ミストリ一 （ Med. Chem.) 、 第 38卷、 421 1〜 4222頁 （1 995年） には抗精神病薬として有用な N—ァリール一 N' —ベンジルピペラジン化合物 が記載されている。 さらに、 I L— 1および TNF— α産生抑制剤として、 国 際公開 WO 92/1 2 1 54号公報にはィミダゾトリアジン化合物が、 国際公 開 W094/1 9350号公報にはピラゾ口 トリアジン化合物が、 それぞれ開 示されている。
前述の通り、 TNF— αの産生過剰は正常細胞に激しい作用をきたし、 種々 の病態を引き起こすことが明らかとなり、 このような病態の治療薬となりうる TNF— α産生抑制剤が望まれている。 しかしながら、 現在開発中の抗 TNF 一 α抗体は注射しかできない、 抗体が出現しやすい等、 治療上の問題点があり、 TNF-α産生抑制剤として未だ満足すべきものではない。
また、 I L一 10は TNF— aの産生を抑制することから、 I L— 10の産 生を促進する薬剤は T N F— aが関与する疾患の治療薬としても期待されてい るが、 そのような薬剤は現在上市されていないのが現状である。 なお、 現在開 発中の遺伝子組換えヒ ト I L— 1 0は生物製剤であるために抗 TNF—ひ抗体 と同様に注射しかできない、 抗体が出現しやすい等、 治療上の問題点があり、 満足すべきものではない。
一方、 前記特開昭 52- 1 56879号公報に記載の化合物は、 フ ニル基 とピペラジン環の間の低級アルキレン基がメチレン、 エチレン、 プロピレン、 トリメチレンおよびェチリデンを包含する化合物であり、 具体的に実施例とし ては低級アルキレン基がェチレンまたはプロピレンである化合物のみ開示され ている。 これら開示化合物は鎮痛 ·消炎作用を有しているが、 同時に中枢神経 系作用も有しており、中枢神経系作用に起因する副作用が発現するため、鎮痛 · 消炎剤として開発することは困難である。 また、 国際公開 W092ノ1 21 5 4号公報および国際公開 WO 94/1 9350号公報に記載の化合物は、 十分 な TNF— a産生抑制作用を示さず、 満足すべきものではない。
したがって、 本発明は優れた TNF— a産生抑制作用およびノまたは I L— 10産生促進作用を有し、 かつ中枢神経系作用がなく、 自己免疫疾患あるいは 炎症疾患などの予防または治療に有用な化合物を提供することを目的とする。 本発明者らは上記課題を解決する目的で鋭意検討した結果、 特開昭 5 2 - 1 5 6 8 7 9号公報に記載の化合物のうち、 該公報に具体的に開示されていない フエニル基とピぺラジン環の間の低級アルキレン基がメチレンまたは低級アル キルで置換されたメチレンである化合物が、 優れた T N F— α産生抑制作用お よび/または I L一 1 0産生促進作用を有し、 かつ中枢神経系作用が発現しな いか、 あるいは著しく減弱されていることを見出し、 本発明を完成するに至つ た。
発明の開示
すなわち、 本発明は以下の通りである。
( 1 ) 一般式
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 1 R 2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R 3、 R R 5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選 ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R 6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜 3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜 3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R 8、 R 9は同一または異なってそれぞれ 水素または低級アルキルを示す。 Yは式
Figure imgf000009_0001
(式中、 R1Q、 R 11は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示す。 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示 すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 R14、 R 15は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。 mは 0〜 2の整数を、 nは 0〜2の整数を示し、 かつ 0≤m+n 2を示す。 ） で表わ される基を示す。 環 Aはフエニル、 ピリミジル、 チアゾリル、 ピリジル、 ビラ ジルまたはイミダゾリルを示す。 ただし、 R6、 R7の一方が水素、 他方がプチ ルであり、 Yにおいて R12、 R13が共に水素、 mおよび nが 0であり、 R R 2、 R8および R9が水素であり、 かつ環 Aがフエニルである時、 R3、 R4、 R5 の一つが 2—イソプロポキシであり、 残りの 2つが水素である場合を除く。 ） により表されるピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(2) 一般式
(I-a)
Figure imgf000009_0002
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R4、 R 5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6. R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個
より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜 3個
により置換された低級ァシルを示す。 Y1は式
R12
一 C—
R ,13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ただし、 R6、 R 7の一方が水素、 他方がブチルであり、 Y1における R12、 R 13が共に水素であり、 かつ R R2が水素である時、 R3. R4、 R 5の一つが 2—イソプロボキシ、 残りの 2つが水素である場合を除く。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容し うる塩。
(3) 一般式
Figure imgf000010_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R R5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6, R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲン より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜 3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R8 aは低級アルキルを示す。 Y1は式
R12
— C一
,13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(4) R8 aがメチルである前記 （3) に記載のピぺラジン化合物またはその製 薬上許容しうる塩。
(5) 一般式
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R4、 R5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜 3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R8a、 R9aは同一または異なってそれぞ れ低級アルキルを示す。 Y1は式
R12
— C一
R13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(6) R8aおよび R9aが共にメチルである前記 （5) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(7) R3、 R4、 R5が同一または異なって水素、 ハロゲンまたは低級アルコキ シである前記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはその 製薬上許容しうる塩。
(8) —般式
Figure imgf000012_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 環 A' は
Figure imgf000013_0001
(式中、 R16、 R17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R13は水素または低級アルキルを 示す。 ) を示す。 R6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 Y1は式
R12
一 C一
R13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R13が一緒になってアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(9) 一般式
Figure imgf000014_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 環 Α' は
Figure imgf000014_0002
(式中、 Rl 6、 R 17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R 18は水素または低級アルキルを 示す。 ） を示す。 R6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜 3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜 3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 R 8 aは低級アルキ ルを示す。 Y1は式 R12 C一
Figure imgf000015_0001
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ) で表わされる基を示す。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(10) R8aがメチルである前記 （9) に記載のピぺラジン化合物またはその 製薬上許容しうる塩。
(1 1) 一般式
Figure imgf000015_0002
(式中、 R R 2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 環 A' は
Figure imgf000016_0001
(式中、 R16、 R17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R 18は水素または低級アルキルを 示す。 ） を示す。 R6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜 3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 R8a、 R9aは同一 または異なってそれぞれ低級アルキルを示す。 Y 1は式
R12
一 C一
R13
(式中、 R12、 R13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される前記 （1) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 2) R8aおよび R9aが共にメチルである前記 （1 1) に記載のピぺラジン 化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 3) R6、 R 7の一方が水素、 他方がァシルである前記 （1) 〜 （1 2) の V、ずれかに記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(14) R12、 R 13が同一または異なってそれぞれ水素またはメチルである力 または R12、 R 13が一緒になつてエチレンを形成する基である前記（1)〜（1 3 ) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 5) N— （4— ( (4—フエニルピペラジン一 1—ィル） メチル） フエ二 ルメチル） ァセトアミ ド、
N— （4一 ( (4一 （4—フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (4— （ （4— (2—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N- (4— ( (4一 （2， 4ージフノレオロフェ二/レ） ピぺラジン一 1—ィノレ） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— （2— (4— ( (4—フエニルピペラジン一：！一ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— （2— （4— ( (4一 （4—フノレオロフェニル） ピペラジン一 1—ィノレ） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N- (1— (4一 ( (4一フエニルピペラジン一 1一ィル） メチノレ） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— ( 1 - (4一 ( (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエュル） ェチル） ァセトアミ ド、
N- (1— (4— ( (4一 （2， 4ージフルオロフェニル） ピぺラジン一 1— ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (1— (4— ( (4一 （4—フルオロフヱニル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ ド、
N— (1— (4— ( (4一フエニルピペラジン一 1一^ fル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドおよび
N— （1— (4 - ( (4一 （4—フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ド
から選ばれる前記 （1) 、 （2) 、 (7) 、 （13) または （14) に記載の ピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 6) N— (4— (1— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチル） フ ェニルメチル） ァセトアミ ド、
N- (4— (1— (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1— / Tル） ェ チル） フエニルメチル） ァセトアミ ドおよび
N- (4 - (1一 （4— (2， 4ージフルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィ ル） ェチル） フエニルメチル) ァセトアミ ド
から選ばれる前記 （1) 、 （3) 、 （4) 、 （7) 、 （1 3) または （14) に記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 7) N— (4— (1— （4— (4一フルオロフヱニル） ピペラジン一 1— ィル） 一 1—メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドである前記 （1) 、
(5) 〜 （7) 、 （1 3) および （14) のいずれかに記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(18) N— (4— ( (4 - (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン— 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (1 - (4— ( (4— (ピリ ミジン一 2 fル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (1— （4— ( (4一 （ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ド、
N- (4一 ( (4一 （ピリミジン一 2 ル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ホルムアミ ド、
N- (4— ( (4— (ピリ ミジン一 2—^ fル） ピぺラジン一 1一^ Γル） メチル） フエニルメチル） プロピオンアミ ド、
N— (4— （ （4— (チアゾール一2 fル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドおよび
N- (4 - ( (4 - (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
から選ばれる前記 （1) 、 （7) 、 (8) 、 （13) または （14) に記載の ピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
(1 9) N— (1— (4— (1— (4— （ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン - 1—ィル）ェチル） フエニル） シクロプロピル）ァセトアミ ドである前記（1) , (7) 、 (9) 、 （10) 、 （1 3) または （14) に記載のピぺラジン化合 物またはその製薬上許容しうる塩。
(20) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
(21) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分とする TNF—ひ産生抑制およびノまたは I L一 10産生促進剤。
(22) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する T N F— α産生異常に伴う疾 患、 T N F—ひ介在性疾患または I L _ 10により治療可能な疾患の予防また は治療剤。
(23) 前記 （1) 〜 (1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治療 剤。
(24) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または治 療剤。
(25) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防また は治療剤。
(26) 前記 （1) 〜 （1 9) のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはそ の製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防また は治療剤。
以下、 本明細書における各記号で表される基について説明する。
R\ R 2におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。 R\ R 2における低級アルキルとは、 炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチ ルなどを示す。
R\ R 2における低級アルコキシとは、 炭素数 1〜 4個のアルコキシを意味 し、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 第 3級ブ トキシなどを示す。
R \ R 2における低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基によりモノ またはジ置換されたァミノにおいて、 置換基としての低級アルキルとは、 炭素 数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどを示す。 置換基としての低級ァシルと は、 炭素数 1〜4個の低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルまたはフ ェニル基が置換した低級アルカノィルを意味し、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルポニル、 ィソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 ィソブト キシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ベンゾィル、 フエ二ルァセチル、 フエニルプロピオニルを示す。 これら置換基によりモノまたはジ置換されたァ ミノとは、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ァセチルァミノ、 ジァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 ジプロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 N—メチル一 N—ァ セチ ァミノ、 Ν—ェチ Λ^— Ν—ァセチ^/アミノ、 Ν—メチ — Ν—プロピオ ニルァミノ、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロボ キシカルボニルァミノ、 第 3級ブトキシカルボニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ二ルァセチルァミノなどを示す。
R 3、 R 4、 R 5におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。 R 3、 R R 5における低級アルキルとは、 炭素数 1〜4個のアルキルを意味 し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級 ブチルなどを示す。
R R R 5における低級アルコキシとは、 炭素数 1〜4個のアルコキシを 意味し、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3 級ブトキシなどを示す。
R 3、 R 4、 R 5における低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基により モノまたはジ置換されたァミノにおいて、 置換基としての低級アルキルとは、 炭素数 1〜 4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチルなどを示す。 置換基としての低級ァシ ルとは、 炭素数 1〜4個の低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルまた はフエニル基が置換した低級アルカノィルを意味し、 例えばホルミル、 ァセチ ル、 プロピオニル、 ブチリル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プ 口ポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソ ブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ベンゾィル、 フエ二ルァセ チル、 フエニルプロピオニルを示す。 これら置換基によりモノまたはジ置換さ れたァミノとは、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ァセチルァミノ、 ジァセチルァミノ、 プロピオ-ルァミノ、 ジプロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 N—メチルー N—ァセチルァミノ、 N—ェチルー N—ァセチルァミノ、 N—メチル一 N—プ 口ピオニルァミノ、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロポキシカルボニルァミノ、 第 3級ブトキシカルボニルァミノ、 ベンゾィル ァミノ、 フエ二ルァセチルァミノなどを示す。
R 6、 R 7における低級アルキルとは、 炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 第 3級ブチ ルなどを示す。
R R 7における 1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキルとは、 炭素数 1〜4個の低級アルキルにハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） が置換 したものであって、 フノレオロメチ ^、 トリフノレオロメチ^^、 クロロメチル、 ブ ロモメチル、 2—フルォロェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、 2—ク ロロェチル、 2—ブロモェチノレ、 3—フノレオ口プロピル、 3—クロ口プロピノレ、 4一フルォロブチル、 4一クロ口ブチルなどを示す。
R 6、 R 7におけるァラルキルとは、 ベンジル、 2—フエニルェチル、 3—フ ェニルプロピルなどを示す。
R 6、 R 7におけるァシルとは、 炭素数 1〜 5個のアルカノィル、 炭素数 1〜 4個の低級アルコキシカルボニル、 フェ -ル基あるいはピリジル基が置換した 炭素数 1〜 4個の低級アルカノィルまたは炭素数 1〜4個の低級アルキルスル ホニルを意味し、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 トリメチルァセチル、 メ トキシカルボニル、 エトキシ力/レポ二 ノレ、 プロポキシカルボ二ノレ、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボ-ル、 イソブトキシカルボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ベンゾィル、 ニコチノ ィル、 イソニコチノィル、 ピコリノィル、 フエ二ルァセチル、 フエニルプロピ ォニル、 メタンスルホニルなどを示す。
R6、 R7における 1〜3個のハロゲンにより置換された低級ァシルとは、 炭 素数 1〜4個の低級ァシルにハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） が置換した ものであって、 フルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 クロロアセチル、 ブロモアセチノレ、 3—クロ口プロピオ二ノレ、 3—ブロモプロピオ二ノレ、 4ーク 口口ブチリル、 4一ブロモブチリルなどを示す。
R8、 R9における低級アルキルとは、 炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル、 第 2級 プチル、 第 3級プチルなどを示す。
R1 Q、 R11における低級アルキルとは、炭素数 1〜 4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなどを示す。
R12、 R13における低級アルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチルなどを示す。
R12、 R13が一緒になつてアルキレンを形成する基とは、 メチレン、 ェチレ ン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレンなどを示す。
R14、 R15における低級アルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルなどを示す。
R16、 R17におけるハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を示す。
R16、 R 17における低級アルキルとは、炭素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチ ルなどを示す。
R16、 R17における低級アルコキシとは、 炭素数 1〜4個のアルコキシを意 味し、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 第 3級 ブトキシなどを示す。
R16、 R17における低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基によりモ ノまたはジ置換されたァミノにおいて、 置換基としての低級アルキルとは、 炭 素数 1〜4個のアルキルを意味し、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第 3級ブチルなどを示す。 置換基としての低級ァシルと は、 炭素数 1〜4個の低級アルカノィル、 低級アルコキシカルボニルまたはフ ェニル基が置換した低級アルカノィルを意味し、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボ キシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブト キシカノレボニル、 第 3級ブトキシカルボニル、 ベンゾィル、 フエ-ルァセチル、 フエニルプロピオニルを示す。 これら置換基によりモノまたはジ置換されたァ ミノとは、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ァセチルァミノ、 ジァセチルァミノ、 プロピ ォニルァミノ、 ジプロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 N—メチルー N—ァ セチルァミノ、 N—ェチル一N—ァセチルァミノ、 N—メチルー N—プロピオ ニルァミノ、 メ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカルボニルァミノ、 プロボ キシカルボニルァミノ、 第 3級ブトキシカルボニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエ-ルァセチルァミノなどを示す。
R 1 8における低級アルキルとは、 炭素数 1〜 4個のアルキルを意味し、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 第 3級ブチルな どを示す。
環 Aは
16
Figure imgf000023_0001
Nへ R16 (式中、 各記号は前記と同義である。 ） を示し、 環 A， は上記 2—ピリミジル、 4—ピリミジル、 5—ピリミジル、 2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チ ァゾリル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル、 2—ビラジルおよび 2—イミダゾリルを示し、 なかでも好ましい環 A ' は上記 2—ピリミジル、 2 —チアゾリル、 2—ピリジル、 2—イミダゾリルである。
本発明化合物 （ I ) の製薬上許容しうる塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ョ ゥ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸塩、 または、 酢酸、 マレイン酸、 フマル酸、 安息香酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 マンデル酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p —ト /レエンス ホン酸、 1 0—力 ンファースルホン酸などの有機酸塩などがあげられる。 また、 本発明化合物は 第 4級アンモニゥム塩とすることもできる。 本発明化合物 （ I ) またはその製 薬上許容しうる塩は、 水和物 （1水和物、 1ノ2水和物、 1 Z 4水和物、 1ノ 5水和物、 2水和物、 3ノ 2水和物、 3 / 4水和物など） 、 溶媒和物であって もよい。 また、 本発明の化合物 （I ) が不斉原子を有する場合には少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。 本発明はこれら光学異性体おょぴそのラセミ 体も本発明に包含される。
本発明の化合物は、 例えば、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000024_0001
〔式中、 L vは有機合成化学の分野で広く用いられる脱離基、 例えばハロ (フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシを示す。 p P 2は前 に定義された R 6、 R 7を包含し、 その他に有機合成化学の分野で広く用いられ るァミノ基の保護基、 例えばべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 さらに P 1 P 2は隣接する窒素原子と一緒になってフタルイミ ド等のィミ ド基を形成して もよい。 他の記号は前記と同義である。 但し、 R 3、 R R 5が官能基 （例えば、 ァミノ、 ヒ ドロキシ等） を有する場合には、 それらは必要に応じて保護されて いてもよレヽ。 〕
化合物 （I I ) と化合物 （ I I I ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 例 えば炭酸力リゥム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリゥム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 水素化ナ トリウム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェン、 ピリジ ン、 4ージメチルァミノピリジンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1 _ プロパノール、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテル、 エチレングリコーノレジメチルエーテル、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ /レム、 トノレェン、 キシ レン、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 水またはそ れらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常— 8 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2 B間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I ) を精製 することができる。
なお、 化合物 （I I I) は市販のものを用いるか、 またはジャーナル.ォブ · メディシナル 'ケミス トリー （J. Med. Chem.) 、 第 29卷、 630〜 634頁 (1986年） あるいはテトラへドロン ' レターズ （Tetrahedron Letters) 、 第 37卷、 31 9〜 322頁 （1 996年） に記載の方法に準じて、 ビス （2 一クロ口またはプロモェチル） ァミンと置換芳香族ァミンから合成することも できる。 またはビス （2—ヒ ドロキシェチル） ァミンと置換芳香族アミンを塩 酸水溶液中処理することによって合成することもできる。
(B法）
化合物 （I) において、 R6、 R7の一方がァシルであり、 他方が水素である 化合物を加水分解反応に付すことにより、 化合物 （I) における R6、 R7が水 素である化合物 （I一 1)
(1-1)
Figure imgf000026_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を製造することができる。
加水分解反応は酸性条件、 塩基性条件のいずれを用いても行うことができる。 酸性条件の場合、 鉱酸 （塩酸、 硫酸など） 、 好ましくは濃あるいは希塩酸水溶 液を用い、 共有機溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 第 3級プチ ノレアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 エチレングリコ一ゾレジメチノレエ一テノレ、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルあるいはそれ らの混合物があげられる。 一方、 塩基性条件の場合、 用いられる塩基としては、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウム があげられる。 用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 第 3級プチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 ァセトニトリルあるいはそれらの混合物があげられる。 加水分解反応の反応温度は、 通常一 2 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により加水分解反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （1— 1 ) を精製することができる。
以下、 化合物 （I一 1 ) のアミノ基を修飾する方法 （8 1法〜8 8法） につ いて べ 。
(B 1法）
Ra— C一 Hal
または
)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
(式中、 R aは:！〜 3個のハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） で置換されてい てもよい炭素数 1〜 4個のアルキルを示し、 H a 1はハロゲン （塩素、 臭素、 ヨウ素など） を示し、 R bは水素または 1 〜 3個のハロゲン （フッ素、 塩素、 臭 素など） で置換されていてもよい炭素数 1〜 4個のアルキルを示し、 R cは水素 または 1 〜 3個のハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） で置換されていてもよ い炭素数 1 〜 4個のアルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
化合物 （ 1— 1 ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 例えばトリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭 酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム、 ナトリゥムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシド、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンがあげら れる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 エタノール、 1 一プロパノール、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 エチレングリコ一ノレジメチノレエ一 テノレ、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレム、 酢酸ェチ ル、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ジメチルホ /レムアミ ド、 ジメチルス/レホ キシドまたはそれらの混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常一 2 0〜 8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （1—2 ) を 精製することができる。
( B 2法）
Figure imgf000029_0001
( 1-3 )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （1— 2 ) におけるアミ ド基の還元反応に用いられる還元剤としては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素 リチウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
アミ ド基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 1一プロパノ一ル、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコ一ルジメチルェ 一テルまたはそれらの混合物などがあげられる。
アミ ド基の還元反応の反応温度は、 通常— 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
アミ ド基の還元反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 1 0時間の範囲である が、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I一 3 ) を 精製することができる。
(B 3法）
化合物 （1—3 ) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000030_0001
( 1-3 )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （1—1 ) の還元的ァミノ化反応に用いられる還元剤としては、 例え ば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウムがあげられ、 遷移 金属 （例えば、 パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル、 ロジウム、 ル テニゥム） を用いた接触還元法も有効である。
還元的ァミノ化反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 ェ タノール、 1—プロノ、。ノール、 2—プロパノ一ル、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 エチレングリコ一ルジ メチノレエーテノレ、 アセトン、 酢酸ェチル、 醉酸、 ベンゼン、 ト /レエン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ けられる。
還元的ァミノ化反応の反応温度は、 通常— 2 0〜1 5 0 °Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元的ァミノ化反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換榭脂を用いる方法により化合物 （1—3 ) を 精製することができる (
(B4法） a ？ (IV)
a-C-Hal
Figure imgf000031_0001
(1-4)
(式中、 Rdは水素あるいは 1〜 3個のハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） で 置換されていてもよい炭素数 1〜 4個のアルキルを示し、 他の記号は前記と同 義である。 ）
ァシル化反応の反応条件 （試薬、 反応溶媒、 反応時間） は （B 1法） と同様 である。
上記反応条件によりァシル化反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （1—4) を精製することができる。
(B 5法）
Figure imgf000032_0001
(1-5)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
還元反応の反応条件 （試薬、 反応溶媒、 反応時間） は （B 2法） と同様であ る。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I一 5) を 精製することができる。
(B 6法）
Figure imgf000032_0002
(1-2)
Figure imgf000032_0003
(1-6) (式中、 R eは:！〜 3個のハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素など） で置換されてい てもよい炭素数 1〜 4個のアルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） なお、 本反応ではァシル部 （R c— C = 0) はトリフルォロアセチル基などの電 子吸引性基が好ましい。
化合物 （ I一 2 ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 例えば水酸化ナト リゥム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 水素化ナトリゥム、 水素化カリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ブチルリチウム、 フエニル リチウム、 リチウムへキサメチルジシラザン、 トリェチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェ ンがあげられる。
縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1一 プロパノ一ル、 2—プロパノ一ル、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチルェ一テル、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ /レム、 ベンゼン、 ト /レエン、 キシ レン、 へキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれら の混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常一 8 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により縮合反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （ I一 6 ) を 精製することができる。
( B 7法）
Figure imgf000034_0001
(1-7)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
加水分解反応は、 （B法） と同様の反応条件により行う。
上記反応条件により加水分解反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （1— 7) を精製することができる。
(B 8法）
Figure imgf000034_0002
(1-6)
Figure imgf000034_0003
(I-5a) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
還元反応は （B 2法） と同様の反応条件により行う。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I— 5 a ) を精製することができる。
( ）
化合物 （I ) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000035_0001
( νπΐ )
Figure imgf000035_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
縮合反応の反応条件 （塩基、 反応溶媒、 反応時間） は （A法） における縮合 反応と同様である。
上記反応条件により縮合反応を行つた後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I ) を精製 することができる。 (D法）
化合物 （I一 1) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000036_0001
(νπΐ)
Figure imgf000036_0002
(i-i)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （V I I I) のアジド化反応に用いられる金属アジ化物は、 ナトリウ ムアジド、 リチウムアジドなどがあげられる。
アジド化反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 ェタノ一 ル、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 エチレングリコールジメチル エーテル、 アセトン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられ る。
アジド化反応の反応温度は、 通常 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。 アジド化反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X ) におけるアジド基の還元反応に用いられる還元剤としては、 例 えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リ チウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の金属還元試薬、 ジボラン、 トリフ ェニルホスフィンがあげられ、 遷移金属 （例えば、 パラジウム—炭素、 酸化白 金、 ラネーニッケル、 ロジウム、 ルテニウム） を用いた接触還元法も有効であ る。
アジド基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 ェ タノ一ル、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 エチレングリコールジ メチ /レエ一テル、 アセトン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 ト /レエン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ げられる。
アジド基の還元反応の反応温度は、 通常— 2 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
アジド基の還元反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体および目的物を精製することができる。
( E法）
化合物 （1— 1 ) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000038_0001
塩基
開裂分解
Figure imgf000038_0002
( i-i )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （V I I I ) の縮合反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタ ノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノ一ル、 第 3級ブチルァ ルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 エチレング リコ一ノレジメチルエーテル、 アセトン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの 混合物があげられる。
縮合反応の反応温度は、 通常 0〜1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X I ) の開裂分解反応に用いられる塩基としては、 例えばヒドラジ ン水和物、 メチルヒ ドラジン、 フエニルヒドラジン、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム、 水酸ィヒバリウムまたは水酸化リチウムがあげられる。
開裂分解反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 エタノー ル、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテノレ、 エチレングリコールジメチル エーテル、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそ れらの混合物があげられる。
開裂分解反応の反応温度は、 通常 0〜1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
開裂分解反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
( F法）
化合物 （X I ) は以下の方法により製造することもできる。
フタルイミド
光延反応
Figure imgf000039_0001
(XII )
Figure imgf000039_0002
( XI ) (式中、 各記号は前記と同義である。 ）
光延反応に用いられる試薬としては、ジアルキルァゾジカルボキシラート（こ こでのアルキルとは、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル などの低級アルキルをいう） およびトリフエニルホスフィンがあげられる。 光延反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1 一 プロパノ一ル、 2—プロパノーノレ、 第 3級ブチルアルコ一ル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 エチレングリコ一/レジメチノレエーテ レ、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合 物があげられる。
光延反応の反応温度は、 通常一 8 0〜 1 0 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
光延反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により光延反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （X I ) を精 製することができる。
(G法）
化合物 （I ) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000041_0001
(XIII) (XIV)
Figure imgf000041_0002
(式中、 Qは前述の脱離基 L v及びその前駆体 （有機合成化学の分野において 公知の方法により容易に L Vに変換することができる水酸基または適当な保護 基で保護された水酸基） を示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
化合物 （X I I I) と化合物 （I X) の縮合反応における反応条件は （C法） 、 (D法） 、 （E法） に記載された条件と同様である。 得られた化合物 （X I V) の基 Qを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基 L Vに変換した後、 化合物 （ I I I) と （A法） と同様に縮合反応を行い、 さら に必要に応じて保護基の除去を行うことにより化合物 （ I) を製造することが できる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(H法） 化合物 （I) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000042_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （XV) と化合物 （I I I) の縮合反応における反応条件は （A法） に記載された条件と同様である。 得られた化合物 （XV I ) の基 Qを必要に応 じて有機合成化学の分野における公知の方法により脱離基 L Vに変換した後、 化合物 （I X) と （C法） 、 （D法） および （E法） と同様に縮合反応を行い、 さらに必要に応じて保護基の除去を行うことにより化合物 （I ) を製造するこ とができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により各工程の合 成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(I法）
化合物 （I) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （I I) と化合物 （XV I I ) の縮合反応の条件 （塩基、 反応溶媒、 反応時間） は （A法） に記載された条件と同様である。 得られた化合物 （XV I I I) の基 Qを必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法により 脱離基 L vに変換した後、 化合物 （X I X) と （A法） と同様に縮合反応を行 い、 さらに必要に応じて保護基を除去することにより化合物 （I) を製造する ことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
。法）
化合物 （I) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000044_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
本法における縮合反応の条件 （塩基、 反応溶媒、 反応時間） は （A法） に記 載された条件と同様である。
上記反応条件により縮合反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I) を精製 することができる。
なお、 化合物 （XX I) は化合物 （X I X) と化合物 （XX I I a)
(XIX)
Q-(CH2)2— Hal ( XXIIb )
Hつ N (XXHa)
Hal-CH2COOR
( XXIIc )
ROOC
ROOC
(XXIId) R4
(式中、 Q、 Ha し Rは前記と同義である。 ） を （A法） と同様に縮合反応 させ、 化合物 （XX I I b) (式中の記号は前記と同義である。 ） とした後、 化合物 （XX I I b) の基 Qを必要に応じて有機合成化学の分野における公知 の方法により脱離基 L Vに変換することにより製造することができる。 また、 化合物 （XX I l b) は化合物 （X I X) と化合物 （XX I I c) (式中、 R は炭素数 1〜4個の低級アルキルを示し、 Ha 1は前記と同義である。 ） を （A 法） と同様に縮合反応させ、 化合物 （XX I I d) (式中の記号は前記と同義 である。 ） とした後、 有機合成化学の分野における公知の方法で変換すること により製造することができる。
縮合反応の条件 （塩基、 反応溶媒、 反応時間） は （A法） に記載された条件と 同様である。
化合物 （XX I I d) におけるエステル基の還元反応に用いられる還元剤と しては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチルエーテ^^、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノ —ル、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコ一ルジメ チルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。
エステル基の還元反応の反応温度は、 通常一 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
エステル基の還元反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 1 0時間の範囲であ るが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （X X I l b ) を精製することができる。
(K法）
化合物 （I ) は以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000046_0001
( I )
(式中、 L V lは芳香族求核置換反応において汎用される脱離基、 例えばハロゲ ン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 p—トルエンスルホニルォキシ、 メタンスルホ二/レオキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ、 ベンゼンス ルフエニル、 ベンゼンスルホニル、 アジド、 ァリールォキシ、 アルコキシ、 ァ ルキルチオ、 アミノを示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
化合物 （X X I I I ) の芳香族求核置換反応に用いられる溶媒としては、 例 えばメタノール、 エタノー^ ·、 1—プロパノ一ル、 2—プロパノール、 第 3級 ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ェ チレングリコールジメチノレエーテノレ、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェ タン、 クロロホノレム、 トルエン、 キシレン、 へキサン、 ジメチ /レホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルまたはそれらの混合物があげられる。 芳香族求核置換反応では必要に応じて、 銅粉、 酸化銅等の触媒を添加すること ができる。
芳香族求核置換反応の反応温度は、 通常 0〜1 5 0 °Cであり、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
芳香族求核置換反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により芳香族求核置換反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I ) を精製することができる。
( L法）
化合物 （I I ) において、 R 8および R 9が共に水素である化合物は以下の方 法により製造することができる。
Figure imgf000047_0001
( Π-a ) (式中、 Wは有機合成化学の分野において基本的な且つ汎用される手法により 相互に容易に変換可能なカルボン酸誘導体、 例えば、 カルボン酸、 カルボン酸 エステル （COOR； Rは炭素数 1〜 4個の低級アルキル） 、 カルボキサミ ド、 カルボ-トリルを示し、 他の記号は前記と同義である。 )
化合物 （XXV) は必要に応じて有機合成化学の分野における公知の方法に よりエステル基に変換した後、 還元反応を行う。
エステル基の還元反応に用いられる還元剤としては、 例えば水素化アルミ二 ゥムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム等の金属還元 試薬、 ジボランがあげられる。
エステル基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 メタノ一ル、 エタノール、 1—プロ パノ一ル、 2—プロノヽ。ノール、 第 3級ブチノレアルコール、 エチレングリコーノレ ジメチルェ一テルまたはそれらの混合物などがあげられる。
エステル基の還元反応の反応温度は、 通常一 20〜80°Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
エステル基の還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 10時間の範囲であ るが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記反応条件により還元反応を行い、 さらに有機合成化学の分野における公 知の方法により化合物 （XXV I ) の水酸基を基 Lvに変換した後、 さらに必 要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例 えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法に より化合物 （ I I— a) を精製することができる。
さらに、 化合物 （ I I一 a) と化合物 （ I I I ) を （A法） と同様に縮合反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の除去を行うことにより、 化合物 （ I ) において R8および R9が共に水素の化合物、 すなわち化合物 （1—8)
Figure imgf000049_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を製造することができる。
(赚）
化合物 （X I V) において、 R8が低級アルキル、 R9が水素により表される 化合物は以下の方法により製造することができる。
還兀
Figure imgf000049_0002
(ΧΧΥΠ) (XXIX)
Figure imgf000049_0003
(XXX) (XIV-a)
(式中、 R8aは低級アルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） 化合物 （XXV I I) のフリーデル 'クラフツ反応に用いられる酸触媒とし ては、 例えば塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 塩化チタン、 硫酸、 塩化 亜鉛、 塩化鉄、 フッ化水素、 リン酸があげられる。
フリーデル ·クラフツ反応に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチノレエ一テノレ、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 エチレングリコ一/レジメチノレエーテノレ、 ァセトニトリノレ、 ニト ロメタン、 二硫化炭素またはそれらの混合物があげられる。 また、 必要に応じ て無溶媒で行ってもよい。
フリ一デル ·クラフッ反応の反応温度は、 通常一 20〜 100°Cであり、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
フリーデル ·クラフツ反応の還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 24 時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択する ことができる。
化合物 （XX I X) におけるカルボニル基の還元反応に用いられる還元剤と しては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
カルボニル基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテノレ、 メタノ一/レ、 エタノーノレ、 1—プ ロパノール、 2—プロパノール、 第 3級プチルアルコール、 エチレングリコー ルジメチルェ一テルまたはそれらの混合物などがあげられる。
カルボニル基の還元反応の反応温度は、 通常一 20〜 80°Cであり、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
カルボエル基の還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 1 0時間の範囲で あるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 得られた化合物 （XXX) を有機合成化学の分野における公知の方法により 基 Qに変換して化合物 （X I V— a) を製造することができる。
さらに、 化合物 （X I V— a) の基 Qを必要に応じて有機合成化学の分野に おける公知の方法により基 L Vに変換した後、 化合物 （ I I I ) と （A法） と 同様に縮合反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の除去を行うことにより、 化合物 （I) において R 9が水素の化合物、 すなわち、 化合物 （1— 9)
Figure imgf000051_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行つた後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
( N法）
化合物 （I I ) において、 R 8および R 9が共に水素であり、 L vが特にハロ ゲンである化合物は以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000051_0002
( XXVII ) ( Π- )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （X X V I I ) のハロメチル化反応に用いられる試薬としては、 例え ばホルムアルデヒ ドおよび塩化水素、 ホルムアルデヒドおよび臭化水素、 ホル ムアルデヒ ドおよびヨウ化水素、 クロロメチルメチルエーテル、 ビス （クロ口 メチル） エーテル、 メ トキシァセチルクロリ ド、 1一クロ口一4— (クロロメ トキシ） ブタンがあげられる。
ハロメチル化反応に用いられる触媒としては、 例えば塩化亜鉛、 塩化アルミ 二ゥム、 臭化アルミニウム、 塩化チタン、 塩化鉄があげられる。 ハロメチル化反応に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホ ゾレム、 エチレングリコーノレジメチルエーテノレ、 ァセトニトリノレ、 ニトロメタン、 二硫化炭素またはそれらの混合物があげられる。
ハロメチル化反応の反応温度は、 通常一 20〜 1 00°Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロメチル化反応の反応時間は、 通常 30分間から 24時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時問を選択することができる。
上記反応条件によりハロメチル化反応を行った後、 さらに必要に応じて保護 基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （ I I -b) を精製することができる。
さらに、 化合物 （ I I一 b) と化合物 （ I I I ) を （A法） と同様に縮合反 応を行うことにより、 化合物 （1—8) を製造することができる。
(O法）
化合物 （XXV I) は以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
(XXVa) (XXVb)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられるルイス酸としては、 た とえば、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 四塩化スズ、 塩化アンチモン （V) 、 塩化鉄 （ 1 1 1 ) 、 三フッ化ホウ素、 塩化ビスマス （I I I) 、 塩化亜鉛、 塩 化水銀 （I I) 等があげられる。
ジクロロメチルメチルエーテルとの反応に用いられる有機溶媒としては、 テ トラヒ ドロフラン、 ジェチノレエ一テノレ、 エチレングリコ一ノレジメチノレエ一テノレ、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 二硫化炭素などがあげられ る。 また、 必要に応じて無溶媒で行ってもよい。
ジクロロメチルメチルェ一テルとの反応の反応温度は通常、 一 50〜 50 °C であり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。 ジクロロメチルメチルェ一テルとの反応の反応時間は通常、 30分〜 24時 間であり、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができ る。
化合物 （XXX I ) におけるホルミル基の還元反応に用いられる還元剤とし ては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化 ホウ素リチウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
ホルミル基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 メタノール、 エタノール、 1一プロ パノール、 2—プロパノール、 第 3級プチルアルコール、 エチレングリコ一ル ジメチルエーテルまたはそれらの混合物などがあげられる。
ホルミル基の還元反応の反応温度は、 通常— 20〜80°Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ホルミル基の還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 10時間の範囲である 力 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （XXV I ) は、 次のようにハロホルム反応を鍵反応にして製造する ことができる。
化合物 （XXV I I) のァセチルクロリ ドによるァシル化は （M法） に記載 された反応条件と同様に行われる。 化合物 （XX I X a) のハロホルム反応に用いられる試薬としては、 例えば 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどの塩基及び、 臭素、 塩素、 次亜塩素酸 ナトリウム （カリウム） 、 次亜臭素酸ナトリウム （カリウム） などのハロゲン 化剤があげられる。
ハロホルム反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 メタノール、 ェタノ ール、 1一プロパノ一ル、 2—プロパノ一ル、 第 3級ブチルアルコール、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサンまたはそれらの混合物などがあげられる。
ハロホルム反応の反応温度は、 通常一 20〜1 00°Cであり、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロホルム反応の反応時間は、 通常 30分間から 24時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （XXV a) から化合物 （XXV b) を経由して、 化合物 （XXV I) への変換反応は （L法） に記載された反応条件と同様に行われる。
なお、 化合物 （XXV a) は直接化合物 （XXV I I ) からォキザリルクロ リ ドを用いてフリーデル ·クラフツ反応を行うことによつても製造することが できる。 ォキザリルクロリ ドを用いるフリーデル ·クラフツ反応は （M法） に 記載された反応条件と同様に行われる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により各工程の合 成中間体化合物および目的物を精製することができる。
なお、 化合物 （XXX I) は有機合成化学の分野で汎用される公知のフリー デルクラフツ型反応、 例えばガッタマン一コッホ （Ga t t e r m a n n -K o c h) 法、 ガッタマン （G a t t e r ma nn) 法、 ビルスマイヤー （V i 1 sme i e r) 法、 ダフ （DU f f ) 法を用いて化合物 （XXV I I) から 製造することができる。
(P法）
化合物 （X I V) 、 化合物 （ I I— a) 、 化合物 （XV) は例えば （D法） 、 (E法） 、 （F法） に示されたァミノ基の導入反応を用いて、 化合物 （XX) に変換することができる。
(Q法）
化合物 （1— 1) あるいは化合物 （X I I) における R8および R9が共に水 素の化合物は、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000056_0001
( XXXIV )
(式中、 YAは単結合及び前に定義された Υよりも炭素数が一つ少ないアルキル を示し、 Aはヒ ドロキシまたはアミノを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） 化合物 （XXX I I) と化合物 （I I I) の縮合反応としては、 例えば有機 合成化学の分野において汎用される 1) 酸クロリ ド法、 または 2) 混合酸無水 物法が特に有効である。
酸ク口リ ド法に用いられる試薬としては、 例えばチォユルク口リ ド、 ォキザ リルクロリ ドがあげられる。
酸クロリ ド法に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチノレエーテノレ、 エチレングリコールジメチ /レエ一テル、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレム、 ト/レエン、 キシレン、 へキ サンがあげられる。 酸クロリ ド法の反応温度は、 通常 0 ~ 8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
酸クロリ ド法の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
混合酸無水物法に用いられる試薬としては、 例えばクロ口炭酸メチル、 クロ 口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプロピル、 クロ口炭酸イソプチル、 クロ口炭酸 フエニルがあげられる。
混合酸無水物法に用いられる塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 炭酸力リゥム、 炭酸水素力リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウム ェトキシドがあげられる。
混合酸無水物法に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 アセトン、 ジェチノレエーテノレ、 エチレングリコ一/レジメチノレエーテ ノレ、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレム、 トノレエン、 キシレン、 へキサンがあげられる。
混合酸無水物法の反応温度は、 通常一 8 0〜2 0 °Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
混合酸無水物法の反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X X X I I I ) における還元反応に用いられる還元剤としては、 例 えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リ チウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチノレエーテノレ、 メタノール、 ェタノ一ノレ、 1一プロノヽ。ノール、 2 一プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコールジメチルエー テルまたはそれらの混合物などがあげられる。
還元反応の反応温度は、 通常一 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は、 通常 3 0分間から 1 0時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(R法）
化合物 （I一 1 ) は以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000058_0001
( XXXVII )
Figure imgf000058_0002
( i-i )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） 化合物 （XXXV) と化合物 （I I I) の縮合反応は （A法） に記載された 反応条件と同様に行われる。
化合物 （XXXV I) の基 Qは必要に応じて有機合成化学の分野における公 知の方法により脱離基 Lvに変換してシァノ化反応に付すことができる。
シァノ化反応に用いられる試薬としては、 例えば青酸ナトリウム、 青酸カリ ゥムがあげられる。
シァノ化反応に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、
1—プロパノ一ル、 2—プロパノール、 第 3級プチルアルコール、 テトラヒ ド 口フラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合 物があげられる。
シァノ化反応の反応温度は、 通常 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
シァノ化反応の反応時間は、 通常 30分間から 2日間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （XXXV I I) におけるシァノ基の還元反応に用いられる還元剤と しては、 例えば水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素 化ホウ素リチウム等の金属還元試薬、 ジボランがあげられる。
シァノ基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテ Λ^、 メタノ一 ^、 エタノール、 1—プロパノー \
2—プロパノ一ル、 第 3級ブチノレアノレコール、 エチレングリコ一ルジメチルェ —テルまたはそれらの混合物などがあげられる。
シァノ基の還元反応の反応温度は、 通常一 20〜80°Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
シァノ基の還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 10時間の範囲である 1S 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。 上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。 (S法）
化合物 （XXXV I I) は以下のように製造することもできる。
Figure imgf000060_0001
( XXXVIII ) (XXXIX)
Figure imgf000060_0002
(XXXVII)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
本法におけるシァノ化反応の条件は （R法） と同様であり、 縮合反応の条件 は （A法） と同様である。
上記した各反応条件によりシァノ化反応及び縮合反応を行った後、 さらに必 要に応じて保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例 えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法に より各工程の合成中間体化合物および目的物をを精製することができる。
(T法）
化合物 （XXV) のうち、 R1が水素、 R 2がニトロである化合物は以下の方 法により製造することができる。
Figure imgf000061_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
なお、 当該ニトロ化反応では化合物 （XXV— b) が主に製造される。
ニトロ化反応に用いられる試薬としては、 例えば硝酸、 混酸、 硝酸ァセチル、 五酸化二窒素、 ニトロ-ゥム塩があげられる。
ニトロ化反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 酢酸、 無水酢酸、 濃硫 酸、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 二硫化炭素、 ジクロロェタン、 またはそ れらの混合物があげられるが、 無溶媒で行うこともできる。
ニトロ化反応の反応温度は、 通常一 20〜80°Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ニトロ化反応の反応時間は、 通常 30分間から 10時間の範囲であるが、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （XXV 一 b) 、 化合物 （XXV—c) を精製することができる。
さらに、 化合物 （XXV— b) 、 化合物 （XXV— c) から （L法） と同様 に反応を行うことにより、 化合物 （ I一 8 a ) R 7/Ν"ΥΛ -CH2-N N ( I-8a )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を製造することができる。
(U法）
化合物 （1—8 ) において、 R 1が水素、 R 2がァミノ基である化合物は以下 の方法により製造することができる。
Figure imgf000062_0001
( I-8b )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
ニトロ基の還元反応に用いられる還元剤としては、 例えば水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム等の金属還元試 薬、 金属 （鉄、 亜鉛、 スズ等） による還元、 遷移金属 （パラジウム一炭素、 酸 化白金、 ラネ一ニッケル、 ロジウム、 ルテニウム等） を用いた接触還元があげ られる。 なお、 接触還元を行う場合、 水素源としてギ酸アンモニゥム、 リン酸 二水素ナトリウム、 ヒドラジン等を使用することもできる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テ ル、 ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ げられる。
ニトロの還元反応の反応温度は、 通常一 20〜1 50°Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ニトロの還元反応の反応時間は、 通常 30分間から 2日の範囲であるが、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I一 8 b) を精製することができる。
さらに、 化合物 （I—8 b) において、 R6、 R 7が共に水素でなく、 かつ R3、 R4、 R5がァミノ基でない場合、 必要に応じて官能基 （ヒ ドロキシなど） を保 護した後、 （B 1法） から （B 8法） と同様の反応に付すことにより、 対応す るフエニレン環上のァミノ基がアルキル化および/またはァシル化された化合 物を製造することができる。
(V法）
化合物 （1—8) において、 R1が水素、 R2が水素、 ハロゲン （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒドロキシまたはシァノである化合物は以下の方法によ り製造することができる。
Figure imgf000063_0001
(I-8c) (式中、 R gは、 水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒ ドロキ シ、 シァノを示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
ザンドマイヤー （S a n dme y e r) 型反応としては、 例えば、 ザンドマ ィャ一 S a n dme y e r ) 反応、 ガッタマン (G a t t e rma n n) 反 応、 シーマン （S c h i e m a n n) 反応などがあげられる。 ザンドマイヤー 型反応はァミンをジァゾ化する過程と生成したジァゾニゥム塩を種々の求核剤 で求核置換する過程からなる。
ジァゾ化反応には通常、 亜硝酸ナトリウム水溶液、 亜硝酸、 有機亜硝酸エス テル （例えば、 亜硝酸イソペンチル） が用いられる。
ジァゾ化反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 希硫酸、 ベンゼン、 トルエンまたはそれらの混合物があげられる。
ジァゾ化反応の反応温度は、 通常— 20〜100°Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ジァゾ化反応の反応時間は、 通常 1 0分間から 5時間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
求核置換反応に用いられる試薬としては、 例えば、 次亜リン酸、 ホウフッ化 水素酸、 塩酸—塩化第一銅、 塩酸—ガッタマン （G a t t e r ma n n) 銅、 臭化水素酸一臭化第一銅、 臭化水素酸—ガッタマン （G a t t e rma n n) 銅、 ヨウ素、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化トリメチルケィ素、 水、 シアン化第一銅、 シアン化ナトリゥム、 シアン化力リゥムなどがあげられ る。
求核置換反応に用いられる溶媒としては、 例えば水、 塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 希硫酸、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセトニ トリルまたはそれらの混合物があげられる。
求核置換反応の反応温度は、 通常一 20〜100°Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
求核置換反応の反応時間は、 通常 30分間から 5時間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件により求核置換反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （1—8 c) を精製することができる。
(W法）
化合物 （XXV) のうち、 R1が水素、 R2がァミノである化合物は以下の方 法により製造することができる。 還兀
Figure imgf000065_0001
(XXV-b) (XXV-c)
Figure imgf000065_0002
(XXV-d)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
ニトロの還元反応の反応条件は、 （U法） と同様である。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （XXV— d) を精製することができる。
さらに、 化合物 （XXV— d) のアミノ基を保護して （L法） と同様に反応 させることにより、 化合物 （I— 8 b) を製造することができる。
(X法）
化合物 （XXV) のうち、 R1が水素、 R2が水素、 ハロゲン （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒ ドロキシまたはシァノである化合物は以下の方法により製 造することができる。
Figure imgf000066_0001
(XXV-d) (XXV-e
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
ザンドマイヤー型反応の反応条件は （V法） と同様である。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、 さらに必要に応じて 保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
(XXV-e) を精製することができる。
さらに、 化合物 （XXV— e) を （L法） と同様に反応させることにより、 化合物 （I— 8 c) を製造することができる。
(Y法）
化合物 （XX I X) のうち、 R1が水素、 R2がニトロである化合物は以下の 方法により製造することができる。
Figure imgf000066_0002
(XXIX-a ( XXIX-b )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
ニトロ化反応の反応条件は （T法） と同様である。
上記反応条件によりニトロ化反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （XX I X— b) を精製することができる。
さらに、 化合物 （XX I X— b) を （M法） さらには （G法） あるいは （ I 法） と同様に反応させることにより、 化合物 （I— 9 a)
Figure imgf000067_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） を製造することができる。
(z法）
化合物 （1— 9) において、 R1が水素、 R2がァミノ基である化合物は以下 の方法により製造することができる。
Figure imgf000067_0002
(I-9a)
Figure imgf000067_0003
(I-9b)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
還元反応の反応条件は （U法） と同様である。
上記反応条件により還元反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （I一 9 b) を精製することができる。
さらに、 化合物 （I— 9 b) において、 R6、 R 7が共に水素でなく、 かつ R3、 R R5がァミノ基でない場合、 必要に応じて官能基 （ヒ ドロキシなど） を保 護した後、 （B 1法） から （B 8法） と同様の反応に付すことにより、 対応す るフエ二レン環上のアミノ基がアルキル化および/またはァシル化された化合 物を製造することができる。
(AA法）
化合物 （1— 9) において、 R1が水素、 R 2が水素、 ハロゲン （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） 、 ヒ ドロキシまたはシァノである化合物は以下の方法によ り製造することができる。
Figure imgf000068_0001
( I-9b )
Figure imgf000068_0002
(I-9c)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） ザンドマイヤー型反応の反応条件は （V法） と同様である。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、 さらに必要に応じて 保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
(I -9 c) を精製することができる。
法）
化合物 （X) は化合物 （X I I) とアジ化水素を用いて （F法） と同様に光 延反応に付すことにより製造することができる。
光延反応の反応条件 （試薬、 溶媒、 反応温度、 反応時間） は （F法） と同様 である。
上記反応条件により光延反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を除去 した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （X) を精製 することができる。
(CC法）
化合物 （I) において、 Yがメチレン、 R8および R9が共に水素である化合 物は以下のように製造することができる。
Figure imgf000069_0001
(式中、 H a 1は塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲンを示し、 その他の記号は 前記と同義である。 ）
化合物 （X L ) のハロゲン化反応に用いられるハロゲン化剤としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素などのハロゲン、 N—ブロモコハク酸イミ ド、 N—クロロコハク 酸イミ ド、 塩化スルフリル、 次亜ハロゲン酸第 3級ブチルなどがあげられる。 なお、 反応を促進するために、 過酸化ジベンゾィル、 ァゾビスイソプチロニト リルなどのラジカル開始剤を使用することができる。 また、 熱、 光の存在下で 反応を行うことにより反応を促進することもできる。
ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、 四塩化炭素が好ましい。
ハロゲン化反応の反応温度は、 通常 0〜 1 0 0 °Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は通常、 1〜 1 2時間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X L I ) の還元反応に用いられる還元剤としては、 水素化ジイソブ チルアルミニウム、 水素化ホウ素ナトリウム一塩化コバルト （ 1 1 ) 、 水素化 アルミニウムリチウム一塩化アルミニウム、 水素化トリメ トキシアルミニウム リチウム、 ボラン一メチルスルフイ ド、 遷移金属 （パラジウム一炭素、 酸化白 金、 ラネ一ニッケル、 ロジウム、 ルテニウムなど） を用いた接触還元があげら れる。
還元反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3級プチ ルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジォキサン、 酢酸ェ チル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスノレ ホキシドなどがあげられる。
還元反応の反応温度は、 通常一 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分〜 2 4時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
還元反応により得られた化合物は、 必要に応じて有機合成化学の分野におけ る公知の方法によりアルキル化、 ァラルキル化、 ァシル化あるいは保護基を導 入することにより、 化合物 （I I— c) を製造することができる。
さらに、 化合物 （ I I— c) と化合物 （I I I) を （A法） と同様に縮合反 応を行うことにより、 化合物 （1—10) を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
法）
化合物 （I I I) は以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000071_0001
(式中、 Acはァセチル基を示し、 他の記号は前記と同義である。 ）
化合物 （XL I I ) と 1一ァセチルビペラジンとの縮合反応は （ 法） と同 様の反応条件により行われる。
化合物 （ I I I— a) の加水分解反応に用いられる試薬としては、 塩酸、 硫 酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化バ リウム、 水酸化リチウムなどがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 ェタノ
—ル、 イソプロピルアルコール、 第 3級ブチルアルコ一ル、 アセトン、 テトラ ヒ ドロフラン、 エチレングリコールジメチルェ一テル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、 — 20〜 100 °Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、 30分〜 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （XL I I ) とピペラジンから直接化合物 （I I I) を得る縮合反応 に用いられる溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 1—プロパノー ル、 2—プロパノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 ジェチ /レエーテ /レ、 エチレングリコー/レジメチノレエ一テノレ、 ベンゼン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホノレム、 トノレェン、 キシレン、 へキ サン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルまたは それらの混合物があげられ、 無溶媒で行うこともできる。
縮合反応の反応温度は通常、 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ以上ま たはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は、 通常 30分間から 2日間の範囲であるが、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(EE法）
化合物 （ I I I) は、 以下の方法により製造することもできる。
Figure imgf000072_0001
(XLHI) (XEX) (m)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） 化合物 （XL I I I) におけるニトロ基の還元反応に用いられる還元剤とし ては、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミ ニゥムリチウム等の金属還元試薬、 金属 （鉄、 亜鉛、 スズ等） による還元、 遷 移金属 （パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネ一ニッケル、 ロジウム、 ルテユウ ム等） を用いた接触還元があげられる。 なお、 接触還元を行う場合、 水素源と してギ酸アンモニゥム、 リン酸二水素ナトリウム、 ヒドラジン等を使用するこ ともできる。
ニトロ基の還元反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテ /レ、 ジォキサン、 アセトン、 酢酸ェチノレ、 酢酸、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物があ げられる。
ニトロ基の還元反応の反応温度は通常、 一 20〜80°Cであり、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 1〜24時間の範囲であるが、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X I X) と化合物 （XV I I— a) を （A法） と同様の反応条件に より縮合反応を行うことにより、 化合物 （I I I) を製造することができる。 上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(FF法）
化合物 （I) において、 Yが式
Figure imgf000073_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） で表わされる基であり、 R9が水素によ り表される化合物は以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000074_0001
(XL VI) (XLVH)
Figure imgf000074_0002
(1-11)
(式中、 Gは水酸基または低級アルコキシを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 )
化合物 （XL I V) の付加反応に用いられる有機溶媒としては、 テトラヒ ド 口フラン、 ジェチ /レエ一テル、 エチレングリコースレジメチ /レエ一テル、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジ ォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。 付加反応の反応温度は通常、 一 2 0〜1 0 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
付加反応の反応時間は通常、 3 0分〜 2日間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X L V) の還元反応に用いられる還元剤としては、 水素化ホウ素ナ トリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム、 トリメ トキシ水素化アルミニウムリチウム、 トリ第 3 級ブトキシ水素化アルミニウムリチウム、 ジボランなどがあげられる。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 例えばメタノール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 エチレン グリコールジメチルエーテル、 アセトン、 メチルェチルケトンがあげられる。 還元反応の反応温度は通常、 一 1 0 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 3 0分〜 1 0時間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （X L V I ) のリツター反応に用いられる試薬としては、 シアン化水 素、 ァセトニトリル、 ベンゾニトリルなどがあげられる。
リツタ一反応に用いられる有機溶媒としては、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテノレ、 エチレングリ コーノレジメチノレエ一テゾレ、 ジメチゾレホ /レムァ ミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 ベンゼン、 ト ^ェン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタンなどがあげられる。
リツター反応に用いられる酸触媒としては、 硫酸、 トリフルォロ酢酸などの 強酸があげられる。
リツタ一反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
リツタ一反応の反応時間は通常、 3 0分〜 2 4時間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
リッタ一反応により得られた化合物は、 必要に応じて有機合成化学の分野に おける公知の方法により加水分解反応を行ったり、 あるいはアルキル化、 ァラ ルキル化、 ァシル化または保護基を導入することにより化合物 （XL V I I) を製造することができる。
化合物 （XL V I I) と化合物 （I I I) を （A法） と同様の反応条件によ り縮合反応を行うことにより、 化合物 （I一 1 1) を製造することができる。 上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
法）
化合物 （I) において、 Yが式
Figure imgf000076_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） で表わされる基であり、 R 9が水素によ り表される化合物は以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000076_0002
(XLV) (XLVffi) リツター反応
Figure imgf000077_0001
(XLIX)
Figure imgf000077_0002
(1-1 la )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （XLV) の付加反応および化合物 （XLV I I I) のリツタ一反応 は （FF法） と同様の反応条件により行うことができる。
化合物 （XL I X) と化合物 （I I I) の縮合反応は （A法） と同様の反応 条件により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(HH法）
化合物 （XX I X) および化合物 （XXX) は以下の方法で製造することも できる。
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
(XXD )
(M法）
Figure imgf000078_0003
(XXX)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （L) のアジ化反応に用いられるアジ化剤としては、金属アジ化物 （ナ トリウムアジド、 リチウムアジドなど） などがあげられる。
アジ化反応の反応温度は通常、 0〜1 00°Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
アジ化反応の反応時間は通常、 1〜24時間の範囲であるが、 必要に応じて これ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （L I) の還元反応に用いられる還元剤としては、 水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化アルミニウムリチウムなどの金属還元 試薬、 トリフエニルホスフィン、 遷移金属 （リンドラー （L i n d 1 a r) 触 媒 （パラジウム、 炭酸カルシウム） 、 パラジウム炭素、 ラネ一ニッケル、 酸化 白金、 ロジウム、 ルテニウムなど） を用いた接触還元があげられるが、 化合物 (L I ) のアジド基のみの選択的還元には、 トリフエニルホスフィンあるいは 遷移金属を用いた接触還元が特に有効である。
還元反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3級 ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチルェ一テル、 ジォキサン、 ァ セトン、 酢酸ェチル、 酢酸、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルム ァミ ド、 ジメチルスルホキシドなどがあげられる。
還元反応の反応温度は通常、 一 2 0〜8 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以上 またはこれ以下の温度を選択することができる。
還元反応の反応時間は通常、 1〜2 4時間の範囲であるが、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
還元反応により得られた化合物は、 必要に応じて有機合成化学の分野におけ る公知の方法によりアルキル化、 ァラルキル化、 ァシル化あるいは保護基を導 入することにより化合物 （X X I X) を製造することができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
( I I法）
化合物 （I ) において、 Yがメチレン、 R 8および R 9が同一または異なって それぞれ低級アルキルである化合物は以下の方法により製造することができる。
加
Figure imgf000080_0001
(式中、 R9aは低級アルキルを示し、 他の記号は前記と同義である。 ） 化合物 （L I I ) の縮合反応に用いられる塩基としては、 ナトリウムメ トキ シド、 ナトリウムェ小キシド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウム ジイソプロピルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラザン、 ジイソプロピルェ チルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ゥンデカー 5—ェン、 ナ トリウムアミ ド等があげられる。
縮合反応に用いられる有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 第 3級 ブチノレアノレコーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチノレエ一テ Λ^、 エチレングリコ —ルジメチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ベン ゼン、 ト ェン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジク ロロェタン、 ァセトニトリル等があげられる。
縮合反応の反応温度は通常、 一 2 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
縮合反応の反応時間は通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に応じ てこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （L I I I ) の加水分解反応に用いられる試薬としては、 塩酸、 硫酸、 ギ酸、 酢酸などの酸、 または水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどのアル力 リがあげられる。
加水分解反応に用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロピルアルコ一ル、 第 3級ブチルアルコール、 エチレングリコ一ル、 ジェ チレングリコールまたはそれらの混合物などがあげられる。
加水分解反応の反応温度は通常、 一 2 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応じてこ れ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
加水分解反応の反応時間は通常、 3 0分から 2日間の範囲であるが、 必要に 応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （L I V) をハロゲン化反応に付した後、 次いでアジ化反応を行うこ とにより、 化合物 （L I X ) を製造することができる。 化合物 （L I V) のハ ロゲン化反応は （C C法） と同様の反応条件により行うことができる。 得られ たハロゲン化合物のアジ化反応は （H H法） と同様の反応条件により行うこと ができる。
化合物 （L V) の還元反応は （H H法） と同様の反応条件により行うことが できる。
化合物 （L V I ) のクルチウス転移反応に用いられる塩基としては、 トリエ チルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどのヒューニッヒ塩基があげられ る。 ただし、 本反応の基質であるカルボン酸が塩である場合は塩基を用いる必 要はない。
クルチウス転位反応に用いられる活性化剤としては、 クロ口炭酸メチル、 ク ロロ炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソプロピル、 クロ口炭酸イソプチル、 クロ口炭 酸フヱニルなどがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられるアジ化剤としては、 アジ化ナトリウム、 ジ フエニルリン酸アジド （ただし、 本試薬を用いる場合は、 塩基および活性化剤 は必要ない） などがあげられる。
クルチウス転位反応に用いられる溶媒としては、 反応の前半の段階では非プ 口トン性溶媒が好ましく、 たとえば、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン、 ジェチ Λ ι—テノレ、 エチレングリコールジメチ /レエーテノレ、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタン、 ァセトニトリルなどがあげられ、 後半の段階では、 たとえば、 メタノ ール、 エタノール、 第 3級ブチルアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 ジェチル ェ一テル、 エチレングリコ一/レジメチルェ一テル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルスルホキシド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 塩化メチ レン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン、 ァセトニトリル、 ベンジルアルコ一ル があげられる。
クルチウス転位反応の反応温度は通常、 一 2 0〜 1 5 0 °Cであり、 必要に応 じてこれ以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クルチウス転位反応の反応時間は通常、 3 0分〜 1 0時間の範囲であるが、 必要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
クルチウス転位反応により得られた力ルバミン酸化合物はべンジルアルコー ルと処理した後、 接触還元反応に付すことにより化合物 （L V I I ) を製造す ることができる。 また、 力ルバミン酸化合物を酸 （塩酸、 硫酸など） 、 アル力 リ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなど） のアルコール溶液またはトリメ チルシリルョ一ダイ ドと処理することにより化合物 （L V I I ) を製造するこ ともできる。
化合物 （L V I I ) と化合物 （X X I ) の縮合反応は （J法） と同様の反応 条件により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
( J J法） .
化合物 （XV I I I) は以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000083_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （XX) と化合物 （XX I I a) の縮合反応は （J法） と同様の反応条 件により行うことができる。 化合物 （XX) と化合物 （XX I I c) の縮合反応は （J法） と同様の反応 条件により行うことができる。 化合物 （XX b) の還元反応は （J法） と同 様の反応条件により行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
化合物 （I) において、 m=n = 0、 R12および R13が一緒になってェチレ ンを形成する基であり、 R3および R9が共に水素である化合物は以下の方法に より製造することができる。
Figure imgf000085_0001
(Lxm) (1-13)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （LX I) のハロメチル化反応は （N法） と同様の反応条件により行 うことができる。
化合物 （LX I I) と化合物 （I I I) の縮合反応は （A法） と同様の反応 条件により行うことができる。
化合物 （LX I I I) のクルチウス転位反応は （I I法） と同様の反応条件 により行うことができる。 なお、 クルチウス転位反応により得られたカルバミ ン酸化合物をグルニャール試薬と反応させることにより化合物 (1 -13) に おいて R6または R7がァシル化された化合物を製造することができる。 また、 クルチウス転位反応により得られたァミン化合物を有機合成化学の分野におけ る公知の方法によりアルキル化、 ァラルキル化あるいはァシル化することによ り化合物 （1— 13) を製造することもできる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 s
日日、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(LL法） .
化合物 （I) において、 m=n = 0、 R12および R13が一緒になってェチレ ンを形成する基であり、 R9が水素である化合物は以下の方法により製造するこ とができる。 フリーデル ·クラフツ反応
Figure imgf000086_0001
(LXIV) (LXV)
Figure imgf000086_0002
(1-14)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （LX IV) のクルチウス転位反応は （KK法） と同様の反応条件に より行うことができる。
化合物 (LXV) のフリーデル ·クラフツ反応および化合物 （LXVI) の 還元反応は （M法） と同様の反応条件により行うことができる。 さらに、 化合 物 （LXV I I) の水酸基を有機合成化学の分野における公知の方法により脱 離基 Lvに変換して化合物 （LXVI I I) とした後、化合物 （I I I) と （A 法） と同様の縮合反応を行うことにより化合物 （ I一 14) を製造することが できる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行った後、 さらに必要に応じて保護 基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
(MM法）
化合物 （XX I V) のうち、 L V が塩素あるいは臭素である化合物は以下の 方法により製造することができる。
Figure imgf000087_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （X I X) のザンドマイヤー型反応は （V法） と同様の反応条件によ り行うことができる。
上記反応条件によりザンドマイヤー型反応を行った後、 さらに必要に応じて 保護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽 出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物
(XX I V) を精製することができる。
(NN法）
化合物 （XX I V) のうち、 LV lが塩素である化合物は以下の方法により製 造することができる。 (LXIX) POC
Figure imgf000088_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
本方法は 2—ヒ ドロキシピリミジン、 2—ヒドロキシピリジンなどのへテロ 環誘導体の水酸基をクロリ ドに変換するのに特に有効である。
化合物 （LX I X) のクロル化反応に用いられる試薬としては、 例えばォキ シ塩化リンがあげられる。
クロル化反応に用いられる溶媒としては、 例えばジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素またはそれらの混合物があげられ、 無溶媒 でも反応することができる。
クロル化反応の反応温度は、 通常 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ以 上またはこれ以下の温度を選択することができる。
クロル化反応の反応時間は、 通常 30分間から 2日間の範囲であるが、 必要 に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
上記反応条件によりクロル化反応を行った後、 さらに必要に応じて保護基を 除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結 晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により化合物 （XX I V) を精製することができる。
(OO法）
化合物 （XXV I I) の Yにおいて m=n==0である化合物は以下の方法に より製造することができる。
Figure imgf000089_0001
(LXX) (LXXI) (LXXn)
(B 1法） ~ (B8法）
Figure imgf000089_0002
(ΧΧΥΠ)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
化合物 （LXX) のハロゲン化に用いられる試薬としては、 例えば、 N—ブ 口モスクシンイミ ド、 N—クロロスクシンイミ ドがあげられる。
ハロゲン化反応においては、 必要に応じて、 2， 2 '—ァゾビスイソブチロ 二トリル （A I BN) 、 ベンゾィルペルォキシドなどのラジカル開始剤を使用 することができる。
ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 四塩化炭素、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン、 ベンゼンがあげられる。
ハロゲン化反応の反応温度は、 通常 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。
ハロゲン化反応の反応時間は、 通常 30分間から 2日間の範囲であるが、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （LXX I ) のアンモノリシスに用いられる試薬としては、 例えば、 液体アンモニアがあげられる。
アンモノリシスに用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタ ノール、 1—プロパノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンまたはそれらの 混合物があげられる。
アンモノリシスの反応温度は、 通常 0〜1 50°Cであり、 必要に応じてこれ 以上またはこれ以下の温度を選択することができる。 リシスの反応時間は、 通常 3 0分間から 2日間の範囲であるが、 必 要に応じてこれ以上またはこれ以下の時間を選択することができる。
化合物 （L X X I I ) から化合物 （X X V I I ) への変換は、 （B 1法） 〜 ( B 8法） を用いて行うことができる。
上記した各反応条件によりそれぞれ反応を行つた後、 さらに必要に応じて保 護基を除去した後、 有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 クロマトグラフィー、 イオン交換樹脂を用いる方法により、 各工程の 合成中間体化合物および目的物を精製することができる。
本発明の化合物 （ I ) は、 必要に応じて適当な溶媒 （水、 メタノール、 エタ ノール、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど） 中、 酸 （塩 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 酢酸、 マレイン酸、 フ マル酸、 安息香酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 マンデル酸、 メ タンス /レホン酸、 ベンゼンス レホン酸、 p—トルエンスノレホン酸、 1 0—カン ファースルホン酸など） と処理することにより、 製薬上許容しうる塩とするこ とができる。 本発明の化合物 （I ) は低級アルキルハライド （メチルョーダイ ド、 メチルブロマイド、 ェチルョ一ダイ ド、 ェチルプロマイ ドなど） と塩基の 存在下で処理することにより第 4級アンモニゥム塩とすることができる。 また、 得られた本発明化合物の結晶が無水物である場合、 本発明化合物を水、 含水溶 媒またはその他の溶媒と処理することにより、 水和物 （1水和物、 1 / 2水和 物、 1 4水和物、 1 5水和物、 2水和物、 3ノ 2水和物、 3ノ 4水和物な ど） 、 溶媒和物とすることができる。
このようにして得られる本発明の化合物は再結晶、 カラムクロマトグラフィ 一などの常法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体で ある時は、 たとえば、 光学活性な酸との塩を分別再結晶により、 もしくは光学 活性な担体を充填したカラムに通すことにより、 所望の光学活性体に分割する ことができる。 個々のジァステレオマーは分別結晶化、 クロマトグラフィーな どの手段によつて分離することができる。 これらは光学活性な原料化合物を用 いることによつても得られる。
本発明の化合物は T N F— α産生抑制作用および/または I L— 1 0産生促 進作用を有し、 T N F—ひ産生異常に伴う各種疾患または I L— 1 0により治 療可能な疾患、 たとえば、 慢性炎症性疾患、 急性炎症性疾患、 感染による炎症 性疾患、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患、 その他の T N F— α介在性疾患 の予防または治療に有用である。
ここで慢性炎症性疾患とは変形性関節症、 乾癬様関節炎、炎症性皮膚疾患（乾 癬、 湿疹皮膚炎、 脂漏性皮膚炎、 扁平苔癬、 天疱瘡、 水泡性類天疱瘡、 表皮水 泡症、 蓴麻疹、 脈管浮腫、 脈管炎、 紅斑、 皮膚好酸球増加症、 ざ瘡、 円形性脱 毛症、 好酸球性筋膜炎、 粥状硬化症など） 、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎、 ク ローン病など） などの疾患を示す。
急性炎症性疾患とは接触性皮膚炎、 成人性呼吸器不全症候群 （A R D S ) 、 敗血症 （敗血症起因の臓器障害などを含む） 、 敗血症性ショックなどの疾患を 示す。
感染による炎症性疾患とはエンドトキシンショック、 後天性免疫不全症候群 (A I D S ) 、 髄膜炎、 悪液質、 ウィルス性肝炎、 劇症肝炎、 その他、 バクテ リア、 ウィルス、 マイコプラズマなどの感染に起因する炎症性の反応 （流行性 および非流行性感冒による発熱、 疼痛および臓器障害などを含む） などの疾患 を示す。
自己免疫性疾患とは慢性関節リウマチ、 強直性脊椎炎、 全身性エリ トマト一 デス、 糸球体腎炎 （ネフローゼ症候群 （特発性ネフローゼ症候群、 最小変化ネ フロパシーなど） など） 、 多発性硬化症、 多発性軟骨炎、 強皮症、 皮膚筋炎、 ゥュゲナ一肉芽腫症、 活動性慢性肝炎 I、 原発胆汁性肝硬変、 重症筋無力症、 特発性スプル一、 グレーブス病、 サルコイ ドーシス、 ライター症候群、 若年性 糖尿病 （I型真性糖尿病） 、 自己免疫性眼疾患 （内分泌性眼障害、 ブドウ膜炎、 角膜炎 （乾性角結膜炎、 春季角結膜炎など） など） 、 ベーチェット病、 自己免 疫性血液疾患 （溶血性貧血、 再生不能性貧血、 特発性血小板減少症など） ， 各 種ガン （腺ガンなど） および転移性ガンなどの疾患を示す。
アレルギー性疾患とはア トピー性皮膚炎、 喘息性疾患 （気管支喘息、 小児喘 息、 アレルギー性喘息、 内因性喘息、 外因性喘息、 塵埃性喘息、 遅発性喘息、 気道過敏、 気管支炎など） 、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎などの疾 患を示す。
その他の T N F— α介在性疾患としてはヒ ト、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ タ、 サル、 ネズミ等の哺乳動物の器官または組織の移植 （例えば、 心臓、 腎臓、 肝臓、 肺、 骨髄、 角膜、 膝臓、 膝島細胞、 小腸、 十二指腸、 四肢、 筋肉、 神経、 脂肪髄、 皮膚などの同種ならびに異種移植） における抵抗性の反応、 すなわち、 拒絶反応および移植片対宿主疾患 （G v H D) 、 骨粗鬆症、 癌悪液質、 熱傷、 外傷、 火傷、 動植物成分 （蛇毒などを含む） および薬物の投与などに起因する 炎症性反応 （ショックを含む） などの疾患、 心筋梗塞、 慢性心不全、 うつ血性 心不全、 虚血一再灌流損傷、 川崎病、 肺炎、 マラリア、 髄膜炎、 腹膜炎、 肺繊 維症、 汎発性血管内凝固症候群 （D I C ) があげられる。 その他、 肝障害の予 防または治療にも有用である。
本発明化合物は、 中枢神経系に分布する受容体に対して親和性がないか、 ま たは著しく親和性が弱いことから、 中枢神経系作用を示さない特徴を有する。 さらに、 T N F— α産生抑制作用および I L— 1 0産生促進作用を有する本発 明化合物は、 それら 2つの相乗作用によって、 前記疾患、 特に慢性関節リウマ チゃ慢性炎症性疾患などの慢性疾患に対しても優れた予防または治療効果が期 待される。 なお、 本発明ではこれら 2つの作用を有する化合物が好ましい。 本発明の化合物 （ I ) を T N F—ひ産生抑制および Ζまたは I L— 1 0産生 促進剤として使用する場合は、 一般的な医薬製剤として調製される。 たとえば、 本発明化合物 （ I ) を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味 剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤など） と混合して得られる医薬組成 物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤 （液剤、 懸濁剤等） 、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 点眼剤、 点鼻剤、 眼軟膏等の製剤として経口または非経口に適した形態で処方 される。
固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 D—マンニトール、 マルチト一ル、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギ ネート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガム類、 アラビアゴム 類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 リン酸カルシウム、 ソルビトール、 グリシン、 力ノレボキシメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ド ン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレ口一ス、 ヒ ドロキシプロピノレメチ /レセグレロース、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マ グネシゥム、 タルクなどが用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤 皮を施した錠剤、 たとえば糖衣錠、 腸溶性コ一ティング錠、 フィルムコーティ ング錠あるいは二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （ォリーブ油、 トウモロコシ油、 ヒ マシ油など） 、 鉱物性油脂 （ワセリン、 白色ワセリン、 固形パラフィンなど） 、 ロウ類 （ホホバ油、 カルナパロウ、 ミツロウなど） 、 部分合成もしくは全合成 グリセリン脂肪酸エステル （ラウリル酸、 ミ リスチン酸、 パルミチン酸など） 等が用いられる。 これらの市販品の例としては、 ウイテプゾ一ル （ダイナミツ ドノーベル社製） 、 ファーマゾ一ル （日本油脂社製） などが挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 グルコース、 ソ ルビトール、 グリセリン、 ォリーブ油、 プロピレングリコール、 ェチルアルコ ールなどが挙げられる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水溶液、 たとえば生 理食塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油が用いられる。 また、 必 要により適当な懸濁化剤、 たとえばカルポキシメチルセルロースナトリゥム、 非イオン性界面活性剤、 溶解補助剤、 たとえば安息香酸ベンジル、 ベンジルァ ルコールなどを併用してもよい。 さらに、 点眼剤または点鼻剤とする場合は水 性液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無菌の注射用水溶液があげられる。 こ の点眼用または点鼻用液剤には緩衝剤 （刺激軽減のためホウ酸塩緩衝剤、 酢酸 塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解補助剤、 保存剤、 粘 稠剤、 キレート剤、 p H調整剤 （ 1^ま通常約6〜8 . 5に調整することが好 ましい） 、 芳香剤のような各種添加剤を適宜添加してもよい。
これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0 . 1〜1 0 0重量。 /oであり、 適当に は 1〜 5 0重量。/。である。 投与量は患者の症状、 体重、 年令などにより変わり うる力 通常経口投与の場合、 成人ーョ当たり 0 . 0 1〜5 O m g程度であり、 これを一回または数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例 以下、 実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。 なお、 構造式中に使用した記号のうち、 Acはァセチルを、 M eはメチルを、 E tはェチルを示す。
実施例 1 ： N— (4— ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フエ ニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸
Figure imgf000094_0001
4一 （アミノメチル） 安息香酸 （20. 46 g ) の酢酸ェチル （100m l ) 溶液に水酸化ナトリウム （ 1 2 g ) 水溶液 （100m l ) を加え、 更に無水酢 酸 （14m l ) を 5〜 7 °Cで加えた。 この反応液を室温で 1時間撹拌した後 1 0%塩酸で酸性にし、 酢酸ヱチル：エタノール （10 : 1) にて抽出した （1 00m l X 5) 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を留去して淡黄色固体 （27. 2 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェ チル：エタノール （ 1 ： 1， 500m l ) にて結晶化することにより、 標記化 合物 （ 1 6 · 7 g ) を白色結晶として得た。 融点- 200〜202°C
!H-NMRODMSO-dG) δ： 1.89(3H,s), 4.32(2H,d,J=5.9Hz), 7.36(2H,d,J=7.9Hz), 7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.41(lH,m), 12.84(lH,br.s)
IE(KBr): 3298， 1691, 1646， 1539 cm1
MS(EI): 193(M+)
元素分析：
計算値 C;62.17, H;5.74, N;7.25
分析値 C;62.01,H;5.71,N;7.21
(2) 4—ァセトアミ ドメチル安息香酸メチル
Figure imgf000094_0002
4—ァセトアミ ドメチル安息香酸 （4. O g) を 0. 5%塩酸一メタノール 溶液 （1 00m l ) に溶解した。 この反応液を 40 °Cで 3. 5時間撹拌した後 氷水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （100m l X 4) 。 抽 出液を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶 媒を留去して淡黄色固体 （4. 3 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェチル （5 0m l ) にて結晶化することにより、 標記化合物 （3. 2 g) を淡黄白色結晶 として得た。 融点 = 1 10〜： 1 1 1 °C
!H-NMRODMSO-de) δ： 1.90(3H，s), 3.84(3H,s), 4.33(2H,d,J=5.9Hz),
7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=7.9Hz), 8.43(lH,m)
IR(KBr): 3277, 1727, 1643, 1556 cm1
MS(EI): 207(M+)
元素分析：
計算値 C;63.76, H;6.32, N;6.76
分析値 C;63.76, H;6.38, N;6.76
(3) N— （4—ヒ ドロキシメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000095_0001
水素化リチウムアルミニウム （570mg) のテトラヒ ドロフラン （80m 1 ) 懸濁液に 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸メチル （3. l g) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液を氷冷下で加えた。 この反応液を室温で 1. 5時 間撹拌した後、 飽和硫酸ナトリウム水溶液 （7m l ) を 10°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 沈殿物を濾別し、 溶媒を留去して標記物質 （2. 8 g) を白 色固体として得た。
!H-NMRiDMSO-de) δ 1.86(3H,s), 4.22(2H,d,J=5.9Hz), 4.46(2H,s),
5.13(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(lH,m)
MS(EI): 179(M+) (4) N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000096_0001
N- (4ーヒ ドロキシメチルフエ-ルメチル） ァセトアミ ド （1. 5 g) の クロ口ホルム （50m l ) 溶液に塩化チォニル （0. 73m l ) を加え、 1時 間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルにて結晶化するこ とにより標記化合物 （1. 8 g) を淡黄色結晶として得た。
融点 = 1 1 6〜1 18°C
!H-NMRCCDCla) δ： 2.01(3H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 4.56(2H，s)， 6.20(lH,br.s), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI): 197(M+)
(5) N- (4- ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フエニル メチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000096_0002
N- (4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （ 1. 65 g) 、 1 —フエ-ルビペラジン （1. 3m l ) 、 炭酸カリウム （1. 2 g) のジメチル ホルミアミ ド （50m l ) 溶液を 60 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を水 （ 20 0m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （100m l X 3) 。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（4.
4 g) を得た。 得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒； クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 : 1) にて精製して淡褐色固体 （ 3. 4
5 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェチルにて結晶化して、 この結晶を酢酸ェ チルーエタノール一へキサンの混液から再結晶することにより、標記化合物 4 g) を白色結晶として得た。 融点 = 1 3 5〜1 3 6°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.50(4H,m), 3.11(4H,m), 3.49(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=7.9Hz), 7.15- 7.29(6H,m), 8.30(lH,t,J=5.9Hz)
IR( Br): 3318, 2813, 1645, 1538 cm1
MS(EI): 323(M+)
元素分析：
計算値 C;74.27, H;7.79, N; 12.99
分析値 C;74.01, H;7.88, N;12.77
実施例 2 : 4- ( (4- (アミノメチル） フエニル） メチル） 一 1—フユニル ピぺラジンの合成
Figure imgf000097_0001
N— （4— ( (4 _フエニルピペラジン一 1—ィル） メチル） フエ二ルメチ ル） ァセトアミ ド （2. 6 g) も 1 0%塩酸 (50m l ) に溶解し、 6時間加 熱還流した。 反応液に 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性に.した 後、 酢酸ェチルにて抽出した （1 00m l X 3) 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を水ーェ タノ一ルにて結晶化することにより、 標記化合物 （1. 34 g) を白色結晶と して得た。 融点 = 68〜 70 °C
!H-NMEODMSO-de) δ： 2.40-2.50(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.10-3.45(2H,br.s), 3.48(2H,s), 3.69(2H,s), 6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=7.9Hz), 7.15- 7.30(6H(m)
IR(KBr): 3359, 2805, 1602, 1506 cm1
MS(EI): 281(M+)
元素分析： 計算値 C;76.83, H;8.24, N14.93
分析値 C;76.60, H;8.21, N;14.59
実施例 3 ： N— (4— ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フエ ニルメチル） ホルムアミ ドの合成
Figure imgf000098_0001
無水酢酸 （ 0. 36m l ) とギ酸 （ 0. 1 5m l ) の混合物を 50〜 60 °C で 2時間撹拌して得られた酢酸蟻酸無水物に、 4— ( (4— (アミノメチル） フエニル） メチル） 一 1一フユ二ルビペラジン （0. 5 g) の塩化メチレン （1 Om l ) 溶液を氷冷下で加え、 5〜1 0°Cで 2. 5時間撹拌して、 その後室温 で 14時間放置した。 この反応液にエタノール（ 20 m 1 )及び酢酸ェチル（ 1 50m l ) を加え、 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を留去して褐色固体 （0. 56 g) を得た。 得られた固体を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) にて精製して淡褐色固体 （0. 55 g) を得た。 得られた固体を酢 酸ェチルーへキサン （2 ： 1) にて結晶化することにより、 標記化合物 （0. 41 g) を淡黄白色結晶として得た。 融点 = 108〜 109°C
!H-NMRODMSO-de) δ： 2.45-2.53(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.49(2H，s), 4.29(2H,d,J=5.9Hz), 6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.15- 7.30(6H,m), 8.13(lH(d,J=1.3Hz), 8.47(lH,m)
IR(KBr): 3315, 2846, 2821, 1658， 1522 cm1
MS(EI): 309( +)
元素分析：
計算直 C;73.76,H;7.49,N;13.58
分析値 C;73.36，H;7.53,N; 13.47
実施例 4 ： N- (4 - ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フエ ニルメチル） プロピオンァミ ドの合成
Figure imgf000099_0001
4— ( (4— (アミノメチル） フエニル） メチル） 一 1—フエ二ルビペラジ ン （0. 62 g) 、 プロピオユルクロリ ド （0. 23m l ) 、 トリェチルアミ ン （0. 37m l ) の塩化メチレン （20m l ) 溶液を室温で 4時間撹拌した。 この反応液にクロ口ホルム （100m l ) を加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡褐色固体 （0. 9 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェチル （50m l ) にて結晶化することにより、 標記化合 物 （0. 5 g) を淡黄白色結晶として得た。 融点 = 140 ~ 14 1 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.03(3H,t,J=7.9Hz), 2.14(2H,q,J=7.9Hz), 2.45- 2.55(4H,m), 3.05-3.15(4H,m), 3.49(2H,s), 4.24(2H,d,J=5.9Hz),
6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.90(2H,d,J=7.9Hz), 7.15-7.30(6H,m),
8.24(2H,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3318, 2940, 2819, 1645， 1535 cm1
MS(EI): 337(M+)
元素分析：
計算 ί直 C;74.74, H;8.06,N; 12.45
分析値 C;74.66,H;8.11,N;12.16
実施例 5 ： N— （4— ( (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
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実施例 7 ： N- (4— ( (4一 （2, 3—ジメチルフエニル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド '塩酸塩の合成
Figure imgf000101_0001
実施例 1の （5) においてフエ-ルビペラジンの代わりに （2， 3—ジメチ ルフヱニル） ピペラジン '塩酸塩を用いて反応を行った後、 エタノール中 4 M 塩酸一ジォキサンで処理することによつて標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 253〜255°C (分解）
Ή-Ν通 (DMSO-ds) δ： 1.89(3H，s)， 2.15(3H,s), 2.21(3H，s), 3.00-3.35(8H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.35(2H,s), 6.88(lH,d,J=7.9Hz), 6.92(lH,d,J=7.3Hz), 7.06(lH,dd,J=7.3,7.9Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(2H,d,J=8.6Hz),
8.45(lH，m)， 11.33(lH,br.s)
IR( Br): 3253, 2465, 1649, 1556 cm1
MS(EI): 351(M+)
元素分析：
計算値 C;68.11,H;7.79,N;10.83
分析値 C;67.74, H;7.94, N; 10.67
実施例 8 : N— （4— ( (4- (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成
Figure imgf000101_0002
実施例 1の （5) においてフエ-ルビペラジンの代わりに （2—メ トキシフ
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Η)9ΐ 元素分析：
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計算値 C 71.36, H;7.70, N;11.89
分析値 C;71.19, H;7.70, N;11.77
N- (2—フエニルェチル） ァセトアミ ド （5. 0 g) のジクロロメタン （3 lm l ) 溶液に四塩化チタン （1 7m l ) を 0〜 5 °Cで 30分かけて加えた。 これにジクロロメチルメチルエーテル （8. 4m l ) を 0〜5°Cで 30分かけ て加えた。 この反応液を室温で 3時間攪拌した後、 氷水 （1000m l ) に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （200m l X 2) 。 酢酸ヱチル層を水酸化ナド リウム水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留 去して、 N— (2— (4一ホルミルフエニル） ェチル） ァセトアミ ドと N— (2 一 （2—ホルミルフエエル） ェチル） ァセトアミ ドを約 8 ： 1で含有する混合 物 （1. 4 g) を淡褐色油状物質として得た。
この混合物 （1. 4 g) のエタノール （7. 3m l ) 溶液に水素化ホウ素ナ トリウム （0. 56 g) を加え、 50°Cで 3時間攪拌した。 その後、 2N塩酸 (約 20m l ) を 10°C以下で加えた。 この混合物を水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （250m l X 2) 。 齚酸ェチル層を水酸化ナトリウ ム水 （200m l ) 及び飽和食塩水 （200m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： メタノール： クロ口ホルム = 3 : 1 : 1 2) にて精製して、 N— （2— （4ーヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル） ァ セトアミ ドと N— (2— (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル） ァセトァ ミ ドを約 8 ： 1で含有する混合物 （0. 58 g) を黄色油状物質として得た。 この混合物 （0. 58 g) とチォユルク口リ ド （0. 30m l ) のジクロ口 メタン （1 5m l ) 溶液を 2時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） にて精製し て、 標記化合物と N— (2— (2—クロロメチルフエニル） ェチル） ァセトァ ミ ドを約 8 ： 1で含有する混合物 （0. 40 g) を白色結晶として得た。
さらに、 上記と同様の方法によって標記化合物と N— (2— (2—クロロメ チルフエニル） ェチル） ァセトアミ ドを約 8 ： 1で含有する白色結晶 （0. 7 0 g) を得た後、 先の結晶 （0. 40 g) と合わせて酢酸ェチル一イソプロピ ルエーテル一へキサンの混液から再結晶することにより、 標記化合物 （0. 5
8 g ) を白色結晶として得た。 融点 = 86〜 88 °C O-NMRiCDCls) δ： 1.94(3H,s), 2.82(2H,dd,J=7.3,6.6Hz),
3.50(2H,dd,J=7.3,6.6Hz), 4.57(2H,s), 5.49(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=8.6Hz),
7.34(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 3297, 1633, 1543 cm1
MS(EI):211((M+1)+)
元素分析：
計算値 C;62.41, H;6.67, N;6.62
分析値 C;62.34, H;6.80， N;6.70
(2) N- (2- (4— ( (4一フヱニルビペラジン一 1—ィル） メチル） フ ェニル） ェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000107_0001
実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ ト アミ ドの代わりに N— (2— （4一クロロメチルフエニル） ェチル） ァセトァ ミ ドを用いて同様に反応 ·処理することによって標記化合物を白色結晶として 得た。 融点 = 1 1 7〜 1 1 8°C
!H-NIVQKCDCla) δ： 1.94(3H,s)， 2.61(4H,t,J=5.3Hz), 3.15(2H,dd,J=7.3,6.6Hz), 3.20(2H,t, J=5.3Hz ), 3.15(2H,dd,J=6.6,5.9Hz )， 3.55(2H,s), 5.46(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.16(lH,d,J=7.9Hz ),
7.23(2H,d,J=7.9Hz), 7.30(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 3352, 3302, 1647, 1535 cm1
MS(EI): 337((M-1)+)
元素分析：
計算値 C;74.74, H;8.06, N; 12.45
分析ィ直 C;74.49, H;8.05, N; 12.40
実施例 1 5 : N_ (3— （4— ( (4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル） メチ ル） フエニル） プロピル） ァセトアミ ド . 1Z4水和物の合成 (1) N- (3— （4—クロロメチルフエニル） プロピル） ァセトアミ ド
Figure imgf000108_0001
N- (3—フエニルプロピル） ァセトアミ ド （ 1 0. 14 g) のジク口ロメ タン （1 30m l ) 溶液に四塩化チタン （28m l ) を 5~7°Cで 30分かけ て加えた。 これにジクロロメチルメチルエーテル （18m l ) のジクロ口メタ ン （20m l ) 溶液を 5〜 8 °Cで 30分かけて加えた。 この反応液を室温で 3 時間攪拌した後、 氷水 （1000m l ) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した （5 00m l X 2) 。 クロ口ホルム層を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1—メタノール： クロ口ホル ム =3 ： 97) にて精製して、 N— (3— (4一ホルミルフエニル） プロピル） ァセトアミ ドと N— (3— (2—ホルミルフエニル） プロピル） ァセトアミ ド を約 6 ： 1で含有する混合物 （10. 85 g) を黄色油状物質として得た。 この混合物 （1 0. 85 g) のエタノール （100m l ) 溶液に水素化ホウ 素ナトリウム （2. 0 g) を 5°Cで 1 5分かけて加えた。 室温で 1時間攪拌し た後、 2 N塩酸 （約 2 Om 1 ) を 10°C以下で加えた。 この混合物を水 （30 Om l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （250m l X 2) 。 酢酸ェチル層 を飽和重曹水 （200m l ) 及び飽和食塩水 (200m l ) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒； メタノール：クロ口ホルム = 4 ： 96) にて 精製して、 N— (3— (4—ヒ ドロキシメチルフヱニル） プロピル） ァセトァ ミ ドと N— (3— (2—ヒ ドロキシメチルフエニル） プロピル） ァセトアミ ド を約 6 ： 1で含有する混合物 （4. 36 g) を白色結晶として得た。
この混合物 （ 1. 428 g) とチォユルクロリ ド （0. 60m l ) のクロ口 ホルム （50m l ) 溶液を 2時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；メタノール： クロ口ホル ム =3 ： 97) にて精製して、 標記化合物と N— (3— (2—クロロメチルフ 工ニル） プロピル） ァセトアミ ドを約 6 ： 1で含有する混合物 （1. 26 g) を白色結晶として得た。 この結晶 （0. 98 g) を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶することにより、 標記化合物 （0. 23 g) を白色結晶として得た。 融点 =89〜90°C
!H-NMKCCDCLs) δ： 1.82(2H,tt,J=7.4,7.4Hz), 1.94(3H,s), 2.65(2H,t,J=7.6Hz),
3.27(2H,dt,J=6.8Hz), 4.56(2H,s), 5.55(lH,br.s), 7.17(2H,d,J=8.6Hz),
7.29(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 3298， 1639, 1551 cm1
MS(EI): 226((M+1)+)
元素分析：
計算値 C;63.85, H;7.14, N;6.21
分析値 C;63.69，H;7.17, N;6.20
(2) N- (3— (4— ( (4一フエニノレピペラジン一 1—ィル） メチル） フ ェニル） プロピル） ァセトアミ ド . 1/4水和物
Figure imgf000109_0001
1/4H20 実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミドの代わりに N— (3— (4—クロロメチルフエニル） プロピル） ァセト アミ ドを用いて同様に反応 ·処理することによって標記化合物を白色結晶とし て得た。 融点 = 1 1 7〜： I 18°C
!H-NMRCCDCls) 6： 1.83(2H,tt,J=7.4,7.4Hz), 1.94(3H，s)， 2.62(6H,m), 3.19(4H,t,J=4.9Hz), 3.27(2H,dt,J=6.8,6.8Hz), 3.53(2H,s), 5.48(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.2Hz), 6.91(2H,d,J=7.lHz), 7.14(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(4H,m) IR(KBr): 3323， 2941, 1641, 1601, 1537 cm-i
MS(EI): 351((M+1)+)
元素分析：
計算値 C;74.23, H;8.35, N;11.80
分析値 C;74.27，H;8.26，N;11.89
実施例 16： N- (4— (1— (4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成
(1) N—フエニルメチルァセトアミ ド
Figure imgf000110_0001
ベンジルァミン （98. 1 g) の塩化メチレン （100m l ) 溶液に水酸化 ナトリウム （44 g) の水溶液 （200m l ) を加え、 更に撹拌しながら塩化 ァセチル （78m l ) を 1 5〜20°Cで 1時間かけて加えた。 この反応液を室 温で 30分撹拌した後、 クロ口ホルムにて抽出した （1 00m l X 2) 。 クロ 口ホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して 白色固体 （160 g) を得た。 得られた固体をへキサン：酢酸ェチル （2 : 1， 750m l ) にて結晶化することにより、 標記化合物 （1 25. 7 g) を白色 結晶として得た。 融点 = 61〜 62 °C
!H-NMRCCDCla) δ 2.00(3H,s), 4.41(2H,d,J=5.3Hz), 5.95(lH,br.s), 7.20- 7.35(5H,m)
IR(KBr): 3298， 1645, 1552 cm1
MS(EI): 149(M+)
元素分析：
計算値 C;72.46, H;7.43, N;9.39
分析値 C;72.40, H;7.32, N;9.35 (2) N- [ (4—ァセチルフエニル） メチル] ァセトアミ ド
Figure imgf000111_0001
塩化アルミニウム （22. 3 g) のジクロロェタン （40m l ) 懸濁液に塩 化ァセチル （7. l m l ) を加えた。 これに N—フエニルメチルァセトアミ ド (1 0 g) のジクロロェタン （20m l ) 溶液を 1 0〜1 5°Cで 20分かけて 加えた。 この反応液を室温で 6時間撹拌した後、 氷水 （1 00m l ) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した （100m 1 X 3) 。 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して黒褐色油状物質（1 5. 5 g) を得た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； クロロホルム：メタノ一ル= 20 : 1) にて精製することにより、 標 記化合物 （6. 48 g) を黒褐色固体として得た。
!H-NMRCDCla) δ： 2.04(3H,s), 2.57(3H,s), 4.46(2H,d,J=5.9Hz), 6.30(lH，br.s)， 7.34(2H,d,J=7.9Hz), 7.88(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI): 19攀+)
(3) N— { [4— (1—ヒ ドロキシェチル） フエニル] メチル } ァセトアミ
Figure imgf000111_0002
N- [ (4—ァセチルフエニル） メチル] ァセトアミ ド （6. 1 g) のメタ ノール （50m l ) 溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 2 g) を加 えた。 この反応液を 5〜7°Cで 2時間撹拌した後、 2%塩酸を加え酢酸ェチル にて抽出した （100m l X 3) 。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質 （6. 3 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； ク ロロホルム ： メタノール =9 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物 （5. 98 g) を淡褐色油状物質として得た。 融点 = 61〜62°C
!H-NMRCCDCk) δ： 1.46(3H,d,J=6.6Hz), 1.97(3H,s)， 2.55(lH,br.s),
4.35(2H,d,J=5.9Hz), 4.85(lH,q,J=6.6Hz), 6.15(lH,br.s), 7.21(2H,d,J=7.9Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz)
IR(neat): 3302， 2971, 1651, 1556 cm1
MS(EI): 193(M+)
(4) N- { [4— (1一クロロェチル） フエニル] メチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000112_0001
N- { [4— (1—ヒ ドロキシェチル） フエニル] メチル } ァセトアミ ド （5.
7 g) 、 塩化チォニル （2. 6m l ) のクロ口ホルム （50m l ) 溶液を 1.
5時間加熱還流した。 溶媒を留去して褐色油状物質 （6. 7 g) を得た。 得ら れた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒；クロロ ホルム： メタノール- 20 : 1) にて精製することにより、 標記化合物 （ 5.
5 g) を淡褐色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ 1.83(3H,d,J=7.3Hz), 2.01(3H,s), 4.40(2H,d,J=4.6Hz), 5.07(lH,q,J=7.3Hz), 6.12(lH,br.s), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.38(2H,d,J=8.6Hz) MS(EI): 21華 +)
(5) N— （4一 （1— (4—フエニルピペラジン一 1—ィル） ェチル） フエ ニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩
Figure imgf000112_0002
実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミ ドの代わりに N— { [4一 （1—クロロェチル） フエ-ル] メチル } ァセ トアミ ドを用い反応を行った後、 エタノール中 4 M塩酸一ジォキサンで処理す ることによつて標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 233〜235°C (分解）
!H-NMRODMSO-de) δ 1.74(3H,d,J=6.6Hz), 1.89(3H,s), 2.80-3.20(4H,m), 3.38(lH,m), 3.65-3.85(3H,m), 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 4.51(lH,m),
6.86(lH,t,J=7.3Hz), 6.96(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,dd,J=7.3,8.6Hz),
7.34(2H,d,J=7.9Hz), 7.65(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(lH,m), 11.71(lH,br.s) IR(KBr): 3296， 3061, 2397， 1668, 1542 cm1
MS(EI): 337(M+)
元素分析：
計算値 C;61.46, H;7.12,N;10.24
分析値 C;61.41,H;7.20，N;10.32
実施例 1 7 ： N— ( (2， 6—ジメチルー 4一 ( (4—フユ二ルビペラジン— 1—ィル） メチル） フエニル） メチル） ァセトアミ ド 1/5水和物の合成 (1) 4一二トロメシチレンカルボン酸
Figure imgf000113_0001
無水クロム酸 （40 g) の酢酸 （450m l ) 溶液にニトロメシチレン （2 0 g) の酢酸 （50m l ) 溶液を 65〜70°Cで 20分かけて加えた。 この反 応液を 65〜70°Cで 3時間 30分攪拌した後、 イソプロピルアルコール （4 5m l ) を加えて、 さらに 50°Cで 30分攪拌した。 この反応液に水を加えて 全量を 500m 1 とした後、氷冷した。 析出した結晶を濾取し、標記化合物 （1 3 g) を淡緑色結晶として得た。 W
Ή-ΝΜΚ(0ϋ013) δ： 2.37(6H，s)， 7.89(2H,s)
IR(KBr): 2968, 2930， 1696, 1602, 1535 cm1
MS(EI): 195(M+)
(2) 4—二トロメシチレンカルボン酸ェチル
Figure imgf000114_0001
4—ニトロメシチレンカルボン酸 （ 1 3 g) のエタノール （50m l ) 溶液 に 28 %塩酸一エタノール （50m l ) 溶液を加え、 2時間加熱還流した。 こ の反応液を濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて 精製して、 標記化合物 （7. 7 g) を淡褐色結晶として得た。
!H-NMRCCDCls) δ 1.41(3H,t,J=4Hz), 2.35(6H,s), 4.40(2H,q,J=4Hz),
7.81(2H,s)
IR(KBr): 3077, 2998, 1725, 1606, 1524 cm-i
MS(EI): 223(M+)
(3) 4—アミノメシチレンカルボン酸ェチル
Figure imgf000114_0002
4一二トロメシチレンカルボン酸ェチル （7. 7 g) の酢酸ェチル （300 m l ) 溶液に 1 0%パラジウム炭素 （3 g) を加え、 水素気流下、 3時間 30 分攪拌した。 反応液から触媒を濾去し、 濾液を水及び飽和食塩水にて洗浄した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 （6. 6 g) を 淡褐色結晶として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 1.37(3H,t,J=4Hz), 2.20(6H,s), 3.96(2H,br.s),
4.32(2H,q,J=4Hz), 7.66(2H,s)
IR(KBr): 3506, 3398, 1692, 1627 cm1
MS(EI): 193(M+)
(4) 4ーシァノメシチレンカルボン酸ェチル
Figure imgf000115_0001
4—アミノメシチレンカルボン酸ェチル （6. 6 g) の濃塩酸 （50m l ) 溶液に、 亜硫酸ナトリウム （2. 6 g) の水 （1 5m l ) 溶液を 0〜5°Cにて 30分かけて加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。 この反応溶液に炭酸ナトリウム を加えて中和した後、 酢酸ェチル （100m l ) を加えた。 シアン化銅 （6. 8 g) の水 （100m l ) 溶液にシアン化力リウム （1 8 g) を加え、 0°Cに て 30分攪拌した後、 0〜5°Cにて上記反応溶液を加え、 さらに 0°Cにて 1時 間攪拌した。 この反応溶液を酢酸ェチルにて抽出し、 重曹水及び飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣 を酢酸ェチルーへキサンから再結晶して、 標記化合物 （5. 5 g) を淡褐色結 晶として得た。
!H-NMRiCDCls) δ 1.39(3H,t,J=4Hz), 2.57(6H,s), 4.37(2H,q,J=4Hz), 7.76(2H,s)
IR(KBr): 3056, 2222， 1716, 1585 cm1
MS(EI): 203(M+)
(5) 4—アミノメチル一3， 5—ジメチルベンジルアルコール
Figure imgf000116_0001
水素化リチウムアルミニウム （2. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液に、 4ーシァノメシチレンカルボン酸ェチル （2. 9 g) のテトラヒ ドロ フラン （30m l ) 溶液を 0°Cにて加え、 6時間加熱還流した。 この反応溶液 に氷冷下、 50% (v/v) テトラヒ ドロフラン水を加え、 室温にて 30分攪 拌した。 セライ トにて反応溶液から触媒を濾去し、 溶媒を留去した。 得られた
1 .
4
残渣をメタノ一ルーイソプロピルエーテルから再結晶して、 標記化合物 （5. 5 g) を白色結晶として得た。
iH-NMR(CDCls) δ 1.52(3H,br.s), 2.39(6H,s), 3.85(2H,s), 4.59(2H,s),
7.03(2H,s)
IR(KBr): 3294, 2927, 2858, 1647, 1554 cm1
MS(EI): 164(M+)
(6) N- ( (4ーヒ ドロキシメチル _ 2， 6—ジメチルフエニル） メチル） ァセトアミド
Figure imgf000116_0002
4—アミノメチル— 3， 5—ジメチルベンジルアルコール （2. 3 g) の酢 酸ェチル （70m l ) 溶液に、 炭酸力リウム （2. 0 g) の水 （35m l ) 溶 液を加えた。 この溶液に氷冷下、 塩化ァセチル （0. 95m l ) を加え、 室温 にて 1時間攪拌した。 この反応溶液を酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を メタノール一酢酸ェチルから再結晶して、 標記化合物 （2. 0 g) を白色結晶 として得た。 融点 = 1 93. 5〜1 94. 5°C
!H-NMRCCDCla) δ 1.97(3H,s), 2.36(6H,s), 4.44(2H,d,J=4.6Hz), 4.62(2H,s),
5.27(lH,br.s), 7.06(2H,s)
IR(KBr): 3286， 2951, 1632, 1537 cm1
MS(EI): 207(M+)
(7) N- ( (4—クロロメチルー 2， 6—ジメチルフヱニル） メチル） ァセ トアミ ド
Figure imgf000117_0001
N- ( (4ーヒ ドロキシメチル一 2， 6—ジメチルフエニル） メチル） ァセ トアミ ド （1. 0 g) のジクロロメタン （1 2 m l ) 溶液に、 塩化チォニル （0. 88m l ) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 この反応溶液を水に注ぎ、 酢酸 ェチルにて抽出した。 重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルーイソプロピルェ 一テルから再結晶して、 標記化合物 （1. 0 g) を白色結晶として得た。
融点 = 1 93〜： 1 94. 5°C
!H-NMRCCDCla) 6： 1.97(3H,s), 2.36(6H,s), 4.44(2H,d,J=4.6Hz), 4.50(2H，s), 5.26(lH,br.s), 7.06(2H,s)
IR(KBr): 3284, 1633, 1538 cm1
MS(EI): 225(M+)
(8) N— （4一 （4一フエニルピペラジン一 1—ィルメチル） 一 2， 6—ジ メチルフヱニルメチル） ァセトアミ ド . 1ノ5水和物
Figure imgf000118_0001
実施例 1の （5 ) において N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミ ドの代わりに N— ( ( 4—クロロメチル一 2， 6—ジメチルフエニル） メ チル） ァセトアミ ドを用いて同様に反応 ·処理することによって標記化合物を 白色結晶として得た。 融点 = 1 5 9〜 1 6 0 . 5 °C
iH-NMR(CDCl3) δ ： 1.97(3H，s)， 2.36(6H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H，dd,J=5.3，4.6Hz)， 3.48(2H,s), 4.46(2H,d,J=4.6Hz), 5.27(lH,br.s), 6.86(lH,dt,J=7.3,1.3Hz), 6.92(2H，dd，J=7.3,1.3Hz)， 7.04(2H,s), 7.21- 7.29(2H,m)
IR(KBr): 3269, 2952, 1600， 1546 cm 1
MS(EI): 35攀 +)
元素分析：
計算値 C;74.41, H;8.35, N;11.83
分析値 C;74.63, H;8.32, N;11.79
実施例 1 8 : N— （4— ( 4— ( 4 _フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィ 一 2， 6—ジメチルフエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000118_0002
実施例 1 7の （8 ) において 1—フエ二ルビペラジンの代わりに 1— ( 4— フルオロフェニル） ピぺラジンを用いて同様に反応 ·処理することによって標 記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 6 3〜1 6 4 °C
!H-NMRCCDCls) δ ： 1.98(3H,s), 2.36(6H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.12(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.48(2H，s), 4.45(2H,d,J=4.6Hz), 5.25(lH,br.s), 6.83-6.98(4H,m), 7.03(2H,s)
IR(KBr): 3323, 2947, 1645, 1531 cm1
MS(EI): 369(M+)
元素分析：
計算値 C;71.52, Η,-7.64, Ν;11.37
分析値 C;71.22, H;7.71,N;11.28
実施例 1 9 : N_ (4— ( 1 - (4— (2—メ トキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） フエ-ルメチル） ァセトアミ ド . 2塩酸塩の合成
Figure imgf000119_0001
実施例 1の （5) において N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミ ドの代わりに N— ( (4— （1—クロロェチル） フエニル） メチル） ァセ トアミ ドを、 1—フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (2—メ トキシフエニル） ピぺラジンを用!/、反応を行つた後、 ェタノール中 4 M塩酸一ジォキサンで処理 することによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 220〜223°C (分解）
!H-NMRODMSO-de) δ： 1.75(3H,d,J=6.6Hz), 1.90(3H,s), 2.90-3.25(4H,m), 3.40-3.60(3H,m), 3.77(3H,s)， 3.82(lH,m), 4.28(lH,d,J=5.3Hz), 4.53(lH,m), 6.85-7.10(4H,m), 7.35(2H,d,J=7.9Hz), 7.68(2H,d,J=8.6Hz),
8.53(lH,t,J=5.3Hz), 11.81(lH,br.s)
IR(KBr): 3286, 3253, 2983, 2404, 1668 cm1
MS(EI): 367(M+)
元素分析：
計算値 C;60.00, H;7.09, N;9.54 分析値 C;60.07， H;7.19, N;9.61
実施例 20 ： N— （4一 ( (4一 （2， 4ージフルオロフェニル） ピぺラジン 一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000120_0001
実施例 1の （5) においてフエ二ルビペラジンの代わりに （2， 4—ジフル オロフヱニル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用いて同様に反応 '処理することによ つて標記化合物を淡褐色結晶として得た。 融点 =94〜95°C
!H-NMRiCDCLj) δ： 2.02(3H,s), 2.61(4H,dd,J=5.28,4.62Hz),
3.04(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.56(2H，s)， 4.42(2Htd,J=5.9Hz), 5.71(lH,br.s), 6.73-6.93(3H,m), 7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 3307, 2939, 2821， 1645, 1556 cm1
MS(EI): 359(M+)
元素分析：
計算値 C;66.84, H;6.45, N;11.69
分析値 C;66.84，H;6.43,N; 11.66
実施例 21 ： N- (2—二トロー 4一 ( (4一フエ二ルビペラジン一 1ーィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4—ァセトアミ ドメチルー 3—ニトロ安息香酸メチル
Figure imgf000120_0002
発煙硝酸 （70m l ) と濃硫酸 （70m l ) の混合物 （混酸） に、 4ーァセ トアミ ドメチル安息香酸メチル （54 g) を 7〜1 5°Cで 1. 5時間かけて加 えた。 この反応液を室温で 1時間撹拌した後、 氷水 （600m l ) に注ぎク口 口ホルムにて抽出した （300m l X 3) 。 抽出液を水、 飽和重曹水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黄色油状物質 (75 g) を得た。 得られた黄色油状物質を酢酸ヱチル （50m l ) にて結晶 化し、 へキサン/酢酸ェチル （1 ： 1、 600m l ) から再結晶することによ り、 標記化合物 （45. 5 g) を淡黄色結晶として得た。
融点 = 100〜 102°C
!H-NMRCCDCla) δ 2.02(3H,s), 3.97(3H,s), 4.71(2H,d,J=6.6Hz), 6.38(lH,m), 7.76(lH,d,J=7.9Hz), 8.24(lH,dd,J=1.3,7.9Hz), 8.67(lH,d,J=1.3Hz)
IR(KBr): 3280， 1735， 1648, 1533, 1434 cm1
MS(EI): 253((M+1)+)
元素分析：
計算値 C;52.38, H;4.80, N;ll.ll
分析直 C;52.33, H;4.79, N;ll.ll
(2) N— (4—ヒ ドロキシメチル一 2—ニトロフエニルメチル） ァセトアミ K
Figure imgf000121_0001
4一ァセトアミ ドメチル— 3—ニトロ安息香酸メチル （20 g) と水素化ホ ゥ素リチウム （1. 7 g) のテトラヒ ドロフラン （200m l ) 溶液を 40〜 50 °Cで 2. 5時間撹拌した。 この反応液を水 （1 50m l ) に注ぎ、 酢酸ェ チルにて抽出した （100m l X 3) 。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黄色油状物質 （1 5. 5 g) を得た。 得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；ク 口口ホルム：メタノ一ル= 9 : 1) にて精製して淡褐色固体 （13. 5 g ) を 得た。 得られた固体を酢酸ェチル /エタノール/へキサン （30 ： 2 ： 5) に て結晶化することにより、 標記化合物 （1 2 g) を黄白色結晶として得た。
融点 = 133〜1 35°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.90(3H,s), 4.51(2H,d,J=5.9Hz), 4.58(2H,d,J=5.3Hz), 5.47(lH,t,J=5.3Hz), 7.49(lH,d,J=7.9Hz), 7.64(lH,d,J=7.9Hz), 7.96(lH，s)， 8.39(lH,m)
IR(KBr): 3290, 1656, 1558, 1529 cm1
MS(EI): 225((M+1)+)
(3) N— (4—クロロメチノレー 2—ニトロフエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000122_0001
N- (4—ヒ ドロキシメチルー 2—二トロフエニルメチル） ァセトアミ ド （9. 1 g) 、 トリェチルァミン （6. 2m 1 ) およびジメチルァミノピリジン （0. 99 g) のジクロロメタン （1 50m l ) —テトラヒ ドロフラン （50m l ) 溶液に、 氷冷下 p _ トルエンスルホニル クロリ ド （8. 5 g) を加え、 室温 で 3時間撹拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、 溶媒を留去して黄色油状物質 （1 5. 5 g) を得た。 得られた黄色 油状物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム： メタノール =2 0 ： 1) にて精製して標記化合物 （1 2 g) を淡褐色固体 （7. 8 g) として得た。
O-NMRCDMSO-de) δ： 1.90(3H，s)， 4.52(2H,d,J=5.9Hz), 4.87(2H,s),
7.54(lH,d,J=8.6Hz), 7.79(lH,dd,J=1.3,8.6Hz), 8.12(lH,d， J=1.3Hz),
8.43(lH,m)
MS(EI): 243(M+)
(4) N— (2—二トロ一 4_ ( (4—フエニルピペラジン一 1 _ィル） メチ ル） フヱニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000123_0001
N— （4一クロロメチルー 2—二トロフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 4 g) 、 フエ二ルビペラジン （0. 8m l ) および炭酸カリウム （0. 6 g) のジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液を 60°Cで 4時間撹拌した。 反応液 を水 （1 50m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡黄色固体を得た。 得られた淡黄色固体を酢酸ェチルにて結晶化することにより標記化合物 （1. 3 g) を淡黄白色結晶として得た。 融点 = 1 35〜1 36°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.90(3H,s), 2.50-2.60(4H,m), 3.10-3.15(4H,m),
3.62(2H,s), 4.51(2H,d,J=5.9Hz), 6.77(lH，m), 6.91(2H,d,J=7.9Hz), 7.20(2H,m), 7.50(lH,d,J=7.9Hz), 7.68(lH,dd,J=1.3,7.9Hz), 7.97(lH,d,J=1.3Hz),
8.40(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3251， 3080， 2823， 1641, 1599 cm1
MS(EI): 368(M+)
元素分析：
計算値 C;65.20, H;6.57,N; 15.21
分析値 C;65.17, H;6.58, N;15.12
実施例 22 : N— （2—ァミノ一 4— ( (4—フエニルピペラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000123_0002
N- (2—二トロー 4— ( (4 _フエ二ルビペラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 5 g) および含水ラネーニッケル （0. (zH6'S=r HI)0 8
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一"ェ D (S 9 ei9fO/86df/XDd 10C61/66 O IR(KBr): 3253, 2831, 1639, 1562 cm 1
MS(EI): 386(M+)
元素分析：
計算値 C;62.16，H;6.00, N 4.50
分析値 C;61.80, H;5.97, N;14.13
実施例 2 4 ： N - ( 2—アミノー 4一 ( ( 4 - ( 4—フルオロフヱニル） ピぺ ラジン一 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000125_0001
実施例 2 2において N— ( 2—二トロ一 4— ( ( 4—フエ二ルビペラジン一 1一^ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに N— （4一 （ （4 - ( 4—フルオロフェニノレ） ピぺラジン一 1ーィノレ） メチノレ） 一 2—ニトロフ ヱニルメチル） ァセトアミ ドを用いることによって標記化合物を黄白色結晶と して得た。 融点 = 1 6 3〜 1 6 4 °C
O-NMRCDMSO-de) δ ： 1.85(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.33(2H,s)， 4.08(2H,d,J=6.6Hz), 5.05(2H,s), 6.46(lH,dd,J=1.3,7.3Hz), 6.61(lH,d,J=1.3Hz), 6.89-6.95(3H,m), 6.99-7.06(2H，m), 8.21(lH(t,J=5.9Hz) IR(KBr): 3311, 3241, 2836， 1626, 1510 cm 1
MS(EI): 356(M+)
元素分析：
計算値 C;67.39, H;7.07, N; 15.72
分析値 C;67.56, H;7.14, N; 15.59
実施例 2 5 ： N— ( 2—ァセトアミ ド一4一 ( ( 4一 （4—フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000126_0001
N- (2—アミノー 4— ( (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジンー 1 —ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 65 g) 、 無水酢酸 （0. 52m l ) およびトリェチルァミン （0. 77m l ) の塩化メチレン （20 m 1 ) 溶液を 3時間加熱還流した。 反応液を水 （1 50m l ) に注ぎ、 クロロホ ルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) にて精製して淡褐色固体 （1. 5 g) を得た。 この淡褐色固体を酢酸ェチ ルにて結晶化することにより標記化合物 （1. l g) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 145〜： 146 °C
O-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H，s), 2.07(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00- 3.10(4H,m), 3.47(2H,s)， 4.20(2H,d>J=5.9Hz), 6.88-6.98(2H,m), 6.99- 7.07(3H,m), 7.20(lH,d,J=7.9Hz), 7.66(lH,s), 8.48(lH,t,J=5.9Hz), 9.82(lH,s) IR(KBr): 3288, 2819， 1673, 1626, 1587 cm1
MS(EI): 398(M+)
元素分析：
言十算直 C;66.31, H;6.83, N;14.06
分析値 C;66.06, H;6.78, N;13.94
実施例 26 ： N— （2—クロロー 4— ( (4一 （4—フゾレオ口フエニル） ピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000126_0002
亜硝酸ナトリウム （21 3mg) の水溶液 （2m l ) に、 N— （2—ァミノ -4 - ( (4一 （4—フルオロフェ-ル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フ ェニルメチル） ァセトアミ ド （1. l g) の濃塩酸 （5m l ) 溶液を氷冷下で 加え、 同温で 40分間撹拌した。 この反応液を塩化第一銅 （1 83mg) の濃 塩酸 (2m l ) 溶液に 10分間かけて加え、 室温で 2時間撹拌した。 この反応 液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して緑色油状物 質 （1. 4 g) を得た。 得られた緑色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メタノ一ル = 20 : 1) にて精製して淡 褐色固体 （0. 9 g) を得た。 この淡褐色固体を酢酸ェチル /へキサンにて結 晶化することにより標記化合物 （0. 75 g) を黄色結晶として得た。
融点 = 141〜： I 42°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.90(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.51(2H,s), 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H，m)， 7.22- 7.32(2H,m), 7.38(lH,s), 8.32(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3267, 2827, 1653, 1554， 1512 cm-i
MS(EI): 375(M+)
元素分析：
計算値 C;63.91，H;6.17，N 1.18
分析値 C;63.85, H;6.16, N; 11.23
実施例 27 : N— (2— （4— ( (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン 一 1—ィル） メチル） フヱニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4 - ( (4—クロロメチルフエニル） メチル） 一 1— (4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン
Figure imgf000127_0001
1— (4一フルオロフェニル） ピペラジン ' 2塩酸塩の水溶液 （100m l ) に水酸化ナトリウム （ 1 0 g) 水溶液 （50m l ) を加えた後、 酢酸ェチルに て抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して白色の固体 （約 20 g) を得た。 この固体 （1一 （4—フルォ 口フエ二ノレ） ピぺラジン） 、 a, α '—ジクロロー ρ—キシレン （20. 0 g) および炭酸カリゥムのジメチルホルムアミ ド （1 50m l ) 溶液を 75。Cで 2 時間攪拌した。 氷水 （500m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （400 m 1 X 2) 。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) にて精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンから 再結晶することにより標記化合物 （10. 66 g ) を白色結晶として得た。 融点 = 81〜83°C
!H-NMRCCDCla) δ： 2.60(4H,t,J=5.3Hz), 3.11(4H,t,J=4.9Hz), 3.56(2H,s), 4.58(2H,s), 6.90(4H,m), 7.35(4H,s)
IR(KBr): 2947, 2839, 2773, 1514 cm1
MS(EI): 318(M+)
元素分析：
計算値 C;67.81，H;6.32,N;8.79
分析値 C;67.80， H;6.34， N;8.75
(2) 2 - (4 - (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィルメチ ル） フエニル） ァセトニトリル
Figure imgf000128_0001
4— ( (4一クロロメチノレフェニノレ） メチノレ） - 1 - (4—フルオロフ ニ ル） ピぺラジン （10. 0 g) 、 青酸ナトリウム （1. 72 g) 、 および触媒 量のヨウ化ナトリゥムのジメチルホルムアミ ド （50m l ) 溶液を 70°Cで 3 時間攪拌した。 氷水 （200m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （300 m 1 X 2) 。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾 燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンから 再結晶することにより標記化合物 （6. 50 g) を淡黄色結晶として得た。 融点- 1 1 1〜1 13°C
!H-NMRCCDCls) δ： 2.60(4H,t,J=5.0Hz), 3.11(4H,t,J=4.9Hz), 3.56(2H,s), 3.73(2H，s)， 6.89(4H,m), 7.29(2H,d,J=7.9Hz), 7.37(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 2946, 2816, 2775, 2248, 1514 cm1
MS(EI):291((M-F)+)
元素分析：
計算直 C;73.76, H;6.52, N;13.58
分析値 C;73.98, H;6.52,N;13.52
(3) N— (2— (4— ( (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1— ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000129_0001
水素化リチウムアルミニウム （0. 74 g) のテトラヒドロフラン （30m 1 ) 溶液に、 2— （4一 （4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィ ルメチル） フエニル） ァセトニトリル （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （3 Om l ) 溶液を 5〜1 0°Cにて加え、 4時間加熱還流した。 この反応溶液に氷 冷下飽和硫酸ナトリゥム水溶液 （10m l ) を加えた。 不溶物を濾去し、 溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； 酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1 ；メタノール：クロ口ホルム =1 ： 9その後 1 ： 6) にて精製することにより、 4一 （4一 （2—アミノエチル） フエニル） 一 1 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン （0. 59 g) を得た。 この化合物 のジクロロメタン溶液 （20m l ) にトリエチルァミン （0. 24m l ) と無 水酢酸 （0. 21m l ) を加えて室温で 10分放置した後、 氷水 （100m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した （10 Om 1 X 2) 。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水 （1 00m l ) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 得られた粗結 晶を酢酸ェチル /へキサンから再結晶することにより標記化合物 （416mg) を淡褐色結晶として得た。 融点 = 1 21〜 1 23 °C
!H-NMRiCDCL) δ： 1.94(3H,s), 2.61(4H,t,J=5.0Hz), 2.81(2H,t,J=6.9Hz), 3.12(4H,t,J=4.9Hz), 3.51(2H,q,J=6.4Hz), 3.54(2H,s), 5.50(lH,br.s),
6.89(4H,m), 7.16(2H,d,J=7.9Hz), 7.29(2H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr): 3292， 2819, 1647, 1514 cm1
MS(EI): 355(M+)
元素分析：
計算値 C;70.96, H;7.37, N;11.82
分析値 C;70.81,H;7.41,N;11.68
実施例 28 ： N— （2—ブロモ一4 _ ( ( (4 - (4—フノレオロフェニル） ピ ペラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000130_0001
亜硝酸ナトリウム （387mg) の水溶液 （4m l ) に、 N— （2—ァミノ —4一 ( (4 - (4一フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フ ェニルメチル） ァセトアミ ド （2. 0 g) の 48%臭化水素酸 （1 0m l ) 溶 液を氷冷下加え、 同温で 45分間撹拌した。 この反応液を臭化第一銅 （483 mg) の 48%臭化水素酸 （6m l ) 溶液に 1 5分間かけて加え、 室温で 5時 間撹拌した。 この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 セライ ト濾過した 後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質 （1. 7 g) を得た。 得られた 褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホル ム ： メタノール =20 : 1) にて精製して褐色油状物質 （1. 4 g) を得た。 この褐色油状物質を酢酸ェチルーへキサンにて結晶化し、 さらに酢酸ェチルー へキサンから再結晶することにより標記化合物 （0. 9 g) を黄白色結晶とし て得た。 融点 = 149〜： 1 50 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.91(3H，s)， 2.45-2.55(4H,m), 3.00-3.10(4H,m), 3.50(2H,s), 4.27(2H,d,J=5.9Hz), 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H,m), 7.22- 7.35(2H,m), 7.55(lH,s), 8.33(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3269, 2827， 1653, 1550, 1512 cm1
MS(EI): 420(M+)
元素分析：
計算ィ直 C;57.15, H;5.52, N;10.00
分析値 C;56.92， H;5.39, N;9.92
実施例 29 ： N- (3—二トロ一 4— ( ( (4一 （4一フルオロフェニル） ピ ペラジン一 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 二塩酸塩 1 2水和物の合成
(1) 4一メチル一 3—ニトロべンゾニトリル
Figure imgf000131_0001
濃硫酸 （50m l ) に p—トル二トリル （50 g) を氷冷下加え、 同温にて 発煙硝酸 （38m l ) を 1時間かけて加えた。 反応液を氷水 （700 g) に注 ぎ、 析出した結晶を濾過し、 得られた結晶を水で洗浄することにより黄白色結 晶 （90 g) を得た。 この黄白色結晶をエタノール：水 （9 ： 1) から再結晶 することにより標記化合物 （61 g) を白色結晶として得た。
融点 = 102〜103°C Ή-Ν癒 (DMSO-d6) δ： 2.58(3H,s), 7.73(lH,d,J=7.9Hz),
8.09(lH,dd,J=1.3,7.9Hz), 8.50(lH,d,J=1.3Hz)
IR(KBr): 3088, 2235, 1616, 1525 cm1
MS(EI): 163(M+)
元素分析：
計算値 C;59.26,H;3.73，N;17.28
分析値 C;59.05， H;3.53，N; 16.86
(2) 4—ブロモメチル一 3—ニトロべンゾニトリル
Figure imgf000132_0001
4一メチル一 3—二トロべンゾ-トリノレ (30 g) 、 N—ブロモコハク酸ィ ミ ド （37 g) 、 ァゾビスイソプチロニトリル （3. 1 g) の四塩化炭素 （3 00m l ) 溶液を 8時間加熱還流した。 反応液に水 （1 00m l ) を加えク口 口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥後減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 ： 4) にて精製し、 さらに酢 酸ェチルーへキサンから再結晶することにより標記化合物 （23. 7 g) を淡 黄色結晶として得た。 融点 = 85〜 89 °C
!H-NMRODMSO-de) δ： 4.96(2H,s), 7.97(lH,d,J=7.9Hz),
8.22(lH,dd,J=1.3,7.9Hz), 8.61(lH,d,J=1.3Hz)
IR(KBr): 3082, 2235, 1614, 1530 cm1
MS(EI): 241(M+)
元素分析：
計算値 C;39.86, H;2.09, N;11.62
分析値 C;40.64， H;2.15, N; 11.85
(3) N- (4—ブロモメチル一3 _ニトロフエ-ルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000133_0001
4—ブロモメチルー 3—ニト口べンゾニトリル （25. 7 g) のテトラヒ ド 口フラン （250m l ) 溶液にボランーメチルスルフィ ドコンプレックスの 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液 （59m l ) を加え、 4. 5時間加熱還流した。 反応液に塩酸一メタノ一ルを加え 1. 5時間加熱還流した後、 減圧下溶媒を留 去して褐色油状物質を得た。 得られた褐色油状物質を酢酸ェチルにて結晶化す ることにより、 黄白色結晶を得た。 得られた黄白色結晶、 無水酢酸 （1 2. 1 m l ) 、 水 （50m l ) および酢酸ェチル （100m l ) の混合溶液中に水酸 化ナトリウム （1 2. 8 g ) の水溶液 （50m l ) を氷冷下加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メタノール = 20 : 1) にて精製することにより標記化合物 （21. 4 g) を褐色油状物 質として得た。
¾-NMK(CD3OD) δ： 2.03(3H，s), 4.45(2H,s), 4.94(2H,d,J=2.0Hz), 7.55- 7.65(2H,m), 7.96(lH,s)
MS(EI): 287(M+)
(4) N- (3—二トロ一 4一 ( ( (4— (4—フルオロフェニル） ピペラジ ン— 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 二塩酸塩 1/2水 和物
Figure imgf000133_0002
W /19 1
N— （4—ブロモメチノレ一 3—ニト口フエニノレメチノレ） ァセトアミ ド （ 21 g) 、 1一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩 （20. 4 g) およ び炭酸カリゥム （40. 4 g) のジメチルホルミアミ ド （200m l ) 溶液を 85 °Cで 8. 5時閒撹拌した。 反応液を水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ヱチル にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質 （3 7 g) を得た。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) にて精 製することにより褐色油状物質 （1 5. 5 g) を得た。 この褐色油状物質 （1. 0 g) のエタノール （20m l ) 溶液中、 1M塩酸—ェ一テル （6. 5m l ) を加えて、 減圧下溶媒を留去した。 これをエタノール一酢酸ェチルにて結晶化 することにより標記化合物 （1. l g) を淡褐色結晶として得た。
融点- 202-204 °C (分解）
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.92(3H,s), 3.20-3.50(8H,m), 4.39(2H,d,J=5.9Hz), 4.70(2H,s), 4.70-4.90(2H,brs), 6.95-7.15(4H,m), 7.75(lH,m), 8.05-8.10(2H,m), 8.72(lH,t,5.9Hz)
IR(KBr): 3255, 2337, 2157, 1627, 1537 cm1
MS(EI): 241(M+)
元素分析：
計算値 C;51.29, H;5.60, N; 11.96
分析値 C;51.56, H;5.58, N;11.91
実施例 30 ： N— (3—アミノー 4一 ( ( (4一 （4—フルオロフ: ニル） ピ ペラジン一 1一ィル） メチル） フヱニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000134_0001
W
N- (3—ニトロ一 4一 ( (4—フエニノレピペラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （14. 5 g) および含水ラネ一ニッケル （5. 0 g ) のェタノ一ル （1 50m l ) 溶液に、 ヒ ドラジン一水和物 （18. 2 m 1 ) を室温で滴下して、 4時間加熱還流した。 ラネ一ニッケルをセライ ト濾過 により除去した後、 溶媒を留去して褐色油状物質 （1 8. 0 g) を得た。 得ら れた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロ ホルム ： メタノール =20 ： 1) にて精製することにより褐色油状物質 （1 1. 6 g) を得た。 得られた褐色油状物質をへキサン ：酢酸ェチル （2 ： 1) にて 結晶化することにより、 標記化合物 （7. 4 g) を黄白色結晶として得た。 融点 = 131〜： 1 32°C
!H-NMR(DMSO-dfi) δ： 1.86(3H,s), 2.45-2.55(4H,m), 3.05-3.10(4H,m), 3.40(2H，s), 4.11(2H,d,J=5.9Hz), 5.25(2H,s), 6.41(lH,dd,J=1.3,5.9Hz), 6.53(lH,d,J=1.3Hz), 6.88-6.95(3H,m), 7.00-7.06(2H,m), 8.20(lH,t,J=5.3Hz) IR(KBr): 3305， 2819, 1625, 1512 cm1
MS(EI): 356(M+)
元素分析：
計算値 C;67.39,H;7.07，N; 15.72
分析 ί直 C;67.06, H;7.19, N;15.40
実施例 31 ： N— (3—クロ口一 4— ( ( (4— (4 _フルオロフェニル） ピ ペラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 2塩酸塩 1 2水和物の合成
Figure imgf000135_0001
亜硝酸ナトリウム （21 3mg) の水溶液 （2m l ) に、 N— （3—ァミノ
Figure imgf000136_0001
亜硝酸ナトリウム （29 Omg) の水溶液 （3m l ) に、 N— (3—ァミノ —4一 ( (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フ ュニルメチル） ァセトアミ ド （1. 5 g) の 48%臭化水素酸 （8m l ) 溶液 を氷冷下加え、 同温で 45分問撹拌した。 この反応液を臭化第一銅 （362m g) の 48%臭化水素酸 （4m l ) 溶液に 1 5分間かけて加え、 室温で 4. 5 時間撹拌した。 この反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 セライ ト濾過し た後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色固体物質 （1. 8 g) を得た。 得られ た褐色固体物質を酢酸ェチルにて結晶化することにより標記化合物 （ 1. 3 g) を黄色結晶として得た。 融点 = 1 25〜 1 27°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.88(3H,s), 2.50-2.60(4H,m), 3.05-3.10(4H,m), 3.57(2H,s), 4.23(2H，d，J=5.9Hz)， 6.85-6.95(2H,m), 6.95-7.05(2H,m),
7.25(lH,dd,J=1.3,7.9Hz), 7.44(lH,d,J=7.9Hz), 7.48(lH,d,J=1.3Hz),
8.36(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3304, 2823, 1649， 1508 cm-i
MS(EI): 420(M+)
元素分析：
計算値 C;57.15, H;5.52,N;10.00
分析値 C;57.15, H;5.54,N;10.05
実施例 33： N— (4— ( (4— (4—二トロフエニル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フヱニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000137_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに （4—ニトロフ .ニル） ピぺラジンを用いて同様の反応 .処理を行うことによって標記化合物 を黄色結晶として得た。 融点 = 1 51. 5〜： 1 53. 5°C
Ή-顧 R(CDCl3) δ： 2.03(3H,s), 2.58(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),
3.42(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.77(lH,br.s), 6.80(2H,d,J=9.9Hz), 7.25(2H,d,J=7.9Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz),
8.16(2H,d,J=9.2Hz).
IR(KBr): 3307, 2922, 2848, 1641， 1540 cm1
MS(EI): 368(M+)
元素分析：
計算直 C;65.20, H;6.57, N;15.21
分析値 C;65.06, H;6.58, N;15.19
実施例 34 ： N- (4— ( (4一 （4ーァミノフエニル） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） フ: ニルメチル） ァセトアミ ド 3塩酸塩 3 Z 2水和物の合成
Figure imgf000138_0001
N- (4— ( (4— (4一二トロフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （6. 1 g) とラネーニッケル （0. 6 g) の エタノール （1 66m l ) 溶液にヒ ドラジン · 1水和物 （4m l ) を2°〇〜3°じ、 30分かけて滴下した。 この溶液を室温にて 1時間、 次に 35°Cで 30分間撹 袢し、 続けて 50°Cにて 6時間 40分加熱攪拌した。 この溶液に再びヒ ドラジ 、ノ ' 1水和物 （4m l ) を加え、 さらに 50°Cにて 8時間加熱攪拌した。 反応 液をセライ トで濾過し、 濾液を減圧濃縮後、 水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を 留去して紫色固体 （5. 0 g) を得た。 得られた固体にメタノールと塩酸を加 え減圧下乾固した。 得られた固体をメタノール一酢酸ェチルから再結晶するこ とにより標記化合物 （1. 3 g) を紫色結晶として得た。
融点 = 1 98〜200°C !H-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H,s), 3.05-3.40(6H,m), 3.75-3.85(2H,m),
4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.34(2H,s), 7.06(2H,d,J=8.6Hz), 7.29(2H,d,J=7.9Hz), 7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.62(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(lH，t，J=5.9Hz), 10.30(3H,br.s), 11.61(lH,br.s).
IR(KBr): 3437, 3278， 2985, 2846, 1626, 1560 cm1
MS(EI): 338(M+)
元素分析：
計算値 C;50.59，H;6.86，N; 11.80
分析値 C;50.62, H;6.69，N;11.79
実施例 35 ： N- (4— ( (4一 （4一ァセトアミ ドフエニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000139_0001
N— (4— ( (4— （4—ァミノフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 8 g) と炭酸カリウム （3. 1 g) の水 (50m l ) と酢酸ェチル （50m l ) の混合溶液に、 塩化ァセチル （0. 4 3m l ) を室温下、 1 0分かけて滴下した。 この溶液を室温にて 4時間攪拌し た。 反応液を飽和食塩水に注下し、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和 食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して紫色固 体 （5. 0 g) を得た。 得られた固体をカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1) に付し、 淡褐色固体を得た。 この固体を メタノール一水から再結晶することにより、 標記化合物 （0. 75 g) を淡赤 色結晶として得た。 融点 = 225〜226°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.87(3H,s), 1.98(3H,s), 2.46-2.5 l(4H,m), 3.03- 3.06(4H,m), 3.48(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.84(2H,d,J=8.6Hz),
7.20(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=7.9Hz), 7.39(2H,d,J=9.2Hz), 8.29(lH,t,J=5.9Hz), 9.66(lH,s).
IR(KBr): 3311, 2933, 2819, 1655, 1516 cm1
MS(EI): 380(M+)
元素分析：
計算値 C;69.45, H;7.42, N; 14.73
分析値 C;69.19, H;7.48，N; 14.68
実施例 36 ： N- (4 - ( (4— (4ーヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 —ィル） メチル） フエニルメチル） ァセ トアミ ド . 2塩酸塩の合成
Figure imgf000140_0001
N— (4— ( (4一 （4ーメ トキシフエニル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （2. 0 g) の塩化メチレン （27m l ) 溶液 に、 三臭化ホウ素 （2. 2m l ) の塩化メチレン （10m l ) 溶液を一 70°C にて 1 5分かけて滴下した。 この溶液を徐々に昇温し、 室温にて一晩放置した。 反応液を氷水に注下し、 40°Cにて 30分攪拌した。 反応後、 水酸化ナトリウ ム水溶液を加え中和した後、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色固体 （1. 6 g) を得た。 得られた 固体をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =8 ： 1) に付し、 淡褐色固体 （1. 4 g) を得た。 この固体をメタノールに溶解し、 1M—塩酸エーテル溶液で塩酸塩とした。 溶媒を留去して、 メタノール一エー テルから再結晶することにより標記化合物 （0. 81 g) を白色結晶として得 た。 融点 = 21 8〜220°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H，s)， 3.15-3.80(8H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.35(2H,s), 6.72(2H,d,J=9.2Hz), 6.93(2H,d,J=8.5Hz), 7.33(2H,d;J=7.9Hz), 7.60(2H,d,J=9.2Hz), 8.44(lH,t,J=5.9Hz), 11.30(lH,br.s).
IR(KBr): 3367, 2987, 2628， 1637, 1552， 1517 cm-i MS(EI): 339(M+)
元素分析：
計算値 C;58.25, H;6.60, N;10.19
分析ィ直 C;57.88, H;6.71, N;9.90
実施例 37 : N- (4 - ( (4 - (4—フルオロー 2—二トロフエニル） ピぺ ラジン一 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1—ァセチルー 4一 （4—フルオロー 2—二トロフエニル） ピぺラジン の合成
Figure imgf000141_0001
1—ァセチルピペラジン （48 g) のァセトニトリル (100m l ) 溶液に、 2, 5—ジフルォロニトロベンゼン （50 g) と炭酸カリウム （44 g) を加 え、 5時間加熱還流した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去 して標記化合物 （88 g) を赤色固体として得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 2.13(3H,s), 2.98-3.03(4H,m)， 3.61(2H,dd,J=5.28,4.62Hz), 3.76(2H,dd,J=5.28,4.62 Hz), 7.17-7.31(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.91,3.30Hz). IR(KBr): 3087, 2918, 2835, 1633, 1583 cm-i
MS(EI): 267(M+)
(2) 1 - (4一フルオロー 2—二トロフエニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000141_0002
1—ァセチル一 4— (4ーフノレオロー 2—ニトロフエニル） ピぺラジン （1 0 g) に 1. 2N—塩酸 （1 90m l ) を加え、 1 7時間加熱還流した。 反応 液を水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性 （p H 1 2) とし、 酢酸ェチルにて 抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して赤色油状物質を得た。 これを酢酸ェチルーィソプロピルェ一テ ルーへキサンにて結晶化し、 標記化合物 （5. 6 g) を赤色固体として得た。 融点 = 85〜87°C
!H-NMRCCDCls) δ： 2.96-3.04(8H,m), 7.15-7.29(2H,m),
7.49(lH,dd,J=7.9,3.3Hz).
IR(KBr): 3325, 2954， 2815， 1520, 1456 cm1
MS(EI): 225(M+)
元素分析：
計算値 C;53.33， H;5.37, N;18.66
分析値 C;53.44， H;5.40, N; 18.47
(3) N— (4 - ( (4— (4—フルオロー 2—二トロフユニル） ピぺラジン — 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000142_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (4—フル オロー 2—-トロフエニル） ピぺラジンを用いて同様の反応 ·処理を行うこと によつて標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 94. 5〜 96 °C
!H-NMKCCDCls) δ： 2.02(3H,s), 2.58(4H,t,J=4.6Hz), 3.02(4H,t,J=4.6Hz), 3.55(2H，s)， 4.42(2H,d,J=5.3Hz), 5.76(lH,br.s), 7.14-7.22(2H,m),
7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.30(2H,d,J=9.2Hz), 7.48(lH,dd,J=7.9,2.6Hz).
IR(KBr): 3277, 2943, 2821, 1645, 1529 cm1
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£W0/86df/JL d 10£61/66 O ムアミ ド （20m l ) 溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 この溶液にョゥ 化メチル （2. Om l ) を加え、 ー晚放置した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェ チルにて抽出した。 抽出液を水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して赤色固体を得た。 こ の固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) に付し、 標記化合物 （4. 3 g) を黄色固体として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 3.97(3H,s), 6.69-6.82(2H,m), 7.96(lH,dt,J=3.3,2.6Hz). IR( Br): 3124, 3086, 2994, 1624, 1587 cm1
MS(EI): 171(M+)
(2) 4一フルオロー 2—メ トキシァニリンの合成
Figure imgf000145_0001
4—フノレオロー 2—メ トキシニトロベンゼン （4. 2 g) のェタノ一ノレ （5 0m l ) 溶液に室温にてラネ一ニッケル （0. 4 g) を加えた。 この溶液に氷 冷下、 ヒ ドラジン · 1水和物 （6m l ) を滴下し室温にて 1時間攪拌した。 反 応液をセライ トで濾過し、 溶媒を留去して油状物質を得た。 油状物質を水に注 下し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：鲊酸ェチル = 1 ： 1) に 付し、 標記化合物 （3. 1 g) を褐色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 3.51(2H，br.s), 3.82(3H,s), 6.45-6.64(3H,m).
IR(KBr): 3452， 3369, 2964, 1612, 1514 cm1
MS(EI): 141(M+)
(3) 1 - (4—フルオロー 2—メ トキシフユニル） ピぺラジン · 2塩酸塩の 合成
Figure imgf000146_0001
4—フルォロ一 2—メ トキシァニリン （3. 0 g) のオルトキシレン （50 m l ) 溶液にビス （2—クロロェチル） ァミン '塩酸塩 (3. 8 g) を加え、
13時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 イソプロピルェ一テルにて洗浄し た。 水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性 （pH1 2) とし、 酢 酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、 溶媒を留去して黒色油状物質を得た。 これをメタノールに溶解 し濃塩酸を加えて濃縮した。 この濃縮溶液にテトラヒ ドロフランを加えて、 標 記化合物 （3. 1 g) を淡紫色結晶として得た。
!H-NMRODMSO-de) δ： 3.20(8H,br.s), 3.82(3H，s)， 6.72(lH,dt,J=8.6,3.3Hz), 6.92(lH,dd,J=ll,3.3Hz), 7.01(lH,dd,J=8.6,5.9Hz), 9.51(2H,br.s).
IR(KBr): 3352, 2997, 2808， 1625, 1510 cm1
MS (EI): 210(M+)
(4) N— (4 - ( (4— (4—フルオロー 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジ ン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド · 2塩酸塩 · 1Z4水 和物の合成
Figure imgf000146_0002
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （4—フル オロー 2—メ トキシフエ二ル） ピペラジン . 2塩酸塩を用いて同様の反応 '処 理を行うことによつて標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 228— 229. 5°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.89(3H,s), 3.06-3.20(4H,m), 3.26-3.43(4H,m), 3.79(3H，s)， 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.33(2H,d,J=2.6Hz),
6.70(lH,dt,J=8.6,2.6Hz), 6.87-6.95(2H,m), 7.33(2H,d,J=7.9Hz),
7.62(2H,d,J=7.9Hz), 7.45(lH,t,J=5.9Hz), 11.5(lH,br.s).
IR(KBr): 3286， 2368， 1664, 1624, 1539 cm1
MS(EI): 371(M+)
元素分析：
計算値 C;56.19，H;6.40，N;9.36
分析値 C;56.04， H;6.66, N;9.35
実施例 41 ： N- (4一 ( (4一 （2—エトキシー 4—フルオロフェニル） ピ ペラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 2—エトキシ一 4—フルォロニトロベンゼンの合成
Figure imgf000147_0001
エタノール （4. 2m l ) のテトラヒ ドロフラン （65m l ) 溶液にトリフ ェニルホスフィン （ 13 g) と 5—フノレオ口一 2—ニト口フエノール ( 10 g) のテトラヒ ドロフラン （65m l ) 溶液を加えた。 この溶液に氷冷下で、 ァゾ ジカルボン酸ジェチル （10m l ) を加えて室温にて 4時間攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮し、 シイソプロピルエーテルを加えて析出した結晶を濾去後、 さ らに減圧濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付し、 黄色油状物質を得た。 この油状物質 に酢酸ェチル加え、 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて 乾燥後、 減圧濃縮することにより標記化合物 （9. 6 g) を黄色油状物質とし て得た。
!H-NMKCCDCb) δ 1.50(3H,t,J=7.3Hz), 4.17(2H,q,J=7.3Hz), 6.67-
Figure imgf000148_0001
7.00(lH,dd,J=3.3,2.6Hz), 9.5 l(2H，br.s).
IR( Br): 3439, 2997, 2841, 1624, 1521 cm1
MS(EI): 224(M+)
(4) N- (4— ( (4— (2—エトキシ一4—フルオロフェニル） ピペラジ ン— 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000149_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （2—エト キシー 4—フルオロフェニル） ピペラジン ' 2塩酸塩を用いて同様の反応 ·処 理を行うことによって標記化合物を淡褐色結晶として得た。
融点 = 108〜： I 09°C
!H-NMRCCDCla) 6： 1.45(3H,t,J=6.6Hz), 2.02(3H,s), 2.62-2.64(4H,m), 3.04(4H,br.s), 3.56(2H,s), 4.02(2H,q,J=6.6Hz), 4.42(2H,d,J=5.3Hz),
5.76(lH,br.s), 6.54-6.60(2H,m), 6.81(lH,dd,J=9.2,5.9Hz),
7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.33(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3423, 3261, 2929， 1637, 1602, 1560 cm1
MS(EI): 385(M+)
元素分析：
計算値 C;68.55, H;7.32,N; 10.90
分析値 C;68.24, H;7.35, N; 10.70
実施例 42 ： N- (4一 ( (4— (4—フルオロー 2—ィソプロポキシフエ- ル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド '塩酸塩 . 1/4酢酸ェチルの合成
( 1 ) 4一フルオロー 2—ィソプロボキシュトロベンゼンの合成
Figure imgf000150_0001
実施例 4 1の （1 ) において、 エタノールの代わりにイソプロピルアルコー ルを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を橙色油状物質と して得た。
!H-NMECCDCls) δ 1.42(6H,d,J=6.6Hz), 4.63(lH,septet,J=6.6Hz), 6.65- 6.79(2H,m), 7.45-7.90(lH,m).
IR(KBr): 3091, 2983, 1620, 1589 cm 1
MS(EI): 199(M+)
( 2 ) 4 _フルオロー 2—^ f ソプロポキシァニリンの合成
Figure imgf000150_0002
実施例 4 0の （2 ) において、 4一フルオロー 2—メ トキシニトロベンゼン の代わりに 4—フルオロー 2—ィソプロポキシ二トロベンゼンを用いて同様の 反応 ·処理を行うことによって標記化合物を黒色油状物質として得た。
O-NMR^DCls) δ 1.35(6H,d,J=5.9Hz), 3.47(2H,br.s),
4.48(lH,septet,J=5.9Hz), 6.44-6.65(3H,m).
IR(KBr): 3460, 3373, 2980, 1614, 1589 cm 1
MS(EI): 169(M+)
( 3 ) 1— ( 4—フルオロー 2—イソプロポキシフエニル） ピぺラジン · 2塩 酸塩の合成
Figure imgf000151_0001
実施例 40の （3) おいて 4一フルオロー 2—メ トキシァニリンの代りに 4 一フルオロー 2—ィソプロボキシァ二リンを用いて同様の反応 ·処理を行うこ とによって標記化合物を紫色結晶として得た。
!H-NMKCDMSO-de) δ： 1.31(6H,d,J=5.9Hz), 3.25(8H,br.s),
4.67(lH,septet,J=5.9Hz), 6.71(lH,dt,J=8.6,2.6Hz), 7.93(lH,dd,J=l l，2.6Hz)， 7.08(lH,dd,J=5.9,2.6Hz), 9.61(2H,br.s).
IR(KBr): 3442, 2983， 2925, 1626, 1522 cm 1
MS(EI): 238(M+)
(4) N- (4一 ( (4— (4一フルォロ一 2 Tソプロポキシフエニル） ピ ペラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド '塩酸塩 . 1ノ 4酢酸ェチルの合成
Figure imgf000151_0002
HCI · 1/4AcOEt 実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (4一フル オロー 2— f ソプロポキシフエニル） ピペラジン . 2塩酸塩を用いて同様の反 応 ·処理を行うことによつて標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 21 1. 5〜213°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.28(6H，d，J=5.9Hz)， 1.89(3H,s), 3.01-3.24(4H,m), 3.30-3.43(4H,m), 4.28(2H，d,J=5.9Hz), 4.34(2H,s)， 4.64(lH,septet,J=5.9Hz), 6.67(lH,dd,J=7.9,2.6Hz), 6.85-6.92(2H,m), 7.33(2H,d,J=7.9Hz),
7.61(2H,dfJ=7.9Hz), 8.43(lH,t,J=5.9Hz), ll.l(lH,br.s).
IR(KBr): 3435, 3280, 2931, 1645, 1603, 1541 cmi
MS(EI): 399(M+)
元素分析：
計算値 C;63.36， H;7.17, N;9.64
分析値 C;62.94, H;7.26, N;9.17
実施例 43 ： N— （4— ( (4一 （4一フルオロー 2—ヒ ドロキシフエニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩 ' 1 / 2水和物の合成
(1) 1一ァセチノレ一 4一 （4一フルオロー 2—二トロフエニル） ピぺラジン の合成
Figure imgf000152_0001
1—ァセチルビペラジン （20 g) のァセトニトリル （50m l ) 溶液に、 2， 5—ジフルォロニトロベンゼン （25 g) と炭酸カリウム （22 g) を加 え、 室温にて 4時間半加熱還流した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して赤色油状物質を得た。 これを酢酸ェチルーィソプロピルエーテ ルにて結晶化することにより、 標記化合物， (36 g) を赤色固体として得た。 !H-NMRCCDCls) δ： 2.13(3H,s), 2.98-3.0 l(4H,m), 3.61(2H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.77(2H,dd,J=5.3,4.6Hz), 7.16-7.3 l(2H,m), 7.53(lH,dd,J=7.9,3.3Hz).
IR(KBr): 3088， 2931, 1641， 1583 cm1
MS(EI): 267(M+)
(2) 1—ァセトアミ ドー 4— (2—アミノー 4—フルオロフェ-ル） ピペラ ジンの合成
Figure imgf000153_0001
実施例 40の （2) において、 4一フルオロー 2—メ トキシニトロベンゼン の代わりに 1一ァセトアミ ド一 4— (4—フルオロー 2—-トロフエニル） ピ ペラジンを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を淡褐色固 体として得た。
Ή-ΝΜΪΙ(0Ό013) 6： 2.14(3H，s)， 2.78-2.84(4H,m), 3.57-3.59(2H,m))
3.73(lH,br.s), 4.16(lH,br.s), 6.31-6.61(2H,m), 6.85-7.58(lH,m).
IR(KBr): 3429, 3319, 2960, 1626, 1506 cm1
MS (EI): 237(M+)
(3) 1—ァセチノレー 4一 （4—フノレオロー 2—ヒ ドロキシフエニル） ピペラ ジンの合成
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1—ァセチル一 4— (2—ァミノ一 4—フルオロフェニル） ピぺラジン （2
5 g) と濃硫酸 （42m l ) の水 （21 0m l ) 溶液に、 水冷下、 亜硝酸ナト リウム （13 g) の水 （46m l ) 溶液を滴下し、 同温にて 4時間撹拌した後、 室温にてさらに 6時間撹拌した。 反応液に水酸化ナトリゥム水溶液を加えてァ ルカリ性とし、 塩化ァセチルを滴下して室温にて 30分撹拌した。 この溶液を セライ トにて濾過し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黒色油状物質を得た。
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MS(EI): 375(M+)
元素分析：
計算値 C;63.91, H 6.17, N;11.18
分析値 C;63.76, H;6.26, N;11.07
実施例 45 ： N- (4— ( (4 - (2—ブロモー 4一フルオロフェニル） ピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成 (1) 1— (2—ブロモー 4一フルオロフェニル） ピぺラジン · 2塩酸塩の合 成
Figure imgf000158_0001
実施例 40の （3) おいて、 4一フルオロー 2—メ トキシァニリンの代わり に 2—ブロモー 4一フルォロア二リンを用いて同様の反応 ·処理を行うことに よって標記化合物を淡褐色結晶として得た。 融点 = 208〜210°C
!H-NMRODMSO-de) δ： 3.17(8H,dd,J=8.6,5.3Hz), 7.26(2H,d,J=5.9Hz), 7.60(lH,d,J=8.6Hz), 9.47(2H,br.s).
IR(KBr): 2945, 2796, 2725, 1741, 1591 cm1
MS(EI): 258(M+)
元素分析：
計算値 C;40.63, H;4.43, N;9.48
分析値 C;40.99， H;4.54, N;9.22
(2) N- (4— ( (4— (2—ブロモ一4—フノレオロフェニル） ピぺラジン — 1一 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド . 2塩酸塩の合成
Figure imgf000158_0002
2HCI 実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （2—ブロ LSI
(+ 6i :(ia)sw i.u» S6ST 'S29T 'Z6LZ ' Z6Z 'ム OOS
Figure imgf000159_0001
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Figure imgf000159_0005
ei9tO/86df/I3d lO€6I/66 OAV 元素分析：
計算値 C;49.45,H;6.41, N;10.49
分析値 C;49.23, H;6.51, N; 10.51
(2) N- (4— ( (4— (4—フルオロー 2—メチルフエ-ル） ピぺラジン 一 1一^ Γル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成
Figure imgf000160_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （4—フル オロー 2—メチルフエニル） ピペラジン ' 2塩酸塩を用いて同様の反応 '処理 を行うことによつて標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 1 1 5〜1 1 7°C
!H-NMRiCDCla) 6： 2.02(3H,s), 2.28(3H,s), 2.58(4H,br.s), 2.86(4H,t,J=4.6Hz), 3.56(2H,s), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.76(lH，br.s)， 6.78-6.99(3H,m),
7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3278, 2949, 2821, 1651, 1552 cm1
MS(EI): 355(M+)
元素分析：
計算値 C;70.96，H;7.37，N; 11.82
分析値 C;70.64, Η,-7.44, Ν; 11.61
実施例 47 : Ν- (4 - ( (4 - (2, 4， 6—トリフルォロフエニル） ピぺ ラジンー1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成 (1) 1一 （2， 4， 6—トリフルオロフェニル） ピぺラジン · 2塩酸塩の合 成
Figure imgf000161_0001
2HCI
2， 4， 6—トリフノレオロア-リン （4. 4 g) とビス （2—クロロェチル） ァミン '塩酸塩 (6. 4 g) の水 （4. 2m l ) 溶液に、 加熱還流下、 炭酸ナ トリウム （3. 8 g) の水 （8. 9m l ) 溶液を 40分かけて滴下し、 さらに 5時間半加熱還流した。 反応液に水酸化ナトリウム （3. 6 g) の水溶液 （8. 9m l ) を加え、 さらに 2時間半加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルにて抽出 した。 抽出液を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して濃褐色油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （展開溶媒；クロロホルム：メタノ一ル= 9 : 1) に付し、 標記化合物
(0. 6 1 g) を淡褐色固体として得た。
Ή-Ν通 (DMSO-d6) δ 2.86(2H,br.s)( 3.03(2H,br.s), 4.07(4H,br.s),
7.13(2H,t,J=9.5Hz).
IR(KBr): 3205, 2954, 2846, 1633, 1594 cm1
MS(EI):216(M+)
(2) N— （4— ( (4一 （2， 4， 6—トリフルオロフヱニル） ピぺラジン — 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩の合成
Figure imgf000161_0002
2HCI 実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わり (2, 4 6—トリフルオロフェニル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用いて同様の反応 '処理 を行うことによつて標記化合物を白色結晶として得た。
融点 =235〜240°C (分解）
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H,s), 3.09-3.3 l(6H,m), 3.58(2H,t,J=12Hz), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.34(2H,d,J=4.6Hz), 7.19(2H，t，J=9.2Hz)，
7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.62(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(lH,t,J=5.9Hz), 11.5(lH,br.s). IR(KBr): 3259, 2926, 2856, 1635, 1598 cm-i
元素分析：
計算値 C;53.34, H;5.37, N;9.33
分析ィ直 C;53.35, H;5.59, N;9.34
実施例 48 : N— (1— (4— ( (4一 （4一フルオロフュニル） ピぺラジン — 1一ィル） メチル） フエニル） ヱチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4一クロロメチルァセトフエノンの合成
Figure imgf000162_0001
4一クロロメチルベンゾイルクロリ ド （40 g) と トリスァセチルァセトナ ト鉄 （0. 75 g) のテトラヒ ドロフラン （400m l ) 溶液に、 氷冷下、 臭 化メチルマグネシウム （3M、 テトラヒ ドロフラン溶液） （70m l ) を滴下 し、 0°Cにて 2時間撹拌した。 反応液を水に注下し、 セライ トで濾過した。 セ ライ トを酢酸ェチルで洗浄し、 濾液を合して酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液 を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去 して黒赤色油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1次いで酢酸ェチル） に付し、 標記化合 物 （1 9 g) を淡褐色油状物質として得た。
iH-NMK(CDCl3) δ： 2.60(3H，s), 4.61(2H,s), 7.48(2H,d,J=7.9Hz),
7.95(2H,d,J=7.9Hz). IR( Br): 3005, 2964, 1683, 1609， 1574 cm1
MS(EI): 168(M+)
(2) 1— (4—クロロメチルフエニル） エタノールの合成
Figure imgf000163_0001
水素化ホウ素ナトリウム （4. 9 g) のメタノール （70m l ) 溶液に氷冷 下、 4—クロロメチルァセトフエノン （22 g) のメタノ一ル （60m l ) 溶 液を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて 抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡褐色物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) に付し、 標記化合物 （1 7 g) を無色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 1.49(3H,d,J=6.6Hz), 4.59(2H,s), 4.91(lH,q,J=6.6Hz), 7.73(4H,s).
IR(KBr): 3360, 2974, 1513, 1445 cm1
MS(EI): 170(M+)
(3) N— ( 1 - (4一クロロメチルフエニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000163_0002
1— (4—クロロメチノレフェェル） エタノール ( 1 7 g) のァセトニトリノレ (102m 1 ) 溶液に氷冷下、 濃硫酸 （5. 7m l ) を滴下し、 0°Cにて 3時 間半撹拌し、 次いで一晩放置した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて抽出 した。 抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して白色固体を得た。 この固体を酢 酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶することにより、 標記化合物 （1
7 g ) を白色結晶として得た。
Ή-Ν通 (CDCls) δ ： 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 1.98(3H,s), 4.57(2H,s),
5.12(lH,dq,J=7.3,6.6Hz), 5.77(lH,br.s), 7.30(2H,d,J=7.9Hz),
7.36(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3267， 3061， 2978, 1631, 1540 cm 1
MS(EI): 211(M+)
( 4 ) N - ( 1 - ( 4一 ( ( 4— ( 4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000164_0001
実施例 1の （5 ) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （4一フル オロフェニノレ） ピぺラジンを、 および N— ( 4—クロロメチノレフエ-ルメチノレ） ァセトアミ ドの代わりに N— ( 1 - ( 4—クロロメチルフエニル） ェチル） ァ セトアミ ドをそれぞれ用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物 を白色結晶として得た。 融点 = 1 0 1〜 1 0 3 °C
!H-NMRiCDCls) δ ： 1.49(3H,d,J=6.6Hz), 1.99(3H，s)， 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 5.13(lH,dq,J=7.3,6.6Hz),
5.65(lH,d,J=7.3Hz), 6.83-6.98(4H,m), 7.27(2H,d,J=7.9Hz),
7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3355, 2943, 2816, 1645, 1507 cm 1
MS(EI): 355(M+)
元素分析：
計算値 C;70.96, H;7.37, N;11.82
分析値 C;70.88, H;7.51, N;11.79 89X
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!H-NMRiCDCls) δ 1.58(6H,s), 4.58(2H，s)， 7.36(2H,d,J=8.6Hz),
7.48(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 3407, 2976, 2932, 1677, 1610 cm1
MS(EI): 184(M+)
(2) N- ( 1 - (4一クロロメチノレフェニル） _ 1—メチノレエチル） ァセト ァミ ドの合成
Figure imgf000166_0001
実施例 48の （3) において、 1— (4—クロロメチルフヱ-ル） エタノー ルの代わりに 1— (4一クロロメチルフエニル） 一 1—メチルエタノールを用 いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を淡褐色物質として得た。 融点 = 101〜： 103°C
!H-NMRCDCla) δ： 1.66(6H,s), 1.95(3H,s), 4.56(2H,s), 5.82(lH,br.s),
7.33(2H,d,J=8.6Hz), 7.37(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 3317, 3074, 2974, 1658, 1553 cm1
MS(EI): 225(M+) (3) N- (1—メチル一 1一 （4一 （ （4一フエ二ルビ'：ラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ヱチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000167_0001
実施例 1の （5) において、 N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N— （1— (4—クロロメチルフエニル） 一 1—メチルェ チル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 '処理を行うことによって標記化合物 を白色結晶として得た。 融点 =1 10〜1 1 1°C
!H-NMRCCDCls) δ： 1.70(6H,s), 1.97(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz),
3.19(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 5.70(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,ddd,J=5.3,4.6,2.0Hz), 7.30(2H,d,J=8.6Hz), 7.35(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 3325, 2923， 2810, 1659, 1601 cm1
MS(EI): 351(M+)
元素分析：
計算値 C;75.18, H;8.32，N; 11.96
分析値 C;75.10, H;8.28,N; 11.87
実施例 51 ： N— (1ーメチノレ一 1 - (4— ( (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1_ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミドの合成
Figure imgf000167_0002
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (4—フル オロフェニル） ピぺラジンを、 および N— (4—クロロメチノレフエ-ルメチル） 991
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MS (EI): 387(M+)
元素分析：
計算値 C;61.68, H;6.71, N;9.81
分析値 C;61.42, H;6.62, N;9.65
実施例 53 ： N— （1— (4— ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチ ル） フユニル） プロピル） ァセトアミ ドの合成
(1) (4一クロロメチ /レフェニノレ） ェチノレケトンの合成
Figure imgf000169_0001
実施例 48の （1) において、 臭化メチルマグネシウム （3M、 テトラヒ ド 口フラン溶液） の代わりに臭化工チルマグネシウム （3M、 エーテル溶液） を 用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を淡黄色物質として得 た。
1H-NMR(CDC13) δ 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 3.00(2H,q,J=7.3Hz), 4.61(2H,s), 7.48(2H,d,J=8.6Hz), 7.96(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 2980, 2939, 1716, 1687, 1574 cm1
MS(EI): 182(M+)
(2) 1— (4一クロロメチルフヱニル） プロパノールの合成
Figure imgf000169_0002
実施例 48の （2) において、 4一クロロメチルァセトフヱノンの代わり さ/ま fcvlud o、
Figure imgf000170_0001
実施例 1の （5 ) において、 N— （4 _クロロメチルフヱニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N— ( 1— （4—クロロメチルフエニル） プロピル） ァセ トアミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を淡褐色結 晶として得た。 融点 = 1 0 9〜 1 1 0 . 5 °C
!H-NMRCCDCls) δ： 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.74-1.91(2H,m), 1.99(3H，s)， 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s),
4.88(lH,dt,J=7.9,7.3Hz), 5.65(lH,d,J=7.9Hz), 6.84(lH,t,J=7.3Hz),
6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.24(2H,d,J=7.9Hz), 7.31(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3310， 2924， 2812, 1649, 1540 cm 1
MS(EI): 351(M+)
元素分析：
計算値 C;75.18, H;8.32, N 11.96
分析値 C;75.00, H;8.41，N; 11.86
実施例 5 4 ： N— （1— ( 4一 ( ( 4一 （4一フルオロフヱニル） ピぺラジン — 1一ィル） メチル） フエニル） プロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000171_0001
実施例 1の （5 ) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— ( 4—フル オロフェニル） ピぺラジンを、 および N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに N— ( 1— ( 4—クロロメチルフエニル） プロピル） ァセトアミ ドをそれぞれ用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合 物を淡褐色結晶として得た。 融点 = 1 1 3〜 1 1 4 °C
iH-NMR(CDCl3) δ ： 0.89(3H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.74-1.90(2H,m), 1.99(3H,s), 2.60(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.11(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s),
4.88(lH,dt,J=7.9,7.3Hz), 5.66(lH,d,J=7.9Hz), 6.83-6.99(4H,m),
7.23(2H,d,J=7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3308, 2960, 2811, 1647, 1510 cm1
MS(EI): 369(M+)
元素分析：
計算値 C;71.52,H;7.64, N;11.37
分析値 C;71.48,H;7.75(N;11.35
実施例 55 : N— (1— (4— ( (4 - (2， 4—ジフルオロフ: ニル） ピ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） プロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000172_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (2， 4一 ジフルオロフェニル） ピぺラジンを、 および N— （4—クロロメチルフエニル メチル） ァセトアミ ドの代わりに N— （1— (4—クロロメチルフエニル） プ 口ピル） ァセトアミ ドをそれぞれ用いて同様の反応 .処理を行うことによって 標記化合物を淡褐色結晶として得た。 融点 = 1 37〜 1 38°C
!H-NMRCDCla) δ 0.89(3H,t,J=7.3Hz), 1.74-1.90(2H,m), 1.99(3H，s),
2.62(4H,t,J=4.6Hz), 3.04(4H,t,J=4.6Hz), 3.55(2H，s), 4.88(lH,dt,J=7.8,7.3Hz), 5.69(lH,d,J=7.8Hz), 6.74-6.94(3H,m), 7.23(2H,d,J=7.9Hz),
7.31(2H,d,J=7.9Hz).
IR(KBr): 3316, 2946, 2828, 1647, 1508 cm1
MS(EI): 387(M+)
元素分析：
計算値 C;68.20, H;7.02, N; 10.84
分析値 C;68.26, H;7.08, N;10.79
実施例 56 : N— （1—ェチルー 1一 （4一 ( (4—フエ二ルビペラジン一 1 一ィル） メチル） フエニル） プロピル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1一 （4一クロロメチルフエニル） 一 1一ェチルプロパノ一ルの合成 W
Figure imgf000173_0001
実施例 50の （1) において、 臭化メチルマグネシウム （3M、 テトラヒ ド 口フラン溶液） の代わりに臭化工チルマグネシウム （3M、 ヱ一テル溶液） を 用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を褐色油状物質として 得た。
!H-NMIKCDCls) δ： 0.76(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.73-1.93(4H,m)( 4.59(2H,s), 7.36(4H,s).
IR(KBr): 3473, 2968, 2937, 1612， 1511 cm1
MS(EI): 183(M+— Et)
(2) N- (1— (4一クロロメチルフエニル） 一 1一ェチルプロピル） ァセ トアミ ドの合成
Figure imgf000173_0002
実施例 48の （3) において、 1一 （4—クロロメチルフエニル） エタノー ルの代わりに 1— (4—クロロメチルフエニル） 一 1—ェチルプロパノールを 用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を淡褐色油状物質とし て得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.91-2.2 l(4H,m), 2.01(3H,s), 4.57(2H，s)， 5.54(lH,s), 7.29(2H，d，J=8.6Hz)， 7.35(2H,d,J=8.6Hz).
IR(KBr): 3288, 2979, 2966, 1644, 1551 cm1
MS(EI): 254(M++1)
(3) N— （1ーェチル一 1— (4 - ( (4一フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） プロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000174_0001
実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N— (1— (4—クロロメチルフエニル） 一 1—ェチルプ 口ピル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合 物を白色結晶として得た。 融点 = 139〜 140°C
!H-NMRCCDCls) δ： 0.73(6H,dd,J=7.9,7.3Hz), 1.93-2.22(4H,m), 2.03(3H,s), 2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.54(2H,s), 5.51(lH,br.s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.92(2H,d,J=7.9Hz), 7.21-7.33(6H,m).
IR(KBr): 3269, 2973, 2827, 1648, 1602 cm1
MS(EI): 379(M+)
元素分析：
計算値 C;75.95, H;8.76, N;11.07
分析 fit C;75.96, H;8.96, N; 10.92
実施例 57 ： N- (1 - (4— ( (4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル） メチ ル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1—フエニノレシクロプロパンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000174_0002
1—フエニルシクロプロパンカルボン酸 （9. 8 g) のメタノ一ル （1 21 m l ) 溶液に濃硫酸 （0. 1 m l ) を加え、 8時間加熱還流した。 反応液に炭 酸カリウム水溶液を加えて中和し、 減圧濃縮した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 （8. 5 g) を無色油状 物質として得た。
Ή-Ν魔 (CDC13) δ： 1.20(2H,dd,J=6.6,3.7Hz), 1.61(2H,dd,J=6.6,3.7Hz), 3.62(3H,s)， 7.24-7.36(5H,m).
IR( Br): 3059, 2953, 1724， 1603 cm1
MS(EI): 176(M+)
(2) 1— (4—クロロメチルフエニル） シクロプロパンカルボン酸 メチル エステルの合成
Figure imgf000175_0001
1一フエエルシクロプロパンカルボン酸 メチルエステル （8. 5 g) の塩 化メチレン （70m l ) 溶液に氷冷下、 四塩化チタン （8. Om l ) を加えた。 この溶液に氷冷下、 塩化メ トキシメチル （5. 5m l ) の塩化メチレン （30 m l ) 溶液を滴下し、 室温にて 5時間撹拌した後、 ー晚放置した。 反応液を水 に注下し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して 淡褐色油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶 媒；へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) に付し、 標記化合物 （7. 9 g) を無色 油状物質として得た。
!H-NMECCDCla) 6： 1.19-1.2 l(2H,m), 1.58-1.64(2H,m), 3.62(3H,s), 4.57(2H,s), 7.33(4H,s).
IR(KBr): 3016, 2954, 1717, 1604 cm1
MS(EI): 224(M+)
(3) 1— (4一 ( (4一フエニルピペラジン一 1一^ ル） メチル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸 メチルエステルの合成
Figure imgf000176_0001
実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに 1— (4一クロロメチルフエニル） シクロプロパンカルボ ン酸 メチルエステルを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合 物を淡黄色固体として得た。
iH-NMR(CDCl3) δ： 1.19(2H,dt,J=4.0,3.3Hz), 1.60(2H,dt,J=4.0,3.3Hz), 2.61(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.20(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.55(2H,s), 3.62(3H,s), 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 7.25-7.32(6H,m).
IR(KBr): 2934, 2923， 1713, 1601 cm1
MS(EI): 350(M+)
(4) (4 - ( (4一フエニノレピペラジン一 1—ィノレ） メチノレ） フエニノレシク 口プロパン力ルボン酸の合成
Figure imgf000176_0002
1— (4— ( (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） シ クロプロパンカルボン酸 メチルエステル （1. 9 g) をメタノール （50m 1 ) とテトラヒドロフラン （10m l ) の混合溶液に溶解し、水酸化リチウム · 1水和物 （0. 46 g) を加えて 4時間加熱還流した。 反応液に塩酸を加えて 中和し、 減圧濃縮した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 （1. 2 g) を淡褐色固体として得た。
!H-NMRiCDCk) δ： 1.07(2H,t,J=3.3Hz), 1.40(2H,t,J=3.3Hz), 2.50(4H,t,J=4.6Hz), 3.11(4H,t,J=4.6Hz), 3.48(2H,s), 3.73(lH,br.s),
6.76(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=8.6Hz), 7.16-7.29(6H,m).
IR( Br): 2934, 2822， 1697, 1600 cm1
MS(EI): 336(M+)
(5) N— (1— (4— ( (4—フエ二ルビペラジン一 1一^ fル） メチル） フ ェニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000177_0001
(4— ( (4一フエニルピペラジン一 1—ィル） メチル） フエ-ルシクロプ 口パンカルボン酸 （1. 0 g) と トリエチルァミン （0. 42m l ) のテトラ ヒ ドロフラン （70m l ) 溶液に氷冷下、 クロル炭酸ェチル （0. 29m l ) を加え、 0°Cにて 1時間 20分撹拌した。 この溶液に氷冷下、 アジ化ナトリウ ム （0. 2 g) の水 （3m l ) 溶液を加え 30分撹拌した後、 一晩放置した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質を得た。 これをベンゼン （20m l ) に溶解し 40分加熱還流した。 反応液を氷冷し、 臭化メチルマグネシウム （3M、 テトラヒ ドロフラン溶液） （0. 93m l ) を滴下し、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液を水に注下し、 酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して無色油状物質を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒；酢酸ェチル： メタノール =20 ： 1) に付し、 白色固体を得 た。 この固体を酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶することにより、 標記化合物 （0. 52 g) を白色結晶として得た。 融点 = 1 29〜139. 5°C !H-NMRCCDCLs) δ 1.26(4H,br.s), 1.99(3H,s), 2.58(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.18(4H,dd,J=5.3,4.6Hz), 3.51(2H,s), 6.15(lH,br.s)， 6.84(lH,t,J=7.3Hz), 6.91(2H,d,J=7.9Hz), 7.09-7.32(6H,m). IR(KBr): 3308， 2824, 1658, 1603, 1517 cm1
MS(EI): 349(M+)
元素分析：
計算ィ直 C;75.61,H;7.99, N;12.05
分析 ί直 C;75.36, H;7.79,N;11.85
実施例 58 ： N- (1一 (4 - ( (4—フエニルピペラジン一 1 fル） メチ ル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩 ' 1/4水和物の合成
(1) N- (1—フエ-ルェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000178_0001
1一フエニルェチルァミン （10. 45 g) と トリエチルァミン （14. 4 m l ) のジクロロメタン （100m l ) 溶液に、 室温で無水酢酸 （ 9. Om l ) を滴下した。 この溶液を室温にて 5時間攪拌した。 反応液を氷水 （200m l ) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた残渣を室温で 3時間放置した。 得られた素結晶をへキ サンで数回洗浄し、 標記化合物 （14. 0 g) を白色結晶として得た。
!H-NMRiCDCla) δ： 1.46(3H,d,J=6.6Hz), 1.95(3H,s), 5.10(lH,dt,J=5.4,5.4Hz), 6.10(lH,brs), 7.30(5H,m)
IR(KBr): 3282, 3062, 2979, 1645, 1552 cm1
MS(EI): 163(M+)
(2) N- (1— (4一ホルミルフエニル） ェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000178_0002
N— (1—フエニルェチル） ァセトアミ ド （5. 0 g) のジクロロメタン （1 00m l ) 溶液に四塩化チタン （1 6. 7m l) を 5 °C以下で 30分かけて滴 下した。 これにジクロロメチノレメチノレエ一テノレ （14. 1 m l ) のジクロロメ タン （30m l ) 溶液を 5 °C以下で 30分かけて滴下した。 25 °Cで 3時間、 室温で 1 2時間、 さらに 25°Cで 3時間攪拌した後、 氷水 （800m l ) に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和重曹水 （500m l ) および飽和 食塩水 （500m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) にて精製し、 標記化合物 （0. 35 g) を無色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 1.48(3H,d,J=7.3Hz), 2.01(3H,s), 5.17(lH,dt,J=7.1,7.1Hz), 6.04(lH,brs), 7.47(2H,d,J=7.9Hz), 7.84(2H,d,J=8.6Hz), 9.98(lH,s)
MS(EI): 19攀 +)
(3) N- ( 1 - (4一 ( (4—フエ二ルビペラジン一 1—ィル） メチル） フ ェニル） ェチル） ァセトアミ ド ' 2塩酸塩 · 1/4水和物
Figure imgf000179_0001
N- (1一 （4一ホルミルフエニル） ェチル） ァセトアミ ド （0. 32 g) と水素化ホウ素ナトリウム （63mg) のエタノール （1 Om l ) 溶液を室温 で 1時間攪拌した。 2N塩酸 （1m l ) を加えて反応を止めた後、 反応液を氷 水 （10 Om l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和重曹水 （5 00m l ) および飽和食塩水 （500m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2 ： 5, その後 1 : 4) に て精製し、 N— (1— （4—ヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル） ァセトアミ ド （l O Omg) を無色油状物質として得た。 得られた N— （1— (4ーヒ ド ロキシメチルフエ-ル） ェチル） ァセトアミ ド （l O Omg) とチォニルクロ リ ド （0. 050m l ) のクロ口ホルム （5m l ) 溶液を 60。じで 1時間攪拌 した。 これを酢酸ェチル （1 00m l ) で希釈した後、 飽和重曹水 （100m 1 ) に注ぎ、 有機層を分取した。 水層をさらに酢酸ェチル （1 00m l ) で抽 出した後、 先の有機層と合わせた。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチルのみ） にて精製し、 N— （1一 （4 —クロロメチルフヱニル） ェチル） ァセトアミ ド （92mg) を黄色結晶性物 質として得た。
実施例 1の （5) において、 N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに、 ここで得られた N— (1— (4—クロロメチルフエニル） ェチル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 .処理を行い、 さらに 1Mの塩酸の ェ一テル溶液で処理することによって標記化合物 （40mg) を白色結晶とし て得た。 融点 = 1 96〜200°C
!H-NMRiDMSO-de) δ 1.34(3H,s), 1.85(3H,s), 3.20(4H，m)， 3.33(2H，m), 3.78(2H,m), 4.34(2H,s), 6.86(lH,t,J=7.3Hz), 6.97(2H,d,J=8.6Hz),
7.26(lH，t,J=7.9Hz)， 7.38(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(2H,d,J=8.6Hz),
8.40(2H,d,J=7.9Hz), 11.41(lH,brs).
IR(KBr): 3437, 3244, 3055, 2987, 1639 cm1
MS(EI): 337(M+)
元素分析：
計算値 C;60.79，H;7.17,N;10.13
分析値 C;60.69， H;7.27, N;9.84
実施例 59 ： N— (4— (1— (4 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) (4—アジドメチルフエニル） メチルケトン
Figure imgf000181_0001
実施例 48の （1) で得られた 4—クロロメチルァセトフエノン （8. 8 g) とアジ化ナトリウムのジメチルホルムアミ ド （52m l ) 溶液を 50 °Cで 3時 間攪拌した。 反応液を氷水 （200m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去 した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （8. 61 g) を黄色油 状物質として得た。
!H-NMRCCDCLJ) δ： 2.61(3H,s), 4.42(2H，s)， 7.42(2H,d,J=7.9Hz),
7.97(2H,d,J=8.6Hz).
IR(neat): 2102, 1684, 1608 cm1
(2) N- (4— (1—ヒ ドロキシェチル） フエニノレメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000181_0002
水素化リチウムアルミニウム （5. 3 1 g) のテトラヒ ドロフラン （500 m l ) 懸濁液に （4—アジドメチルフエニル） メチルケトン （8. 18 g) の テトラヒ ドロフラン （100m l ) 溶液を 5 °C以下で 30分かけて滴下した。 30 °Cで 2時間攪拌した後、 飽和硫酸ナトリゥム水溶液 （30m l ) を加えて 1時間攪拌した。 不溶物を濾去した後、 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェ チル （1 00m l ) 、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 （30m l ) および水 （ 7 Om l ) に溶解した。 これに無水酢酸 （4. 8m l ) を激しく攪拌しながら、 10— 1 5°Cで 10分かけて滴下した。 室温で 1時間攪拌した後、 有機層を分 離した。 水層をさらに酢酸ヱチルにて抽出し、 先の有機層と合わせた。 有機層 W /19 を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；メタノール： クロ口ホルム =3 : 97， その後 5 : 95) にて精製し、 標記化合物 （5. 3 7 g) をやや褐色の油状物質として得た。
JH-NMRCCDCIa) δ： 1.46(3H,d,J=6.6Hz), 1.98(3H,s), 2.21(lH,brs),
4.36(2H,d,J=5.3Hz), 4.87(lH,q,J=6.4Hz), 6.88(lH,brs), 7.22(2H,d,J=8.6Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz).
IR(neat): 3296, 2972, 2821， 1653, 1556 cm1
MS(EI): 193(M+)
(3) N— （4一 （1—クロロェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000182_0001
N- (4— (1—ヒ ドロキシェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （5. 26 g ) のクロ口ホルム （40m l ) 溶液にチォニルクロリ ド （ 2. lm l ) のクロ口ホルム （1 0m l ) 溶液を 5 °C以下で 20分かけて滴下した。 30 °C で 1時間攪拌した後、 飽和重曹水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； メタノ一ル： クロロホルム = 4： 9 6) にて精製し、 標記化合物 （4. 08 g) を白色結晶として得た。
融点- 58〜62°C
O-NMRCCDC^) δ： 1.83(3H,d,J=6.6Hz), 1.99(3H，s), 4.39(2H,d,J=5.9Hz), 5.07(lH,q,J=6.8Hz), 6.12(lH，brs)， 7.25(2H,d,J=7.9Hz), 7.37(2H,d,J=7.9Hz). IR(KBr): 3286, 1649， 1547 cm1
MS(EI):211((M+1)+)
元素分析：
計算ィ直 C;62.41, H;6.67, N;6.62 Τ8ΐ
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N- ( 1 - (4—ァセチルフエニル） 一 1ーメチ /レエチル） ァセトアミ ド （5 0. 0 g) のメタノール （400m l ) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム （4. 3 g ) を 5 °C以下で 30分かけて滴下した。 室温で 2時間攪拌した後、 2 N塩 酸 （60m l ) を加えた。 常法により処理して得られた素結晶をエタノールか ら再結晶することにより、 標記化合物 （42. 1 7 g) を白色結晶として得た。 融点 = 146〜149°C
!H-NMRODMSO-de) δ： 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.52(6H,s), 1.81(3H,s),
4.67(lH,q,J=6.4Hz), 7.23(4H,s), 7.99(lH,s).
MS(EI): 221(M+)
(2) N- ( 1 - (4— (1一クロロェチル） フヱニル） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000184_0002
N- (1— (4— (1—ヒ ドロキシェチル） フエニル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ドを実施例 59の （3) と同様にクロル化することにより、 標記化 合物を白色結晶として得た。
iH-NMR(CDCl3) δ 1.67(6H,s), 1.83(3H,d,J=6.6Hz), 1.95(3H,s),
5.07(lH,q,J=6.8Hz), 5.88(lH,brs), 7.39(4H,s).
MS(EI): 239(M+)
(3) N- (1— (4— (1— (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 881
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£X9tO/86dT/lDd 実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (2， 4— ジフルオロフェニル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用い、 さらに N— (4—クロ口 メチルフエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに、 実施例 60の （2) で得ら れた N— （1— (4 - (1一クロロェチル） フエニル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を白色 の無定形固体として得た。
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.30(3H,d,J=6.6Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.42- 2.57(4H,m), 2.93(4H,m), 3.39(lH,q,J=6.6Hz), 6.92-7.18(3H,m),
7.21(2H,d,J=8.6Hz), 7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.99(lH,s).
IR(KBr): 3331, 2975, 2821, 1659, 1547, 1508 cm1
MS(EI): 401(M+)
元素分析：
計算値 C;68.80, H;7.28, N; 10.47
分析値 C;68.76,H;7.38，N; 10.28
実施例 62 : N_ (1— （4— (1— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル） ェチル） フエニル） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000186_0001
実施例 1の （5) において、 N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミドの代わりに、 実施例 103の （2) で得られた N— （1一 （4一 (1 一クロロェチル） フエニル） 一1ーメチルェチル） ァセトアミ ドを用いて同様 の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 169〜1 71°C
!H-NMECDMSO-de) δ： 1.31(3H,d,J=7.3Hz), 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 2.38- 2.58(4H,m), 3.09(4H,t,J=4.6Hz), 3.38(lH,q,J=6.6Hz), 6.75(lH,t,J=7.3Hz),
6.88(2H,d,J=7.9Hz), 7.18(2H,t,J=7.3Hz), 7.22(2H,d,J=8.6Hz),
7.27(2H,d,J=8.6Hz), 7.98(lH,s)
IR(KBr): 3286, 2974, 2823, 1655, 1603 cm1
MS(EI): 365(M+)
元素分析：
計算値 C;75.58,H;8.55, N;11.50
分析値 C;75.28, H;8.60, N;11.41
実施例 63 ： N- (4一 ( 1 - (4 - (2， 4ージフルオロフェニル） ピペラ ジン— 1一^ fル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000187_0001
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、 標記化合物を得た。
融点 = 96〜97°C
実施例 64 ： N— （4— (1一 (4 - (4—フルオロフヱニル） ピぺラジン- 1一^ fル） プロピル） フユニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000187_0002
上記実施例と同様に反応 ·処理することにより、 標記化合物を得た c 融点 = 134〜1 35°C 実施例 65 : N— （1一 （4— ( (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン _ 1一ィル） メチル） フヱニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1一 （4— ( (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
Figure imgf000188_0001
実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに実施例 75の （2) で得られた 1一 （4—クロロメチルフ ェニル） シクロプロパンカルボン酸メチルを用い、 さらにフエ二ルビペラジン の代わりに 1一 （4—フルオロフヱニル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用いて、 同 様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を淡黄色油状物として得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 1.16-1.20(2H,m), 1.58-1.62(2H,m), 2.59-2.63(4H，m)， 3.09-3.13(4H,m), 3.55(2H,s), 3.62(3H,s)， 6.83-6.98(4H,m), 7.25-7.32(4H,m). MS(EI): 36華 +)
(2) 1— (4一 ( (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエ-ル） シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure imgf000188_0002
1一 （4— ( (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチ ル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸メチル （2. 26 g) をエタノール
(1 8m l ) に溶解し、 水酸化ナトリウム （0. 49 g) の水 （4. 6m l ) 溶液を加え、 70°Cで 2時間加熱した。 溶媒を留去し、 水 （200m l ) を加 え溶解した。 塩酸を加えて中和後、 酢酸ェチル （300m l ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留 去して、 標記化合物 （1 · 73 g) を白色結晶として得た。 融点 =74〜77°C iH-NMK(CDCl3) δ 1.13-1.17(2H，m)， 1.57-1.65(2H,m), 2.76-2.79(4H,m), 3.11-3.12(4H,m), 3.62(2H,s), 6.81-6.98(4H,m), 7.22-7.34(4H,m),
7.70(lH,br.s).
MS(EI): 354(M+)
(3) N- (1— (4一 ( (4一 （4一フルオロフェニル） ピペラジン一 1— ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000189_0001
1一 （4— ( (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチ ル） フエ-ル） シクロプロパンカルボン酸 （1. 73 g) の水 （1. 7m l ) の懸濁液にアセトン （7m l ) を加えて溶解した。 氷冷下、 トリェチルァミン (0. 75m l ) のァセトン （10m l ) 溶液を加え、 クロ口炭酸ヱチル （0. 56m l ) のアセトン （4m 1 ) 溶液を 1 5分で滴下し、 0°Cにて 30分撹拌 した。 この溶液に氷冷下、 アジ化ナトリウム （0. 48 g) の水 （3m l ) 溶 液を 10分で滴下し、 30分間撹拌した。 反応液を氷水 （100m l ) に注ぎ、 ジェチルェ一テルにて抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して油状物を得た。 これをトルエン （1 7m l ) に溶解し、 100°C で 1時間加熱した。 反応液を氷冷し、 ヨウ化メチルマグネシウム （1M、 ジェ チルエーテル溶液） （4. 3m l ) を加え、 室温にて 30分撹拌した。 反応液 を塩化アンモニゥム水に注ぎ、 酢酸ェチル （100m l ) にて抽出した。 抽出 液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去し た。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェ チル： メタノール = 1 00 : 1) にて精製後、 酢酸ェチル一^ ソプロピルェ一 テルから再結晶することにより、 標記化合物 （0. 52 g) を白色結晶として 得た。 融点 = 1 24〜 1 26°C
!H-NMRiCDCls) δ： 1.26および 1.36(4H，sおよび d，J=4.0Hz)， 2.00(3H,s), 2.56-2.62(4H,m), 3.08-3.13(4H,m), 3.51および 3.54(2H，sおよび s)， 6.09およ び 6.12(lH，sおよび s)， 6.83-6.98(4H,m), 7.10-7.32(4H,m).
MS(EI): 367(M+)
元素分析：
計算値 0;71.91,Η;7.13,Ν;11.44
分析値 C;71.57, Η;7.23, Ν;11.41
実施例 66 : Ν— (1— (4 - ( (4 - (2、 4ージフルオロフェ -ル） ピぺ ラジンー1 fル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成 (1) 1一 （4— ( (4一 （2、 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1— ィル） メチノレ） フエニル） シクロプロパンカルボン酸メチルの合成
Figure imgf000190_0001
実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに実施例 75の （2) で得られた 1一 （4一クロロメチルフ ェニル） シクロプロパンカルボン酸メチルを用い、 さらにフエニルピペラジン の代わりに 1— (2、 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用い て同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を橙色油状物として得た。 !H-NMRCCDCla) δ： l.ll-1.20(2H,m), 1.58-1.62(2H,m), 2.61-2.65(4H,m), 3.02-3.06(4H,m), 3.56(2H,s), 3.62(3H,s), 6.74-6.94(3H,m), 7.25-7.32(4H,m). MS(EI): 386(M+)
(2) 1 - (4一 ( (4— (2、 4ージフルオロフュニル） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸の合成
Figure imgf000191_0001
実施例 65の （2) において、 1一 （4— ( (4一 （4—フルオロフヱ二ル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸メチル の代わりに 1— (4— ( (4— (2、 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエ-ル） シクロプロパンカルボン酸メチルを用いて同様 の反応 ·処理を行うことにり、 標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 70〜74°C
!H-NMRiCDCls) δ 1.13-1.19(2H,m), 1.57-1.65(2H,m), 2.81(4H，m), 3.04- 3.05(4H,m), 3.62(2H,s), 6.73-7.36(8H,m)
MS(EI): 372(M+)
(3) N— （1— (4一 ( (4 - (2、 4—ジフルオロフヱニル） ピぺラジン _1一ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000191_0002
実施例 65の （3) において、 1— (4— ( (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチノレ） フエニル） シクロプロパン力ノレボン酸の代わ りに 1— (4— ( (4一 （2、 4—フジルオロフェニノレ） ピぺラジン一 1ーィ ル） メチル） フヱニル） シクロプロパンカルボン酸を用いて同様の反応 '処理 を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得た。
融点 = 1 24〜1 25°C
!H-NMRCCDCla) δ： 1.26および 1.32(4H,sおよび d，J=4.0Hz), 2.00(3H,s), 2.58-2.63(4H,m), 3.00-3.04(4H,m), 3.52および 3.55(2H,sおよび s)， 6.11およ び 6.13(lH，sおよび s), 6.75-6.93(3H,m), 7.09-7.32(4H,m). MS(EI): 385(M+)
元素分析：
計算値 C;68.55,H;6.54,N; 10.90
分析値 C;68.50，H;6.61，N; 10.96
実施例 67 : N— ( 1 - (4— (1— (4— (4—フルオロフヱニル） ピペラ ジン一 1一ィル） ェチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成 (1) N— (1—フエニルシクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000192_0001
実施例 65の （3) において、 1一 （4一 ( (4— (4—フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸の代わ りに 1—フユニルシクロプロパンカルボン酸を用いて同様の反応 .処理を行う ことにより、 標記化合物を淡黄色結晶として得た。 融点 =94〜95°C
!H-NMRCDC^) δ： 1.2 および 1.33-1.36(4H，sおよび m)， 1.96および
1.97(3H，sおよび s)， 6.36(lH，br.s)， 7.13-7.35(5H,m).
MS(EI): 175(M+)
(2) N- ( 1 - (4—ァセチルフエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000192_0002
実施例 1 6の （2) において、 N—フエニルメチルァセトアミ ドの代わりに N- (1—フエニルシクロプロピル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 '処理 を行うことにより標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 28〜 1 31 °C !H-NMRCCDCls) δ： 1.33および 1.46(4H,sおよび s), 1.96および 2.02(3H，sお よび s), 2.56および 2.59(3H，sおよび s), 6.26および 6.36(lH，br.sおよび br.s), 7.21-7.28(2H,m), 7.84-7.93(2H,m).
MS(EI):217(M+)
(3) N- (1— (4一 （1ーヒ ドロキシェチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000193_0001
実施例 1 6の （3) において、 N— ( (4—ァセチルフエニル） メチル） ァ セトアミ ドの代わりに N— (1— (4—ァセチルフエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合物を白色 結晶として得た。 融点- 1 14〜 1 16°C
!H-NMRiCDCls) δ： 1.25および 1.35(4H，sおよび d，J=3.3Hz)， 1.46および 1.50(3H,d,J=6.6Hzおよび s), 1.87および 1.92(lH，d,J=4.0Hzおよび
d,J=3.3Hz), 1.97および 1.98(3H,sおよび s)， 4.82-4.90(lH,m), 6.17(lH,br.s), 7.11-7.35(4H,m).
MS(EI):219(M+)
(4) N— （1— (4一 （1一クロロェチル） フエニル） シクロプロピル） ァ セトアミ ドの合成
Figure imgf000193_0002
実施例 1 6の （4) において、 N— ( (4一 （1—ヒ ドロキシェチル） フ ZGl
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€I9fO/86<ir/JL3d OAV 1水和物の合成
(1) 2— （4一メチルフエニル） 一2—メチルプロピオ二トリルの合成
Figure imgf000195_0001
60%水素化ナトリウム （50 g) とテトラヒ ドロフラン （225m l ) の 懸濁液を 40°Cに加熱し、 4一メチルフエ二ルァセトニトリル （74. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （75m l ) の溶液を 30分で滴下した。 40。Cで 30 分攪拌後、 ヨウ化メチル （78m l ) のテトラヒ ドロフラン （75m l ) の溶 液を 30分で滴下した。 40 で 1時間攪拌後、 反応液を水 （2000m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を減圧蒸留にて精製する ことにより、 標記化合物 （83. 66 g) を無色油状物として得た。
沸点- 88〜 91 °C/ 4 mmH g
!H-NMRCCDCLJ) δ： 1.70(6H,s), 2.34(3H，s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz),
7.35(2H,d,J=7.9Hz).
MS(EI): 159(M+)
(2) 2— (4—メチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸の合成
Figure imgf000195_0002
2— （4—メチルフエニル） 一 2—メチルプロピオ二トリル （53. 61 g) 、 水酸化ナトリウム （40. 4 g) 、 ジエチレングリコール （160. 8m l ) 、 水 （ 60. 6m l ) の溶液を 1 8時間還流した。 反応液を水 （3000m l ) に注ぎ、 濃塩酸 （90m l ) を加え、 生じた結晶を濾別することにより、 標記 化合物 （60. 0 g ) を淡褐色結晶として得た。 融点 = 78〜 81 °C
!H-NMRCCDCla) δ 1.57(6H,s), 2.32(3H,s), 7.14(2H,d,J=8.6Hz),
7.28(2H,d,J=8.6Hz).
MS(EI): 178(M+)
(3) 2- (4一メチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メチルの合成
Figure imgf000196_0001
2- (4 _メチルフエニル） 一2—メチルプロピオン酸 （60. 0 g) 、 硫 酸 （0. 6m l ) 、 メタノール （300m l ) の溶液を 1 9時間還流した。 溶 媒を留去し、 水 （200m l ) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去し、 標記化 合物 （61. 52 g) を淡褐色油状物として得た。
O-NMRiCDCIa) δ 1.56(6H，s)， 2.32(3H,s), 3.64(3H,s), 7.13(2H,d,J=8.6Hz),
7.22(2H,d,J=8.6Hz).
MS(EI): 192(M+)
(4) 2— （4一アジドメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メチルの 合成
Figure imgf000196_0002
2 - (4 _メチルフエニル） 一2—メチルプロピオン酸メチル （58. 5 g) 、 N—プロモコハク酸イミ ド （54. 2 g) 、 過酸化ベンゾィル （1. 2 g) 、 四塩化炭素 （300m l ) の溶液を 40分還流した。 冷却後、 反応液を濾過し た。 濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後、 溶媒を留去し、 2— （4一ブロモメチルフエニル） 一 2— メチルプロピオン酸メチル （80. 0 g) を淡褐色油状物として得た。 この油 状物のジメチルホルムアミ ド （500m l ) 溶液にアジ化ナトリウム （2 1. 14 g) を加え、 80°Cで 40分攪拌した。 反応液を水 （1000m l ) に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；へキサン， へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) にて精 製することにより、 標記化合物 （48. 1 g) を淡黄色油状物として得た。
!H-NM CCDCla) 6： 1.58(6H,s), 3.64(3H,s), 4.31(2H,s), 7.25-7.37(4H,m).
(5) 2 - (4—アミノメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メチルの 合成
Figure imgf000197_0001
2 - (4一アジドメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メチル （48. 1 g) およびトリフエニルホスフィン （59. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （4 80m l ) および水 （24m l ) の混合溶液を 30分還流した。 溶媒を留去し、 得られだ残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホル ム：メタノ一ノレ = 10 : 1， クロロホノレム：メタノ一ノレ：アンモニア水 = 10 ： 1 : 0. 3) にて精製することにより、 標記化合物 （29. 4 g) を淡黄色油 状物として得た。
iH-NME(CDCl3) δ： 1.57(6H,s), 2.42(3H,s), 3.63(3H，s), 3.83(2H，s)， 7.25- 7.32(4H,m).
(6) 2— (4—ァセトアミ ドメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メ チルの合成 Hゥ N
Figure imgf000198_0001
2 - (4ーァミノメチルフエニル） 一 2—メチノレプロピオン酸メチル （29. 4 g) と トリェチルァミン （23. 8m l ) のジクロロェタン （300m l ) 溶液に、 5°Cにて塩化ァセチル （1 1. 1m l ) を 30分で滴下し、 室温で 3 0分撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 有機層を分離した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1, 酢 酸ェチル） にて精製することにより、 標記化合物 （23. 47 g) を淡黄色油 状物として得た。
O-NMRCCDCla) δ： 1.56(6H,s), 1.98(3H,s)， 3.63(3H,s), 4.37(2H,d,J=5.3Hz),
7.21-7.31(4H,m).
MS(EI): 249(M+)
(7) 2— (4—ァセトアミ ドメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸の 合成
Figure imgf000198_0002
2— (4—ァセチルァミノメチルフエニル） 一 2—メチルプロピオン酸メチ ル （23. 47 g) のエタノール （160m l ) 溶液に、 水酸化ナトリウム （7. 53 g) の水 （94m l ) 溶液を加え、 70 °Cで 1時間撹拌した。 溶媒を留去 し、 濃塩酸を加え、 生じた結晶を濾別することにより、 標記化合物 （14. 0 g ) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 1 66〜 169 °C
!H-NMRiDMSO-de) δ 1.45(6H,s), 1.85(3H,s), 4.21(2H,d,J=5.9Hz),
7.20(2H,d,J=8.6Hz), 7.29(2H,d,J=8.6Hz), 8.28(lH,br), 12.27(lH,br.s). MS(EI): 235(M+)
(8) N— （4— ( 1—ベンジルォキシカノレボニルァミノ メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000199_0001
2— （4—ァセチルァミノメチルフエ-ル） ー2—メチルプロピオン酸 （1 4 g) のァセトン （40m l ) とジメチルホルムアミ ド （30m l ) の混合溶 液に氷冷下、 トリェチルァミン （8. 75 m 1 ) を加え、 クロ口炭酸ェチル （6. 76 g) のアセトン （20m l ) 溶液を 10分で滴下し、 0 °Cにて 1 5分撹拌 した。 この溶液に氷冷下、 アジ化ナトリウム （4. 26 g) の水 （28m l ) 溶液を 1 0分で滴下し、 30分間撹拌した。 反応液を氷水 （500m l ) に注 ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた油状物をトルエン （100m l ) に溶解し、 80°Cで 2時間加熱した。 この溶液にベンジルアルコール （6. 7 7m l ) を加え、 80°Cで 42時間撹拌した。 反応液にィソプロピルアルコー ルを加え結晶化させることにより、 標記化合物 （14. 62 g) を白色結晶と して得た。 融点 = 132-135 °C
!H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.51(6H，s), 1.86(3H,s)， 4.21(4H,d,J=5.3Hz),
4.93(2H,m), 7.14-7.42(9H,m), 7.65(lH,br.s), 8.26-8.30(lH,br).
(9) N- (4一 （ 1ーァミノ一 1—メチルェチル） フエニルメチル） ァセト ァミ ドの合成
Figure imgf000199_0002
N— (4— （ 1一ベンジスレオキシカルボニルァミノ一 1ーメチノレエチル） フ ェニルメチル） ァセトアミ ド （9. 57 g) のメタノール （200m l ) とク ロロホルム （200m l ) の溶液に 1 0%パラジウム炭素 （5. 0 g) を加え、 水素ガスを導入しながら、 5時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 溶媒を 留去することにより、 標記化合物 （5. 8 g) を淡黄色無定型固体として得た。 !H-NMRCDMSO-de) δ： 1.63(6H,s), 1.87(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz),
7.28(2H,d,J=7.9Hz), 7.52(2H,d,J=7.9Hz), 8.47(lH,br), 8.77(2H,br.s).
(10) N—エトキシカルボニルメチル一 N— （4一フルオロフェニル） アミ ノ酢酸ェチルの合成
Figure imgf000200_0001
4—フルォロア二リン （ 10 g) とブロモ酢酸ェチル (3 1. 56 g) のジ メチルホルムアミ ド （1 20m l ) の溶液に、 炭酸カリゥム （3 1. 09 g) を加え、 80°Cにて 1時間 30分攪拌した。 さらにブロモ酢酸ェチル （13. 5 g) と炭酸カリウム （6. 22 g) を追加し、 3時間攪拌した。 反応液を水 (500m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 1， 酢酸ェ チル） にて精製することにより、 標記化合物 （1 3. 5 1 g) を黄色油状物と して得た。
!H-NMRCCDCL) δ： 1.26(6H,t,J=7.3Hz), 4.10(2H,s), 4.20(4H,q,J=7.3Hz), 6.51-6.61(2H,m), 6.86-6.96(2H,m).
MS(EI): 283(M+)
(1 1) N, N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一フルオロフヱ-ルアミ ンの合成
Figure imgf000201_0001
N—エトキシカルボニルメチル一 N— (4—フルオロフェニノレ） アミノ醉酸 ェチル （1 3. 51 g) のテトラヒ ドロフラン （1 35m 1 ) 溶液に、 水素化 ホウ素リチウム （4. 1 5 g) を加え、 60°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を 水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去することにより、 標記化 合物 （9. 2 g) を黄色油状物として得た。
!H-NMRCCDCla) δ 3.42-3.46(4H,m), 3.71-3.74(4H,m), 4.24(2H,br.s), 6.56- 6.64(2H,m), 6.87-6.94(2H,m).
MS(EI): 199(M+)
(1 2) N， N—ビス （2—クロロェチル） 一 4—フルオロフェニルァミンの 合成
Figure imgf000201_0002
N， N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） ー4一フルオロフェ-ルァミン （9. 2 g) の塩化メチレン （92m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化チォニル （7. 1 m 1 ) を 10分で滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 さらに反応液を 1時間 30 分還流した後、 重曹水に注いでアルカリ性とし、 有機層を分離した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得 られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一 （展開溶媒；へキサン：酢 酸ェチル = 10 : 1) にて精製することにより、 標記化合物 （4. 88 g) を 橙色油状物として得た。
!H-NMRiCDCls) δ： 3.56-3.70(8H,m), 6.60-6.67(2H,m), 6.91-7.00(2H,m).
(1 3) N— （4— (1一 （4— (4—フルオロフヱ-ル） ピペラジン一 1一 ィル） 一 1—メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド . 2塩酸塩. 1水 和物の合成
Figure imgf000202_0001
N— (4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 55 g) および N， N—ジ （2—クロロェチル） 一4一フルォロア二 リン （1. 5 g) のジメチルスルホキシド （30m l ) 溶液に、 炭酸カリウム (3. 1 2 g) およびヨウ化カリウム （2. 50 g) を加え、 80°Cで 24時 間攪拌した。 反応液を水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキ サン =3 ： 1) にて精製した。 これをエタノール中 1M塩酸一エーテルで処理 することにより、 標記化合物 （0. 33 g) を白色結晶として得た。
融点 = 179〜181°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.87および 1.89(9H，sおよび s)， 2.88-2.96(2H,m), 3.35-3.44(4H,m), 3.61-3.66(2H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 6.95-7.12(4H,m), 7.36(2H,d,J=8.6Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 8.48(lH,t,J=5.9Hz).
MS(EI): 369(M+)
元素分析：
計算値 C;57.39, H;7.01, N;9.13
分析値 C;57.63, H;6.96, N;9.19
Figure imgf000203_0001
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、 、 (9) Q) I
Figure imgf000203_0006
ei9tO/86<ir/IDd 10£6Ι/66 Ο 実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N— （1一 (4 - (1一クロロェチル） フエニル） シクロ プロピル） ァセトアミ ドを用い、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （2—ピ リミジル） ピペラジン ' 2塩酸塩を用いて同様の反応 '処理を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 24〜 1 25 °C
!H-NMRCCDCls) δ 1.26(3H,s), 1.34-1.41(4H,m), 2.00(3H，s), 2.38-2.54(4H,m),
3.33-3.45(lH,m), 3.76-3.8 l(4H,m), 6.10および 6.16(lH,sおよび s), 6.42-
6.46(lH,m), 7.08-7.30(4H,m), 8.27(2H,d,J=4.6Hz).
MS(EI): 365(M+)
元素分析：
計算値 C;69.01,H;7.45, N;19.16
分析値 C;68.97，H;7.47，N;19.05
実施例 71 ： N— (1— (4— ( (4一 （ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン 一 1一ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
(1) N- (1— (4一クロロメチルフエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000204_0001
N— (1—フエニルシクロプロピル） ァセトアミ ド （5. 0 g) の塩化メチ レン （35m l ) 溶液に氷冷下、 四塩化チタン （6. 26m l ) を加えた。 こ の溶液に氷冷下、 塩化メ トキシメチル （4. 33m l ) の塩化メチレン （1 5 m l ) 溶液を 1 0分で滴下し、 室温にて 14時間撹拌した。 反応液を氷水に注 ぎ、 クロ口ホルム （50m l ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） にて精製することによ り標記化合物 （3. 71 g) を白色結晶として得た。 融点 =1 24〜1 27°C 1H-NMR(CDC13) δ 1.25および 1.37(4H,sおよび s)， 1.98(3H,s), 4.54および 4.57(2H,sおよび s)， 6.17-6.28(lH,m), 7.12-7.36(4H,m).
MS(EI): 223(M+)
(2) N- (1— (4— ( (4— (ピリミジン一 2—ィル） ピペラジン一 1— ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000205_0001
実施例 1の （5) において、 N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N_ (1— （4一クロロメチルフエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ二ルビペラジンの代わりに 1一 （2—ピリミジル） ピぺラジン · 2塩酸塩を用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合 物を白色結晶として得た。 融点 =145〜146°C
O-NMRiCDCIs) δ： 1.26および 1.36(4H，sおよび d,J=5.3Hz)， 2.00(3H,s),
2.45-2.5 l(4H,m), 3.49および 3.52(2H，sおよび s), 3.79-3.84(4H,m), 6.14(lH,s),
6.44-6.48(lH,m), 7.09-7.32(4H,m), 8.29(2H,d,J=4.6Hz).
MS(EI): 35華 +)
元素分析：
計算値 C;68.35，H;7.17,N;19.93
分析値 C;68.30, H;7.07, N;19.77
実施例 72 : N_ (4— ( (4- (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸
Figure imgf000205_0002
4 - (アミノメチル） 安息香酸 （20. 46 g) の酢酸ェチル （100m l ) 溶液に水酸化ナトリウム （ 1 2 g ) 水溶液 （100m l ) を加え、 更に無水醉 酸 （14m l ) を 5〜 7 °Cで加えた。 この反応液を室温で 1時問撹拌した後、 10%塩酸で酸性にし、 酢酸ェチル：エタノール （10 ： 1) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し て淡黄色固体 （27. 2 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェチル：エタノール (1 : 1， 50 Om 1 ) にて結晶化することにより、 標記化合物 （16. 7 g) を白色結晶として得た。 融点 = 200〜202°C
Figure imgf000206_0001
7.89(2H,d,J=8.6Hz), 8.41(lH，m)， 12.84(lH,br.s)
IR(KBr): 3298, 1691, 1646, 1539 cm1
MS(EI): 193(M+)
元素分析：
計算値 C;62.17，H;5.74,N;7.25
分析値 C;62.01, H;5.71, N;7.21
(2) 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸メチル
Figure imgf000206_0002
4—ァセトアミ ドメチル安息香酸 （4. O g) を 0. 5%塩化水素ーメタノ ール溶液 （100m l ) に溶解した。 この反応液を 40°Cで 3. 5時間撹拌し た後、 氷水 （300m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去 して淡黄色固体 （4. 3 g) を得た。 得られた固体を酢酸ェチル （50m l ) にて結晶化することにより、 標記化合物 （3. 2 g) を淡黄白色結晶として得 た。 融点 = 1 10〜： 1 1 1°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.90(3H，s), 3.84(3H,s), 4.33(2H,d,J=5.9Hz), 7.39(2H,d,J=8.6Hz), 7.92(2H,d,J=7.9Hz), 8.43(lH,m)
IR(KBr): 3277, 1727, 1643, 1556 cm1
MS(EI): 207(M+)
元素分析：
計算値 C;63.76， Η;6·32， Ν;6.76
分析直 C;63.76, H;6.38, N;6.76
(3) N— (4—ヒ ドロキシメチルフエ-ルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000207_0001
水素化リチウムアルミニウム （570mg) のテトラヒ ドロフラン （80m 1 ) 懸濁液に 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸メチル （3. 1 g) のテトラヒ ドロフラン （20m l ) 溶液を氷冷下で加えた。 この反応液を室温で 1. 5時 間撹拌した後、 飽和硫酸ナトリウム水 (7m l ) を 10 °Cで加え、 室温で 1時 間撹拌した。 沈殿物を濾別し、 溶媒を留去して標記化合物 （2. 8 g) を白色 固体として得た。
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.86(3H,s), 4.22(2H,d,J=5.9Hz), 4.46(2H,s),
5.13(lH,br.s), 7.19(2H,d,J=7.9Hz), 7.25(2H,d,J=8.6Hz), 8.30(lH,m)
MS(EI): 179(M+)
(4) N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミド
Figure imgf000207_0002
N— (4—ヒ ドロキシメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 5 g) の クロ口ホルム （50m l ) 溶液に塩化チォニル （0. 73m l ) を加え、 1時 間加熱還流した。 溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルにて結晶化するこ とにより標記化合物 （1. 8 g) を淡黄色結晶として得た。
融点 = 1 16〜1 1 8°C
!H-NMRCCDCla) δ： 2.01(3H，s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 4.56(2H,s), 6.20(lH，br.s), 7.26(2H,d,J=8.6Hz), 7.34(2H,d,J=7.9Hz)
MS(EI): 197(M+)
(5) N— （4— ( (4— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000208_0001
N- (4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1 5. 0 g) 、 1 ― (2—ピリミジル） ピぺラジン 2塩酸塩 (1 9. 8 g) および炭酸カリウム (42. 0 g) のジメチルホルムアミ ド （20 Om 1 ) 溶液を 80°Cで 8. 5 時間撹拌した。 反応液を水 （500m l ) に注ぎ、 酢酸ヱチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し て褐色油状物質 （24. 0 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム：メタノ一ル== 20 : 1) にて精製して淡褐色油状物質 （1 8. 7 g) を得た。 得られた淡褐色油状物質 を酢酸ェチル：へキサン （5 : 1， 1 00m l ) にて結晶化した後、 この結晶 を酢酸ェチル：へキサン （10 : 1， 100m l ) から再結晶することにより、 標記化合物 （1 2. 8 g) を白色結晶として得た。 融点=1 20〜121°〇 !H-NMRCDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.38-2.42(4H,m), 3.47(2H,s), 3.70- 3.73(4H,m), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.20-7.29(4H,m), 8.30(lH,t,J=5.3Hz), 8.34(2H,d,J=4.6Hz)
IR( Br): 3292， 2792, 1651, 1587 cm1
MS (EI): 325(M+)
元素分析： Π9さ /86feAL:>l61/6 OAV -.
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
N- (4 - ( (4一 （ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチ ル） フヱニルメチル） ァセトアミ ド （4. 0 g) を 10 <½塩酸 （50m l ) に 溶解し、 1 2. 5時間加熱還流した。 反応液に 1 0 %水酸化ナトリウム水溶液 を加えてアルカリ性にした後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより、 標記化合物 （2. 2 g) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 70〜 72 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 2.38-2.42(4H,m), 2.70-3.10(2H,brs), 3.47(2H,s), 3.70- 3.73(6H,m), 6.62(lH,t,J=4.6Hz), 7.23-7.30(4H,m), 8.34(2H,d,J=5.3Hz) IR(KBr): 3358， 2939, 2817, 1585 cm1
MS(EI): 283(M+)
元素分析：
計算値 C;67.81，H;7.47,N;24.71
分析 i直 C;67.52,H;7.42,N;24.12
実施例 75 : N— (4 - ( (4一 （ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1— ィル） メチル） フエニルメチル） プロピオンアミ ド 1/4水和物の合成
Figure imgf000210_0002
2- (4一 （4— (アミノメチル） フエニルメチル） ピぺラジン一 1—ィル） ピリミジン （0. 5 g) 、 プロピオン酸クロリ ド （0. 1 8m l ) およびトリ ェチルァミン （ 0. 3m l ) の塩化メチレン （20ml ) 溶液を室温で 2時間 攪拌した。 反応液を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒 を留去することにより、 淡黄色固体物質 （0. 8 g) を得た。 得られた淡黄色 固体物質をへキサン Z酢酸ェチル （1 : 1、 50 m l ) にて結晶化することに より、 標記化合物 （0. 5 g ) を淡黄色結晶として得た。
融点 = 1 0 3〜1 0 5°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.03(3H,t,J=7.9Hz), 2.15(2H,q,J=7.9Hz), 2.40-
2.43(4H，m)， 3.49(2H，s)， 3.70-3.74(4H,m), 4.25(2H,d,J=5.9Hz),
6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.19-7.30(4H,m), 8.25(lH,t,J=5.9Hz),
8.34(2H,d,J=4.6Hz)
IR(KBr): 3290, 2935, 1635, 1587 cm1
MS (EI): 339(M+)
元素分析：
計算値 C;66.35, H;7.47, N;20.36
分析値 C;66.31,H;7.50, N;19.97
実施例 7 6 : N— （4一 （ （4— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1 ― ィル） メチル） フ： ϋニルメチル） ホルムアミ ドの合成
Figure imgf000211_0001
無水酢酸 （ 0. 3 0m l ) とギ酸 （ 0. 1 3 m l ) の混合物を 5 0〜 6 0 °C で 1時間撹拌して得られたァセティックホルミックアンヒ ドリ ドに、 2— (4 一 （4— (アミノメチル） フエニルメチル） ピぺラジン一 1一ィル） ピリミジ ン （0. 4 2 g) の塩化メチレン （1 0m l ) 溶液を氷冷下で加え、 5〜1 0°C で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メタノ一ル = 9 ： 1 ) にて精 製して黄色油状物質 （0. 4 6 g) を得た。 得られた黄色油状物質を醉酸ェチ ル /ジイソプロピルェ一テルにて結晶化することにより、 標記化合物 （0. 4 5 g ) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 9 7〜 9 8 °C !H-NMRCDMSO-de) δ 2.38-2.42(4H,m), 3.48(2H,s), 3.70-3.73(4H，m)， 4.30(2H,d,J=5.9Hz), 6.60(lH,t,J=4.6Hz), 7.22-7.3 l(4H,m), 8.15(lH，s)， 8.34(2H,d,J=4.6Hz), 8.45-8.55(lH,m)
IR(KBr): 3383, 2868, 1664, 1581 cm1
MS(EI): 311(M+)
元素分析：
計算値 C;65.57, H;6.80, N;22.49
分析値 C;65.38, H6.78, N;22.27
実施例 77 ： ェチル N— (4- ( (4— (ピリ ミジン一2_ィル） ピペラジ ン— 1一ィル） メチル） フエニルメチル） スクシンアミ ド 2塩酸塩 1 2 水和物の合成
Figure imgf000212_0001
2— (4 - (4— (アミノメチル） フエニルメチル） ピぺラジン一 1一^ ル） ピリ ミジン （1. 3 g) 、 ェチルスクシニル クロリ ド （0. 7m l ) および トリェチルァミン （0. 7m l ) の塩化メチレン （40m l ) 溶液を室温で 4. 5時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム （100m l ) を加えた後、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去することによ り、 褐色油状物質 （2. 0 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) に て精製して淡褐色油状物質 （2. 0 g) を得た。 得られた淡褐色油状物質にェ タノール中 1M塩化水素一エーテル （1 2m l ) を加え、 減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル /エタノールにて結晶化することにより、 標記化合物 （1. 4 g) を白色結晶として得た。 融点 = 1 20〜 1 23 °C
!H-NMRqDMSO-de) δ： 1.17(3H,t,J=7.3Hz), 2.40-2.55(4H,m), 2.95- 3.10(2H,m), 3.30-3.35(2H,m), 3.45-3.55(2H,m), 4.05(2H，q，J=7.3Hz)， 4.25- 4.35(4H,m), 4.65-4.75(2H,m), 4.80-4.90(2H,m), 6.77(lH,t,J=4.6Hz),
7.31(2H,d,J=7.9Hz), 7.60(2H,d,J=7.9Hz), 8.45(2H,d,J=4.6Hz),
8.52(lH,t,J=5.9Hz), 11.78(lH,brs)
IR(KBr): 3421, 3292， 2981, 1728, 1626 cm1
MS(EI):411(M+)
元素分析：
計算値 C;53.55, H;6.54, N;14.19
分析値 C;53.81, H;6.66,N;14.28
実施例 78 : N— (4— ( (4— (4， 6—ジフルォロピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) N— (4— ( (4ーァセチルピペラジン一 1—ィル） メチル） フエニル メチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000213_0001
N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （7. 7 g) 、 1 - ァセチルビペラジン （5. 0 g) および炭酸カリウム （8. 1 g) のジメチル ホルムアミ ド （50m l ) 溶液を 80 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を水 （25 0m l ) に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黄色油状物質を得た。 得られ た黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロホ ルム：メタノール = 9 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物 （1 1. 5 g) を無色透明油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ： 2.02(3H,s), 2.06(3H,s), 2.37-2.44(4H,m), 3.43-3.46(2H,m), 3.50(2H,s), 3.58-3.6 l(2H,m), 4.41(2H,d,J=5.9Hz), 6.00(lH,brs)， 7.22- 7.30(4H,m)
MS(EI): 289(M+)
(2) N- (4一 ( (ピペラジン一 1—ィル） メチル） フユニルメチル） ァセ トアミ ド
Figure imgf000214_0001
N- (4一 ( (4—ァセチルビペラジン一 1一ィル） メチル） フエ二ルメチ ル） ァセトアミ ド （1 1. 5 g) 、 水酸化ナトリウム （4. 0 g) のェタノ一 ル （20m l ) —水 （20m l ) 溶液を 1 8時間加熱還流した。 反応液をク口 口ホルムにて抽出し、 抽出液を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 溶媒を留去し て淡褐色油状物質 （9. 1 g) を得た。 得られた淡褐色油状物質をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒； クロロホルム： メタノ一ル：アンモニ ァ水 = 9 : 1 : 0. 3) にて精製することにより、 標記化合物 （7. 4 g) を 淡黄色油状物質として得た。
JH-NMRCCDCls) δ： 2.01(3H,s), 2.35-2.40(4H,m), 2.84-2.87(4H,m), 3.46(2H,s), 4.40(2H,d,J=5.30Hz), 5.91(lH,brs), 7.20-7.30(4H,m)
MS(EI): 247(M+)
(3) N- (4一 ( (4— (4， 6—ジフルォロピリミジン一 2—ィル） ピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミド
Figure imgf000214_0002
2, 4， 6—トリフルォロピリミジン （1 · 4 g) 、 炭酸カリウム （2, 1 g) のァセトニトリル （3 0m l ) 溶液中に、 氷冷下、 N— （4— ( (ピペラ ジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （2. 5 g) のァセ トニトリル (20m l ) 溶液を 5分間で加え、 同温で 1. 5時間攪拌した。 反 応液を水 （1 00m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して白色固体物質 （3.
2 g) を得た。 得られた白色固体物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒； クロ口ホルム：メタノール =50 : 1) にて精製することによ り、 N— （4一 ( (4一 （4， 6—ジフルォロピリミジン一 2—ィル） ピペラ ジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの粗精製物 （1. 3 g) および N— (4 - ( (4 - (2， 6—ジフルォロピリミジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの粗精製物 （1.
1 g) を得た。 N— （4一 ( (4— (4， 6—ジフルォロピリミジン一 2—ィ ル） ピぺラジン— 1—ィル） メチル） フ; ニルメチル） ァセトアミ ドの粗精製 物を酢酸ェチル：ジィソプロピルエーテルにて結晶化することにより標記化合 物 （ 1. 0 g ) を白色結晶として得た。 融点 = 1 28〜 1 29 °C
Ή-匿 R(CDC13) δ 2.03(3H,s), 2.46(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s),
3.79(4H,t,J=5.3Hz), 4.43(2H,d,J=5.3Hz), 5.66(lH，t,J=1.3Hz)， 5.75(lH，brs), 7.23-7.32(4H,m)
IR( Br): 3288， 2918， 1635, 1552 cm1
MS(EI): 361(M+)
元素分析：
計算値 C;59.82, H;5.86,N; 19.38
分析 ί直 C;59.83,H;5.85，N;19.44
実施例 79 : N— (4 - ( (4— (2, 6—ジフルォロピリミジン— 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミドの合成
Figure imgf000215_0001
実施例 78の （3) で得られた N— (4— ( (4一 （2， 6—ジフルォロピ リミジン一 4 Tル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセ トアミ ドの粗精製物 （1. 1 g) を酢酸ェチル：ジイソプロピルェ一テルにて 結晶化することにより標記化合物 （1. 0 g) を白色結晶として得た。
融点 = 127〜128°C
-画 R(CDC13) δ： 2.02(3H,s)， 2.50(4H,t,J=5.3Hz), 3.53(2H,s), 3.55- 3.70(4H,m), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.87(lH,d,J=2.0Hz), 5.85-6.95(lH,brs), 7.23-7.3 l(4H,m)
IR(KBr): 3259, 2946, 2823, 1624, 1560 cm1
MS(EI): 361(M+)
元素分析：
計算 f直 C;59.82, H;5.86, N;19.38
分析値 C;59.89， H;5.86, N;19.44
実施例 80 ： N- (4— ( (4— (4， 6—ジクロ口ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フ： ニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000216_0001
2， 4， 6— トリクロ口ピリ ミジン （1. 0 g) 、 炭酸カリゥム （0. 84 g) のァセトニトリル （20m l ) 溶液中に、 氷冷下、 実施例 78の （2) で 得られた N— (4— ( (ピペラジン _ 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァ セトアミ ド （1. 0 g) のァセトニトリル （20m l ) 溶液を 5分間で加え、 同温で 30分攪拌した。 反応液を水 （1 00m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留 去して淡褐色油状物質 （1. 6 g) を得た。 得られた淡褐色油状物質をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1 ) にて精製することにより、 N— (4— ( (4— (4， 6—ジクロロピリミ ジン一 2—^ fル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトァ ミ ドの粗精製物 （0. 28 g) および N— （4一 ( (4— (2， 6—ジクロ口 ピリミジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァ セトアミ ドの粗精製物 （0. 9 g) を得た。 N— (4— （ （4一 （4, 6—ジ クロ口ピリミジン一 2 fル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエ二ルメチ ル） ァセトアミ ドの粗精製物を酢酸ェチル：へキサンにて結晶化することによ り標記化合物 （ 0. 2 g ) を白色結晶として得た。 融点 = 1 39〜 140 °C Ή-Ν魔 (DMSO-d6) δ： 1.87(3H,s), 2.40-2.43(4H,m), 3.48(2H,s), 3.68- 3.72(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.90(lH，s)， 5.75(lH,brs), 7.19-7.29(4H,m), 8.30(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3259, 2858， 1639, 1570 cm1
MS(EI): 394(M+)
元素分析：
計算 ί直 C;54.83, H;5.37, N;17.76
分析値 C;54.93, H;5.43, N;17.37
実施例 81 ： N— （4一'（ （4一 （チアゾ一ル一2—ィル） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 塩酸塩 1/2水和物の合成 (1) 1— (チアゾールー 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000217_0001
1 10。Cに加熱溶解したピぺラジン （48 g) 中に 2—ブロモチアゾール（5 m 1 ) を 20分かけて滴下した後、 1 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を水 （1 50m l ) 中に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 (9. 5 g) を淡黄色油状物質として得た。
!H-NMR DMSO-de) δ： 2.78(4H,t,J=5.3Hz), 3.29(4H,t,J=5.3Hz),
6.80(lH,d,J=4.0Hz), 7.15(lH,d,J=4.0Hz)
MS(EI): 169(M+) (2) N- (4— ( (4— (チアゾール一2—ィル） ピぺラジン _ 1 _ィル） メチル） フユニルメチル） ァセトアミ ド 塩酸塩 1ノ2水和物
AcNH
Figure imgf000218_0001
N- (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 8 g) 、 1— (チアゾール—2—ィル） ピぺラジン （1. 5 g) および炭酸カリウム （1. 8 g ) のジメチルホルムァミ ド （20m l ) 溶液を 80 で 2. 5時間撹拌し た。 反応液を水 （1 00m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状 物質を得た。得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒；クロロホルム：メタノ一ル = 9 : 1) にて精製して淡褐色油状物質 （ 2. 3 g) を得た。 得られた淡褐色油状物質をエタノール （200m l ) に溶解し、 1M塩化水素一エーテル （7m l ) を加え、 減圧下溶媒留去した。 得られた残 渣を酢酸ェチル：エタノール （1 : 1， 100m l ) にて結晶化した後、 この 結晶を酢酸ェチル： エタノール： メタノール （1 : 1 : 1， 10 Om 1 ) から 再結晶することにより、 標記化合物 （1. 2 g) を白色結晶として得た。
融点 = 1 20〜 1 21°C
!H-NMRDMSO-de) δ： 1.89(3H，s)， 3.00-3.35(4H,m), 3.50-3.65(2H,m), 3.70- 3.80(4H,m), 3.90-4.10(2H,m), 4.28(2H,d,J=5.9Hz), 4.35(2H，s)，
6.99(lH,d,J=4.0Hz), 7.24(lH,d,J=4.0Hz), 7.32(lH,d,J=7.9Hz),
7.61(lH,d,J=7.9Hz), 8.48(lH,t,J=5.9Hz), 11.86(lH,brs)
IR(KBr): 3311, 2526, 2507, 1641, 1521 cm1
MS (EI): 330(M+)
元素分析：
計算値 C;54.32, H;6.44, N;14.90
分析値 C;54.10, H;6.31, N;14.73 実施例 82 : N— (4— ( (4- (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フ エルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000219_0001
N- (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 0 g) 、 1一 (2—ピリジル） ピぺラジン （1. 4 g) および炭酸カリウム （4. 2 g) の ジメチルホルミアミ ド （20m l ) 溶液を 60— 70。じで 2. 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状物質を得た。 得られ た褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロホ ルム： メタノール- 20 : 1) にて精製して淡黄色油状物質 （2. 5 g) を得 た。 得られた淡黄色油状物質を酢酸ェチルにて結晶化して、 この結晶を酢酸ェ チルから再結晶することにより、 標記化合物 （1. 4 g) を白色結晶として得 た。 融点 = 100〜101°C
Ή-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H，s)， 2.40-2.45(2H，m), 2.45-2.30(2H,m), 3.40- 3.50(4H,m), 4.23(2H,d，J=5.9Hz)， 6.62(lH,dd,J=5.3,7.3Hz),
6.78(lH,d,J=8.6Hz), 7.20-7.29(4H,m), 7.47-7.54(lH,m),
8.09(lH,dd,J=1.3,4.6Hz), 8.25-8.35(lH,m)
IR(KBr): 3319, 2940， 2809, 1645, 1594 cm1
MS(EI): 324(M+)
元素分析：
計算値 C;70.34，H;7.46，N;17.27
分析 ί直 C;70.10, H;7.50, N;17.05
実施例 83 ： N- (4— ( (4- (ピリジ 3—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル) メチル） フエ-ルメチル） ァセトアミ ド 1 2水和物の合成
(1) 1— (ピリジン一 3—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000220_0001
3—アミノビリジン （2. 0 g) およびビス （2—クロロェチル） アミン塩 酸塩 （3. 8 g) の o—キシレン （40m l ) 懸濁液を 140。Cで 20時間攪 拌した。 反応液を水にて抽出し、 水層を 2 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力 リ性にした後、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノール： アンモニア 水 =9 ： 1 : 0. 5) にて精製することにより、 標記化合物 （0. 55 g) を 黒褐色油状物質として得た。
Ή-ΝΜΕφΜβΟ-άβ) δ 2.83(4H,d,J=5.3Hz), 3.08(4H,d,J=5.3Hz), 7.17- 7.21(lH,m), 7.26-7.30(lH,m), 7.97(lH,d,J=2.6Hz), 8.27(lH,d,J=3.3Hz) MS(EI): 163(M+)
(2) N— （4— ( (4一 （ピリジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 1 2水和物
Figure imgf000220_0002
N- (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 67 g) 、 1 - (3—ピリジノレ） ピぺラジン （0. 55 g) および炭酸カリウム （0. 93 g) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液を 80°Cで 4時間撹拌した。 反 応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黒色油状物質を得た。 得られ た黒色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロホ ルム：メタノール =4 ： 1) にて精製して褐色固体物質を得た。 得られた褐色 固体物質を酢酸ェチルーメタノ一ルにて結晶化することにより、標記化合物（ 2 00 m g ) を白色結晶として得た。 融点 = 1 39〜： I 40 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.48-2.5 l(4H,m), 3.15-3.20(4H,m), 3.49(2H，s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 7.17-7.31(6H,m), 7.98(lH,d,J=3.3Hz), 8.27(lH,d,J=2.6Hz), 8.30(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3455, 3232, 3041， 1660, 1568 cm1
MS(EI): 324(M+)
元素分析：
計算値 C;68.44，H;7.56,N; 16.80
分析値 C;68.32，H;7.59,N; 16.72
実施例 84 : N— (4 - ( (4一 （ピリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1— (ピリジン一 4一ィル） ピぺラジン
Figure imgf000221_0001
1 1 0°Cで溶解したピぺラジン （3. 6 g) 中に 4—ブロモピリジン （1. 0 g) を加え、 140— 1 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ 口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 （0. 64 g) を淡黄色固 体として得た。
!H-NMRiDMSO-de) δ 2.78(4H,t,J=5.3Hz), 3.20(4H,t,J=5.3Hz),
6.77(2H,dd,J=1.3,6.6Hz), 8.14(2H,d,J=6.6Hz)
MS(EI): 163(M+)
(2) N— （4— ( (4— (ピリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メ チル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000222_0001
N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 85 g) 、 1 ― (ピリジン一 4—ィル） ピぺラジン （0. 64 g) および炭酸カリウム （0. 81 g ) のジメチルホルムァミ ド （10m l ) 溶液を 60〜 70。Cで 5時間撹 拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム： メタノール = 9 : 1) にて精製して黄色固体 （0. 6 g) を得た。 得られた黄色固体を酢 酸ェチルーメタノールにて結晶化することにより、 標記化合物 （0. 37 g) を白色結晶として得た。 融点 = 164 ~ 166 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.89(3H,s), 2.43-2.46(2H,m), 2.49-2.5 l(2H,m), 3.27- 3.30(4H,m), 3.49(2H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.78-6.79(2H,m), 7.20- 7.28(4H,m), 8.13-8.15(2H,m), 8.32(lH,m)
IR( Br): 3033， 2952， 2931, 1664, 1599 cm 1
MS(EI): 32華つ
元素分析：
計算値 C;70.34, H;7.46,N;17.27
分析値 C;70.29, H;7.37, N;17.26
実施例 85 : N— （4一 ( (4— (6—フルォロピリジン— 2—ィル） ピペラ ジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 塩酸塩 1ノ 2齚 酸ェチルの合成
(1) 1一ァセチルー 4— (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000223_0001
2, 6—ジブルォロピリジン （9. 0 g) 、 1—ァセチルビペラジン （5. 0 g ) および炭酸力リウム （ 8. 1 g ) のァセトニトリル (100m l ) 溶液 を 1 8時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出 液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡褐色 固体 （8. 7 g) を得た。 得られた淡褐色固体を酢酸ェチルーへキサンにて結 晶化することにより、 標記化合物 （5. 5 g) を淡褐色結晶として得た。
融点 = 102〜 ： 103 °C
!H-NMRCCDCla) δ 2.14(3H,s), 3.48-3.55(2H,m), 3.56-3.65(4H,m), 3.71-
3.75(2H,m), 6.22(lH,dd,J=2.6,7.9Hz)) 6.43(lH,dd,J=2.6,8.6Hz),
7.57(lH,dd,J=7.9,16.5Hz)
IR(KBr): 3077, 2890, 2852, 1646, 1608 cm-i
MS(EI): 223(M+)
元素分析：
計算値 C;59.18,H;6.32,N18.82
分析値 C;59.25，H;6.34，N; 18.83
(2) 1— (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000223_0002
1ーァセチル _ 4一 （6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジン （5. 5 g) および水酸化ナトリウム （3. 0 g) のメタノール （30m l ) —水 （3 Om l ) 溶液を 5時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出 した後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 （4. 6 g) を淡黄色油状物 質として得た。
!H-NMKCCDCla) δ： 2.93-2.97(4H,m), 3.48-3.5 l(4H,m),
6.16(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 6.40(lH,dd,J=2.6,7.9Hz),
7.52(lH,dd,J=7.9,16.5Hz)
(3) N- (4一 ( (4一 （6—フルォロピリジン一 2—^ fル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 塩酸塩 1Z2酢酸ェチ ル
Figure imgf000224_0001
N- (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 5 g) 、 1— (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 3 g) および炭酸カリ ゥム （1. 6 g) のジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液を 80 °Cで 6時間 撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1) にて精製して淡褐色油状物質 （2. 9 g) を得た。 得られた淡褐色 油状物質を 1M塩化水素—エーテルにて処理し、 酢酸ェチルーエタノ一ルにて 結晶化することにより、 標記化合物 （2. 2 g) を淡黄色結晶として得た。 融点- 1 1 2〜1 1 5°C (分解）
-匪 R(DMSO-de) δ： 1.78(1.5H,t,J=7.3Hz), 1.90(3H,s), 1.99(1.5H,s), 2.95- 3.13(2H,m), 3.25-3.45(4H,m), 4.03(lH,q,J=7.3Hz), 4.25-4.35(6H,m),
6.39(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 6.78(lH,dd,J=2.6,7.9Hz), 7.32(2H,d,J=7.9Hz), 7.60(2H,d,J=7.9Hz), 7.75(lH,m), 8.47(lH,t,J=5.9Hz), 11.69(lH,brs)
IR( Br): 3263, 2987, 2541, 1666, 1614 cm1
MS(EI): 342(M+)
元素分析： 計算値 C;57.46, Η;6.43, Ν;12·76
分析値 C;57.85, H;6.86, N;12.67
実施例 86 : N— (4— ( (4— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ピペラジ ン一 1—ィル） メチル） フヱニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000225_0001
1 1 5°Cで溶解したピぺラジン （29. 0 g) 中に 2， 5—ジクロロピリジ ン （5. 1 g) を加え、 140— 1 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を 1 N水 酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記 化合物 （5. 0 g) を淡褐色固体として得た。
iH-NMR(DMSO-de) δ： 2.76(4H,t,J=5.3Hz), 3.38(4H,t,J=5.3Hz),
6.81(lH,d,J=8.6Hz), 7.56(lH,dd,J=3.3,8.6Hz), 8.09(lH,d,J=2.6Hz)
MS (EI): 197(M+)
(2) N— （4一 ( (4一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1 —ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000225_0002
N- (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 5 g) 、 1 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 5 g) および炭酸力リウ ム （ 1. 6 g ) のジメチルホルムァミ ド （20m l ) 溶液を 70〜 80 °Cで 8. 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を留去して褐色固体（3. 1 g) を得た。 得られた褐色固体を酢酸ェチルにて結晶化することにより、 標 記化合物 （ 1. 3 g ) を淡黄色結晶として得た。 融点- 1 55〜 1 56 °C !H-NMRCDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.35-2.45(4H,m), 3.45-3.50(6H,m),
4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.84(lH,d,J=9.2Hz), 7.19-7.29(4H,m),
7.58(lH,dd,J=2.6,9.2Hz), 8.09(lH,d,J=2.6Hz), 8.31(lH,t,J=5.3Hz)
IR(KBr): 3313, 2915, 2815, 1645, 1591 cm1
MS(EI): 358(M+)
元素分析：
計算値 C;63.59, H;6.45; Ν;15.61
分析値 C;63.55, Η;6.48, N;15.48
実施例 87 : N— (4 - ( (4一 （ピラジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1— (ピラジン一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000226_0001
1 10°Cで溶解したピぺラジン （48. 0 g) 中に 2—クロロビラジン （5. Om l ) を加え、 1 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液を水酸化ナトリゥム水溶 液に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 （6. 4 g) を褐色油状物質として得た。
!H-NMIKDMSO-de) δ 2.97-3.0 l(4H,m), 3.54-3.58(4H,m),
7.84(lH,d,J=2.6Hz), 8.06(lH,dd,J=1.3,2.6Hz), 8.13(lH,d,J=1.3Hz)
MS(EI): 164(M+)
(2) N— （4— ( (4— (ピラジン一 2—ィル） ピペラジン一 1一ィル） メ チル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000227_0001
N— （4一クロロメチルフエニノレメチル） ァセトアミ ド （ 1. 6 g) 、 1— (ピラジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 3 g) および炭酸カリウム （1. 6 g ) のジメチルホルムァミ ド （20m l ) 溶液を 70〜 80。Cで 7時間撹拌し た。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロホルム ： メタノール = 2 0 ： 1) にて精製して淡黄色固体 （1. 8 g) を得た。 得られた淡黄色固体を へキサン一酢酸ェチルにて結晶化することにより、 標記化合物 （1. 2 g) を 淡黄色結晶として得た。 融点 = 1 1 8〜 1 1 9 °C
!H-NMR DMSO-de) δ 1.87(3H,s), 2.40-2.45(4H,m), 3.49(2H,s), 3.50- 3.55(4H,m), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 7.20-7.29(4H,m), 7.82(lH,d,J=2.6Hz), 8.06(lH,d,J=1.3Hz), 8.29-8.35(2H,m)
IR(KBr): 3307， 2929, 2845, 1639, 1578 cm1
MS(EI): 325(M+)
元素分析：
計算値 C;66.44, H;7.12,N;21.52
分析値 C;66.49, H;7.10, N;21.34
実施例 88 ： N- (4一 ( (4一 （5—ニトロチアゾール—2—ィル） ピペラ ジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 1— (5—二トロチアゾール一2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000227_0002
ピぺラジン （1 8. 2 g) および炭酸力リウム （1 2. 6 g) のァセトニト リル （1 50m l ) 溶液に 40。Cで 2—ブロモー 5—二 トロチアゾール （14. 7 g) を加え、 60°Cで 40分攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホルムに て抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色固体 （1 1. 2 g) を得た。 得られた褐色固体をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；クロロホルム：メタノ一ル= 9 : 1) にて精製することにより、 標記化合物 （4. 8 g) を黄色結晶として得た。
Ή-顧 R(DMSO-de) δ： 2.80(4H,t,J=5.3Hz), 3.55(4H,t,J=5.3Hz), 8.37(lH,s) MS(EI):214(M+)
(2) N- (4- ( (4- ( 5—二トロチアゾール一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000228_0001
N- (4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 5 g) 、 1一 (5—二トロチアゾール一2—ィル） ピぺラジン （0. 5 g) および炭酸カリ ゥム （0. 5 g) のジメチルホルムアミ ド （1 5m 1 ) 溶液を 80°Cで 3. 5 時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黄色固体 （1. 5 g) を得た。 得られた淡黄色固体を酢酸ェチルにて結晶化することにより、 標記化合物 （ 0. 5 g ) を黄色結晶として得た。 融点 = 1 51〜 1 52 °C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.87(3H，s), 2.40-2.50(4H,m), 3.52(2H,s), 3.60- 3.70(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 7.23-7.29(4H,m), 8.31(lH,t,J=5.3Hz), 8.37(lH,s)
IR(KBr): 3296, 2964, 1651, 1558, 1504 cm1
MS(EI): 375(M+)
元素分析： W /19301 計算値 C;54.38, H;5.64, N; 18.65
分析値 C;54.26, H;5.65, N;18.38
実施例 89 ： N- (4 - ( (4— (2， 6—ジクロロピリ ミジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエ二ルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000229_0001
実施例 88の （3) で得られた N— （4一 （ （4— (2， 6—ジクロ口ピリ ミジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニノレメチル） ァセト アミ ドの粗精製物 （0. 9 g) を酢酸ェチルにて結晶化することにより標記化 合物 （0. 7 g) を白色結晶として得た。 融点=1 65〜166°じ
iH-NMR(DMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.35-2.45(4H,m)， 3.48(2H,s), 3.60- 3.70(4H,m), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 6.99(lH,s), 7.19-7.29(4H,m),
8.29(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3249， 2910, 1646, 1598 cm !
MS(EI): 394(M+)
元素分析：
計算ィ直 C;54.83, H;5.37, N;17.76
分析値 C;54.88, H;5.41,N;17.60
実施例 90 : N— (4— ( (4— (4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセ トアミ ド 1/2水和 物の合成 ( 1 ) 1ーァセチル一 4— (4， 6—ジフルォロピリミジン一 2—ィル） ピぺ フ
Figure imgf000230_0001
2， 4， 6—トリフルォロピリミジン （2. 0 g) および炭酸カリウム （3.
1 g) のァセトニトリル （1 5m l ) 溶液中に、 氷冷下、 1一ァセチルビペラ ジン （1. 9 g) のァセトニトリル （5m l ) 溶液を 1 0分間で加え、 室温で
1時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡黄色油状物質 を得た。 得られた淡黄色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製することにより、 標記化合物 （1. 8 g) および 1一ァセチルー 4— (2，
6—ジフルォロピリミジン一 4—ィル） ピぺラジン （1. 7 g) をそれぞれ白 色固体として得た。
iH-NMRCCDCla) δ 2.15(3H，s), 3.55-3.65(2H,m), 3.65-3.70(2H,m), 3.80- 3.90(4H,m), 5.75(lH,t,J=2.0Hz)
MS(EI): 242(M+)
(2) 1— (4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000230_0002
1—ァセチル一 4— (4， 6—ジフルォロピリミジン一 2—ィル） ピペラジ ン （1· 7 g) および水酸化ナトリウム （0. 84 g) のメタノール （20m 1 ) 一水 （10m l ) 溶液を 7. 5時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 ク ロロホルムにて抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥後、 溶媒を留去して無色透明油状物質 （2. 5 g) を得た。 得られた無色 透明油状物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホル ム：メタノール =50 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物 （1. 0 g) を淡黄色固体として得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 2.90(4H,t,J=5.3Hz), 3.77(4H,t,J=5.3Hz), 3.85(6H,s), 5.36(lH,s)
IR( Br): 2985, 2944, 1583, 1564 cm1
MS(EI): 224(M+)
元素分析：
計算値 C;53.55, H;7.19, N;24.98
分析値 C;53.65, H;7.24， N;24.85
(3) N- (4— ( (4一 （4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2_ィル） ピぺ ラジン一 1一^ fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 1 2水和物
Figure imgf000231_0001
N- (4一クロロメチルフエニノレメチル） ァセトアミ ド （0. 93 g) 、 1 一 （4， 6—ジメ トキシピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン （0. 94 g) お よび炭酸力リウム （0. 97 g) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液を 80°じで1. 5時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し て褐色油状物質 （2. 0 g) を得た。 得られた褐色油状物質を酢酸ェチル：ジ イソプロピルエーテル （1 : 3， 40m l ) にて結晶化することにより、 標記 化合物 （1. 3 g) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 1 30〜13 1°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.87(3H,s), 2.40-2.50(4H,m), 3.45-3.60(2H,m), 3.65- 3.75(4H,m), 3.78(6H,s), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 5.39(lH,s), 7.20-7.30(4H,m), 8.32(lH,t,J=5.3Hz)
IR(KBr): 3317, 2829， 1641， 1578 cm1
MS(EI): 385(M+)
元素分析：
計算値 C;60.90,H;7.15, N;17.75
分析値 C;61.13, H;6.99,N; 17.75
実施例 91 ： N- (4— ( (4一 （4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド合成 （別法）
Figure imgf000232_0001
実施例 88の （2) で得られた N— (4- ( (ピペラジン一 1_ィル） メチ ル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （5. 0 g) 、 2—クロ口一 4， 6—ジメ トキシピリミジン （3. 9 g) および炭酸カリウム （4. 2 g) のァセトニト リル （50m l ) 溶液を 5時間加熱還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して淡褐色固体を得た。 得られた淡褐色固体をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （展開溶媒；クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1) にて精製 し、 ジイソプロピルエーテルにて結晶化することにより標記化合物 （5. 0 g) を白色結晶として得た。
!H-NMECDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.40-2.50(4H,m), 3.45-3.60(2H，m)， 3.65- 3.75(4H,m), 3.78(6H,s), 4.24(2H,d,J=5.9Hz), 5.39(lH,s), 7.20-7.30(4H,m), 8.32(lH,t,J=5.3Hz)
実施例 92 : N— (4— ( (4— (2， 6—ジメ トキシピリミジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド 1/2水和 物の合成 (1) 1一ァセチルー 4— (2， 6—ジフルォロピリ ジン一 4—ィル） ピぺ ラジン
Figure imgf000233_0001
実施例 90の （1) の操作により、 標記化合物 （1. 7 g) を白色固体とし て得た。
!H-NMRCCDCls) 6： 2.15(3H,s), 3.55-3.70(4H,m), 3.70-3.85(4H,m),
5.95(lH,d,J=2.0Hz)
MS(EI): 242(M+)
(2) 1— (2， 6—ジメ トキシピリミジン一 4 fル） ピぺラジン
Figure imgf000233_0002
1一ァセチルー 4— (2， 6—ジフルォロピリミジン一 4—ィル） ピぺラジ ン （1. 5 g) および水酸化ナトリゥム （0. 8 g) のメタノール （10m 1 ) 一水 （10m l ) 溶液を 4時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 クロ口ホル ムにて抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して無色透明油状物質 （1. 8 g) を得た。 得られた無色透明油状 物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム： メタ ノール =50 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物 （1. 2 g) を無色 透明油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ 2.90-3.00(4H,m), 3.53-3.57(4H,m), 3.90(3H,s), 3.91(3H,s), 5.48(lH,s) MS (EI): 224(M+)
(3) N— (4 - ( (4 - (2， 6—ジメ トキシピリミジン一 4—ィル） ピ ラジン一 1一^ fル） メチル） フエ-ルメチル） ァセトアミ ド 1Z2水和物
Figure imgf000234_0001
N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （ 1. 0 g) 、 1— (2， 6—ジメ トキシピリミジン一 4—ィル） ピぺラジン （1. 1 g) および 炭酸カリゥム （1. 0 g) のジメチルホルムアミ ド （1 0m l ) 溶液を 80。C で 2時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色油状 物質 （2. 1 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) にて精製した後、 酢酸ェチル：ジィソプロピルエーテル （1 : 2， 30m l ) にて結晶化するこ とにより、 標記化合物 （1. 0 g) を白色結晶として得た。 融点 =89〜90°C JH-NMKCDMSO-de) δ： 1.87(3H,s), 2.30-2.40(4H,m), 3.47(2H,s), 3.50- 3.57(4H,m), 3.77(3H,s), 3.78(3H,s), 4.23(2H,d,J=5.9Hz), 5.70(lH,s), 7.22- 7.28(4H,m), 8.29(lH,t,J=5.9Hz)
IR(KBr): 3269, 1652, 1608, 1564 cm1
MS(EI): 385(M+)
元素分析：
計算値 C;60.90,H;7.15,N;17.75
分析値 C;60.78, H;7.12,N;17.67
実施例 93 ： N- (4一 ( (4— (4, 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 2—クロロー 4， 6—ジメチルピリミジン
Figure imgf000235_0001
2—ヒ ドロキシ一 4， 6—ジメチルピリミジン （5. O g) のォキシ塩化リ ン （1 9m l ) 溶液を 9時間加熱還流した。 反応液を水酸化ナトリウム水溶液 中に滴下した後、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して黄色油状物質 （3. O g) を得 た。得られた黄色油状物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒； クロ口ホルム： メタノ一ル= 30 : 1) にて精製することにより、 標記化合物
(2. 4 g) を淡黄色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 2.49(6H,s), 6.98(lH,s)
(2) N- (4— ( (4— (4， 6—ジメチルピリミジン一 2—ィル） ピペラ ジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000235_0002
実施例 88の （2) で得られた N— (4— ( (ピペラジン一 1—ィル） メチ ル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （1. 7 g) 、 2—クロ口一 4， 6—ジメ チルピリミジン （1. O g) および炭酸カリウム （3. O g) のァセトニトリ ル （50m l ) 溶液を 7時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を留去して黄色油状物質を得た。 得られた黄色油状物質をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム： メタノ一ル = 20 ： 1) にて精 製し、 ジイソプロピルェ一テルにて結晶化した後、 酢酸ェチル一へキサンから 99 ST:N ·'Η 'ΟΔΈΘ'Ο 騰
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€l9tO/86df/13d lO£6I/66 OAV W 実施例 95 ： N- (1ーメチル一 1一 （4— ( (4— (ピリミジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1 ル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成 (1) 4一 （1一ァセトアミ ド _ 1—メチルヱチル） 安息香酸の合成
Figure imgf000237_0001
水酸化ナトリウム （164. 2 g) の水 （500m l ) 溶液に、 氷冷下、 臭 素 （70m l ) を 30分かけて滴下した。 この溶液に N— (1— (4—ァセチ ルフエニル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ド （100 g) のジォキサン （1 000m l ) 溶液を 1時間かけて滴下し、 10°Cにて 30分間攪拌した。 反応 液に亜硫酸ナトリウム （1 9 g) の水 （2000m l ) 溶液を加えて攪拌後、 塩酸を加え、 生じた結晶を濾別することにより、 標記化合物 （73. 4 g) を 淡褐色結晶として得た。 融点 = 235〜237°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.54(6H，s), 1.83(3H,s)， 7.42(2H,d,J=8.6Hz),
7.86(2H,d,J=8.6Hz), 8.14(lH，s)， 12.72(lH,br.s).
MS(EI): 221(M+)
(2) 4— (1—ァセトアミ ドー 1一メチルヱチル） 安息香酸メチルの合成
Figure imgf000237_0002
4— (1一ァセトアミ ドー 1ーメチルェチル） 安息香酸 （73. 4 g) と硫 酸 （0. 7m l ) のメタノール （370m l ) 懸濁液を 16時間還流した。 溶 媒を留去し、 10 %重曹水 （500m l ) を加え、 酢酸ェチル （500m l ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 後， 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから 再結晶することにより、 標記化合物 （39. 0 g) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 1 65〜 1 67°C
iH-NMR(DMSO-d6) δ： 1.53(6H,s), 1.83(3H,s), 3.83(3H,s),
7.44(2H,d,J=8.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.6Hz), 8.15(lH,s).
MS (EI): 235(M+)
(3) N— (1— (4—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 1ーメチルェチル） 了 セトアミ ドの合成
Figure imgf000238_0001
4— (1—ァセトアミ ド一 1—メチルェチル） 安息香酸メチル （37. 14 g) のテトラヒ ドロフラン （370m l ) 溶液に、 水素化ホウ素リチウム （6. 88 g) を加え、 1 9時間還流した。 反応液を水 （1000m l ) に注ぎ、 酢 酸ェチル （100 Om 1 ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルか ら再結晶することにより、 標記化合物 （1 8. 24 g) を得た。
融点 = 1 26〜1 29°C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.52(6H,s)， 1.81(3H,s), 4.44(2H,d,J=5.3Hz),
5.06(lH,t,J=5.3Hz), 7.18-7.27(4H,m), 7.98(lH,br.s).
MS(EI): 207(M+)
(4) N- ( 1 - (4—クロロメチルフエ二ノレ） 一 1ーメチルェチル） ァセト ァミ ドの合成
Figure imgf000238_0002
N- (1— (4ーヒ ドロキシメチノレフエニル） 一 1—メチルェチル） ァセト アミ ド （1 8. 24 g) のクロ口ホルム （180m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化 チォニル （ 7. 07 m 1 ). を 10分かけて滴下し、 室温にて 20時間攪拌した。 反応液を水 （1000m l ) に注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を重曹水と飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去することに より、 標記化合物 （1 9. 1 7 g ) を淡黄色結晶として得た。 融点 = 1 24〜 1 25。C
!H-NMRCDMSO-de) δ： 1.52(6H，s)， 1.82(3H，s), 4.71(2H,s), 7.28-7.35(4H,m),
8.05(lH,s).
MS(EI): 225(M+)
(5) N- (1一メチル一 1一 （4— ( (4一 （ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺ ラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000239_0001
実施例 1の （5) において、 N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに N— (1— (4—クロロメチルフエニル） 一 1—メチルェ チル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ二ルビペラジンの代わりに 1— (2—ピリ ミジル） ピペラジン ' 2塩酸塩を用いて同様の反応 '処理を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 137〜1 38°C
!H-NMRiCDCla) δ： 1.70(6H,s), 1.96(3H，s), 2.50(4H,t,J=5.3Hz), 3.51(2H,s),
3.82(4H,t,J=5.3Hz), 5.76(lH,br.s), 6.46(lH,t,J=4.6Hz), 7.28-7.36(4H,m),
8.29(2H,t,J=4.6Hz).
MS(EI): 353(M+)
元素分析：
計算値 C;67.96, H;7.70, N;19.81
分析値 C;67.94, H;7.65, N; 19.80 実施例 96 ： N— (1— (4— ( (4— (4, 6—ジメ トキシピリミジン一 2 一ィル） ピペラジン一 1一^ ル） メチノレ） フエニル） 一1—メチルェチル） ァ セトアミ ドの合成
Figure imgf000240_0001
実施例 1の （5) において、 N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセ トアミ ドの代わりに実施例 95の （4) で得られた N— （1— (4—クロロメ チルフエ-ル） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ二ルビペラ ジンの代わりに実施例 90の （2) で得られた 1— (4， 6—ジメ トキシピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジンを用いて同様の反応 '処理を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 99~202°C
Ή-ΝΜΚφΜβΟ-άβ) δ 1.53(6H,s)， 1.82(3H,s), 2.38-2.41(4H,m), 3.46(2H,s), 3.71(4H,m), 3.78(6H,s), 5.38(lH，s), 7.20-7.28(4H,m), 7.99(lH,s).
MS(FAB): 414(MH+)
元素分析：
計算直 C;63.90, H;7.56, N;16.94
分析値 C;63.73, H;7.64, N;16.82
実施例 97 ： N— （4一 ( (4— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィル） ピペラ ジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドと N— (4— ( (4 一 （4—クロ口ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエ ニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000241_0001
実施例 78の （2) で得られた N— (4— ( (ピペラジン一 1一ィル） メチ ル） フエニルメチル） ァセトアミ ド （1. O g) と 2， 4ージクロ口ピリミジ ン （0. 60 g) のァセトニトリル （20m l ) 懸濁液に、 炭酸カリウム （0.
84 g) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を水 （200m l ) に注ぎ、 酢酸ェチル （100m l ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル： メタノール = 20 ： 1〜
10 : 1) にて精製することにより、 N— (4— ( (4 - (2—クロ口ピリミ ジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトァ ミ ド （0. 61 g) を白色結晶として、 N— (4- ( (4一 （4—クロ口ピリ ミジン一 2—イスレ） ピぺラジン一 1一イ^^) メチ フエ二 ^メチル） ァセト アミ ド （10mg) を白色結晶として得た。
N- (4— ( (4— (2—クロ口ピリミジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
融点 = 132〜1 33°C
!H-NMRCCDCla) δ： 2.02(3H,s), 2.49(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.65(4H,br.), 4.42(2H,d,J=5.9Hz), 5.96(lH,br.s), 6.36(lH,d,J=6.6Hz), 7.23-7.3 l(4H，m), 8.00(lH,d,J=6.6Hz).
MS(FAB): 360(MH+)
元素分析：
計算値 C;60.08, H;6.16, N;19.46
分析値 C;60.08, H;6.11,N;19.43
N- (4一 ( (4一 （4一クロ口ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィ ル） メチル） フエ-ルメチル） ァセトアミ ド
融点 = 1 22〜1 24 °C
!H-NMRiCDCls) δ： 2.01(3H，s), 2.47(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.80- 3.83(4H,t), 4.41(2H,d,J=5.3Hz), 5.99(lH,br.s), 6.48(lH,d,J=4.6Hz), 7.22- 7.32(4H,m), 8.13(lH,d,J=5.3Hz).
MS(FAB): 360(MH+)
実施例 98 : N— （1— ( (4— (4—メ トキシピリミジン一 2—ィル） ピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 2—クロ口一 4—メ トキシピリミジンの合成
Figure imgf000242_0001
2, 4ージクロ口ピリミジン （32. 4 g) のメタノール （200m l ) 溶 液にナトリゥムメ トキシド （1 1. 7 g) のメタノール （12 Om 1 ) 溶液を 40分かけて滴下した後、 30分間攪拌した。 反応液を水 （500m l ) に注 ぎ、 クロ口ホルム （300m l ) にて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をへキ サンから再結晶することにより、 標記化合物 （21. 5 g) を白色結晶として 得た。 融点 = 50〜52°C
O-NMRCCDCls) δ： 4.02(3H，s)， 6.68(lH,d,J=5.3Hz), 8.29(lH,d,J=5.3Hz). MS(EI): 14舉 +)
(2) 1— (4ーメ トキシピリミジン一 2—^ fル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000242_0002
2—クロ口一 4—メ トキシピリミジン （21. 5 g) とピペラジン （64 0 g ) のァセトニトリノレ （200m l ) 懸濁液を 30分還流した。 反応液を水 (500m l ) に注ぎ、 クロ口ホルム （400m l ) にて抽出した。 抽出液を 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去するこ とにより、 標記化合物 （26. 0 g) を淡黄色油状物として得た。
!H-NMRCCDCls) δ :2.90-2.94(4H,m), 3.76-3.80(4H,m), 3.88(3H,s),
5.97(lH,d,J=5.9Hz), 8.05(lH,d,J=5.3Hz).
MS(EI): 194(M+)
(3) N— （1— ( (4一 （4ーメ トキシピリミジン一 2 Tル） ピぺラジン — 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000243_0001
実施例 1の （5) においてフエ二ルビペラジンの代わりに 1— (4—メ トキ シピリミジン一 2—ィル） ピぺラジンを用いて同様の反応 ·処理を行うことに より、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 144〜 145°C
!H-NMRiCDCLj) δ： 2.02(3H,s)， 2.46-2.50(4H,m), 3.53(2H,s), 3.79-3.82(4H,m), 3.86(3H,s), 4.42(2H,d,J=5.3Hz), 5.84(lH,br.s), 5.96(lH,d,J=5.9Hz), 7.23- 7.33(4H,m), 8.03(lH,d,J=5.3Hz).
MS(EI): 355(M+)
元素分析：
計算値 C;64.21, H;7.09, N; 19.70
分析値 C;63.98, H;6.93， N; 19.60
実施例 99 : N— (4— ( (4- (4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリミジ ンー 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 2—クロロー 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリミジンの合成
Figure imgf000244_0001
氷冷下、 2， 4—ジクロロピリミジン （3. 0 g) の 20%ジメチルァミン 一エタノール溶液 （1 5. 4 g) にトリェチルァミン （3m l ) を加え、 30 分攪拌した。 反応液を水 （100m l ) に注ぎ、 酢酸ェチル （100m l ) に て抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開 溶媒；酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) にて精製することにより、 標記化合物
(1. 90 g) を白色結晶として得た。 融点 =77〜79°C
!H-NMECCDCla) δ： 3.11(6H,s)， 6.31(lH,d,J=5.9Hz), 8.00(lH,d,J=5.9Hz). MS(EI): 157(M+)
(2) N- (4— ( (4 - (4 - (N， N—ジメチルァミノ） ピリミジン一 2 —ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000244_0002
実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミドの代わりに実施例 78の （2) で得られた N— (4— ( (ピペラジン一 1一 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ二ルビペラ ジンの代わりに 2—クロロー 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリミジンを用 いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 1 52〜155°C
O-NMECCDCIs) δ： 1.99(3H,s), 2.44-2.48(4H,m), 3.02(6H,s), 3.51(2H,s), 3.75-3.78(4H,m), 4.40(2H,d,J=5.3Hz), 5.77(lH,d,J=5.9Hz), 6.08(lH，br.s), 7.2 l-7.32(4H,m), 7.88(lH,d,J=5.9Hz). MS(EI): 368(M+)
元素分析：
計算値 C;65.19, H;7.66, N;22.81
分析値 C-64.84, H;7.59, N;22.53
実施例 100 : N— (1— (4— ( (4— (チアゾ一ルー 2—ィル） ピペラジ ン一 1 fル） メチル） フヱニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000245_0001
実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエ-ルメチル） ァセト アミ ドの代わりに実施例 71の （1) で得られた N— (1— (4—クロロメチ ルフエ-ル） シクロプロピル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ二ルビペラジンの 代わりに実施例 81の （1) で得られた 1— (チアゾールー 2—ィル） ピペラ ジンを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を淡黄色結晶と して得た。 融点 = 184〜： 185°C
!H-NMRCCDCLB) δ： 1.26および 1.36(4H，sおよび d，J=4.0Hz)， 1.99(3H,s), 2.51-2.57(4H,m), 3.46-3.53(6H,m), 6.21(lH,br), 6.54-6.56(lH,m), 7.09- 7.31(5H,m).
MS(EI): 356(M+)
元素分析：
計算直 C;64.02, H;6.79, N;15.72
分析値 C;63.83, H;6.55,N;15.58
実施例 101 ： N— (1— (4— ( (4— (チアゾール一2—ィル） ピペラジ ン一 1一ィル） メチル） フエニル） ヱチル） ァセトアミ ドの合成
AcHN. 人
Figure imgf000245_0002
I9i60£6/66 ol : -
Figure imgf000246_0001
6.41(lH,m), 7.26-7.33(4H,m), 7.46-7.55(lH,m).
MS (EI): 356(M+)
元素分析：
計算値 C;67.39, H;7.07, N;15.72
分析 ί直 C;67.29, Η;7.00, Ν;15.76
実施例 1 0 3 : Ν— ( 1— （4— ( ( 4一 （6—フルォロピリジン— 2—ィル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチル） フエニル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000247_0001
実施例 1の （5 ) において N— ( 4—クロロメチルフエニルメチル） ァセト アミドの代わりに実施例 9 5の （4 ) で得られた N— ( 1— ( 4—クロロメチ ルフエ二ル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ドを、 さらにフエ-ルビペラジ ンの代わりに実施例 8 5の （ 2 ) で得られた 1— ( 6—フルォロピリジン— 2 一ィル） ピぺラジンを用いて同様の反応，処理を行うことにより、 標記化合物 を白色結晶として得た。 融点 = 1 3 3〜 1 3 4 °C
!H-NMRiCDCls) δ ： 1.70(6H,s), 1.97(3H，s), 2.50-2.54(4H,m), 3.51-3.55(6H,m), 5.71(lH,br.s), 6.13-6.16(lH,m), 6.36-6.41(lH,m), 7.26-7.36(4H,m), 7.46- 7.55(lH,m).
MS(EI): 370(M+)
元素分析：
計算値 C;68.08, H;7.35, N;15.12
分析値 C;68.10, H;7.15, N;15.14
実施例 1 0 4 : N— ( 1— ( 4— ( ( 4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン — 1— fル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ドの合成 9
'(υι'Η9)55'ε^2*ε ^Έί )ί 'Ζ-£ Ζ '(S'HS) 6Ί '(s'H9)0i/I： 9 CO IC HHN-Hi つ。 ο ε τ〜 6 s ΐ =w 。 ¾ ^ ^ ^ ^??^ ζ 、 。; エ^ ) 、¾、 4 ¾· ί^ (-^^~ I - ( -ェ/: /
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Figure imgf000250_0001
(1) 1—ァセチルー 4— (4， 6—ジエトキシピリミジン— 2—ィル） ピぺ
溶液を 1時間加熱還流した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した c
Figure imgf000251_0001
(3) N- (4— ( (4一 （4， 6—ジエトキシピリ ミジン一 2—ィル） ピぺ
(4， 6—ジエトキシピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 7 g) 、 炭酸 カリウム （1. 3 g) のジメチルホルムアミ ド （20m l ) 溶液を 80°Cで 4. 5時間撹拌した。 反応液を水 （1 50m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去し て褐色油状物質 （2. 9 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製することにより淡黄色油状物質 （2. 4 g) を 得た。 得られた淡黄色油状物質を酢酸ェチル へキサン （2 : 1， 30m l ) にて結晶化することにより、 標記化合物 （1. 7 g) を白色結晶として得た。 融点二 1 1 9〜 1 20°C
O-NMRCCDCIs) δ 1.34(6H,t,J=7.3Hz), 2.03(3H，s), 2.45(4H,t,J=5.3Hz), 3.52(2H,s), 3.77(4H,t,J=5.3Hz)> 4.25(4H,q,J=7.3Hz), 4.42(4H,d,J=5.9Hz), 5.32(lH,s), 5.71(lH,brs), 7.22-7.33(4H,m)
IR(KBr): 3288， 2977, 1643， 1578 cm 1
MS(EI): 413(M+)
元素分析：
言十算 ί直 C;63.90,H;7.56,N; 16.94
分析ィ直 C;63.81,H;7.47, N;16.72
実施例 109 : N— (4— ( (4— （4， 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリミ ジン一 2—ィル） ピペラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトァ ミ ドの合成
(1) 1—ァセチルー 4一 （6— （ジメチルァミノ） 一4—フルォロピリミジ ン一 2 ル） ピぺラジン
Figure imgf000252_0001
一ァセチルー 4— (4， 6—ジブルォロピリミジン一 2—ィル） ピペラジ ン （1. 9 g) を 1 2%ジメチルァミンエタノール溶液 （30m l ) に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣に水を加え、 酢酸ェ チルにて抽出した。 抽出液を食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 （2. 1 g) を黄色固体物質として得 た。
!H-NMIKCDCls) δ： 2.13(3H,s), 3.06(6H，s)， 3.47-3.51(2H,m), 3.64-3.68(2H,m), 3.74-3.8 l(4H,m), 5.33(lH,d,J=1.3Hz)
MS (EI): 267(M+)
(2) 1—ァセチル一 4一 （4， 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリ ミジン一 2 一ィル） ピぺラジン -Me
一 Me
Figure imgf000253_0001
ォ一トクレーブ中で 1—ァセチルー 4一 （6— (ジメチルァミノ） 一 4ーフ ルォロピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 0 g) を 1 2%ジメチルアミ ンエタノール溶液 （30m l ) に溶解し、 100°Cで 5時間攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮した後、 残渣にクロ口ホルムを加えた。 クロ口ホルム溶液を食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標 記化合物 （1. 3 g) を淡黄色固体物質として得た。
!H-NMRCCDCla) δ： 2.13(3H,s), 3.02(12H,s), 3.48-3.52(2H，m)， 3.65- 3.68(2H,m), 3.73-3.82(4H,m), 4.91(lH,s)
MS (EI): 292(M+)
(3) 1— (4, 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリ ミジン一 2—ィル） ピペラ ジン — Me -Me
Figure imgf000254_0001
1ーァセチル一 4— (4， 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリミジン一 2—ィ ル） ピぺラジン （1. 3 g) 、 水酸化ナトリウム （0. 5 g) のエタノール （1
5m l ) 一水 （1 5m l) 溶液を 9. 5時間加熱還流した。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸ナト リウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合物 （0. 9 g) を淡 褐色油状物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ 1.73(lH,s), 2.87-2.89(4H,m), 3.01(12H,s)， 3.70- 3.74(4H,m), 4.89(1H, s)
MS(EI): 250(M+)
(4) N— （4— ( (4— (4, 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリミジン一 2 —ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000254_0002
N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 7 g) 、 1一 (4， 6—ビス （ジメチルァミノ） ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン （0. 9 g ) 、 炭酸力リウム （ 0 · 7 g ) のジメチルホルムァミ ド （10m l ) 溶液 を 80 °Cで 6時間撹拌した。 反応液を水 （100m l ) に注ぎ、 酢酸ェチルに て抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去して褐色固体物質 （1. 6 g) を得た。 得られた褐色固体物質を酢 酸ェチル エタノール （2 : 1， 30 m l ) にて結晶化することにより、 標記 £9Z
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°: ¾ェつ ¾a¾¾^ (§ 6 ·ο) ei9tO/86Jf/XD«I lOC6I/66 O MS(EI): 237(M+)
(2) N- (4— ( (4— (4—ジメチルアミノー 6—メ トキシピリミジン一 2—ィル） ピペラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000256_0001
N— （4一クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 9 g) 、 1 - (4—ジメチルァミノ一 6—メ トキシピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン （1. 1 g) 、 炭酸力リウム （1. 0 g) のジメチルホルムアミ ド （10m l ) 溶液 を 80°Cで 8. 5時間撹拌した。 反応液を水 （100m l ) に注ぎ、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、 溶媒を留去して褐色油状物質 （1. 9 g) を得た。 得られた褐色油状物質 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロ口ホルム ： メタノー ル =9 ： 1) にて精製することにより黄色油状物質 （1. 6 g) を得た。 得ら れた黄色油状物質を酢酸ェチルノへキサン （1 : 1， 20m l ) にて結晶化す ることにより、 標記化合物 （1. 0 g) を淡黄色結晶として得た。
融点 = 1 1 5〜： 1 1 8°C
!H-NMRCCDCla) δ 2.01(3H，s), 2.43-2.47(4H,m), 2.99(6H,s), 3.52(2H,s)， 3.75-3.79(4H,m), 3.81(3H,s), 4.40(2H,d,J=5.9Hz), 5.14(lH,s), 5.86(lH,brs), 7.21-7.32(4H,m)
IR(KBr): 3261, 2939, 2834, 1635, 1589 cm1
MS(EI): 39撃 +)
元素分析：
計算値 C;63.29, H;7.59, N;21.09
分析値 C;63.38， H;7.45, N;20.64 実施例 1 1 1 : N— (4— （ （4一 （5—ブロモチアゾールー 2—ィル） ピぺ ラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4ーァセチル一 1— (チアゾールー 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000257_0001
実施例 81の （1) と同様の操作によって得られた 1一 （チアゾールー 2— ィル） ピぺラジン （6. 7 g) 、 無水酢酸 （5. 6m l ) 、 水酸化ナトリウム (2. 4 g) の水 （50m l ) —酢酸ヱチル （50m l ) 溶液を氷冷下 1時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルにて抽出し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 淡黄色固体物質 （6. 9 g) を得た。 得られた淡 黄色固体物質を酢酸ェチルーへキサン （1 : 1、 100m l ) にて結晶化する ことにより、 標記化合物 （5. 0 g) を白色結晶として得た。
!H-NMR(CDCl3) δ： 2.14(3H,s), 3.44-3.48(2H,m), 3.55-3.62(4H,m), 3.74- 3.78(2H，m)， 6.62(lH,d,J=3.3Hz), 7.21(lH,d,J=3.3Hz)
MS(EI): 211(M+)
(2) 4—ァセチル一 1— (5—ブロモチアゾ一ル一 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000257_0002
4ーァセチル一 1一 （チアゾール一2—ィル） ピぺラジン （3. 1 g) 、 Ν —プロモコハク酸イミ ド （2. 9 g) の酢酸 （14m l ) 溶液を室温で 1時間 攪袢した。 反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルにて抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒 を留去することにより、 淡褐色固体物質 （2. 9 g) を得た。 得られた淡褐色 固体物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メタノ一ル= 20 : 1) にて精製することにより、 標記化合物 （ 2. 1 g ) を 淡褐色固体物質として得た。
!H-NMRCCDCls) δ 2.14(3H,s), 3.37-3.41(2H,m), 3.48-3.5 l(2H,m), 3.56- 3.60(2H,m), 3.72-3.76(2H,m), 7.09(lH,s)
MS(EI): 291((M+1)+)
(3) 1— (5—ブロモチアゾ一ルー 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000258_0001
4ーァセチル一 1一 （5—ブロモチアゾ一ルー 2—ィル） ピぺラジン （2. 0 g ) を 6 N塩酸に溶解し、 4. 5時間加熱還流した。 反応液を 1 N水酸化ナ トリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 褐色油状 物質 （1. 5 g) を得た。 得られた褐色油状物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （展開溶媒；クロ口ホルム： メタノ一ル =9 ： 1) にて精製するこ とにより、 標記化合物 （1. l g) を淡黄色固体物質として得た。
Ή-画 R(CDC13) δ 2.95-2.98(4H,m), 3.37-3.41(4H,m), 7.06(lH,s)
MS (EI): 248((M+1)+)
(4) N- (4 - ( (4 - (5 _ブロモチアゾールー 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000258_0002
N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ド （0. 9 g) 、 1 - (5—ブロモチアゾ一ル一2—ィル） ピぺラジン （1. 1 g) 、 炭酸カリウム ( 0. 9 g ) のジメチルホルムァミ ド （10m l ) 溶液を 70。じで 9時間撹拌 した。 反応液に水 （100m l ) を注ぐことにより、 結晶が析出した。 この結 晶を濾取し、 水で洗浄することにより、 標記化合物 （1. 5 g) を黄色結晶と して得た。 融点 = 1 60〜1 63°C
!H-NMRiCDCla) δ： 2.01(3H,s), 2.50-2.54(4H,m), 3.40-3.44(4H,m), 3.52(2H，s), 4.41(2H,d,J=5.3Hz), 5.91(lH,brs), 7.05(lH,s), 7.22-7.31(4H, m)
IR(KBr): 3309, 2935, 2821， 1645, 1529 cm1
MS(EI): 410((M+1)+)
元素分析：
計算値 C;49.88,H;5.17, N;13.69
分析ィ直 C;49.94, H;5.13, N;13.54
実施例 1 1 2 ： N- (4— ( (4一 （5—クロ口チアゾールー 2—^ fル） ピぺ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) 4ーァセチル一 1— (5—クロ口チアゾールー 2 _ィル） ピぺラジン
Figure imgf000259_0001
実施例 1 1 1の （2) において、 N—ブロモコハク酸イミ ドの代わりに N— クロロコハク酸ィミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことによって標記化合 物をを淡黄色結晶として得た。
!H-NMKCCDCla) δ 2.14(3H,s)， 3.36-3.40(2H,m), 3.47-3.50(2H,m), 3.57- 3.60(2H,m), 3.72-3.76(2H,m), 7.00(lH,s)
MS(EI): 245(M+)
(2) 1— (5—クロ口チアゾ一ルー 2—ィル） ピぺラジン
Figure imgf000259_0002
実施例 1 1 1の （3) において、 4—ァセチル一 1一 （5—ブロモチアゾー ルー 2 ル） ピぺラジンの代わりに 4—ァセチル一 1— (5—クロ口チアゾ 89Z
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実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエ-ルメチル） ァセトァ ミ ドの代わりに実施例 71の （1) で得られた N— （1一 （4—クロロメチル フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドを、 さらにフエニルピペラジンの代 わりに実施例 85の （2) で得られた 1— (6—フルォロピリジン— 2—ィル） ピぺラジンを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を白色結 晶として得た。 融点 = 135〜： 1 36°C
!H-NMRCCDCls) δ 1.26および 1.36(4H，sおよび d,J=4.6Hz)， 1.99(3H,s), 2.48-2.53(4H,m), 3.49-3.55(6H,m), 6.12-6.17(2H,m), 6.36-6.40(lH,m), 7.10- 7.31(4H,m), 7.45-7.55(lH,m).
MS(EI): 368(M+)
元素分析：
計算値 C;68.46，H;6.84，N; 15.21
分析値 C;68.51,H;6.92,N;15.18
実施例 1 1 8 : N— （1— (4一 （ （4— (ピリジン一2—ィル） ピぺラジン — 1一ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000264_0002
実施例 1の （5) において N— (4—クロロメチルフエ-ルメチル） ァセトァ ミ ドの代わりに実施例 71の （1) で得られた N— (1— （4一クロロメチル フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドを、 さらにフエニルピペラジンの代 わりに 1一 （2—ピリジル） ピぺラジンを用いて同様の反応 '処理を行うこと により、 標記化合物を白色結晶として得た。 融点 = 145〜 147°C !H-NMRCCDCla) δ： 1.26および 1.36(4H,sおよび d, J=5.3Hz), 2.00(3H，s)， 2.51-2.56(4H,m), 3.50-3.56(6H,m), 6.13(lH,br), 6.58-6.64(lH,m), 7.10- 7.32(4H,m), 7.42-7.49(lH,m), 8.16-8.19(lH,m).
MS(EI): 350(M+)
元素分析：
計算値 C;71.97，H;7.48, N;15.99
分析値 C;72.10,H;7.52, N;15.94
実施例 1 1 9 : (S) — N— （1— (4一 ( (4— (6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジンー 1一ィル） メチル） フエ-ル） ェチル） ァセトアミ ド の合成
(1) (S) — N— (1—フユニルェチル） ァセトアミ ドの合成
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(S) 一 (-) — 1一フエニルェチルァミン （1 21 g) と トリエチルアミ ン （1 68m l ) のジクロロェタン （1 200m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化ァ セチル （78. 2m l ) を 1時間かけて滴下し、 室温にて 2時間した。 反応液 を水 （1000m l ) に注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去することにより、 標記化合 物 （143. 4 g) を淡黄色結晶として得た。 融点 =99〜101°C
!H-NMRCCDCLJ) δ 1.44(3H,d,J=6.6Hz), 1.92(3H,s), 5.08(lH,dq,J=7.3Hz), 6.37(lH,br), 7.20-7.34(5H,m).
MS(EI): 163(M+)
(2) (S) 一 N— （1— (4ーァセチルフヱ-ル） ェチル） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000266_0001
(S) — 1—フエニルェチルァセトアミ ド （143. 4 g) と塩化ァセチル (93. 7m l ) のジクロロェタン （700m l ) 溶液に、 氷冷下、 塩化アル ミニゥム （257. 7 g) を 30分かけて加えた。 10°Cにて 30分間、 さら に 60°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を氷水 （1 500m l ) に注ぎ、 有機層 を分離した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後， 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一 （展開 溶媒；酢酸ェチル） にて精製し、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することに より、 標記化合物 （76. 4 g ) を白色結晶として得た。 融点 = 125〜 1 2 8°C
!H-NMRCCDCls) δ： 1.48(3H,d,J=6.6Hz), 2.00(3H,s), 2.58(3H,s),
5.15(lH,dq,J=7.3Hz), 5.98(lH,br.d,J=6.6Hz), 7.40(2H,d,J=8.6Hz),
7.92(2H,d,J=7.9Hz).
MS(EI): 205(M+)
(3) (S) -4- (1一ァセトアミ ドエチル） 安息香酸の合成
Figure imgf000266_0002
実施例 95の （1) において N— （1一 （4ーァセチルフエニル） 一 1—メ チルェチル） ァセトアミ ドの代わりに （S) -N- (1— (4—ァセチルフエ ニル） ェチル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 .処理を行うことにより、 標 記化合物を黄色結晶として得た。 融点 = 1 86〜 1 90°C
!H-NMRCDMSO-de) δ 1.35(3H,d,J=7.3Hz), 1.86(3H,s), 4.96(lH,dq,J=7.3Hz), 99Z
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実施例 1 23 ： N— （1 (4— (1— (4一 （6—フルォロピリジン一 2— ィル） ピぺラジン一 1一 ェチノレ） フエニル） 一 1ーメチノレエチル） ァセ トアミ ドの合成
Figure imgf000274_0001
実施例 1の （5)において、 フエ二ルビペラジンの代わりに実施例 85の（2) で得られた 1一 （6—フルォロピリジン一 2—ィル） ピぺラジンを用い、 さら に N— （4—クロロメチルフエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに N— (1 一 （4一 （1—クロロェチル） フエニル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ド を用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。 実施例 1 24 ： N- (4 - (1— (4— (ピリジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000274_0002
実施例 1の （5) において、 フエ-ルビペラジンの代わりに 1一 （2—ピリ ジル） ピぺラジンを用い、 さらに N— (4—クロロメチルフエニルメチル） ァ セトアミ ドの代わりに N— (4— (1—クロロェチル） フエニルメチル） ァセ トアミ ドを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ること ができる。
実施例 1 25 ： N— （ 1— (4 _ ( 1一 （4一 （6—フルォロピリジン一 2 - ィル） ピぺラジン一 1一ィル） ェチル） フエ-ル） メチル） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000275_0001
実施例 1の （5) において、 フエ二ルビペラジンの代わりに 1— (6—フル ォロピリジン一 2—^ ル） ピぺラジンを用い、 さらに N— (4—クロロメチル フエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに N— ( (4— (1—クロロェチル） フエニル） メチル） ァセトアミ ドを用いて同様の反応 '処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
実施例 1 26 : (S) -N- (4一 （1一 （4— (4—フルオロフヱニル） ピ ペラジン一 1一ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) (S) — 4— （1—アミノエチル） 安息香酸の合成
Figure imgf000276_0001
実施例 68の （2) において 2— (4—メチルフエニル） 一2—メチルプロ ピオ-トリルの代わりに実施例 1 1 9の （3) で得られた （S) —4— (1— ァセトアミ ドエチル） 安息香酸を用いて同様の反応 '処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(2) (S) — 4— (1—アミノエチル） 安息香酸メチルの合成 e
Figure imgf000276_0002
実施例 95の （2) において 4— (1—ァセトアミ ドー 1—メチルェチル） 安息香酸の代わりに （S) — 4一 （1一アミノエチル） 安息香酸を用いて同様 の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(3) (S) -4- (1 - (4- (4—フノレオロフェニル） ピぺラジン一 1一 ィル） ェチル） 安息香酸メチルの合成
Figure imgf000276_0003
実施例 68の （1 3) において N— （4一 （1ーァミノ メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに （S) — 4— (1—アミノエチル） 安息香酸メチルを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得 ることができる。
(4) (S) -4- (1 - (4ーヒ ドロキシメチルフエニル） ェチル） 一 1— (4—フルオロフェニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000277_0001
実施例 1の （3) において 4—ァセトアミ ドメチル安息香酸メチルの代わり に （S) -4 - (1— (4一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1ーィノレ） ェチル） 安息香酸メチルを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化 合物を得ることができる。
(5) (S) - 4 - ( 1 - (4一クロロメチルフエニル） ェチル） 一1— (4 —フルオロフェニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000277_0002
実施例 95の （4) において N— (1— (4—ヒ ドロキシメチルフユニル） —1ーメチルェチル） ァセトアミ ドの代わりに （S) —4— (1— (4—ヒ ド ロキシメチ フエ二 ェチノレ） 一 1一 （4—フノレオロフエニ^^) ピぺラジン を用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。 (6) (S) —4一 （1一 （4—アジドメチルフエニル） ェチル） _1一 （4 一フルオロフェニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000278_0001
実施例 59の（1)において 4—クロロメチルァセトフエノンの代わりに（S) —4— (1— (4—クロロメチノレフェニル） ェチル） 一 1一 （4一フルオロフ ェニル） ピぺラジンを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物 を得ることができる。
(7) (S) -4- (1 - (4—アミノメチルフヱニル） ェチル） 一 1一 （4 —フルオロフェニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000278_0002
実施例 68の （5) において 2— （4—アジドメチルフエニル） —2—メチ ルプロピオン酸メチルの代わりに （S) —4— (1 - (4—アジドメチルフエ ニル） ェチル） 一 1一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジンを用いて同様の反 応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(8) (S) -N- (4— (1— (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン — 1 fル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000278_0003
実施例 68の （6) において 2— （4—アミノメチルフエニル） 一2—メチ ルプロピオン酸メチルの代わりに （S) — 4— ( 1 - (4ーァミノメチルフエ -ル） ェチル） 一 1一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジンを用いて同様の反 応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
実施例 1 27 : (R) 一 N— (4— （1— (4一 （4一フルオロフヱニル） ピ ペラジン一 1一ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
(1) (R) — 4— (1—アミノエチル） 安息香酸の合成
Figure imgf000279_0001
実施例 68の （2) において 2— (4—メチルフエニル） _ 2—メチルプロ ピオ二トリルの代わりに実施例 1 20の （ 3 ) で得られた （R) — 4— （ 1— ァセトアミ ドエチル） 安息香酸を用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(2) (R) -4- (1一アミノエチル） 安息香酸メチルの合成
Figure imgf000279_0002
実施例 95の （2) において 4— (1—ァセトアミ ド一 1—メチルェチル） 安息香酸の代わりに （R) —4— （1—アミノエチル） 安息香酸を用いて同様 の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(3) (R) 一 4— (1— (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1— ィル） ュチル） 安息香酸メチルの合成
Figure imgf000280_0001
実施例 68の （1 3) において N— (4— （1ーァミノ一 1—メチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの代わりに （R) —4— (1—アミノエチル） 安息香酸メチルを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得 ることができる。
(4) (R) — 4— (1— (4—ヒ ドロキシメチノレフエ-ル） ェチル） 一 1— (4—フ /レオ口フエニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000280_0002
実施例 1の （3) において 4一ァセトアミ ドメチル安息香酸メチルの代わり に （R) — 4— (1— (4— (4一フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） 安息香酸メチルを用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化 合物を得ることができる。
(5) (R) — 4— （1一 （4 _クロロメチノレフュニノレ） ヱチル） 一1— (4 —フルオロフェニル） ピぺラジンの合成
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実施例 95の （4) において N— ( 1 - (4—ヒ ドロキシメチルフユ-ル） 一 1—メチルェチル） ァセトアミ ドの代わりに （R) -4- (1— (4—ヒ ド ロキシメチ /レフ工ニ ェチ —1— (4—フノレオロフェニル） ピぺラジン を用いて同様の反応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。 (6) (R) -4 - (1 - (4一アジドメチルフエニル） ェチル） —1— (4 ーフノレオロフェニ Λ^) ピぺラジンの合成
Figure imgf000281_0001
実施例 59の（1)において 4—クロロメチルァセトフェノンの代わりに（R) —4— (1— (4—クロロメチノレフェニノレ） ェチノレ） 一 1— (4—フノレオロフ ェニル） ピぺラジンを用いて同様の反応，処理を行うことにより、 標記化合物 を得ることができる。
(7) (R) — 4— (1— (4—アミノメチルフヱニル） ェチル） 一 1— (4 —フルオロフヱニル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000281_0002
実施例 68の （5) において 2— (4—アジドメチルフヱニル） 一2—メチ ルプロピオン酸メチルの代わりに （R) -4- (1一 （4—アジドメチルフエ ニル） ェチル） 一 1— (4一フルオロフェニル） ピぺラジンを用いて同様の反 応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
(8) (R) -Ν- (4— (1一 (4 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン — 1 _ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000282_0001
実施例 68の （6) において 2— (4—アミノメチルフエニル） 一2—メチ ルプロピオン酸メチルの代わりに （R) —4— (1— (4—ァミノメチルフエ -ル） ェチル） 一 1— (4—フルオロフェニル） ピぺラジンを用いて同様の反 応 ·処理を行うことにより、 標記化合物を得ることができる。
上記実施例と同様にして、 以下の化合物を製造することができる。
実施例 1 28 ： N— （4— ( (4 - (1ーメチルイミダゾ一ルー 2—ィル） ピ ペラジン一 1一ィル） メチル） フエ-ルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000282_0002
実施例 1 29 : N— （1一 （4— ( (4— (1—メチルイミダゾール— 2—ィ ル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエ二ルー 1—メチルェチル） ァセトァ ミ
Figure imgf000282_0003
実施例 1 30 : N— （1— (4— ( (4一 （1—メチルイミダゾールー 2—ィ ル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000283_0001
実施例 1 31 ： N- (4— (1 - (4一 （1一メチルイミダゾールー 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000283_0002
実施例 1 32 : N— (1— (4— （1一 （4一 （1—メチルイミダゾールー 2 —ィル） ピぺラジン一 1—ィル） ェチル） フエニル） 一 1ーメチルェチル） ァ セトアミ ド
Figure imgf000283_0003
実施例 1 33 ： N- (1— (4— ( (4— (1ーメチルイミダゾ一ルー 2—ィ ル） ピぺラジン一 1一^ fル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ K
Figure imgf000283_0004
実施例 1 34 ： N— （4一 ( (4一 （5—メチルチアゾール一 2—ィル） ピぺ ラジン一 1 _ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000284_0001
実施例 1 35 ： N- (4 - ( (4 - (4ーメチルチアゾ一ルー 2—ィル） ピ ラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000284_0002
実施例 1 36 ： N- (4一 ( (4 - (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000284_0003
実施例 1 37 ： N- (1一 （4— ( (4— (5—メチルチアゾール— 2 ル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド
Figure imgf000284_0004
実施例 138 ： N— （1一 （4一 （ （4一 （5—メチルチアゾール—2— ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニル） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ ド、
Figure imgf000285_0001
実施例 1 39 ： N— (1— (4— ( (4一 （4ーメチルチアゾール—2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエ二ノレ） 一 1ーメチルェチル） ァセトアミ
Figure imgf000285_0002
実施例 1 40 : N— （1— (4— ( (4— (4, 5—ジメチノレチアゾ一ルー 2 一^ fル） ピペラジン一 1 fル） メチル） フエニル） 一 1—メチルェチル） ァ セトアミ ド
Figure imgf000285_0003
実施例 141 ： N- (1— (4— ( (4 - (5—メチルチアゾ一ル—2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ド
Figure imgf000286_0001
以下、 実験例を挙げて本発明の作用 ·効果をさらに詳細に説明する。
実験例 1 ：マウスの TNF- a、 IL-10産生に対する作用 （in vivo)
雌性 BALB マウス（日本チヤ一ルスリバー社より購入）に LPS (リポ多糖： Escherichia coli 055:B5由来、 Difco社製） 500 g/kgを腹腔内投与した。 血清 中の TNF- α濃度は LPS投与 9 0分後にピーク値を示すので、 この時点での血 清中 TNF- a濃度をファクターテスト mTNF- a (FACTOR TEST mTNF- a ) (Genzyme社製)を用いて測定すると共に、同時点での IL-10濃度をミューリン IL-10 ELISAキット （Murine IL-10 ELISA Kit) (Endogen社製)を用いて測 定した。 また、 試験化合物は LPS投与の 30分前に経口投与して同様に TNF- a濃度および IL-10濃度を測定した。 その結果を表 1に示す。 なお、 TNF- c産 生おょぴ IL-10産生に対する試験化合物の作用は以下の式により試験化合物未 投与群に対する割合として算出した。 試験化合物投与時の濃度
X 1 0 0 (%)
試験化合物未投与時の濃度
実施例 TNF- a産生 （％) ― IL-10産生 （％)
2 0 1 7 7 7 0
4 8 1 2 8 8 8
5 1 1 6 5 3 3
5 8 1 9 4 9 9
7 2 2 0 5 1 0
8 1 0 3 5
8 2 7 4 2 実験例 2 ： ヒ ト単核球からの TNF- ct、 IL- 10産生に対する作用 (in vitro) 健常人ボランティアから血液を採取し、 リンパ球分離液（Flow Laboratories) を用いて単核球を分離する。 細胞は 10% FCS (Fetal calf serum：牛胎児血清、 Gibco社製） 添加 RPMI-1640培地で懸濁する。 単核球 （5xlOs/ml) を LPS (1 μ g/ml)および PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate, Sigma社製） 10 ng/ml を用いて刺激し、種々の濃度における試験化合物と共に 5%二酸化炭素を含む加 湿状態において 37°Cでインキュベートする。 培養 2 4時間後、 上清中の TNF- α濃度をサイ トスクリーンヒ ト TNF- a ELISA キット （Cytoscreen human TNF- a ELISA Kit) (Biosource社製） を用いて測定する。
実験例 3 ：エンドトキシンショック （生死） に対する作用
雌性 BALB/cマウス （日本チヤ一ルスリバー社より購入） に LPS (E. coli 055 B5) 10 mg/k を腹腔内投与した。 上記 LPS投与の 3 0分前に試験化合物を経 口投与した。 翌日より 3日間生死を観察した。 なお、 試験化合物として実施例 20の化合物を用いた。 その結果、 試験化合物未投与群 （1群 9匹） では全例が 死亡したのに対し、 試験化合物投与群 （1群 9匹） では 8例生存したことから、 顕著に有意な効果が観察された。
実験例 4 ：アジュバント関節炎に対する治療効果
雄性 Lewisラット （セアツク吉富より購入） の尾基部に結核死菌を接種し、 アジュバント関節炎を発症させた。 関節炎の発症した 1 5日目から 2 0日目ま で 6日間、 試験化合物を 30mg/kg経口投与した。 足容積は 1 5日目から経時的 に測定した。 なお、 試験化合物として実施例 20の化合物を用いた。 2 0日目か ら 1 5日目の足容積の変化を測定した結果、 試験化合物未投与のラッ卜の場合、 足容積が 0.344 ml増加するのに対し、 試験化合物を投与したラットでは 0.186 ml減少したことから、 アジュバント関節炎の発症を顕著に抑制することが判明 した。
実験例 5 ： コラーゲン関節炎に対する治療効果
DBA/1Jマウス （セアツク吉富より購入） の尾基部にゥシ由来タイプ Πコラ一 ゲン （コラーゲン技術研究会より購入） をコンプリートフロイ ドアジュバント H37Rv (和光純薬工業より購入） とともに day 0と day 21の 2回皮内接種する。 接種後 22日目から 33日まで試験化合物を経口投与する。 四肢の足関節腫脹 を 0 (変化無し） 〜3 (5指の浮腫） のスコアで観察する。 それぞれのマウス の関節腫脹スコアは四肢の合計スコアで表示する。
実験例 6 ： ドパミン D 2受容体に対する親和性； 3H—スピペロン結合
粗シナプス膜調製および結合実験はクリーズ （I.Creese) らの方法 [ョ一ロピ アン'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジ一，第 46巻， 377頁 （1977) ] に準じて行った。 凍結保存したラット線条体から粗シナプス膜を調製し、 膜標 本と3 H—スピペロンを被験化合物存在下で 37 °Cで 20分反応させた。反応終 了後、 ただちにヮットマン GF/Bフィルター （商品名） で吸引濾過しフィルター 上の放射能活性はトップカウントで測定した。すべての反応は ΙΟΟηΜケタンセ リン存在下で行った。 非特異的結合量は 100/ M (土） ースルピリ ド存在下で求 めた。 試験化合物の 50 %抑制濃度 （IC5o) を 2点補間法より算出し、 阻害定数 (Ki値） を求めた。
実験例 7 ：セロトニン 2受容体に対する親和性； 3 H—ケタンセリン結合
粗シナプス膜調製および結合実験はレイセン （LeysenJ.E.) らの方法 [モレ キュラー ' ファーマコロジ一， 第 21卷， 301頁 （1 982) ] に準じて行 つた。 凍結保存したラット大脳皮質から粗シナプス膜を調製し、 膜標本と3 H— ケタンセリンを被験化合物存在下で 37 °C、 20分間インキュベートした。 反 応終了後、 ただちにヮッ トマン GFBフィルタ一 （商品名） で吸引濾過し、 フィ ルター上の放射能活性はトップカウントで測定した。 非特異的結合量は 10//M リタンセリン存在下で求めた。 試験化合物の 50 %抑制濃度 （ICso) を 2点補間 法より算出し、 阻害定数 （Ki値） を求めた。
実験例 8 ：アドレナリン α ι受容体に対する親和性； 3Η—プラゾシン結合 粗シナプス膜調製および結合実験は [ョ一口ビアン ·ジャーナル 'ォブ 'フ ァ一マコロジ一， 第 55巻， 323頁 （1979) ] に準じて行った。 凍結保 存したラット脳組織から粗シナプス膜を調製し、膜標本と3 Η—プラゾシンを被 験化合物存在下で 25°C、 30分間インキュベートした。 反応終了後、 ただち にヮットマン GF/Bフィルタ一 （商品名） で吸引濾過し、 フィルタ一上の放射能 活性はトップカウントで測定した。 非特異的結合量は 100/ MWB4101存在下 で求めた。 試験化合物の 50 %抑制濃度 （IC5G) を 2点補間法より算出し、 阻害 定数 （Ki値） を求めた。
実験例 9 ：セロトニン 1 A受容体への親和性； 3H—8—OH— DPAT結合 特異的セロトニン 1 A (5-HTIA) 受容体結合試験をジャーナル ·ォブ ·ニュ —ロケミストリー （J.Neurochem.) 、 44、 1685 (1985) に記載の方 法に準じて行った。 9〜10週令のウィスターラット海馬より粗シナプトソー ム画分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 OmMトリス—塩酸緩衝液 （p H7. 4) に懸濁して実験に用いた。 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃 度の試験化合物とトリチウム化した 8—ヒ ドロキシ一 2—ジプロピルアミノテ トラリン （8— OH— DP AT：終濃度 1 nM) を加え、 37°Cで 12分間反 応させた。 反応後、 反応液をヮットマン GF/Bフィルター （商品名） で吸引濾過 し、 50 mMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 4) でフィルターを洗った後、 フ ィルターに残った放射能活性をトップカウントで測定した。 非特異的結合を 1 /iMWAY- 100635存在下で決定した。 50 %抑制濃度 （IC5。） を 2点補間法よ り算出し、 阻害定数 （Ki値） を求めた。
実験例 6〜 9の結果を表 2に示す。 なお、 表中、 * の値は IC5Q値を示す。
実施例 D2 5-HTIA 5-HT2 1
20 >1000* >1000* >1000* >1000*
48 >1000* >1000* >1000* >1000*
51 >1000* >1000* >1000* >1000*
58 >1000* >1000* >1000* >1000*
72 〉1000* >1000* >1000* >1000*
81 >1000* >1000* >1000* >1000* 実験例 1 0 ：毒性試験
単回投与毒性試験では、 雌雄 SD系ラット （3匹/群） およびビーグル犬 （ 匹/群） に被験化合物を投与して死亡例の有無、 一般状態および体重を指標と し、 単回投与における毒性を評価する。 また、 反復投与毒性試験では、 雌雄の SD系ラット （6匹 群） および雌雄ビーグル犬 （2匹/群） に被験化合物を 2 週間反復投与して、 一般状態、 体重、 摂餌量、 血液学的検査、 血液生化学的検 查、 臓器重量および剖検 （病理組織検査を含む） を指標とし、 反復投与におけ る被験化合物の毒性を評価する。
実験例 1 1 ： ラットにおけるバイオアベイラビリティ一の評価
SD系雌性ラット （1群 5匹） に被験化合物を静脈内投与および経口投与した 後、 経時的に採血し、 血漿中薬物濃度を高速液体クロマトグラフを用いて測定 する。 次式によりバイオアベイラビリティ一 （BA) を算出する。 経口投与時の A U C 静脈内投与時の投与量
X X 1 0 0 (%) 静脈内投与時の AU C 経口投与時の投与量
A U C ：血漿中濃度—時間曲線下面積 産業上の利用可能性
上記した薬理実験を含む各種実験から明らかなように、 本発明の化合物 （I ) またはその製薬上許容しうる塩は、 中枢神経系作用が発現しないか、 あるいは 著しく減弱されていることから、 安全性の高レ、優れた T N F— α産生抑制作用 および Ζまたは I L一 1 0産生促進作用を有し、 T N F— α産生異常に伴う各 種疾患または I L— 1 0により治療可能な疾患、 たとえば、 慢性炎症性疾患、 急性炎症性疾患、 感染による炎症性疾患、 自己免疫性疾患、 アレルギー性疾患、 その他の T N F— α介在性疾患の予防または治療剤として有用である。 本出願は日本で出願された平成 9年特許願第 2 8 0 8 8 0号および平成 1 0 年特許願第 2 6 1 1 0 0号を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含 されるものである。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000291_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R R 5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選 ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6、 R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜 3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R8、 R9は同一または異なってそれぞれ 水素または低級アルキルを示す。 Yは式
Figure imgf000291_0002
(式中、 R1 Q、 R11は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示す。 R12、 R13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示 すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 R14 R15は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを示す。 mは 0〜 2の整数を、 nは 0〜2の整数を示し、 かつ 0 m+n 2を示す。 ） で表わ される基を示す。 環 Aはフエニル、 ピリミジル、 チアゾリル、 ピリジル、 ビラ ジルまたはイミダゾリルを示す。 ただし、 R6、 R 7の一方が水素、 他方がプチ ルであり、 Yにおいて R12、 R13が共に水素、 mおよび nが 0であり、 R1 R 2、 R8および R9が水素であり、 かつ環 Aがフエニルである時、 R3、 R R5 の一つが 2—イソプロポキシであり、 残りの 2つが水素である場合を除く。 ） により表されるピペラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
2. 一般式
c R R I I
Figure imgf000292_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R4、 R5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6. R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 Y1は式
12
13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ただし、 R6、 R7の一方が水素、 他方がブチルであり、 Y1における R12、 R 13が共に水素であり、 かつ R R 2が水素である時、 R3、 R R5の一つが 2—イソプロボキシ、 残りの 2つが水素である場合を除く。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピぺラジン化合物またはその製薬上 許容しうる塩。
3. 一般式
Figure imgf000293_0001
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおょぴ低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R\ R5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒ ドロキシを示す。 R6. R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R8 aは低級アルキルを示す。 Y1は式
R12
一 C一
R13
(式中、 R12、 R13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピぺラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
4. R8 aがメチルである請求の範囲第 3項に記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩。
5. 一般式
Figure imgf000294_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおょぴ低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 R3、 R4、 R 5は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから 選ばれる基によりモノまたはジ置換されたァミノまたはヒドロキシを示す。 R6, R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンに より置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまたは 1〜3個のハロゲン により置換された低級ァシルを示す。 R8a、 R9aは同一または異なってそれぞ れ低級アルキルを示す。 Y1は式
Figure imgf000294_0002
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピペラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
6. R 8 aおよび R 9 aが共にメチルである請求の範囲第 5項に記載のピペラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
7. R3、 R4、 R 5が同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲンまたは低級 アルコキシである請求の範囲第 1〜 6項のいずれかに記載のピぺラジン化合物 またはその製薬上許容しうる塩。
8. 一般式
Figure imgf000295_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 環 A' は
Figure imgf000295_0002
(式中、 R16、 R17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R 18は水素または低級アルキルを 示す。 ） を示す。 R6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜 3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 Y 1は式
R12
C—
R13
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピぺラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
9. 一般式
Figure imgf000296_0001
(式中、 R1 R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシまたはシァノを示 す。 環 A' は
Figure imgf000297_0001
(式中、 R16、 R 17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R 18は水素または低級アルキルを 示す。 ） を示す。 R6、 R 7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 R8aは低級アルキ ルを示す。 Y1は式
Figure imgf000297_0002
(式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピペラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
10. R8 aがメチルである請求の範囲第 9項に記載のピぺラジン化合物また はその製薬上許容しうる塩。
1 1. 一般式
Figure imgf000298_0001
(式中、 R R2は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 ァミノ、 低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基 によりモノまたはジ置換されたァミノ、 ニトロ、 ヒドロキシまたはシァノを示 す。 環 A' は
^ C R R I I·
一 23
Figure imgf000298_0002
(式中、 R16、 R 17は同一または異なってそれぞれ水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルキルおよび低級ァシルから選ばれる基に よりモノまたはジ置換されたァミノを示す。 R 18は水素または低級アルキルを 示す。 ） を示す。 R6、 R7は同一または異なってそれぞれ水素、 低級アルキル、 1〜3個のハロゲンにより置換された低級アルキル、 ァラルキル、 ァシルまた は 1〜3個のハロゲンにより置換された低級ァシルを示す。 R8a、 R は同一 または異なってそれぞれ低級アルキルを示す。 Y 1は式 (式中、 R12、 R 13は同一または異なってそれぞれ水素または低級アルキルを 示すか、 または R12、 R 13が一緒になつてアルキレンを形成する基を示す。 ） で表わされる基を示す。 ） により表される請求の範囲第 1項に記載のピぺラジ ン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1 2. R8aおよび R9aが共にメチルである請求の範囲第 1 1項に記載のピぺ ラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
13. R6、 R7の一方が水素、 他方がァシルである請求の範囲第 1〜1 2項 のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
14. R12、 R13が同一または異なってそれぞれ水素またはメチルである力 または R12、 R13が一緒になつてエチレンを形成する基である請求の範囲第 1 〜 1 3項のいずれかに記載のピぺラジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1 5. N— (4— ( (4 _フエニルピペラジン一 1一^ ル） メチル） フエ二 ルメチル） ァセトアミ ド、
N— (4— ( (4— (4—フルオロフヱ-ル） ピぺラジン一1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (4— ( (4一 （2—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (4— ( (4— (2， 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1 fル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (2— (4— ( (4一フエニルピペラジン一 1—ィノレ） メチル） フヱニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (2— (4— ( (4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (1— (4— ( (4一フエニルピペラジン一 1一ィル） メチル） フヱニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (1 - (4一 ( (4 - (4—フルオロフヱニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N- ( 1 - (4— ( (4— (2, 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1一 ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— （1— (4— ( (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） 一1—メチルェチル） ァセトアミ ド、
N- (1一 （4— ( (4—フエニルピペラジン一 1一ィル） メチノレ） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドおよび
N— ( 1 - (4 - ( (4 - (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ド
から選ばれる請求の範囲第 1、 2、 7、 1 3または 14項に記載のピぺラジン 化合物またはその製薬上許容しうる塩。
16. N- (4- (1 - (4—フエニルピペラジン一 1—ィル） ェチル） フ ェ-ルメチル） ァセトアミ ド、
N- (4— (1— (4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン一 1—ィル） ェ チル） フエニルメチル） ァセトアミ ドおよび
N- (4— (1— (4— (2， 4—ジフルオロフェニル） ピぺラジン一 1 ル） ェチル） フエニノレメチル） ァセトアミ ド
から選ばれる請求の範囲第 1、 3、 4、 7、 13または 14項に記載のピペラ ジン化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1 7. N— （4— (1— (4— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン一 1— ィル） 一1ーメチルェチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドである請求の範囲 第 1、 5〜7、 13および 14項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩。
18. N— （4— ( (4— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド、
N— (1— (4— ( (4— (ピリ ミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） ェチル） ァセトアミ ド、
N— (1— (4— ( (4— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ド、
N- (4- ( (4- (ピリミジン一 2—ィル） ピペラジン一 1一ィル） メチル） フエニノレメチル） ホルムアミ ド、 N- (4- ( (4- (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） プロピオンアミ ド、
N— （4— ( (4一 （チアゾール一2—ィル） ピぺラジン一 1一ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ドおよび
N- (4- ( (4- (ピリジン一 2—^ fル） ピぺラジン一 1—ィル） メチル） フエニルメチル） ァセトアミ ド
から選ばれる請求の範囲第 1、 7、 8、 1 3または 14項に記載のピぺラジン 化合物またはその製薬上許容しうる塩。
1 9. N— (1— (4— （1一 （4— (ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン 一 1—ィル） ェチル） フエニル） シクロプロピル） ァセトアミ ドである請求の 範囲第 1、 7、 9、 10、 1 3または 14項に記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩。
20. 請求の範囲第 1〜 19項のいずれかに記載のピペラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
21. 請求の範囲第 1〜 1 9項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分とする TNF—ひ産生抑制および/または
1 L一 10産生促進剤。
22. 請求の範囲第 1〜1 9項のいずれかに記载のピペラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する T N F— α産生異常に伴う 疾患、 T N F— α介在性疾患または I L一 10により治療可能な疾患の予防ま たは治療剤。
23. 請求の範囲第 1〜 19項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防または治 療剤。
24. 請求の範囲第 1〜1 9項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する自己免疫疾患の予防または 治療剤。
25. 請求の範囲第 1〜1 9項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する慢性関節リウマチの予防ま たは治療剤。
2 6 . 請求の範囲第 1〜1 9項のいずれかに記載のピぺラジン化合物または その製薬上許容しうる塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の予防ま たは治療剤。
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BR9814820-6A BR9814820A (pt) 1997-10-14 1998-10-13 Compostos de piperazina e seu uso médico
EP98947846A EP1029851B1 (en) 1997-10-14 1998-10-13 Piperazine compounds and medicinal use thereof
US09/529,491 US6455528B1 (en) 1997-10-14 1998-10-13 Piperazine compounds and medicinal use thereof
DE69829875T DE69829875T2 (de) 1997-10-14 1998-10-13 Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001521025A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
US6436998B1 (en) * 1996-08-09 2002-08-20 Laboratoric Farmaceutico C.T. S.R.L. Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism
JP2003516377A (ja) * 1999-12-06 2003-05-13 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
US6569861B2 (en) 2000-07-06 2003-05-27 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
JP2008533107A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ 自己免疫疾患および／または移植拒絶反応の予防および／または治療における５’−メチルチオアデノシン（ｍｔａ）の使用
WO2008146753A1 (ja) 2007-05-24 2008-12-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 脳梗塞治療剤
JP2011524409A (ja) * 2008-06-16 2011-09-01 サノフイ−アベンテイス Ｔｎｆの調節活性を有するフェニル−アルキルピペラジン
JP2012515208A (ja) * 2009-01-14 2012-07-05 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性障害の治療のための２，４−ピリミジンジアミン化合物
JP2013173743A (ja) * 2005-11-24 2013-09-05 Dompe Pha R Ma Spa （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CN103965159A (zh) * 2014-05-17 2014-08-06 广州医科大学 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
WO2015037716A1 (ja) 2013-09-12 2015-03-19 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1935885A3 (en) * 2001-05-22 2008-10-15 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues.
GB0128138D0 (en) * 2001-11-23 2002-01-16 King S College London Pharmaceutical use
DE60222015T2 (de) * 2001-11-30 2008-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Ccr-3-rezeptorantagonisten vii
JP2005516903A (ja) * 2001-11-30 2005-06-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 喘息の処置におけるｃｃｒ−３受容体拮抗物質として使用するためのピペラジン誘導体
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7517887B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 General Atomics Reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase and uses thereof
US7868011B2 (en) * 2003-04-09 2011-01-11 General Atomics Use of reversible inhibitors of S-adenosyl-L-homocysteine hydrolase for treating lupus
US7196093B2 (en) * 2003-04-09 2007-03-27 General Atomics Reversible inhibitors of SAH hydrolase and uses thereof
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
US20050239791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Hutchison Alan J Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
US7253168B2 (en) * 2004-04-07 2007-08-07 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
EP1757593A4 (en) * 2004-04-27 2007-12-26 Mitsubishi Pharma Corp THERAPEUTIC AGENT FOR NON-VIRAL HEPATITIS
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
ATE425258T1 (de) 2005-12-28 2009-03-15 Basf Se Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-4-(1- aminomethyl)benzoesäuremethylester-sulfat aus racemischem 4-(1- amin0ethyl)benzoesäuremethylester
DE102005062966A1 (de) * 2005-12-28 2007-07-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2200985E (pt) 2007-09-14 2011-07-21 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-(aril-x-fenil)-1h-piridin-2-onas 1,3-dissubstituídas
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
UA100126C2 (en) 2007-09-14 2012-11-26 Аддекс Фарма С.А. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1, 4'] bipyridinyl-2'-ones
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
CN102348676B (zh) * 2009-03-12 2016-02-10 巴斯夫欧洲公司 制备氢氧化1-金刚烷基三甲基铵的方法
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
WO2012122338A1 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazol-3-yl derivatives of carboxylic acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MX2016009471A (es) 2014-01-21 2016-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden agonistas ortostericos o moduladores alostericos positivos del receptor glutamatergico metabotropico de subtipo 2 y su uso.
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
WO2016012956A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
JP6559228B2 (ja) 2014-09-17 2019-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症及び糖尿病の治療に有用なテトラヒドロイソキノリン誘導体及び医薬組成物
CN105061352A (zh) * 2015-07-29 2015-11-18 广州市广金投资管理有限公司 芳基哌嗪衍生物ⅲ及其盐、制备方法和用途
PE20181144A1 (es) 2015-08-17 2018-07-17 Lupin Ltd Derivados de heteroarilo como inhibidores de parp
CN111879767B (zh) * 2020-07-29 2022-05-03 福建警察学院 哌嗪类新精神活性物质的显色检验方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05202014A (ja) * 1991-07-19 1993-08-10 Ciba Geigy Ag アミノ置換ピペラジン誘導体
JPH07507567A (ja) * 1992-10-01 1995-08-24 シェリング・コーポレーション インスリン依存性糖尿病の予防または治療のためのｉｌ−１０の使用
JPH08134073A (ja) * 1994-09-21 1996-05-28 Pfizer Inc 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045190B2 (ja) * 1976-06-22 1985-10-08 ウェルファイド株式会社 ピプラジン誘導体
US5827513A (en) 1990-06-29 1998-10-27 Schering Corporation Methods of treating insulin-dependent diabetes mellitus by administration of IL-10
JPH06502178A (ja) 1990-12-31 1994-03-10 藤沢薬品工業株式会社 イミダゾトリアジン誘導体
US5569659A (en) 1991-09-11 1996-10-29 Mcneilab, Inc. 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
CA2155307A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Michael Garth Wayne Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
CA2180190A1 (en) 1995-07-10 1997-01-11 Kazumi Ogata Benzylpiperazine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05202014A (ja) * 1991-07-19 1993-08-10 Ciba Geigy Ag アミノ置換ピペラジン誘導体
JPH07507567A (ja) * 1992-10-01 1995-08-24 シェリング・コーポレーション インスリン依存性糖尿病の予防または治療のためのｉｌ−１０の使用
JPH08134073A (ja) * 1994-09-21 1996-05-28 Pfizer Inc 哺乳動物における腫瘍壊死因子の生成を抑える方法

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436998B1 (en) * 1996-08-09 2002-08-20 Laboratoric Farmaceutico C.T. S.R.L. Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism
JP2001521025A (ja) * 1997-10-27 2001-11-06 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン
JP2003516377A (ja) * 1999-12-06 2003-05-13 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
JP4684515B2 (ja) * 1999-12-06 2011-05-18 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
US6569861B2 (en) 2000-07-06 2003-05-27 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US6753336B2 (en) 2000-07-06 2004-06-22 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US7323478B2 (en) 2000-07-06 2008-01-29 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
US6953801B2 (en) 2001-05-22 2005-10-11 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US7081458B2 (en) 2001-05-22 2006-07-25 Neurogen Corp. Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
US7241765B2 (en) 2001-05-22 2007-07-10 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
JP2008533107A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 プロイェクト、デ、ビオメディシナ、シーマ、ソシエダッド、リミターダ 自己免疫疾患および／または移植拒絶反応の予防および／または治療における５’−メチルチオアデノシン（ｍｔａ）の使用
EP2256118A1 (en) 2005-08-25 2010-12-01 Novartis AG Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aromatase
EP2270011A1 (en) 2005-08-25 2011-01-05 Novartis AG Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aromatase
WO2007024945A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Novartis Ag Condensed imidazolo derivatives for the inhibition of aldosterone synthase and aromatase
JP2013173743A (ja) * 2005-11-24 2013-09-05 Dompe Pha R Ma Spa （ｒ）−アリールアルキルアミノ誘導体類と、それらを含有する薬剤組成物
US8835631B2 (en) 2007-05-24 2014-09-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
WO2008146753A1 (ja) 2007-05-24 2008-12-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 脳梗塞治療剤
US9233969B2 (en) 2007-05-24 2016-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
EP2532658A1 (en) 2007-05-24 2012-12-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for cerebral infarction
JP5366803B2 (ja) * 2007-05-24 2013-12-11 田辺三菱製薬株式会社 脳梗塞治療剤
JP2011524409A (ja) * 2008-06-16 2011-09-01 サノフイ−アベンテイス Ｔｎｆの調節活性を有するフェニル−アルキルピペラジン
JP2012515208A (ja) * 2009-01-14 2012-07-05 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 炎症性障害の治療のための２，４−ピリミジンジアミン化合物
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
WO2015037716A1 (ja) 2013-09-12 2015-03-19 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
CN103965159A (zh) * 2014-05-17 2014-08-06 广州医科大学 醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途

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