CN1146551C - 取代的二氮杂环庚烷化合物、含有其的药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式(I)的取代的二氮杂环辛烷化合物，含有这些化合物的药物组合物以及它们在治疗感应多巴胺D3配位体之失调中的用途。
Description
本申请为1997年1月10日提交的发明名称为“取代的氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物及其用途”的PCT申请EP97/00106的分案申请，该申请进入中国的申请日为1998年9月2日、申请号为97192755.3。
本发明涉及取代的氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物，及此类化合物之用途。该化合物具有重要的治疗性质，且尤其能够用以治疗感应多巴胺D3配位体之失调。
以下讨论形式的具有生理活性的化合物已公开一些案例中。因而，DE2139082及DE2258561中叙述嘧啶衍生物及具碱性取代基之嘧啶酮衍生物作为降血压药。这些嘧啶及嘧啶酮衍生物具有以下化学式：其中，在(A)中X尤其为硫原子，A为C1-C6-亚烷基，R1，R2，R3及Z
EP-A-361271叙述以下化学式之吡啶基及嘧啶基衍生物：
EP-A-454498描述以下化学式之化合物：
EP-A-452107及EP-A-369627叙述同样能够用以治疗心律不齐之结构类似化合物。
此外，BE-A-628766叙述以下化学式之化合物：
神经元尤其经由G-蛋白偶合受体得到其信息。有无数物质经由这些受体发挥其作用。其中之一为多巴胺。
多巴胺存在下确认之信息及其作为神经递质之生理功能是可利用的。感应多巴胺之细胞与早发性痴呆及巴金森(Parkinson)症病原有关。这些及其它疾病以与多巴胺受体互相作用之药物治疗。
直到1990年，已以药理方式清楚地定义二种亚型多巴胺受体，主要是D1及D2受体。
最近，已发现第三种亚型，即D3受体，其似乎介导一些抗精神病效果(J.C.史瓦兹(Schwartz)等，多巴胺D3受体于新颖抗精神病药物中作为抗精神病之目标(The Dopamine D3 Peceptor as a Target forAntipsychotics，in Novel Antipsychotic Drugs)，H.Y.梅尔兹(Meltzer)，雷文(Raven)版，1992年纽约，第135-144页)。
D3受体主要于边缘系统中表示。因而假设一选择性D3拮抗剂像是具有D2拮抗剂之抗神精病性质，但不具其神经病副作用(P.索扣罗夫(Sokoloff)等，D3多巴胺受体之集中及功能(Localization andFunction of the D3 Dopamine Receptor)，
Arzneim.Forch./Drug Res. 42(1)，224(1992)；P.索扣罗夫(Sokoloff)等。新颖多巴胺受体(D3)之分子无性系及特征化作为镇神剂之目标(Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target forNeuroleptics)，自然(Nature)，
347，146(1990))。
P.J.莫瑞(Murray)等，生化及药化文献(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)，第5册，第3号，219-222(1995)已叙述以下化学式之芳基哌嗪类化合物：
其中R1及R2为H或CH3O，X为Br，4-乙酰苯基，4-甲基磺酰苯基或4-氨基苯基，具多巴胺D3受体较高亲和力及选择性。
我们意外发现某些氮-及二氮杂环庚烷及-环辛烷化合物具多巴胺D3受体高亲和力及D2受体低亲和力。其因而为选择性D3配位体。
本发明因而涉及通式I之化合物：
Ar1-A-B-Ar2 (I)
其中Ar1为
或是具1，2或3个杂原子之5-或6-元杂环，该杂原子彼此独立选自O，N及S，其中Ar1可以具1，2，3或4个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，未取代或经OH，OC1-C8-烷基或卤素取代之烷基，或C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，环烷基，卤素，CN，CO2R1，NO2，NR1R2，SR1，CF3，CHF2，未取代或经C1-C6-烷基，OC1-C6-烷基，酰基、苯基、氨基、硝基、氰基或卤素取代之苯基，或未取代或经C1-C6-烷基，OC1-C6-烷基或卤素取代之苯氧基，或C1-C6-烷酰基或苯甲酰基；
R1为H，未取代或经OH，OC1-C6-烷基，苯基或卤素取代之烷基；
R2具R1所指之意义或为COR1或CO2R1；
当Ar1为C6H5CONH时，A为C3-C15-亚烷基，或者当Ar1为5-或6-元杂环时，A为C4-C15-亚烷基或C3-C15-亚烷基，其包括至少一个基团Z，选自O，S，NR1，双键或三键，其中R1如上所定义，
B为具一个或二个氮杂原子之7-8-元饱和环，该氮杂原子位于1，4或1，5位置，该环以位置1键结于基团A，以位置4或5键结于基团Ar2，且该环能够另外于单氮杂环位置3或4及1，4-二氮杂环位置6具有双键；
Ar2为苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，Ar2能够具有1，2，3或4个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，烷氧烷基，卤烷基，卤素，CN，CO2R1，NO2，SO2R1，NR1R2，SO2NR1R2，SR1，5-元或6-元碳环族，芳香族或非芳香族环，及具1至3个选自O，S及N杂原子之5-元或6-元杂环芳香族或非芳香族环，该碳环或杂环未被取代或经C1-C8烷基，苯基，苯氧基，卤素，OC1-C8烷基，OH，NO2或CF3取代，其中R1及R2具上述意义，且Ar2亦可以稠合于以上定义之碳环，其中Ar2不能够是经2个羟基取代之嘧啶基，
及其与生理耐受酸之盐。
根据本发明之化合物是具选择性之多巴胺D3受体配位体，由于对于D2受体之低亲和力，其区域选择地介于边缘系统中，且副作用小于D2受体拮抗剂之典型镇神剂。该化合物因而能够用以治疗感应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂之失调，例如治疗中枢神经系统失调，尤指早发性痴呆，忧郁症，精神官能症及精神病。
为了本发明之目的，以下用词具有下文中所指之意义：
烷基(如烷氧基，烷氨基等之基团亦然)为具1至8个碳原子之直链或支链烷基，1至6个碳原子较佳，尤指1至4个碳原子。该烷基可以具1个或多个取代基，该取代基彼此独立选自OH及OC1-C8烷基。
烷基之实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。
环烷基尤指C3-C6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基及环己基。
亚烷基较佳为具4至15个碳原子之直链或支链基团，4至10个碳原子尤其较佳，或具3至15个碳原子，尤指3至10个碳原子，当该亚烷基包括所述基团之一时。
该亚烷基可以包括至少一个以上定义A中所指之Z基。恰如该双键或三键般，这可以位于该亚烷基链之任何位置或A基之位置1或2(从Ar1基团看)。A尤其较佳为根据其中A为-Z-C3-C6-亚烷基之化学式I之化合物，尤指-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2C＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-，-Z-CH2C(＝CH2)CH2-，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直链-Z-C7-C10-亚烷基。如此，当Ar1为未取代或取代的嘧啶或三唑残基时，A尤其较佳为-Z-C3-C6-亚烷基，当Ar1为未取代或取代的噻二唑残基时，A尤佳为-Z-C7-C10-亚烷基。如此，Z亦能够是CH2，较佳为CH2，O，尤指S。
卤素为F，Cl，Br或I。
卤烷基可以包括一个或多个卤素原子，尤指1，2或3个，其能够位于一个或多个碳原子上，α或ω位置较佳。CF3，CHF2，CF2Cl或CH2F尤其较佳。
酰基较佳为HCO或C1-C6烷基-CO，尤指乙酰基。倘若Ar1被取代，则该取代基亦能够位于氮杂原子上。
Ar1较佳为以下化学式之基团：
其中R3至R6为H或上述Ar1基团之取代基之一，R7具上述R2之意义，且X为N或CH。当苯甲酰胺残基被取代时，该取代基较佳为间或对位。
Ar1尤其较佳为以下化学式之基团：
其中R3至R5，R7及X具上述意义，尤指以下化学式之基团：
R3至R6基团较佳为H，C1-C6烷基，OR1，NR1R2，SR1，未取代或经C1-C6烷基、酰基、或卤素取代的苯基，以及卤素其中R1及R2具上述意义。
基团B较佳为
或
或
基团Ar2可以具1，2，3或4个取代基，1或2个取代基较佳，其尤其位于间位及/或对位。其较佳彼此独立地选自C1-C6烷基，卤烷基，NO2，卤素，尤指氯，苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，环戊基及环己基。倘若取代基之一为C1-C8烷基，则支链较佳，尤指异丙基或叔丁基。
Ar2较佳为未取代或取代的之苯基，2-，3-，或4-吡啶基或2-，4(6)-或5-嘧啶基。
倘若基团Ar2上取代基之一为5-或6-元杂环，则其为，例如，吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，吡啶，1，4-二氢吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，异噁唑，吡唑或噻二唑残基，而吡咯，咪唑，吡唑或噻吩基较佳。
倘若基团Ar2上取代基之一为碳环基团，则其尤指苯基，环戊基或环己基。
倘若基团Ar2稠合于碳环基团，则其尤指萘，二-或四氢萘残基。
本发明亦包括化学式I与生理耐受酸之化合物之酸加成盐类。适当生理耐受有机及无机酸之实例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它能够使用之酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10册，224页et seq.，Birkhauser Verlag，Basel及Stuttgart，1966。
式I之化合物可以具一个或多个非对称中心。本发明因而不仅包括外消旋物，亦包括相关之镜像异构物及非镜像异构物。特殊之互变异构形式亦包括于本发明中。
制备化合物(I)之方法包括：
(a)将通式II之化合物
Ar1-Z-A-Y1 (II)
其中Y1为常规离去基，如Hal，烷磺酰氧基，芳磺酰氧基等，Z
具上述之意义：
与通式III之化合物反应
H-B-Ar2 (III)
或
(b)将通式(IV)之化合物与通式V之化合物反应
Ar1-A1-Z1H (IV)
其中Z1为O，NR1或S，A1为C1-C15亚烷基或一键，
Y1-A2-B-Ar2 (V)
其中Y1具上述意义，A2为C2-C15亚烷基，其中A1及A2共具3
至15个碳原子；或
(c)将通式(VI)之化合物与通式VII之化合物反应
Ar1-Y1 (VI)
其中Y1具上述意义，
H-Z1-A-B-Ar2 (VII)
其中Z1具上述意义；或
(d)将化学式(VIII)之化合物转化为(IX)形式之化合物，
NC-A-B-Ar2 (VIII)
并将后者以常规方式与二羰基化合物反应；或
(e)制备化学式I的其中Ar1为苯甲酰胺残基之化合物：
将通式(X)的其中Y2为OH，OC1-C4烷基，C1或与CO一起
为活性酯基之化合物与化学式(XI)之化合物反应
Z2-A2-B-Ar2 (XI)其中A2具上述意义，且Z2为OH或NH2。化学式III之化合物为制备化学式V，VII及VIII之化合物之起始化合物，由以下方法制备：将通式(XII)之化合物与通式(XIII)之化合物以常规方式反应，
HB1 (XII)其中B1为
其中Y1为上述离去基，Ar2具上述意义；或
b)将通式(XIV)之化合物与通式(XV)之化合物以所述已知之方法反应，例如以S.C.布奇瓦德(Buchwald)et al.，Angew.Chem.1995，107，1456或J.F.哈特维格(Hartweg)et al.，四面体(Tetrahedron)Lett1995，.
36，3604及J.K.史狄拉(Stille)et al.，Angew Chem.1986，
98，504或配瑞耶(Pereyre)M.et al.，有机合成(Organic Synthesis)，巴德渥司(Buterworth)1987；
H-B2
其中B2为
或
n＝1或2，
Y2-Ar2
其中Y2为Br，Cl或I，且Ar2具以上意义；或
c)将通式(XVI)之化合物与M-Ar2(其中M为如Li或MgY2之金属)之化合物反应。
或
其中n＝1或2
MAr2能够从化学式XV之化合物以文献中已知之方法得到。
Ar1及Ar2形式之化合物为已知或能够以所述之已知方法制备，例如，于A.R.卡瑞兹奇(Katritzky)，CW瑞司(Rees)(ed.)“综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)”中，佩格曼(Pergamon)版，或“杂环族化合物化学(The Chemistry of HeterocyclicCompounds)”，J.威利桑司(Wiley & Sons)公司。NY及其中指出之文献。
形式B之化合物是已知或能够以类似之已知方法制备，例如1，4-及1，5-二氮杂环烷类化合物： L.B_rjeson et al.Acta Chem.
Scand.1991，
45，6211，4-二氮杂环-6-辛烯类化合物： W.史卡洛司(Schroth)et al.
Z.Chem.1969，
9，1431-氮杂环辛酮类化合物： N.J.里欧那(Leonard)et al.，J.
Org.Chem.1964，
34，10661-氮杂环庚酮类化合物： A.优酷(Yokoo)et al.，布耳
(Bull)Chem.Soc.Jpn.1956，
29，631
该新颖化合物及起始物质及中间物亦能够以类似所列专利公告中所述之方法制备。
上述反应通常在介于室温及所使用溶剂沸点间之温度于溶剂中发生。能够使用之溶剂为，例如，乙酸乙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，二甲苯，甲苯，一种如丙酮或甲基乙基酮之酮，或是如乙醇或丁醇之醇。
视需要可以存在酸结合剂。适当酸结合剂为无机碱，如碳酸钠或钾，甲氧钠，乙氧钠，氢化钠或如丁基锂或烷基镁化合物之有机金属化合物，或三乙基胺或吡啶之有机碱。后者亦能够作为溶剂。
反应于适用催化剂处发生，如过渡金属或其复合物，例如Pd(PPh3)4，Pd(OAc)2或Pd(P(oTol)3)4，或相转移催化剂，例如氯化四丁铵或溴化四丙铵。
以常规方式将粗制产物分离出，例如过滤，以蒸馏去除溶剂，或从反应混合物萃取等。产生之化合物能够以常规方式纯化，例如从溶剂再结晶，层析或转化为酸加成化合物。
酸加成盐系以常规方式，藉着将游离碱与适当酸混合而制备，其中于溶液中或有机溶剂中较适当，例如低级醇，如甲醇，乙醇或丙醇，如叔丁醚之醚，如丙酮或甲基乙基酮之酮，或如乙酸乙酯之酯。
为了治疗上述失调，根据本发明之化合物系以常规方式经口服或非经肠道(皮下注射，静脉注射，肌肉注射，腹膜注射)给药。亦能够经由鼻咽空隙以蒸汽或喷雾给药。
剂量系取决于患者的年龄，状态及重量，以及给药模式。通常，口服给药每个患者每天活性物质剂量为约10至1000毫克，非经肠道给药则每个患者每天约1至500毫克。
本发明亦涉及包括根据本发明之化合物之药物组合物。这些组合物为常规固体或液体形式之药物，例如未包衣(薄膜)或未包衣片粒，胶囊，粉末，颗粒，栓剂，溶液或喷雾剂。能够用于此之活性物质能够以常规制药助剂加工处理，如锭粒结合剂，松散剂，防腐剂，锭粒粉碎剂，流动调整剂，塑化剂，湿润剂，崩解剂，乳化剂，溶剂，释缓剂，抗氧化剂及/或推进气体(参见H.沙克(Sucker)et al.，制药技术(Pharmazeutische Technologie)，西姆佛列格(Thieme-Verlag)，史塔格(Stuttgart)，1978)。以此方式得到之形式通常包含1至99重量％活性物质。
以下实例系用以说明本发明而非限制。
实施例1
1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基]-4-[3-[4-羟基-嘧啶-2-基巯基-丙基]-六氢-(1H)-1，4-二氮杂_富马酸盐
制备起始物质：
a)2-叔丁基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶
以常规方式合成以上嘧啶，即在乙醇中缩合2，2-二甲基丙脒与三氟乙酰乙酸乙酯及乙氧钠，见杂环化合物(HeterocyclicCompounds)，第52册，嘧啶，第189页et seq.，D.J.布朗(Brown)et al.(Eds.)约翰韦利桑司(John Wiley and Sons)，1994。
熔点187-188℃
以类似方式得到以下化学式之4-羟基嘧啶类化合物。
| R | M.p.[℃] |
| t-C4H9 | 169 |
| n-C3H7 | 120 |
| CF2Cl | 135-136 |
b)2-叔丁基-4-氯-6-三氟甲基嘧啶
将步骤a)之羟基嘧啶以常规方式，使用氧氯化磷或二氯化硫转化为氯化合物，见杂环化合物(Heterocyclic Compounds)，第52册，嘧啶，第329页et seq.，约翰韦利桑司(John Wiley and Sons)，
1994。化合物为黄色油形式。
以类似方式得到以下化学式4-氯嘧啶类化合物：
| R | M.p.[℃] |
| t-C4H9 | 油 |
| n-C3H7 | 油 |
| CF2Cl | 油 |
c)1-[2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基]六氢-(1H)-1，4-二氮杂_
将18克(0.18摩尔)高哌啶溶于25毫升乙醇，回流，将7.2克(0.03摩尔)于b)中得到之氯化物溶于10毫升乙醇中，并以1小时滴入。再反应30分钟后，添加200毫升水并以全部200毫升二氯甲烷萃取几次，以整理冷却之混合物。继之以水清洗有机相，以无水硫酸钠干燥并浓缩。得到所需黄色油状之化合物，其经进一步未纯化处理。
产率：98％理论值。
以相应方式得到以下化合物：
以下化学式之1-芳基-1，4-二氮杂_
d)1-[2-叔丁基-6-三氟甲基嘧啶-4-基]-4-(3-氯丙基)六氢-(1H)-1，4-二氮杂_
将5克(0.0165摩尔)自c)得到之化合物与2.5克(0.025摩尔)
三乙胺及3.15克(0.02摩尔)1-溴-3-氯丙烷于50毫升四氢
呋喃中回流10小时。以蒸馏移除溶剂，以水清洗残余物并以二氯甲
烷萃取。干燥浓缩后得到之残余物继以闪蒸层析(硅胶)纯化。
产量：4.8克(77％理论值)黄色油。
以类似方式得到以下所列之化合物：
化学式如下之1-芳基-4-卤烷基-1，4-二氮杂_
制备最终产物
将5克(0.013摩尔)d)中得到之产物溶于25毫升二甲基甲酰胺，并以1小时滴入在100℃搅拌之2.03克(0.016摩尔)2-硫尿嘧啶，0.38克(0.016摩尔)氢氧化锂及1克碘化钠/50毫升二甲基甲酰胺。反应3小时后，减压下蒸馏以移除溶剂，将残余物与150毫升水混合并以乙酸乙酯萃取2次。得到之残余物经水清洗，以硫酸钠干燥并浓缩后，以层析纯化(闪蒸层析，硅胶，具2.5-5％甲醇之二氯甲烷移动相)。产量：4克淡色油。NMR：CDCl3δ1.3(s，9H)；1.85-2.25(m，4H)；2.6(m，4H)；2.8(m，2H)；3.2
(t，2H)；3.5(m，2H)；4.0(m，2H)；6.2(d，1H)；6.5(s，1H)；7.8(d，1H)添加反丁烯二酸之乙醇溶液得到富马酸盐。C21H29F3N6OS·C4H4O4 MW 586.6熔点：188-189℃
以类似方式使用各种卤烷基-1，4-二氮杂_(例如1d)及各种巯基取代之杂环物，如硫尿嘧啶，5-氨基-2-巯基三唑类及5-氨基-2-巯基噻二唑得到下表1中之化合物：
表1
实施例24
1-(4-溴苯甲酰氨基)-4-[4-(2，6-双-叔丁基-4-嘧啶基)六氢-(1H)-1，4-二氮杂_-1-基]丁烷
制备起始物质
a)六氢-1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-(4-苯二甲酰亚氨基丁基-(1H)-1，4-二氮杂_
将10克(0.033摩尔)于实施例1c)中制备之二氮杂_与9.8克(0.035摩尔)N-(4-溴丁基)苯二甲酰亚胺及9.1克(0.066摩尔)碳酸钾于120毫升乙腈中一起回流8小时。过滤混合物并浓缩滤液。处理残余物，进一步未纯化。
产量：16.2克(98％理论值)
从乙醇再结晶一样品。熔点97-99℃
以类似方式得到以下化合物：
b)六氢-1H-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-(4-氨基丁基)-1，4-二氮杂_
将15克(0.03摩尔)上述a)之产物与6克水合肼于200毫升乙醇
中回流2小时，吸滤沉淀物并将滤液蒸发。于乙酸乙酯中采取残余
物，再次过滤，以水清洗，干燥并再次蒸发。
得到9.2克(83％理论值)油。
以类似方式得到以下化合物：
制备最终产物：
将3克(0.0083摩尔)b)中得到之产物以0.9克(0.009摩尔)三乙胺/60毫升四氢呋喃溶液溶解，在室温以10分钟滴入2克(0.009摩尔)4-溴苯甲酰氯/10毫升四氢呋喃溶液。1小时后，于减压下将溶剂蒸馏移除，将残余物与水混合并以二氯甲烷萃取二次。将干燥且浓缩之溶剂相以闪蒸层析(硅胶，具3％甲醇之二氯甲烷移动相)纯化。
产量：4.2克(93％理论值)
熔点：125-127℃(自二异丙醚/异丙醇)
C28H42BrN5O (544.6)
使用各种氨基衍生物(类似24b)及已知之苯甲酰氯得到下表2中所列之化合物。
表2
实例31
4-[4-{4-苄氧基-2-嘧啶氨基}-丁基]-1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]六氢-1H-1，4-二氮杂_草酸盐
将2.7克(0.007摩尔)实施例24b)中制备之氨基化合物与0.3克氢化钠(0.009摩尔)添加于20毫升二甲基甲酰胺。反应1小时后，将1.6克(0.006摩尔)4-苄氧基-2-甲基磺酰嘧啶(以氧化4-苄氧基2-甲基巯嘧啶制备)溶于10毫升二甲基甲酰胺之溶液加入，在室温搅拌72小时。
其后添加水，以乙酸乙酯萃取混合物二次，将混合物干燥并浓缩。以柱层析(硅胶，具4％甲醇之二氯甲烷)纯化。
纯产量：1.0克(30％理论值)，
草酸盐：熔点145-150℃
C29H38F3N7O.C2H2O4(647.7)
实施例32
1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-[4-{4-羟基-2-嘧啶氨基}丁基]六氢-(1H)-1，4-二氮杂_
将0.7克(0.001摩尔)前述实施例之化合物在甲醇中，以碳载钯催化剂(10％钯)，于一般条件下氢化。
产量：0.6克(理论之100％)
熔点：111-115℃
C22H32F3N7O.C2H4O4(557.5)
实施例33
1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-[4-(4-羟基-2-嘧啶基)丁基]六氢-1H-1，4-二氮杂_
a)1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-(4-氰基丁基)六氢-1，4-二氮杂_
将9.1克(0.03摩尔)实施例1c)之二氮杂_溶于3.5克(0.03摩尔)
5-氯戊腈及9.1克三乙胺(0.09摩尔)/100毫升二甲基甲酰胺，
并于100℃加热24小时。
继之于减压下蒸馏移除溶剂，添加水，以乙酸乙酯萃取该混合物，以硫酸钠干燥此相并浓缩。处理此残余物，进一步未纯化。
产量：9.1克褐色油。
b)1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-(4-甲脒丁基)六氢-1，4-二氮杂_盐酸盐
将9.1克(0.024摩尔)上述腈溶于2毫升乙醇及50毫升二氯甲烷(皆无水)，冷却至0-10℃，通入干燥氯化氢气体至饱和。搅拌过夜后，吸滤沉淀物并浓缩滤液。
产量：7.6克(58％理论值)。
制备最终产物
将4.4克(0.01摩尔)上述脒与甲酰乙酸乙酯之钠化合物(制备J.Org.Chem.35(1970)，2515 et seq.)(2.8克(0.02摩尔))于50毫升水及20毫升四氢呋喃中搅拌过夜。然后以乙酸乙酯萃取反应混合物数次。将有机相干燥并浓缩。以柱层析(硅胶，具4％甲醇之洗脱二氯甲烷)纯化残余物。
产量：1.9克(42％)油
NMR：(CDCl3)δ：1.3(s，9H)；1.8-2.0(m，4H)；2.0(m，2H)；2.4-2.6
(m/br，6H)；2.5(t，2H)；3.5(m，1H)；4.0(m，2H)；6.2(d，1H)；6.5(s，1H)；
7.8(d，1H)
C22H31F3N6O(425.5)
草酸盐：C22H31F3N6O.C2H2O4 (542.5)
熔点：173-177℃(分解)
实施例34
1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基]-4-[3-{4-苄氧
基-2-嘧啶氧基}丙基]六氢-(1H)-1，4-二氮杂_
a)起始物质
于50毫升纯THF中溶解8.9克(64.5毫摩尔)3-溴-1-丙醇，连续添加6.52克(64.5毫摩尔)三乙基胺，催化量之碘化钠及16.2克(53.7毫摩尔)实施例1c)中制备之氮杂_，回流混合物16小时。滤除沉淀盐并于减压下浓缩母液。于二氯甲烷中吸取产生之油，以水清洗有机相，于硫酸钠上干燥，其后以管柱层析(SiO2，移动相CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化以得到无色油。
产量：10.11克(53％)
b)最终产物
将0.26克(8.52毫摩尔)氢化钠(80％)逐份添加于2.45克上述产物，溶于25毫升纯DMF，在室温并于保护气体大气压下将混合物搅拌30分钟。然后滴入溶于15毫升纯DMF之1.5克(5.68毫摩尔)2-甲磺酰基-4-苄氧嘧啶(以类似文献之方法制备：W.E.巴涅特，R.F.扣贝(Koebel)四方锥体文献(Tetrahedron Lett.)1971，20，2867)。7小时后，将混合物倒入水中并以叔丁基甲基醚萃取处理。以水清洗有机相，用硫酸钠干燥，过滤并于减压下浓缩。以柱层析(SiO2，移动相CH2Cl2∶MeOH＝98∶2)纯化产生之油，产生油状物质。
产量：1.6克(2.9毫摩尔，52％)。
为了形成盐酸盐，将该油溶于乙酸乙酯/Et2O，在保护气下添加盐酸乙醚溶液，以吸滤过滤产生之盐。
熔点：110-112℃
C28H36ClF3N6O2(581.1)
实施例35
1-[2-叔丁基-6-三氟甲基-2-嘧啶基]-4-[3-(4-羟基-2-嘧啶基氧)丙基]六氢-(1H)-1，4-二氮杂_
将1.4克(2.6毫摩尔)实施例34之物质，溶于40毫升乙酸乙酯，在室温与0.2克Pd/C(10％Pd)混合，并在大气压下于40-50℃以氢氢化。反应完全后，将催化剂以吸滤滤除，以乙酸乙酯清洗后，在减压下过滤并浓缩。
产量：1.2克(100％)
为了形成盐酸盐，将该油溶于乙酸乙酯/Et2O，在保护气下添加盐酸乙醚溶液，以吸滤过滤产生之盐。
熔点：78-80℃
C21H30ClF3N6O2(491)
以类似方式得到下表3至17中叙述之化合物。
在下列表3-17中，
Me表示甲基，
Et表示乙基，
tBu表示叔丁基，
iProP和nProP分别表示异丙基和正丙基，
Pyrrolyl表示吡咯基，
Napht表示萘基，
cHex和nHex分别表示环己基和正己基，
Ph表示苯基，
Acetyl表示乙酰基
p表示对位，
表3
实施例号 R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 R10 W X-Y-Z A B
36 H H OH H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
37 H H OH H tBut H Ph H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
38 Me H OH H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
39 H H NH2 H iProp H 2-Napht H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
40 H Me OH H Et H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
41 H H OH H CHF2 H H H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
42 H H NH2 OMe CF3 H H H CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
43 H H OH H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
44 H H NHMe H iProp H H H CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)4-
45 Me H OH H H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
46 H H OH H H F tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
47 H Me NH2 H H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
48 H H NHMe H tBut H H OMe CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
49 H H OH H iProp H H OMe CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)4-
50 H H OH H CHF2 H tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
51 H H OH OMe tBut H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
52 Me H OH H CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)5-
53 H H NH2 H nProp CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
54 H Me OH H CF3 CN iProp H CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
55 H H OH H Ph C＝CH tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
56 H H NH2 H tBut CN H H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
57 H H NHMe H tBut CN CF3 OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)5-
58 H H OH OMe nProp F tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)4-
59 H H OH H Ph CN tBut Me CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
60 H H OH OMe tBut F H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
61 H H OH H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
62 H H OH H tBut H Ph H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
63 Me H OH H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
64 H H NH2 H iProp H 2-Napht H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
65 H Me OH H Et H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
66 H H OH H CHF2 H H H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
67 H H NH2 OMe CF3 H H H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-CH(CH3)-CH2-
68 H H OH H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
69 H H NHMe H iProp H H H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-C(＝CH2)-CH2-
70 Me H OH H H CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-
71 H H OH H H F tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
72 H Me NH2 H H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
73 H H NHMe H tBut H H OMe CH2 CH2-CH＝C S -CH2-CH(CH3)-CH2-
74 H H OH H iProp H H OMe CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
75 H H OH H CHF2 H tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
76 H H OH OMe tBut H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-
77 Me H OH OMe CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-C(＝CH2)-CH2-
78 H H NH2 H nProp CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
79 H Me OH H CF3 CN iProp H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-CH(CH3)-CH2-
80 H H OH H Ph C＝CH tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
81 H H NH2 H tBut CN H H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
82 H H NHMe H tBut CN CF3 OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-
83 H H OH H nProp F tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
84 H H OH H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)-CH-CH2-
85 H H OH H tBut F H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
表4
实施例号 R1 R2 R3 R7 R9 R10 W X-Y-Z A B
86 H H OH tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
87 H H OH tBut 2-Napht H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
88 Me H OH tBut 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
89 H H NH2 tBut cHex H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
90 H H OH tBut nHex H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
91 H H OH tBut H OMe CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
92 H Me OH iProp F H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH＝CH-CH2-
93 H H NH2 CH3 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-C＝CH NH -(CH2)3-
94 H H OH OMe 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-CH(CH3)-CH2-
95 H H OH tBut H CH3 CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
96 H H OH tBut tBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
97 Me H OH tBut iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
98 H H NH2 Ph tBut Cl CH2 CH2-C＝CH -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
99 H H OH 2-Napht tBut Me CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
100 H H OH tBut CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 -CH2 - -CH2C(＝CH2)-CH2-
表5
实施例号 R1 R2 R3 R7 R8 R9 R10 W X-Y-Z A B
101 H H OH tBut H tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
102 H H OH tBut CN H H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
103 Me H OH tBut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
104 H H OH H CN tBu H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
105 H H NH2 CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
106 H H OH nProp H iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
107 H Me OH H H iProp OMe CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
108 H H OH tBut H tBut H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)- CH2-
109 H H OH tBut CN H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
110 H H NH2 tBut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)3-
111 Me H OH H CN tBu H CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
112 H H OH CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
113 H H OH nProp H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
114 H H NHMe H H iProp OMe CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
115 H H OH nProp CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
116 H H OH CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
117 Me H OH Ph C＝CH tBut H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
118 H H OH tBut CN tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
119 H H NH2 tBut H nProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
120 H H OH Ph H tBut OMe CH2 CH2-CH＝C -CH2- -(CH2)5-
121 H Me OH CF3 H tBut F CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
122 H H OH tBut F H Me CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH＝CH-CH2-
123 H H OH nProp CN tBut Me CH2-CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
124 H H NH2 nProp C＝CH tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
125 H H OH tBut CN H Me CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
表6
实施例号 R1 R2 R3 R6 R8 R9 R10 W X-Y-Z A B
126 H H OH OMe H tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
127 H H OH OMe H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
128 Me H OH OMe H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)CH2-
129 H H OH H CN tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
130 H H NH2 H F tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
131 H H OH Me Cl iProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2 -CH2-C(＝CH2)CH2-
132 H Me OH H H iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
133 H H OH H H tBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
134 H H OH CN H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
135 H H NH2 H CN H OMe CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-CH(CH3)-CH2-
136 Me H OH H H tBu F CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
137 H H OH H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
138 H H OH Me H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
139 H H NHMe OMe H iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
140 H H OH OMe CN tBut H CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
141 H H OH OMe Me tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
142 Me H OH H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH＝CH-CH2-
143 H H OH Me H tBut H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
144 H H NH2 H Cl CF3 Me CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
145 H H OH OMe CN tBut Me CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
146 H Me OH Me Me iProp Me CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
表7
实施例号 R1 R2 R3 R6 R7 R9 R10 W X-Y-Z A B
147 H H OH H tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
148 H H OH H tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
149 Me H OH H tBut 1-Pyrrotyl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
150 H H OH H nPropyl tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
151 H H NH2 H CF3 tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
152 H H OH H 2-Napht tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
153 H Me OH OMe tBut H H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
154 H H OH OMe iProp H H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
155 H H OH OMe H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
156 H H NH2 H tBut H H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-CH(CH3)-CH2-
157 Me H OH H iProp H Me CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
158 H H OH CN tBut H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
159 H H OH H H CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
160 H H NHMe H nProp tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
161 H H OH OMe tBut iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
162 H H OH OMe CF3 tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 NH -(CH2)3-
163 Me H OH Me tBut nProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-CH＝CH-CH2-
164 H H OH Me tBut H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
165 H H NH2 H tBut tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
166 H H OH Me CF3 tBut H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-CH(CH3)-CH2-
表8
实施例号 O R2 R5 R6 R7 R8 R9 W X-Y-Z A B
167 NCH3 NH2 H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
168 S NH2 H tBut H Ph H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
169 NCH3 NH2 H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -(CH2)3-
170 NCH3 NH2 H iProp H 2-Napht H CH2 CH2CH＝C -CH2- -(CH2)3-
171 S NH2 H Et H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
172 S NH2 H CHF2 H H H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)8-
173 NCH3 NH2 H CHF2 H tBut H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)10-
174 NCH3 NH2 H CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 NH -(CH2)3-
175 NCH3 NH2 H iProp F H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
176 NCH3 NH2 H H CN tBut H CH2 CH2-CH＝C O -(CH2)3-
177 S NH2 H H F tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
178 NCH3 NH2 H H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
179 NCH3 NH2 H tBut H H OMe CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
180 S NH2 H nProp CN tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C
-(CH2)3-
181 NCH3 NH2 H CF3 CN iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
182 NCH3 NH2 H Ph C＝CH tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
183 NCH3 NH2 OMe tBut CN H H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
184 S NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -(CH2)3-
185 NCH3 NH2 H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)3-
186 NCH3 NH2 Me tBut F H H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
187 S NH2 H iProp H H OMe CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
188 N(iProp) NH2 H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
189 N(iProp) NH2 H tBut H Ph H CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -(CH2)4-
190 S NH2 H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)8-
191 N(iProp) NH2 H iProp H 2-Napht H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
192 S NH2 H Et H tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)10-
193 N(iProp) NH2 H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)4-
194 N(iProp) NH2 H H CN tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 NH -(CH2)3-
195 N(iProp) NH2 H H F tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
196 N(iProp) NH2 H H Cl iProp H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
197 S NH2 H tBut H H OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)8-
198 N(iProp) NH2 H nProp CN tBut H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -(CH2)3-
199 S NH2 H CF3 CN iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
200 N(iProp) NH2 H Ph C＝CH tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
201 N(iProp) NH2 H tBut CN CF3 OMe CH2 CH2-N-CH2 NH -(CH2)3-
202 N(iProp) NH2 H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)3-
203 S NH2 H iProp H H OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)8-
204 N(iProp) NHMe H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
205 N(iProp) NHMe H tBut H Ph H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
206 S NHMe H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-CH＝CH-CH2-
207 N(iProp) NHMe H iProp H 2-Naphl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
208 N(iProp) NHMe H Et H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
209 N(iProp) OH H tBut H Cl H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)CH2-
210 N(iProp) OH H CF3 H Cl H CH2 CH＝C-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
211 N(iProp) OH H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
212 S OH H iProp CN F H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
213 N(iProp) OMe H H CN tBut H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
214 N(iProp) OMe H H F tBut H CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
215 S OMe H H Cl iProp H CH2 CH＝C-CH2 O -CH2-CH(CH3)-CH2-
216 N(iProp) OMe H tBut H H OMe CH2-CH2 CH＝C-CH2 NH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
217 N(iProp) NHMe H nProp CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
218 S NHMe H CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH(CH3)CH2-
219 N(iProp) OH H Ph C≡CH tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
220 N(iProp) OH OMe tBut CN H H CH2 CH2-CH＝C NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
221 N(iProp) OH H tBut CN CF3 OMe CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
222 S OH H nProp F tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
223 S OMe H Ph CN tBut Me CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
224 N(iProp) OMe OMe tBut F H H CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
225 N(iProp) OMe H iProp H H OMe CH2 CH2-CH＝C S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
表9
实施例号 Q R2 RG R8 R9 W X-Y-Z A B
226 NCH3 NH2 tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
227 NCH3 NH2 tBut 2-Napht H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
228 NCH3 NH2 tBut 1-Pyrrolyt H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
229 NCH3 NHMe tBut cHex H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -(CH2)3-
230 NCH3 NH2 tBut nHex H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
231 S NH2 tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)8-
232 S NHMe iProp 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
233 S NH2 CH3 CH3 H CH2-CH2 CH2-CH-C NH -(CH2)3-
234 NCH3 NH2 H CHF2 H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-C(＝CH2)-CH2-
235 S NH2 tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)10-
236 S NHMe tBut iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(CH3)-CH-CH2-
237 NCH3 NH2 tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
238 NCH3 NH2 2-Napht tBut Me CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2CH(CH3)-CH2-
239 S NH2 tBut CF3 H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)8-
240 NCH3 NH2 tBut H CH3 CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
241 N(iProp) NH2 tBut Ph H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(＝CH2)CH2-
242 N(iProp) NH2 tBut 2-Napht H CH2 CH2-CH＝C NH -(CH2)3-
243 N(iProp) NH2 tBut 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2-CH(CH3)-CH2-
244 N(iProp) NH2 tBut cHex H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
245 S NH2 tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
246 S OH tBut F H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)10-
247 N(nProp) OMe iProp tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH＝CHCH2-
248 N(nProp) OMe CH3 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
249 N(nProp) NCH2Ph H iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-(CH3)＝CH-CH2-
250 N(iProp) OH tBut tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)4-
251 N(iProp) OH tBut iProp F CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-CH＝CH-CH2-
252 N(iProp) OMe Ph tBut Cl CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
253 N(nProp) OMe 2-Napht tBut Mo CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
254 N(nProp) NCH2Ph tBut CF3 OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
255 N(nProp) NHMe tBut H CH3 CH2 CH-C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
表10
实施例号 O R2 R6 R7 R8 R9 W X-Y-Z A B
256 NCH3 NH2 tBut H tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
257 S OH tBut CN H H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)8-
258 N(iProp) NHMe tBut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
259 NCH3 NH2 H CN tBu H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
260 NCH3 NHMe CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
261 N(cProp) NH2 nProp H iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
262 S NHMe H H iProp H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)10-
263 NCH3 NH2 tBut H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
264 N(iProp) NH2 tBut CN H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
265 NOH NHMe tBut H H OMe CH2 CH2-CH＝C O -(CH2)3-
266 NCH3 OH H CN tBu H CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2-
267 NEt NH2 CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
268 S NH2 nProp H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
269 NCH3 NH2 nProp CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
270 NCH3 OH CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)3-
271 N(iProp) NHMe Ph C＝H tBut H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
272 S NH2 tBut CN tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
273 NCH3 NHMe tBut H nProp OMe CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
274 N(cProp) NH2 Ph H tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)4-
275 S NHMe CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
276 NCH3 NH2 tBut F H Me CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH＝CH-CH2-
277 S NH2 nProp CN tBut Me CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
278 NCH3 OH nProp C＝CH tBut OMe CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
279 N(iProp) OMe tBut CN H H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
280 NCH3 OMe H H iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
表11
实施例号 O R2 R5 R7 R8 R9 W X-Y-Z A B
281 NCH3 NH2 H CN tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
282 NCH3 NHMe H F tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
283 N(cProp) NH2 Me Cl iProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2- -(CH2)3-
284 S NHMe H H iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -(CH2)10-
285 NCH3 NH2 H H tBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
286 N(iProp) NH2 CN H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
287 S NHMe H CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)8-
288 S OH H H tBu H CH2-CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
289 NEt NH2 H CN CHF2 H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
290 NCH3 NH2 Me H iProp H CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)3-
291 N(iProp) NH2 F CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
292 S NH2 OMe Me tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)10-
293 NCH3 NHMe H CN tBut F CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2-
294 NCH3 NH2 H C＝CH tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
295 N(iProp) NH2 H Cl CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
296 NEt NHMe H CN tBut Me CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-C(＝CH2)-CH2-
297 S OH H C＝CH iProp Me CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)8-
298 NCH3 OH Cl H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
表12
实施例号 Q R2 R5 R6 R8 R9 W X-Y-Z A B
299 NCH3 NH2 H tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
300 S OH H tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(＝CH2)-CH2-
301 N(iProp) NHMe H tBut 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH＝CH-CH2-
302 NCH3 NH2 H nPropyl tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
303 NCH3 NHMe H CF3 tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
304 N(cP(op) NH2 H 2-Napht tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
305 S NHMe H tBut H H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)8-
306 NCH3 NH2 H iProp CHF2 H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
307 N(iProp) NH2 OMe H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4-
308 NOH NHMe H tBut H F CH2-CH2 CH2-CH＝C O -(CH2)3-
309 NCH3 OH H iProp H Me CH2 CH＝C-CH2 S -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
310 NEt NH2 CN tBut H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3-
311 NCH3 NH2 H H CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
312 S NHMe H 1-Pyrrolyl H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)10-
313 NCH3 OH H CF3 tBut H CH2 CH＝C-CH2 NH -CH2-C(＝CH2)-CH2-
314 NEt NH2 Me tBut nProp H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
315 NCH3 NH2 Me tBut H H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)5-
316 c NH2 H tBut tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2-
317 N(iProp) NH2 Me CF3 tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C S -(CH2)4-
318 NCH3 OH H nProp tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
表13
实施例号 R1 R2 R3 R6 R7 R8 R9 R10 W X-Y-Z B
319 H Br H H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
320 H I H H tBut H Ph H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
321 H Ph H H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
322 H p(iProp)-Ph H H iProp H 2-Napht H CH2-CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
323 H pAcetyl-Ph H H Et H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
324 H pBr-Ph H H CHF2 H H H CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
325 H pI-Ph H OMe CF3 H H H CH2 CH-C-CH2 -(CH2)4-
326 H Prop H H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
327 H tBut H H iProp H H H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
328 H CN H H H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
329 H COOEt H H H F tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
330 H OPh H H H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
331 Me Br H H tBut H H OMe CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
332 CN I H H iProp H H H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
333 Me Ph H H CHF2 H tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)3-
334 F p(iProp)-Ph H OMe tBut H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
335 Me pAcetyt-Ph H H CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)5-
336 H pBr-Ph Me H nProp CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
337 H pI-Ph F H CF3 CN iProp H CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
338 H iProp Me H Ph C＝CH tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
339 H tBut CN H tBut CN H H CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
340 H CN Me H tBut CN CF3 OMe CH2-CH2 CH2N-CH2 -(CH2)5-
341 H COOEt Me H nProp F tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
342 H OPh F H Ph CN tBut Me CH2 CH2-CH＝C -(CH2)3-
343 C F H H tBut F H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
344 H Br H H tBut H Me H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
345 H I H H tBut H Ph H CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(＝CH2)-CH2-
346 H Ph H H tBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
347 H NEt2 H H iProp H 2-Napht H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
348 H pAcetyl-Ph H H Et H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
349 H pBr-Ph H H CHF2 H H H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
350 H pI-Ph H F CF3 H H H CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH(CH3)-CH2-
351 H iProp H H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 CH2-C(＝CH2)-CH2-
352 H tBut H H iProp H H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
353 H CN H H H CN tBut H CH2 CH2-H-CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
354 H COOEt H H H F tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
355 H OPh H H H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)CH2-
356 Me Br H H tBut H H OMe CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH(CH3)-CH2-
357 Me I H H iProp H H OMe CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)CH2-
358 Cl Ph H H CHF2 H tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(＝CH2)-CH2-
359 CN p(iProp)-Ph H OMe tBut H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
360 F pAcetyl-Ph H OMe CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
361 Me pBr-Ph H H nProP CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
362 H pI-Ph CN H CF3 CN iProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH(CH3)-CH2-
363 H iProp Cl H Ph C＝CH tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
364 H tBut F H tBut CN H H CH2 CH2-CH-C -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
365 H CN Cl H tBut CN CF3 OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
366 H COOEt CN H nProp F tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)CH2-
367 H OPh Cl H Ph CN tBut Me CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
368 H F Me H tBut F H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
表14
实施例号 R1 R2 R3 R7 R9 R10 W X-Y-Z B
369 H Br H tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
370 H I H tBut 2-Napht H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
371 H Ph H tBut 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
372 H p(iProp)-Ph H tBut cHex H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
373 H pAcetyl-Ph H tBut nHex H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
374 H pBr-Ph H tBut H OMe CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
375 H pI-Ph H iProp F H CH2-CH2 CH2-N CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
376 H iProp H CH3 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-C＝CH -(CH2)4-
377 H tBut H OMe 1-Pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
378 H CN H tBut H CH3 CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
379 H COOEt H tBut tBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
380 H OPh H tBut iProp H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
381 Me Br H Ph tBut Cl CH2 CH2-C＝CH -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
382 CN I H 2-Naph tBut Me CH2-CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
383 Me Ph H tBut CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(-CH2)-CH2-
表15
实施例号 R1 R2 R3 R7 R8 R9 R10 W X-Y-Z B
384 H Br H tBut H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
385 H I H tBut CN H H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
386 H Ph H tBut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
387 H p(iProp)-Ph H H CN tBu H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH(CH3)-CH2-
388 H pAcetyt-Ph H CF3 H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
389 H pBr-Ph H nProp H iProp H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
390 H pI-Ph H H H iProp OMe CH2-CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
391 H iProp H tBut H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
392 H tBut H tBut CN H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
393 H CN H tBut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
394 H COOEt H H CN tBu H CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(CH3)-CH-CH2-
395 H OPh H CF3 H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
396 Me Br H nProp H iProp H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
397 CN I H H H iProp OMe CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
398 Me Ph H nProp CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
399 F p(iProp)-Ph H CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
400 Me pAcetyl-Ph H Ph C＝CH tBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
401 H pBr-Ph Me tBut CN tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-CH(CH3)CH2-
402 H pI-Ph F tBut H nProp H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
403 H iProp Me Ph H tBut OMe CH2 CH2-CH＝C -(CH2)5-
404 H tBut CN CF3 H tBut F CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
405 H CN Me tBut F H Me CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
406 H COOEt Me nProp CN tBut Me CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(＝CH2)-CH2-
407 H pAcetyl-Ph F nProp C＝CH tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
408 C F H tBut CN H Me CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
表16
实施例号 R1 R2 R3 R6 R8 R9 R10 W X-Y-Z B
409 H Br H OMe H tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
410 H I H OMe H CF3 H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
411 H Ph H OMe H tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C＝CH2)CH2-
412 H p(iProp)-Ph H H CN tBut H CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
413 H pAcetyl-Ph H H F tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
414 H pBr-Ph H Me Cl iProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(＝CH2)CH2-
415 H pI-Ph H H H iProp H CH2-CH2 CH-C-CH2 -(CH2)4-
416 H iProp H H H tBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)CH2-
417 H tBut H CN H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
418 H CN H H CN H OMe CH2 CH2-N-CH2 CH2-CH(CH3)-CH2-
419 H COOEt H H H tBu F CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
420 H OPh H H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
421 Me Br H Me H iProp H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
422 CN I H OMe H iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2CH(CH3)-CH2-
423 Me Ph H OMe CN tBut H CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
424 F p(iProp)-Ph H OMe Me tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
425 Me pAcetyl-Ph H H CN tBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH＝CH-CH2-
426 H pBr-Ph Me Me H tBut H CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(＝CH2)-CH2-
427 H pI-Ph F H Cl CF3 Me CH2CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
428 H iProP Me OMe CN tBut Me CH2 CH＝C-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
429 H tBut CN Me Me iProp Me CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
表17
实施例号 R1 R2 R3 RG R7 R9 R10 W X-Y-Z B
430 H Br H H tBut tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
431 H I H H tBut Ph H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
432 H Ph H H tBut 1-pyrrolyl H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(-CH2)-CH2-
433 H p(iProp)-Ph H H nPropyl tBut H CH2-CH2 CH2-CH＝C -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
434 H pAoetyl-Ph H H CF3 tBut H CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
435 H pBr-Ph H H 2-Napht tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
436 H pI-Ph H OMe tBut H H CH2-CH2 CH2-CH＝C -(CH2)4-
437 H iProp H OMe iProp H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(-CH2)-CH2-
438 H tBut H OMe H CF3 H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
439 H CN H H tBut H H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
440 H COOEt H H iProp H Me CH2 CH＝C-CH2 -CH2-C(CH3)＝CH-CH2-
441 H OPh H CN tBut H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)3-
442 Me Br H H H CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
443 CN I H H nProp But H CH2 CH2-N-CH2 -CH2-CH(CH3)-CH2-
444 Me Ph H OMe tBut iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -(CH2)4-
445 F p(iProp)-Ph H OMe CF3 tBut H CH2-CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)4-
446 Me pAcetyl-Ph H Me tBut nProp H CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH＝CH-CH2-
447 H pBr-Ph Me Me tBut H H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2-C(＝CH2)-CH2-
448 H pI-Ph F H tBut tBut H CH2 CH＝C-CH2 -(CH2)3-
449 H iProp Me Me CF3 tBut H CH2 CH2-CH＝C -CH2-CH(CH3)-CH2-
药物制剂实施例
A)片剂
以常规方式在制片机中压缩以下组合物之片粒：
40毫克 实施例1之物质
120毫克 玉米粉
13.5毫克 明胶粉
45毫克 乳糖
2.25毫克 Aerosil_(半微球细密分布之化学纯二氧化硅)
6.75毫克 马铃薯粉(6％膏)
B)包衣片剂
20毫克 实施例4之物质
60毫克 片心组合物
70毫克 糖包衣组合物
片心组合物包括9份玉米粉，3份乳糖及1份乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯60∶40之共聚物。糖包衣组合物包括5份蔗糖，2份玉米粉，2份碳酸钙及1份滑石粉。以此方式产生之包衣片粒因而具备肠溶包衣。
生物调查-受体结合研究
1)D3结合分析
使用无性繁殖之CCL 1，3小鼠纤维母细胞作为结合研究，其表达人体D3受体且可得自Res.生化机构(Biochemicals Internat.)万史翠莫路(One Strathmore Rd.)，那提克(Natick)，MA01760-2418 USA。
制备细胞
以10％胎牛血清(GIBCO编号041-32400N)：100U/ml青霉素及0.2％链霉素(GIBCO BRL，盖德斯堡)(Gaithersburg，MD，USA)于RPMI-1640中成长D3表达之细胞。48小时后，以PBS清洗细胞并以含0.05％蛋白酶之PBS培养5分钟。以介质中和后，以300克离心收集细胞。关于细胞溶解，以溶解缓冲剂(5mM tris-HCl，pH7.4，含10％甘油)简单清洗该沉淀物，其后在4℃于浓度为107细胞/毫升之溶解缓冲剂培养30分钟。以200克离心收集细胞10分钟并将该沉淀物保存于液态氮中。
结合分析
关于D3受体结合分析，将膜分散于培养缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4，含120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，10μM喹啉醇，0.1％抗坏血酸及0.1％BSA)，浓度为约106细胞/250μl分析混合物，并以0.1nM125I-舒必利在有无测试物质存在下于30℃培养。以10-6M螺哌隆测定非特定结合。
60分钟后，经由史格壮(Skatron)细胞收集器(史格壮，莱耳(Lier)，挪威)中之GF/B玻璃纤维过滤器(怀特曼(Whatman)，英国)过滤，分离游离态及结合之辐射配位体，并以pH7.4之冰冷tris-HCl缓冲剂清洗过滤器。使用派克(Packard)2000CA液体闪烁计数器定量过滤器上收集之辐射性。
使用LIGAND程序以非线性回归分析测定Ki值。
2)
D 2 结合分析
细胞培养
于具10％胎牛血清白蛋白之25mM HEPES及具Glutamax ITM之RPMI 1640中培养具稳定表达人体多巴胺D2A受体之HEK-293细胞。所有介质每毫升含100单位青霉素及100μg/ml链霉素。将该细胞在具5％CO2湿气大气中维持于37℃。
在室温以胰蛋白酶化(0.05％胰蛋白溶液)制备用于结合研究之细胞3-5分钟。然后以250克离心该细胞10分钟，并在4℃以溶解缓冲剂(5mM tris-HCl，10％甘油，pH7.4)处理30分钟。以250克离心10分钟后，将残余物保存于-20℃直到使用。
受体结合分析
1)具125I-螺哌隆(81TBq/mmol，杜邦公司(Du Pont deNemours)，德瑞克(Dreieich))之多巴胺D3受体“低亲和力态”
该混合物(1毫升)包括培养缓冲剂(50mM tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM MgCl2及2mM CaCl2，pH7.4，含HCl)中之1×105个细胞及0.1nM 125I-螺哌隆(总结合)或添加1μM氟哌啶醇(非特定结合)或测试物质。
在25℃培养60分钟后，经由史格壮细胞收集器(辛瑟(Zinsser)，法兰克福)中之GF/B玻璃纤维过滤器(怀特曼，英国)过滤该混合物，并以冰冷之50mM tris-HCl缓冲剂，pH7.4清洗过滤器。使用派克(Packard)2200 CA闪烁计数器定量过滤器上收集之辐射性。
如a)般评估。
使用配位体程序以非线性回归分析或使用承恩及普鲁索夫(Chengand Prusoff)方程式转换IC50值测定Ki值。
在这些分析中，根据本发明之化合物在D3受体上显现非常良好之亲和力，及对于D3受体之高选择性。
以相似的方式制得下列化合物：
Ph＝苯基
上述未以熔点为特征之化合物具如下之NMR光谱(d6-DMSO)：
实施例号476 1,8-2,1(m，4H)；2,6-2,7(m，4H)；2,8(t，2H)；3,2
(t，2H)；3,5-3,7(b，2H)；3,7-3,9(b，2H)；4,5
(d，2H)；5,1(t，1H)；5,2(s，1H)；6,1(d，1H)；6,2
(m，2H)；7,3(m，5H)；7,7(m，2H)；7,8(d，1H)477 1,8-1,9(m，4H)；2,5-2,6(m，4H)；2,7(t，2H)；3,0
(t，2H)；3,3(s，3H)；3,5-3,8(b，4H)；4,2(s，2H)；
4,5(d，2H)；5,1(t，1H)；5,2(s，1H)；6,2(m，2H)；
7,3-7,4(m，5H)；7,7(m，2H)481 草酸盐 2,1(b，4H)； 3,2-3,4(m，8H)；3,6(s，3H)；3,7
(b，2H)；6,6-6,8(m，3H)；7,2(t，1H)；7,6(m，3H)；
7,7(m，2H)484 草酸盐 2,0(b，2H)；2,8-3,0(b，4H)；3,4-3,5(m，4H)；3,6-
3,7(b，2H)；3,9(s，2H)；5,3(d，2H)；6,1(d，1H)；
6,5-6,8(m，3H)；7,21(t，1H)；7,9(d，1H)；491 草酸盐 2,0-2,3(b，4H)；3,0-3,4(b，8H)；3,6(s，3H)；3,9
(b，2H)；4,1(b，2H)；7,1-7,3(b，1H)；7,5(m，3H)；
7,6(m，2H)；8,6(s，1H)；492 1,7-1,9(m，4H)；2,6(b，2H)；2,8(b，2H)；3,1
(t，2H)；3,6-3,9(b，4H)；6,1(d，1H)；7,0(d，1H)；
7,8(d，1H)；8,5(s，1H)；493 草酸盐 1,9-2,1(b，4H)；2,7(s，3H)；2,8(t，2H)；3,0-3,3
(b，6H)；3,3(s，3H)；3,4(t，2H)；3,7(b，2H)；6,3
(b，1H)；6,4-6,5(m，3H)；7,0(m，1H)；495 富马酸盐 1,6-1,8(b，4H)；2,6(m，2H)；2,7(t，2H)；3,2
(s，3H)；3,3-3,5(m，4H)；5,9(s，2H)；6,2-6,5
(m，3H)；7,0(m，1H)；497 富马酸盐 1,6-1,8(m，2H)；1,8-2,0(b，2H)；2,5-2,7(b，4H)；
2,8-2,9(m，4H)；3,2(s，3H)；3,7-3,9(m，4H)；5,9
(b，2H)；6,5(s，2H)；7,4(d，1H)；498 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,8-2,1(b，4H)；2,7-3,0(b，6H)；3,3
(s，3H)；,5-3,8(b，6H)；6,1(b，2H)；6,6(s，2H)；
6,7(s，1H)；499 盐酸盐 1,3(s，9H)；1,9(b2H)；2,2(s，2H)；2,5(b，2H)；
2,7(b，2H)；3,1(s，2H)；3,4(s，3H)；3,7(s，2H)；
3,8(s，3H)；3,9(s，3H)；5,0(d，2H)；6,5(s，1H)；
6,9(d，1H；7,5(d，1H)；7,7(s，1H)；11,3(b，1H)；500 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,7-1,9(b，4H)；2,5-2,7(b，4H)；2,8-
2,9(b，2H；3,1(t，2H)；3,6-3,7(b，2H)；3,8-4,0
(b，2H)；6,1(d，1H)；6,6(s，2H)；6,9(d，1H)；7,8
(d，1H)501 1,3(s，9H)；1,8-2,0(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8
(b，2H)；3,1(t，2H)；3,4(s，3H)；3,5(b，2H)；3,9-
4,1(b，2H)；4,4(b，2H)；6,5(s，1H)502 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,8-1,9(b，2H)；2,5-2,6(b，2H)；2,7
(b，2H)；3,1(s，2H)；3,6-3,7(b，2H)；3,7-4,0
(m，4H)；5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,1(d，1H)；6,6
(s，2H)；6,9(d，1H)；7,8(d，1H)503 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,8-1,9(b，2H)；2,5-2,6(b，2H)；2,7-
2,8(b，2H)；3,2(s，2H)；3,6(s，3H)；3,6-3,7
(b，2H)；3,7(s，2H)；3,8-4,0(b，2H)；5,0(s，1H)；
5,1(s，1H)；6,6(s，2H)；6,9(d，1H)；7,6(m，3H)；
7,7(m，2H)504 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,8-1,9(b，2H)；2,5(b，2H)；2,6-2,7
(b，2H)；3,1(s，2H)；3,3(s，3H)；3,4(s，2H)；3,5-
3,7(b，2H)；3,8-4,0(b，2H)；4,9(d，2H)；6,0
(s，2H)；6,6(s，2H)；6,9(d，1H)505 富马酸盐 1,3(s，9H)；1,7-1,9(b，4H)；2,5-2,7(b，4H)；2,8
(t，2H)；3,1(t，2H)；3,4-4,0(b，4H)；6,1(d，1H)；
6,5(d，1H)；6,6(s，2H)；7,8(d，1H)；8,2(d，1H)506 1,4(s，9H)；1,8(m，2H)；2,1-2,2(b，2H)；2,6
(m，4H)；2,7(t，2H)； 3,0(t，2H)；3,4(s，3H)；3,5-
4,0(b，4H)；4,6(b，2H)；6,2(d，1H)；8,2(d，1H)507 0,9(t，3H)；1,3(s，9H)；1,4(m，2H)；1,7(m，2H)；
2,1(b，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；2,8(t，2H)；
3,3(s，2H)；3,6-3,7(b，2H)；3,8(s，2H)；3,9-4,0
(b，2H)；5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,1(s，1H)；6,2
(d，1H)；7,8(d，1H)508 0,9(t，3H)；1,3(s，9H)；1,4(m，2H)；1,7(m，2H)；
1,9(m，2H)；2,6(m，4H)；2,7(t，2H)；3,1(d，3H)；
3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,6(m，1H)；3,7(s，2H)；
3,6-3,8(b，4H)；5,0(d，2H)；6,0(s，1H)509 二盐酸盐 0,9(t，3H)；1,3(m，2H)；1,4(s，9H)；1,7(m，2H)；
2,4-2,5(b，2H)；2,9(t，2H)；3,2-3,4(b，4H)；3,5
(s，3H)；3,7-3,8(b，2H)；3,9(s，2H)；3,9-4,2
(b，2H)；4,1(s，2H)；5,4(s，2H)；6,9(s，1H)；8,5
(s，2H)；11,7(b，1H)；14,0(b，1H)510 1,3(s，9H)；2,0-2,1(b，2H)；2,7(t，2H)；2,8
(t，2H)；3,3(s，2H)；3,5-3,8(b，2H)；3,8(s，2H)；
3,8-4,1(b，2H)；5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,2
(m，2H)；7,8(d，1H)；8,2(d，1H)511 1,3(s，18H)；1,6-1,9(b，4H)；2,4(b，2H)；2,7
(b，2H)；2,8(t，2H)；3,2(s，3H)；3,7(m，4H)；5,8
(s，1H)；512 1,3(s，18H)；1,7-1,8(m，4H)；2,5(b，2H)；2,7
(b，2H)；3,0(t，2H)；3,7-3,8(m，4H)；6,0(d，1H)；
7,8(d，1H)；513 1,6-2,1(m，17H)；2,7(s，2H)；3,1(s，2H)；3,3-3,6
(b，6H)；3,4(s，3H)；3,8-3,9(b，2H)；4,8(b，2H)；
6,0(b，2H)；6,8(s，1H)；514 1,6-2,0(m，17H)；2,5(s，2H)；2,6(s，2H)；3,0
(s，2H)；3,5-3,9(b，6H)；5,0(d，2H)；6,0(d，1H)；
6,8(d，1H)；7,8(d，1H)；515 1,7-2,0(m，19H)；2,5(b，2H)；2,7(s，2H)；3,0
(t，2H)；3,5-3,8(b，4H)；6,0(d，1H)；6,8(d，1H)；
7,8(d，1H)；517 二盐酸盐 1,4(s，9H)； 2,4-2,5(b，2H)；3,3-3,6(b，4H)；3,5
(s，3H)；3,7-3,8(b，2H)；3,8-3,9(b，2H)； 3,9-4,2
(b，4H)；5,4(s，2H)；7,1(d，1H)；8,3(d，1H)；8,5
(s，2H)；11,7(b，1H)；14,5(b，1H)518 1,3(s，9H)；1,8-2,0(b，2H)；2,6(t，2H)；2,7
(t，2H)；3,0(d，3H)；3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,6
(s，2H)；3,6-3,9(b，5H)；5,0(d，2H)；6,2(s，1H)；
6,3(m，2H)；7,8(m，2H)519 1,4(s，9H)；1,9(m，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；
3,0(d，3H)；3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,7(s，2H)；
3,6-3,9(b，5H)；5,0(d，2H)；6,1(s，1H)；6,3
(m，2H)；7,6(m，2H)527 盐酸盐 1,2-1,5(b，10H)；1,5-1,8(b，4H)；3,1(m，4H)；3,5
(m，4H)；3,8-4,0(b，4H)；6,8(t，1H)；6,9(b，3H)；
7,1(t，1H)；10,5(b，1H)；526 草酸盐 1,3(s，9H)；1,9-2,1(b，2H)；2,7-3,0(b，4H)；3,4
(b，2H)；3,6(s，3H)；3,6-3,8(b，2H)；3,8(s，2H)；
3,9-4,1(b，2H)；5,2(d，2H)；6,2(m，2H)；6,4
(s，1H)；7,6(m，3H)；7,7(m，4H)528 草酸盐 0,9(t，3H)；1,3(s，9H)；1,4(m，2H)；1,6(m，2H)；
1,9-2,2(b，4H)；2,5(m，2H)；3,0-3,2(b，4H)；3,2-
3,4(b，4H)； 3,5-3,7(b，2H)；3,9-4,1(b，2H)； 6,1
(d，1H)；6,4(s，1H)；7,8(d，1H)529 二盐酸盐 0,9(t，3H)；1,3(m，2H)；1,4(s，9H)；1,7(m，2H)；
2,2(b，3H)；3,0(t，2H)；3,2(b，5H)；3,5(s，3H)；
3,5-4,2(b，7H)；4,5-4,7(b，1H)；7,0(d，1H)；8,6
(s，2H)；11,7(b，1H)；14,2(b，1H)530 草酸盐 1,3(s，9H)；1,9-2,1(b，2H)；2,7-3,0(b，4H)；2,3-
2,4(b，2H)；2,6-4,1(b，4H)；3,9(s，2H)；5,2
(s，1H)；5,3(s，1H)；6,1(d，1H)；6,2(m，2H)；6,4
(s，1H)；7,7(m，2H)；7,8(d，1H)531 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；
3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,7(s，2H)；3,6-3,9
(b，4H)；4,3(s，2H)；5,0(d，2H)；6,2(s，1H)；6,3
(m，2H)；7,8(m，2H)533 1,3(s，9H)；2,1(m，2H)；2,7(m，2H)；2,9(m，2H)；
3,3(s，2H)；3,6-3,8(b，2H)；3,8(s，2H)；3,9-4,1
(b，2H)；5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,1(s，1H)；6,2
(d，1H)；6,3(m，2H)；7,5(m，2H)；7,8(d，1H)532 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；
3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,7(s，2H)；3,6-3,6
(b，4H)；4,3(s，2H)；5,0(s，2H)；6,1(s，1H)；6,3
(m，2H)；7,6(m，2H)539 盐酸盐 2,2-2,3(b，2H)；3,0-3,2(b，2H)；3,5-4,0(b，8H)，
4,2(s，2H)；5,5(d，2H)；6,2(d，1H)；6,9-7,0
(m，3H)；7,0(t，1H)；7,4(m，1H)；7,9(d，1H)；10,9
(b，1H)；540 盐酸盐 2,4(b，2H)；3,2(b，4H)；3,4(s，3H)；3,5(m，2H)；
3,7(b，4H)；4,0(s，2H)；5,3(d，2H)；6,8-7,1
(m，4H)；7,2-7,4(m，3H)；542 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；1,9-2,1(b，2H)；2,6
(m，4H)；2,8(b，2H)；3,2(t，2H)；3,5-3,7(b，2H)；
3,9-4,2(b，2H)；6,2(d，1H)；6,5(s，1H)；6,8
(d，1H)543 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；1,9-2,0(b，2H)；2,6-2,7
(b，4H)；2,8(b，2H)；3,1(t，2H)；3,2(s，3H)；3,5-
3,6(b，2H)；3,9-4,1(b，2H)；6,5(s，1H)；10,8
(b，1H)544 1,3(s，9H)；1,8-2,0(b，4H)；2,6(m，4H)；2,7-2,8
(b，2H)；3,0(m，5H)；3,3(s，3H)；3,5-3,6(b，2H)；
3,9-4,1(b，3H)；6,5(s，1H)545 盐酸盐 1,3(s，9H)；2,1-2,2(b，3H)；2,5-2,6(b，1H)；3,1-
3,3(b，6H)；3,4(s，3H)；3,4-3,8(b，4H)；4,0-4,1
(b，1H)；4,6-4,7(b，1H)；7,0(s，1H)；8,6(s，2H)；
11,3(b，1H)546 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；2,1(m，2H)；2,7(m，4H)；
2,9(m，2H)；3,2(t，2H)；3,8-3,9(b，2H)；3,9-4,0
(b，2H)；6,2(d，2H)；6,3(m，2H)；7,8(m，3H)547 1,3(s，9H)；1,9(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8(t，2H)；
3,1(t，2H)；3,2(s，3H)；3,6-4,0(b，4H)；6,2
(s，1H)； 6,3(m，2H)；7,8(m，2H)；9,2(s，1H)548 1,3(s，9H)；1,9(m，4H)；2,6(t，4H)；2,8(t，2H)；
3,1(t，2H)；3,3(s，3H)；3,5-3,9(b，4H)；4,1
(s，2H)；6,2(s，1H)；6,3(m，2H)；7,8(m，2H)549 1,4(s，9H)；1,9(m，2H)；2,0-2,1(b，2H)；2,7
(m，4H)；2,9(m，2H)；3,2(t，2H)；3,6-3,8(b，2H)；
3,8-4,1(b，2H)；6,1(s，1H)；6,2(d，1H)；6,3
(m，2H)；7,6(m，2H)，7,8(d，1H)550 1,4(s，9H)；1,9(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8(b，2H)；
3,1(t，2H)；3,2(s，3H)；3,6-4,0(b，4H)；6,1
(s，1H)；6,3(m，2H)；7,5(m，2H)；10,0(b，1H)551 1,4(s，9H)；1,9(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8(b，2H)；
3,1(t，2H)；3,4(s，3H)；3,5-4,0(b，4H)；4,3
(s，2H)；6,1(s，1H)；6,3(m，2H)；7,5(m，2H)552 1,3(s，9H)；2,1(m，2H)；2,8(m，2H)；2,9(m，2H)；
3,3(s，2H)；3,8(s，2H)；3,9(t，2H)；4,1(b，2H)；
5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,2(d，1H)；6,5(d，1H)；
7,8(d，1H)；8,2(d，1H)553 盐酸盐 1,3(s，9H)；2,2-2,3(b，1H)；2,5-2,7(b，1H)；3,1
(s，3H)；3,0-3,2(b，2H)；3,5-3,7(b，3H)；3,8-4,1
(m，6H)；4,4-4,5(b，1H)；5,4(d，2H)；6,8(d，1H)；
8,3(d，1H)；11,2(b，1H)；11,9(s，1H)554 1,3(s，9H)；1,9(m，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；
3,2(s，2H)；3,4(s，3H)；3,7(s，2H)；3,8(m，4H)；
4,4(s，2H)；5,0(s，2H)；6,5(d，1H)；8,2(d，1H)555 1,3(s，18H)；2,1(m，2H)；2,8(t，2H)；3,0(t，2H)；
3,3(s，2H)；3,8(s，2H)；3,9(t，2H)；4,1(t，2H)；
5,1(s，1H)；5,2(s，1H)；6,2(d，1H)；6,5(s，1H)；
7,8(d，1H)556 1,3(s，18H)；1,9(m，2H)；2,6(t，2H)；2,7(t，2H)；
3,2(s，2H)；3,4(s，3H)；3,6(s，2H)；3,9(m，4H)；
4,2(s，2H)；5,0(s，2H)；6,5(s，1H)557 盐酸盐 1,3(d，6H)；2,2(b，1H)；2,6(b，1H)；3,0(b，4H)；
3,4(s，3H)；3,5-3,7(b，4H)；3,8(s，2H)；4,1
(s，2H)；5,4(s，2H)；6,8(t，1H)；6,9(s，1H)；8,5
(b，2H)；11,6(b，1H)；559 盐酸盐 1,2(d，6H)；2,1(b，4H)；3,0-3,2(b，8H)；3,5-4,2
(b，4H)；6,1(d，1H)；6,8(t，1H)；6,9(b，1H)；7,8
(d，1H)；11,3(b，1H)；561 1,3(s，18H)；1,9(m，2H)；2,0(m，2H)；2,7(t，2H)；
2,8(t，2H)；3,0(t，2H)；3,2(t，2H)；3,9(t，2H)；
4,0(t，2H)；6,1(d，1H)；6,5(s，1H)；7,8(d，1H)562 1,3(s，18H)；1,9(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8(t，2H)；
3,0(t，2H)；3,4(s，3H)；3,8(t，2H)；3,9(t，2H)；
4,3(s，2H)；6,5(s，1H)564 草酸盐 1,3(s，9H)；2,0(b，2H)；2,2(b，2H)；3,1-3,4
(b，8H)；3,3(b，2H)；3,8(s，3H)；4,0(b，2H)；6,1
(d，2H)；6,9(s，1H)；7,0(d，1H)；7,8(d，1H)；8,1
(d，1H)；563 草酸盐 1,3(s，9H)；1,9(b，2H)；2,2(b，2H)；2,9(t，2H)；
3,1(t，2H)；3,3(b，4H)；3,4(s，3H)；3,7(b，2H)；
3,8(s，3H)；4,0(b，2H)；5,3(b，2H)；6,8(s，1H)；
6,9(d，1H)；8,0(d，1H)；566 1,4(s，9H)；1,9(b，2H)；2,5(b，2H)；2,8(b，2H)；
3,2(s，2H)；3,3(s，3H)；3,6(s，2H)；3,6-3,8
(b，4H)；3,8(s，3H)；4,8(b，2H)；5,0(s，2H)；6,5
(s，1H)；7,0(d，1H)；8,0(d，1H)；567 草酸盐 2,0(b，2H)；2,8(b，2H)；3,0(b，2H)；3,3(s，3H)；
3,4(s，2H)；3,6(b，4H)；3,8(b，2H)；5,1(s，2H)；
5,5(b，2H)；7,0(m，2H)；7,7(t，1H)；568 草酸盐 2,0(b，2H)；2,2(b，2H)；3,0(t，2H)；3,1(m，2H)；
3,2(b，4H)；3,4(s，3H)；3,6(m，2H)；3,9(b，2H)；
6,7(b，2H)；7,0(t，2H)；7,7(t，1H)；569 草酸盐 2,0-2,2(b，4H)；3,0-3,4(m，8H)；3,5(m，2H)；3,9
(b，2H)；6,1(d，1H)；6,5(b，2H)；7,0(t，2H)；7,7
(t，1H)；7,8(d，1H)；570 盐酸盐 1,3(s，9H)；2,0-2,2(b，3H)；2,3-2,4(b，1H)；3,2
(m，6H)；3,4-4,0(b，5H)；4,3-4,5(b，1H)；6,2
(d，1H)；6,8(d，1H)；7,9(d，1H)；8,3(d，1H)；10,8
(b，1H)571 盐酸盐 1,3(s，9H)；2,0-2,2(b，3H)；2,3-2,4(b，1H)；3,1
(s，3H)；3,0-3,2(m，6H)；3,4-4,0(b，5H)；4,3-4,5
(b，1H)；6,8(d，1H)；8,3(d，1H)；10,9(b，1H)；
11,9(s，1H)572 1,3(s，9H)；1,9-2,0(m，4H)；2,6(m，4H)；2,8
(t，2H)；3,0(t，2H)；3,4(s，3H)；3,8(t，2H)；3,9
(b，2H)；4,6(b，2H)；6,5(d，1H)；8,2(d，1H)
Claims (13)
1、一种式I化合物
其中Ar1为
或
R1为H，未取代或经OH、OC1-C6-烷基、苯基或卤素取代之烷基；
R2具R1所述之意义，或为COR1或CO2R1；
当Ar1为C6H5CONH时，A为C3-C15-亚烷基，或者，当Ar1为5-或6-元杂芳环时，A为C4-C15-亚烷基或C3-C15-亚烷基，该基团包括至少一个Z基，其选自O，S，NR1，双键或三键，其中R1为如上所定义，
Ar2为苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，Ar2能够具有1，2或3个取代基，该取代基彼此独立选自OR1，烷基，烷氧烷基，卤烷基，卤素，CN，NO2，SO2R1，NR1R2，SR1，5-或6-元碳环芳香族或非芳香族环及5-或6-元杂环的具1至3个选自O及N之杂原子之芳香族或非芳香族环，该碳环或杂环未取代或经C1-C8烷基、苯基、卤素、OC1-C8烷基、OH、NO2或CF3取代，并且Ar2亦可以稠合于上述形式之碳环，且其中Ar2不能够是经2个羟基取代之嘧啶基，及其生理耐受酸的盐。
2、根据权利要求1的式I的化合物，其中Ar1为
其中R3至R4彼此独立为H或权利要求1中为基团Ar1所提及之取代基，R7具权利要求1所述R2之意义，或为环烷基，且X为N或CH。
3、根据权利要求2的式I的化合物，其中Ar1为
4、根据权利要求3的式I的化合物，其中R3和R4彼此独立为H，OR1，烷基，NR1R2，CN，未取代或经C1-C6-烷基、酰基或卤素取代之苯基，R1或R2彼此独立为H，烷基或苄基；
R7为H，烷基或环烷基；且
X为N或CH。
5、根据权利要求4的化合物，其中R3至R4彼此独立选自H，C1-C6-烷基，OR1，NR1R2，未取代或经C1-C6-烷基、酰基或卤素取代之苯基，其中R1及R2具有上述意义，R7为H或烷基，X为N。
6、根据权利要求5的化合物，其中Ar1为未取代或经OH、烷氧基或苄氧基取代之嘧啶基。
7、根据权利要求5的化合物，其中Ar1为
其中R3为NR1R2，其中R1及R2具权利要求5之意义，且R7为H或烷基。
8、根据权利要求5的化合物，其中Ar1为未取代或经NR1R2取代之硫杂二唑，其中R1及R2具权利要求5之意义。
9、根据前述任一权利要求之式I化合物，其中A为-Z-C3-C6亚烷基，尤指-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-，-Z-CH2C(＝CH2)CH2-，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或一直链-Z-C7-C10-亚烷基，其中Z键结于Ar1且为CH2，O或S。
10、根据权利要求1-8中任一项之式I化合物，其中Ar2为苯基，吡啶基或嘧啶基，其可以具一或二个取代基，该取代基彼此独立选自C1-C6烷基，卤素，CN，卤烷基，烷氧基，NO2，苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，环戊基及环己基。
11、根据权利要求10的式I化合物，其中该取代基彼此独立选自C1-C6烷基，NO2及卤烷基，尤指CF3，CHF2及CF2Cl。
12、一种药物组合物，其包括至少一种权利要求1至11中任一项之化合物，含或不含生理上可接受之载体及/或辅助物质。
13、至少一种权利要求1至11中任一项之化合物在制备用以治疗感应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂之失调的药物组合物中的应用。
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