BG64098B1

BG64098B1 - Заместени аза- и диазациклохептанови и циклооктанови производни и използването им

Info

Publication number: BG64098B1
Application number: BG102616A
Authority: BG
Inventors: Hans-Joerg Treiber; Stefan Blank; Dorothea Starck; Liliane Unger; Hans-Juergen Teschedorf; Karsten Wicke
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1996-01-12
Filing date: 1998-07-09
Publication date: 2003-12-31
Also published as: PL327692A1; ATE273301T1; MX9805499A; BG102616A; HUP9901590A2; EP0877744A1; NO316753B1; CN1212692A; CN1146551C; AU717726B2; EP0877744B1; US6214822B1; TR199801302T2; CA2241787C; CO4790173A1; TW475929B; KR19990077127A; DE59711847D1; KR100441073B1; NZ326332A

Abstract

Съединенията имат висок афинитет спрямо допамин-D3-рецепторите и могат да се използват за лечение на заболявания, обусловени от допамин-D3-лиганди. Те имат формула Ar1 - A - B - Ar2,@в която Ar1, A, B и Ar2 имат значенията, посочени в описанието.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до заместени ава- и диазациклохептанови и циклооктанови производни и до 'Използването на такива съединения. Посочените съединения притежават ценни терапевтични свойства и са приложими особено за лечение на болести, които са свързани с допамин-Оз-лиганди.

Предшестващо състояние на техниката

Съединения от подобен вид с физиологична активност са вече частично известни. Така в патенти DE 21 39 082 и DE 22 58 561 са описани алкално заместени пиримидИнови производни, съответно пиримидонови производни като лекарствени средства за понижаване на кръвно налягане. Тези пиримидинови, съответно пиримидонови производни^имат следните формули

R

в които при съединенията с формула (A) X означава между другото серен атом, А е CR-Cg-алкиленова група и R¹, R², R³ и Z означават различни заместители. При съединенията с формула (В) X и Y означават кислород или сяра, А е С^-Сб-алкиленова група, W е виниленова група и R и Z означават различни заместители.

В патентно описание ЕР-А-361271 са описани производни на пиридилови и пиримидилови производни с формула •у*—, Д <^XCH£H£H₂-n, да r₂ R4 <°u в която R-| означава халоген или водород и Rg означава халоген, X е кислород, сяра или метилен, R3 и R4 са еднакви или различни и означават водород или нисш алкил, η е числото 2 или 3, А означава 2-пиримидилова група или 2- или 3-пиридилова група, при което тези групи могат да бъдат заместени.

Тези съединения са приложими за лечение на психични заболявания.

В патентно описание ЕР-А-454498 са описани съединения с формула

в която А означава между другото -(СН2)т- или -В-(СН2)к*. при което В означава кислород, сяра, в даден случай заместена аминогрупа, -CONH- или -СОО-, R¹ и R² между другото заедно могат да означават алкиленова верига, R³ и R⁴ означават водород или нисша алкилова група и X¹, X² и X³ означават различни заместители. Тези съединения са приложими за лечение на сърдечна аритмия.

В патентни описания ЕР-А-452107 и ЕР-А-369627 са описани съединения, които са структурно подобни и са приложими също за лечение на сърдечна аритмия.

Освен това от патент ВЕ-А-628766 са известни съединения с формула

в която X е халоген или нисш алкилов радикал, Т е пиперазин, метилпиперазин, хомопиперазин или метилхомопиперазин. г е алкилен или алкенилен, А е кислород илисяра и Y е нафтил, халогеннафтил или в даден случай заместен с 1 до 3 остатъка фенилов остатък. Тези съединения са полезни за лечение на шистозомиаза.

Невроните получават своята информация между другото чрез свързани с G-протеин рецептори. Съществуват многобройни вещества, каито проявяват своето: действие чрез тези рецептори. Едно от тях е допаминът,

Има потвърдени познания за наличието на допамин и за неговото физиологично действие като невромедиатор. Наруше- . ний в обмяната на допамииа са във връзка с етиологията на шизофренията и на паркинооновата болест. Лечението на тези и други заболявания се осъществява с лекарствени средства, които влизат във взаимодействие с допаминовите рецептори.

До 1990 година бяха фармакологично ясно дефинирани два подтипа допаминови рецептори, а именно D-| и О2-рецепторите.

В последно време беше установен трети подтипа; а именно □з-рецептор, който проявява ефект като средство, което действа срещу психически нарушения (вж. J.C. Schwartz et al., The Dopamin D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, в Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Издателство Raven Press, New York 1992, стр. 135-144).

Оз-рецепторите са изследвани предимно за действие в лимбичната система. При това е прието, че един селективен D3антагонист, макар че притежава антипсихотичните свойства на Оз-антагонистите, не би трябвало да има тяхното неврологично странично действие. (Р. Solokoff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Solokoff et aL, Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3), as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

От авторите P.J. Murray et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, No. 3, 219-222 (1995) вече са описани арилпиперазини с формула

в която R¹ и R² означават водород или СН3О и X е Вг, 4 ацетилфенил, 4-метилсулфонилфенил или 4-аминофанил, които притежават висок афинитет и селективност спрямо допамин D3 рецепторите.

По изненадващ начин сега е установено, че определени азаи диазациклохептанови и циклооктанови производни притежават висок афинитет спрямо допамин Оз-рецепторите и ограничен афинитет спрямо О2-рецепторите. По този начин сега са създадени съединения, селективни спрямо Оз-лиганди.

Техническа същност на изобретението

Обект на настоящото изобретение са съединения с обща формула

Ar¹ - А - В - Ar² I в която

Аг¹ означава остатъците

или един 5- или 6-членен хетероароматен моноцикъл с 1, 2 или 3 хетероатома, които независимо един от друг са избрани от Ο, N или S, при което Аг¹ в даден случай може да има 1, 2,3 или 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR¹, алкил, който в даден случай е заместен с ОН, 00·|-0θалкил или халоген, С2-Сб-алкенил, С2-Се-алкинил, циклоалкил, халоген, циано, CO2R¹, NO£, NR¹R², SR¹, CF3, C.HF2, фенил, който в даден случай е заместен с Οι-Οθ-алкил, ОС·,-Οθ-алкил, ацил, фенил, амино, нитро, циано или халоген, фенокси, който в даден случай е заместен с С-рСе-алкил, ОС-рСе-алкил или халоген, Οι-Οθ-алканоил или бензоил;

R¹ е водород, алкил, в даден случай заместен с ОН, ОС^Οθ-алкил, фенил или халоген;

R² има значенията, посочени за R¹ или означава групата COR¹ или CO2RI;

А означава С3-С15-алкиленова група, в случаите, когато Аг¹ означава групата CgHsCONH, или когато Аг¹ означава 5или 6-членен хетероароматен моноцикъл, А означава 04-0-)5алкиленова група или С3-С15-алкиленова група, които имат най-малко една Z група, която е избрана от О, S, NR¹, двойна или тройна връзка, при което R¹ има посочените по-горе значения,

В означава 7- или 8-членен наситен пръстен с един или два азотни хетероатома, при което азотните хетероатоми се намират в 1,4- или 1,5-та позиция, а пръстенът е свързан на първа позиция към остатъка А и на 4-та или на 5-та позиция към остатъка Аг² , при което пръстенът освен това може да има една двойна връзка на 3-та или 4-та позиция в моноазацикъла и в 6-та позиция на 1,4-диазацикъла;

Аг² е фенил, пиридил, пиримидинил или триазинил, при което Аг² в даден случай е заместен с 1, 2, 3 или 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR¹, алкил,

Сг-Сб-алкенил, С2-Сз-алкинил, алкоксиалкил, халогеналкил, халоген, циано, CO₂R¹, NO2. SO2R¹, NR¹R², SO2NR¹ R², SR¹, 5- или 6-членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5- или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които са избрани от О, S и N, при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с Ci-Cg-алкил, фенил, фенокси, халоген, OCi-Gg-алкил, OH, N02 или CF3, при което R¹ и R² имат посочените по-горе значения и Аг² в даден случай може да бъде кондензиран също с карбоциклен пръстен, който е от вида, дефиниран по-горе_?и при условие, че Аг² не може да означава пиримидинилов остатък, който е заместен с 2 хидроксилни групи, както и солите на тези съединения с физиологично приемливи киселини.

Съединенията съгласно изобретението са селективни допамин-Оз-рецепторни лиганди, които се свързват регионселективно в лимбичната система и поради ограничения им афинитет * спрямо О2-рецепторите имат πό-малко странични ефекти в сравнение с класическите невролептици, които са D2рецепторни антагонисти. Затова съединенията са приложими за лечение на заболявания, които се влияят от допамин-Озрецепторни антагонисти, съответно агонисти, напр. за лечение на заболявания на централната нервна система, особено на шизофрения, депресия, невроза и психоза.

В описанието на настоящото изобретение са използвани понятия, които имат посочените по-долу значения:

алкил (също в остатъците алкокси, алкиламино и т.н.) означава алкилова група с права или разклонена въглеродна верига с 1 до 8 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атома и по-специално 1 до 4 въглеродни атома. Алкиловата група може да има един или повече заместители, които независимо един.от друг са избрани от ОН и ОС1-С3алкйл.

Примери за алкилова група са метил, етил, п-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, трет. бутил и т.н.

Циклоалкил означава^по-специално Сз-Сз-циклоалкил, като циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил. Алкилен означава за предпочитане остатък с права или разклонена въглеродна верига с 4 до 15 въглеродни атома, особено се предпочита остатък с 4 до 10 въглеродни атома, съответно с 3 до 15, по-специално от 3 до 10 въглеродни атома, когато алкиленовата група обхваща една от посочените групи,

Алкиленовите групи могат в даден случай да бъдат заместени с поне една Z група от посочените по-горе при дефиниране на значенията на А. Тази група, както и двойната или тройната връзка, могат да бъдат разположени на което и да е място в алкиленовата верига или в позиция 1 или 2 на групата А (отнесено спрямо остатъка Аг¹). Особено предпочетени значения на А в съединенията съгласно изобретението с формула I са тези, в които А означава -Z-Сз-Сз-алкилен, по-специално -Z-CH2-CH2-CH2-, -Z-CH2-CH2-CH2-CH2-, -Z-CH2-CH = CHCH2-, -Z-CH2-C(CH₃) = CHCH2-, -Z-CH2-C( = CH₂)CH2-, -Z-CH2-CH(CH3)CH2- или -Z-C7-C1 Q-алкиленов остатък с права въглеродна верига. При това особено предпочитано значение на А е -Z-Сз-Сз-алкиленов остатък, когато Аг* е в даден случай заместен пиримидинов или триазолов остатък и един -Z-C7-C1 Q-алкиленов остатък с права въглеродна верига, когато Аг¹ е в даден случай заместен тиадиазолов пръстен.

Z може при това да означава СН2 и е за предпочитане СН2. 0 и особено S.

Халоген означава F..CI, Вг или I.

Халогеноалкил може да обхваща един или повече, поспециално 1, 2 или 3 халогенни атома, които са свързани към »

един или повече С-атоми, за предпочитане в а- или со-позиция.

Особено предпочитани са CF3, CHF2. CF2CIили CH2F.

Ацил означава за предпочитане НСО или;С1-^с6'^{алкил_со и}по-специално ацетил.

Когато Аг¹ е заместен, може да има заместители също и към азотния хетероатом.

За предпочитане аН означава:

в които

R³-д о R⁶ са Н или имат значения, посочени по-горе за.

заместителите на остатъка аН,

R/ има значенията, посочени по-горе за заместителя R². и

X θ N или СН. Когато бензамидният остатък е заместен, то заместителите са за предпочитане на т- или р-място.

Особено предпочитани значения на Аг¹ са:

в които R³ до R⁵, R⁷ и X имат посочените по-горе значения, и означава за предпочитане:

ьй-	Jl Ν--NK^r7 Ν--X Ύ .>λΛ. „·Α>
3 ^R\^?X^CONH	~ R⁴ _D3
R⁵	'XX X

в който R³ до R⁵, R⁷ и X имат посочените по-горе значения.

Остатъците R³ до R³ означават за предпочитане Н, C-j-Cgалкил, OR¹, NR¹R², SR¹, фенил, в даден случай заместен с С-|-Сб-алкил, ацил или халоген, и халоген, при което R¹ и R²имат дадените по-горе значения.

Остатъкът В а за предпочитане:

Остатъкът Аг² може да има един, два, три или четири заместителя, за предпочитане един или два заместителя, които са по-специално в т- и/или р-позиция. За предпочитане те са избрани от С-|-Сб-алкил, халогеналкил, нитро, халоген и са поспециално хлор, фенил, пиролил, имидазолил, пиразолил, тиенил, циклопентил и циклохексил. Когато един от заместителите е Ci-Cg-алкил, то той е за предпочитане с разклонена въглеродна верига, по-специално изопропил или трет. бутил.

За предпочитане Аг² означава в даден случай заместен фенил, 2-, 3- или 4-пиридил или 2-, 4(6)- или 5- пиримидинил.

Когато един от заместителите на остатъка Аг² е 5- или 6 членен хетероциклен пръстен, то той е за предпочитане напр. пиролидинов, пиперидйнов, морфолинов.пиперазинов, пиридинов, 1,4-дихидропиридинов, пиримидино'в, триазинов, пиролов, тиофенов, тиазолов, имидазолов, оксазолов,- изоксазолов, пиразолов или тиадиазолов остатък, при което е за предпочитане пиролов, имидазолов, пиразолов или тиенилов остатък.

Когато един от заместителите на остатъка Аг² е карбоциклен остатък, се има предвид по-специално фенил,. циклопентил или циклохексилов остатък.

Когато Аг² е кондензиран с карбоциклен остатък, то той е за предпочитане нафталинов, дихидронафталинов или тетрахидронафталинов остатък.

Изобретението се отнася също до присъединителни соли на съединенията с формула I с физиологично приемливи киселини. Като физиологично приемливи органични или неорганични киселини се имат предвид, напр. солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, млечна киселина, винена киселина, адипинова киселина или бензоена киселина. Други подходящи за използване киселини са описаните в Fortschritte der Arzneimittelforschung, Band 10, стр. 224 и следващи, Идателство Birkhaeuser, Basel und Stuttgart, 1966.

Съединенията c формула I могат да имат много асиметрични центрове. Изобретението включва не само възможните рацемати, но особено също енантиомерите и диастереомерите. Изобретението включва също съответните тавтомерните форми.

Методът за получаване на съединенията с формула (I) се състои в това, че:

а) съединение с обща формула II

Аг¹ 7 Z - А - Y¹ (II) в което Y¹ е обичайна напускаща група, като напр. халоген, алкансулфонилокси, арилсулфонилокси и т.н.^и Z има дадените по-горе значения, .

взаимодейства със съединение с обща формула (III)

Н - В - Ar² (III) , или

b) съединение c обща формула (IV)

Ar* - А¹ - Z¹H (IV) в която Z¹ е О, NR¹ или S и А¹ означава С-|-С·, 5-алкилен или проста връзка, взаимодейства със съединение с обща формула V

У! - А² - В - Ar² (V) в която Ϋ1 има посочените по-горе значения, А² означава Сз-С^б-алкилен, при което А¹ и А² заедно имат от 3 до 15 въглеродни атома, или

c) съединение с обща формула (VI)

Ar¹ - У¹ . (VI) в която у1 има посочените по-горе значения, ♦

взаимодейства със съединение с обща формула VII

Η - Ζ¹ - А - В - Ar² (VII) в която Ζ1 има посочените по-горе значения, или

d) съединение с формула (VIII) . NC - А - В - Ar² (VIII) ’ се превръща в съединение от типа σ'формула (IX)

NH

Ar - В - A - C (IX)

NH което взаимодейства c дикарбонилно съединение по познат начин; или

е) за получаване на съединение с формула I, в което Аг¹означава бензамиден остатък, съединение с обща формула (X)

в която Y² означава ОН, ОС-рС^алкил, хлор или заедно с CO образува активирана естерна група, взаимодейства със съединение с обща формула (XI)

Z² - А² - В - Ar² (XI) в която А² има посочените по-горе значения и Z² означава ОН или NH2Съединенията с формула III са изходни за получаване на съединенията с формули V, VII, VHI и се получават^когато:

а) съединение с обща формула (XII)

НВ¹ (XII) в която В¹ е остатък с формула

взаимодейства със съединение с обща формула (XIII)

Y1 - Ar² (XIII) в която γ1 означава една от посочените по-горе напускащи групи и А² има посочените по-горе значения; или

Ь) съединение с обща формула (XIV)

Η - В² (XIV) в която В² е остатък с формула

където η означава числото 1 или 2, взаимодейства по познат начин със съединение с обща формула (XV)

Υ² - Ar² (XV) в която Υ² означава Br, CI или I и А² има посочените по . горе значения, както е описано напр..от S.C. Buchwald et al.,

Angew. Chem. 1995, 107, 1456 или от J.F, Hartweg et al., ^:

Tetrahedron Lett 1995, 36, 3604, съответно от J.K. Stille et al., Angew. Chem. 1986, 98, 504, или от Pereyre M. et al., Tin in Organic Synthesis, Butterworth 1987; или

c) съединение c обща формула (XVI)

HN C=O НьЛЛ (XVI) ИЛИ \_V^O където n означава числото 1 или 2, взаимодейства със съединение с формула М - Аг², в която М означава метал, напр. Li, MgY². МАг² може да се получи от съединения с формула XV по методи, описани в литературата.

Съединенията от видовете с формули Аг¹, както и Аг² са познати или могат да се получат по известни методи, както напр. е описано от A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, или The Chemistry of Heterocyclic Compounds, J. Wiley & Sons Inc. NY и цитираната там литература.

Съединенията от типа с формула В са познати или могат да се получат аналогично на познати методи за получаване, като напр.:

1,4- и- 1,5-диазациклоалкани: L. Borjeson et al, Acta Chem. Scand. 1991, 45, 621, Majahrzah et al Acta Pol. Pharm., 1975, 32, 145, _ 1,4-диазациклоокт-6-ен: W. Schroth et al. Z. Chem. 1969,

9, 143,

- 1-азациклооктанон: N.J. Leonard et al. J. Org.

Chem. 1964, 34, 1066,

1-азациклохептанон: A. Yokoo et al. Bull Chem. Soc.

Jpn. 1956, 29, 631.

Получаването на съединенията съгласно изобретението и на изходните и на междинните продукти може да се проведе аналогично на някои от методите, описани в цитираните по-гора патентни публикации.

Описаните по-горе методи се провеждат обикновено в разтворител при температура между стайната температура и температурата на кипене на използваните разтворители. Подходящи разтворители са напр. етилацетат, тетрахидрофуран, диметилформамид, диметилсулфоксид, диметоксиетан, толуен, ксилен, кетон, като ацетон или метилетилкетон или алкохол, като етанол или бутанол.

При желание се работи в присъствие на средство, свързващо киселина. Подходящи са неорганични бази, като натриев или калиев карбонат, натриев метилат, натриев етилат, натриев хидрид и металорганични съединения, като бутиллитий или алкилмагнезиеви съединения, или органични бази, като триетиламин или пиридин. Последните могат едновременно да служат като разтворител.

Взаимодействията могат да се провежда в даден случай при

- използване на катализатори, като напр. преходни метали и техни комплекси, напр. Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 или Pd(P(oTol)3)4, или катализатори на фазовия преход, като напр. тетрабутиламониев хлорид или тетрапропиламониев бромид.

Изолирането на суровите продукти се осъществява по познат начин, напр. чрез филтриране, дестилиране на разтворителя . или чрез екстракция от реакционната.смес и-тн. Пречистването на получените съединения може да се осъществи по познат начин, напр. чрез прекристализация из разтворител, чрез хроматография или чрез превръщане в присъединителна с киселина сол.

Присъединителните с киселина соли се получават по познат начин чрез смесване на свободна база със съответна киселина, в даден случай в разтвор в органичен разтворител, напр. нисш алкохол, като метанол, етанол или пропанол, етер, като метилтрет. бутилетер, кетон, като ацетон или метилетилкетон или естер, като етилацетат.

За лечение на изброените заболявания съединенията съгласно изобретението се прилагат по познат начин орално или парентерално (субкутанно, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално). Приложението може да се осъществи също чрез вдишване или впръскване през носоглъдката.

Дозирането зависи от възрастта, състоянието, теглото на пациента, така и от начина на приложение. Обикновено се използва около 10 до 1000 mg на пациент дневно при орално приложение и около 1 до 500 mg дневна доза на пациент при парентерално приложение.

Изобретението се отнася също до фармацевтично средство, съдържащо съединения съгласно изобретението. Това средство се приготвя в. обичайните форми за приложение, в твърдо или течно състояние, напр. като таблети, филмтаблети, капсули,прахове, гранулати, дражета, супозитории, разтвори или спрейове. Активните вещества при това могат да се преработват с помощта на обичайните галенични помощни средства, като свързващи вещества при таблетирането, пълнители,, консерванти, разбухващи таблетите средства, регулиращи течливостта средства, омекотители, омрежващи вещества, диспергиращи средства, емулгатори, разтворители, средства, забавящи освобождаването на активното вещество, антиокислители и/или носещи газове (вж. Н. Sucker et al,, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Така приготвените форми за приложение съдържат обикновено активното вещество в количество от 1 до 99 тегл. %.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери служат за илюстриране на изобретението^без да го ограничават.

Пример 1 ·

-[2-трет. бутил-6-трифлуорометил-пиримидин-4-ил]-4-[3-(4хидроксипиримидин-2-ил)меркаптопропил]хексахидро-(1Н)-1,4диазепин фумарат

ОН

Получаване на изходните съединения:

а) 2-трет. бутил-4-хидроксй-б-трифлуорометил-пиримидин

Получаването на посочения πό-горе пиримидин се извършва по познат сам по себе си начин, чрез кондензация на 2,2-диметилпропион-амидин с етилестер на трифлуороцетната киселина и натриев етилат в етанол, както е описано в Heterocyclic 'Compounds, Vol. 52, The Pyrimidines, стр. 189 и следващи, D.J. Brown et.al·., Издателство John Wiley and Sons, 1-994.

T. кипене 187-188°C.

По аналогичен начин се получават 4-хидроксипиримидини с формула:

НО

R	Т.т. [°C]
ЬСдНд	169
П-С3Н7	120
cf₂ci	135-136

Ь) 2-трет. бутил-4-хлор-6-трифлуорометилпиримидин

Хидроксипиримидинът от етап а) се превръща в хлорно съединение при взаимодействие с фосфороксихлорид или тионилхлорид по сам за себе си познат начин, както е описано напр. в Heterocyclic Compounds, Vol. 52; The Pyrimidines, стр. 329 и следващи, Издателство John Wiley and Sons, 1994.

Съединението се получава във вид на жълтеникаво масло.

По аналогичен начин се получават 4-хлорпиримидйни с формула:

R	Т.т. [°C]
ЬСдНд	масло
П-С3Н7	масло
cf₂ci	масло

с) 1-[2-трет. бутил-6-трифлуорметилпиримидин-4-ил]-хексахидро-(1 Н)-1,4-диазепин g (0.18 mol) хомопиперазин се разтваря в 25 ml етанол и към него при температура на кипене под обратен хладник се прибавя на капки в продължение на 1 час разтвор на 7.2 g (0.03 mol) от получения в етап Ь) хлорид в 10 ml етанол. След като се разбърква 30 минути за протичане на взаимодействието_/реакци- ³онната смес се охлажда и за да се разработи се смесва с 200 ml вода и многократно се екстрахира с общо 200 ml метиленхлорид. Органичната фаза след това се промива с вода, суши се над сух натриев сулфат и се подлага на изпаряване. Получава се желаното съединение във вид на жълтеникаво масло, което се използва в този суров вид в следващия етап.

Добив 98 теорет. %.

По аналогичен начин се получават и следните съединения:

1-арил-1,4-диазепини с формула:

Аг2	Т.т. [°C]
^~^cf₂ci	масло
	масло
	масло
-С/ ^NO2	74-75

d) 1-[2-трет. бутил-6-трифлуорметилпиримидин-4-ил]-4-(3хлорпропил)хексахидро-(1 Н)-1,4-диазепин

Смес на 5 g (0.0165 mol) от полученото в етап е) съединение с 2.5 g (0.025 mol) триетиламин и 3.15 g (0.02 mol) 1-бром-Зхлорпропан в 50 ml тетрахидрофуран се кипи под обратен хладник в продължение на 10 часа.. Разтворителят се отдестилира,.остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. След изсушаване и изпаряване на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез флаш-хроматография (силикагел).

Добив 4.8 g (77 теорет %) във вид на жълто масло.

По аналогичен начин се получават следните съединения:

1-арил-4-халогеналкил-1,4-диазепини с формула

Hal - alk

Hal	alk	Ar²	T.t. (°C)
Cl	-CH_rCH-CH₂- CH₃	⁴CF₃	масло
я	.сн_гс-сн₂сн₂	u	масло
я	' <сн₂)₃-		масло
Η	II	7=^<<	масло
u	II		масло
It	- CH_Z <j?=CH-CH_rCH₃	^CF₃	масло
Й	' (CH₂)₃-	CF₃ 6	масло
It	II	O^^NO2	масло

Получаване на крайния продукт g (0.013 mol) от полученото в етап d) съединение се разтваря в 25 ml диметилформамид и се прибавя на капки в продължение на 1 час при 100°С при разбъркване към разтвор на 2.03 g (0.016 mol) 2-тиоурацил, 0.38 g (0.016 mol) литиев хидроксид и 1 g (0.02 mol) натриев йодид в 50 ml диметилформамид. Реакционната смес се оставя да реагира в продължение на 3 часа. След , дестилиране на разтворителя във вакуум остатъкът се разрежда с 150 ml вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. След промиване на екстракта с вода, изсушаване с натриев сулфат и изпаряване на разтворителя се получава остатък, който се пречиства чрез хроматография (флашхроматография, силикагел, елуент метиленхлорид с 2.5 - 5 % метанол)

Добив: 4 g във вид на светло масло.

NMR: CDCI₃. δ 1.3 (s, 9Н); 1.85 - 2.25 (m, 4Н); 2.6 (т, 4Н); 2.8 (т, 2Н); 3.2 (t, 2Н); 3.5 (т, 2Н); 4.0 (т, 2Н); 6.2 (d, 1Н); 6.5 (s, * 1Н); 7.8 (d, 1Н).

Чрез смесване на етанолния разтвор на веществото с фумарова киселина се получава фумарат:

C2iH29F3NeOS · С4Н4О4, Мол. тегло 586.6

Т.т. 188-189°С

При използване на различни халогеналкил-1,4-диазепини (като напр. тези от пример 1d) и различни меркаптозаместени хетероцикли, като тиоурацил, 5.-амино-2-меркапто-триазоли и 5амино-2-меркапто-тиадиазол по подобен начин се получават съединенията, които са дадени в следващата Таблица 1: .

Ar¹—S—alk—N N—Ar² o

Таблица 1

ΠρπΜ.Νό	Ar¹	alk	Ar²	T. t. [°C]
2	OH ά.	-(CH₂)₃-		155-162 оксалат
3	tt	tt	N— “Ο¹ ^CF₂C1	83-85 оксалат
4	tt	If	CF₃	177-182 фумарат
5	tt	«	.cr₃ —θ—K°²	72-74
6	tt	-CH₂-CH-CH₂- CH₃	4	116-119
7	If	-CH₂-C-CH₂- CH₂	N=Y-	174-180 оксалат
8	tt	tt	N— А/.	60-70 оксалат'
9·	N--N II X h₂ 1 CH₃	-(CH₂)₃-	Ν— ^CF₃	166-167 фумарат
10	tt	tt	-Λζ^Η	55-60

Прим-No	Ar¹	alk	Ar²	Fp. [°C]
11	Η	η	'''''-CF₂C1	110-115 оксалат
12	η	Η	.CF₃ ~o	136-1'40 хидрохлорид
13	η	Η	/CF₃ --'y—no₂	95-98
14	Ν--Ν Χ,Α ΗΝ , «Ά.	it	'^'CF₃	142-144
15	Ν--Ν ,Α.Α н₂ 1 сн₃	-сн₂-сн-сн₂- CHj		125-128
16	rt	-сн₂-с-сн₂II сн₂	N—	113-119 оксалат
17	η	η	N—A \ ^N \CF₃	230-232 хидрохлорид
18	Ν--Ν Ν Η₂	-(сн₂)₃-	N— ЧУ ^CF₃	01
19	Η	it	ⁿ=Z^ 4/ ^CF₂C1	109-110
20	Μ	п	-Г-	60-67

Прим. No	Af1	alk	Аг2	Т.т. (°C)
. 21	м	-сн₂-сн-сн₂- сн₃	и	180-190 Хидрохлорид
22	II	-снус-снг- <4	н	119-122
23	II	-сн₂- сн-сн₂- СН₃		92-97 Оксалат

Пример 24*

4-Бромбензоена киселина-[4-{-4-(2,6-бис-трет.бутилпиримидин-4-ил)}-(хексахидро-(1 Н)-1,4-диазепин-1-ил)бутил]амид

Получаване на изходните съединения

а) Хексахидро-1 Н-1-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-(4-фталимидобутил)-(1 Н)-1,4-диазепин g (0.033 mol) от получения в пример 1с) диазепин, заедно с 9.8 g (0.035 mol) М-(4-бромбутил)фталимид и 9.1 д (0.066 mol) калиев карбонат в 120 ml ацетонитрил се нагряват в продължение на 8 часа при кипене под обратен хладник. Реакционната смес се филтрира и филтратът се подлага на изпаряване. Полученият остатък се използва в следващия етап без пречистване.

Добив 16.2 g (98 теорет. %).

Проба от продукта се прекристализира из етанол.

Т.т. 97-99°С.

По аналогичен начин се получават следните съединения с формула:. О

О

afk	Аг²	Т.т. (°C)
-(СН₂)з-		89-92
CH_Z <р=сн-сн_гСН₃	II	130-132
-(СН₂)з-		119-121
-(GH₂)4-	Н	207-209
-(СН₂)д-		190-192

Ь) Хексахидро-1 Н-1-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-(4-аминобутил)-1,4-диазепин g (0.03 mol) от продукта^получен в етап а)?се нагрява при разбъркване заедно с 6 g хидразинхидрат в 200 ml етанол в продължение на 2 часа при температура на кипене. След това

- получената утайка се филтрира и филтратът.се подлага на изпаряване. Остатъкът се разтваря в етилацетат, филтрира се още веднаж, промива се с вода, суши се и се изпарява отново.

Получава се 9.2 g (83 теорет. %) от продукта във вид на масло.

По аналогичен начин се получават съединения с формула:

alk	Аг²	Т.т. (°C)
-(СН₂)4-	е	масло
-(сн₂)₃-	и	масло
-(СН₂)₄-	^^CF2Q	масло
-(СН₂)з-		дихидрохлорид 241-245

Получаване на крайните продукти g (0.0083 mol) от полученото, в етап Ь) съединение се разтваря заедно с 0.9 g (0.009 mol).триетиламин в 60 ml тетрахидрофуран и към разтвора се прибавя на капки в продължение на 10 минути при стайна температура разтвор на 2 g (0.009 mol) 4-бромбензоилхлорид в 10 ml тетрахидрофуран. След един час разтворителят се’ дестилира във вакуум, остатъкът се’ смесва с вода и се екстрахира.двукратно с метиленхлорид. Остатъкът, получен след изсушаване и изпаряване на ’ разтворителя^се пречиства чрез флаш-хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид с 3 % метанол).

Добив: 4.2 g (93 теорет. %).

Т.т. 125-127°С (из диизопропилетер/изопропанол) ^с28Н42^Вт^5О, Мол. тегло 544.6.

При използване на различни аминопроизводни (аналогично на пример 24Ь) и на известното съединение бензоилхлорид се получават съединенията, дадени в следващага Таблица 2.

Таблица 2,

CONH—(СН₇)—Ν N—

2п

Прим. Nr.	R	η	Аг²	Т.т. (°C)
25	Вг	3	н	169-171
26	11	4		74-76 Оксалат
27	t-бутил	4	м	165-167 Оксалат
28	О-°-	4	II	104-107 Оксалат
29	Вг	4		92-94 Оксалат
30	1	4	п	110-115 _ Окралат .

Пример 31.

4-[4-{4-бензилокси-пиримидин-2-ил}аминобутил]-1-[2-трет. бутил-6’-трифлуорометил-пиримидин-4-ил]хексахидро-1 Н-1,4бензазепин-оксалат

2.7 g (0.007 mol) от полученото съгласно Пример 24Ь) аминосъединение се смесва с 0.3 g натриев хидрид (0.009 mol) в 20 ml диметилформамид. След време за протичане на реакцията от 1 час се добавя 1.6 g (0.006 mol) 4-бензилокси-2-метилсулфонилпиримидин (получен чрез окисление на 4-бензилокси -2 метилмеркаптопиримидин), разтворен в 10 ml диметилформамид и реакционната смес се бърка в продължение на 72 часа при стайна температура.

След това се смесва с вода, екстрахира се с етилацетат, екстрактът се суши и се подлага на изпаряване. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид с 4 % метанол).

Добив на чист продукт 1.0 g (30 теорет. %).

Оксалат: т.т. 145-150°С.

C29H33F3N7O · С2Н4О4, мол. тегло 647.7.

Пример 32.

-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-[4-{4хидроксипиримидин-2-ил}аминобутил]хексахидро-(1 Н)-1,4диазепин

0.7 g (0.001 mol) от полученото в предишния пример съединение се хидрира в метанол при Нормални условия в присъствие на катализатор паладий върху въглен (10 % Pd).

Добив 0.6 g (100 теорет. %).

Т.т. 111-115°С.

C22H32F3N7O · 0244(2)4, мол. тегло 557.5.

Пример 33«

-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-[4-{4хидроксипиримидин-2-ил}бутил]хексахидро-1 Н-1,4-диазепин

а) 1-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-(4цианобутил)хексахидро-1,4-диазепин

9.1 g (0.03 mol) от диазепина, получен съгласно пример

1с), заедно с 3.5 g (0.03 mol) 5-хлорвалеронитрил, 9.1 g триетиламин (0.09 mol) се разтварят в 100 ml диметилформамид и_ сместа се нагрява при 100°С в продължение на 24 часа.. След това разтворителят се дестилира във вакуум. Прибавя се вода и се екстрахира с етилацетат, след което екстрактът се суши над натриев сулфат и се подлага на изпаряване. Остатъкът се използва в този суров вид в следващия етап.

Добив 9.1 g във вид на кафяво масло.

Ь) 1-[2-трет. бутил-6-трифлуорометил-пиримидин-4-ил]-4-(4амидинобутил)хексахидро-1,4-диазепин хидрохлорид

9.1 g (0.024 mol) от описания по-горе нитрил се разтваря в 2 ml етанол и 50 ml метиленхлорид (и двата безводни) и през сместа при охлаждане до температура 0 до 10°С се прекарва сух газообразен хлороводород до насищане на реакционната смес. След разбъркване през нощта получената утайка се отделя на смукателен филтър и филтратът се концентрира.

Добив: 7.6 (58 теорет. %)

Получаване на крайния продукт

4.4 g (0.01 mol) от получения по-горе амидин се разбърква в продължение на една нощ с натриево съединение на етилестер на формилоцетната киселина (получена както е описано в J. Org. Chem. 35 (1970), стр. 2515 и следващи).(2.8 д, (0.02 mol)) в 50 ml вода и 20 ml тетрахидрофуран. Реакционната смес се екстрахира многократно с етилацетат и органичната фаза се. суши и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуент метиленхлорид с 4 % метанол).

Добив 1.9 g (42 теорет. .%) във вид на масло.

NMR: CDCI₃. δ 1.3 (8., 9Н); 1.8 - 2.0 (m, 4Н); 2.0 (т, 2Н); 2.4 2.6 (m/br, 6Н); 2.5 (t/2H); 3.5 (т, 1Н); 4’0 (т, 2Н); 6.2 jd, 1Н); 6.5 (s, 1Н); 7.8 (d, 1Н).

^22^31^3^60- ^мол- тегло 425.5.

Оксалат:С22^н31^рзМбО*^с2Н4°4-^мол-^{тегло 542}·⁵·

Т.т. 173-177°С (с разлагане).

Пример 34»

1-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-4-ил]-4-[3-{4бензилоксипиримидин-2-ил}оксипропил]хексахидро-(1 Н)-1,4диазепин

8.9 g (64.5 mmol) З-бромпропанол-1 се разтваря в абсолютен тетрахидрофуран и се смесва последователно с 6.52 g (64.5 mmol) триетиламин и каталитично количество от натриев йодид, както и 16.2 g (53.7 mmol) от азепина, получен в пример 1 с), след което реакционната смес се нагрява в продължение на 16 часа под обратен хладник. За разработване на сместа утаените соли се отделят чрез филтриране и матерната луга се подлага на изпаряване във вакуум. Полученото масло се разтваря в дихлорметан, органичната фаза се промива с вода, суши.се над натриев сулфат и се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2. елуент метиленхлорид:метанол = 98:2), при което се получава безцветно масло.

Добив 10.11 g (53 %).

b) Краен продукт

2.45 g от продукта^получен в предишния етап, разтворен в ml абсолютен диметилформамид^се смесва на порции при

- стайна температура под инертна атмосфера с 0.26 g (8.52 mmol) натриев хидрид (80 %), след което сместа се бърка в продължение на 30 минути. Тогава се прибавя на капки 1.5 g (5.68 mmol) 2-метансулфонил-4-бензилокси-пиримидин (получен аналогично на метод известен от литературата: W.E. Barnett, R.F. Koebel Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), разтворен в 15 ml абсолютен диметилформамид. След 7 часа на протичане на реакцията, за разработване сместа се излива във вода, екстрахира се с трет. бутилметилетер, органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява във вакуум. Полученото масло се пречиства чрез колонна хроматография (SiO^. елуент метиленхлорид:метанол = 98:2), при което се получава продукта във вид на масло.

Добив: 1.6 g (2.9 mmol, 52 %).

За получаване на хидрохлорид маслото се разтваря в етилацетат/етилетер под инертна атмосфера и се смесва с етерна солна киселина, след което получената сол се изолира чрез филтриране на смукателен филтър.

. . Т.т. 110-112°С. . .

^мол· тегло 581.1.

Пример 35,

-[2-трет. бутил-6-трифлуорометилпиримидин-2-ил]-4-[3-{4хидроксипиримидин_:2-ил}оксипропил]хе.ксахидро-(1 Н)-1,4диазепин

1.4 g (2.6 mmol) от съединението, получено по пример 34, разтворено в 40 ml етилацетат^се хидрира с водород под атмосферно налягане при стайна температура в присъствие на 0.2 g Pd/C (10 % Pd) при температура 40-50°С. След приключване на реакцията, катализаторът се отделя на смукателен филър и етилацетатът се отстранява чрез изпаряване във вакуум.

Добив: 1.2 g (100 %).

Т.т. 78-80°С.

^21^30^1^3^002, мол. тегло 491.

По аналогичен начин се получават съединенията, посочени в следващите таблици от Таблица 3 до Таблица 17.

В Таблиците се използват следните международно приети съкращения: Ме = метил,‘Et = етил, iProp = изопропил, пРгор. = nPropyl = норм. пропил, tBut = трет. бутил, Hex = хексил, пНех - норм. хексил, ОМе = метокси, Ph = фенил, pAcetytPh » параацетилфенил, p(iProp)Ph = пара-изопропилфенил, pJ-Ph = парайодфенил, pBr-Ph = пара-бромфенил, 2-Napht. = 2-нафтил и' подобни.

s ο

▼— cr

CM X O	CM X O	CM X O	O g X	CM X O	0 g X
Z	ό	1 0	O	Z	O
CM	II	II	CM	CM	CM
X	X	X	X	«X.	X
0	O	O	O	o	O

	CM		CM
	I		X
	0		O
CM	CM	cm	CM	CM	CM
X	T	X	-r	X	X
0	0	O	0	O	O
X	X	X	X	X	X

X

X X

cr XXX

XXX

CM T	CM X	CM X	CM X	O II
—Ι- Ο ό	ο	Ο	Q	X
ζ	Z I	Z	0
II	см	cm	CM	CM
X	X	X	I	X
Ο	0	O	O	Q

	CM		CM	CM
	X		X	X
	0		Q	O
cm	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X
0	Q	Q	O	0
X	X	X	X	X

ζ

X X X o u.

	φ
CM I	2 X X
Z	O z

NHg Η H Cl iProp H CHg-CHg CH2-N-CH2 -CH₂- -(^2)3ΝΗΜθ H tBut Η H OMe CH₂ CH₂-CH»C S -(СЧ₂)з*

QH H iProp Η H OMe CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -(0Η₂)4'

XXXXI2I3:

ca rr	E	I	X
s	c
e;	z
\O	Q.
<a	Φ
1—	2	КО-	Γ-
	S	ГО	ΓΟ
45	a

Φ 2	X	X	X	X	X	X	Φ S	X	X	X	X
co	σ\	0	1-4	CM	co	XT	tn	KO	r-	CO	Οϊ
co	co	T	•xr	xT	xT	XT		x?	XT	XT	XT

X?	CO	in	co	co	co	co

7m	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X .	X	τ-	X
o	o	o	O	O	ο	o

I CM

				CM		CM	X	1		1
				CM	Q i “p	cm	CM	CM
				X	X	X	X	I	X
				o 2	p	p	X Q	p	o 2	O 1
				'ey	'ey	'ey	II	”ct	'ey	CT
				X	X	X	ct	X	X	X
in		1 co	Jo	ω II	o	o II	X o	o X	O II	o X
	p CM	Q	p CM	p CM	p CM	O	o 1 CM
CM	7m	7m		CM	CM
X	X	X		X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	Q	O	o	O	o	o	O	O

10	CO	CM X p	o	cm X p	co	CM X p	CO
	CM τ	CM X	CM X	cm X	CM I	CM X	o ц
	mL· o	p	o	p	o	p	X
	ό	4	4	4	ό	4	p
	II	CM	CM	CM	II	CM	CM
15	X	X	X	X	X	τ-	I
	o	Q	o	o	o	Ο	o
	CM	CM				CM
	X	X				X
	p	o				p
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
	X	X	X	X	X	X	I
	o	o	o	o	o	o	o
20

X X X X X X X

CM	CM		CM	CM				CM
Τ-	X		I	X				X
Ο	O	ω	p	p	co	CO	co	p	co	ω
CM X	CM X	o	CM X	CM X	o II X	CM I	o II	CM X	CM I	ο
O	O	X	p	p	o	X	o	o ό	X
4	4	p	z	4	p	ό	p	4	p

KM 14 14 КМ KM KM «< KM KM U K\

XXXXXXXXXXX οωοοοοοοοοο

25	□ co	CO LL O	D S	□ eg	Q_ O q.	Ή CO x
						-τ· o ill
				z	X	z
	X	T	X	o	o	o	o

CM	cm	CM	CM	CJ
X			X			X	X		X
p			p			Q	p		p
CM	CM	CM	CM	CM	CM	cu	0J	CM	CM	CM
X	X	X	X	T	X	X	X	X	X	X
o	O	o	o	o	O	o	o	o	o	o
Φ
2		Φ
o	X	2	I	X	X	X	X	X	I	X
						ε;
						•X

						o	xz
						a	ex
CT						X	ro
u.	D	□		Φ	JX	c	z	o
O	CO	CO	T	2	CL		CJ	CD	X	X
z		z
o	LL	<_>	LL	X	I	X	X	X	X	X

	CM LL	. -	co	Q_ 2	CO
30	X	D eg	LL	CL	LL
o	O	C	o

			a. o
-C a.	D 2	3 CO	u* CL C	έ e

			Q_ Q	CM LL	co
□	□	□		X	u.
cd	CD	CO	2 LU	O	O

	X	Φ 2 O	X	X	X	X	X	X	Φ 2 O
								Φ
35				CM			CM	2
	X	X	X	X	X	X	X	X	X

ooozoozzo

	<u 2	Φ 2
X	o	X	X	X	I	X	X	o
X	T	X	X	X	CM X	X	X	CM X
o	δ	o	o	o	z	o	o	z

OH H CF₃ H tBut H CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂- -CH₂-C(=CH₂)-CH₂NHMe H iProp Η Η H CH₂ CH₂-N-CH₂ O -CH₂-C(=CH₂)-CH₂OH Η H CN tBut H CH₂ ch₂-n-ch₂ -CH₂- -ch₂-ch-ch-ch₂-

	X	X	X	X	Φ 2	X	X	X	X
40
			Φ
	X	X	2	X	X	X	X	X	X

Φ

I	X	X	X	X.	X	2	X	X	X	X	X
				Φ							Φ
X	X	X	X	2	X	X	X	X	X	X	2

o

r—<

CM

co

in

40

r*

00

Ch

o

r*4

CM

CO

in

Ό

r**

00

cn

o

in

m

in

LO

in

40

SO

r·

CM X		04	i 04	CM
o	CM
X	X	I	I
I o	Q	o i	o	o
II	cm	Έο	Έο	'Em
o	X	X	X	I
X o	o u	O X	o X	o II «Μ·»
o	O	o	o	o
CM	CM	CM	CM	CM
X	X	I	X	X
Q	o	c I	9	o

o	04 X	o II
II X	o	II X
o	z	o
CM	CM	04
X	X	τ-
o	Q	Ο
CM	CM
X	X
o	o
04	CM	CM
X	X	X
o	Q	o
		Φ
		2
X	X	O

OJ

	CM	X o	04	04
04	I	1	X	X
X Q	o	X o	o	φ
Ϊ	*04 X	u Έο	Έο X	Έο X
O	Q	X	o	o
u X	II 4^·	o	X	X
Q	Q	o	o	o
CM	CM	CM	CM	CM
X	X	I	X	I
o	o 1	o	o	o

t

CM

X ω 9 co

CM	CM
X		X
o 1	co	o
CM X	o 11	CM X
o	II X	Q
z	Q	Z
CM	CM	CM
X	X	X
o	o	O
04	CM I Q CM	CM
I	X	X
o	O	o
Φ 2 O	T	2

o	04 X o	co
04 X	04 X	o II X
O	o
z	z	Q
04	CM	CM
X	X	X
o	o	o
	CM
	T
	o
04	CM	04
X	X	X
O	o	o
ДГ	X	X

CM X o	co	CM X o
CM X	o II	CM X
o t	II X	o
z	o	z
CM	cm	CM
X	X	X
o	o	o
CM		CM
X		X
o		o
CM	04	CM
X	X	-r
Q	o	o
		Φ
		2
I	X	O

е

CM I o 'Em -Ύω u

O c\ X o

CM		CM
X		X
o	co	o
CM X	O II X	CM X
o 1	O
z	o	Z
CM	CM	cm
X	X	X
o	o	o
	CM
	X
	o
CM	CM	CM
X	X	τ-
o	o	Ο
	Φ
X	2	X

3 CD	CL O w 0.	X	X	3 m	co u_ O	3 CD	3 CD
							Z
LL	o	X	X	X	X	X	Q
			CL o	04 IL		.to	CL 2
		3	u.	X	□	LL	Q.
X	X	CD	0.	o	CQ	Q	C
					Φ	Φ
					2	2
X	X	I	X	X '	O	O	X

CL o	3		co LL	з	3
X	CD	X	o	CD	CD	X
	X
z	III	z	z		Z
o	o	o	o	LL	o	LL
				CL
if? o	C Ο-	з CD	□ CD	2 D. C	JZ CL	□ cd
X	Χ	X	I	X	X	I

ω

Φ

X

CM X ·

S X

X

”T

X

CM X

X

04 X

2 X

X

O

Z

z

o

O

o

z

o

z

o

XXX

IIXXXX2XX

Ο Μ CM CO ЧГ in co co co co co co co

см X cm X o <

'cm X O

I CM o

< ·**.

CM X o cm I

J?

CM X o co

co

CM

CM CM CM

X XX ω co 9 co 9 co

CM	CM	CM	CM	см	CM	CM
X	X	X	X	X	X
Ο	Ο	ο	Ο ό	ο	ο	ο
Ζ	ζ	ζ	ζ	ζ	ζ
CM	см	CM	II	см	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X
Ο	ο	ο	Ο	ο	ο	Q
			CM	CM		см
			X	I		X
			Ο	ο		Ο
CM	CM	CM	см	CM	CM	см
X	X	X	X	X	X	X
Ο	ο	ο	ο	ο	ο	Ο

X	X	I	Τ	Τ	Φ S ο	X
		ε
		χ
		е
	ΙΣ	ο
	Ο. 05	α X	X φ	X φ
C	2-		I	X
0.	CM		υ	G	X	LL

Cl

	*<и □	□	*5	□	□	2
co	m	co	CD	co	m	Cl.

CM X ζ

Ο co co ω

o i

CM X o t

см см

X X 9 ω 9

X ο II	CM X ο	CM X ο	CM X ο	см X ο	X ο η	CM X ο	см X ο 1
Ο	ζ	< ο	ζ	ζ	Ο	ό	ζ
CM	CM		CM	CM	CM	и	CM
X	X	X	X	X	X	X	X
ο	ο	ο	ο	ο	Ο	ο	ο
		CM	CM			CM
		X	X			X
		ο	ο			ο
CM	CM	см	см	CM	CM	CM	CM
X	X	X	I	X	I	X	X
ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο

I	X	n X o	φ 2 o	X	— Ф	Ф 2
o	2
e x e o a X	E X e o a X			CL Λ			co
чр*	E	X	□ tn	2 ь	□ tn	□ 2	LL o
CO	Ф					Ξ CL <0
χ	s	□	D	Z5	f—	z	3
O	o	m	CD	s	0.	CM	CD

CM X	X	X	X	X	CM X	X	I
z	O	o	o	o	z	o	o

⁴⁰ Xt

GJ 3·

X c;

\ο co t—

Sxxsxxxxx ο

ζ

XXX

Σ ο.

C

LO ΓΟΟ co co co

сч	o	r—1	CM	co
co	04	04	σ>	04

-τ ιη σ> σ\ ω -Γ- co σι ο

04 04 04 Ο

J? 'Ki I o

I co

CM X o < co co

I z

CM	t CM		CM
X 9 ω	X 9 co	X z co	X O co 9 co

CM T O	CM X O	O II X	CM X o	CM X 9	o u X	CM X O	CM X Q	CM X o t	CM X o	CM X O	CM X O
Z	z	o	z	(5	o	z	Z	z	ό	z	z
CM	CM	CM	CM	II	CM	Ki	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
O	o	Q	o	o	o	o	O	o	o	o	o
CM	CM	CM X o CM	CM	CM I o CM	CM X a CM	CM	CM T C CM	CM	CM	CM I o t CM	cm
X	X	X	X	I	X	X	X	I	X	X	X
O	o	o	o	o	O	G>	O	o	o	o	o
X	X	X	X	X	Φ s o	X	X	X	X	X	X
I	δ	3 S	3 co	Cl 2 a.	a o u. a	□ Q	I	δ	□ m	3 m	a 2 g.
z Q	X	z o	X	X	I	X	z o	X	z o	X	I
□ m	3 S	X	l? O	£ a. c	X	3 CD	3 CD	3 co	X	l? O	2 a. c
X	X	X	CM X	X	X	X	X	CM X	X	X	X
O	0	o	z	O	o	O	o	Z	o	O	o
I	X	X	X	X	Φ S	X	X	I	X	X	I
X	Φ s	X	X	X	X	X	X	X	Φ 2	X	X
CM		a·	in	io	r~	co	cn	o	rH	CM	m
O	o	o	o	O	o	o	o	rH	r4	r4	<4
rM	—i	i-H	i—1	r—1	r—i	r*4		r*4	r4	r-4	rM

I см I o *CM X o

I

X o co X o

X o

CM X Q

	CM	см		CM
X ν) υ) ω z	X 9 ω	X 9 ω	X z	X w 9 и

	04 X	04 X	o Ц	04 X
15	o z	o 1 z	X o	o z
	04	CM	CM	CM
	X	X	X	X
	o	υ	o	o

04 X Q	04 X o	o « X	04 X o	04 X o	O u X	04 .X o	04 X o
ό	z	υ	ό	z	o	ό	z 1
II	CM	CM	II	CM	04	II	CM
X	X	X	X	X	X	X	X
O	O	o	o	Q	Q	o	O

CM	CM
		X	X
		o	o
20	04 X	CM X	01 X	_CM
	o	o	o	ό

ru	CM	04
X			X		X
o			o		o
04	04	04	CM	04	CM	04	04
X	X	I	X	X	I	X	X
o	o	o	o	o	o	o	o

Φ 2 o	X	X	X	X	X	ω Σ O	LL	Φ s	0> s	X	Φ Σ
.					Cl
CL		Cl			O
2 0.	3 CD	O 0.	5 CD	□ co	0. c	□ CO	□ CD	X	□ m	□ m	X
			X							I
X	z Q	z Q	o HI o	z o	X	X	X	LL	z o	o III Q	Z Q

	X	Cl O ol C	CO LL O	JZ CL	3 m
35	« s X	X	X	X	X
	z	o	o	o	o

□ co	C CL	co u. o	3 CD	a o u. CL C	CL O V. CL C	3 CD
CM					CM
X	X	X	X	X	X	X
z	o	o	o	o	z	o

xxxxxxxsxxxx

ХХХ^ХХХ^¹¹¹¹

X			X		X		X	CO
ο	X		ο		Ο		ο	.zc
и	ο	ъ	и					ο
Q	ο	ο CM X Q	JO	Ο « CM X Q		ο > CM X Ο	ο	co	co
CM X Ο	CM X ο	CM X Ο	CM I £	CM X Ο	CM X ο >	CM X ο	см I Q

CO

co

X Ζ

CM X ο

co

см X Ο

co

X. z

co

o

co

см X o

CO

см I

см X

см

CM X

ο

CM •f·

CM X .

CM X

o Ц

CM X

Ο

ο

UΟ

ο

И X

Q

o

O

o

X

o

O »·

ζ

ζ .

ό

ζ

ο

1 o

z

Z

z

o

z

см

CM

n

CM

11

CM

X

I

X

I

X

I

X

ο

и

ο

Q

o

Q

o

CM

X

X '

I

X

ο

o

Q

o

см

CM

см

CM

см

CM

cm

CM

X

I

X

ο

Ο

ο

Ο

o

Ф

2

X

χ

X

o

X

o

LL

X

3

if?

3

Ή

□

CL Ο

CL s

3

if?

3

** 3

£

2

ο

m

ω

Ш

£

a.

m

o

X

2

Ζ

z

X

ω

LL

ο

X

O

X

o

X

φ

2

φ

z

φ

Ο

ο

Ο

X

2

X

O

X

2

X

CM X

X

CM X

X

ο

Ο

ο

ζ

Ο

o

Z

o

Ф

X

2

X

X.

X

φ

Φ

X

2

X

2

X

co

Г·

03

σι

ο

ι-4

CM

rn

4·

tfi

CO

Г

co

см

CM

m

CO

cn

<n

CO

m

«“4

гЧ

-4

rd

rH

r4

tH

i-H

rH

гЧ

r4

гЧ

m

CM I	CM X	CM X	ο и	CM X	см X	ο II
Ο	ο 1	ο	X	ο	ο	X
ό	ζ	ζ	ο	ζ	ό	ο
Η	CM	CM	CM	CM	II	CM
X	X	X	X	X	X	X
ο	Ο	ο	ο	ο	Ο	ο
		см		CM
		I		X
		ο		ο
CM	см	CM	(Ν	CM	CM	см
X	X	X	X	τ-	X	X
ο	ο	ο	ο	Ο	ο	ο

X ζ

ο

			φ	φ	Φ
I	X	X	2	2	2
			ιΤ		CL
3	3	3	3	Ο ъ.
m	m	m	ο	co	Ο.
φ	ζ			ζ	Φ
2	ω	X	ο	ο	2
φ				φ
2		φ		2	φ
Ο	I	2	X	Ο	2

35	X	X	X	X	CM X	X	X
	Ο	ο	ο	ο	ζ	ο	ο

	X	X	X	X	X	X	φ 2
40							•
			φ
	X	, X	2	X	I	X	X

	ο	гЧ	СЧ	co		1Л	4©
45		Ό*	•ЧТ	***
ί—4	r-H	r-Ч	гЧ	γ—<	гЧ	гЧ

Ν >

I

X

co	co	X z	cm X o «	co	CM X υ 1	co	X z
CM .1	CM X	CM I	o	CM X	CM X	o II	CM I
O	o	o	X	o	o 1 o	X	o
z	z	z	o	z	o	z
CM	CM	CM	CM	CM	u	CM	CM
I	X	X	X	X	X	X	X
o	o	Q	o	o	o	o	o
CM	CM	CM	cm X o CM	CM	CM X o CM	CM X o CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	I
o	o	o	o	o	o	Q	o
X	X	X	X	X	X	X	X
3 co	jz Q.	c X c o a X *r V“	3 S	m	□ CD	X	X
з	3	3	Ίχ CL s n	I?	Έ Q. Π3 Z 1 CM	3	Cl £
CD	m	CD	LX· G	o	CD	g.
X	X	X	I	X	X	Φ s o	β 2 O
X	X	X	T	CM X	X	X	X
o	o	o	o	z	o	o	o

co	o	co	CM X O 1	co	CO
CM	CM	ΛΙ	OJ	CM	CM
X	I	(m -r	I	I	I
ϋ	o	J» o	o	o	o
Z	z	ό	z	z	z
CM	CM	II	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X
O	o	Q	o	o	o
CM			CM
X			X
O			Q
CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X
υ	o	o	o	o	o
		Φ		Φ
X	X	2	X	2	X
co				co
Ll				LL	3
O	X	X	X	o	CD
	3	CL £	3		Q. 2 H
X	2	a.	m	X	c
β					*
2			z
O	X	X	o	X	X
					Φ
	CM				2
X	X	X	X	X	X
o	z	O	o	o	Z

σ>

X Ο

OJ X	04 X	υ II
ρ	Q	X
ζ	ό	Ο
04	II	04
X	X	X
ο	Ο	ο

04 X	04 τ-	ο II
Ο	Ο	X
ζ	ό	ο
04		04
X	X	X
Ο	ο	ο

X ρ

X ο

I ο Κ

I ο

X

Ο 04 04

I X

X ο

CD □ ffl

3	co LL	3	□
m	Ο	CD	ω

φ

X

X	X	X	X	X	X
		φ
I	X	2	X	X	X

»-Ч	<Ν	CO	T	in	40
40	40	40	40	40	V0
гН	r—(	rH	r—1	r4	r4

co

I CO CM

co	co	co	co	o	CO	i CO	co	h	co
CM	’cm	CM	CM	CM	CM	CM	Tj	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o		o	o	Q	O	o	o	o	o

179 NCH₃ NH₂ H tBul Η H OMe CH₂ CH=C-CH₂ S (CH₂)₃-

180 S NH₂ H nProp CN tBul H CH₂-CH₂ CH₂-CH-C -CH;?- -(CH₂)₃-

181 NCH₃ NH₂ H CF₃ CN iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₃-

2 NCH₃ NH₂ H Ph C-CH tBut H CH₂ CH-C-CH₂ -CH^ (CH₂)₃-

	•И		Q.		LL	LL	co	§-
D	D	□	E		x	X	u.	E
CD	CD	s	(X	Ш	Q	O	O	Ο-	X	I	I
X	X	X	X	X	X	X	X	Χ	X	X	X
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
z	Z	z	Z	z	z	_z	z	z	z	z	Z
co		n	co			co	co	co	co		CO
X		X	X			X	X	X	X		X
O		o	O			Q	o	Q	o		O
z	co	z	z	u>	ω	Z	z	Z	z	co	Z
r-	co	σι	o	l—l	CM	co	4·	in	40	r-	CO
KO	so	SO	r-	r-	r*	r*	r·	r-	r-	r~	r-
r*4		r*4	»4	l—<	rH	«-Ч	r—<	r-4	r4	<—1	r—<

CO	Jo	0	JO	JO
	CM	7m	CM	CM	7^i
10	X	X	X	X	X
O	O	O	O	O

JO		Jo	co	0		<0
7\i	7m	7m	CM	7m	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X
0	O	O	O	0	O	O

JO	co	JO	JO		JO
CM	7m	7m	7m	CM	7m
X	X	X	X	X	X
O	0	0	0	O	0

ω

X z

0

tn

to

Jz

ω

0

CO

O

«X» z

CO

O 1

CO

O

to 9

O

CM X

CM I

0

CM X

CM χ

CM X

cm X

CM T

CM X

Q 11

CM X

11 Γ

0

O

u I

0

O

0

Q

O

0

Q

X

0 1

Q

O

z

0

z

Q

z

Z

0

z

ό

Z

O

z

0

CM X

CM χ

CM I

CM T

CM X

cm X

11 X

CM X

II I

CM X

« X

CM X

β X

0

Q

O

0

O

0

O

0

O

ο

CM

см

X

I

X

0

O

0

CM X

CM χ

CM X

CM I

CM X

CM I

CM X

см X

0

O

0

O

0

O

Φ

X

s 0

Φ 2

X

2 0

X

T

X

I

2 O

X

c z z

0

E

a

cl

CL

Cl

T

co LL Cl·

3 CD

I

X

Φ 2

.c CL

z c

co Z CM

D Q

□ ω

3 CD

□ m

O w CL

I

D £

2 cl

□ CD

Z z Z

OOOILXXXXXX

Φ

OXX 2XXXX z _ z z θ

XOIlOXQOQ

xxxxxxx.x

	CM X z	CM X z	CM X z	CM X z	CM X z	CM X z	CM X z
40						ol	CL
n		co	co		0	O
	X		X	X		£	CL
	0		0	0
	z	ω	z	z	co	zi	z

cm	CM	CM	CM	CM	cm	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
z	z	z	z	z	Z	Z	z	z	z

ztozzzztoztoz oo co r4 rH

1Л40Г*С0С1Ог-4СМ ГП ^ ЛЛ 40 Г- CO C* O CO CO 00 CO* 00 C*) Ch Cl «-Ц r-( rH «—I <—< i—i r—i r4 гЧгЧгНгНгЧгЧг—<CM

201 N(iProp) NH₂ H IBut CN CF3 OMe CH₂ CH2-N-CH2 NH -(СН₂)з-

202 N(iProp) NH2 H Ph CN IBut Me СН₂-СН₂ CH₂-N-CH₂ O -(СН₂)з-

3 S NH₂ H iProp Η H OMe CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)g204 N(iProp) NHMe H tBut H Me H CH₂ CH^N-C^ S -CH₂-C(-CH₂)-CH₂45 см I p

CM

o CM

II X p

CM X

CM		CM
I		I
o X	04 X p *co X	O X
o II	o p co
X	p	X
o	X	p
p	p	o
CM	CM	CM
I	X	X
P	p	p

	CM X
CM	CM	Q
X	X	X o
p	o
	”o	JL
X	X	co
p	o	X.
X	X	Ρ
o	p	o
CM	CM	CM
I	X	X
o	p	o

CM	CM	CM	CM
X	X	X	X
9	o	o	O

co	CM	CM	CM
X	X	X	X
o	O	O	O
X .	II	P	1
o	9	o	o
CM	CM	CM	CM
X	X	X	I
p	p	O	O t

V)

CM CM

X X χ co 9 9 ω ο z

	< CM		CM	CM
X z	X to 9	X z	X « 9	X o

CM X o	CM X o	o II X	o H X	CM X p	CM X p	_CM X p
z	<3	p	p	ό	ό	z
CM	II	CM	CM	u	II	CM
X	X	X	X	X	X	X
o	O	o	o	o	o	o

cm X	CM X	o	CM X	04 X	o M
p	p	X	o	o	M X
z	z	p	z	ό	o

см см см см II CM

X	X	X	X	X	I
Q	o	O	o	o	o

20	04	CM	CM	04	OJ
		X		X	X		X	X
		p		O	p		p	p
	CM	CM	CM	CM	CM	cm	CM	cm	CM
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	o	o	O	o	Q	o	o	o	o

04	CM	CM	04
		X		X	X			X
		p		p	p			p
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	cm
X	I	X	X	X	X	X	X	X	X
Q	o	Q	Q	o	o	O	υ	Q	o

xxxxxxxx

C

_ c Ζ a _ a

S^cmSooSu-

X	X	I	Φ s o	X	X	X	X	Φ s o	T	Φ Σ
D	□	Q. O u.		a	Cl 2	□		if	□	5
CD	m	a.	X	CD	a.	CD	X	o	CD	m

z	z	_ z	z	X o	z	z	z
xxxxxrzo	Q	U O X o	o	o	Q	o	U. o

□ CD

.co co o IL U. >

Ο O £: X

Cl
2
o_	U-	£
c	o	0.

X

X.

o

X

Φ

2

Φ

φ

Σ

a>

I

X

T

X

Σ

2

X

Σ

z

δ

o

O

o

O

Z

o

O

__

-

Έ

Cl

Q.

CL

Q.

a

CL

Cl

a

CL

Cl

2

O

g

2

O

2

o

2

a

0-

£

a.

CL

£

CL

a.

£

CL

a.

z

to

z

Ό z

z

co

z

co

z

co

z

co

CO

in

40

r*

CO

σ\

o

гЧ

ГИ

ΟΊ

Τ

in

40

Ο*

CO

σ\

О

<4

04

o

O

o

r-<

гЧ

04

C4

04

C4

04

<Ν

04

С4

04

Г4

04

224 N(iProp) OMe OMe (But F Η H CH₂ CH=C-CH₂ S -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-

225 N(iProp) OMe H iProp Η H OMe CH₂ CH₂-CH-C S -CH₂-C(CH₃)»CH-CH₂40

co

σ>

CO =T

X =: \o co H

χ·		X		co
o		Q		X
I	t jo		o	o
o	O		o
CM X	CM X f Ί	cj X	CM X n	CM X

CM	CM	CM	CM	CM	CM , x	CM	CM	CM
X	X	X		X	X	X		X	X	X
o	o	o	II X	o	o	o	X	o	o	o
z	z	z	o	z	z	z	o	z	z	z
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	O	o	o	o	o	O	o	O	o	Q

CM CM X I o o

CM	cm	CM
X	X				X
O	o				o
CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	I	X
o	o	O	O	O	o

X	X	X	X
X	X		Ц X «5 O Q. X
Ф X	φ X	-C	e
O	c	CL

	CM X o
CM	CM	CM
X	X	X
o	o	o

X	X	T	X
co	CM u_		Q. o
X o	X o	3 m	w a.

CM cc

	Ф	Ф	Ф
CM	CM	CM	2	CM	CM	2 -	CM	CM	CM	2
X	X	X	X	I	X	X	X	X	X	X
z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z

co	co	co	co	co
Ι-	I	I	X	I
Ο	o	o	o	o

σ ζ ζ ζ ζ z

CO

X o ω ω ω ζ ω « ο

Ζ

Σ S Ο.

C

4D	r*	co	σ>	o	i—4	CM	m		in	40
CN	CN	CN	CN	CO	m	CO	m	m	CO	m
CN	CM	CN	CN	CN	CM	CM	CM	(N	CN	CN

237 NCH₃ ΝΗ₂ tBut (But Η CH₂ CH₂-N-CH₂ S -CH₂-C(=CH₂)-CH₂2 38 NCH₃ NH₂ 2-Napht tBut Me CH₂-CH₂ CH=C-CH₂ -CH₂- -CH₂-CH(CH₃)-GH₂239 S NH₂ tBut CF₃ H CH₂-CH₂ CH₂-CH=C S -(CH₂)₈24 0 NCH₃ NH₂ tBut H CH₃ CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₃45 ίο

I JO см X Ο ο

t см χ

Ο ΐ

	см I Ο
			co I ο
1 in	1 JO	Jj	X ο
CM	см		CM
X	X	X	X ο
Ο	Ο	ο 1

co

X ζ

Ο

см X ϋ 1

co

1 CM I Ο

CM X ο

co

CM I ο

CO

co

1 см X Ο

CO

см

ο

см X

CM X

CM τ

CM X

CM χ

CM X

см X

CM χ

см X

см χ

X Ο Q

II X

Ο

ο

_L_ ο ό

Ο

ο

Ο

ο

Ο

φ

ο

ζ

ό

ζ CM

ζ

ό

ζ

ό

II

см

CM

II

CM

II

CM

II

CM

II

χ

X

Ο

ο

ω

ο

Ο

Q

Ο

CM

χ

X

ζ

X

ο CM

Ο

ο CM

ο

Ο

см

CM

см

CM

см

CM

χ

X

Ζ

ο

Q

ο

Ο

ο

Ο

ΧΧΖΧΖΖΧΧ

см	см	см	см	см
X	X	X	X	X
Ζ	Ζ	Ζ	Ζ	Ζ

					φ	co
				Φ	2	X
X	χ	LL	ο	S	Ο	Ο
Ο.		Q.
2	D	2	3	3	co LL
α.	CD «	0.	m	m	Ο	X

Ξ
QL
ГО
ζ	D	D
1 CM	m	CD

£ ο.

CM

	φ	φ	Ζ
X	2	2	Ο	X
Ο	Ο	Ο	Ζ	ο

-С
			CL
			СМ	Φ
	φ	φ	X	2
X	2	2	ο	X
ο	Ο	Ο	ζ	Ζ

Cl Ο α.

Prop)

ο_ ο ν» CL

Prop)

ο. ο ъ» 0_ с

CL Ο W Q. С

Q. 2 CL С

iProp)

ο. ο W Q. C

Έ Ο 0_ C

Cl 2 Q. C

Ζ

ζ

Ζ co

ω ζ

ζ

r~l

CM

m

in

LO

00

04

o

1—4

CM

m

in

тг

TT

•ЧГ

«4·

in

tn

in

tn

in

CM

CD

m

см X ο (Μ X ο

С? Jp см CM

co	CO	X z	CM X O	tr>
CM X o	CM T φ	CM X o	O n X	CM X o
z	z	z	o	z
CM	CM	CM	CM	CM
X	X	T*	X	X
ω	o	o	o	o
CM	CM	CM	CM	CM X o cv
X	X	τ-	I	X
O	O	Ο	o	o

b -CM X Ο

04	i CM	CM
		X	X	X
		o	o	o
		m		cm
		X	X	X
		o	o	o
1	JO	X	X	u
V	o	Q	O
oj X	cm I	CM X	CM X	CM X
o 1	O	o	O »	o (

ο

CM
X o	cd	I z	ω	O
CM i	ω II	CM X	CM X	O II
o	X	φ	o	X
ό	ο	z	z	o
II	OJ	CM	CM	CM
X	X	I	X	X
O	ο	Q	o	o
CM		cm	CM
X		X	X
o		o	o
CM	см	CM	CM	CM
X	X	X	X	Τ-
o	Q	o	Q	Ο

c xxxxxxx co r- z z X X O X O X

	a>
OJ	2	OJ

см X x X X X Z O z z

X

I JD -Ri X o

CO	CM X o 1	cd	co	CD
04 “Γ	CM X	CM I	CM X	CM I
—u c>	O	Q	o	o
ό	z	Z	z	ό
H	CM	CM	CM	II
X	X .	X	X	X
o	o	o	o	o
	CM			CM
	X			X
	o			o
cm	CM	CM	CM	CM
X	X	I	X	X
o	o	o	o	o

Φ xxoxxxxx ' □

Q CD CD

Cl	CL				CL		Q.
O	O	Ξ	□	□	O	□	o
tx	t£	“XX	m	co	qZ	co	CL

CD LL o	Q. O £L c	X	□ co	□ co	□ co
Φ		Φ			Φ
2	CM	2	CM	CM	2
X .	X	X	X	X	X
Z	Z	z	z	z	z

		CL	CL
	.CD	2	2	.co
	LL	0.	a.	LL
X	o	c	c	o
	CM	CM	CM
X	X	X	X	X
o	z	z	z	o

40	. σ
o №	o Z
ca
ΞΤ	2
S c; \O	S CL C
45 <S h-

CO I O z	CO	CL 2 CL Z	CO X o z	co X o Σ	Q. O CL υ Z	CO	¢0 X o z
KD	r-	CO	OK	o	rH	04	o
1Л	in	in	in	KD	KD	KD	KD
04	04	04	04	04	04	04	ГЧ

it
2		co			CO	co
0_	X	X	.		X	X
	o	o	Ш		o	O
z	z	Z	z	CO	z	z
	in	KD	r—	CO	σκ	o
KD	KD	KD	KD	KD	KO	r-
04	04	04	04	04	04	04

X				Jo u	X .	co
ο				o	X
X ο	Jo	ТГ	Jo	n X o	II O	o o CM X t's	Jr.	J?
см X ι ϊ	*Κι X o	CM X Q	'w X o	CM X СЧ	CM X i 1	Tj X o	X o

	X z	CM X o	co	CM X o 1
15	CM X	o η	CM X	CM i
	o	U X	o 1	O
	z	Q	z	0
	CM	CM	CM	II
	X	X	X	X
	ω	o	o	O
20	CM	CM X o CM	CM	CM
	X	X	X	X
	o	Q	o	O

co	X z	co	CM X Q 1	co	co
o II X	CM X	CM i	CM i	CM X	CM X
o	o Q	o	o	o
o	z	ό	z	z
Ki	CM	II	II	Ki	Ki
X	X	X	X	X	X
o	o	O	o	o	o
CM		CM			CM
X		X			X
φ		Q			o
Κι	cm	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	Q

25	X	ΣΓ	Φ 2 O
			CL O
	□ CD	3 CD	<L c

X	X	φ 2	2	Φ 2 O	X	I
						Cl Λ
□	3		□	□		W
CD	m	X	CD	m	X	CL

	j= CL	□ m	□ 2	.c Q_	LL? o	3 CD	CL e CL c	ex 2 CL c	3 CD	X
35	Φ		φ		Φ
	2	CM	2	cm	2	CM	CM		Φ	Φ
	X	X	X	I	X	X	X	X	2	2
	Z	Z	Z	Z	z	z	z	O	O	O
	CL			Q					Q
	O		co			co		co	O	co
	(L		X	CL		X		X	(L	X
			o	O		o		O		o
40	Z	CO	z	Z	co	Z	co	z	z	z

rd	CM	CO		tn	10		co	σ\	o
r*	r*	r*	r*	r·	r>	r*	r-	r·	co
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

CM	CM	CM
X				X			X
o				p			Q
							^L,
cm				co			CM
X				X			X
o II	co	co	t o Г	p I	•M·	I co	o u	I co	* co	1 «е
				1
CM	CM	CM	CM	CM		CN	CN	CM
CM “Г	X	X	X	CM τ	X	X	CN τ^-	X	X	X
L_ p	p	p	p	p	p	p	_L p	p	p	p
I CM		CM						I CN
X		X		X				X
p	co	p	co	z	co	O	CO	o 1	co	co
CM X	CM X	Q II	CM X	cm X	CM X	CM X	CM X	CN X	o u	CN X
O	p	X	O	p	p	p	O	p	- R X	p
Q	z	p	ό	Z	z .	Z	0	z	o	z
II	CM	CM	II	CM	CN	CM	II	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	T	X	X	X	X	X
o	o	o	o	Q	O	o	O	o	o	o
			CM	CM			CM			CM
			X	X			X			X
			o	p			o			o
CM	CM	CM	CM	CN	CM	CM	0J	CM	CN	CN
T	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
O	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
				Φ
				2
X	X	X	X	O	X	X	X	X ;	X	X
		Q.	a					CN	CL
□	3	o	o	3	co	з	3	LL χ	O	3
m	m	£	IX	m		CD	co		n.	2
					'w'
z						z		z		z
o	u_	o	X	x .	X	o	X .	o	X	o
		Φ			z				Φ
X	X	2	X	X	0	X	X	X	2	ll
	Φ		Φ			Ф
CM	2	CM	2	CM	CM	2		CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
z	Z	Z	Z	Z	z	z	o	z	z	z

		Cl o			2					CL
co	co			co	o				co	o
X	X	tx		X	£			. .	I	CL
o	o	o		O				LU	o
z	z	Z	co	z	z	co	co	z	z	z
гЧ	CN	CO		in	kO	r~	00		o
CD	co	co	CD	-co	00	CD	co	co	σι	σ\
CM	<N	cm	CN	CN	CM	CN	CN	CM	CN	CM

292 S NH₂ OMe Me tBut H CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₁₀2 93 NCH₃ NHMe H CN tBut F CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ NH -CH₂-CH(CH₃)-CH₂294 NCH₃ NH₂ H C«=CH tBut H CH₂-CH₂ CH=C-CH₂ -CH₂- -CH₂-C(CH₃)*CH-CH₂2 95 N(iProp) NH₂ H Cl CF₃ Me CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₅45 ζ ο см η

7μ

CJ
X
ο	ω	ω
ο	ο	Ν X
X	II X	ο
Q	Ο	ζ
CM	CM	CM
X	X	X
Ο	Ο	ο
CM
X
Ο
CM	см	CM
X	X	X
ο	Q	ο

φ φ

2 X

ο. S□ ε ε 2 & — ζ

ζ ο ο χ

X	X	ο
φ
2
X	X	X'
ζ	ο	ο

η ~ X

Ш ο ζ ω ζ ν© r- CO

04 Ο“' (Ν CN СЧ co isj > X

CD

	CM	,	CM				CM
	X	CM	X				X
	Q	X Q	o				φ
	7m I Q	X o 11	n X o				*CM xo
1 n	II O	I o	I · o	TOO	co	1 jo	jr o
CM X o	CM X O i	CM X o	0J I o	*CM X o	CM X. O	CM X o	CM X O «	*CM X O «

o

I n

CM

co	co	X z	CM X O	co	CM X 9	CO	X Z	CO	o		CM X o <
CM T	CM X	CM X	CM X ·	CM T	CM T	o II X	CM X	CM X	o	CM -T·	CM X
d	O	o	O 1 o	O	O	o	O i	II X '	ο ό	9
Z CM	z CM	z	z	0	o	z	z	9	z
CM	II	CM	II	CM	CM	CM	CM	II	cm
X	X	X	X	X	X	T	X	X	X	X	I
Ο	O	Q	o	o	O	O	O	Q	o	O	o
			CM		CM	CM			CM
			I		X ^:	X			X
			o		9	9			9
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	T	X	X	X	X	τ-	X	X	X	I.	I
O	O	o	o	o	O	Ο	O	o	o	o	o

a: x

jz

a.

in X

CM X o

Z s

X

CL c

φ

X X X u. 2 X

			JZ
	a		Q.
*5	2 0-		GJ z	*5	Q. 2
CD	c	o	CM	CD	ft X

X	X	X	X	X	X	X	X	Φ 2 o	X	.1	z o
		Φ		Φ		Φ			Φ
CM		2	CM	2	CM	2	CM	CM	2		CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
Z	o	Z	z	z	z	Z	z	z	z	0	z
co		a 2	co	CO	CL 2		co	CL 2		CO
X		0.	X	X	CL		X	Q.	X	X
O			o	CD	O		o		o	o	Ш
Z	co	z	z	Z	z	CO	z	z	z	z	z

(Ti	O	·—4	CN	CO		in	LD	r*	CD	cn	o
04	O	O	o	o	o	o	o	o	o	o	rd
CN	co	CO	co	co	co	co	co	co	co	co	co

311 NCH₃ NH₂ η H CF₃ Me CH₂ CH₂-N-CH₂ S -(CH₂)₃-

312 S NHMe H 1 пиролил Η H CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ S -<CH₂)₁₀-

313 NCH₃ OH H CF₃ tBut H CH₂ CH-C-CH₂ NH -CH₂-C(-CH₂)-CH₂57

CM		CM
X		X
o		O
To
X		Τ-
o		Ο
X	in	X	,	Jo
o CM X o	O	JJ
7m X o	cm X o	7m X o	7m X o

co	o «	CO	co
CM X	CM I	o Ц	CM X
o	O	X	o
z	o	o	z
CM	u	CM	CM
X	X	X	X
o	o	o	o

CM	CM	cm	CM	CM
X	X	I	X	X
O	Q	o	o	o

I χ ί

CL — —* co £

2 2 2 o c

	φ 2	Φ 2	X	Φ 2	X
35	CM	CM	CM	CM
	X	X	X	X·	X
	z	z	z	z	o
		co X		CL 2 CL	n X
	Ш	o			o
40	z	z	co	z	z

4· in lo r- co

JS”	/J	jj		co	5Γ
CM	CM	CM	CM	7m	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X
Q	O	o	o	o	o	o

		co	JJ	,	’’T		>£?
7m	CM	7m	7m	7m	CM	'cm	CM
X	X	X	·χ·	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o	o	o

CD

Ν

I >

X

CM X O

CM X o

o II X

CM X o

o II X

CM X o

CM : X O

CM X o

£* Q Д и 9 x

CM X o

o II I

CM X 9

z

ό

o

z

o

ό

z

z o

z

. o 1

z 1

CM

II

CM

II

CM

CM CM

CM

X

X '

X

x . X

X

u

o

o o

o

O

o

	CM X φ	CM X o
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	I	X	X
o	o	Q	O	o	O	o

cm	CM	CM	CM	CM
X-		?.!	X	X			X
9		O.	9	o			o
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	: X '	X	•X	X	X .	X	X
O	O	o .	O	o	o	o	o

X	X X	X	X	X	X	X	X	X	X
		-C Cl	jC CL
		'S		£.					Ш
m	sz -O 0-	o oZ K	Φ O < Q.	o. L— CO Q.	xz 0. B.	Q. O u. 0.	□ CD	z o	o o Q

CO
CO
=T	X
s c; o co	Q. Φ 2
H	s Q. c

X	X	X	X	X	X	X
04	ο	гЧ	см	co		in
rH	CM	см	см	CM	CM	CM
CO	η	co	CO	co	co	co

X	X	X	X	X	Ф s	z o	Ф 2
VO	r·	00	04	o	r—1	CM	co
CM	CM	CM	CM	co	co	co	co
co	CO	co	co	co	co	co	co

1 Jg	Д?			Jg		д?	V
	7м	7м	7м	см	7м	Tj	см
X	X	X	X	X	X	X	X
ο	о	О	о	о	Q	о	о

CM X	см X	CM X	CM X	CM X	ο II	CM X
	ο	ρ	ο	ρ	Ο	X	ο 1
	ζ	ζ	ζ	ό	ζ	ρ	ζ
	CM	CM	CM	II	см	CM	<Μ
	X	X	X	X	X	X	X
15	ο	ο	ο	ο	ο	υ	ο
	CM				CM		CM
	X				X		X
	ρ				ο		ρ
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
	X	X	X	X	X	X	X
	ο	ο	ο	ο	ο	ο	Q
							α>
20	X	X	X	χ	I	X	2 Ο
	CO ΐ£	3	3	Ο. ο	3		LL?
25	Ο	Ш	Ш	IX	CD	X	Ο
				I
			ζ	ζ	S1	ζ	Ζ
	I	X	ο	ο	ο	ο	ο

30	□ CD	co LL Ο	ο. ο 0. C	co IX ο	£ 0.	3 m	D ω
	Φ
	Ζ Ο	X	X	X	X	χ	χ

	Κι g	1 CM X ρ
		'ey	см
		X	X
		ο	ο
			η
Jo	V	ο	ο 1 CM X ρ
X о	см X о	см X ρ

ο см ο

I CM

CM X	ο	CM X	CM X	ο II	см . χ	Ο II	CM X	см χ	ο μ	CM X
ο	χ·	Ο	ρ	II X	ρ	X	ρ	Ο	X	Ο
ζ	ρ	ζ	ζ	ρ	ό	ο	Ζ	ό	ο	Ζ
СЧ	CM	CM	CM	CM	η	CM	CM	β	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X .	X	X
ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	Ο
		CM			CM	см		CM		CM
		X			X	X		X		X
		ρ			ρ	ο		ρ		Ο
CM	CM	CJ	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X .	X	X
ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	Ο	ο	ο	ο
	φ
X	2	X	X	X	X	X	X	I	X	X
					«5
					X
					X
					ο	χ:
					α	CL
3	3		φ		X C	CO Ζ	3			□
m	m	X	2	Ο-		CM	S	X	X	g
U.	ζ Ο	LL	X	Χ	X	X	X	X	X	X

Ο. ο						g-		CM LL	co	co
		D	□	3	3			X	lx	u.
0L е	CL	m	CD	CD	CD	Ο-	Ш	O	O	o
X	X	X	X	X	X	Χ	X	X	IX	X

			φ		Φ	Z	Φ	Φ
35	X	X	2	LX	2	o	2	2
	ΧΣ CL	.c CL >>
	a	JZ					Ш
	o a K	Φ O < a	CL u CD Q.	CL “5 Q.	Q. O w CL	3 CQ	z o	O O o

LX	X	X	X	X	X	X	X	X	X
						JC
						CL
							sz
-c					JN	Φ O	Cl. V.	.c CL	CL O
Q_				£	Ш	<	CD	“)	n
o	LL	CD		a.	z	Q.	Q.	CL	U_

	φ
LL	2	X	X	X	X	X	X
	in	10	Γ*»	00	σ»	o	rH
CO	co	CO	cn	co	m		XT
m	co	co	m	cn	m	co	cn

X	o	X	X	X	X	X	X	X	X
CM	co		in	40	r-	00	Ok	o
•^r	’T		’T	ТГ			<·	in	in
cn	cn	cn	cn	m	cn	cn	cn	m	cn

352 Η tBut Η Η iProp Η Η Η CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂-C(=CH₂)-CH₂353Η CN Η Η Η CN tBut Η CH₂ CH₂-N-CH₂ -СН₂-СН=СН-СН₂354 Η COOEt Η Η Η F tBut Η СН₂-СН₂ СН₂-СН=С -СН₂-С(СНз)»СН-СН₂45

Ο Ο см см

	cm I	ω	см X	Ο	см X	CM X	см X	Q II
	ω	II Τ	Q	II X	Ο 1	Ο	ο	X
	z	Ο	Ζ	ο	ζ	ζ	ζ	ο
	CM	см	CM	см	CM	CM	CM	CM
	X	X	X	X	X	X	X	X
15	ω	ο	Ο	ο	Ο	ο	ο	ο

CM	CM
X			X
ω			ο
CM	CM	см	см
X	X	I	τ-
Ο	Ο	Ο	Ο

см X ο

I X

X ο см

см ο ο

CM CM

CM X	ο	CM X	см X	ο Μ	CM X
ο 1	II X	Q 1	ο 1	II X	ο 1
ζ	ο	ζ	ζ	ο	ζ
CM	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X
Ο	ο	ο	Ο	ο	Ο

см	CM	см X Ο 1 CM	см	CM X Ο 1 CM	см	см X Q см	см	см X · ο < CM	CM
X	X	X	X	X	X	I	X	X	ZC
ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Q	o

φ Q) £ s S φ iooxxxxn:ixoxsx

Cl 2

3

if?

3

CL O ъ_

3

CO LL

3

Q.

X

m

o

m

CD

Q.

CD

X

o

CD

X

Z

z

s?

z

Z

O

X

o

Q

o

IL

o

IL

CM

CL

X

5 m

cl 2 Ο-

LL X o

3 CD

m LL Q

2 CL C

u? o

£ CL

3 m

2 a. c

£ OL

3 CD ♦«*

Φ

2

X

Χ

X

O

X

z

δ

Z

Φ

X

o

LL

o

δ

2

Ш KO m m co m r* co in m co m σ\ o in ko m m r-4 CM KO KO co m m

KO KO co m in KO KO KO m to

Γ**CD

KOKO mm

I

CN I o

CM

CM	CM	CM		CM	¢4	CM		CM		CM	CM
X	X	X	k\l	X.	X¹	X	X	X'	Im	X	X
U	o	o	o	o	o	o	Q «	O	o	o	o
Σ	z	z	ό	z	z	z	O	z .	ό	z	z
CM	CM	CM	II	CM	CM	CM	Cd	CM	II	cm	CM
I	X	X	X	X	X	X	X	X .	X	X	X
o	o	ω	o	o	o	ω	o	o	o	,o	o
			CM	CM		CM			CM	CM
			X	X		X			X	X
			o	o		O			o	,o
CM	CM	CM	CM	CM	cm	CM	CM	CM-	C4	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	O	o	o	o	O	o	o	o	o	o

X I

X- Ο Ο X

Q. C e

X	X
Φ	Φ
X	X _
o	c X

0	0	0	0	□	□
CD	CD	s	£	£	£

E	E
X	X
E'	E
o	o
a S'	a X		Q. o
e	E	3	c
U.	Л X	s	Q_

a Λ	CO	Φ
S.	X	2	0	□	□
CL	O	O	£	£	£

xxxxxxxxxxxx

CD

	LU
Q. Q			o	-C
	0	z	o	a.
Q.	£	o	o	o

XXXXXXXXXXXX o

381 Me Br H Ph (But Cl CH₂ CH₂-C=CH -CH₂-C(CH₃)=CH-CH₂-

382 CN J H 2-Napht tBut Me CH₂-CH₂ CH=C-CH₂ -(CH₂)₄-

383 Me Ph H tBut CF₃ Me CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂-C(=CH₂)-CH₂- .

40	ю <В =г X	X
	е;	Ζ
	\о	CL
	се	Ф
	Н'	2
45		X
	Q.
		с

• OJ	см	1 СМ	X о
I		I	X
о		о	о			о
“т		т	'см			II
Ι-		X	X			co
Ο		о	О			X
X о СМ	• 1	5 X	II Q t см	Jj	Jo	о о см
см -г	см т	см “Г

см X	см X	см X	о II	см X	см X	ο II	см X	см X	см X
о	о	9	II X	о	9	X	9	9	9
Z	Z	ζ	9	ζ	ό	ο	ζ	ζ	ζ
см	см	см	см	см	η	см	см	см	см
X	X	X	X	X	X	X	X	I	X
о	о	о	о	О	Ο	ο	Ο	Ο	Ο

	см X ο	CM X ο	см X' ο	см X ο
см	см	см	см	см	CM	CM	CM	CM
X	X	I	X	X	X	X	X	X
ω	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο	ο

X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
тг	tn	40	Γ-	00	σ\	о	г-Ч	см	го	ЧГ
co	co	co	ΟΟ	co	00	сл	σι-	σ	04	0>
го	го	го	го	го	го	го	го	го	ГО	ГО

395 Η OPh Η CF₃ Η tBut Ч СН₂-СН₂ CH₂-N-CH₂ -СН₂-С(=СН₂)-СН₂-

396 Me , Br Н nProp Н iProp Н СН₂ CH₂-N-CH₂ -(СН₂)4-

397 CN J Η Η Н iProp ОМе СН₂ CH₂-N-CH₂ -(СН₂)4-

CM X O	o II X	CM X 9	CM X o	CM X O 1	o u X	CM X o	CM X o	o u X	CM X o	CM X o
z	o	z	ό	z	o	ό	z	9	* o	z
CM	CM	CM	II	CM	CM	II	CM	CM	II	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	Q	ω	o	o	o	o	o
CM	CM		CM			CM		cm
X	X		X			X		X
9	9		o			o		9
CM	CM	CM	CM	CM	см	CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	I
o	o	o	O	O	o	O	o	O	o	o

	X	X	X	X	X	Φ 2 O	LL	φ 2	Φ 2	X	Φ 2
25		Q. л			Q. 2
	3	2	3	□	л	з	3		□	3
	CO	JL	co	m	u. c	co	m	X	co **	CD	X

Z	z	X	z	z	X	z
o	o	o	O X	X X U. o	Q	o

Q.
O CL C	LL? o	CL	3 m	35 CD

φ

I X X 2 LL

Φ 2	z o	φ 2	Φ 2	ll	X
				JC. CL
Q. 2 tL	3 m	Z o	Ш O O o	Зк Φ o < Q.	u.

φ Φ _

SU-2XXXIXTXQ

co	Or	o	i-H	CM	m	Ό·	in	X£>	Γ*	co
σχ	ox	o	o	o	o	o	o	O	o	o
	co		^3*				-<r			xr

C0 =Γ 3 C \Ο <0

СМ	см	см	см ΖΕ	см		см т	см	см	. см	0 н	см
X	X	X	X	о	X	X	· X	X
о	0	0 1	О i о	0 1	II X	о f о	о	0 t	9	U X	о
Ζ	Ζ	Ζ	Ζ.	о	Z	Ζ Z	9	Z
см	см	см	к	см	см	II	см	см	см	см	см
X	X	X	х	X	X	X	X	X	X	X	X
о	0	о	о	о	о	о	о	о	.0	о	о

		см				СМ	см	СМ		см
		X				X	X	X		X
		о				о	9	9		0
см	см	см	см	СМ	. см	см	см	см	см см	см
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X X	'X
о	о	0	0	О	0	о	0	0	0 0	0

X	X	X	X	X	X	X	φ s o	X	Φ o	LL	X
					CL	CL
3	if?	□	3	3	2	2	3	if⁵		□	3
CD	ο	CD	CD	CD	0.	Ο-	m			co	CD

			z						z		z
X	X	X	0	Ll	0	Χ	X	X	o	X	0

Φ	φ	Φ
	s	2	Φ	z
o	o	O X	X 2 X	X 0 X I X

ΧΧΧΧΧΧΧΙΧΧΧΧ

<_ JC

CD -1 Ο.

ш Ο ο ο χ: α.

tr χχχχχχχχχχχχ

U ζ θ' φ 2 S Q. C

σ\	o	r-i	CM		**		4©		CO	Οϊ
o	7-4	f4		rd	rd	rd	rd	rd	rd	rd
		хГ		^ί*					ЧГ

ο (Ν •Ч¹

421 Me Br η Me Η iProp H CH₂ CH₂-N-CH₂ -(CH₂)₄-

422 CN J Η ΟΜβ Η iProp Η CH₂-CH₂ CH₂-N-CH₂ -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-

423 Me Ph H OMe CN tBut H CH₂ CH=C-CH₂. -(СН₂)₄45

см X	CM X	ο	CM X	04 -τ	ο
Ο	ο	II X	ο •	«L ρ	и X
ζ	ζ	ο	ζ	Q	ρ
έΜ	hi	CM	CM	II	CM
X	X	X	X	X	X
Ο	ο	ο	Ο	Ο	ο

	ρ
CM	CM	CM
X	X	X
ο	ο	Q

см X Q
см	CM	CM
X	X	X
ο	Ο	o

Φ	z	— z	Φ
2	o	X o o	s

φ φ

X X 2 U- 2

•ο- <

α ο.

α. m

	Φ
U_	2	X X	X X

	If)	40		CO	0i
CN	CN	CN	CN	CN	CN
				•чГ	чф

co

Ν »

>

X

ζχ

см tr

см

см	о	см	см	см
	I		X		X	X
	о	J» о	о		О	Q
	*см	η	**СМ		см	co
	X	п	X		X	X
	о	X	Q		О	о
	«	о	¹¹		и
	о 1 . см X о	Q	л и £* £ £ О. 1 t	ту Z~Ч	О	л δ θ δ 1 1
”с\1 X о	см X о	04 X о <	см X о t

CM

см

СМ хч

04

λι . χ

CM

CM χ

CM

X

II X

X

II X

X

X ·

X

Ο Ζ

Ο

ο 1

Ο ;

ο ό

ο

ζ

ο

Ζ

Ο

ζ

ό

ζ

CM

II

<Μ

04

CM

04

II

04

см

CM

04

X

I

X

X .

X

Ο

ο

Ο

ο

			CM		CM	04
			X		X	X
			Ο		ο	ο
CM	CM	0J	CM	CM	см	04	CM
X	X	-L	X	X	X	X	X
ο	ο	Ο	Ο	ο	ο	Ο	ο
X	X	X	X	X	.X	X	X

е; х Ч о а

ХХХХХХОО

ХХХХХХХХ

CM			04			CU
X			I			X
ο .			ο			Ο
04	04	CM	04	04	CM	04
X	X	X	X	X	X	X
Ο	ο	Ο	ο	ο	ο	ο
		φ		φ
X	X	2	X	2	X	X
				05		Q.
05					ο
LL				U.	Σ3	е
Ο	X	X	X	Ο	S	CL
	3	ο. 2	3		Q. 2 Λ	□
X	S	0.	m	X	[X. C	CQ
φ						Φ
2			ζ			2
Ο	X	X	ο	X	X	Ο

X	X	X	X	X	X	X
		Ш
J		ο	£
3	ζ	ο	CL	Ъ—		JZ
co	. ο	ο	ο	co		а.

СС ХХХХХХХХХХ

Z

Q. ф

Qс

Ο

t4

04

cn

ТУ

in

40

r-

00

σκ

o

rd

04

m

xy

cn

m

cn

m

xr

xy

XT

xy

ту

*T

ту

*T

XT

xy

’T

ту

ХУ

ту

XT

xr

’T

xy

T

CM X	o n	CM X t \	CM X	o II
O	X	1	o	X
ό	o	z	ό	o
II	CM	CM	II	CM
X	X	X	X	X
o	o	o	Q	o
CM		CM
X		X
o		Q
CM	CM	cm	cm	CM
X	X	X	X	X
o	Q	o	o	o
X	X	X	X	X

Cl

Ρ

CD

Φ
Σ	Φ	φ
O	Σ	S X

®

Σ

I j= CL o

(L ci

u.

in

ЯЗ·

	Φ		Φ
X	2	LL	2
£
Q.
	JZ
Φ o	Q.	£2 Q.	Q. P
<	CD	•ύ	fl
Q.	Q.	Q.	u*
Φ
2	X	X	X
40	r*	co	cn

Примери за фармацевтични форми на приложение

A) Таблети - . ·

За получаване на таблети по обичайните методи за пресоване се използва следния състав:

mg активно вещество, съгласно Пример 1

120 mg царевично нишесте

13.5 mg желатин mg млечна захар

2.25 mg Aerosil® (химически чиста силициева киселина, разпратена на субмикроскопски фини частици)

6.75 mg картофено нишесте (във вид на 6 % клайстер)

B) Дражета mg Активно вещество, съгласно Пример 4 mg основна маса mg подслаждаща маса.

Основната маса се състои от 9 части церевично нишесте, 3 части млечна захар и 1 част винилпиролидон-винилацетатсмесен полимеризат в съотношение 60:40.

Подслаждащата маса се състои от 5 части тръстикава захар, 2 части царевично нишесте, 2 части калциев карбонат и 1 част ' талк. Така получените дражета след това се покриват с покритие, което е резистентно на стомашните сокове.

Биологични изследвания - изследване за свързване на рецепторите

1) Опит за свързване на Оз-рецептори

- За изследване на свързващото действие се използват клонирани човешки D-рецептор-експримиращи CCL 1,3 фибробласти от мишки, получени^както е описано в Res. Biochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Получаване на клетъчен препарат

Клетки, експримиращи Оз_?се размножават в RPMI-1640 с 10 % фетален телешки серум (GIBCO Nr. 041-32400 N); 100 E/ml пеницилин, 0.2 % стрептомицин (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). След 48 часа клетките се промиват с PBS и се инкубират 5 минути със съдържащ 0.05 % трипсин PBS. След това средата се неутрализира и клетките се отделят чрез центрофугиране при скорост 300 д. За лизис на клетките, гранулите се промиват за кратко време с лизисен буфер (5 mM Tris-HCl, pH 7.4 с 10 % глицерин) и след това при концентрация от 10⁷-клетки/т1

W лизисен буфер се инкубират в продължение на 30 минути при 4° С. Клетките се центрофугират при скорост 200 g в продължение на 10 минути и гранулите се съхраняват в течен азот.

Тест за свързване

За изследване на свързването на Оз-рецепторите, мембраните се инкубират в буфер за инкубация (50 mM, Tris-HCl, pH 7,4 с 120 тМ NaCl, 5 тМ KCI, 2 тМ CaCl2. 2 тМ MgCl2, 10 μΜ хинолинол, 0.1 % аскорбинова киселина и 0.1 % BSA) в концентрация от около 10⁶ клетки/250 ψ,Ι проба за изследване г при 30°С с 0.1 пМ ¹²⁵йодсулпирид в присъствие и в отсъствие на съединенията за изследване. Неспецифичното свързване се определя с 10⁶М Spiperon.

. След 60 минути свободните и свързаните радиоактивни лиганди се отделят чрез филтриране със стъклен филтър от вида GF/B (Whatman, England) върху сборник за клетки от вида Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) и филтърът се промива с леденостуден Tris-HCL буфер с pH 7.4. Радиоктивността на събрания върху филтъра материал се определя количествено със сцинтилаторен брояч за течности от типа Packard 2200 СА.

Определянето на Kj-стойностите се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програмата LIGAND.

2) Опит за О2-свързване

Клетъчна култура

НЕК-293 клетки със стъбилно експримирани човешки допамин-02А-рецептори се култивират в RPMI 1640 с Glutamax |ТМ _и 25 mM HEPES с 10 % фетален телешки серум с албумин. Всички среди съдържат на 100 части по 1 ml пеницилин и 100 цд/т1 стрептомицин. Клетките се държат във влажна атмосфера с 5 % СО2 при 37°С.

Получаването на клетъчните препарати за изследване на свързването се извършва чрез лрибавяне на трипсин (0.05 % трипсинов разтвор) за 3-5 минути при стайна температура. След това клетките се центрафугират при 250 g в продължение на 10 минути и се третират с лизисен буфер (5 mM Tris-HCI, pH 7.4 с 10 % глицерол) в продължение на ЗОминути при 4°С. Клетките .се центрофугират при скорост 250 g в продължение .на 10 минути и остатъкът се съхранява при -20°С до момента на използване..·

Опит за свързване на рецепторите

1) Допамин-0₂-рецептор с нисък афинитет с ¹²⁵l-Spiperon (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)

Изходните проби (1 ml) се.смесвате 1 x 10⁵ клетки в буфер . за инкубация (50 тМ, Tris-HCI, pH 7,4 със солна киселина, 120 тМ NaCl, 5 тМ KCI, 2 тМ СаС1₂ и 2 тМ MgCI₂) и 0.1 пМ 1²⁵1Spiperon (общо сварзване) или допълнително 1 μΙ халоперидол (неспецифично свързване) или в присъствие на съединение за изследване.

След инкубиране при 25°С в продължение на 60 минути пробите се филтрират със стъклен филтър от вида GF/B (Whatman, England) върху сборник за клетки от вида Skatron- Zellsammler (Fa. Zinsser, Frankfurt) и филтърът се промива с 50 тМ леденостуден Tris-HCL буфер с pH 7.4. Радиоктивността на събрания върху филтъра материал се определя количествено със сцинтилаторен брояч за течности от типа Packard 2200 СА.

Оценяването се извършва по начина, описан в а).

Определянето на Kj-стойностите се извършва чрез нелинеен регресионен анализ с програмата LIGAND и чрез преизчисляване на 1С50-стойностите с помощта на формулата на Cheng und Prusoff.

Съединенията съгласно изобретението показват при тези опити много добър афинитет спрямо-Оз-рецепторите и висока селективност спрямо Оз-рецепторите.

Следващите съединения се получават по методите, описани по-горе:

AH—А—Ν N—Ат²

г-ч и 0 1—1 1— Η	144 - 150 (фумарат)	148 - 154 (оксалат)	171 - 17€ (фумарат)	122 - 124 (фумарат)
	\ > co	\ ζ ^η	\ ζ co	\ ζ ω
	\/ U-	\/ LJ-	\/	\/
	-, °			-А -ζ Ч
CM н			VV
	τ	Ύ	М	Ύ
			1 см

			см
	I	I	т	I
		1	о

	CM	см		см
rt?	-(CH	-(СН	CO 1 т т о—о	-(СН
			'см
	1	1	Т
			о
	\		\	1 Н
	Ζ—I		Z—т	/
	ο=\	Vt	°=^	° \
	\	о=(	\	β \
Η	β	<0 \		7 \
	/ \		/ \
	V 7	о / \ _		\ /
	\ /	о—f У-cd	\_/	'-----(
-		\=/		о
	\			co
	k_ m		m	СН;
ο		-
Ζ	см	tn		Ю
	co	co	co	CO
•X	ч¹	ч·	Ч¹
CL
C		-

и о Ь—i • н н	108 - 112 (оксалат)	140 - 142 (оксалат)	149 - 152 (фумарат)	147 - 149 (хидрохлорид)
см Й	т	^Z т	XX т\ I о	XX уо ω Τ Ο
	и 5	X¹о	''см т о	L τ' ο
	Vz о=\ CO \ 5_уД__ о—/ У-ω (N т	\ Z—т ъ	Vx 'Ь о co т о	τ ъ λ- ω
Прим-No	10 ю ’Т	10 ч·	00 10 ’'Г	<Λ 10 4·

и ο Η Η	101 - 105 (оксалат)	127 - 129 (оксалат)
	V	ν у	ο < Υγ τ	Ο ( V Ζ/
	L τ' ο	7м Ο	L> 7ν Τ Ο X	L 'Τμ δ X I
	°γ^Ζ·χ Ζ%> 8	^ογν <Αο 8 *	τ / \	Ζ”Χ X 1 7~° CM I
ΠρΜΜ.Νο	4· Г*	Ю Γ- Ч¹	ω Γ-	Γ*

фенил

η и ο Ь—J Η Η	co см гЧ	cn CM rM	o CM rd	187 - 191 (оксалат)
CM	² т	iV^ T	Ύ	CO rf т
	1 04 I - ? X 1 0=0 'см х 1 ω	co x¹O X	L x¹o J 1	L Tm δ X 1
Η a	Ύ^ΝΊ N>\|J НО	z CM X	OH C_na	ifs A z CM X
Прим. No	Φ ω чг	co 4>	co co 4« .	CTi ω ««

1 ο 0 L—1 Η н	187 - 191 (оксалат)	-
сч й	CO LL ζ ο ( Y ^Ζ τ	co ^rY Ύ	co LL Ύ	LL	Μ
	Lo τ' Ο X	L ί Ο X	Tn δ X	X τ' ο X
Й	χ” 1 .ζ-° ζ—Τ co Τ Ο	ζΑ χ” _ζΖ-Ο ^ΖΥ -C 0_	I?·/ °Λ ζ	γ*\ χ ζ-ο ^г\ ζ—τ co Τ Ο
ΠρκΜ.Νο	ο σ» 4*	ι-Ι СЛ	СЧ σι Ч¹	co σ>

1—1 Η		-	-
	CO ν / LL \/ γ/	m <n X I O O o o 4	Λ LL ο см Ll_ , Ο \ Ζ ⁰⁴ \ / U- \ Τ' ° Ύ	CO LL ο CM υ_ ν θ' \ / LL
	L τ⁴ο X	1 CM I T Y 0=0 'cm x 1	L τ' ο X I	L τ' ο X
rd Й	^εΗ0 xV^nZh Ν—Ν	zA t \| ζ—o ^г\ и - см T	χ/Α 4 r	^εΗ0 1 Ν—Ν
ΠρΜΜ.Νο	co •sf .	СЛ σι 4·	ο ο ιη	τ4 Ο 1Л.

Г“» и ο Η Η	-
СЧ ΐ	« LL Ο CM V/ Τ	« Ш Ο CM υ_ ъ* ^έ τ	¢0 LL Ο CM Υ	V
4	1 CM χ τ ¥ 0=0 δ J, 1	1 CM χ ? χ 1 0=0 I CM χ ο J, 1	1 CM X - ? x 1 0=0 1 см X ο J, 1	'co X* o f
Й	^τ_7 ν °Λ_λ	Ν—Ν 1 ^Ph^N^ 1 CH₃	Л £ 7-0 Υ ζ CXI X	4 >

ο Ζ Σ S ο. С	ΟΙ ο ιη	сп ο Ш	ο tn	in o tn

Г1 и о Н н
см Й	Чу ^Z τ	¢0 T ω 1	CO T o 1	CO T o
rt	L o J) 1	1 CM X 0=0 'cm I o 1 co	1 CM y 0=0 1 CM δ J, 1	1 CM X - ? il 0=0 1 CM X o J) 1
	zA x 1 H-o У z CM I	HO	У x A Ζ—X co I o	£ z-o s z CM X
ΠρΜΜ.Νο.	to o . in	Γ* o m	co o in	σι o in

□ ο l_J
Η	-			-
1—
	ζ	V V	V V	<u
CM	/I			r’x
в		[I [	[1 1
	V		r
	L			1 CM
	X	1	I	X
		ω	σ>	- ?
	χ 1	Ум	Ум	χ 1
	ο=ο	X	X	0=0
a!	1	Ο	Ο	ι
	CM			CM
	X	I	I	X
	ο I	ώ	ch	ο I
	ω 1	1	¹	1 ω 1
		7 -
	/	I	/	\ χ
	ζ—(	1 ζ-ο	Z-V	1 ζ—ο
	X / \	ζ<=^/	X // \	ζ^/
	° \ /^ζ		° \ 7	Ύ ^:
	\—/	. \
		ζ		ζ
		CM		C\l
		X		X
ο
Ζ
1 *S	ο	Η	CM	<η
	гЧ	τΗ	γ4	гЧ
ο.	Ю	1Л	ιη	in
с.			-'

ГН υ 0 t—I Ь Η			75 - 80	110 - 112 (хидрохлорид)
	о_х	χθ
w Η	Г			yXXz^ /\
R<	о	II	^zo
	т		т
	1 см	1 CM	1 CM	L
	X	X	X	. X
		- ?		- ?
	т 1	x 1	X 1	x 1
	0=0	0=0	0=0	0=0
	см	'cm	'cm	CM
	I	T	X	X
	о \|	o I	o \|	o \|
	co	1 co	1 CD 1	1 CO
	j -	. ^tk CO	, ^ak co	/ _n
		z**\ χ	x	z<A X
	1 н-о	\| z—o	4 7~°	z—o
г4 й	^Ζ<5Ύ	Н.У	Ύ
	Ζ—X	\ Z—X	\ Z—X
	co	co	co
	X	X	X	CM T
	ο	o	o	JL
•о			.
Z	00	СЛ	o	H
2	rd	r4	CM	CM
S	in.	in	in	in
а				·
,-с

Г-Ί и 0 UJ Η Η	оксалат	хидрохлорид	оксалат	дихидрохлорид
			CO	co
		CM	X	X
		LL	o	o
	0 ν	CH / >	v /	)
<ч				\ / \
й	Π		J	—'^ZXZ
		xV
	τ		T	T
	I CXI
	I	I	I	I
	- ?	L	co	'co
	τ I			^cxi
	0=0	T	T	T
	I	o	O	o
	CN
	I	I	I	I
	o I	ch	th	cb
	T	¹	1	1
	j ;	__co		. co
	zA x	Z’X. X	/	²Л I
	Z—O	Z-o	z—/	z-o
Й	• /	V	X // \ ° \ /^z	ζγ
	\	\	\—/
	JC.	z CXI		z CM
	CL	T		X
ο
ζ			-
5	ω	r-	co	СЛ
	04	CM	CM	CM
•Ο.	tn	in	tn	tn
С
			. .

1—1 и ο UJ H H

95 - 96

CM «Λ

o σι

r~ СЛ

co X

CO X

co X

to X

CO X

co

o

LL

o

o У

o <

o λ

o 4

O_v

s/

CM

A

)

J

^ΖΊ

1 04

CM

I

X

<4 ?

CO

u

<4 9

x 1

X

0=0

X

0=0

‘tM

o

CM

X

I

X

o 1

ω

o 1

1 ω

1

ω

j

7

n

/

-

/

X

/

z—

z—<

f

ζ—o

z-

m

X

//

X

/

z<^/

X

/

o-

-(

z

o-

-(

z

o-

z

,

/

\

V

J

z

*

CM

X

o

z

8 S

in

io

t*

8

CO

tn

cn

1 - Q.

in

.

in

Ю

in

IZ

r“i υ 0 u-* Ь Η		-
	CO ^έ T	co xJ V	co xJ Ύ	CO V
	lo S' o X	L ? o ί 1	'co 5	'co 7m 5 f
τ³^	i_/~k °F_r	^εΗ0 xV^0H Ν—N	z? 1 и-ω ^гЧ Z—X co χ o	?A x” 1 z-o ^z4 z CM X
Прим-No	CM in	cn чГ in	ЧГ in	in in ...

r—ч υ 0 Η Η	-		-
	У	У	V	νθ
	'co τ ο ί 1	'co ο X I	L Ум 5 ϊ 1	L Ο J 1
Η Й	_ζν X // \ °Λ_7	μ ί У ο X	Ν—Ν η₂νΆ_ν-Α- СН₃	^_F~(
ο Ζ Σ X 0. С	40 ’ί ιη	Γ- ιη	0 ιη	σ\ ** in

Ο 0 1—ί Η Η	-			-
Μ	ν 9 V	Υ	>ys ² τ	Αυ
	L) χ¹Ο ΐ 1	L £ Ο	L τ - ? τ 1 Q=O I см τ ο 1	1 CM 0=0 I CM X ο 1 ω
ν1	ΐ4:-δ Υ Ο τ	^εΗ0 Vr^NZH Ν—Ν	_ζν χ / \ 4=7	?Α χ ζ-ο Υ ο X
ΠρπΜ.Νο	ο iD 1Л	гЧ ID ID	СЧ ID η	<η η -ID

Τ. τ. [°C]			-
	/			CM
	/	\ /	Λ i	/ L*-
		\ / \ /	\ / \ /	/ ΣΕ
				---( Ο
bl	^/ιΓ	VW	j⁴!	\/ч/
	V	Υ	Υ	^ζγ
	1 CM	1 CM	1 CM	1 CM
	τ	τ	τ	τ
	- 9	- 9	04 Ρ	04 Ρ
	τ 1	τ 1	τ 1	τ 1
	0=0	0=0	0=0	0=0
	CM	’см	'см	см
	τ	τ	τ	I
	ο I	ο I	ο Ι	ο Ι
	1 ω	1 ω	1 ω	τ
	co		Λ	1 ”
	χ	/	ζ^Λ τ	χ
	ζ—ο	Ζ—/	Ζ-ϋ	ζ—ο
μ	Υ	χ / X Υ τ	Υ	Υ
			ζ	ζ
	04	-	04	CM
	Τ		Τ	I
ο
Ζ
	*ςρ	iD	LD	Γ~
Σ	Lf>	ID	ΙΓ>	ID
S	ID	ID	LD	ι_Ω
CL			-	-
C
		•		-

Т.т. [°C]	100 - 103	-	CM r^-1 rH 1 σ . o rd
CXI Μ	CM Μ	CM T	CM ^Z\X	v
	1 CM ίϊ 0=0 I см 5 ι⁵	'co ^CM δ f	'co o X	L I o X
t“4	x 4 ζ	X /У H r	z-\ x” I /^z_o V z CM I	°Ч_л

ΠρΜΜ.Νο	co ID tD	σι ID ID	o 40 • D	ι—1 CO ID

100

101

102

103

и 0 Η Η	145 - 148	120 - 122	.70 - 80 (оксалат)	155 - 160 (хидрохлорид)
CM	V	.	Ύ	co LL V
	1 04 τ τ ? (_)=ο 5 Α 1	L τ ο 1 I « ? χ II 0—0 'οι χ ο 1	1 CM 0=0 I 04 X ο A 1	L X ο co 1 X X 0—0 04 X ο 1
гЧ Μ <	^εΗ? Ν—Ν	Д-s ζ 04 X	Η Ν—Ν	ζ ΟΙ X
ο Ζ 2 S α С.	’Ч’ Γ ΙΓ)	ΙΓ) Γ~ LD	LO Γ LT)	ο- Γ LT)

104

Т.т. [°C]	97 - 98 (хидрохлорид)	141 - 143 (фумарат)	105 - 108 (хидрохлорид)	139 - 143 (хидрохлорид)
<SI Μ <	^Ζχ\|	V Ύ	co	AA V
<	'Τμ ο X I	1 CM d 0=0 1 см т Ο CO	1 «Μ I ο co 1 I ζε 0—0 'см g J, 1	1 CM T 0 co 1 I ZE 0—0 'cm T 0 1
«Η Μ	Αύ Ο co I	V —ΥΎ^ο^εΗ Ν—Ν	A _£ z—o A z CM T	0 co T
ο 'ζ ζ 5 α C	co гLO	σ> Γ*· ιη	0 co in	r-H 00 lO

105

ο 0 U—J Η ь

89-95

160 - 165 (оксалат)

’O’ CD 1 CM co.

148 - 149

co LU O

rt Z o

3

<

LL?

co LU O

т

ΪΊ V

J

T

/

j

L δ I см т о co I Τ Τ ο—ω

L X I

2 C

: c s,

_s CM C 0

ώ I

1

<

Z<

X ί ζ—ο

Z* z<

X z—

co T o

z<

z— (

co ZE O

Z*⁵ 1. z<

,-ssS

( z- (

JZ -Q_

ζ CM τ

-

\ CM T

T

V T

о

Z 2 s

CM co ID

co co in

co Ш

in CO in

а.· с

. 1

106

ο

Ct

Φ X

s Q.

cd

O

CO 1-

U-

tc

ok cd

cd

X

Q-

-

1 co 00

=о

-

c; ω cd Q.

o Q. Et s

¹ cd ’ CH >» Θ·

ρ-

o

I-

CH

\

CO

\

f

co

\

/

LL

\

у

LL

\

/

\ /

\

/ \/

Ο /

__*

<

ο

Jy

J

VS

\

х²

/

y

Vy

Η

I

Ί

II

τ

1

Ί

z_x

^H T

1 гм

' 04

1

I

1 ΧΓ

X о Т

co £

co τ¹

χ ο

1 X ω

o T

o 1

ί

л

ω I

X

I

с

J

1

CO

/

X

/

Ο

/

\

z-

X

)

co τ.

o /

7

z—Oto ./ X

ι—ί Μ

Ζ'

У

ζ—о

z

-¾¾

V °

.

£

\

o

ω

Q.

A

τ

X

\

ο

.

ζ

<χ>

г-

CD

σι

5

co

CO

S

lD

ш-

ID

m

α

-

C

-'

•

107

и 0 Η Н~	75 - 78 (фумарат) ί · I	i масло	130 - 133 (хидрохлорид)	масло
				co LL		/	CO LL	\	/	co	\/ \/
				o			o	—		o	--V jz /S
									vs	/	r V
		π
						Ύ			Ύ		1
						1 CM
		I				X			I		I
		L				* 9			’co		co
		^Z*?4				χ 1
		x				0=0			X		X
		o				•cm Г			p		p V
		J?				X o \|					ώ
		1				ω 1			1		¹
				co	Z	λ		z-	λ		u
	Ζ' Ζ-		X -O co X	i.	ω		z.	ω		kJ⁰
Li				o
	-	\		p							\
		r	1			г	)		\	)	Q
I °
ζ		o				rH			CM		co
2_		G>				Gi			G)		G)
s		ID				D			LT)		lO
CL										-	-
c

108

ο I ⁰ ь Η	126 - 130 (хидрохлорид)	90 - 95 (разлагане) (хидрохлорид)	I - 01	гЧ Ο
Й	V	V ² т	τ	Τ
	1 CM T - ? χ 1 0=0 1 CM § 1 co	L Ум X ο X I	1 CM X X Υ 0=0 'см δ J, 1	co τ⁴Ο X
г-J Й	u 1 o ^z4 o co X	χ” 1 ζ-ο 4 co X	U 1 Ο Ί?	U 1 ο ζ^/
Λ
= ζ 2 s Q. -C	ch in	ιΓ) σι ιΛ	CH m	Γσι ΙΌ

109

υ 0 Η Η	106 (хидрохлорид)	148 (хидрохлорид)	137 - 139 . (хидрохлорид)	-	.109 - 115	(хидрохлорид)
	\			I co		lx?	V y	\			LL?
CM		Г r	%	/	Ύ	/	V		X	?	/
		L X o X			'co X o J		L X o J		CM X o=	1 CM X o 1 =o 1 CM X o I
		¹			¹		¹			co
гЧ м <	Ζ'· ζ-	/ z—	CO X o	Л £ 1 Z-O Z-/	z^Z. i 1 . ζ—o	z- Zrt	4	co -δ
					)			ί	A
						o co T
ΠρΜΜ.Νο	00 σ> LO	Ch Ch in		o o CD	<—I o CP

110

111

112

113

и 0 Η Η	243 (хидрохлорид)	101 - 104 ί	масло	90 - 94 (разлагане) (хидрохлорид) 1
CM id	ν	V	Ύ	Λ LL O	т	rt LL Ο
<		Ο	co ο		'co τ' ο I			1 CM X XY 0=0 1 см Γ
		Jj	J?		J)			ο I
		I	¹		1			co
Μ	Ν—Ν Λ Λ	ΐ	X	Ζ* к	X x” ζ—o	Z< 1 z<	A χ^η ζ—ο
<			//		Z'
		)	ζ \		/	-		ζ	\
		ο co τ	ο ζ				O z		ο ζ
Прим. No	t—i 4Ω	1Л χ—1 L0	so r—1 so	Г' г-Ч -4D

114

ω 0 I—J ' t— Η	. 152 (хидрохлорид)	01 ·	c—1 o	152 (хидрохлорид)
CM Ul	V ^z τ	V ^Z T		ζ/
<	1 CM τ CM ? τ 1 0=0 I см Τ Ο 1 Τ	L T* o f	Λ T o 1	1 CM И 0=0 1 CM I o X 1
«ч Μ	X	£ 1 V I	Hu X	?A £ 7^Z_O ²4 I
Прим. No	co t—I CD	ch ,—1 CO	o CM CD	τ—1 CM CD

115

ο 0 Η 1-	'110 (хидрохлорид)	126 - 131 (хидрохлорид)	⁹¹ (хидрохлорид)	11'6 - 120 (хидрохлорид)
		\ Z	\ z ^rt
	\ / \ /	\ /		\/ \ /
	V V	О	__X _ o	2/ V
	ΑχΑ	\АЧ/		W⁴
	II	1	1	1 I
	τ	М	SZ	T
	'co	L	'co	'co
	*ou		^CN	^CM
	χ	т	X	X
	ο	о	Q	o
	X	X 1	X	X
		U	j »	CO
		X	T
	/	1 ζ—о	1 Z—o	1 a^-0
	F*\- £	^z^/
«Η	1 7“°	λ	co \ T У,---	co \
	^ΖΎ	Αν	O_/ \	o_/ \
			\ f
	χ:	\ Ζ	\
	0.	у'	o	o
			co	co
		\	I	T
			ω	o
ο
Ζ
	CM	CO	nr	lD
Σ	см	CM	CM	CM
S	CD	CD	CD	CD
□.		.	-
С		.
		- - .

116

[?	ct	Ct	Ct	tx
	χ	X	• S	χ
	CL	CL	CL	CL
	ό	Ο	Ο	O
	cn	Ο 5	ο 5	° £
	. ο X	Li~> X	- . X	^m X
	- м Ο	2	T-H o	^M o
	Ο.	α	Q.	Q.
	ct	ct	ct	d
Η	X X	X X	X X	X'


\|~
	\ > co			\ > co
	\ / LL		\/ ^ш	\ / LL
		3/ X/	—A 9	-^A -7 °
04	Y-V	r'V⁴	V4/	\/ %/
Μ	I	I I	I	I
			² 1	AZ
	L		L
	X	I	X	I
	CM ?	co	- ?	co
	τ I	Пм	τ 1	3⁵
	0=0	X	0=0	X
	'см	Ο	1 CM	o
	Τ	I	X	1
	ο	co	o 1	co I
	J)		CO	1
	__CO

	X /^ζ—°		/	/
		J . ,______ь
гЧ	CO \ Τ A		1 Λ \ )	1 Λ~( 7
Μ	ττ //		z^/ \ /
<	ο-Ζ У	Υ '	\=/	\ '⁼⁼^
		\	o	o
	\ /	X	co	co
			X	X
	ο
	co
	X
	ο
ο
Ζ	40		co	CTi
S	CM	CM	CM	CM
S	40	νο	40	40
0.		- _ .

L.

117

ο 0 Η Η	98 - 104 (хидрохлорид)	65 - 68 (хидрохлорид)	131 - 136 (хидрохлорид)	105 (хидрохлорид)
	\ y ¢0	\ у <0		\ / , CO
	\ / LL.	\ / LL	\ / \ /
	~7 °	__V ο		-Υ ρ
CN		νΎ/	w	ΓΎ
	II	II 1	1 1
<	r	γ	ιι	V
		1 CM		1 CM
	I	τ	I	τ
	CO			CM Ϋ
		τ 1	oi	τ 1
	τ	0=0	I	0=0
	ο	I CM	o	I см
	I	τ	I	X
	ω	ο ι	ω	Ο ι
	¹	ΐ	¹	ω
	co		1	1
	Τ	X	2^\_ Τ
	1 2-ο	1 2—0	1 л~°	Lw .
	ζ^/	2^/	Ζ<^/
Ll				\___. Λ
<	\	\	\	/ \ Ο

	Л	A	A	\__/ τ
	Μ	Μ	Μ
Ο
Ζ		-
	ο	t—1	οι	co
	CO	00	co	co
Q.	40	to ·	40	40
C		- .
		-

118

r—1 ο 0 I- Η	132 (хидрохлорид)	Ct X Q. Ο ™ X СП ο CL et ' X X,	95 (хидрохлорид)	102	(хидрохлорид)
	\ ✓ co	\ z CO	\ X co	\ z	co
	\ / LL	\ / LL	\ / u_		LL
		Лг/	-^Λ /°	X	^/°
СМ		r Ϋ	ν' Ί	Y
и			II
		Λ ,
	V	Ύ	Ύ		r
	1 CM	1 CM	1 CM		1 . CM
	X	X	X		X
	CM ?	- ?	- ?	~ i
	ί 1	ί 1	x 1	x 1
	0=0	0=0	0=0	0=0 i
	’cm	'cm	'cm		CM
	x	X	X		X
	o I	o I	O \|		o I
	ω 1	1 co	1 CO 1		1 co
	ή-· 1 ζ—ο	Х\Ц~\	/
	^ζ·^==/			/
		’^z^=rf \ /	\ X	Z’=^sS\	r~\
t—'t u	\				__ff \
	Γ~\	/^=0 -	z^/
	\ ζ	o		Д
	'--(	4	\ T	*
		I
— 0
z		uo	CD		Г
s	m	co	CO		co
Σ	co	CO’	CD		<0
a			-
c					.
L—	• -				-

119

и о . Η Ь-	214 - 216 (хидрохлорид)	160 - 162 (хидрохлорид)	-		73 - 75 (фумарат)	-	co Γ~ t-Ч
<ч	т	ll?	T	co LL o	-r	4	IX?	τ	co IX Ο
		I ο		'co o			X Ум τ ο 1			1 CM τ - ? χ 1 0=0 I CM Τ
				J)			J)			JL. Ο 1
		¹		1			¹			ω 1
«и Ui <	Z^ I- ζ<	A χ” ζ—o A	Ν—N		z* 1 z<	Α χ” Ζ—Ο \ ζ—τ	X 1 >2—0 ο
	✓			V			co Τ ο		co X
о Z S . S Q_		co co 40	-	CH co 40			ο 4< 40			ι—1 ^τ 40
с

120

1—l ο 0 ί- . Η	155		. 102 (хидрохлорид)	88 (хидрохлорид)
125 - 128	3 CL 0 =: χ ο ο. d 3 X
			co	\ _ζ		co		co	\ z	co
	\		LL	\ /		LL		LL		LL
			Ο			Ο		o		o
		VS	/	-	4	/				/
μ		ί					I		I
		Ύ					1		^Z 1
		L,		L					L
		'Τμ τ							C\l
			X				X
		—s—(C		ο X			—s—(C		o
		/		1		CO	/
	ζ*	\ ~£				X	zA		/
	1	/^ζ—°		ζ—	ο				Λ
									1 7—< z·^/ \_
1-4				\				S	• \
				\			Y ' A	\	\
<<		) \						o		-
					Ο		rt χ	o
				ο 4			o	4 rt ZE
					co
					X
ο
ζ		CX1		co					ID
		•χΓ		’чг			^r.
3				LO			• <o		40
ο.			- .	•						- .
C		. -*

121

ο р Η Η	1'32 (хидрохлорид)	190 (хидрохлорид)	134 - 138 (хидрохлорид)	'170 - 174 (хидрохлорид)
rt!	V	X^s	\ ζ co \ / U- τ	V
<;	L τ ο ί 1	L Τ x Υ 0=0 I см δ 1	L £ Ο X	'co τ Ο X I
rM Μ	^εΗ0 ΎΥ°^εΗ Ν—Ν	£ 1 7“° co X	£ ζ-ο ζ—τ co - Τ ο	U / Μ ζ—τ co Τ ο
ο ζ Σ X α Ε	ΙΟ ’Ρ’ CO	> χΓ CD	co ч* CD	σι

122

r—1 и 0 i—J H H	' 115 (хидрохлорид)	117 (хидрохлорид)	151 - 155	15.8 - 161 (хидрохлорид)
		V > co		\ ✓ co
	\ / \ /	\ / LL	\ / LL	\ / LL
	Л _ZK	___γ p	Ζ
N		\х^ч/
	1 I	II	II	1
	^Hr		^ZX\|Z	V
			1 CM	1 04
	1		X	X
	CO	L	- ?	см 9
			x 1	Д- 1
	X	X	0=0	0=0
	o	o	'cm	'см
	I	I	X	X
		1	o 1	o 1
	¹		co	co
	co		_-A CO	/
	x	ζΛ /		^z< \ /
	1 x—o	1 ,^z—(	1 z-o
Ή L	z<^/			^z^/ \
	Λ	\	A	\
	Ζ—T	έ-Ι	Ζ—X	Z—X
	co	co	CO	co
	X	X	- X	X
	o	O	o	o
o
Z	o	r*H	CM	cn
s	L.n	ID	1Л	1П
s	SD	SD	SD	k£>
Q.	•	: .
C

123

υ 0 Ь	185 лорид)	194 - 195 (хидрохлорид)	114 (хидрохлорид)
184 -	X o . a. Cf X X,
		co	\ ζ ^Λ	\ > CO
	\/	u.		\ / LL
		, O		__Υ ο
		Ч/	y-^zA
Μ
	1		4
		X	^έ τ	Υ
			1 CM	1 CM
I	I		ζ	τ
	U		СЧ ?	CM V
			τ 1	τ 1
	Z		0=0	0=0
<	o		'см	1 CM
	I		τ	Ζ
	CD I		ο I	ο I
	1		ω 1	1 ω 1
	Λ	co		/
		T	^τ \ Τ	--Д co
	Z-o	1 ζ—ο	·χ
			^ζ^/	Τ ζ-ο
				^ΖΎ
	r	Λ	Ο	Υ
c
Z
			Ш	ID
s	ID		Ш .	ιΓ)
s	ID		. W	10
£X			- .	•
c

124

Посочените съединения, които не са охарактеризирани чрез точка на топене, имат следните NMR-спектри (dg-DMSO):

Прим. No

476

477

1,8-2,1	(m,4H);	2,6-2,7	(m, 4H)	; 2,8	(t,2H)	; 3,2
(t,2H);	3,5-3,7	(b,2H);	3,7-3,	9 (b,	2H); 4,	5
(d,2H);	5,1 (t,	1H); 5,2	(S,1H)	; 6,1	(d,lH)	; 6,2
(m,2H) ;	7,3 (m,	5H); 7,7	(m,2H)	; 7,8	(d, 1H)
1,8-1,9	(m,4H);	2,5-2,6	(m,4H)	; 2,7	(t,2H)	; 3,0
(t,2H);	3,3 (s,	3H); 3,5-	•3,8 (b		4,2 (s	,2H);
4,5 (d,2H); 5,1	(t,lH);	5,2 (s	,1H);	6,2 (m	,2H);
7,3-7,4	(m, 5H);	.7,7 (m,2	!H)

481 оксалат	2,1 (b, 7,7	(b,4H); 3,2-3,4 (m,8H);	3,6 (s,3H);	3,7 (m,3H);
2H); 6,6-6,8 (m, 2H)	(m,3H); 7,2	(t,lH);	7,6
484 оксалат	2,0	(b,2H); 2,8-	3,0 (b,4H);	3,4-3,5	(m, 4.H); 3,6-
	3,7	(b,2H); 3,9	(S,2H); 5,3	(d,2H);	6,1	(d,lH);
	6,5-	-6,8 (m,3H);	7,21 (t,lH);	7,9 (d	,1H);

491 оксалат	2,0-2,3 (b,4H); 3,0-3,4 (b,8H); 3,6 (s,3H); 3,9 (b,2H); 4,1 (b,2H); 7,1-7,3 (b,lH); 7,5 (m,3H); 7,6 (m,2H); 8,6 (s,lH) ;
492	1,7-1,9 (m, 4H-); 2,6 (b,2H); 2,8 (b,2H);'3,l (t,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 6,1 (d,lH); 7,0 (d,lH); 7,8 (d,lH); 8,5 (S,1H);

493 оксалат

1,9-2,1 (b,4Н); 2,7 (s,3H); 2,8 (t,2H); 3,0-3,3 (b,6H); 3,3 (s,3H); 3,4 (t,2H); 3,7 (b,2H); 6,3 (b, 1H); 6, 4-6, 5 - (m,-3H); 7,0-(m,lH);

125

495 фумарат 1,6-1,8 (b,4H); 2,6 2,7 (t,2H); 3,2 (s,3H) ,- 3,3-3,5 (m,4H); 5,'9 (s,2H) ; 6,2-6,5 (m,3H); 7,0 (m,lH);

497 фумарат 1,6-1,8 (m,2H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,5-2,7 (b,4H);

2,8-2,9 (m,4H); 3,2 (s,3H); 3,7-3,9 (m,4H); 5,9 (b,2H); 6,5 (s,2H); 7,4 (d,lH);

498	фумарат	1,3	(s,9H),-	1,8-	-2,1 (b,4H);	2,7-3,0 (b,6H); 3,3
		(s,3H); 3., 5·	-3,8	(b,6H); 6,1	(b,2H); 6,6 (s,2H);
		•6,7	(s,lH);
499	хидро-	1,3	(s,9H);	1,9	(b2H); 2,2	(s,2H); 2,5 (b,2H);
	хлорид ¹	2,7	(b,2H);	3,1	(s,2H); 3,4	(s,3H); 3,7 (s,2H);
	3,8	(s,3H);	3,9	(s,3H); 5,0	(d,2H); 6,5 (S,1H);
		6,9	(d,1H);	7,5	(d,lH); 7,7	(S,1H) ,-11,3 (b,lH);
500	фумарат	1,3	(S,9H);	1,7-	1,9 (b,4H);	2,5-2,7 (b,4H); 2,8-
		2,9	(b,2H);	3,1	(t,2H); 3,6-	-3,7 (b,2H); 3,8-4,0
		(b,2	H); 6,1	(d,l	.H); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,8

(d,lH)

501	1,3 (S,9H);	1,8-2,0	(m,4H) ;	2,6 (m,	4H); 2,8
	(b,2H); 3,1	(t,2H);	3,4 (s,	3H); 3,5	(b,2H);	3,9-
	4,1 (b,2H);	4,4 (b,	2H); 6,5	(s,lH)
502 Фумарат	1,3 (S,9H);	1,8-1,9	(b,2H);	2,5-2,6	(b,2H);	2,7
	(b,2H); 3,1	(s,2H);	3,6-3,7	(b,2H);	3,7-4,0
	(m,4H); 5,1	(S,1H);	5,2 (s,	1H); 6,1	(d,lH);	6, 6
	(s,2H); 6,9	(d,lH);	7,8 (d,	1H)

126

503	фумарат	1,3 (s,9H);	1,8-1,9 (b,	2H); 2,5-2,6	> (b,2H); 2,7-
	2,8 (b,2H);	3,2 (s,2H)-;	3,6 (s,3H) ;	3,6-3.,7
		(b,2H); 3,7	(s,2H); 3,8	-4,0 (b,2H);	5,0 (s,lH);
		5,1 (s,lH);	6,6 (s,2H);	6,9 -(d,lH);	7,6 (m,3H);
		7,7 (m,2H)
504	фумарат	1,3 (s,9H);	1,8-1,9 (b,	2H); 2,5 (b,	2H); 2,6-2,7
		(b,2H); 3,1	(s,2H); 3,3	(s,3H); 3,4	(s,2H); 3,5-
		3,7 (b,2H);	3,8-4,0 (b,	2H); 4,9 (d,	2H); 6,0
		(s,2H); 6,6	(s,2H); 6,9	(d,lH)
505	фумарат	1,3 (s,9H);	1,7-1,9 (b,	4H); 2,5-2,7	(b,4H); 2,8
		(t,2H); 3,1	(t,2H); 3,4	-4,0 (b,4H);	6,1 (d,IH);
		6,5 (d, IH);	6,6 (s,2H);	7,8 (d,lH);	8,2 (d,lH)
506		1,4 (S,9H);	1,8 (m,2H);	2,1-2,2 (b,	2H); 2,6
		(m,4H); 2,7	(t,2H); 3,0	(t,2H); 3,4	(s,3H); 3,5-
		4,0 (b,4H);	4,6 (b,2H);	6,2 (d,lH);	8,2 (d,lH)
507		0,9 (t,3H);	1,3 (s,9H);	1,4 (m,2H);	1,7 (m,2H);
		2,1 (b,2H);	2,6 (t,2H);	2,7 (t,2H);	2,8 (t,2H);
		3,3 (s,2H);	3,6-3,7 (b,:	2H); 3,8 (s,:	2H); 3,9-4,0

(b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,1 (S,1H); 6,2 (d,lH); 7,8 (d,lH)

508	' 0,9	(t,3H) ;	1,3	(s,9H); 1,4	(m,2H);' 1,7	(m,2H);
	1,9	(m,2H);	2,6	(m,.4H); 2,7	(t,2H); 3,1	(d,3H);
	3,2	(s,2H);	3,3	(s,3H); 3,6	(m,lH); 3,7	(s,2H);
	3,6-	3,8 (b,	4H);	5,0 (d,2H);	6,0 (S,1H)

127

509	ДИХИДро* 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); хлорид 2,4-2,5 (b.,2H); 2,9 (t,.2H); 3,2-3,4 (b,4H); 3,5 (S,3H); 3,7-3,8 (b,2-H); 3,9 (s,2H); 3,9-4,2 (b,2H) ; 4.,:1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,9 (S; 1H); 8,5.. ’ (s,2H); 11,7 (b,lH); 14,0 (b;lH)
510	1,3 (s,9H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,5-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H); 3,8-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH);.6,2 (m,2H); 7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH)
511	1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b,4H); 2,4 (b,2H); 2,7 (b,2H); 2,8 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,7 (m,4H); 5,8 (S,1H);
512	1,3 (s,18H); 1,7-1,8 (m,4H); 2,5 (b,2H); 2,7 (b,2H); 3,0 (t,2H); 3,7-3,8 (m,4H); 6,0 (d,lH); ’ 7,8 (d,1H);
513	1,6-2,1 (m,17H); 2,7 (s,2H); 3,1 (s,2H); 3,3-3,6 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,8-3,9 (b,2H); 4,8 (b,2H); 6,0 (b,2H); 6,8 (s,lH); •
514	1,6-2,0 (m,17H); 2,5 (s,2H); 2,6 (s,2H); 3,0 (S,2H); 3,5-3,9 (b,6H); 5,0.(d,2H); 6,0 (d,lH.); 6,8 (d,lH); 7,8 (d,lH);
515	1,7-2,0 (m, 19H); 2,5 (b,2H); 2,7 (s,2H); 3,0 (t,2H); 3,5-3,8 (b, 4H); 6,0 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,8 (d,lH);

128

517 ДИХИДро- 1,4 (s,9H); 2,4-2,5 (b,2H); 3,3-3,6 (b,4H); 3,5 хлорид (S,3H); 3/7-3,8 (b,.2H) ; 3, 8-3, 9 . (b, 2H); 3,-9-4,2 (b,4H); 5,4 (s,2H); 7,1 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,5 (s,2H); 11-,7 (b/lHl; 14,5 (b,lH)

518 1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,2H); 2,6 (t,2H); 2,7

(t,2H); 3,0 (d,3H); 3,2	(s,2H); 3,3	(s,3H); 3,6
(s,2H); 3,6-3,9 (b,5H);	5,0 (d,2H);	6,2 (s,lH);
6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)

519	1,4	(s,9H); 1,9	(m,2H); 2,6	(t,2H); 2,7	(t,2H)
	3,0	(d, 3H); 3,2	(s,2H); 3,3	(S,3H); 3,7	(s,2H)
	3,6-	3,9 (b,5H);	5,0 (d,2H);	6,1 (s,lH);	6,3

(m,2H); 7,6 (m,2H)

527 _vi4nrk 1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b,4H); 3,1 (m,4H); 3,5

	хлорид	(m,4H); 3,8-4,0 (b,4H); 6,8 7,1 (t,lH); 10,5 (b,lH);	(t,lH);	6,9	(b,3H);
526	оксалат	1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H);	2,7-3,0	(b,	4H); 3,4
		(b,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,8	(b,2H);	3,8	(s,2H); .
		3,9-4,1 (b,2H); 5,2 (d,2H);	6,2 (m,	2H) ;	6,4
		(S,1H); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,	4H)
528	оксалат	0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4	(m,2H);	1,6	(m,2H) ;

1,9-2-,2 (b,4H); 2,5 (m,2H); 3,0-3,2 (b,4H)-; 3,2-

3,4 (b,4H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,4 (s,lH); 7,8 (d,lH)

529 дихидрохлорид

530 оксалат

531

533

532

539 хидрохлорид

540 хидрохлорид

129

0,9 (t, ЗН);	•1,3 (m,2H) ;	1,4 (s,?H);	1,7 (m,2H);
2,2 (Ь,ЗН);	3,0 (t,2H);	3,2 (b,5H);	3,5 (s,3H);
.3,5-4,2 (Ь,	7H); 4,5-4,7	(b,lH); 7,0	(d,lH); 8,6
(S, 2Н); 11,-	7.(b,lH); 14	,2 (-b,lH)
1,3 (s,9H);	1,9-2,1 (b,	2H); 2,7-3,0	(b,4H); 2,3-
2,4 (Ь,2Н);	2,6-4,1 (b,	4H); 3,9 (s,	2H); 5,2
(s,lH); 5,3	(s,lH); 6,1	(d,lH); 6,2	(m,2H); 6,4
(s,lH); 7,7	(m,2H); 7,8	(d,lH)
1,3 (s,9H);	1,9 (m,2H);	2,6 (t,2H);	2,7 (t,2H);
3,2 (s,2H);	3,3 (s,3H);	3,7 (s,2H);	3,6-3,9
(b,4H); 4,3	(s,2H); 5,0	(d,2H); 6,2	(s,lH); 6,3
(m,2H); 7,8	(m, 2H)
1,3 (s,9H);	2,1 (m,2H);	2,7 (m,2H);	2,9 (m,2H);
3,3 (s, 2H) ;	3,6-3,8 (b,:	2H); 3,8 (s,:	2H); 3,9-4,1
(b,2H); 5,1	(s,lH); 5,2	(s,lH); 6,1	(s,lH); 6,2
(d,lH); 6,3	(m,2H); 7,5	(m,2H); 7,8	(d,lH)
1,3 (s,9H);	1,9 (m,2H);	2,6 (t,2H);	2,7 (t,2H);
3,2 (s,2H);	3,3 (s,3H);	3,7 (s,2H);	3,6-3,6
(b,4H); 4,3	(S,2H); 5,0	(s,2H); 6,1	(S,1H); 6,3
(m,2H); 7,6	(m, 2H)
2,2-2,3 (b,2H); 3,0-3,2	(b,2H)/_3,5-	-4,0 (b,8H),
4,2 (s,2H);	5,5 (d,2H);	6,2 (d,l’H);	6,9-7,0
(m,3H); 7,0	(t,lH); 7,4	(m,lH); 7,9	-(d,lH); 10,9
(b,lH) ;
2,4 (b,2H);	3,2 (b,4H);	3,4 (s,3H);·	.3,5 (m,2H);
3,7 (b,4H);	4,0 (S,2H);	5,3 (d,2H);	6,8-7,1
7,2-	-7,4 (m,3H);	.- . - ' -

130

542	1,3 (S,	9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,1	(b,2H);	2,6
	(m,4H);	2,8 (b,2H); 3,2 (t,2H);	3,5-3,7	(b,2H);
	3,9-4,2	(b,2H); 6,2 (d,lH); 6,5	(s,TH);	6,8 ’
	(d,lH)			-
543	1,3 (s,	9H); 1,9 (m, 2H); 1, 9-2,0	(b,2H);	2,6-2,7
	(b,4H);	2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H);	3,2 (s,	3H); 3,5-
	3,6 (b,	2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,5	(s,lH);	10,8
	(b,lH)
544	1,3 (s,	9H); 1,8-2,0 (b,4H); 2,6	(m,4H)·;	2,7-2,8
	(b,2H);	3,0 (m,5H); 3,3 (s,3H);	3,5-3,6	(b,2H);
	3,9-4,1	(b,3H); 6,5 (S,1H)

⁵⁴⁵ хидро- ¹'³ (S,9H); 2,1-2,2 (b,3H); 2,5-2,6 (Ь,1Н); 3,1-

3.3 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,4-3,8 (b,4H); 4,0-4,1 хлорид (b,lH); 4,6-4,7 (b,lH); 7,0 (s,lH); 8,6 (s,2H);

11.3 (b,lH)

546

547

1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,4H);

2,9 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3,9-4,0 (b,2H); 6,2 (d,2H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,3H)

1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (t,2H);

3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,2 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,8 (m, 2H) ; - 9,2 (s,!H)

1,3 (s,9H); 1,9 (m,4H); 2,6 (t,4H); 2.,8 (t,2H);

3,1 [t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,9 (b,4H); 4,1' (s,2H); 6,2 (s,lH); 6,3 (m,2H); 7,8 (m,2H)

548

131

549

1,4 (s,9H); 1,9 (m,2H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (m, 4H).; 2,9. (m, 2H); 3,2 (t,2H); 3,6-3,8 (b,2H);.

3,8-4,1 (b,2H); 6,1 (s,lH); 6,2 (d,lH); 6,3 (m,2H); 7,6 .(m,2H), 7,8 (d,lH)

550 1, 4 (s, 9H); 1,9 (m, 4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H);

3,1 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,6-4,0 (b,4H); 6,1 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H); 10,0 (b,lH)

551

1,4 (s,9H); 1,9 (m,4H),· 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H);

3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5-4,0 (b,4H); 4,3 (s,2H); 6,1 (S,1H); 6,3 (m,2H); 7,5 (m,2H)

552		1,3	(s,9H) ;	2,1	(m,2H);	2, 8	(m,2H) ;	2,9	(m,2H);
		3,3	(s,2H);	3,8	(s,2H);	3,9	(t,2H);	4,1	(b,2H);
		5,1	(s,lH);	5,2	(S,1H);	6,2	(d,lH);	6,5	(d,1H);
		7,8	(d,lH);	8,2	(d,lH)·
553	хидро-	1,3	(s,9H);	2,2-	2,3 (b,	1H) ;	2,5-2,7	(b,	1H); 3,1
	хлорид	(s,:	3H); 3,0-	3,2	(b,2H);	3,5-	3,7 (b,3H);	3,8-4,1
	(m,'	6H); 4,4-	4,5	(b,lH);	5,4	(d,2H);	6,8	(d,1H);
		8,3	(d,lH) ;	11,2	(b,lH)	; 11,	9 (s,lH)
554		1,3	(s,9H);	1,9	(m,2H);	2,6	(t,2H);	2,7	(t,2H);
		3,2	(s,2H);.	3,4	(s,3H);	3,7	(s,2H};	3,8	(m,4H);
		4,4	(S,2H);	5,0	(s,2H);	6, 5	(d,lH) ,-'	8,2	(d,lH)
555		1,3	. (s,18H);	2,1	(m,2H)	; 2,8	(t,2H);	3,i	(t,2H)
		3,3	(s,2H);	3,8	(s,2H);	3,9	(t,2H);	4,1	(t,2H);
		5,1	(S,1H);	5,2	(s,lH);	6,2	(d,lH);	6,5	(s,lH);
		7,8	(d,lH)

132

556	1,3	(s,18H); 1,9	(m,2H); 2,6	(t,2H)	; 2,7 (t,2H);
	3,2	(s.,2H); 3,4	(s,.3H); 3,6	(s,2H)	3,9 (m,-4H) ;
	4,2	(s,2H); 5,0	(s,2H); 6,5	(S,1H)
⁵⁵⁷ хидро-	1,3	(d,6H); 2,2	(b,lH); 2,6	(b,1H)	; 3,0 (b,4Hl;

хлорид ^{3,4 (S}'^{3H); 3}'⁵ ³'⁷ (Ь,4Н); 3,8 (s,2H); 4,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,8 (t,lH); 6,9 (S,1H); 8,5 (b,2H); 11,6 (b,lH);

⁵⁵⁹ хидро- ^l'² <d,6H); 2,1 (b,4H); 3,0-3,2 (b,8H); 3,5-4,2 (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,8 (t,lH); 6,9 (b,lH); 7,8 хлорид (d,lH); 11,3 (b,lH);

561	1,3 (s,18H)	; 1,	9 (m,2H);	; 2,0 (m,2H);	; 2,7 .(t	,2H)
	2,8 (t,2H);	3,0	(t,2H);	3,2 (t,2H);	3,9 (t,	2H) ;
	4,0 (t,2H);	6,1	(d,lH);	6,5 (S,1H);	7,8 (d,	1H)
562	1,3 (s,18H)	; 1,	9 (m,4H);	; 2,6 (m,4H);	: 2,8 (t	,2H)
	3,0 (t,2H);	3,4	(s,3H);	3,8 (t,2H);	3,9 (t,	2H);
	4,3 (s,2H);	6,5	(s,lH)
564 оксалат	1,3 (s,9H);	2,0	(b,2H);	2,2 (b,2H);	3,1-3,4
	(b,8H); 3,3	(b,	2H); 3,8	(s,3H); 4,0	(b,2H);	6,1
	(d,2H); 6,9	(s,	1H); 7,0	(d,lH); 7,8	(d,lH);	8,1

(d,lH);

563 оксалат	i,3	(s,9H); 1,9	(b,2H);	2,2	(b,2H);	2,9	(t,2H);
-	3,1	(t,2H); 3,3	(b,4H);	3,4	(s,3H)-;	3,7	(b,2H);
	3,8	(s,3H); 4,0	(b,2H);	5,3	(b,2H);	6,8	(s,lH);
	6,9	(d,lH); 8,0	(d,lH) ;

133

566 567	оксалат	1,4 (s,9H); 1,9 (Ь,2Н); 2,5 (Ь,2Н); 2,8 (Ь,2Н);
3,.2 (s,2H); 3,3 (s,3H); 3,6 (s, 2Н.); 3, 6-3, 8
(b>4H); 3,8 (s,3H); 4,8 (b,2H); 5,0 (s,2H); 6,5
(s.,lH); 7,0 (d,lH); 8,0 (d,lH);-
2,0 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,0 (b,2H); 3,3 (s,3H);
3,4 (s,2H); 3,6 (b,4H); 3,8 (b,2H); 5,1 (s,2H);
5,5 (b,2H); 7,0 (m,2H); 7,7 (t,lH);
568	оксалат	2,0 (b,2H); 2,2 (b,2H); 3,0 (t,2H); 3,1 (m,2H); 3,2 (b,4H); 3,4 (s,3H);. 3,6 (m,2H); 3,9 (b,2H); 6,7 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,lH);
569	оксалат	2,0-2,2 (b,4H); 3,0-3,4 (m,8H); 3,5 (m,2H); 3,9 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,5 (b,2H); 7,0 (t,2H); 7,7 (t,lH); 7,8 (d,lH);
570	хидро-	1,3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,lH); 3,2
	хлорид	(m, 6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b,lH); 6,2 (d,lH); 6,8 (d,lH); 7,9 (d,lH); 8,3 (d,lH); 10, (b,lH)
571	хидрохлорид	1,3 (s,9H); 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 (b,lH); 3,1 (s,3H); 3,0-3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b,lH); 6,8 (d,lH); 8,3 (d,lH); 10,9 (b,lH);
- -		11,9 (s,lH)
572	-	1,3 (s,9H); 1,9-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H);. 2,8 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 (b,2H); 4,6 (b,2H); 6,5 (d,lH); 8,2 (d,lH)

134

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Т. Съединения с обща формула

Ar¹ - А - В - Аг² в която

Аг¹ означава остатъците или един 5- или 6-членен хетероароматен моноцикъл с 1, 2 или 3 хетероатома, които независимо един от друг са избрани от Ο, N или S, при което Аг¹ в даден случай може да има 1. 2, 3 или 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR¹, алкил, който в даден случай е заместен с ОН, ОС^-Сд« алкил или халоген, Сг-Сд-алкенил, С2-Сд-алкинил, циклоалкил, халоген, циано, CO2R¹, NO2, NR¹R², SR¹, CF3, CHF2, фенил, който в даден случай е заместен с С-|-Сб^_алкил· ОС1-Сб'^алкил· ацил, фенил, амино, нитро, циано или халоген, фенокси, който в даден случай е заместен с С-рСд-алкил, ОС-|-Сб-алкил или халоген, С-|-Сб‘^{алканоил или} бензоил;

R¹ е водород, алкил, в даден случай заместен с OH, OC-jΟθ-алкил, фенил или халоген;

R² има значенията, посочени за R¹ или означава групата COR-¹ или CO2R¹; . .

.135

А означава C3-C15-алкиленова група в случаите, когато Аг¹ означава групата GgHsCONH, или когато Ат¹ означава 5или 6-членен хетероароматен моноцикъл, А означава С4-С15алкиленова група или Сз-С^-алкиленова група, които имат най-малко една Z група, която е избрана от О, S, NR¹, двойна или тройна връзка, при което R¹ има посочените по-горе значения,

В означава 7- или 8-членен наситен пръстен с един или два азотни хетероатома, при което азотните хетероатоми се намират в 1,4- или 1,5-та позиция, а пръстенът е свързан на първа позиция към остатъка А и на 4-та или на 5-та позиция към остатъка Аг² , при което пръстенът освен това може да има една двойна връзка на 3-та или 4-та позиция;

Аг² е фенил, пиридил, пиримидинил или триазинил, при което Аг² в даден случай е заместен с 1, 2, 3 или 4 заместителя, които независимо един от друг са избрани от OR¹, алкил, Сз-Се-алкенил, С2-Сз-алкинил, алкоксиалкил, халогеналкил, халоген, циано, CO2R¹, NO2, SO2R¹, NR¹R², SO2NR¹R². SR¹, 5или 6-членен карбоциклен, ароматен или неароматен пръстен и 5- или 6-членен хетероциклен ароматен или неароматен пръстен с 1 до 3 хетероатома, които са избрани от О, S и N, при което карбоцикленият или хетероцикленият пръстен в даден случай са заместени с С1-Св’^алкил> фенил, халоген, ОС-|-Сз-алкил, ОН, NO2 или CF3, и Аг² в даден случай може да бъде кондензиран с карбоциклен пръстен, който е от вида, дефиниран по-горе_?и при условие, че Аг² не може да означава пиримидинилов остатък, който е заместен с 2 хидроксилни групи, както и солите, на тези съединения с физиологично приемливи киселини.

136
2. Съединения съгласно претенция 1 формула I, в която Аг¹ означава: