CZ215998A3 - Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití - Google Patents
Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ215998A3 CZ215998A3 CZ982159A CZ215998A CZ215998A3 CZ 215998 A3 CZ215998 A3 CZ 215998A3 CZ 982159 A CZ982159 A CZ 982159A CZ 215998 A CZ215998 A CZ 215998A CZ 215998 A3 CZ215998 A3 CZ 215998A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- substituted
- phenyl
- chm
- Prior art date
Links
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title abstract description 7
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 atom halogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 5
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000442132 Lactarius lactarius Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical group C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPBHCKOHOVORF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-phenylmethoxypyrimidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 ZSPBHCKOHOVORF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQMAGMXMIKOLE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCNCCC2)=C1 WRQMAGMXMIKOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYIYAHNEKUDQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-4-(3-chloropropyl)-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCl)CCC2)=C1 YVYIYAHNEKUDQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMANOFZBAPKKC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-4-[3-(4-phenylmethoxypyrimidin-2-yl)oxypropyl]-1,4-diazepane Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCOC=3N=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=CN=3)CCC2)=C1 ZKMANOFZBAPKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,4-diazepane Chemical group CN1CCCNCC1 FXHRAKUEZPSMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 1
- FNHMJTUQUPQWJN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanimidamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=N FNHMJTUQUPQWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCRODYPGOEFBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-2-yl]-1,4-diazepan-1-yl]propoxy]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound C1CCN(CCCOC=2N=C(O)C=CN=2)CCN1C1(C(C)(C)C)NC(C(F)(F)F)=CC=N1 CNCRODYPGOEFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRVPKZBSLYBFY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCC=3N=C(O)C=CN=3)CCC2)=C1 GZRVPKZBSLYBFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBBUUEJEHZWLMW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)CCC2)=C1 WBBUUEJEHZWLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCIUSUGORCHDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]butylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCNC=3N=C(O)C=CN=3)CCC2)=C1 MUCIUSUGORCHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSKEDYKQXHLRX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-phenylmethoxypyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 OZSKEDYKQXHLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SCNKFUNWPYDBQX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-3h-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CNN(S)S1 SCNKFUNWPYDBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGGTXGJHVZKTKU-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyltriazol-4-amine Chemical class NC=1C=NN(S)N=1 JGGTXGJHVZKTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-chloro-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=N1 PRGHYYFMWHWPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(O)=CC(C(F)(F)F)=N1 GSKVWYTUBVEFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZLTPEMJUHFAWFW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[4-[4-(2,6-ditert-butylpyrimidin-4-yl)-1,4-diazepan-1-yl]butyl]benzamide Chemical compound CC(C)(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(N2CCN(CCCCNC(=O)C=3C=CC(Br)=CC=3)CCC2)=N1 ZLTPEMJUHFAWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005717 4-chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- AJEGSWNDPIHJOP-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]pentanenitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCC#N)CCC2)=C1 AJEGSWNDPIHJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMLPGDYLNDAARZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-tert-butyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-1,4-diazepan-1-yl]pentanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=NC(C(C)(C)C)=NC(N2CCN(CCCCC(N)=N)CCC2)=C1 RMLPGDYLNDAARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanenitrile Chemical compound ClCCCCC#N JSAWFGSXRPCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxopropanoate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC=O VZMFBYNQELBKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YAFQFNOUYXZVPZ-UHFFFAOYSA-N liproxstatin-1 Chemical compound ClC1=CC=CC(CNC=2C3(CCNCC3)NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 YAFQFNOUYXZVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M tetrapropylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCC[N+](CCC)(CCC)CCC BGQMOFGZRJUORO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Description
(57) Anotace:
Řešení se týká aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanovych sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ar , A, B a Ar2 mají specifický význam. Tyto sloučeniny vykazují vysokou afinitu k receptorům dopaminu D3 a mohou proto být použity pro léčení namoci, které souvisejí s ligandy dopaminu D3.
• ·· • ·
JUDr. Otakar Švorčík advokát
120 00 Praha 2, Hálkova 2
Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin a dále se týká použití těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti a mohou být obzvláště použity pro léčení poruch, které souvisejí s ligandy dopaminu D3.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny typu uvedeného výše a mající fyziologickou aktivitu byly v některých případech popsány. Například DE 21 39 082 a DE 22 58 561 popisují pyrimidinové deriváty a pyrimidonové deriváty s bázickými substituenty jako léčiva pro snižování krevního tlaku. Tyto pyrimidinové a pyrimidonové deriváty maj i obecné vzorce • · ·
• · · · • ·
Α~Ν Ν— (Β) ve kterých v (A) skupina X je, mezi jiným, atom siry, A je alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R1, R2, R3 a Z jsou různé substituenty. V obecném vzorci (B) jsou X a Y kyslíkový nebo sírový atom, A je alkylenová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, W je vinylenová skupina a R a Z jsou různé substituenty.
EP-A-361271 popisuje pyridylové a pyrimidylové deriváty obecného vzorce
ve kterém RT je halogen nebo vodík, R2 je halogen, X je kyslík, síra nebo methylen, R3 a R4, které jsou identické nebo různé, představují vodík nebo nižší alkyl, n je 2 nebo 3, A je 2-pyrimidylová skupina nebo 2- nebo 3-pyridylová skupina a uvedené skupiny mohou být substituované.
Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení duševních poruch.
EP-A-454498 popisuje sloučeniny obecného vzorce • · • ·
ve kterém A je mezi jiným -(CH2)m~ nebo -B-(CH2)k~ kde B je atom kyslíku, síry, nesubstituovaná nebo substituovaná amino skupina, -CONH- nebo -COO-, R1 a R2 mohou mezi jiným dohromady vytvářet alkylenový řetězec, R3 a R4 představují vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu a X1, X2 a X3 jsou různé substituenty. Tyto sloučeniny mohu být používány pro léčení srdečních arytmií.
EP-A-452107 a EP-A-369627 popisují strukturně podobné sloučeniny, které také mohou být použity pro léčení srdečních arytmií.
Kromě toho.BE-A-628 766 popisuje sloučeniny obecného vzorce
ve kterém X je atom halogenu nebo nižší alkylový radikál, T je piperazin, methylpiperazin, homopiperazin nebo methylhomopiperazin, Z je alkylen nebo alkenylen, A je atom kyslíku nebo síry a Y je naftyl, halonaftyl nebo nesubstituovaný nebo mono- až trisubstituovaný fenylový radikál. Tyto sloučeniny mohou být použity pro léčení schistosomózy.
- 4 Neurony získávají svoji informaci mezi jiným prostřednictvím G-proteinově vázaných receptorů. Existují početné sloučeniny, které vykonávají svůj účinek prostřednictvím těchto receptorů. Jednou z těchto sloučenin je dopamin.
Jsou k disposici potvrzené informace o přítomnosti dopaminu a jeho fyziologické funkci jako neurotransmiteru. Buňky reagující na dopamin jsou spojeny s etiologií schizofrenie a Parkinsonovy nemoci. Tyto a další poruchy jsou léčeny pomocí léčiv, které interagují s receptory dopaminu.
Až do roku 1990 byly jasně farmakologicky definovány dva podtypy receptorů dopaminu a to Di a D2 receptory.
Později byl objeven třetí podtyp, který je označován D3 receptor, který, jak se zdá, zprostředkuje některé účinky antipsychotik (J.C. Schwartz a kol., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, v Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, str. 135-144).
D3 receptory jsou exprimovány hlavně v limbárním systému. Předpokládá se proto, že selektivní D3 antagonista má pravděpodobně antipsychotické vlastnosti D2 antagonistů, ale nesdílí jejich neurologické vedlejší účinky (P. Sokoloff a kol., Localization a Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res., 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff a kol., Molecular Cloning ans Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nátuře, 347, 146 (1990)).
• · ·· ·' • · · • · ·<
P.J. Murray a kol., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Sv. 5, č. 3, 219-222 (1995) popsali arylpiperaziny obecného vzorce
ve kterém R1 a R2 představují atom vodíku nebo CH3O a X je atom bromu, 4-acetylfenyl, 4-methylsulfonylfenyl nebo 4aminofenyl, které mají vyšší afinitu a selektivitu pro receptor dopaminu D3.
Přihlašovatelé nyní překvapivě zjistili, že jisté aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny mají vysokou afinitu k receptorům dopaminu D3 a nízkou afinitu k receptorům dopaminu D2. Jedná se tedy o selektivní D3 ligandy.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká aza- a diazacykloheptanových a cyklooktanových sloučenin obecného vzorce I
Ar1-A-B-Ar2 (I) ve kterém • »
- 6 Ar1 představuje
CONH• · · «· · · • · · • ··· • · • · · · · • · • ·· • · · · • · ·· ··· · · nebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,
Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, který je nesubstitovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-Cs-alkyl nebo halogen, nebo C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, cykloalkyl, halogen, CN, CO2R1, NO2, NR1R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-C6-alkylem, OCi-C6-alkyl, acyl, fenyl, amino, nitro, kyano nebo halogen, nebo fenoxy který je nesubstituovaný nebo substituovaný Ci-Cg-alkylem, OCi-Cgalkyl nebo halogen, nebo Ci-C6-alkanoyl nebo benzoyl;
R1 je atom vodíku, alkyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, OCi-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;
R2 má význam, který byl určen pro R1 nebo je to COR1 nebo CO2R1;
A je v případě když Ar1 je C6H5CONH C3-Ci5-alkylenová skupina nebo pokud Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5-alkylenová skupina nebo C3-C15-alkylenová skupina,
- 7 která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího 0, S, NR1, dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,
B je 7- nebo 8-členný nasycený kruh s jedním nebo dvěma dusíkovými heteroatomy, přičemž dusíkové heteroatomy se nacházejí v poloze 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán v poloze 1 k radikálu A s v poloze 4 nebo 5 k radikálu Ar2 a dále je navíc možné, aby kruh měl dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4 u monoaza kruhu a v poloze 6 u 1,4-diaza kruhu;
Ar je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, halogen, CN, COzR1, N02, SOzR1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomem, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo substituovaný Ci~C8-alkylem, fenylem, skupinou fenoxy, atomem halogenu, OCi-C8-alkylem, skupinou OH, skupinou N02 nebo CF3, kde R1 a R2 byly definovány výše a Ar2 může také kondenzován ke karbocyklickému kruhu typu definovaného výše a kde Ar2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami a jejich soli s fysiologicky přijatelnými kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy receptorů dopaminu D3 • · které zasahují místně selektivně v limbárním systému a díky jejich nízké afinitě k D2 receptorům mají méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty receptorů D2. Sloučeniny proto mohou být použity pro léčbu poruch, které odpovídají antagonistům nebo agonistům receptorů dopaminu D3 nebo například pro léčbu poruch centrálního nervového systému, obzvláště schizofrenie, depresí, neuróz a psychóz.
Pro účely výkladu předloženého vynálezu jsou následující výrazy definovány takto:
alkyl (také v radikálech jako je alkoxy, alkylamino a podobně) je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím od 1 do 8 uhlíkových atomů, výhodně od 1 do 6 uhlíkových atomů a obzvláště od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může nést jeden nebo více substituentů, které jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, obsahujícího skupinu OH a OCi-Cg-alkyl.
Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, ipropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl a podobně.
Cykloalkyl je obzvláště C3-C6-cykloalkyl, jako je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylen je radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem s výhodně 4 až 15 atomy uhlíku, obzvláště výhodně s 4 až 10 15 atomy uhlíku nebo s 3 až 15, obzvláště výhodně 3 až 10, 15 atomy uhlíku, pokud alkylenová skupina zahrnuje jednu z uvedených skupin.
• · · • · · · • · · • · · · · • · • · · · ·
- 9 • ·
Alkylenové skupiny mohou obsahovat alespoň jednu ze skupin Z uvedených výše v definici A. Ty se mohou stejně tak jako dvojná nebo trojná vazba nalézat kdekoli v alkylenovém řetězci nebo v poloze 1 nebo 2 skupinu A (při pohledu od radikálu Ar1) . A dává obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I pokud A je -Z-C3-C6-alkylen, obzvláště -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C (CH3) =CHCH2-, -Z-CH2C (=CH2) CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2nebo lineární -Z-C7-Ci0-alkylenový radikál.
V tomto případě, A je obzvláště výhodně -Z-C3-C6-alkylen pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované pyrimidinové nebo triazolové residuum a lineární -Z-C7-C10-alkylenový radikál pokud Ar1 je nesubstituované nebo substituované thiadiazolové residuum. V tomto případě Z také může být CH2 a je výhodně CH2, atom kyslíku a obzvláště atom síry.
Halogen je F, Cl, Br nebo I.
Haloalkyl může obsahovat jeden nebo více, obzvláště 1, 2 nebo 3, halogenové atomy, které se mohou nacházet na jednom nebo více atomech uhlíku, výhodně v poloze a nebo ω. Obzvláště výhodné jsou CF3, CHF2, CF2C1 nebo CH2F.
Acyl je výhodně HCO nebo Ci-Cg-alkyl-CO, obzvláště skupina acetyl. Jestliže Ar1 je substituovaný, substituent se také může nacházet na dusíkovém heteroatomu.
Ar1 je výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I kde Ar1 je
-10··« • ·
R7 kde
R3 až R6 představují atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar1,
R7 má význam uvedený výše pro R2, a X je atom dusíku nebo CH.
Pokud benzamidové residuum je substituované, substituenty jsou v poloze m nebo p.
Ar1 je obzvláště výhodně reprezentován sloučeninami obecného vzorce I kde Ar1 je ··· ·
N-N
R3-(+
R5
R7
R4 R3
J—, CONHR5 a kde
R3 až R5, R7 a X mají výše uvedené významy a obzvláště sloučeninami obecného vzorce I kde Ar1 je
a kde R3 až R5, R7 a X mají výše uvedený význam.
Radikály R3 až R6 jsou výhodně atom vodíku, Ci-C6-alkyl, OR1, NR^2, SR1, fenyl který je substituovaný nebo nesubstituovaný skupinou Ci-C6 alkyl, acylem nebo halogenem a nebo halogen, kde R1 a R2 mají výše uvedený význam.
• ·
-12Radikál B je výhodně
Radikál Ar2 může mit jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, výhodně jeden nebo dva substituenty, které se nacházejí obzvláště v poloze m a/nebo p. Tyto substituenty jsou nezávisle jeden na druhém zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6-alkyl, haloalkyl, N02, atom halogenu, obzvláště atom chloru, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Pokud je jeden ze substituentů Ci-Cg-alkyl, je výhodná skupina s rozvětveným řetězcem, obzvláště isopropyl nebo t-butyl.
Arz je výhodně nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 4(6)- nebo 5-pyrimidinyl.
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je 5- nebo 6členný heterocyklický kruh, je to například pyrrolidinové, piperidinové, morfolinové, piperazineové, pyridineové, 1,4dihydropyridinové, pyrimidinové, triazinové, pyrrolové, thiofenové, thiazolové, imidazolové, oxazolové, isoxazolové, pyrazolové nebo thiadiazolové residuum, přičemž výhodné jsou radikály pyrrol, imidazol, pyrrazol nebo thienyl.
• · ··
Jestliže jeden ze substituentů radikálu Ar2 je karbocyklický radikál, je to obzvláště fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.
Jestliže Ar2 je kondenzován k karbocyklickému radikálu, je to obzvláště naftalenové, di- nebo tetrahydronaftalenové residuum.
Vynález také zahrnuje kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
kyselina kyselina benzoová jsou popsaný
Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo Další kyseliny, které mohou být použity Fortschritte der Arzneimittelforschung, svazek 10, strana 224 a následující, Birkhauser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo více center asymetrie. Vynález proto zahrnuje nejenom racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Konkrétní tautomerické formy jsou také zahrnuty do vynálezu.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje následující kroky
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II • ·
Ar1 - Z - A - Y1 (II) ve kterém Y1 je obvyklá oddělitelná skupina jako je Hal, alkansulfonyloxy, arylsulfonyloxy a podobně a Z má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce (III)
Η - B - Ar2 (III) nebo
b) reakci sloučeniny obecného vzorce (IV)
Ar1 - A1 - ZXH (IV) kde
Z1 je atom kyslíku, NR1 nebo atom síry a A1 je Ci-Ci5-alkylen nebo vazba, se sloučeninou obecného vzorce V
Y1 - A2 - B - Ar2 (V) kde
Y1 má výše uvedený význam a
A2 je C2-Ci5-alkylen, kde A1 a A2 mají dohromady 3 až 15 uhlíkových atomů;
nebo
c) reakci sloučeniny obecného vzorce (VI) • ·
-15Ar1 - Y1 (VI) kde Y1 má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce VII
H-Z1-A-B- Ar2 (VII) kde Z1 má výše uvedený význam; nebo
d) konverzi sloučeniny obecného vzorce (VIII)
NC - A - B - Ar2 (VIII) na sloučeninu obecného vzorce (IX)
NH
Ar2-B-A-C (IX)
NH2 a reakci posledně uvedené sloučeniny s dikarbonylovou sloučeninou obvyklým způsobem; nebo
e) přípravu sloučeniny obecného vzorce I kde Ar1 je benzamidové residuum;
reakci sloučeniny obecného vzorce (X)
-160
C-γ2 (X) ve které kde Y2 je skupina OH, OCi-C4-alkyl, atom chloru nebo spolu s CO je aktivovanou esterovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce (XI)
Z2 - A2 - B - Ar2 (XI)
Z / 9 kde A má výše uvedený význam a Z je OH nebo NH2.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou výchozími sloučeninami pro přípravu sloučenin obecného vzorce V, VII a VIII a jsou připraveny
a) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XII)
HB1 (XII) kde B1 je
HN se sloučeninou obecného vzorce (XIII)
-17Y1 - Ar2 (XIII)
·· ·· kde
Y1 je jedna z výše uvedených oddělitelných skupin a Ar2 má výše uvedený význam, konvenčním způsobem; nebo
b) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIV)
Η - B2 kde B2 je
— SnBu3
SnBu3 nebo
SnBu3 ve kterém η = 1 nebo 2, se sloučeninou obecného vzorce (XV)
Y2 - Ar2 kde Y2 je atom Br, Cl nebo I a Ar známým způsobem, jak je popsán na kol., Angew. Chem. 1995, 107, 1456
Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3604
Angew. Chem. 1986, 98, 504 nebo
Organic Synthesis, Butterworth 1987 2 má výše příklad v nebo J.F.
a J. K. Pereyre ; nebo uvedený význam, S.C. Buchwald a Hartweg a kol., Stille a kol. , M. a kol. , in • · • · · ·
-18c) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVI)
HN C=0
(XVI) nebo
'0 kde η = 1 nebo 2, se sloučeninou Μ-Ar2 kde M je kov jako je Li nebo MgY2.
MAr2 může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XV způsobem známým z literatury.
Sloučeniny typu Ar1 a Ar2 jsou buďto známy nebo mohou být připraveny známými postupy jaké jsou popsány například v A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.) Comprehensive Heterocyklic Chemistry, Pergamon Press, nebo The Chemistry of
Heterocyklic Compounds, J. Wiley & Sons lne. NY a v literatuře zde citované.
Sloučeniny typu B jsou buď známy nebo mohou být připraveny způsobem podobným známým způsobům, například
1,4- a 1,5-diazacykloalkany: L. Bórjeson a kol.,
Acta Chem. Scand. 1991
45, 621
Majahrzah a kol. Acta Pol. Pharm.
1, 4-diazacyklooct-6-eny:
32, 145,
W. Schroth a kol.
1915, ··« · • · ·· 4 • ·· ·
-19Z. Chem. 1969,
9, 143,
1-azacyklooctanony: N.J. Leonard a kol.,
J. Org. Chem. 1964,
34, 1066,
1-azacyklo-heptanony: A. Yokoo a kol.,
Bull Chem. Soc. Jpn.
1956, 29, 631.
Nové sloučeniny a výchozí látky a meziprodukty mohou také být připraveny způsoby podobnými způsobům, popsaným v patentových publikacích, popsaných v popisu stavu techniky.
Reakce popsané výše obecně probíhají v rozpouštědle při teplotách v rozmezí od teploty prostředí do teploty varu použitého rozpouštědla. Rozpouštědla, která mohou být použita, jsou například ethylacetát, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, keton jako je aceton nebo methylethylketon nebo alkohol jako je ethanol nebo butanol.
Je-li to požadováno, je přítomno kyselost vázající činidlo. Vhodná kyselost vázající činidla jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný nebo organokovové sloučeniny jako jsou butyllithiové nebo alkylhořčíkové sloučeniny nebo organické báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Posledně uvedená látka může také vystupovat jako rozpouštědlo.
Pokud je to vhodné, reakce probíhají za použití katalyzátoru jako jsou přechodové?transition kovy nebo jejich komplexy,
444 • 4
-20• 4 • · ·
4 4 ·
··
například Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 nebo Pd(P(oTol)3)4 nebo za použití ?phase-transfer katalyzátoru, například tetrabutylammonium chloridu nebo tetrapropylammonium bromidu.
Surový produkt je izolován obvyklým způsobem, například filtrací, odstraněním rozpouštědla destilací nebo extrakcí z reakční směsi a podobně. Výsledné sloučeniny mohou být čištěny obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografií nebo přeměnou na kyselou adiční sloučeninu.
Kyselé adiční soli jsou připraveny obvyklým způsobem smícháním volné báze s vhodnou kyselinou, pokud je to vhodné v roztoku v organickém rozpouštědle, například v nižším alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, v etheru jako je methyl t-butyl ether, v ketonu jako je aceton nebo methylethylketon nebo v esteru jako je ethylacetát.
Pro léčení výše uvedených poruch jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání také může být provedeno pomocí par nebo sprejů do nasofaryngeálního prostoru.
Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Obvyklá denní dávka aktivní složky je okolo 10 až 1000 mg na pacienta a den při orálním podávání a okolo 1 až 500 mg na pacienta a den při parenterálním podávání.
• ·
-21Vynález se také týká farmaceutických kompozic, obsahuji sloučeniny kompozice jsou ve farmaceutické látky, podle předloženého vynálezu, formě obvyklé pevné nebo například jako nepotahované které
Tyto tekuté nebo (filmem) potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky nebo spreje. Aktivní složky pro tento účel mohou být zpracovány s využitím obvyklých farmaceutických pomocných látek jako jsou vazebná činidla tablet, plnidla, konzervační činidla, desintregranty, regulátory viskozity a plastifikanty, smáčedla, disperzní činidla, emulsifikátory, rozpouštědla, činidla pro zpožděné uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz například. H. Sucker a kol., Farmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Farmaceutické podoby, získané tímto způsobem normálně obsahují od 1 do 99% hmotnostních aktivní složky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží pro ilustraci předmětu vynálezu, aniž by jej omezovaly.
Příklad 1
Fumarát 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-pyrimidin-4-yl] -4-[3[4-hydroxy-pyrimidin-2-ylmercapto)-propyl]-hexahydro-(IH)1,4-diazepinu • ·
-22·· ♦· · · ···· • · ··· ···· ··· · · · · · ···· ·
Příprava výchozího materiálu:
a) 2-t-butyl-4-hydroxy-6-trifluoromethylpyrimidin.
Tento pyridimin byl syntetizován obvyklým způsobem kondenzací 2,2-dimethylpropionamidinu s ethyltrifluoroacetoacetátem a ethoxidem sodným v ethanolu, viz Heterocyklic Compounds, svazek 52, The Pyrimidines, strana 189 a následující, D.J. Brown a kol. (editoři), John Wiley and Sons, 1994.
Teplota tání 187-188°C
4-hydroxypyrimidiny obecného vzorce
HO
byly získány podobným způsobem.
• · • ·
| R | Teplota tání | [°C] |
| t—C4H9 | 169 | |
| n-C3H7 | 120 | |
| CF2C1 | 135-136 |
b) 2-t-Butyl-4-chloro-6-trifluoromethylpyrimidin
Hydroxypyrimidin z etapy a) byl pomocí fosforoxychloridu nebo thionylchloridu přeměněn obvyklým způsobem na chlorovanou sloučeninu, viz Heterocyklic Compounds, Svazek 52, The pyrimidines, strana 329 a následující, John Wiley and Sons, 1994. Tato sloučenina je žlutavý olej.
4-chloropyrimidiny obecného vzorce
Cl byly získány obdobným způsobem:
| R | Teplota tání [°C] |
| t-C4H9 | olej |
| n-C3H7 | olej |
| CF2C1 | olej |
• · • ·
-24• · ·
c) 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl]hexahydro(IH)-1,4-diazepin g (0,18 molu) homopiperazinu bylo rozpuštěno v 25 ml ethanolu při zahřívání na teplotu zpětného toku byl po kapkách v průběhu jedné hodiny přidán roztok 7,2 g (0,03 molu) chloridu, získaného v bodě b) , rozpuštěného v 10 ml ethanolu. Směs byla ponechána reagovat po dalších 30 min, ochlazená směs byla zpracována přidáním 200 ml vody a několikanásobnou extrakcí celkově 200 ml methylenchloridu. Organická fáze potom byla promývána vodou, sušena bezvodým síranem sodným a koncentrována. Požadovaná sloučenina byla získána ve formě žlutavého oleje, který byl dále zpracováván bez čistění.
Výtěžek: 98% teoretického.
Podobným způsobem byly získány následující sloučeniny:
1-aryl-l,4-diazepin obecného vzorce:
HN N-Ar 2 • ·
d) 1-[2-t-Butyl-6-trifluoromethylpyrimidin-4-yl]4-(3-chloropropyl)hexahydro-(IH)-1,4-diazepin g (0,0165 molu) sloučeniny získané v bodě c) bylo zahříváno při teplotě zpětného toku s 2,5 g (0,025 molu) triethylaminu a 3,15 g (0,02 molu) l-bromo-3-chloropropanu v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 10 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací a residuum bylo promýváno vodou a extrahováno methylenchloridem. Residuum získané po sušení a koncentraci potom bylo čištěno mžikovou chromatografií (šili kagel) .
• · • · ·
-26• · ·
Výtěžek: 4,8 g žlutého oleje (77% teoretického)
Sloučeniny uvedené v níže podaném seznamu byly získány obdobným způsobem l-aryl-4-haloalkyl-l,4-diazepiny obecného vzorce
Hal—alk—N N— Ar2 • · • ·
-27• · · · • · · · · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · ·· · · · · · • · · · · · · ·· ····· 4 9 ··
Teplota tání
| Hal | alk | Ar2 | [°C] |
| Cl | -ch2-ch-ch2- ch3 | ~V/ ^cf3 | olej |
| u | -ch2c-ch2- ch2 | tt | olej |
| II | -(CH2)3- | n-A A » Λ | olej |
| tt | n | z^ \ N \ | olej |
| II | tt | hA ^cf2ci | olej |
| II | -ch2-c=ch-ch2- 1 CHj | z/T' —\ N ^cf3 | olej |
| II | -(CH2)3- | A’ | olej |
| n | tt | cf3 —P y—no2 | olej |
• ·
Příprava konečného produktu g (0,013 molu) produktu získaného v bodě d) bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu a po kapkách přidáno při teplotě 100°C do míchaného roztoku 2,03 g (0,016 molu) 2-thiouracilu, 0,38 g (0,016 molu) hydroxidu lithného a 1 g jodidu sodného v 50 ml dimethylformamidu v průběhu 1 hodiny. Reakce byla ponechána probíhat 3 hodiny, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s 150 ml vody a dvakrát extrahováno ethylacetátem. Získané residuum bylo promýváno vodou, sušeno nad síranem sodným a koncentrát byl čištěn chromatografií. (Mžiková chromatografie, silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 2,5 - 5 % methanolem) .
Výtěžek: 4 g světlého oleje
NMR: CDC13 . δ l,3(s,9H); 1,85-2,25 (m, 4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (m,2H); 3,2 (t,2H); 3,5 (m,2H); 4,0 (m,2H); 6,2 (d,lH); 6, 5 (s,IH); 7,8 (d,IH) .
Látka byla získána jako fumarát přidáním ethanolového roztoku kyseliny fumarové.
C21H29F3N6OS . C4H4O4 molekulová hmotnost 586,6
Teplota tání: 188 - 189°C
Sloučeniny uvedené v následující Tabulce 1 byly získány podobným způsobem použitím různých haloalkyl-1,4-diazepiny (viz ld) a různých merkapto-substituovaných heterocyklů jako • · · · ·
je thiouracil, 5-amino-2-merkaptotriazoly a 5-amino-2merkaptothiadiazol.
Tabulka 1 r\
Ar1 S alk N N— Ar2 • ·
| Př. č . | Ar1 | alk | Ar2 | T.t. [°C] |
| 2 | OH <X N cx | -(CH2)3- | N— X/ | 155-162 Oxalát |
| 3 | rt | rt | Xf2ci | 83-85 Oxalát |
| 4 | rr | rt | X | 177-182 Fumarát |
| 5 | rr | tt | cf3 —Z \—no2 | 72-74 |
| 6 | rr | -ch2-ch-ch2- ch3 | N— 7 | 116-119 |
| 7 | rr | -ch2-c-ch2- II ch2 | N— X/ | 174-180 Oxalát |
| 8 | rr | rt | X | 60-70 Oxalát |
| 9 | N N h2 I ch3 | -(CH2)3- | X Xc Xf3 | 166-167 Fumarát |
| 10 | rt | rt | N— 7' | 55-60 |
| 11 | rt | rt | X X7 ^CF2C1 | 110-115 Oxalát |
| Př. č . | Ar1 | alk | Ar2 | T . t . [°c ] |
| 12 | tt | tt | GÍ | 136-140 Hydro- chlorid |
| 13 | tr | tt | 95-98 | |
| 14 | N-N | tt | N— ^cf3 | 142-144 |
| 15 | N N h2 i ch3 | -ch2-ch-ch2- ch3 | z^ \ N z^ | 125-128 |
| 16 | tt | -CH2-C-CH2- II ch2 | 113-119 Oxalát | |
| 17 | tt | tt | Ν-Λ \cf3 | 230-232 Hydro- chlorid |
| 18 | N-N ASG N h2 | -(CH2)3- | N— -w ^cf3 | Olej |
| 19 | tt | tt | N=^ ^cf2ci | 109-110 |
| 20 | tt | tt | »A | 60-67 |
| 21 | tt | -ch2-ch-ch2- 1 ch3 | tt | 180-190 Hydro- chlorid |
• · · · · · • · · · ·· ··· ·
| Př. č. | Ar1 | alk | Ar2 | T.t. [°C] |
| -ch2-c-ch2- II | ||||
| 22 | rr | II ch2 | rr | 119-122 |
| 23 | rr | -ch2-ch-ch2- | -Q | 92-97 Oxalát |
| ch3 | \ |
Příklad 24
1-(4-bromobenzamido)-4-[4-(2,6-bis-t-butyl-4pyrimidinyl)hexahydro-(IH)-1,4-diazepin-l-yl]butan
Příprava výchozích materiálů
a) Hexahydro-1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]4-(4-ftalimidobutyl)-(IH)-1,4-diazepin g (0,033 molu) diazepinu připraveného v příkladu lc) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 9,8 g (0.035 molu) N(4-bromobutyl)ftalimidu a 9,1 g (0,066 molu) uhličitanu • ·
draselného v 120 ml acetonitrilu po dobu 8 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován. Residuum bylo dále zpracováváno bez čištění.
Výtěžek: 16,2 g (98% teoretického)
Vzorek byl rekrystalizován z ethanolu.
Teplota tání 97-99°C
Podobným způsobem byly získány následující látky:
• ·
-34Teplota tání
| alk | Ar2 | [°C] |
| -(CH2)3- | n A ^cf3 | 89-92 |
| -ch2-c=ch-ch2- ch3 | tt | 130-132 |
| -(CH2)3- | N—Λ \ N | 119-121 |
| -(CH2)4- | tt | 207-209 |
| -(CH2)4- | \cf2ci | 190-192 |
b) hexahydro-lH-1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl4-pyrimidinyl]-4-(4-aminobutyl)-1,4-diazepin g (0,03 molu) produktu popsaného výše v bodu a) bylo zahříváno na teplotu zpětného toku s 6 g hydrazinhydrátu v 200 ml ethanolu po dobu 2 hodin a potom byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl odpařen. Residuum bylo vyjmuto v ethylacetátu, znovu filtrován, promýván vodou a znovu odpařen.
Bylo získáno 9.2 g oleje (83% teoretického výtěžku).
··· ·
-35Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem:
H2N — alk— n N— Ar2
Teplota tání
| alk | Ar2 | [°C] |
| -(CH2)4- | Olej | |
| -(CH2)3- | Olej | |
| -(CH2)4- | N— ^CF2C1 | Olej |
| -(CH2)3- | N— // 'λ \ N ^cf3 | Di-Hydro- chlorid: 241-245 |
Příprava konečného produktu:
g (0,0083 molu) produktu získaného v bodě b) bylo rozpuštěno s 0,9 g (0,009 molu) triethylaminu v 60 ml tetrahydrofuranu a byl přidán roztok 2 g (0,009 molu) 4bromobenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě okolí v průběhu 10 minut. Po uplynutí 1 hodiny bylo
-36rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a residuum bylo smícháno s vodou a extrahováno dvakrát methylenchloridem. Vysušená a koncentrovaná fáze rozpouštědla byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze methylenchlorid s 3% methanolu). Výtěžek: 4,2 g (93% teoretického)
Teplota tání 125-127°C (z diisopropyletheru/isopropanolu) C28H42BrN5O (544.6)
Sloučeniny uvedené v Tabulce 2 podané níže byly získány použitím různých amino derivátů (podobných 24b) a známých benzoylchloridů.
Tabulka 2
R-
'-CONH-(CH2)n- N N-Ar2
| Př. č. | R | n | Ar2 | T.t. [°C] |
| 25 | Br | 3 | 99 | 169-171 |
| 26 | 99 | 4 | N—A // \ N ^^cf3 | 74-76 Oxalát |
| 27 | t-Butyl | 4 | 165-167 Oxalát | |
| 28 | 4 | 99 | 104-107 Oxalát | |
| 29 | Br | 4 | ^cf2ci | 92-94 Oxalát |
| 30 | I | 4 | 99 | 110-115 Oxalát |
Příklad 31
Oxalát 4-[4-(4-benzyloxy-2-pyrimidinylamino)butyl]-1-[2-tbutyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]hexahydro-1H-1,4diazepinu
4 ·· · 44 4· ·4 4 4 4 ·· 4 · · ···· »4 4 · 4 4 44 4 · · · ·
'-J'
N /“Λ
CF,
2,7 g (0,007 molu) amino sloučeniny připravené v Příkladu 24b) bylo vloženo spolu s 0,3 g hydridu sodného (0,009 molu) do 20 ml dimethylformamidu. Směs byla ponechána reagovat po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno 1,6 g (0,006 molu) 4benzyloxy-2-methylsulfonylpyrimidinu (připraveného oxidací 4-benzyloxy-2-methylmerkaptopyrimidinu) , rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu s směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodin.
Následně byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a roztok byl sušen a koncentrován. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 4% methanolu)
Čistý výtěžek: 1,0 g (30% teoretického)
Oxalát: Teplota tání 145-150°C
C29H38P3N7O . C2H2O4 (647,7)
Příklad 32:
1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4hydroxy-2-pyrimidinylamino)butyl]hexahydro-(IH)-1, 4-diazepin
-39OH
0,7 g (0,001 molu) sloučeniny popsané v předchozím příkladu bylo hydrogenováno v methanolu s katalyzátorem tvořeným paladiem na uhlíku (10% Pd) za normálních podmínek.
Výtěžek: 0,6 g (100% teoretického)
Teplota tání 111-115°C
C22H32F3N7O . C2H4O4 (557,5)
Příklad 33:
1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[4-(4hydroxy-2-pyrimidinyl)butyl]hexahydro-lH-1,4-diazepin
OH
N 'CF3
a) 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-kyanobutyl)hexahydro-1,4-diazepin
9,1 g (0,03 molu) diazepinu z Příkladu lc) bylo rozpuštěno s 3,5 g (0,03 molu) 5-chlorovaleronitrilu a 9,1 g triethylaminu (0,09 molu) v 100 ml dimethylformamidu a zahříváno na • ·· ·· · · • · · • ··· • · ·· · · · • ·· • · ·
9 • ·
-40teplotu 100°C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo potom bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem a tato fáze byla sušena se síranem sodným a koncentrována, bylo dále zpracováno nečištěné.
Výtěžek: 9,1 g ve formě hnědého oleje
b) Hydrochlorid 1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-(4-amidinobutyl)hexahydro-1,4-diazepinu
9,1 g (0,024 molu) nitrilu popsaného výše bylo rozpuštěno v 2 ml ethanolu a 50 ml methylenchloridu (oba bezvodé) a za ochlazování na teplotu 0 - 10°C byl ponechán procházet až do nasycení plynný chlorovodík. Po míchání přes noc byl precipitát odfiltrován s odsáváním a filtrát byl koncentrován.
Výtěžek: 7,6 g (58% teoretického)
Příprava konečného produktu
4,4 g (0,01 molu) amidinu popsaného výše bylo mícháno přes noc se sodnou sloučeninou ethylformylacetátu (příprava viz J. Org. Chem. 35 (1970), str. 2515 a následující) (2,8 g (0,02 molu)) v 50 ml vody a 20 ml tetrahydrofuran. Reakční směs potom byla extrahována několikrát ethylacetátem a organická fáze byla sušena a koncentrována. Residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií (siíikagel, vymývací rozpouštědlo methylenchlorid s 4% methanolu).
Výtěžek: 1,9 g oleje (42%)
NMR: (CDC13) δ: l,3(s,9H); 1,8-2,0 (m, 4H) ; 2,0(m,2H); 2,42, 6 (m/br, 6H) ; 2,5(t,2H); 3,5(m,lH); 4,0(m,2H); 6,2(d,lH)
-41• 99
9 9 • · · • ··« 9
9 • 9 9 · 9 • ·9 ·· φ* • 9 9 9 · 9 9 9 • · 9 9 9 «9 • 9 99 ···· · • · · 9 9 ·
C22H31F3N6O (425,5)
Oxalat: C22H3iF3NgO . C2H2O4 (542,5)
Teplota tání 173-177°C (dekompozice)
Příklad 34
1- [2-t-butyl-6-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl]-4-[3-(4benzyloxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-(IH)-1,4diazepin
Výchozí materiál
8,9 g (64,5 mmolu) 3-bromo-l-propanolu bylo vyjmuto v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu a postupně bylo přidáno 6,52 g (64,5 mmolu) triethylaminu, katalytické množství jodidu sodného a 16,2 g (53,7 mmolu) azepinu připraveného v Příkladu lc) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Pro dokončení byly precipitované soli odfiltrovány a matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl vyjmut v dichloromethanu a organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a potom čištěna sloupcovou chromatografií (SiO2, • ·
-42·· ·· ·· mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2), což vedlo k získání bezbarvého oleje.
Výtěžek: 10,11 g (53%)
b) Konečný produkt
0,26 g (8,52 mmolu) hydridu sodného (80%) bylo po částech přidáno do 2,45 g produktu popsaného výše, rozpuštěného v 25 ml absolutního DMF, za teploty okolí a v ochranné plynové atmosféře a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom bylo po kapkách přidáno 1,5 g (5,68 mmolu) 2-methanesulfonyl-4benzyloxypyrimidinu (připraveného metodami podobnými způsobu z literatury: W.E. Barnett, R.F. Koebel, Tetrahedron Lett. 1971, 20, 2867), rozpuštěného v 15 ml absolutního DMF. Po 7 hodinách byla směs zpracována vlitím do vody a extrakcí terc.-butyl methyl etherem. Organická fáze byla promývána vodou, sušena nad síranem sodným a koncentrována za sníženého tlaku. Výsledný olej byl čištěn sloupcovou chromatografií (SiO2, mobilní fáze CH2Cl2:MeOH = 98:2) což dalo látku ve formě oleje.
Výtěžek: 1,6 g (2,9 mmolu, 52%)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et2O, éterická kyselina chlorovodíková byla přidána pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 110-112°C
C28H36C1F3N6O2 (581,1)
Příklad 35
1-[2-t-butyl-6-trifluoromethyl-2-pyrimidinyl] -4-[3-(4hydroxy-2-pyrimidinyloxy)propyl]hexahydro-(IH)-1,4-diazepin
OH
1,4 g (2,6 mmolu) látky z Příkladu 34, rozpuštěné v 40 ml ethylacetátu, bylo smícháno při teplotě okolí s 0,2 g Pd/C (10% Pd) a hydrogenováno s vodíkem při teplotě 40-50°C za atmosférického tlaku. Po ukončení reakce byl katalyzátor odfiltrován s odsáváním a po promývání v ethylacetátu byl filtrát koncentrován za sníženého tlaku.
Výtěžek: 1,2 g (100%)
Pro vytvoření hydrochloridu byl olej rozpuštěn v ethylacetátu/Et20, byla přidána éterická kyselina chlorovodíková pod ochrannou atmosférou a výsledná sůl byla odfiltrována s odsáváním.
Teplota tání: 78-80°C
C21H3oC1F3N6O2 (491)
Sloučeniny uvedené v následujících Tabulkách 3 až 17 byly získány obdobným způsobem.
| co | X? | co | fO | co | co | co |
| čv | CM | Ó4 | Csí | CM | CM | C\Z |
| X | X | X | *r | ~r | X | |
| o | o | o | 0 | o | o | <5 |
| X? | X? | X? | X? | X? | 1 | |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | Tm |
| X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | O | o | O | o | O |
| CM | ČM | CM | « CM | t CM | « | ||||||||
| I | X | X | X | X | X | ||||||||
| o | CO | co | to | o | CO | CO | O | o | o | CO | o | to | o < |
| CM X | CM X | CM X | O | | CM X | o f | CM X | CM X | CM X | CM X | O a | CM X | o | CM X |
| O | O | o | X | O | X | O | o | O « | O i | a X | O | 1 X | o |
| ž | ó | ó | O | z | o | ó | ž | z | z | o | Ž | o | ž |
| čw | e | u | CM | _cm | ČM | v | ČM | hr | ČM | ČM | ČM | ČM | « Γ4 |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | O | O | O | O | o | o | o | o | o | o | o | o |
| CM | CM | ca | CM | CM | CM | |||||||
| X | X | X | X | X | X | |||||||
| o | O | o | a | O | O | |||||||
| ČM | CM | CM | CM | CM | CM | ČM | CM | ČM | ČM | ČM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| o | o | O | o | O | o | o | o | o | o | o | O | O |
cn
Tabulka
<o cc o
cc
CM tt >υ cu «
O X X x X X X
CM
X
Z cm
X
Z
Φ
X z
CM
XXX ©
X z
φ Φ
XX2XXXXXX2XIXX ό co σ» o co ro ro w «-< cn n m <o co σ, -m· v 'T
- 45 A
H CHF2 Η IBuI Η ch2-ch2 ch=cch2 S -(CH2)3ΟΜθ tOut H CF3 h ch2-ch2 ch2n-ch2 -ch2· (CH2)3H CF3 Η ,Bu« H CH2 CH2N-CH2 o (CH2é'
H nProp CN iBut H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3·
| JO | ^co | Lf> | JO | JO | ||
| CM | *CM | *CM | cm | CM | ||
| Τ- | Τ- | X | -r | -r | ||
| Ο | Ο | o | O | O | O | O |
| A | CM | CM | X o | • CM | Aj |
| X p | X o | X p | X o | I O | X O < |
| Ά | Ά | 'cm | J | CO | cm |
| X | Τ’ | t | O | X | X |
| o | o | Ó | X | o | O |
| 1 | u | o | x | 1 | |
| o | o | ó | o | O | 0 |
| CM | CM | Aj | Aj | Aj | Aj |
| *r | X | -r | I | X | |
| o | o | O | o | O | O |
| to | CM X p | (/) | Aj T O | Aj X O | to | CM X O | CM X o | to | to | ω | • CM X p |
| CM X O | CM X O « | O a X | CM X o « | CM X p | o a | CM X p | CM X O | o a X | CM X o | o a X | CM X O |
| ó | z | p | z | ž | p | ž | ž | p | < o | p | ž |
| II | A | Ai | Ai | Aj | Ai | A | A | A | K | A | A |
| ** | -r | X | X | Τ- | X | X | Τ- | T· | X | X | X |
| o | O | o | O | Ο | O | o | Ο | o | o | o | o |
| CM | CM | CM | CM | CM | |||||||
| C | X | X | |||||||||
| p | O | o | p | O | |||||||
| _CM | Aj | CM | Aj | CM | CM | A | CM | CM | A | A | CM |
| X | X | I | X | X | -r | X | X | X | I | X | X |
| o | O | O | O | o | 6 | o | o | o | o | o | O |
| Φ | |||||||||||
| 2 | Φ | ||||||||||
| X | X | -r | O | X | 2 | X | X | * | X | X | X |
to cm
X
O ó
a
X
O
CM
X o
A
X o
&
w
c.
co
U.
O
Φ 2 CL
X
X o
IN o
z
O u.
z
O LL X u?
o .e
CL
CD
CD &
Ol
C
JC
CL
CO co
CD
CO
UJ
CM
XXX
ZOO
CM
X
Z φ
X
Z
CM
XXX zoo
NH2 OMe CF3 Η Η H CH2 CH2-CH.C S -CH2-CH(CH3)-CH2OH H CF3 H (Bul H CH2-CH2 CH2-N.CH2 ·0Η2· .CH2-C(-CH2)-CH2NHMe H IProp Η Η H CH2 CH2-N-CH2 O -CH2C(-CH2)-CH2OH Η H CN l8ul H CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH-CH-CH2Φ
| X | X | X o | X | 2 | X | X | X | X | X |
| X | X | 2 | X | X | X | X | X | X | X |
| o | r-C | CM | cn ‘ | wo | co | 00 | |||
| WO | wo | WO | WO | WO | uo | WO | WO | uo | wo |
| X | X | X | X | X | o 2 | X | X | X | X | X |
| X | X | X | Φ 2 | X | X | X | X | X | X | Φ 2 |
| o | řM | CM | m | «τ | WO | CO | Γ' | CO | 0\ | o |
| CO | co | CO | CO | co | CO | co | CO | co | co | Γ |
iBul H CH2-CH2 CH2CH-C S -CH2-C(CH3)-CH-CH204 04 04
| OJ X | OJ X | • OJ X | 04 I | hi | ÓJ x | X o | Ri X | OJ X | X o | 04 | 04 X | I o |
| O | o | O | O | X o | o « | X o | o | o | X o | X o | o | X o |
| Tj X | o X | Ti X | T\i X | X z \ | OJ X | H | Ti X | T) X | Ti | X | Ti X | 1 Ti |
| o | o | o | o | u M | o | X | o | o | X | o | o | X |
| II | X | τ- | X | II | o | Ί- | X | O | v X | X | o | |
| O | o | Ο | o | o | O | o | Ο | o | o | o | o | o |
| 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | Ol | 04 | 04 | OJ | _£4 | 04 | 04 | 04 |
| TP | τ- | X | X | X | -τ- | X | ~T~ | X | T· | -Τ- | ||
| o | Ο | o | o | o | Ο | o 1 | O | O | O | o | o | Ο |
X o
'oj
X o
u
O
| 04 X o | co | OJ X O | w | OJ X o | O | 1 04 X O » | co | 1 Ol I o « | CO | OJ X o | OJ X O | CO | « OJ X o |
| 04 X | o | OJ X | o J( | Ol X | Ol X | - Csř X | o | 04 X | o | 04 X | 04 X | o | 04 X |
| o | W X | o | 4 X | o | O | O | 11 X | o | II X | O | O | X | O |
| 2 | o | 2 | o | 2 | 2 | 2 | o | 2 | o | 2 | 2 | o | 2 |
| 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | OJ | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 |
| X | τ | V | -τ- | τ- | X | X | Τ- | X | τ- | τ- | X | X | |
| O | ó | o | o | Ο | Ο | O | O | Ο | O | Ο | Ο | o | O |
| 04 τ- Ο 04 X o | OJ X o | OJ X O | 04 τ- Ο OJ X o | OJ I o | OJ I o | 04 X o 04 X O | 04 X o | _OJ O 04 τ- Ο | OJ X O | -04 O 04 τ- Ο | OJ X O | 04 X O 04 X o |
| Φ | o | φ | ||||||||||
| 2 | 2 | 2 | Φ | |||||||||
| T | O | O | X | X | X | Τ’ | T- | T- | O | X | 2 |
&
c.
u. o X X
X o
w
O
2 2
O O LL O U.
g
.o co li Q. U- .C
O C O CL
CD
CD
Cl
O u
CL
C
JC
CL □
CD
OJ
X
XXX
X X 2 O
Φ oj 2
X X 2 2
Φ
| X | 2 | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | Φ 2 |
| «—< | 04 | m | -4· | tn | v> | rr |
| r* | o- | r- | r· | t- | tr |
Φ
| X | 2 | X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| 00 | <7\ | O | Ή | 04 | m | tt | V» |
| r- | co | 00 | oo | 00 | 00 | OO |
- 47 CD
N
I >«
X
JO
Nm
X
O
CM
X o
X o
Nm
X
O • Λ -£? o
CM
CM X čm O
X o
a co
X
O
CM
X
O fsi
X o
l
ÍM
X jco
CM x
o
CM
X o
No
X o
X o
ÍM
X o
CM
X
O w
ω
| ÍM | CM | fM | cu τ | ÍM | CM |
| X | X | X | X | X | |
| o | O | o | o | o | O |
| ž | ž | ž | 1 o | ž | ž |
| ČM | ČM | ČM | 1 | ČM | ČM |
| X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o |
CM
X o
X o
I
X o
CM
X o
CZ)
CM
X o
ž
ÍM
X o
jo
ÍM
X o
X o
a
O
Čm
X o
ÍM
X o
No
X o
X o
*
ÍM
X o
CM
X
O
No
X
O
X o
ÍM
X o
O (Λ
| X | I |
| o | o |
| ž | ó |
| ČM | 1 |
| X | X |
| o | o |
σ>
cr cc
CO cr
CM cr cr
| CM | CM | CM | CM X o 1 CM | CM X o ČM | CM | CM X O ČM | CM | CM | CM X o ČM |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| O | o | o | o | o | o | o | o | o | O |
Tabulka >o >M cr v
| X | X | X | X | X | O | X |
| .c CL | Ξ Ol Z CM | O k» CL | X Φ X o | X Φ X o | X | u. |
| ·-* | g- | |||||
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 |
| CD | 2 | cg | co | 2 | 2 | Ο- |
| X | X | X | CM X | X | X | Χ |
| O | O | O | Z | O | O | O |
| X | X | X | X | X | X | ® 2 |
| X | X | Φ 5 | X | X | X | X |
| M> | Γ- | CD | <7\ | o | r-4 | CM |
| co | 00 | CO | 00 | σ\ | cn | cn |
co
Φ
O
CD
ÍM
X
XXI
XXX co ί»· m
C7\ CZ< CX
Η H OH tBut iBut OMe CH2-CH2 CH2-N-CH2 S ' -(CH2)397 Me H OH tBut iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2-C(-CH2)CH298 Η H NH2 Ph tBut Cl CH2 CH2-C-CH -CH2- -CH2-C(CH3)-CH-CH299 Η H OH 2-Napht tBut Me CH2-CH2 CH-C-CH2 S -(CH2)3100 Η H OH tBut CF3 Μθ CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-C(«CH2)-CH2tn
Tabulka
- 48 I
CM
X
O *CM
CM
X o
To cm
X o
To
CQ
IM >
X čo
CM
CO
Tm
O u
O
ČM o
Čm čo rf“·» rv
X
O o
o
ČM
X o
| CM ΊΡ | CM X | |
| ω ω z | 9 <o | o « |
| CM -r | CM ~r | CM Τ- | o u X | CM X | CM “f |
| O | Ó | Ο | o | o ó | |
| 2 | 2 ČM | 2 ČM | o | 2 | |
| ČM | ČM | ČM | |||
| ~r | -r | X | X | Τ- | I |
| 0 | O | o | O | Ο | o |
| CM | CM | CM | CM X o ČM | CM | CM X o čm |
| X | X | X | X | X | X |
| o | o | O | O | o | o |
o
ČM
X o
ČM
X o
I
Jo
Tm
X o
CM
X o
to o
X o
č\
X o
X
Z tO
CM
X o
CM
ČM
X
O
Z
é.
X
O
CM
X
O o
čm
X
O c
o
N.
X co
CM
X >o v
I3ZXXXXOXX
„ 2 2 z ΐΟΧΟΧχχχϋ
o.
*· □
CD u?
O
Cl c
CO
CM
X z
XXX
XXX
XXX
XXX
>10 Η H NH2 I8ut H Cl H CH2 CH2-N-CH2 O -(CH2)3•11 Me H 0H H CN Ιθυ H CH2 CH-C-CH2 S -CH2-C(CH3).CH-CH2•12 Η H OH CF3 H iBut H CH2-CH2 CH2.N-CH2 .CH2- -Ch^-Cí-CH^-CH^ •13 Η H OH nProp H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3-
Tabulka
j?
OJ
I o
5?
I
Q
ÓJ
X o
X o
H
X o
όι
X o
oj
X
O
OJ
OJ
O ό
X
O
I r>
Ol
X
O o
X o
OJ
I 'oj
-c
O »
OJ
X
X o
(Si
| OJ X O | ' w X o | K v X o | o « X |
| ó | 2 | 2 | o |
| H | OJ | Ol | OJ |
| X | X | ||
| o | O | o | o |
OJ
X
O ž
_čj
X o
OJ
X o
oj oj ój oj X X X X o o o o o
ó
II
X o
o
II
X o
OJ
X o
_OJ
X o
φ φ Φ
2 5
| Φ | φ | ||||
| 2 | 2 | e> | 2 | ||
| O | O | X | 2 | X | O |
II XI III
O O O O z O O
| X | X | X | X | X | X | Φ 2 |
| I | X | Φ 2 | X | X | X | X |
| o | i—4 | OJ | r-| | m | u> | |
| -«T | ’Γ | ><r | *»· | ΊΤ | ||
| ·-« | γ*·< | ·—< | cM | rH | r-1 | r-J |
CM
X
O cm >
I
X co
CM
X
O
- 52 CM
Čm O
X O « co
CJ
I
O
X p
Tm
X
O
P
O t
CM
X o
co
X p
o
CM
X o
jo
Tm
X
O
CM
X o
Tm
X
O
p
CM
X
O jo
CM
X
O
CM
X p
Tm
X
O i
p
CM
-r
O
Ím i I Cm o X p
To
X o
X p
ČM
X o
X o a
x5 p
O J? J^
ČM o p p jo
Tm
X o
co
CM
X o
ČM
X p
To
X p
X p
Ím
X
O
/ ο
r“
CC cn cc cc
u>
cc co
CC
Tabulka
CM £C rf >Ó >M
CM
| co | to | X 2 | CM X o « | to | CM X p | to | X 2 | to | o |
| CM X | CM X | CM X | o n | CM —r | CM χ | o | CM X | CM X | CM X |
| p | o | o | X | O | aU O | ( X | O | o | p |
| 2 | 2 | 2 | o | 2 | <3 | p | 2 | 2 | 2 |
| ČM | ČM | ČM | ČM | ČM | ČM | CM | Čm | « | |
| ~T~ | X | X | X | X | X | X | *r | X | X |
| O | o | o | o | o | o | o | 6 | O | O |
| CM | CM | CM | CM | ||||||
| X | X | X | X | ||||||
| p | p | P | p | ||||||
| CM | CM | CM | ČM | CM | ČM | ČM | CM | Čm | CM |
| X | T* | X | X | X | X | X | X | X | χ |
| o | 6 | o | o | O | o | O | o | O | O |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CM
X p
ó i
X o
CM
X
O
CO
-c
o.
S
0-333 J. CD CO CO >.
CL — — O
3 ΛC0 CO «
«5
Γ— «r co σ» co
LL
O
c.
Cl to — 2 3
CL
O cm 2 9:
CM
X
O
CM
X o
ÍM
X
O to to
CM
X o
ÍM
X o
CM
X
O
ÍM
X o
CM
X p
ÍM CM CM
XXX o o o
CO
LL
O φφφ s 2 5
O O O
CM
XXI 2 0 0
O r-C m va
CM „ XXX 2 0 0
CL
S
o.
c
Φ
X χ2χχχχΙχχ _ _ Φ
CM m
co >r tn to tn tn rtn m co cn tn m o
LO
| Κι | 04 X | 04 X | |||
| X | Ο | ο | |||
| Ο | |||||
| X ο 1 | θ4 X ο | 'ο X ο | |||
| jo | X | I | • | χ | |
| ο | Ο | <Ό | ο | ||
| CV I Ο | OJ X Ο | 04 X ο | 04 X ο | 04 X Ο | 04 X ο |
| *τ | 04 X | 04 I |
| co z | 9 w | 9 ω |
| 04 X o | 04 X o | o 1 X | 04 X O | 04 X O | o » X |
| ž | ó | o | ž | ó | o |
| čv | H | 04 | 04 | 4 | 04 |
| X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | o | o | o |
| 04 | 04 | 04 | |||
| X | X | I | |||
| O | o | O | |||
| 04 | 04 | 04 | 01 | Ol | 04 |
| X | X | X | X | X | X |
| o | o | o | O | o | o |
| X | X | X | X | τ | X |
□ 5 u5
S ο
X ζ
χ X X I X X φ
X X 2 X X χ ν£>
<Ν m to to
Γ—<
ΙΛ
V0 \0
V0
V0 • ·
- 54 CO
| 1 co | n | 1 co | co | co | CO | o v | čo | co | co | co |
| 'cm | CM | CM | CM | CM | CM | Tm | Tíi | Tm | CM | Tm |
| I | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| O | O | O | o | o | o | o | o | o | O | n |
| 'τ' | ''JT' | ''“f* |
čsl CM
| O) | V) | X z | X o | to | X o | co | X z | (0 | o | co |
| CM I | CM X | CM X | o | CM X | CM τ | υ | CM X | CM X | O | CM ·»· |
| o | o | o | H X | o | «L· o | H X | o | O | • X | o |
| ž | ž | ž | o | ž | ó | o | ž | Ž | o | ό |
| CM | ČM | ČM | CM | ČM | « | ČM | ČM | ČM | ČM | |
| X | X | X | X | X | X | I | X | I | X | X |
| a | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o |
oc
Tabulka 8 n —N to
OC >o >L
CL i i
CD
| X | X | X | X | X |
| ň | CM | CM | ||
| o | U. | (X | co | |
| - | I | X | LL | |
| CL | UJ | O | o | a |
U
CL
LL
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | X | X | X | I | X | X | I | X | X |
| z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
| co | co | CO | co | co | CO | CO | ||||
| X | X | X | I | X | X | I | ||||
| O | o | o | o | o | o | o | ||||
| z | to | z | z | to | co | z | z | z | z | to |
178 NCH3 NH2 Η H Cl iProp H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -(CH2)3179 NCH3 NH2 H iBut Η H OMe CH2 CH-C-CH2 S -(CH2)3180 S NH2 H nProp CN tBul H CH2-CH2 CH2-CH-C -CH^ -(CH2)3·
181 NCH3 NH2 H CF3 CN iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)3182 NCH3 NH2 H Ph C-CH tBul H CH2 CH-C-CH2 -CH2- -(CH2)3-
205 N(iProp) NHMe H tBut Η Ph Η CH2 CH2-CH«C -CH2- -CH2-C(«=CH2) CH2·
206 S ΝΗΜθ H íBut H 1-Pyrrolyl H CH2-CH2 CH«CCH2 S -CH2-CH=CHCH2207 N(iProp) NHMe H iProp H 2-Naphl H CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2.CH(CH3)-CH2208 N(iProp) NHMe H Et H tBut H CH2-CH2 CH2 N CH2 S -CHo-C(CHq)xCH CH
| cw | čw | čw | čw | ód | o | ČJ | o | čw | cw | X o | čw | (M |
| X | X | X | “r | -r | X | X | X | X | I | |||
| O ;r | o To X | o cw X | o “T | ó | o u co | o «X. | o u <O | o To -r | O To ~r | i o fl | o To X | o Tw X |
| o | o | O | o | O | o | X | O | o | X | o | o | |
| X | X | í | II | b | o | X | o | X | X | o | X | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ó | o | ó |
| čw | čw | čw | čw | ČJ | ČJ | čw | ČJ | Čw | čw | čw | CM | cw |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| o | o | O | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
CW
CW
X
O ž
ČJ
I o
CW
X o
ó
X o
cw
X o
čw
X o
cw
CD
O
CL (Ti o
rw
| co | cw X | cw | ||
| X O | to | o | ||
| cw X o | _CW | O u | o N | cw X |
| ΰ | X | X | O Ó | |
| 2 | ó | o | o | |
| ČJ | • | čw | čw | u |
| X | X | X | X | X |
| O | o | o | o | O |
| cw | cw | |||
| X | *Ύ* | |||
| O | o | |||
| čw | ČJ | cw | cw | cw |
| X | X | X | X | |
| O | <3 | o | o | O |
| X | X | X | X | X |
čw
| X 2 | X 2 | co | X o | X 2 | (Λ |
| £\J | cw | cw | cw | cw | |
| T | -τ- | X | O | X | |
| o | O | Ο | o | X | O |
| ó | 2 | 2 | 2 | o | 2 |
| • | čw | ČJ | čw | ČJ | ČJ |
| X | X | X | I | X | |
| o | O | O | O | o | O |
| cw | cw | cw | |||
| X | X | X | |||
| o | O | O | |||
| čw | cw | ČJ | čw | CW | cw |
| X | T | X | X | X | X |
| o | 6 | o | O | O | O |
| Φ | Φ | ||||
| 5 | 5 | ||||
| O | X | -X | X | X | O |
CO
CO
2
X O O LL o
to
I «X ú?
O
JZ
CL
CD
CD
Φ
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 2 O | X |
| Φ | Φ | ||||||||||
| Φ | Φ | Φ | <D | 2 | 2 | ||||||
| X | X | X | 5 | 2 | 2 | 2 | X | -r | X | X | X |
| O | o | O | O | O | O | O | 2 | O | O | O | |
| —v | __. | ___ | |||||||||
| § | g | g | g | Cl e | g | g | g | g | |||
| CL 13- 2 | CL 2 | CO | 0. 2 | o. 2 | CO | o. Z | q. Z | CO | o. Z | CL 2 | CL 2 |
| o | r-< | co | in | vo | Γ | co | 9\ | o | r-C | ||
| rM | •H | «3 | r-M | c*J | r-< | •^4 | r-4 | r-J | CW | CM | |
| CM | ÍM | cw | cw | CW | CM | CM | CM | Cí | rw | cw | CM |
222 S OH H nProp F tBut H CH2-CH2 CH-C-CH2 -CH2- -CH2-C(-CH2)-CH2223 S OMe H Ph CN tBut Me CH2 CH2-CH-C *CH2- -CH2-C(-CH2)-CH2224 N(iProp) OMe OMe tBut F Η H CH2 CH-C-CH2 S -CH2-CH(CH3)-CH2225 NflProp) OMe H IProp Η H OMe CH2 CH2-CH-C S -CH2-C(CH3)-CH-CH2CM
CD
N «
>
X
- 57 jm o
*· · * • « · • · · · » · « · 1 • · <
·· ··
X o
'τ'
JO
CM hi
I o
Ť5
I
O
i?5j?ijš?ií5 Jsi?
ΡΨί'ί'ίί'ϊ'ί'?!
I z
Tabulka 9 n—n o>
CZ co c
CM
CZ >0
| CM | ÍM | ÍM | ÍM | • CM X | ||||||||||
| *· | •c | X | T | X | ||||||||||
| O 1 | ω | co | 9 | co | 9 | to | Z | o | 9 | to | to | 9 | co | to |
| 6J Ύ 9 | 64 o ž ÍM | _CJ 9 | o 1 X | CM X 9 | x4 o | Jsi O | O X | CM ·*»“ 3 1 | CM X 9 | CM X 9 | CM ~s- 9 | <M X O | 9 X | CM •Ύ· O |
| z _hj | z ÍM | O ÍM | z jsi | ž ÍM | ž ÍM | 9 04 | I | z CM δ | ó N | o ím | ž ÍM δ | |||
| o | 5 | δ | T 0 | O | 5 | X υ | -r o | δ | 5 | δ | X O | |||
| CM w· o _£J | CM X | CM T | í1 | CM X | Csl X | |||||||||
| CM | <N | O (M | CM | CM | J4 | <3 ÍM | CM | í1 | o ÍM | CM | Ϊ, X | 9 CM | CM | |
| X | X | Q | X | X | X | •L. | I | X | X | X | X | X | ||
| o | O | O | O | O | O | o | o | O | o | o | o | o | υ |
TA £ B « X
o.
CM x5 χ4 5 ? 5 3 lf χ-οο2&22οι £ -Γ
2 — cm 2 £· f
CM
CM
CM CM
«Μ N CM 2 CM CM CM š í š i § i i £ £ p o o o z z z to to r~ co os
CM CM CM
Q ro
CM to to tO
V) cm co Μ· m <o co co co m m ro
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
CM
CO co
CM os co
CM
CM
241 NfiProp) NH2 lOul Ph H CH2-CH2 CH=C-CII2 S OH2 C^CI-y CH2
2 N(Prop) NH2 iBul 2-Napbt 11 CH2 CI^CH-C NH -(Ο*2>324 3 N(iProp) NH2 (But 1-PyrroW H CH2 C^-N-CI-^ O -CH^CHCCH^OH^
X?
O
CM
-r
O
Tj
T· δ
o i
ím
T o
i
CM $
žř*
O í1 δ
** á
Ď_
V3.
Z (Λ
CM
Ni
CM
I o
co co τ m xr
CM CM b
£ o
co
CM f
O
CM
U.
i δ
«
CJ
| ČM X 9 X o 1 X o <? Jm o I | 9 | ČM X 9 X o 3 £ CO | 1 δ 1 V) | 1 jn Tj TC S jm 9 | 9 Tj X o ť co | ČM 9 *»»» X 9 .CM 9 co | ||
| t v· CM 5 | δ 3 δ CM δ « co | « «*~s x1 o v Ni •r | ||||||
| _CM | CM Τ- | -fč | CM | CM | CM •w· | CM | ||
| τ | 0L | r | ||||||
| 9 | Ο | o | Q | o | δ | JL. O | o | δ i \ |
| 2 | ž | ž | A | ž | ± | řS | z | |
| <M | ÍM | ηΐ | ČM | ÍM | A»* a | ČM | 2 | |
| R δ | o | δ | δ | X o | δ | X o | δ | X o |
| -F | 4N | _CM | ||||||
| σ | δ | δ | ||||||
| CM | CM | ÍM | CM | 0j | CM | CM | Jm | CM |
| X | X | X | X | X | X | X | ± | |
| o | o | O | o | δ | o | O | 9 | O |
| Φ | © 2 | £ | ||||||
| X | X | •R | X | LL | δ | 2 | O | o |
| *£. | ||||||||
| P 1» | ||||||||
| >> | g | g | *<· | CO | ||||
| i | u. Τ- | £ | 3 cg | š | i | á | LL? 9 | X |
| -c | ||||||||
| & | Ο | §· | ||||||
| cZ | X ϋ | Τ' | i | 3 2 | X X | z CM | 3 2 | 3 £ |
| £ | £ | |||||||
| 9 | φ | CM X | 9 | Φ | CM Τ- | © | ||
| 2 | a | Q | X | X | 2 | 2 | Ο | |
| O | o | Z | o | o | O | O | z | z |
fHflfHe %%^Č££%£«| Z 2 žf Z 2 Z Z 2Γ »X> C~
Ί}· TJ·
ΓΜ CM co σ\ xr τ CM CM
O «-Ι m i/τ CM CM
CM m m ΰ-, CM rsj m m m -m CM CM
(M
I p
Tm
CM
X
O
Tm c\i o
| X | X | X | |||||
| jn | Jp | o | o *r | o II | o | o 1 | |
| o | 6 | Jn | o ČM | p | |||
| _£M | CM | ČM | ČM | CM | ČM | ||
| O | JL. O | X o | X o | o | X o | O | X o |
<
Tm
X
O jn
Tm
I
O
Tabulka 10 o
>ó >M
CM
CM CM
| to | to | -u Z | p | CO | p | CO | _L Z | CO | O |
| CM X | CM X | _CM | O | CM -r | CM -r | O | CM X | cT I | O |
| O | o | O | 8 *r | p | O | o | O | ΐ I | |
| ž | 2 | 2 | p | 2 | ó | o | 2 | ž | p |
| ČM | ČM | ČM | ČM | ČM | u | ČM | ČM | ČM | ČM |
| X | T | X | •r | X | X | ~T | X | -r | X |
| o | O | o | o | o | o | O | O | O | o |
| CM | CM | CM | CM | ||||||
| X | X | X | X | ||||||
| p | p | p | p | ||||||
| CM | CM | CM | CM | CM | ČM | CM | ČM | CM | CM |
| X | X | X | X | -r | X | X | X | ||
| O | Ó | O | o | o | o | O | o | o | o |
| © | |||||||||
| 2 | |||||||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | O |
| o. | Q. | ||||||||
| s | 3 | 5 | o w | O | 3 | ||||
| ω | —· | o | ω | CO | 0. | cx | CD | •r | T |
| z | 2 | z | |||||||
| X | o | X | O | X | X | X | X | o | X |
| o. | |||||||||
| n | o | ·»· | |||||||
| 3 | 3 | 3 | u. | w zs | 3 | 3 | 3 | ||
| m | m | ω | X | O | LL c | X | co | 2 | 2 |
| © | © | Φ | » | ||||||
| CM | 5 | CM | 2 | CM | 2 | CM | CM | 2 | |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 2 | o | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z | z |
| cn | S 2 | o | co | i | co | I | |||
| X | o. | X | X | CL | X | Q_ | X | ||
| O | O | O | O | O | o | ||||
| Z | <Λ | Z | 2 | 2 | 2 | co | 2 | 2 | z |
| VO | Τ | co | cr, | o | <—< | CM | <n | vn | |
| m | ιΛ | ΙΛ | ΙΛ | vo | VO | VO | vo | VO | vo |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | (M | CM | CM |
266 NCH3 OH H CN Ιβυ H CH2 CH-C-CH2 S -CH^CHíC^Í-CH^
267 NEt NH2 CF3 H iBut H CH2-CH2 CH2-N-CH2 -CH2- -CH2-CH(CH3)-CH2268 S NH2 nProp H iProp H CH2 CH2-N-CH2 S -CH2C(-CH2)CH2269 NCH3 NH2 nProp CN tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)4270 NCH3 OH CF3 CN iProp H CH2-CH2 CH-C-CH2 S -(CH2)3- 60 -
271 N(iProp) ΝΗΜθ Ph C«CH |Βυι h CH2 CH2-NCH2 NH -CH2-C(«CH2)-CH2 272 S nh2 tBut CN lOut H CH2-CH2 CH2-CH.C .CH2· -CH2-CH(CH3)-CH2jo cm
X
O »
CM
X
O co
CM
I
CM
X p
X o
i
X o
<M
X o
ÍM
X p
CM
I o
II p
CM
ÍM
X o
X o
o p
ÍM
X o
ý
CM
X o
JO
CM
X
O
| CO | CM X p | to | X 2 | to | 1 CM X p | to | to |
| CM X o | CM X O ó | o H -r | CM X o 2 ÍM | CM X o | CM X o | CM X o | CM X O |
| 2 CM | p | ó | ó | 2 | 2 | ||
| H | CM | II | II | ÍM | ÍM | ||
| X | X | X | X | X | X | X | X |
| O | o | o | o | o | O | o | o |
| CM | CM | CM | |||||
| X | X | X | |||||
| p | O | p | |||||
| CM | CM | ÍM | CM | Ím | CM | CM | ÍM |
| X | X | X | X | X | X | «1. | X |
| o | o | o | O | O | O | o | o |
| Φ | Φ | ||||||
| 2 | Φ | Φ | 2 | ||||
| O | X | X | 2 | 2 | O | X | X |
| Cl O cl c | 3 9 | 3 9 | X | 3 9 | 3 9 | X | δ u CL |
| X | |||||||
| o | |||||||
| 2 | 2 | ||||||
| X | X | X | u. | O | o | O | X |
| s | JZ CL | vT o | i | 2 CL C | & w OL C | 3 m »·» | X |
| Φ | φ | ||||||
| 2 | CM | 2 | CM | CM | Φ | Φ | |
| X | X | X | X | X | X | 2 | 2 |
| 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | O | O | O |
| Cl | |||||||
| co | O h_ | co | cO | & | co | ||
| X | CL | X | X | V» Q_ | X | ||
| O | O | o | o | O | |||
| 2 | 2 | co | 2 | co | 2 | 2 | 2 |
| CO | m· | «Λ | LO | r- | co | o> | O |
| Γ'· | r* | Γ' | r- | r- | r- | 00 | |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
» 9 c · • ·
• · · 9
CD
| CM | ||||
| *r | X | |||
| o | o | |||
| “r | TS | |||
| o | ó | ó | ||
| 1 O | jo | * JO | X O | |
| Č\í | CM X | CM I | CM τ· | <M •r |
| Ó | o | o | o | o |
o
Tm o
| JX> | o | JO | co | JJ | |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| X | X | T | X | ||
| o | o | O | o | o | o |
| *—*· | ·—* |
Tabulka 11
Čm
I
CM CM
| o | co | z | co | o | co | o | (Λ | CO |
| o JI | CM | CM X | CM -r | CM X | _CM | CM X | O | CM X |
| H ΗΓ | o | o | 6 | O | O | o | V X | O |
| O | ó | z | ž | ž | ó | ž | o | ž |
| ČM | u | ČM | ČM | ČM | Čm | ČM | čm | |
| X | X | X | ~r | X | X | X | X | |
| o | O | o | 6 | o | o | o | o | O |
| CM | CM | CM | CM | |||||
| X | X | X | ||||||
| o | o | o | o | |||||
| CM | ČM | ČM | CM | CM | ČM | CM | CM | ČM |
| Τ- | X | X | X | I | X | X | X | X |
| Ο | o | o | o | o | o | O | O | O |
| X | X | Φ 2 O | X | X | X | X | X | X |
| a | a. | CM | CL | |||||
| o | o | o | co u | 3 | 3 | LL X | O w | 3 |
| D. | 0. | CD —— | O | CD | O | O | (X | ω |
| _ z | z | z |
| O X X X O X | O X | o |
| Φ 2 | X | X | z o | X | X | X | « 2 | LL |
| Φ | Φ | |||||||
| CM | 2 | CM | CM | 2 | CM | CM | CM | |
| X | X | X | X | X | Τ’ | X | X | X |
| z | Z | z | z | Z | O | z | Z | z |
| ? w CL c> | co X | CL o CX | CO X | ? <X | ||||
| o | UJ | o | ||||||
| Z | co | z | Z | CO | (Λ | Z | z | Z |
| >0 | eH | CM | CO | v | m | CO | r~ | 00 | <Λ | o | r—J |
| >n | CO | OO | CO | 00 | oo | CO | co | co | 09 | cn | cn |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
292 S NH2 ΟΜβ Μθ tBut H CH2 CH2-N-CH2 S -(CH^o*
293. NCH3 NHMe H CN tBut F CH2-CH2 CH2-N-CH2 NH -CH2-CH(CH3)-CH2·
294 NCH3 NH2 H C-CH tBut H CH2-CH2 CH-C-CH2 -CH2- -CH2-C(CH3)-CH-CH2295 N(iProp) NH2 H Cl CF3 Me CH2 CH2-N-CH2 S -(CH2)S• · • · » <
» « • ·
- 62 296 NEl NHMe H CN tBul Me CH2-CH2 CH2-CH-C íCH2- -CH2-C(«CH2)-CH2297 S OH H C-CH iProp Me CH2 CH2-CH=C S •(CH2)04?
Ί\ι
I o
t/>
<N
I o
ž
Kí oj
-r <5 o
I
O z
oo σ>
0Ί
Tm Tm
-r *r
O o -r '-r
| 5 | X7 Tm X | Tm | X | TŠi X | CM X | • | xr CM X | < v χ | 1 75 χ | |
| o Ύ” | o | O T | O | O | o | o | o | O | O | O |
rs o
_cm <3 (M kí
CM
Τ’ o o cm
X o
CM
X
O
CM
X υ
cm •w· o
CM
-τ*
O
CM
X
O x* o
CM
X o
CM
X
X
CM
O £
O
CM
CM CM
X X o υ
CM
X o
CM
X
CM
X o
Tabulka 13 a
e
o
T* cc
CM tr
ΧΧΧΧΧΧΧχχ
TO _ Z 3 CM 2 xxxxxxxi = Gu5ii =
CM
S I I f O š if i I χ x i i i
X X X X X XOXXXXXX
CD H
JC
CL
XXX
&
| X | X | X | X | X | X | X |
| CA | o | γΉ | M | . «η. | vn | |
| r—4 | CM | <N | CM | CM | (N | CM |
| CA | «η | CA | m | r-> | fA | m |
Φ Z ® xxxxxaoa
| •o | r* | co | σ> | o | c-C | <N | m |
| CM | CM | CM | CM | m | m | CA | m |
| m | m | m | Cl | Cl | m | CA | n |
• · · « • · · « • · · ··«
| ÚU | jy | úr | in | ío | ||||
| _OJ | 75 | OJ | 75 | 75 | CN | 3 | 75 δ | |
| ΰ | O | O | X υ | O | *r- 0 | o | 5 | |
| 1 | 'Τ' | I | ||||||
| _0j | _0J | OJ X | _0J | _O4 | 9 | _0J | OJ X | s? I |
| O | O | 9 | O | O | < | O | 9 | |
| Z OJ | ž OJ | z Ój | Ó a | ž ÓJ | 9 OJ | Ž ój | z ój X | Tj |
| — | *·“ | «V· | ** | T | *r | X | X | |
| O | o | o | o | o | o | υ | <3 | o |
OJ
CM
I
O oj
X
O
CJ
T o
X
O i
σ
Ój
X
O _0J
Ój
OJ ój O
2 $ JN -i r>
O a
σ
Ój
X
O *í £
T q
ój «*“ o
O or
OJ
X oj oj «Γ»
2 ? £ o o 5 ár δ σ τ' £ > 9 9 9
OJ
X
O «“s
OJ o
N
-τΟ
OJ
X
O
JN O X M o x 6 9 <N
Tσ x o 9 Q -r
Ϊ, í i 4M o o o Ó o
| _£9 | ÍN | _0J | OJ | OJ | _oj | CN | CN | ||||||||
| O jSj 6 | JN o | cn o | OJ X o | $ OJ X O | esí T σ | 9 OJ •w· o | OJ X o | CN T 0 | X o ÓJ 5 | OJ OJ δ δ | 5 _ÓJ O | -t. O ÓJ T 5 | OJ X O | *r 9 Š7 | , I > o |
X X X X X X e>
O
ΧΧΖΧΧΧχχχ
J? 3 o 3 o s 2 e, o
J? = 5 i o 2 S jc
c.
z 5 oj 2 z
u. o u.
X X X X X X
- P5 § co --§ ,04
LL ě š í í » Η H s 5 & &
o = 9 o.
* ! ? & 3
S Ol á
Q.
f
Ý.
C
o.
o
U. co H srmvo co co o m rj m ^onmmmmxrxj-T-T. m m m mm m m m m m m \© r•'S· 'T «J· XT m m m m co συ O r-J ’β· ίγ m m m m m m
352 H tBul H H iProp Η Η H CHj CHrNOH2 -CH^f-CH^CH?
353 H CN Η Η H CN I8ut H CH2 CHzN-CH2 -CH^CH-CHCl^·
354 H COOEI Η Η H F t8ut H CH2-CH2 CH2-CH«C -CH^CHgJ-CH CH2-
• ·
- 68 cc
CJ >
><
»·· · · • · ·
I · · ·
Tabulka 14 čj
X* o
JN JN N CJ — -μ X ·ν X
9 9 G φ z z o z
OJ CJ CJ II CJ
X X X - X o o o o o
| CJ -Τ- | CJ -Τ- | X | CJ X | ||
| Ο | Ο | o | 9 | o | o t |
| ž | Z | ó | 2 | <s | z |
| ČJ | ČJ | čj | éu | 1 | CJ |
| ~r | X | X | -r | X | X |
| 6 | o | O | ΰ | O | o |
cj
cn c
>o >M
CM
CJ
I o
CJ
X o
čj
I
O cj
X
O
Čj cj
X o
CJ
I o
CJ
X
CJ
X
O cj *5,
<Ň A o x
O
X c
álžl|3f£glá
IIXXXXXXXXI £ £ ihí h j ώ H £ *š ο. Ή. 1 5 o σ\ O rj u> r~ cci ci o oj ci r- ro m •«c vr r~ r~ Cl Cl
Ό C~ c~ Γη C| o\ r~ Γη ci
380 H OPh Η tOuf iProp H CH2 CH^N-CH? -CH2-C(-CH2)-CH2381 Me Of H Ph tBut Cl CH2 CH2C-CH -CH^CHgJ-CH-CH^
382 CN I H 2-Naphl iBut Me C^^Z CH-C-CH2 -{CH2)4.
383 Me Ph H tBut CF3 Me CW2 CH2-N CH2 -CH^-CH^-CH^ co
NJ >
X kj
X i ?·£ 'τ' V
CJ N
X ·Tabulka 15
JN ·£Ί 9 -P σ δ
Λ χ 9
CJ X
Κι τ
δ δ
υ χ δ i λι ? kj N o δ o S.
CJ
I £
x <?
δ x1
T co Yj Ť>) ·· Μ» p, o v hř9
2^2 CU N Kl X X
CJ
I o
x^ <?
X X
CJ x
z ej CJ X I
Ni kj
5
CJ kj X O cj
CJ CJ 6 9 9
P -P 4? k) CJ CJ CJ CJ δ 5 δ δ
CJ
X o
kj cj δ 5 kí
X
O
X o
JL cj ?5
9 r £ ±
kl
X I o o
X X ? X* ú a
CJ CJ X X 9 o z ž cj CJ δ
δ δ δ* δ
CJ
X α
9>
c
(ρ c l2I::c2:xoxxx;cxxo co χ θ co o ιχ ρ, CO >0 >L
Ch z z z οχχχχδχοι slsiofillsI‘£|
ΧΧΧχχχχχΧΙχ-Ι-3:χ
É S
XXX
5. £
Ď. ř
a5 m S 2 “ » co Λ O co η n co ro co co <n co * m cp fs.
λ <Λ <λ <λ σ» <λ **»<*> co CO <ο <ο
• · co
Jn “r σ
$
J\l
O
X o
K •e
O
Ϊo »
o oj
J\l σ
«
OJ 'oj _čj o
o
o či
OJ
X
OJ
X υ
ž
Oj OJ I X či čj
X X o o z
ČI
X o
oj
X oj ,> x 9 9 χ z o
ČJ čj
5 5
OJ
Tabulka 16
co (X to cc >0 >M
CM
N N X X X X o o <3 oj
X o
OJ OJ x x o o _0J
O
O
r>
X o
o
ČI
X
ČI X O 'Á A o
A £ 9
| OJ •o | OJ I | CJ X | OJ X | o |
| O | o | 9 | o | 1 X |
| Λ | ž | z | ž | Q |
| 9 | ČI | ČI | Čj | » OJ |
| I | X | X | X | |
| o | o | o | o | O |
OJ fj x x o o či ój X I o o
OJ
X O
Či OJ
S 5 δ to
O
OJ
Q i £ Š Ž i. o x á z
O U.
β to o □ 5 3 O O O xxxxxxxxxxx < f
O. Q i
- * - Ž 8· _ O ^XXXXXXXXXX o\ o o r-t ** Τ oj ο v i/ι j> ® oi t ·—! *“*t r—4 r-J »-J »—4 r~4
V 'O tř xr tJ·
420 H OPh Η H CN t8ut H CH2-CH2 CH^N-CH2
421- Me Bf Η Mo H IProp H CH2 CH^-CWg (CH^422 CN i H OMe H IProp H CHg-O^ CH2-N-CH2 -01^01(0 <3)CH24 23 Me Ph H OMe CN tBul H CH2 CH-C-CH2 -<CH2)4• · • ·
| Ol X | Ol X | o |
| o t | 9 | 1 X |
| 2 | 2 | o |
| Ol X O | -r O ~ | Kj δ |
οι
X* δ
οι
X
Ν Tj IV
XXX Ο Ο Ο □
Α/ οι ΟΙ
6 δ © © β = X χ 5 2 2 i a i £ 11 w 2 _ z ·
SOIOO5
| « 2 O | X | v 2 | X | O | • 2 |
| X | X | « 2 | U. | © 2 | δ |
| ε 1 ? fe a | £ | I | f á | ř h | |
| u. | O 2 | X | X | X | X |
| xr | in | vo | co | o\ | |
| OJ | OJ | OJ | OJ | Ol | Ol |
| xr | XT | •'ř | '«í· | ·>» |
• · • · • · ··« • · · · ·
- 73 CM
X
CO
Tabulka 17
JN ř\i (5
SI
Tů Λ X JP <? ó v z
ČM c x <M O
M
JP A X co
CM CM CM
XXX 9 9 9 x9
1111 5 5 5 5*
CM
| δ | £ X | « V | $ 04 X | « P | X O | 9 X* | J? CM X | 1 751 X |
| » | 9 | o ( | 5 | o v | § | 9 | o v | O Y |
| Í\J -r / \ | o u | CM X | CM X | ΛΙ “T | CM X | CM X |
CM
I o
0x99 ó 9 z 2 * CM <M <M
5 5 5
| CM | CM | CM |
| X | X | |
| o ési | O CM | 9 CM CM CM |
| X | X | XXX |
| o | O | o o o |
_<\j
P o
O O o O
Vl ? 2
CM N <M Λί
5 5 5 í4 £
CM
X
(O
G.
s o
rar
CM
CC >0 >M
CU ‘H A iP ^^tílxoxxx lf 5 | O 2 É:
jz
o.
s ·5 ” °
XXXIXXOOOXXOXXO
XXXXXXXXXX3--J.-J·
XXXI
Uf
O r-C co ro 'M' xr
CM
CO
CO co
T ro m
co to Γ* CO C7\ o
CO co CO CO Xř
V xř XJ- XJ·
CM CO
- 74 445 F pfiProp)-Ph H OMe CF3 lOul H CH2-CH2 CH«C-CH2
CM
CM CM δ δ ’ 3 CD
O CJ LJ 0
4>
u.
$
μ» r'φ «<r «Τ M·
• «
-75Příklady farmaceutických přípravků
A) Tablety
Na tabletovacím stroji byly obvyklým způsobem tablety o následujícím:
lisovány
0 mg 120 mg 13.5 mg 4 5 mg 2.25 mg
5.75 mg látky z Příkladu 1 kukuřičného škrobu želatiny laktózy
Aerosil® (chemicky čistý oxid křemičitý s submikroskopicky jemným rozdělením) bramborový škrob (jako 6% pasta)
B) Potahované tablety mg látky z Příkladu 4 mg vnitřní kompozice mg cukrové potahovací kompozice
Vnitřní kompozice sestávala 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymeru vinylpyrrolidon/vinylacetát 50:40. Cukrová potahovací kompozice sestávala z 5 dílů sacharózy, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Potahované tablety, připravené tímto způsobem, byly následně opatřeny enterickým povlakem.
-76Biologické zkoumání - studie vazby receptorů
1) Test vazby D3
Pro studie vazby byly použity klonované CCL 1,3 myší fibroblasty, které exprimují lidský D3 receptor a které byly získány z Res. Biochemicals Internát., One Strathmore Rd. , Natick, MA 01750-2418 USA.
Příprava buněk
Buňky exprimující D3 byly pěstovány v RPMI-1540 s 10% fetálního telecího séra (GIBCO No. 041-32400 N) ; 100 U/ml penicilín a 0,2% streptomycinu (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po uplynutí 48 hodin byly tyto buňky promývány PBS a inkubovány s 0,05% PBS obsahujícího trypsin po dobu 5 minut. Po neutralizaci prostředí byly buňky odebrány centrifugací při 300 g. Pro lýzi buněk byla peletka rychle promyta lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolu) a potom inkubována při koncentraci 107 buněk/ml lýzového pufru při teplotě 4°C po dobu 30 minut. Buňky byly centrifugovány při 200 g po dobu 10 min a peletka byla uchovávána v tekutém dusíku.
Vazebné testy
Pro provedení vazebných testů D3 byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, ΙΟρΜ chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA) při koncentraci zhruba 106
buněk/250 μΐ testovací směsi a inkubovány s 0,1 nM 125Isulpiridu v přítomnosti a v nepřítomnosti testované látky při teplotě 30°C. Nespecifická vazba byla určována pomocí 10‘6 M spiperonu.
Po uplynutí 60 minut filtrace přes GF/B filtr se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) oddělila volný a vázaný radioligand a filtráty byly promývány ledově studeným pufrem Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím tekutinového cintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnoty Ki byly určeny nelineární regresní analýzou použitím programu LIGAND.
2) Vazebné testy D2
Buněčné kultury
Buňky HEK-293 se stabilně exprimovanými lidskými dopaminovými receptory D2A byly kultivovány v RPMI 1640 s Glutamax I™ a 25 mM HEPES s 10% fetálního telecího sérového albuminu. Všechna média obsahovala 100 jednotek penicilinu na 1 ml a 100 μρ/ml streptomycinu. Buňky byly udržovány při teplotě 37°C ve vlhké atmosféře s 5% C02.
Buňky byly připraveny pro vazebné studie trypsinizací (0,05% roztok trypsinu)při pokojové teplotě po dobu 3-5 minut. Buňky byly potom centrifugovány při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzovým pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerolu, pH 7,4) při teplotě 4°C po dobu 30 minut. Po centrifugaci při
-78• *9 ·· ·· · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99
9 9 9 ·99 9 9 • 9 9 9 9 9 • 99 99 99 99
250 g po dobu 10 minut byla residua uchovávána při teplotě -20°C až do použití.
Receptorové vazebné testy
1) Dopaminový D2 receptor low affinity statě s 125Ispiperonem (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 105 buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, pH 7,4 s HCl) a 0,1 nM 125I-spiperonu (celková vazba) nebo s přidáním 1 μΜ haloperidolu (nespecifická vazba) nebo s testovanou látkou.
Po inkubaci při teplotě 25°C po dobu 60 minut byly směsi filtrovány přes GF/B filtry se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) ve skatronovém sběrači buněk (Zinsser, Frankfurt), a filtráty byly promývány ledovým pufrem 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla kvantifikována použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.
Hodnocení probíhalo stejně jako v bodě a).
Hodnoty Ki byly určovány nelineární regresní analýzou s použitím ligandového programu nebo konverzí hodnot IC50 pomocí vzorce Chenga a Prusoffa.
V těchto testech sloučeniny podle předloženého vynálezu vykázaly velmi dobrou afinitu k D3 receptorům a vysokou selektivitu pro D3 receptor.
• ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · · ·· • · · · ··· · · • · · · · · ··· ·4 ·· 4·
- 79 Následující sloučeniny byly získány obdobným způsobem λ
N-Ar2
Z
Ari—A—N
O
·· · ·
• · · ·
• ·
I « • ·
• · · ·
I
Fenyl
| Tepl.tání [°C] 1 | 184 -188 (Oxalát) | 185 - 187 (Oxalát) | P* CM rH | |
| CM a | v 10 | Cl 73 | ||
| 1 co X* o X 1 | L O 1 | 1 04 0=0 1 x1 o J, 1 | 1 Ol 0=0 1 x1 O J, 1 | |
| a | εΗ0 N—N | OH | OH r^N sA | x” z—o 2 CM X |
| >0 >M CM | OJ 00 M* | ro 00 «a· | M· 00 | in 00 |
• ·
• ·
• ·
• ·
• ·
• ·
- 100 • · » ·
| Tepl. tání [0 C] | LO ΟΊ 1 m σι | CM σ» | o cn | r~ cn |
| «ο n | ||||
| X X | X X | X X | co | |
| o o | o o | o o | 1 1 | |
| o o | o o | o o | °\XÍ\ | |
| CN | 3/ W | 3/ W | v \J | 1 |
| Y 1 | Y Ί | Y 1 | <555SX'X^ | |
| Z.J | ||||
| 1 CM | L | |||
| X | I | I | X | |
| 1 co | 1 co | - ? | ||
| x 1 | 'Tm | 'Tm | x 1 | |
| 0=0 | X | X | 0=0 | |
| 1 | O | O | 1 | |
| CM | Vm·*' | CM | ||
| X | I | I | X | |
| o I | ω | ω | o I | |
| 1 w 1 | 1 | 1 | CO 1 | |
| _co | ||||
| _/ | / | \ x | / | |
| x—z | z—o | x—Z | ||
| a | X / \ °A_/Z | K 5 | X // \ | |
| CM | ||||
| X | ||||
| >0 | ||||
| *3· | m | LO | c~ | |
| • | co | co | co | co |
| in | in | in | m | |
• ·
·· ·· ··
• ·
- 103 -
| Tepl. tání [°C] | |||||||||
| c | O V | O | \ | / | O | ||||
| '2 | —‘z /C | ^2 | ζ | ||||||
| CM | |||||||||
| a | Y Y | γ y | Y | Y | |||||
| I1 2 7 | H 2^ 7 | II 2 7 | II 2: . | ||||||
| 1 co | 1 co | 1 co | 1 co | ||||||
| 'Tm ZE | |||||||||
| ί; | X | X | |||||||
| o | o | O | o | ||||||
| T | T | 7* | I | ||||||
| ω 1 | 1 w 1 | 1 T | T | ||||||
| / | zA x | -N | CO ΞΕ | / | |||||
| r-< | z—< | Z—O | X- | -o | X- | —z | |||
| a | o- | -7 | X | 2-7 | X o- | -7 | X | ||
| \_ | / | \ | \ | \ | / | ||||
| HO | x CM X | ||||||||
| >ó | vo | r~ | 00 | Ch | |||||
| 'J· | M1 | T | •M1 | ||||||
| m | in | m | in | ||||||
| Oj |
• ·
• ·
- 105
- 106 -
- 107 -
- 108 -
• · ·
- 109 -
» « • 9
9·· · * • 9 9» • · · • 99 9 9 • · • · « · · • ·· • 9 · · 9 • 9 9 t
9 ·· • 9 9 • 9 9 99
• ·
- 111 -
• ·
• · • ·
- 113 -
• ·
- 114 -
| u o vH c | CO 7? 'rt n | ΓΊ d) | 133 lorid) | ΓΊ |
| 'rt | 1 rt | r-| | 1 Λ | o |
| +j | 0 | i—H | ||
| m § | kJ | o 0 | o | |
| • | r- i; | cn m | ||
| r—| | izt | rM >1 | ||
| X | ||||
| <D | ||||
| H | ||||
| \ z | \ z n | \ / co | ||
| \/ | \/ U- | \ / \ / | ||
| v v | ||||
| CM M | ιΓ V | ΛΑ/ | \A/ | rT |
| Ύ | T | II Z T | 2 T | |
| 1 CM | ||||
| I | X | 1 | ||
| 1 co | - ? | 1 co | L | |
| Tm | x 1 | Tm | CM | |
| X | O—O | X | X | |
| O | 1 CM | O | o | |
| I | X | I | I | |
| ω I | o I | ω | CO | |
| 1 | 1 ω | 1 | 1 | |
| u | N | a | ||
| \ x Z—O „ | ι /ω | 1 ω | 1 Φ | |
| x | z | / | ||
| o | ||||
| V z° | \ | \ | \ | |
| o | ó | O | ó | |
| >0 | ||||
| o | r-1 | CM | m | |
| σ> | cn | Ch | Ch | |
| >M | m | in | lf) | in |
- 115 ·· ··
• ·
- 117 -
• ·
- 118 -
• · ·
- 119 -
| Teplota tání [°C] | 95 - 98 (Fumarát) | <M Τ' ' 3 co § to jP | 240 (Hydrochlorid ) | 190 (Hydrochlorid ) |
| \ ✓ co | ||||
| \/ \ / | \/ 'J- | \/ U- | \ / U- | |
| o | o | |||
| CM H | yzv | Π | ||
| Z 1 | T | II | ||
| 1 CM | 1 CM | 1 CM | ||
| X | X | I | X | |
| CM ? | I co | CM O | ||
| x 1 | x 1 | CM | x 1 | |
| 0=0 | 0=0 | X | 0=0 | |
| C | 1 CM | 1 CM | _o | 1 CM |
| X | X | I | X | |
| o | | o | | co | o I | |
| 1 | 1 co | 1 | co | |
| / | / | — ^-s=\ co | ||
| \ X | X | |||
| 1 | 1 2—X cn Z^/ HZ | z-o | 1 2-0 2^/ | |
| H | ||||
| \ O | \ o | \ | \ | |
| 0 | > | > | ||
| o | o | |||
| co | co | |||
| X | X | |||
| >ó | ||||
| o | I—1 | CM | m | |
| • | rd | rH | i—1 | |
| tO | to | to | to | |
| CU |
• ·
• · ·
- 123 -
• ·
- 124 -
• ·
•· ·· ·· • · · · · ·
- 128 -
• ·
9·
- 130 -
• · · · · · • · · 9 9 9 • 9 9 ·· · · ·
9 9 9 9
99 ·9
| ο | ||||
| Ό | τ> | τί | ||
| m ·η | ιη ·η | •Η | ||
| \Η | οο | σι μ | Μ | |
| C | 9 | ιΗ 0 | 0 | |
| '(ΰ | Η | γΗ | rd | |
| 4J | 1 Λ Ο | 1 X! υ | 3 ο | |
| Π5 | 5» 0 | 0 | ||
| -Ρ | οο Η | σι μ | íM | |
| ο | Η Ό | ι-ί ŤJ | τ) | |
| >1 | >1 | |||
| & | κ | κ | Κ | |
| φ | ||||
| Η | ||||
| \ | \ / <Ό | |||
| \ | / | \/ h. | \ / Li- | |
| \ Ο | ||||
| Ci Η | V ν | ϊ Ύ | νΆ | |
| II | τ | II Η Α | ||
| 1 04 | 1 οι | |||
| | | X | X | ||
| CO | - ? | 04 9 | ||
| Ύί | χ 1 | χ 1 | ||
| X | 0=0 | 0=0 | ||
| Ο | I | I | ||
| <\Ι | οι | |||
| | | X | X | ||
| ω | ο I | ο | | ||
| 1 | 1 ω 1 | 1 ω 1 | ||
| =ί==χ °° \ χ | Α ι | J - | ||
| 1 | X—Ο | 1 Η-Ο | χ | |
| Η | χ—ο | |||
| Ar | \ | |||
| Ο | Ο | Α | ||
| >0 | ||||
| 'J* | ιη | ιη | ||
| • | ιη | ιη | ιη | |
| >Μ | ΙΟ | ΙΟ | ΙΟ | |
| CL |
·· ·· ·· • · « · · · • · · · ·· • · · ···· · ·· • · • · • · · · • ft* • · • ·· • · · • ft ··
131
Sloučeniny uvedené výše, které nejsou charakterizovány teplotami tání, mají následující NMR spektra (dg-DMSO) :
Př. č
476
477
1,8-2,1 (m,4H); 2,6-2,7 (m,4H); 2,8 (t,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,7-3,9 (b,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,IH); 5,2 (s,lH); 6,1 (d,IH); 6,2 (m,2H); 7,3 (m,5H); 7,7 (m,2H); 7,8 (d,lH)
1,8-1,9 (m,4H); 2,5-2,6 (m,4H); 2,7 (t,2H); 3,0 (t,2H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,8 (b,4H); 4,2 (s,2H); 4,5 (d,2H); 5,1 (t,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (m,2H); 7,3-7,4 (m,5H); 7,7 (m,2H)
481 Oxalát 2,1 (b,4H); 3,2-3,4 (m,8H); 3,6 (s,3H); 3,7 (b,2H); 6,6-6,8 (m,3H); 7,2 (t,IH); 7,6 (m,3H);
7.7 (m,2H)
484 Oxalát 2,0 (b,2H); 2,8-3,0 (b,4H); 3,4-3,5 (m,4H); 3,63.7 (b,2H); 3,9 (s,2H); 5,3 (d,2H); 6,1 (d,IH); 6,5-6,8 (m,3H); 7,21 (t,lH); 7,9 (d,IH);
491 Oxalát
492
2,0-2,3 (b,4H); 3,0-3,4 (b,8H); 3,6 (s,3H); 3,9 (b,2H); 4,1 (b,2H); 7,1-7,3 (b,IH); 7,5 (m,3H); 7,6 (m,2H); 8,6 (s,IH);
1,7-1,9 (m,4H); 2,6 (b,2H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6-3,9 (b,4H); 6,1 (d,IH) ; 7,0 (d, IH) ;
7,8 (d,lH); 8,5 (s,lH);
493 Oxalát 1,9-2,1 (b,4H); 2,7 (s,3H); 2,8 (t,2H); 3,0-3,3 (b,6H); 3,3 (s,3H); 3,4 (t,2H); 3,7 (b,2H); 6,3 (b,lH); 6,4-6,5 (m,3H); 7,0 (m,IH);
495 Fumarát 1,6-1,8 (b,4H); 2,6 (m,2H); 2,7 (t,2H); 3,2 • 4 • ·
4
- 132 -
4 4 4 4 4 • 4 · · {s,3H); 3,3-3,5 (m,4H); 5,9 (s,2H); 6,2-6,5 (m,3H) ; 7,0 (m,IH);
| 497 | Fumarát | 1,6 | -1,8 (m,2H); 1,8-2,0 (b, | 2H); 2,5-2,7 (b,4H); |
| 2,8 | -2,9 (m,4H); 3,2 (s,3H); | 3,7-3,9 (m,4H) ; 5, 9 | ||
| (b, | 2H); 6,5 (s,2H); 7,4 (d, | IH) ; | ||
| 498 | Fumarát | 1,3 | (s,9H); 1,8-2,1 (b,4H); | 2,7-3,0 (b,6H); 3,3 |
| (s, | 3H); 3,5-3,8 (b, 6H) ; 6,1 | (b,2H); 6,6 (s,2H); | ||
| 6,7 | (s,IH); | |||
| 499 | Hydro- | 1,3 | (s,9H); 1,9 (b2H); 2,2 | (s,2H); 2,5 (b,2H); |
| chlorid | 2,7 | (b,2H); 3,1 (s,2H); 3,4 | (s,3H); 3,7 (s,2H); | |
| 3,8 | (s,3H); 3,9 (s,3H); 5,0 | (d,2H); 6,5 (s,lH); | ||
| 6,9 | (d,IH); 7,5 (d,IH); 7,7 | (S,1H);11,3 (b,lH); | ||
| 500 | Fumarát | 1,3 | (s,9H); 1,7-1,9 (b,4H); | 2,5-2,7 (b,4H); 2,8 |
| 2,9 | (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6 | -3,7 (b,2H); 3,8-4,0 |
(b,2H); 6,1 (d,IH); 6,6 (s,2H); 6,9 (d,IH); 7,8 (d,lH)
501 1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,4 (s,3H); 3,5 (b,2H); 3,94,1 (b,2H); 4,4 (b,2H); 6,5 (S,1H)
502 Fumarát
1,3 {s,9H); (b,2H); 3,1 (m,4H); 5,1 (s,2H); 6,9
1,8-1,9 (s,2H); (s,IH); (d,IH);
(b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 3, 6-3,7 (b,2H) ; 3,7-4,0
5,2 (s,lH); 6,1 (d,IH);
7,8 (d,lH)
2,7
6, 6 • · • ·
- 133 503 Fumarát 1,3 (s,9H); 1,8-1,9 (b,2H); 2,5-2,6 (b,2H); 2,7
2,8 (b,2H); 3,2 (s,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,7
| (b,2H); 3,7 5,1 (S,1H); 7,7 (m,2H) | (s,2H); 3,8-4,0 (b,2H); 5,0 | (s,IH); (m,3H); | |||
| 6,6 (s,2H); 6,9 | (d,IH); | 7,6 | |||
| 504 | Fumarát 1,3 (s,9H); | 1,8-1,9 (b,2H); | 2,5 (b, | 2H) ; | 2,6-2,7 |
| (b,2H); 3,1 | (s,2H); 3,3 (s, | 3H); 3,4 | (s, | 2H); 3,5 | |
| 3,7 (b,2H); | 3,8-4,0 (b,2H); | 4,9 (d, | 2H) ; | 6, 0 | |
| (s,2H); 6,6 | (s,2H); 6,9 (d, | IH) | |||
| 505 | Fumarát 1,3 (s,9H); | 1,7-1,9 (b,4H); | 2,5-2,7 | (b, | 4H); 2,8 |
| (t,2H); 3,1 | (t,2H); 3,4-4,0 | (b,4H); | 6,1 | (d,IH) ; | |
| 6,5 (d,lH); | 6,6 (s, 2H) ; 7,8 | (d,IH); | 8,2 | (d,IH) | |
| 506 | 1,4 (s,9H); | 1,8 (m,2H); 2,1 | -2,2 (b, | 2H) ; | 2,6 |
| (m, 4H) ; 2,7 | (t,2H); 3,0 (t, | 2H); 3,4 | (s, | 3H); 3,5 | |
| 4,0 (b,4H); | 4,6 (b,2H); 6,2 | (d,IH); | 8,2 | (d, IH) | |
| 507 | 0,9 (t,3H); | 1,3 (s,9H); 1,4 | (m,2H); | 1,7 | (m,2H); |
| 2,1 (b,2H); | 2,6 (t,2H); 2,7 | (t,2H); | 2,8 | (t,2H); | |
| 3,3 (s,2H); | 3,6-3,7 (b,2H); | 3,8 (s, | 2H) ; | 3,9-4,0 | |
| (b,2H); 5,1 | (s,lH); 5,2 (s, | IH); 6,1 | (s, | IH); 6,2 | |
| (d,lH); 7,8 | (d,IH) | ||||
| 508 | 0,9 (t,3H); | 1,3 (s,9H); 1,4 | (m,2H); | 1,7 | (m,2H); |
| 1,9 (m,2H); | 2,6 (m,4H); 2,7 | (t,2H); | 3, 1 | (d, 3H) ; | |
| 3,2 (s,2H); | 3,3 (s, 3H) ; 3,6 | (m, IH) ; | 3,7 | (s,2H); |
3,6-3,8 (b,4H); 5,0 (d,2H); 6,0 (s,lH) • · • · • ·
- 134 -
509 Dihydro- 0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 1,4 (s,9H); 1,7 (m,2H); chlorid 2,4-2,5 (b,2H); 2,9 (t,2H); 3,2-3,4 (b,4H); 3,5 (s,3H); 3,7-3,8 (b,2H); 3,9 (s,2H); 3,9-4,2 (b,2H); 4,1 (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,9 (s,lH);8,5 (s,2H); 11,7 (b,IH); 14,0 (b,IH)
510 1,3 (s,9H); 2,0-2,1 (b,2H); 2,7 (t,2H); 2,8 (t,2H); 3,3 (s,2H); 3,5-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);
3,8-4,1 (b,2H); 5,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 6,2 (m,2H); 7,8 (d,IH); 8,2 (d,lH)
511 1,3 (s,18H); 1,6-1,9 (b,4H); 2,4 (b,2H); 2,7 (b,2H); 2,8 (t,2H); 3,2 (s,3H); 3,7 (m,4H); 5,8 (s,IH);
| 512 | 1,3 (s,18H); 1,7-1, (b,2H); 3,0 (t,2H); 7,8 (d,lH); | 8 (m,4H); 2,5 (b,2H); 2,7 3,7-3,8 (m,4H); 6,0 (d,IH); |
| 513 | 1,6-2,1 (m,17H); 2, (b,6H); 3,4 (s,3H); 6,0 (b,2H); 6,8 (s, | 7 (s,2H); 3,1 (s,2H); 3,3-3, 3,8-3,9 (b,2H); 4,8 (b,2H); IH) ; |
| 514 | 1,6-2,0 (m,17H); 2, (s,2H); 3,5-3,9 (b, 6,8 (d,lH); 7,8 (d, | 5 (s,2H); 2,6 (s,2H); 3,0 6H); 5,0 (d,2H); 6,0 (d,IH); IH) ; |
| 515 | 1,7-2,0 (m,19H); 2, (t,2H); 3,5-3,8 (b, 7,8 (d,lH); | 5 (b,2H); 2,7 (s,2H); 3,0 4H); 6,0 (d,lH); 6,8 (d,IH); |
9
135 517
518
519 chlorid
| 1,4 (s, | 9H); 2,4 | -2,5 | (b,2H); 3,3-3,6 (b,4H) | ; 3, |
| (s,3H); | 3,7-3,8 | (b, | 2H); 3,8-3,9 (b,2H); 3, | 9-4, |
| (b,4H); | 5,4 (s, | 2H) ; | 7,1 (d,lH); 8,3 (d,IH) | ; 8, |
| (s,2H); | 11,7 (b | , IH) | ; 14,5 (b,lH) | |
| 1,3 (s, | 9H) ; 1,8 | -2,0 | (b,2H); 2,6 (t,2H); 2, | 7 |
| (t,2H); | 3,0 (d, | 3H) ; | 3,2 (s,2H); 3,3 (s,3H) | ; 3, |
| (s,2H); | 3,6-3,9 | (b, | 5H); 5,0 (d,2H); 6,2 (s | , IH) |
| 6,3 (m, | 2H); 7,8 | (m, | 2H) | |
| 1,4 (s, | 9H); 1,9 | (m, | 2H); 2,6 (t,2H); 2,7 (t | ,2H) |
| 3,0 (d, | 3H); 3,2 | (s, | 2H); 3,3 (s,3H); 3,7 (s | ,2H) |
| 3,6-3,9 | (b, 5H) ; | 5,0 | (d,2H); 6,1 (S,1H); 6, | 3 ' |
(m,2H); 7,6 (m,2H)
527 Hydro- 1,2-1,5 (b,10H); 1,5-1,8 (b,4H); 3,1 (m,4H); 3,5 chlorid (m,4H); 3,8-4,0 (b,4H); 6,8 (t,lH); 6,9 (b, 3H) ;
7,1 (t,lH); 10,5 (b,lH);
526 Oxalát 1,3 (s,9H); 1,9-2,1 (b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 3,4 (b,2H); 3,6 (s,3H); 3,6-3,8 (b,2H); 3,8 (s,2H);
3,9-4,1 (b,2H); 5,2 (d,2H); 6,2 (m,2H); 6,4 (s,lH); 7,6 (m,3H); 7,7 (m,4H)
528 Oxalát 0,9 (t,3H); 1,3 (s,9H); 1,4 (m,2H); 1,6 (m,2H);
1,9-2,2 (b,4H); 2,5 (m,2H); 3,0-3,2 (b,4H); 3,2·
3,4 (b,4H); 3,5-3,7 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,1 (d,lH); 6,4 (S,1H); 7,8 (d,IH) ·· ·· ·· • · · · · • · · · · ·
- 136 529
Dihydrochlorid
0,9 (t,3H); 1,3 (m,2H); 2,2 (b,3H); 3,0 (t,2H); 3,5-4,2 (b,7H); 4,5-4,7 (s,2H); 11,7 (b,IH); 14
1,4 (s,9H);
3,2 (b,5H); (b,lH); 7,0 2 (b,lH)
1,7 (m,2H);
3,5 (s,3H); (d,IH); 8,6
530
Oxalát
1.3 (s,9H)
2.4 (b,2H) (s,lH); 5, <s,lH); 7, ; 1,9-2,1 ; 2,6-4,1 3 (S,1H); 7 (m,2H);
(b,2H); 2,7-3,0 (b,4H); 2,3(b,4H); 3,9 (s,2H); 5,2 6,1 (d,lH); 6,2 (m,2H); 6,4
7,8 (d,lH)
531
1,3 (s,9H);
3,2 (s,2H); (b,4H); 4,3 (m,2H); 7,8
1,9 (m, 2H) ;
3,3 (s,3H);
(s,2H); 5,0 (m,2H)
2.6 (t,2H);
3.7 (s,2H); (d,2H); 6,2
2,7 (t,2H);
3,6-3,9 (S,1H); 6,3
533
1,3 (s,9H); 2,1 (m,2H); 2,7 (m,2H); 2,9 (m,2H);
3,3 (s,2H) (b,2H); 5, (d,lH); 6, ; 3,6-3,8 1 (s,lH); 3 (m,2H);
(b,2H); 3,8
5,2 (s,lH);
7,5 (m, 2 H) ;
(s,2H); 3,9-4,1 6,1 (s,lH); 6,2 7,8 (d,lH)
532
1,3 (s,9H);
3,2 (s,2H); (b,4H); 4,3 (m,2H); 7,6
1,9 (m,2H);
3,3 (s,3H); (s,2H); 5,0 (m,2H)
2.6 (t,2H);
3.7 (s,2H);
(s,2H); 6,1
2,7 (t,2H);
3,6-3,6 (S,1H); 6,3
539
Hydrochlorid
2,2-2,3 (b,2H); 3,0-3,2
4,2 (s,2H); 5,5 (d,2H); (m,3H); 7,0 (t,lH); 7,4 (b,IH);
(b,2H) ; 3,5-4,0 (b,8H) ,
6,2 (d,lH); 6,9-7,0 (m,IH); 7,9 (d,IH); 10,9
Hydrochlorid
2,4 (b,2H); 3,2 (b,4H);
3,7 (b,4H); 4,0 (s,2H);
3,4 (s,3 H) ; 3,5 (m,2 H) ;
5,3 (d,2H); 6,8-7,1 (m,4H); 7,2-7,4 (m,3H);
540 ·· ··
I · · 1
- 137 ·· · · · • · · ·· ··
542
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,1 (b,2H);
2,6 (m,4H); 2,8 (b,2H); 3,2 (t,2H); 3,5-3,7
3,9-4,2 (b,2H); 6,2 (d,lH); 6,5 (s,lH);
(b,2H); 6, 8 (d,IH)
543
544
1,3 (s,9H); 1,9 (m,2H); 1,9-2,0 (b,4H); 2,8 (b,2H); 3,1 (t,2H); 3,6 (b,2H); 3,9-4,1 (b,2H); 6,5 (b,IH) (b,2H); 2,6-2,7 3,2 (s,3H); 3,5 (S,1H); 10,8
1,3 (s,9H); 1,8-2,0 (b,4H); 2,6 (m,4H); 2,7-2,8 (b,2H); 3,0 (m,5H); 3,3 (s,3H); 3,5-3,6 (b,2H);
3,9-4,1 (b,3H); 6,5 (s,lH)
545 Hydro- 1,3 (s,9H); 2,1-2,2 (b,3H); 2,5-2,6 (b,IH); 3,1 chlorid 3,3 (b,6H); 3,4 (s,3H); 3,4-3,8 (b,4H); 4,0-4,1 (b,lH); 4,6-4,7 (b,IH); 7,0 (s,lH); 8,6 (s,2H);
11,3 (b,lH)
| 546 | 1,3 (s,9H); | 1,9 (m,2H); | 2,1 (m,2H); | 2,7 | (m,4H); |
| 2,9 (m,2H); | 3,2 (t,2H); | 3,8-3,9 (b, | 2H) ; | 3,9-4,0 | |
| (b,2H); 6,2 | (d,2H); 6,3 | (m,2H); 7,8 | (m, | 3H) | |
| 547 | 1,3 (s,9H); | 1,9 (m,4H); | 2,6 (m,4H); | 2,8 | (t,2H); |
| 3,1 (t,2H); | 3,2 (s,3H); | 3,6-4,0 (b, | 4H) ; | 6,2 | |
| (s,lH); 6,3 | (m,2H); 7,8 | (m,2H); 9,2 | (s, | IH) | |
| 548 | 1,3 (s,9H); | 1,9 (m,4H); | 2,6 (t,4H); | 2,8 | (t,2H); |
| 3,1 (t,2H); | 3,3 (s,3H); | 3,5-3,9 (b, | 4H) ; | 4,1 | |
| (s,2H); 6,2 | (s,lH); 6,3 | (m,2H); 7,8 | (m, | 2H) |
• ·
- 138 549
550
551
552
| 1,4 | (s,9H); | 1,9 (m, | 2H) ; | 2,0 | -2,1 (b,2H); | 2,7 |
| (m, | 4H); 2,9 | (m,2H); | 3,2 | (t | ,2H); 3,6-3, | 8 (b,2H) |
| 3,8 | -4,1 (b,2H); 6,1 | (s, | IH) ; | 6,2 (d,IH); | 6,3 | |
| (m, | 2H); 7,6 | (m,2H), | 7,8 | (d, | IH) | |
| 1,4 | (s,9H); | 1,9 (m, | 4H) ; | 2,6 | (m,4H); 2,8 | (b,2H); |
| 3,1 | (t,2H); | 3,2 (s, | 3H) ; | 3, 6 | -4,0 (b,4H); | 6,1 |
| (s, | IH); 6,3 | (m,2H); | 7,5 | (m, | 2H); 10,0 (b | , IH) |
| 1,4 | (s, 9H) ; | 1,9 (m, | 4H) ; | 2,6 | (m,4H); 2,8 | (b,2H)/ |
| 3, 1 | (t,2H); | 3,4 (s, | 3H) ; | 3,5 | -4,0 (b,4H); | 4,3 |
| (s, | 2H); 6,1 | (s,IH) ; | 6, 3 | (m, | 2H); 7,5 (m, | 2H) |
| 1,3 | (s,9H) ; | 2,1 (m, | 2H) ; | 2,8 | (m,2H); 2,9 | (m,2H)/ |
| 3,3 | (s,2H); | 3,8 (s, | 2H) ; | 3, 9 | (t,2H); 4,1 | (b,2H); |
| 5,1 | (s, IH) ; | 5,2 (s, | IH) ; | 6,2 | (d,lH); 6,5 | (d,IH); |
| 7,8 | (d,IH) ; | 8,2 (d, | IH) | |||
| 1,3 | (s,9H); | 2,2-2,3 | (b, | IH) ; | 2,5-2,7 (b, | IH); 3,1 |
553 Hydro-
| chlorid (s,3H); 3,0-3,2 (m,6H); 4,4-4,5 | (b,2H); (b,IH); (b,IH) | 3,5-3,7 (b,3H); | 3,8-4, 1 (d,IH); | |||
| 5,4 ; 11, | (d,2H); 6,8 9 (s,lH) | |||||
| 8,3 | (d, IH) ; 11,2 | |||||
| 554 | 1,3 | (s,9H); 1,9 | (m,2H); | 2,6 | (t,2H); 2,7 | (t,2H); |
| 3,2 | (s,2H); 3,4 | (s,3H) ; | 3,7 | (s,2H); 3,8 | (m, 4 H) ; | |
| 4,4 | (s,2H); 5,0 | (s,2H); | 6, 5 | (d,IH); 8,2 | (d,IH) | |
| 555 | 1,3 | (s,18H); 2,1 | (m,2H) | ; 2,8 | (t,2H); 3,0 | (t,2H) |
| 3, 3 | (s,2H); 3,8 | (s,2H); | 3,9 | (t,2H); 4,1 | (t,2H); | |
| 5, 1 | (s,lH); 5,2 | (s,IH) ; | 6,2 | (d,lH); 6,5 | (s,IH); | |
| 7,8 | (d,IH) |
- 139 -
| 556 | 1,3 | (s,18H) | ; 1,9 (m,2H); 2,6 | (t,2H) |
| 3,2 | (s,2H); | 3,4 (s,3H); 3,6 | (s,2H); | |
| 4,2 | (s,2H); | 5,0 (s,2H); 6,5 | (s,IH) |
2,7 (t,2H); 3,9 (m,4H);
| 557 | Hydro- chlorid | 1.3 (d,6H); 2,2 (b,IH); 3.4 (s,3H); 3,5-3,7 (b, (s,2H); 5,4 (s,2H); 6,8 (b,2H); 11,6 (b,lH); | 2,6 (b,lH); 3,0 (b,4H); | ||
| 4H); 3,8 (t,IH); | (s,2H); 4,1 | ||||
| 6,9 (S,1H); | 8,5 | ||||
| 559 | Hydro- | 1,2 (d,6H); 2,1 (b,4H); | 3,0-3,2 | (b,8H); 3,5 | -4,2 |
| chlorid | (b,4H); 6,1 (d,lH); 6,8 (d,lH); 11,3 (b,lH); | (t,IH); | 6,9 (b,lH); | 7,8 |
| 561 | 1,3 2,8 4,0 | (s,18H); 1, (t,2H); 3,0 (t,2H); 6,1 | 9 (m,2H); 2,0 (m,2H); 2,7 (t,2H) | ||||
| (t,2H); (d,IH) ; | 3,2 (t,2H); 6,5 (S,1H); | 3,9 7,8 | (t,2H); (d, IH) | ||||
| 562 | 1,3 | (s,18H); 1, | 9 (m,4H); | 2,6 (m, 4 H) ; | 2, | 8 (t,2H) | |
| 3,0 | (t,2H); 3,4 | (s,3H); | 3,8 (t,2H); | 3, 9 | (t,2H); | ||
| 4,3 | (s,2H); 6,5 | (s, IH) | |||||
| 564 | Oxalát | 1,3 | (s,9H); 2,0 | (b,2H) ; | 2,2 (b,2H); | 3, 1 | -3,4 |
| (b, | 8H); 3,3 (b, | 2H); 3,8 | (s,3H); 4,0 | (b, | 2 H) ; 6,1 | ||
| (d, | 2H); 6,9 (s, | IH); 7,0 | (d,lH); 7,8 | (d, | IH); 8,1 | ||
| (d, | IH) ; | ||||||
| 563 | Oxalát | 1,3 | (s,9H); 1,9 | (b,2H) ; | 2,2 (b,2H); | 2,9 | (t,2H); |
| 3,1 | (t,2H); 3,3 | (b,4H); | 3,4 (s,3H); | 3,7 | (b,2H); | ||
| 3,8 | (s,3H); 4,0 | (b,2H); | 5,3 (b,2H); | 6, 8 | (s , 1H) ; | ||
| 6,9 | (d,lH); 8,0 | (d,IH) ; |
566
1,4 (s,9H); 3,2 (s,2H); (b,4H); 3,8 (S,1H); 7,0
140 1,9 (b,2H);
3,3 (s,3H); (s,3H); 4,8 (d, IH) ; 8,0 • ·
2.5 (b,2H);
3.6 (s,2H); (b,2H); 5,0 (d,IH) ;
2,8 (b,2H);
3,6-3,8 (s,2H); 6,5
| 567 | Oxalát | 2,0 | (b,2H); | 2,8 | (b,2H); | 3,0 | (b,2H); 3,3 | (s,3H); |
| 3,4 | (s,2H); | 3, 6 | (b,4H); | 3, 8 | (b,2H); 5,1 | (s,2H); | ||
| 5,5 | (b,2H); | 7,0 | (m,2H); | 7,7 | (t,IH); |
| 568 | Oxalát | 2,0 (b,2H); | 2,2 (b,2H); 3,0 (t,2H); | 3,1 (m,2H); |
| 3,2 (b,4H); | 3, 4 (s,3H) ; 3,6 (m,2H) ; | 3,9 (b,2H); | ||
| 6,7 (b,2H); | 7,0 (t,2H); 7,7 (t,IH); | |||
| 569 | Oxalát | 2,0-2,2 (b, | 4H); 3,0-3,4 (m,8H); 3,5 | (m,2H); 3,9 |
| (b,2H); 6,1 | (d,IH); 6,5 (b,2H); 7,0 | (t,2H); 7,7 | ||
| (t,lH); 7,8 | (d,lH); | |||
| 570 | Hydro- | 1,3 (s,9H); | 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 | (b,lH); 3,2 |
| chlorid | (m, 6H); 3, | 4-4,0 (b,5H); 4,3-4,5 (b | ,IH); 6,2 | |
| (d,lH); 6,8 | (d,lH); 7,9 (d,IH); 8,3 | (d,IH); 10, | ||
| (b,IH) | ||||
| 571 | Hydro- | 1,3 (s,9H); | 2,0-2,2 (b,3H); 2,3-2,4 | (b,lH); 3,1 |
| chlorid | (s,3H); 3,0 | -3,2 (m,6H); 3,4-4,0 (b, | 5H); 4,3-4,5 | |
| (b,lH); 6,8 | (d,lH); 8,3 (d,IH); 10, | 9 (b,lH); | ||
| 11,9 (s,lH) |
| 1,3 (s,9H); | 1,9-2,0 | (m,4H); 2,6 (m,4H); 2,8 |
| (t,2H); 3,0 | (t,2H); | 3,4 (s,3H); 3,8 (t,2H); 3,9 |
| (b,2H); 4,6 | (b,2H); | 6,5 (d,lH); 8,2 (d,IH) |
572
Claims (16)
-
PATENTOVÉ NÁROKY 1. Sloučenina obecného vzorce I Ar^A-B-Ar2 (I) ve kterém Ar1 představuje nebo nebo 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry,Ar1 může mít jeden, dva, tři nebo čtyři substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, který je nesubstitovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-Cg-alkyl nebo halogen, nebo C2C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, cykloalkyl, halogen, CN, CO^1, NO2, NR1R2, SR1, CF3, CHF2, fenyl který je nesubst ituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OCi-C6-alkyl, acyl, fenyl, amino, nitro, kyano nebo halogen, nebo fenoxy který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, OCi-C6alkyl nebo halogen, nebo Ci-C6-alkanoyl nebo benzoyl;• ·- 142R1 je atom vodíku, alkyl který je nesubstituovaný nebo jej substituuje skupina OH, OCi-C6-alkyl, fenyl nebo halogen;R2 má význam, který byl určen pro R1 nebo je to COR1 nebo CO2R1;A je v případě když Ar1 je C6H5CONH C3-Ci5-alkylenová skupina nebo pokud Ar1 je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, je to C4-Ci5-alkylenová skupina nebo C3-Ci5-alkylenová skupina která zahrnuje alespoň jednu skupinu Z která je zvolena ze souboru, zahrnujícího 0, S, NR1, dvojnou nebo trojnou vazbu, kde R1 je jak bylo definováno výše,B je 7- nebo 8-členný nasycený kruh s jedním nebo dvěma dusíkovými heteroatomy, přičemž dusíkové heteroatomy se nacházejí v poloze 1,4 nebo 1,5 a kruh je vázán v poloze 1 k radikálu A a v poloze 4 nebo 5 k radikálu Ar2 a dále je navíc možné, aby kruh měl dvojnou vazbu v poloze 3 nebo 4;Ar2 je fenyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo triazinyl, přitom je možné, aby Ar2 mělo 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, které jsou zvoleny nezávisle jeden na druhém ze souboru, zahrnujícího OR1, alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkinyl, alkoxyalkyl, haloalkyl, halogen, CN, CO2R1, N02, SO2R1, NR1R2, SO2NR1R2, SR1, 5- nebo 6-členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo 6-členný heterocyklický aromatický nebo nearomatický kruh s 1 až 3 heteroatomy, které jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, karbocyklický nebo heterocyklický kruh je přitom nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C8-alkyl, fenyl, atom halogen, OCi-C8-alkyl, skupina OH, skupina N02 nebo CF3 a • ·- 143 -Ar2 může také kondenzován ke karbocyklickému kruhu typu definovaného výše aAr2 nemůže být pyrimidinylový radikál substituovaný 2 hydroxylovými skupinami, a jejich soli s fysiologicky přijatelnými kyselinami. - 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar1 jeR7 n—x r3YsY kdeR3 až R6 představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo jeden z výše uvedených substituentů radikálu Ar1,R7 má význam uvedený v nároku 1 pro R2 nebo je to cykloalkyl a X je atom dusíku nebo CH.·· ·· • · · · • · ··- 14 4
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém Ar1 je a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
- 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce I kde Ar1 je145 a kde R3 až R5, R7 a X mají významy uvedené v nároku 2.
- 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce I kde R3, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, skupina OR1, alkyl, NR1R2, halogen, fenoxy, CN, fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, acyl nebo halogen, nebo COOR1;R1 a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl nebo benzyl;R7 je atom vodíku, alkyl nebo cykloalkyl; aX je atom dusíku nebo CH.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R3 až R6 jsou zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, Ci~ C6-alkyl, OR1, NR1R2, fenyl, který je nesubstituovaný nebo jej substituuje Ci-C6-alkyl, acyl nebo halogen, a halogen,R1 a R2 mají výše uvedený význam,R7 je atom vodíku nebo alkyl aX je atom dusíku.146
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar1 je pyrimidinyl který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou OH, Oalkyl nebo Obenzyl.
- 8. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar1 je
- 9. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar1 je thiadiazol, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou Ní^R2, kde R1 a R2 mají význam uvedený v nároku 5.
- 10. Sloučenina podle nároku 6, kde Ar1 je kde R3 a R5 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo halogenu, alkyl nebo fenyl.
- 11. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde A je -Z-C3-C6-alkylen, • · ·«- 147 • · ·· obzvláště -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2C(=CH2)CH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2nebo lineární -Z-C7-Cio~alkylenový radikál, kde Z je vázán k Ar1 a je to CH2, 0 nebo S.
- 12. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků obecného vzorce I, kde B je předcházej ících
- 13. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků obecného vzorce I, kde Ar2 je fenyl, pyridinyl nebo pyrimidinyl, které mohou mít jeden nebo dva substituenty, zvoleny nezávisle na sobě ze souboru, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkinyl, halogen, CN, Oalkyl, N02, fenyl, pyrrolyl, imidazolyl, které jsou obsahuj ícího haloalkyl, pyrazolyl, thienyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
- 14. Sloučenina podle nároku 13 obecného vzorce I, kde substituent nebo substituenty jsou zvoleny nezávisle na sobě148 ·· · «· · ·· ·· • · » · • · ·· ··· · · • · · ·· ·· ze souboru, obsahujícího Ci-C6-alkyl, N02 a haloalkyl, obzvláště CF3, CHF2 a CF2C1.
- 15. Farmaceutická kompozice zahrnující alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 s nebo bez fyziologicky přijatelného vehikula a/nebo pomocných látek.
- 16. Použití alespoň jedné ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčení poruch, které související s antagonisty nebo agonisty receptoru dopaminu D3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19600934A DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1996-01-12 | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ215998A3 true CZ215998A3 (cs) | 1999-05-12 |
| CZ297981B6 CZ297981B6 (cs) | 2007-05-16 |
Family
ID=7782613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0215998A CZ297981B6 (cs) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové slouceniny a jejich pouzití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6214822B1 (cs) |
| EP (1) | EP0877744B1 (cs) |
| JP (1) | JP4349657B2 (cs) |
| KR (1) | KR100441073B1 (cs) |
| CN (2) | CN1075070C (cs) |
| AR (1) | AR005868A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273301T1 (cs) |
| AU (1) | AU717726B2 (cs) |
| BG (1) | BG64098B1 (cs) |
| CA (1) | CA2241787C (cs) |
| CO (1) | CO4790173A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297981B6 (cs) |
| DE (2) | DE19600934A1 (cs) |
| ES (1) | ES2225947T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970021A2 (cs) |
| HU (1) | HU228457B1 (cs) |
| IL (1) | IL125076A (cs) |
| MX (1) | MX9805499A (cs) |
| NO (1) | NO316753B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ326332A (cs) |
| PL (1) | PL327692A1 (cs) |
| SK (1) | SK284987B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801302T2 (cs) |
| TW (1) | TW475929B (cs) |
| WO (1) | WO1997025324A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA97209B (cs) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19728996A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| JP2002527433A (ja) | 1998-10-08 | 2002-08-27 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体 |
| AR022230A1 (es) | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
| DE19922443A1 (de) * | 1999-05-07 | 2000-11-09 | Basf Ag | Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen |
| US7037916B2 (en) | 1999-07-15 | 2006-05-02 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists |
| ATE402704T1 (de) * | 2000-03-27 | 2008-08-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht |
| EP1632483B1 (en) | 2001-02-16 | 2008-10-29 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands |
| DE10109866A1 (de) * | 2001-03-01 | 2002-09-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Triazolverbindungen und deren Verwendung zur Prophylaxe und Therapie neurodegenerativer Erkrankungen, Hirntrauma und zerebraler Ischämie |
| DE10131543A1 (de) * | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Abbott Lab | Pyrimidinoxyalkylpiperazine und ihre therapeutische Verwendung |
| CN100462359C (zh) * | 2001-11-28 | 2009-02-18 | 科学研究和应用咨询公司 | 5-硫烷基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其作为药物的应用 |
| DE60314730T2 (de) * | 2002-03-15 | 2008-06-05 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen |
| DE10304870A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| TW200507841A (en) * | 2003-03-27 | 2005-03-01 | Glaxo Group Ltd | Antibacterial agents |
| DE10358004A1 (de) * | 2003-12-11 | 2005-07-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung |
| DE102004027358A1 (de) | 2004-06-04 | 2005-12-29 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung |
| FR2877005A1 (fr) * | 2004-10-22 | 2006-04-28 | Bioprojet Soc Civ Ile | Nouveaux derives d'arylpiperazine |
| EP1846411A4 (en) * | 2005-01-25 | 2010-08-04 | Glaxo Group Ltd | ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES |
| JP2007106746A (ja) * | 2005-09-13 | 2007-04-26 | Tosoh Corp | 新規アリールホモピペラジン類、またはその塩と製造方法 |
| EP2520567A3 (en) * | 2006-02-23 | 2012-12-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group |
| US20070293548A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-12-20 | Wang Eric Y | Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases |
| EP1882688A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-30 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Labelling of fusion proteins with synthetic probes |
| JP4840440B2 (ja) * | 2008-12-24 | 2011-12-21 | ソニー株式会社 | 画像処理装置およびその方法、並びにプログラム |
| GB0908394D0 (en) | 2009-05-15 | 2009-06-24 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB0913636D0 (en) | 2009-08-05 | 2009-09-16 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| CN102811620B (zh) * | 2010-01-25 | 2015-03-25 | Chdi基金会股份有限公司 | 一些犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法 |
| US9156822B2 (en) * | 2010-07-02 | 2015-10-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors |
| WO2012065963A2 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Katholieke Universiteit Leuven | Novel antiviral compounds |
| BR112014004845A2 (pt) | 2011-08-30 | 2017-04-04 | Chdi Foundation Inc | pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada |
| PL2750677T3 (pl) | 2011-08-30 | 2017-12-29 | Chdi Foundation, Inc. | Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania |
| KR102412220B1 (ko) | 2013-12-24 | 2022-06-23 | 온코타르티스, 아이엔씨. | 벤즈아미드 및 니코틴아미드 화합물 및 이를 사용하는 방법 |
| BR112017000922A2 (pt) | 2014-07-17 | 2018-01-16 | Chdi Foundation, Inc. | métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE628766A (cs) | 1962-12-26 | |||
| BE792206A (cs) | 1971-12-02 | 1973-06-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | |
| US5139998A (en) | 1988-08-31 | 1992-08-18 | Superconductor Technologies, Inc. | Controlled thallous oxide evaporation for thallium superconductor films and reactor design |
| SE8803429D0 (sv) | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5008267A (en) | 1988-10-29 | 1991-04-16 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Pyrimidinedione compounds, method of producing the same and antiarrythmic agents containing the same |
| JP2815218B2 (ja) | 1990-04-13 | 1998-10-27 | 三井化学株式会社 | ピリミジンジオン誘導体、およびそれを含有する抗不整脈剤 |
| FR2663638B2 (fr) | 1990-04-06 | 1995-02-10 | Institut Nal Sante Recherc Medic | Polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique, acides nucleiques codant pour ces polypeptides et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| JP2518965B2 (ja) | 1990-09-21 | 1996-07-31 | 三井東圧化学株式会社 | 新規ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤 |
| FR2668771B1 (fr) | 1990-11-06 | 1995-03-17 | Inst Nat Sante Rech Med | Acides nucleiques codant pour des polypeptides ayant une activite de recepteur dopaminergique humain et utilisation de ces polypeptides pour le criblage de substances actives sur ces polypeptides. |
| DE4425145A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
| DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| US5635503A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydropyridine npy antagonists: piperazine derivatives |
| FR2742149B1 (fr) | 1995-12-11 | 1998-02-13 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques |
-
1996
- 1996-01-12 DE DE19600934A patent/DE19600934A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-10 AT AT97901000T patent/ATE273301T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 ZA ZA97209A patent/ZA97209B/xx unknown
- 1997-01-10 JP JP52486997A patent/JP4349657B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 PL PL97327692A patent/PL327692A1/xx unknown
- 1997-01-10 EP EP97901000A patent/EP0877744B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 CO CO97000912A patent/CO4790173A1/es unknown
- 1997-01-10 CA CA002241787A patent/CA2241787C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 IL IL12507697A patent/IL125076A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 HR HRP19600934.0A patent/HRP970021A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-10 SK SK941-98A patent/SK284987B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 DE DE59711847T patent/DE59711847D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 WO PCT/EP1997/000106 patent/WO1997025324A1/de active IP Right Grant
- 1997-01-10 AU AU14407/97A patent/AU717726B2/en not_active Expired
- 1997-01-10 CZ CZ0215998A patent/CZ297981B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 HU HU9901590A patent/HU228457B1/hu unknown
- 1997-01-10 KR KR10-1998-0705263A patent/KR100441073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 ES ES97901000T patent/ES2225947T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 TR TR1998/01302T patent/TR199801302T2/xx unknown
- 1997-01-10 NZ NZ326332A patent/NZ326332A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 US US09/101,265 patent/US6214822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-10 CN CN97192755A patent/CN1075070C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-13 AR ARP970100120A patent/AR005868A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 TW TW086100296A patent/TW475929B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-07 MX MX9805499A patent/MX9805499A/es unknown
- 1998-07-09 BG BG102616A patent/BG64098B1/bg unknown
- 1998-07-10 NO NO19983187A patent/NO316753B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 US US09/696,941 patent/US6352981B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-20 CN CNB011170697A patent/CN1146551C/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ215998A3 (cs) | Substituované aza- a diazacykloheptanové a cyklooktanové sloučeniny a jejich použití | |
| JP3819024B2 (ja) | 置換ピリミジン化合物およびその使用 | |
| KR101441781B1 (ko) | 4―아미노피리미딘 유도체 및 아데노신 ａ2ａ 수용체 안타고니스트로서의 이들의 용도 | |
| JP4933694B2 (ja) | ドーパミン−ｄ３−レセプター親和性を有するトリアゾール化合物 | |
| BG65029B1 (bg) | Триазолови съединения и използването им като допамин-d3-лиганди | |
| IL172567A (en) | Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their use in the preparation of medicaments for the prophylaxis and treatment of disorders related to metabolism | |
| CZ9797A3 (en) | Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| KR20010015787A (ko) | 테트라히드로피리도피리미디논의 제3 위치 치환 유도체,그의 제조 방법 및 용도 | |
| IE920103A1 (en) | New compounds having an aryltriazine structure, a process¹for their preparation, and pharmaceutical compositions¹comprising them | |
| US6403593B1 (en) | Triazole compounds and the use thereof | |
| RU2172736C2 (ru) | Соединение пиримидина(варианты) и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к допамин d3-рецепторам |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170110 |