JP2003048882A - １−置換−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 チロシンキナーゼ阻害作用を有する１−置換
−１，２，３トリアゾール化合物を、高収率かつ簡便、
効率よく工業的大量規模で製造することができる方法を
提供すること。 【構成】 【化１】 およびとを（１）塩基の存在下、２級または３級アルコ
ール中で反応させるか、または（２）塩基の非存在下、
反応させることを特徴とする 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬として有用な
増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻
害作用を有する１−置換−１，２，３−トリアゾール化
合物の中間体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】チロシン
キナーゼ阻害作用を有する１−置換−１，２，３−トリ
アゾール化合物の中間体の製造法としては、例えば、下
式化合物（１）と下式化合物（２）とを塩基の存在下、
反応に影響を及ぼさない溶媒中（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、２−ブ
タノンなどのケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶
媒）で縮合させ、目的とする化合物（３）を得る方法が
知られている（特開平１１−６０５７１号公報，ＷＯ
９８／０３５０５）。

【０００３】

【化６３】

【０００４】上記式中、Ｗ１は脱離基を示し、Ｒ⁰置換
されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘ１は酸素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ(＝Ｏ)− ま
たは−ＣＨ(ＯＨ)− を示し、Ｙ₁はＣＨまたはＮを示
し、ｍ１は０〜１０の整数を示し、ｎ１は１〜５の整数
を示し、環式基

【０００５】

【化６４】

【０００６】は置換されていてもよい芳香族アゾール基
を示し、環Ａ１はさらに置換されていてもよい。

【０００７】また、１−アルキル−１，２，３−トリア
ゾール化合物の製造法としては、例えば、下式化合物
（ｂ２）と下式化合物（ｂ３）とを塩基の存在下または
非存在下反応させる方法などが知られている（特開平５
−１７０７６３号公報）。

【０００８】

【化６５】

【０００９】上記式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈
は同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ₂とＲ₃は一緒になってそれらの結合する炭素原子
と共にシクロペンタン環又はシクロヘキサン環を形成し
てもよく、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は同一又は異なって、水素
原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルキル基又はハロゲン原子で置換されていて
もよい低級アルコキシ基を示し、Ｙ₂はハロゲン原子、
低級アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニ
ルオキシ基を示す。Ｒ₉は窒素原子を１ないし３個含有
する５ないし６員複素環基（ただし、１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール基を除き、又当該複素環基は、１ないし
３個の同一又は異なったハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基で置換されていてもよい。）を示
す。

【００１０】上述のような従来の製造法では、反応の選
択性が低く、そのため収率が低いという問題点を有す
る。また、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの銀塩を用
いる方法は、選択性はよいものの、高価な原料を使用す
る問題点を有し、工業的に有利な増殖因子受容体チロシ
ンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害作用を有する１−置
換−１，２，３−トリアゾール化合物の中間体の製造法
が望まれている。

【００１１】医薬品原料または印刷、画像処理薬剤の中
間体として有用な１，２，３−トリアゾール化合物をヒ
ドラゾン誘導体を使用して得る製造法としては、例え
ば、下式化合物（c１）と化合物（c２）とを中性または
塩基性条件下反応させ、化合物（c３）を得る方法が知
られている（特開平８−５３４２５号公報）。

【００１２】

【化６６】

【００１３】上記式中、Ｒ^1cはハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキル基又は、ベンゼン環がハロゲ
ン原子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から
選ばれる少なくとも１種の置換基で置換されていてもよ
いフェニル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、低級ア
ルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少なく
とも１種の置換基で置換されていてもよいベンジル基又
は、アルキル基がハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキルアミノ基又は、ベンゼン環がハロゲン原
子、低級アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ば
れる１種の置換基で置換されていてもよいフェニルアミ
ノ基又は、無機酸と塩を作っているアンモニウム基又
は、アンモニアと塩を作っているカルボキシル基を示
す。Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ^2c、Ｒ^3cは水素原子又
は、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル
基を示す。Ｒ^4cはハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキル基又は、ベンゼン環がハロゲン原子、低級
アルキル基あるいは低級アルコキシ基から選ばれる少な
くとも１種の置換基で置換されいてもよいフェニル基を
示す。

【００１４】また、上記化合物（c１）のようなアミン
化合物の製造法としては、フタルイミドブチリルクロラ
イドとクロロベンゼンとを無水塩化アルミニウム存在
下、反応させ、得られた４−クロロ−４−フタルイミド
ブチロフェノンを酢酸および塩酸で処理し、４−クロロ
−４−アミノブチロフェノン塩酸塩を得る方法が知られ
ている〔ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J.Med.Chem.）、第９巻、９４５−９４９頁（１９６
６）〕。

【００１５】上述の化合物（c３）を得る従来製造法で
は、化合物（c１）からの収率は低かった。また化合物
（c１）のようなアミン化合物を得る従来の製造法は工
程数が多いという問題点を有し、工業的に有利な増殖因
子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害作用
を有する１−置換−１，２，３−トリアゾール化合物の
中間体の製造法が望まれている。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、１−置換
−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造法を種々検討
し、塩基の存在下２級または３級アルコール中で反応を
行うか、または塩基の非存在下に反応を行うことによ
り、目的の１−置換−１，２，３−トリアゾール誘導体
が、予想外にも選択的に高収率で得ることができ、この
方法が工業的規模で十分満足できる製造法であることを
初めて見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本
発明を完成した。

【００１７】また、アルキルアミン化合物とヒドラゾン
誘導体とを反応させた後、塩基で処理することにより、
目的の１−置換−１，２，３−トリアゾール誘導体が、
予想外にも選択的に高収率で得ることができ、この方法
が工業的規模で十分満足できる製造法であることを初め
て見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明
を完成した。

【００１８】さらに、保護された４−ヒドロキシメチル
オキサゾール化合物を中間体として経由する製法が、予
想外にも目的物を高収率で得ることができ、この方法が
工業的規模で十分満足できる製造法であることを初めて
見出し、これらの知見に基づいて鋭意研究し、本発明を
完成した。

【００１９】すなわち、本発明は以下のとおりである。 １． 式：

【００２０】

【化６７】

【００２１】〔式中、Ｘ^aは脱離基、Ｒ^a1およびＲ
^a2は、それぞれ水素原子、置換基を有しているヒドロキ
シ、置換基を有しているチオール、置換基を有している
アミノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよい複素環基またはアシル、Ｒ^a3は、
式：

【００２２】

【化６８】

【００２３】〔式中、Ｒ^a4およびＲ^a5は、それぞれ水素
原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を
有していてもよいチオール、置換基を有していてもよい
アミノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよい複素環基またはアシルを示すか、あ
るいはＲ^a4とＲ^a5とが一緒になってオキソを形成し、Ｒ
^a6は置換基を有していてもよい芳香族基、ｍ^aは０ない
し１０の整数を示す〕で表される基を示すか、あるいは
Ｒ^a1、Ｒ^a2およびＲ^a3の２つまたは３つが隣接する炭素
原子と共に置換基を有していてもよい環を形成する〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(aII)とも
略記する〕および式：

【００２４】

【化６９】

【００２５】〔式中、Ｒ^a7およびＲ^a8は、それぞれ水素
原子、ハロゲン、置換基を有していてもよいヒドロキ
シ、置換基を有していてもよいチオール、置換基を有し
ていてもよいアミノ、置換基を有していてもよい炭化水
素基、置換基を有していてもよい複素環基またはアシル
を示す〕で表される化合物またはその塩を、（１）塩基
の存在下、２級または３級アルコール中で反応させる
か、または（２）塩基の非存在下、反応させることを特
徴とする式：

【００２６】

【化７０】

【００２７】〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩の製造法。 ２． 塩基の存在下、２級または３級アルコール中で反
応させる前記１記載の製造法。 ３． 塩基の存在下、３級アルコール中で反応させる前
記１記載の製造法。 ４． Ｒ^a1が水素原子である前記１記載の製造法。 ５． Ｒ^a1およびＲ^a2が水素原子である前記１記載の製
造法。 ６． Ｒ^a3が式：

【００２８】

【化７１】

【００２９】〔式中、各記号は前記１記載と同意義を示
す〕で表される基である前記１記載の製造法。 ７． Ｒ^a4およびＲ^a5が水素原子である前記６記載の製
造法。 ８． Ｒ^a6が置換基を有していてもよいフェニルである
前記６記載の製造法。 ９． ｍ^aが３である前記６記載の製造法。 １０． Ｒ^a7およびＲ^a8が水素原子である前記１記載の
製造法。 １１． 式：

【００３０】

【化７２】

【００３１】で表される化合物の塩。 １２． 式：

【００３２】

【化７３】

【００３３】〔式中、Ｘ^a’はハロゲン原子、ＯＳＯ₂Ｒ
^aまたはＯＣＯＲ^a（ただしＲ^aは置換されていてもよい
炭化水素基）で表される基を示す〕で表される化合物
〔以下、化合物(aIIa)という〕。 １３． 式：

【００３４】

【化７４】

【００３５】〔式中、Ｍ^aは水素原子、アルカリ金属原
子またはアルカリ土類金属原子を示す。〕で表される化
合物〔以下、化合物(aII')という〕と１）チオニルハラ
イド〔以下、化合物(aa)という〕、２）オキサリルハラ
イド〔以下、化合物(ab)という〕、３）式： Ｒ^aＳＯ₂Ｘ^aまたは（Ｒ^aＳＯ₂）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ^a
は脱離基を示す〕で表される化合物〔以下、化合物(ac)
という〕または４）式： Ｒ^aＣＯＸ^aまたは（Ｒ^aＣＯ）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aおよびＸ^aは前記と同意義を示す〕で表され
る化合物〔以下、化合物(ad)という〕とを塩基性条件下
に反応させることを特徴とする化合物(aIIa)の製造法。 １４． 式：

【００３６】

【化７５】

【００３７】で表される化合物またはその塩〔以下、化
合物(aIe)ともいう〕。 １５． Ｒ^a1、Ｒ^a2、Ｒ^a7およびＲ^a8がそれぞれ水素原
子で、Ｒ^a3が３−〔４−（ｔ-ブトキシフェニル）〕プ
ロピルである前記１記載の製造法。 １６． 式：

【００３８】

【化７６】

【００３９】〔式中、Ｍ^aは水素原子、アルカリ金属原
子またはアルカリ土類金属原子を示す〕で表される化合
物と１）チオニルハライド、２）オキサリルハライド、
３）式： Ｒ^aＳＯ₂Ｘ^aまたは（Ｒ^aＳＯ₂）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ^a
は脱離基を示す〕で表される化合物または４）式： Ｒ^aＣＯＸ^aまたは（Ｒ^aＣＯ）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aはおよびＸ^aは前記と同意義を示す〕で表さ
れる化合物とを塩基性条件下に反応させて式：

【００４０】

【化７７】

【００４１】〔式中、Ｘ^a’はハロゲン原子、ＯＳＯ₂Ｒ
^aまたはＯＣＯＲ^a（ただしＲ^aは前記と同意義を示す）
で表される基を示す〕で表される化合物を得、ついでこ
れに式：

【００４２】

【化７８】

【００４３】で表される化合物またはその塩を、（１）
塩基の存在下、２級または３級アルコール中で反応させ
るか、または（２）塩基の非存在下、反応させて式：

【００４４】

【化７９】

【００４５】で表される化合物を得、ついでこれを脱保
護することを特徴とする式：

【００４６】

【化８０】

【００４７】で表される化合物の製造法。 １７． 式：

【００４８】

【化８１】

【００４９】で表される化合物を脱保護することを特徴
とする式：

【００５０】

【化８２】

【００５１】で表される化合物の製造法。 １８． 式：

【００５２】

【化８３】

【００５３】で表される化合物を脱保護することを特徴
とする式：

【００５４】

【化８４】

【００５５】で表される化合物の製造法。 １９． 式：

【００５６】

【化８５】

【００５７】〔式中、Ｒ^b1、Ｒ^b2およびＲ^b3は、それぞ
れ水素原子、置換基を有しているヒドロキシ、置換基を
有しているチオール、置換基を有しているアミノ、置換
基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
もよい複素環基またはアシルを示すか、あるいはＲ^b1、
Ｒ^b2およびＲ^b3の２つまたは３つが隣接する炭素原子と
共に置換基を有していてもよい環を形成する〕で表され
る化合物またはその塩〔以下、化合物(bII)ともいう〕
および式：

【００５８】

【化８６】

【００５９】〔式中、Ｘ^b1およびＸ^b2は、それぞれハロ
ゲン、Ｒ^b4およびＲ^b5は、それぞれ水素原子、置換基を
有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよ
いチオール、置換基を有していてもよいアミノ、置換基
を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していても
よい複素環基またはアシル、Ｒ^b6は、置換基を有してい
てもよいアルキルまたは置換基を有していてもよいフェ
ニルを示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化
合物(bIII)ともいう〕を反応させた後、反応混合物を塩
基で処理することを特徴とする式：

【００６０】

【化８７】

【００６１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(bI)ともい
う〕の製造法。 ２０． Ｒ^b1が水素原子である前記１９記載の製造法。 ２１． Ｒ^b1およびＲ^b2が水素原子である前記１９記載
の製造法。 ２２． Ｒ^b3が式：

【００６２】

【化８８】

【００６３】〔式中、Ｒ^b7およびＲ^b8は、それぞれ水素
原子、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を
有していてもよいチオール、置換基を有していてもよい
アミノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基
を有していてもよい複素環基またはアシルを示すか、あ
るいはＲ^b7とＲ^b8とが一緒になってオキソを形成し、Ｒ
^b9は置換基を有していてもよい芳香族基、ｍ^bは０ない
し１０の整数を示す〕で表される基である前記１９記載
の製造法。 ２３． Ｒ^b7およびＲ^b8が水素原子、Ｒ^b9が置換基を有
していてもよいフェニル、ｍ^bが３である前記２２記載
の製造法。 ２４． Ｒ^b1およびＲ^b2が水素原子である前記２３記載
の製造法。 ２５． Ｒ^b4およびＲ^b5が水素原子である前記１９記載
の製造法。 ２６． Ｒ^b6がアルキルで置換されたフェニルである前
記１９記載の製造法。 ２７． 式：

【００６４】

【化８９】

【００６５】〔式中、Ｒ^b10は置換基を有していてもよ
いアミノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基またはアシル、Ｒ^b11は
置換基、ｎ^bは０ないし４の整数を示す〕で表される化
合物またはその塩〔以下、化合物(bIV)ともいう〕およ
び式： ＨＯＯＣ−Ｒ^b12−ＮＨ₂ (bV) 〔式中、Ｒ^b12は置換基を有していてもよいアルキレ
ン、置換基を有していてもよいアルケニレンまたは置換
基を有していてもよいアルキニレンを示す〕で表される
化合物、その塩またはその反応性誘導体〔以下、化合物
(bV)ともいう〕を反応させることを特徴とする式：

【００６６】

【化９０】

【００６７】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩の製造法。 ２８． 化合物(bIV)および化合物(bV)を反応させ、得
られる化合物(bVI)またはその塩を還元反応に付すこと
を特徴とする式：

【００６８】

【化９１】

【００６９】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(bVII)とも
いう〕の製造法。 ２９． 化合物(bIV)および化合物(bV)を反応させ、得
られる化合物(bVI)またはその塩を還元反応に付し、得
られる化合物(bVII)を化合物(bIII)と反応させた後、反
応混合物を塩基で処理することを特徴とする式：

【００７０】

【化９２】

【００７１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(bVIII)と
もいう〕の製造法。 ３０． Ｒ^b4およびＲ^b5が水素原子、Ｒ^b10がＣ_1-3アル
キル、Ｒ^b12がトリメチレンおよびｎ^bが０である前記２
９記載の製造法。 ３１． 式：

【００７２】

【化９３】

【００７３】〔式中、Ｒ^b12'はトリメチレンを示し、そ
の他の記号は前記２７記載と同意義を示す〕で表される
化合物のトリフルオロメタンスルホン酸塩。 ３２． 式：

【００７４】

【化９４】

【００７５】〔式中、Ａｒ^cは置換基を有していてもよ
い芳香族基、Ｒ^c1およびＲ^c2は、それぞれ水素原子また
は低級アルキルを示す〕で表される化合物またはその塩
〔以下、化合物(cI)ともいう〕と式：

【００７６】

【化９５】

【００７７】〔式中、Ｘ^c1およびＸ^c2は、それぞれハロ
ゲン、Ｒ^c3およびＲ^c4は、それぞれ水素原子または低級
アルキルを示す〕で表される化合物またはその塩〔以
下、化合物(cII)ともいう〕との反応混合物に、式：

【００７８】

【化９６】

【００７９】〔式中、Ｙ^cはＣ、ＳまたはＳＯ、Ｍ^cは水
素原子または金属、Ｒ^c5は水素原子、低級アルキル、置
換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していて
もよいベンジルオキシまたは置換基を有していてもよい
ベンジルアミノを示す〕で表される化合物またはその塩
〔以下、化合物(cIII)ともいう〕を反応させることを特
徴とする式：

【００８０】

【化９７】

【００８１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(cIV)とも
いう〕の製造法。 ３３． Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェニルであ
る前記３２記載の製造法。 ３４． Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原子、Ｒ^c5
がメチルである前記３２記載の製造法。 ３５． 化合物（ｃＩＶ）またはその塩。 ３６． 化合物(cIV)を加水分解反応または接触還元反
応に付し、得られる式：

【００８２】

【化９８】

【００８３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(cV)ともい
う〕をスルホニル化またはハロゲン化反応に付し、次い
で式：

【００８４】

【化９９】

【００８５】〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示
す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物(cV
I)ともいう〕とを反応させることを特徴とする式：

【００８６】

【化１００】

【００８７】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物(cVII)とも
いう〕の製造法。 ３７． Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェニルであ
る前記３６記載の製造法。 ３８． Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原子、Ｒ^c5
がメチル、ｎ^cが４である前記３６記載の製造法。 ３９． 化合物(cI)と化合物(cII)との反応混合物に、
化合物(cIII)を反応させ、次いで加水分解反応または接
触還元反応に付し、得られる化合物(cV)をスルホニル化
またはハロゲン化反応に付し、次いで化合物(cVI)とを
反応させることを特徴とする化合物(cVII)またはその塩
の製造法。 ４０． Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェニルであ
る前記３９記載の製造法。 ４１． Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原子、Ｒ^c5
がメチル、ｎ^cが４である前記３９記載の製造法。 ４２． 式：

【００８８】

【化１０１】

【００８９】〔式中、各記号は前記３２と同意義を示
す〕で表される化合物またはその塩と化合物(cII)また
はその塩との反応混合物を加水分解反応に付し、得られ
る式：

【００９０】

【化１０２】

【００９１】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩をスルホニル化またはハロ
ゲン化反応に付し、次いで化合物（cVI）またはその塩
とを反応させることを特徴とする式：

【００９２】

【化１０３】

【００９３】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩の製造法。 ４３． 化合物(cIa)またはその塩と化合物(cII)または
その塩との反応混合物に、化合物(cVI)またはその塩を
反応させることを特徴とする化合物(cVIIa)またはその
塩の製造法。 ４４． 式：

【００９４】

【化１０４】

【００９５】で表される化合物。 ４５．化合物(cVa)またはその塩をスルホニル化または
ハロゲン化反応に付し、次いで化合物(cVI)またはその
塩とを反応させることを特徴とする化合物(cVIIa)また
はその塩の製造法。 ４６．１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。 ４７．粉末Ｘ線回折において回折角が６.９８，１４.０
２，１７.５６，２１.１０，２４.７０度附近に特徴的
なピークを有する前記４６記載の結晶。 ４８．前記４６記載の結晶を含んでなる医薬組成物。

【００９６】

【発明の実施の形態】本明細書中「置換基を有していて
もよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例え
ば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラル
キルなど）などが挙げられる。このうち、炭素数１ない
し１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。

【００９７】「アルキル」としては、例えばＣ_1-6アル
キル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなど）などが好ましい。

【００９８】「アルケニル」としては、例えばＣ_2-6ア
ルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、
１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチ
ル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２
−メチル−１−プロペニルなど）などが好ましい。

【００９９】「アルキニル」としては、例えば Ｃ_2-6
アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、１−ブ
チニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキシニル
など）などが好ましい。

【０１００】「シクロアルキル」としては、例えばＣ
_3-6シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが
好ましい。

【０１０１】「アリール」としては、例えばＣ_6-14アリ
ール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェ
ニリル、２−アンスリルなど）などが好ましい。

【０１０２】「アラルキル」としては、例えばＣ_7-16ア
ラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニル
メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、
２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４
−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）などが
好ましい。

【０１０３】該「置換基を有していてもよい炭化水素基
あるいは芳香族基」の「置換基」としては、例えばハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されていても
よいＣ_2-6アルケニル、ハロゲン化されていてもよいＣ
_2-6アルキニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリー
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルコキシ（例、エ
トキシカルボニルメチルオキシなど）、ヒドロキシ、Ｃ
_6-14アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチ
ルオキシ、２−ナフチルオキシなど）、Ｃ_7-16アラルキ
ルオキシ（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ
など）、メルカプト、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ、Ｃ_6-14アリールチオ（例、フェニル
チオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ
_7-16アラルキルチオ（例えば、ベンジルチオ、フェネチ
ルチオなど）、アミノ、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、モノ−Ｃ
_6-14アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチ
ルアミノ、２−ナフチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6アル
キルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エ
チルメチルアミノなど）、ジ−Ｃ_6-14アリールアミノ
（例、ジフェニルアミノなど）、ホルミル、カルボキ
シ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル−カルボニル
（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカル
ボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシ
カルボニルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニル（例、
ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、
Ｃ_7-16アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチ
ル、３−フェニルプロピオニルなど）、Ｃ_6-14アリール
オキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニルな
ど）、Ｃ_7-16アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルな
ど）、５ないし６員複素環カルボニル（例、ニコチノイ
ル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリ
ノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン
−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニ
ルなど）、カルバモイル、モノ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル（例、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメ
チルカルバモイルなど）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイ
ル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモ
イル、２−ナフチルカルバモイルなど）、５ないし６員
複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、
３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイ
ル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモ
イルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチルス
ルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_6-14アリールス
ルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスル
ホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、ホルミルアミ
ノ、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチル
アミノなど）、Ｃ_6-14アリール−カルボニルアミノ
（例、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなど）、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカル
ボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシ
カルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなど）、
Ｃ_1-6アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニ
ルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_6-14アリ
ールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミ
ノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスル
ホニルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキ
シ（例、アセトキシ、プロピオニルオキシなど）、Ｃ
_6-14アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキ
シ、ナフチルカルボニルオキシなど）、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキ
シ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニル
オキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ
_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバ
モイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−
Ｃ_1-6アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシな
ど）、Ｃ_6-14アリール−カルバモイルオキシ（例、フェ
ニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ
など）、ニコチノイルオキシ、５ないし７員飽和環状ア
ミノ（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、ピペラ
ジン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラ
ヒドロアゼピン−１−イルなど）、５ないし１０員芳香
族複素環基（例、２−チエニル、３−チエニル、２−フ
リル、３−フリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
ル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、
１，２，３−トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−
キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノ
リル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソ
キノリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピ
リミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３
−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサ
ゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インド
リル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなど）などが挙げられ
る。

【０１０４】該「炭化水素基」は、例えば上記置換基
を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ない
し３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、
各置換基は同一または異なっていてもよい。

【０１０５】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル」としては、例えば１ないし５個、好ましくは
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）などが挙げられる。具体例として
は、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモ
エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフル
オロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロ
ピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−ト
リフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフル
オロヘキシルなどが挙げられる。

【０１０６】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルケニル」としては、例えば１ないし５個、好ましく
は１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_2-6アルケニル
（例、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテ
ン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン
−１−イルなど）などが挙げられる。

【０１０７】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_2-6
アルキニル」としては、例えば１ないし５個、好ましく
は１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_2-6アルキニル
（例、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イ
ル、５−へキシン−１−イルなど）などが挙げられる。

【０１０８】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル」としては、例えば１ないし５個、好ま
しくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_3-6シク
ロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。
具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、４，４−ジクロロシクロ
ヘキシル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペン
チル、４−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。

【０１０９】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14ア
リール」の「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリ
ル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンス
リルなどが挙げられる。

【０１１０】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14ア
リール」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシなど
が１ないし５個挙げられる。

【０１１１】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ」としては、例えば１ないし５個、好ましく
は１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシなど）などが挙げられる。具体
例としては、例えばメトキシ、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフル
オロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキ
シ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシなどが挙げられる。

【０１１２】前記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ」としては、例えば１ないし５個、好まし
くは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキル
チオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-
ブチルチオなど）などが挙げられる。具体例としては、
メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

【０１１３】本明細書中「置換基を有していてもよい複
素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１
または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし
１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは
（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳
香族複素環、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環また
は（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の
水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。

【０１１４】上記「５ないし１４員（好ましくは５ない
し１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフ
ェン、オキサゾール、トリアゾール、ベンゾ［ｂ］チオ
フェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベ
ンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチア
ゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピ
ロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインド
ール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジ
ン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジ
ン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾ
ール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノ
チアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジ
ンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは
単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の
芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環な
どが挙げられる。

【０１１５】上記「５ないし１０員非芳香族複素環」と
しては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリ
ジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリ
ン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、
ジチアゾールなどが挙げられる。

【０１１６】上記「７ないし１０員複素架橋環」として
は、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタンなどが挙げられる。

【０１１７】該「複素環基」として好ましくは、炭素原
子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれ
る１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原
子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）
の（単環または２環式）複素環基である。具体的には、
例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オ
キサゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−
トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリ
ジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５
−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イ
ソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、２
−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、
４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベン
ゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベ
ンゾ［ｂ］フラニルなどの芳香族複素環基、例えば１−
ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、
２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾ
リジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、
ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピ
ペリジル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、モル
ホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などで
ある。

【０１１８】このうち、例えば炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個
のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等がさらに
好ましい。具体的には、２−チエニル、３−チエニル、
２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリ
ル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−
ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３
−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、２−ピロリジ
ニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリニル、４−イ
ミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニ
ル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジ
ル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニ
ル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノな
どが挙げられる。

【０１１９】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「置換基」としては、例えば前記「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが
挙げられる。

【０１２０】該「複素環基」は、例えば上記置換基を、
置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置
換基は同一または異なっていてもよい。

【０１２１】本明細書中「アシル」としては、例えば
式：−(Ｃ＝Ｏ)−aＲ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯaＲ、−(Ｃ＝Ｏ)
−ＮaＲbＲ、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＨaＲまたは −ＳＯ₂−cＲ
〔式中、aＲは水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、b
Ｒは水素原子またはＣ_1-6アルキル、cＲは置換基を有し
ていてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよ
い複素環基を示す〕で表されるアシルなどが挙げられ
る。

【０１２２】Ｒ^a10、Ｒ^b14で示される「Ｃ_1-6アルキ
ル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。本明細
書中「置換基を有していてもよいアミノ」としては、
（１）置換基を１または２個有していてもよいアミノお
よび（２）置換基を有していてもよい環状アミノが挙げ
られる。

【０１２３】上記（１）の「置換基を１または２個有し
ていてもよいアミノ」の「置換基」としては、例えば、
置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
いてもよい複素環基、アシルなどが挙げられる。

【０１２４】上記「置換基を１または２個有していても
よいアミノ」の「置換基」が２個の場合、各置換基は同
一または異なっていてもよい。

【０１２５】上記（２）の「置換基を有していてもよい
環状アミノ」の「環状アミノ」としては、１個の窒素原
子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原
子を含んでいてもよい５ないし７員非芳香族環状アミノ
が挙げられ、具体例としては、ピロリジン−１−イル、
ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、モルホリノ、チオ
モルホリノ、テトラヒドロアゼピン−１−イル、イミダ
ゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミ
ジニル、３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニ
ル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニルなど
が挙げられる。

【０１２６】該「置換基を有していてもよい環状アミ
ノ」の「置換基」としては、例えばＣ _1-6アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）、Ｃ_6-14アリール（例、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−
ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルな
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プ
ロピオニルなど）、５ないし１０員芳香族複素環基
（例、２−チエニル、３−チエニル、２−フリル、３−
フリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−
キノリル、８−キノリル、１−イソキノリル、３−イソ
キノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、２−
ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３
−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４
−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニ
ル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−
インドリル、２−インドリル、３−インドリル、２−ベ
ンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベン
ゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベ
ンゾ［ｂ］フラニルなど）などが１ないし３個挙げられ
る。

【０１２７】本明細書中「置換基を有しているアミノ」
としては、（１）置換基を１または２個有しているアミ
ノおよび（２）置換基を有している環状アミノが挙げら
れ、該「置換基」および「環状アミノ」は、上記（１）
および（２）で詳述した「置換基」および「環状アミ
ノ」が挙げられる。

【０１２８】上記式中、Ａｒ^cで示される「置換基を有
していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例
えばＣ_6-14アリール、５ないし１４員芳香族複素環基な
どが挙げられる。

【０１２９】該「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、
フェニル、ナフチル（例、１−ナフチル、２−ナフチル
など）、ビフェニリル（例、２−ビフェニリル、３−ビ
フェニリル、４−ビフェニリルなど）、アンスリル
（例、２−アンスリルなど）などが挙げられる。このう
ちフェニルが好ましい。

【０１３０】該「５ないし１４員芳香族複素環基」とし
ては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１
ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好まし
くは５ないし１０員）の（単環または２環式）芳香族複
素環基が挙げられる。具体的には、例えばチエニル
（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２
−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノリル（例、２
−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノ
リル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソ
キノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、３−ピ
ロリル）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリル）、ピ
リダジニル（例、３−ピリダジニル）、イソチアゾリル
（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、
３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インド
リル、２−インドリル、３−インドリル）、ベンゾチア
ゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾチエニル
（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チ
エニル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などが挙げられる。

【０１３１】前記「置換基を有していてもよいＣ_6-14ア
リール」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシなど
が１ないし５個挙げられる。

【０１３２】Ｘ^aで示される「脱離基」としては、ハロ
ゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル
スルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキルスルホニルオキシなど）、アリールスルホ
ニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキルで置換されていてもよいＣ_6-14アリールス
ルホニルオキシなど）などが挙げられる。

【０１３３】Ｒ^a1またはＲ^a2で、Ｒ^b1、Ｒ^b2またはＲ^b3
で示される「置換基を有しているヒドロキシ」の「置換
基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げら
れる。

【０１３４】Ｒ^a1またはＲ^a2で、Ｒ^b1、Ｒ^b2またはＲ^b3
で示される「置換基を有しているチオール」の「置換
基」としては、例えば、前記「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げら
れる。

【０１３５】Ｒ^a4、Ｒ^a5、Ｒ^a7またはＲ^a8で示される
「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の「置換基」
としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられ
る。

【０１３６】Ｒ^a4、Ｒ^a5、Ｒ^a7またはＲ^a8で示される
「置換基を有していてもよいチオール」の「置換基」と
しては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化
水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。

【０１３７】Ｒ^a6で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」としては、例えばＣ_6-14ア
リール、５ないし１４員複素環基などが挙げられる。

【０１３８】該「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−アンスリ
ルなどが挙げられる。このうちフェニルが好ましい。

【０１３９】該「５ないし１４員複素環基」としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし
４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５
ないし１０員）の（単環または２環式）複素環基が挙げ
られる。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４
−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリ
ダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが挙げられる。

【０１４０】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げら
れる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、置換可
能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は
同一または異なっていてもよい。

【０１４１】Ｒ^a7、Ｒ^a8で示されるハロゲンとしては、
たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ
る。

【０１４２】Ｘ^a1で示されるハロゲン原子としては、た
とえばクロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。

【０１４３】Ｍ^aで示されるアルカリ金属原子として
は、たとえばリチウム、カリウム、ナトリウムなどが挙
げられ、アルカリ土類金属としては、カルシウム、マグ
ネシウムなどが挙げられる。

【０１４４】Ｒ^a1、Ｒ^a2およびＲ^a3の２つが、あるいは
Ｒ^b1、Ｒ^b2およびＲ^b3の２つが、隣接する炭素原子と共
に置換基を有していてもよい環を形成する場合、化合物
（aII）、（bII）は、例えば式

【０１４５】

【化１０５】

【０１４６】〔式中、Ａ環は置換基を有していてもよい
環を示し、Ｒ¹はＲ^a1またはＲ^b1、ＸはＸ^aまたは−ＮＨ
₂を示す〕で表される。Ｒ^a1、Ｒ^a2およびＲ^a3の３つ
が、あるいはＲ^b1、Ｒ^b2およびＲ^b3の３つが、隣接する
炭素原子と共に置換基を有していてもよい環を形成する
場合、化合物（aII）、（bII）は、式

【０１４７】

【化１０６】

【０１４８】〔式中、Ｂ環は置換基を有していてもよい
環を示し、他の記号は前記と同意義である〕で表され
る。

【０１４９】Ｒ^a1、Ｒ^a2およびＲ^a3の２つまたは３つ、
およびＲ^b1、Ｒ^b2およびＲ^b3の２つまたは３つで形成さ
れる「置換基を有していてもよい環」の「環」として
は、例えば３ないし８員同素または複素環などが挙げら
れる。

【０１５０】該「３ないし８員同素環」としては、例え
ばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シ
クロヘキサンなどのＣ_3-8シクロアルカン、シクロプロ
ぺン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン
などのＣ_3-8シクロアルケン、シクロヘプチン、シクロ
オクチンなどＣ_3-8シクロアルキン、ベンゼンなどが挙
げられる。

【０１５１】該「３ないし８員複素環」としては、例え
ばアジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチ
レンイミン、ヘプタメチレンイミン、ヘキサヒドロピリ
ミジン、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾ
ール、キノリン、ベンゾチオフェンなどの３ないし８員
複素環が挙げられる。

【０１５２】該「置換基を有していてもよい環」の「置
換基」としては、前記「置換基を有していてもよい炭化
水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。

【０１５３】該「環」は、例えば上記置換基を、置換可
能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有し
ていてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は
同一または異なっていてもよい。

【０１５４】Ｘ^b1またはＸ^b2で示される「ハロゲン」と
しては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ
る。

【０１５５】Ｒ^b4、Ｒ^b5、Ｒ^b7またはＲ^b8で示される
「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の「置換基」
としては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭
化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられ
る。

【０１５６】Ｒ^b4、Ｒ^b5、Ｒ^b7またはＲ^b8で示される
「置換基を有していてもよいチオール」の「置換基」と
しては、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化
水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げられる。

【０１５７】Ｒ^b6で示される「置換基を有していてもよ
いアルキル」の「アルキル」としては、例えばＣ_1-6ア
ルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。

【０１５８】該「置換基を有していてもよいアルキル」
の「置換基」としては、例えば、前記「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものなど
が１ないし５個挙げられる。

【０１５９】Ｒ^b6で示される「置換基を有していてもよ
いフェニルを示す」の「置換基」としては、例えば、前
記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換
基」と同様のものなどが１ないし５個挙げられる。

【０１６０】Ｒ^b9で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」「置換基を有していてもよい芳香族基」の
「芳香族基」としては、例えばＣ_6-14アリール、５ない
し１４員複素環基などが挙げられる。

【０１６１】該「Ｃ_6-14アリール」としては、例えば、
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニ
リル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アン
スリルなどが挙げられる。このうちフェニルが好まし
い。

【０１６２】該「５ないし１４員複素環基」としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし
４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５
ないし１０員）の（単環または２環式）複素環基が挙げ
られる。具体的には、例えば２−チエニル、３−チエニ
ル、２−フリル、３−フリル、２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４
−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イ
ソキノリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリ
ダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリ
ル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリ
ル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ［ｂ］フラ
ニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが挙げられる。

【０１６３】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「置換基」としては、前記「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「置換基」と同様のものなどが挙げら
れる。

【０１６４】該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、
置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置
換基は同一または異なっていてもよい。

【０１６５】Ｒ^b11で示される「置換基」としては、例
えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「置換基」と同様のものなどが挙げられる。

【０１６６】Ｒ^b12で示される「置換基を有していても
よいアルキレン」の「アルキレン」としては、例えば、
−ＣＨ₂−、―(ＣＨ₂)₂―、―(ＣＨ₂)₃―、―(ＣＨ₂)₄
―、―(ＣＨ₂)₅― 、―(ＣＨ₂)₆―、―(ＣＨ₂)₇― 、―
(ＣＨ₂)₈― などのＣ_1-10アルキレンが挙げられる。

【０１６７】該「置換基を有していてもよいアルキレ
ン」の「置換基」としては、例えば前記「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものな
どが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられ
る。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【０１６８】Ｒ^b12で示される「置換基を有していても
よいアルケニレン」の「アルケニレン」としては、例え
ば、−ＣＨ＝ＣＨ−、―ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、―ＣＨ₂
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂− 、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− などのＣ_{2- 10}アルケニレンが挙げ
られる。

【０１６９】該「置換基を有していてもよいアルケニレ
ン」の「置換基」としては、例えば前記「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものな
どが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられ
る。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【０１７０】Ｒ^b12で示される「置換基を有していても
よいアルキニレン」の「アルキニレン」としては、例え
ば、

【０１７１】

【化１０７】

【０１７２】などのＣ_2-10アルキニレンが挙げられる。

【０１７３】該「置換基を有していてもよいアルキニレ
ン」の「置換基」としては、例えば前記「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものな
どが１ないし５個、好ましくは１ないし３個挙げられ
る。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または
異なっていてもよい。

【０１７４】該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、
置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置
換基は同一または異なっていてもよい。

【０１７５】Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3、Ｒ^c4またはＲ^c5で示さ
れる「低級アルキル」としては、例えばＣ_1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシルなど）などが挙げられる。

【０１７６】Ｒ^c5で示される「置換基を有していてもよ
いフェニル」、「置換基を有していてもよいベンジルオ
キシ」および「置換基を有していてもよいベンジルアミ
ノ」の「置換基」としては、上記Ａｒ^cで示される「置
換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」が１な
いし５個、好ましくは１ないし３個挙げられる。置換基
数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なってい
てもよい。

【０１７７】Ｘ^c1またはＸ^c2で示される「ハロゲン」と
しては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙
げられる。

【０１７８】Ｍ^cで示される「金属」としては、例えば
アルカリ金属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、マグネシウム、カルシウ
ムなど）などが挙げられる。

【０１７９】カルボン酸の反応性誘導体としてはたとえ
ば酸ハライド（酢酸クロライド、酢酸ブロマイドな
ど）、酸無水物（無水酢酸など）等が挙げられる。

【０１８０】Ｒ^a1は好ましくは水素原子である。Ｒ^a1お
よびＲ^a2が水素原子である場合がさらに好ましい。Ｒ^a3
は好ましくは、式

【０１８１】

【化１０８】

【０１８２】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される基である。さらに好ましくはＲ^a4およびＲ^a5が
水素原子である。

【０１８３】Ｒ^a6は好ましくは置換基（好ましくはＣ
_1-6アルコキシ、特にtert-ブトキシ）を有していてもよ
いフェニルである。ｍ^aは好ましくは３または４であ
る。Ｒ^a7は好ましくは水素原子である。Ｒ^a8は好ましく
は水素原子である。Ｒ^b1は好ましくは水素原子である。
Ｒ^b1およびＲ^b2が水素原子である場合がさらに好まし
い。Ｒ^b3は好ましくは、式

【０１８４】

【化１０９】

【０１８５】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される基である。さらに好ましくはＲ^b7およびＲ^b8が
水素原子である。

【０１８６】Ｒ^b9は好ましくは置換基（好ましくはＣ
_1-6アルコキシ）を有していてもよいフェニルである。
ｍ^bは好ましくは３である。Ｒ^b4およびＲ^b5は好ましく
は水素原子である。Ｒ^b6は好ましくは置換基（好ましく
はアルキル）を有していてもよいフェニルである。Ｒ
^b10は好ましくは置換基を有していてもよい炭化水素基
（好ましくはアルキル）、さらに好ましくはＣ_1-3アル
キルである。ｎ^bは好ましくは０である。Ｒ^b12は好まし
くは置換基を有していてもよいアルキレン、さらに好ま
しくはトリメチレンである。Ａｒ^cは、好ましくは置換
基を有していてもよいフェニルである。さらに好ましく
は４−トリフルオロメチルフェニルである。Ｒ^c1は、好
ましくは水素原子である。Ｒ^c2は、好ましくは水素原子
である。Ｒ^c3は、好ましくは水素原子である。Ｒ^c4は、
好ましくは水素原子である。Ｙ^cは、好ましくは炭素原
子である。Ｍ^cは、好ましくはアルカリ金属（例、リチ
ウム、ナトリウム、カリウムなど）である。Ｒ^c5は、好
ましくは低級アルキルである。さらに好ましくはメチル
である。ｎ^cは、好ましくは４である。

【０１８７】化合物（cIV）は、新規な化合物であり、
具体例としては、４−（アセトキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾールまたはその塩が
挙げられる。

【０１８８】明細書中の式（aIa）、（aIb）、（bI）、
（cI）〜(cVII)、（cIa）、（cVa）、（cVIIa）などで
表される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が
好ましく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩
基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。

【０１８９】無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化
水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

【０１９０】有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。

【０１９１】有機塩基との塩としては、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジル
エチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。

【０１９２】チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害
作用を有する１−置換−１，２，３−トリアゾール化合
物の中間体として有用である化合物（aIa）または（aI
b）の製造法について、以下に述べる。

【０１９３】化合物（aII）および化合物（aIII）は、
市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよ
く、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に
従って製造してもよい。

【０１９４】

【化１１０】

【０１９５】上記式中、各記号は前記と同意義を示す。 （反応a１）化合物（aII）および化合物（aIII）を塩基
の存在下、２級または３級アルコール中で反応させ、化
合物（aIa）または（aIb）を得る。化合物（aIII）の使
用量は、化合物（aII）１モルに対し、約０．１〜１０
モル、好ましくは約０．５〜３．０モルである。塩基の
使用量は、化合物（aII）１モルに対し、約０．１〜１
０モル、好ましくは約０．５〜３．０モルである。

【０１９６】該「塩基」としては、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のア
ミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシル
アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラ
ジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化カルシウムなど）、金属炭化水素
（例、ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど）、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシ
ド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム tert-ブトキシドなど）、アルカリ金属
またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、有機塩基
（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミン類；また
はピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩
基性複素環化合物などの有機塩基など）などが挙げられ
る。このうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物が好ましい。

【０１９７】該「２級または３級アルコール」として
は、例えばイソプロピルアルコール、２-ブタノールな
どの２級アルコール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなどの３級アルコールなどが挙げられ
る。このうち、３級アルコールが好ましい。

【０１９８】本反応は、２級または３級アルコールに加
え、反応に不活性な溶媒中で行ってもよい。該「不活性
な溶媒」としては、例えばハロゲン化炭化水素類（例、
ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エー
テル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、tert-ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメト
キシエタン、ジグライムなど）、脂肪族炭化水素類
（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホリックトリアミドなど）、スルホキシ
ド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、１級アルコー
ル類（例、メタノール、エタノール）、ニトリル類
（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、水ま
たはこれら二種以上の混合物等が用いられる。

【０１９９】本反応は、必要に応じ、無機塩（例、ヨー
化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨー化カリウム、臭化
カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属塩など）の存在
下で行う。

【０２００】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約２０〜１３０℃である。反応時間は通常約０．５
〜１００時間、好ましくは約１〜２０時間である。

【０２０１】かくして得られる化合物（aIa）または（a
Ib）は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
ど）により、反応混合物から単離、精製することができ
る。

【０２０２】好ましくは、上記反応後、酸を添加し、化
合物（aIa）または（aIb）の塩として単離、精製する方
法などが挙げられる。該「酸」としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸類、酢酸、トリフルオロ酢
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げ
られる。該「酸」の使用量は、化合物（aII）１モルに
対し、約 ０．３〜５．０モル、好ましくは約０．８ 〜
１．５モルである。

【０２０３】（反応a２）化合物（aII）および化合物
（aIII）を塩基の非存在下、反応させ、化合物（aIa）
または（aIb）を得る。化合物（aIII）の使用量は、化
合物（aII）１モルに対し、約０．１〜１００モル、好
ましくは約０．５〜５モルである。

【０２０４】本反応は、反応に不活性な溶媒存在下にて
行う。該「不活性な溶媒」としては、ハロゲン化炭化水
素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジ
クロロエタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン
など）、エーテル類（例、ジグライム、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエー
テル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化
水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンな
ど）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロ
リドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど）、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ア
ルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、２-ブタノール、tert-ブタノール、２−
メチル−２−ブタノールなど）、ニトリル類（例、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなど）、水またはこれら
二種以上の混合物等が用いられる。このうち、トルエ
ン、ジグライム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、２-ブタノール、２−メチル−２−
ブタノールなどが好ましい。

【０２０５】本反応は、必要に応じ、無機塩（例、ヨー
化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨー化カリウム、臭化
カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属塩など）の存在
下で行う。

【０２０６】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約２０〜１３０℃である。反応時間は通常約０．５
〜１００時間、好ましくは約１〜５０時間である。

【０２０７】かくして得られる化合物（aIa）または（a
Ib）は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶
媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーな
ど）により、反応混合物から単離、精製することができ
る。

【０２０８】好ましくは、上記反応後、酸を添加し、化
合物（aIa）または（aIb）の塩として単離、精製する方
法などが挙げられる。該「酸」としては、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸などの鉱酸類、酢酸、トリフルオロ酢
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げ
られる。該「酸」の使用量は、化合物（aII）１モルに
対し、約 ０．３〜５．０モル、好ましくは約０．８ 〜
１．５モルである。化合物（aIa）または（aIb）中、式

【０２０９】

【化１１１】

【０２１０】で表される化合物の塩は新規である。該
「塩」としては、上記の式（aIa）で表される化合物の
塩と同様のものが挙げられる。このうち、塩酸塩、メタ
ンスルホン酸塩などの酸付加塩が好ましい。

【０２１１】化合物（aIa）および（aIb）中、式（aＩ
ｅ）で表される化合物またはその塩は新規である。該塩
としては上記（aＩａ）で表される化合物の塩と同様の
ものが挙げられる。化合物（aＩｅ）を脱保護反応に付
すことにより式：

【０２１２】

【化１１２】

【０２１３】で表される化合物またはその塩を製造する
ことができる。該塩としては上記（aＩａ）で表される
化合物の塩と同様のものが挙げられる。この脱保護反応
は保護された水酸基を脱保護する通常の手段の中でも緩
和な条件で行うことができ、工業的に有利である。たと
えば、常法にしたがい化合物（aＩｅ）を酸の存在下、
反応させることにより、水酸基の保護基であるt-ブチル
基を除去して脱保護することができる。該「酸」として
は、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、メタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸、
臭化水素酸、塩素酸、過塩素酸、臭素酸、過臭素酸、ヨ
ウ素酸、過ヨウ素酸などの鉱酸類が挙げられる。溶媒は
用いても用いなくてもよい。酸は、希釈してもしなくて
もよいが、希釈する場合は、0.0１N−５N程度がよい。
反応温度は、０から100℃好ましくは20℃から70℃であ
る。反応時間は通常０．１−５時間、好ましくは、０．
１−２時間である。

【０２１４】化合物（aＩｅ）は、化合物（aＩＩ）中、
Ｒ^a1、Ｒ^a2、がいずれも水素原子でＲ^a3が３−〔４−
（tert-ブトキシフェニル）〕プロピルである化合物
〔化合物（aＩＩａ）〕とトリアゾールとを反応させる
ことにより製造することができる。

【０２１５】化合物（aＩＩａ）は、たとえば塩基性条
件下、化合物（aＩＩ’）と化合物（ａa）、（aｂ）ま
たは（aｃ）とを反応させることにより製造することが
できる。すなわち、化合物（aＩＩ’）と化合物（aａ）
または（aｂ）とを反応させることにより化合物（aＩＩ
ａ）中、Ｘ^a’がハロゲンである化合物を製造すること
ができ、化合物（aＩＩ’）と化合物（aｃ）とを反応さ
せることにより化合物（aＩＩａ）中、Ｘ^a’がＯＳＯ₂
Ｒ^aである化合物を製造することができ、化合物（aＩ
Ｉ’）と化合物（aｄ）とを反応させることにより化合
物（aＩＩａ）中、Ｘ^a’がＯＣＯＲ^aである化合物を製
造することができる。これらの反応はいずれも塩基性条
件下で行われる。化合物（aＩＩ’）としてＭ^aがアルカ
リ金属原子またはアルカリ土類金属原子であるものを用
いる場合はそれ自体が塩基性を示すので塩基を添加する
必要はないが、化合物（ＩＩ^a’）としてＭ^aが水素原子
であるものを用いる場合は、通常反応液中に塩基を添加
して行われる。該「塩基」としては、たとえばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ
[5.4.0]−７−ウンデセンなどの第三級アミン類、また
はピリジン、ピコリンなどの複素環芳香族有機塩基類な
どが好ましく用いられる。

【０２１６】化合物（aＩＩ’）と化合物（aａ）または
（aｂ）を反応させる場合は、通常反応に不活性な溶媒
中、塩基性条件下で行われる。あるいは該「塩基」を溶
媒としてもいてもよい。該「溶媒」としては、たとえ
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、イソプロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチ
ル、酢酸イソプロピルなどのエステル類が挙げられる。
反応温度は通常０−１００℃、好ましくは１０−７０℃
である。

【０２１７】化合物（aＩＩ’）と化合物（aｃ）または
（aｄ）との反応は常法に従って行うことができ、通常
反応に不活性な有機溶媒中、塩基性条件下に行われる。
あるいは、該「塩基」を溶媒として用いてもよい。該
「反応」に不活性な有機溶媒としては、たとえば、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、te
rt-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソ
プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸エチル、酢酸
イソプロピルなどのエステル類などが挙げられる。通常
化合物（aＩＩ’）を含む溶液を内温１０℃以下に冷却
し、これに攪拌しながら化合物（aａ）を滴下し、５-２
０℃で１０分−６時間反応させることによって行うこと
ができる。

【０２１８】また、化合物（aＩＩａ）中、Ｘ^a’がＯＳ
Ｏ₂Ｒ^aまたはＯＣＯＲ^aである化合物はこれにさらにハ
ロゲン化合物と反応させることにより化合物（aＩＩ
ａ）中、Ｘ^a’がハロゲンである化合物を製造すること
ができる。

【０２１９】上記（aＩＩ’）と化合物（aｃ）と反応さ
せて製造したスルホニルオキシ化合物［式（aＩＩａ）
中Ｘ^a’がＯＳＯ₂Ｒ^aである化合物］と、ハロゲン化合
物と作用させることで、式（aＩＩａ）中Ｘ^a’がハロゲ
ンである化合物を製造することができる。通常、上記ス
ルホニルオキシ化合物を溶媒中で、ハロゲン化合物［た
とえば、ハロゲン化アルカリ（たとえば、塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）、ピリジニウム
ハライド（ピリジニウムクロライド、ピリジニウムブロ
マイド、ピリジニウムヨーダイドなど）、ハロゲン化水
素酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸な
ど）、３級アミンのハロゲン化水素酸塩（たとえばトリ
メチルアミンの塩酸塩、トリメチルアミン臭化水素酸
塩、トリエチルアミンの塩酸塩、トリエチルアミン臭化
水素酸塩など）など］を塩基［無機塩基（例えばナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属；アンモニウムなどの
水酸化物）、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、ピリジン、ピコリンなど）］の存在下で
反応させる。あるいは、化合物（aＩＩ’）と化合物（a
ｃ）中ＸがＯＳＯ₂Ｒ^aである化合物とを反応させたのち
に、ハロゲン化合物を反応させることによっても、（a
ＩＩａ）のＸ^a’がハロゲンである化合物を製造するこ
とができる。溶媒としては、不活性なものであればよ
い。ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert
-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの鎖
状あるいは環状のエーテル類、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどの炭素数１から５の鎖
状アルコール類、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタ
ノン、３−ペンタノンなどのケトン類、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエー
テル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニ
トリル、プロピオニトリル、イソプロピオニトリルなど
のニトリル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエ
ステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミ
ド類などが挙げられる。あるいは、該「塩基」を溶媒と
して単独に用いてもよい。反応温度は、室温から溶媒の
沸点、好ましくは２５℃から溶媒の沸点である。反応
は、通常、一般的な分析手法を用いて原料の減少を確認
し、反応を終了させることができる。

【０２２０】このようにして得られる化合物（aＩＩ
ａ）は新規である。化合物（aIa）または（aIb）中、例
えば、式

【０２２１】

【化１１３】

【０２２２】〔式中、Ｒ^a1a、Ｒ^a2a、Ｒ^a4aおよびＲ^a5a
が水素原子、Ｒ^a6aは、置換基として（i）置換基を有し
ていてもよいヒドロキシまたは（ii）置換基を有してい
てもよいチオールを有するフェニル、その他の記号は前
記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩は、
自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報
に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、医薬な
どとして有用な１−置換−１，２，３−トリアゾール化
合物に変換できる。Ｒ^a6aで示される「置換基を有して
いてもよいヒドロキシで置換されたフェニル」の「置換
基を有していてもよいヒドロキシ」としては、前記のＲ
^a4またはＲ ^a5で示される「置換基を有していてもよいヒ
ドロキシ」と同様のものが挙げられる。Ｒ^a6aで示され
る「置換基を有していてもよいチオールで置換されたフ
ェニル」の「置換基を有していてもよいチオール」とし
ては、前記のＲ^a4またはＲ^a5Ｒ ^a8で示される「置換基を
有していてもよいチオール」と同様のものが挙げられ
る。具体例としては、化合物（aIc）または（aId）を、
必要に応じ、自体公知の脱保護反応に付し、次いで式 Ｒ^a12−（ＣＨ₂）_qa−Ｗ^a 〔式中、Ｒ^a12は置換基を有していてもよい芳香族複素
環基、ｑaは１ないし５の整数、Ｗ^aは脱離基を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物（aIV）と
略記〕と反応させ、式

【０２２３】

【化１１４】

【０２２４】または

【０２２５】

【化１１５】

【０２２６】〔式中、Ｘ^a1は酸素原子、硫黄原子、その
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその塩〔以下、化合物(aVa)あるいは(aVb)ともいう〕
を得る。化合物（aIV）は、市販されている場合には、
市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法
またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。Ｗ
^aで示される「脱離基」としては、Ｘ^aで示される「脱離
基」と同様のものなどが挙げられる。

【０２２７】Ｒ^a12で示される「置換基を有していても
よい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘ
テロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１
０員）の（単環または２環式）複素環基などが挙げら
れ、具体例としては、２−チエニル、３−チエニル、２
−フリル、３−フリル、２−オキサゾリル、４−オキサ
ゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、
４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−
イソキノリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソ
オキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−
インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］
チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ
［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが挙げ
られる。好ましくは２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
ル、５−オキサゾリルなどのオキサゾリルである。

【０２２８】Ｒ^a12で示される「置換基を有していても
よい芳香族複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ^a4
またはＲ^a5で示される「置換基を有していてもよいヒド
ロキシ」、「置換基を有していてもよいチオール」、
「置換基を有していてもよいアミノ」、「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよ
い複素環基」、「アシル」などが１ないし５個挙げられ
る。このうち置換基を有していてもよい炭化水素基が好
ましく、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールで置
換されたＣ_2-6アルケニレンがさらに好ましい。

【０２２９】

【化１１６】

【０２３０】上記式中、各記号は前記と同意義を示す。
化合物（bII）および化合物（bIII）を反応させた後、
反応混合物を塩基で処理し、化合物（bI）を得る。

【０２３１】化合物（bII）は、市販されている場合に
は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の
方法またはこれに準じた方法、あるいは後述の反応Ｂの
方法等に従って製造してもよい。化合物（bIII）は、市
販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよ
く、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に
従って製造してもよい。化合物（bIII）の使用量は、化
合物（bII）１モルに対し、約０．１〜１０モル、好ま
しくは約０．５〜３モルである。

【０２３２】化合物（bII）と化合物（bIII）との反応
は、反応に不活性な溶媒中で行うのが好ましい。該「不
活性な溶媒」としては、例えばハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロ
ロエタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類（例、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンな
ど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジフェニ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化水素類（例、ヘ
キサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、アルコール
類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、２-ブタノール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなど）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−
メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホリックト
リアミドなど）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホ
キシドなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなど）、水またはこれら二種以上の混合物
等が用いられる。このうち、好ましくはメタノールであ
る。

【０２３３】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約１０〜８０℃である。反応時間は通常約０．２〜
２０時間、好ましくは約０．５〜３時間である。

【０２３４】次いで反応混合物を塩基で処理し、化合物
（bI）を得る。塩基での処理は、通常、反応混合物と塩
基とを混合するか、反応混合物を濃縮した後、濃縮物と
塩基とを混合することにより行われる。塩基の使用量
は、化合物（bII）１モルに対し、約０．１〜５００モ
ル、好ましくは約１〜２００モルである。

【０２３５】該「塩基」としては、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のア
ミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシル
アミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウム
ヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラ
ジドなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低
級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなど）、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、金
属炭化水素（ｎ−ブチルリチウム、tert-ブチルリチウ
ム）、有機塩基（例、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミ
ノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジア
ザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などのアミ
ン類；またはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジ
ンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基など）、な
どが挙げられる。このうち、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸水素塩が好ましい。さらに好ましく
は、炭酸水素ナトリウムである。

【０２３６】塩基は、それ自体を用いてもよく、また、
不活性な溶媒に溶解して用いてもよい。該「不活性な溶
媒」としては、前記の「不活性な溶媒」が挙げられる。
塩基での処理温度は、通常約０〜７０℃、好ましくは約
１０〜４０℃である。塩基を添加した後、反応混合物を
静置してもよく、攪拌してもよく、また直ちに化合物
（bI）の単離、精製に付してもよい。反応混合物を静置
または攪拌する場合には、静置時間または攪拌時間は、
通常約０．０１〜５時間、好ましくは約０．１〜２時間
である。

【０２３７】かくして得られた化合物（bI）は、自体公
知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）により、反応
混合物から単離、精製することができる。化合物（bI）
中、例えば、式

【０２３８】

【化１１７】

【０２３９】〔式中、Ｒ^b1a、Ｒ^b2a、Ｒ^b7aおよびＲ^b8a
が水素原子、Ｒ^b9aは、置換基として（i）置換基を有し
ていてもよいヒドロキシまたは（ii）置換基を有してい
てもよいチオールを有するフェニル、その他の記号は前
記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩は、
自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報
に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、医薬な
どとして有用な１−置換−１，２，３−トリアゾール化
合物に変換できる。

【０２４０】Ｒ^b9aで示される「置換基を有していても
よいヒドロキシで置換されたフェニル」の「置換基を有
していてもよいヒドロキシ」としては、前記のＲ^b4また
はＲ ^b5で示される「置換基を有していてもよいヒドロキ
シ」と同様のものが挙げられる。

【０２４１】Ｒ^b9aで示される「置換基を有していても
よいチオールで置換されたフェニル」の「置換基を有し
ていてもよいチオール」としては、前記のＲ^b4またはＲ
^b5Ｒ ^b8で示される「置換基を有していてもよいチオー
ル」と同様のものが挙げられる。具体例としては、化合
物（bIa）を、必要に応じ、自体公知の脱保護反応に付
し、式 Ｒ^b16−（ＣＨ₂）_qb−Ｗ^b 〔式中、Ｒ^b16は置換基を有していてもよい芳香族複素
環基、ｑbは１ないし５の整数、Ｗ^bは脱離基を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物（bIX）と
略記〕と反応させ、式

【０２４２】

【化１１８】

【０２４３】〔式中、Ｘ^bは酸素原子、硫黄原子、その
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその塩〔以下化合物(bX)ともいう〕を得る。化合物
（bIX）は、市販されている場合には、市販品をそのま
ま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準
じた方法等に従って製造してもよい。

【０２４４】Ｗ^bで示される「脱離基」としては、ハロ
ゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アルキル
スルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキルスルホニルオキシなど）、アリールスルホ
ニルオキシ（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のＣ
_1-6アルキルで置換されていてもよいＣ_6-14アリールス
ルホニルオキシなど）などが挙げられる。

【０２４５】Ｒ^b16で示される「置換基を有していても
よい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」としては、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘ
テロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１
０員）の（単環または２環式）複素環基などが挙げら
れ、具体例としては、２−チエニル、３−チエニル、２
−フリル、３−フリル、２−オキサゾリル、４−オキサ
ゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、
４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−
イソキノリル、２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４
−ピリミジニル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソ
オキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−
インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］
チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベンゾ
［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニルなどが挙げ
られる。好ましくは２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
ル、５−オキサゾリルなどのオキサゾリルである。

【０２４６】Ｒ^b16で示される「置換基を有していても
よい芳香族複素環基」の「置換基」としては、前記Ｒ^b4
またはＲ^b5で示される「置換基を有していてもよいヒド
ロキシ」、「置換基を有していてもよいチオール」、
「置換基を有していてもよいアミノ」、「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」、「置換基を有していてもよ
い複素環基」、「アシル」などが１ないし５個挙げられ
る。このうち置換基を有していてもよい炭化水素基が好
ましく、置換基を有していてもよいＣ_6-14アリールで置
換されたＣ_2-6アルケニレンがさらに好ましい。

【０２４７】また、化合物（bII）のようなアミン化合
物は、以下の反応ｂ２の方法に従っても製造できる。

【０２４８】

【化１１９】

【０２４９】上記式中、各記号は前記と同意義を示す。
化合物（bIV）および化合物（bV）を反応させ、化合物
（bVI）を得、次いで還元反応に付し、目的とするアミ
ン化合物〔化合物（bVII）〕を得る。化合物（bIV）と
化合物（bV）との反応において、化合物（bV）の使用量
は、化合物（bIV）１モルに対し、約０．１〜１０モ
ル、好ましくは約１〜２モルである。化合物（bIV）と
化合物（bV）との反応は、所望により酸の存在下にて行
う。

【０２５０】該「酸」としては、例えば、ルイス酸
（例、無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化錫な
ど）、強酸（例、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸など）が挙げられる。該「酸」の使
用量は、化合物（bIV）１モルに対し、約０．１〜１０
０モル、好ましくは約１〜１０モルである。

【０２５１】化合物（bIV）と化合物（bV）との反応
は、無溶媒下または反応に不活性な溶媒中で行う。該
「不活性な溶媒」としては、例えばハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素など）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン
など）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジフェ
ニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,
２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化水素類（例、
ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、アミド類
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、スルホキシド類
（例、ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル類（例、
アセトニトリル、プロピオニトリルなど）またはこれら
二種以上の混合物等が用いられる。好ましくは無溶媒下
である。

【０２５２】反応温度は、通常約−１００〜２００℃、
好ましくは約０〜１００℃である。反応時間は通常約
０．１〜５０ 時間、好ましくは約０．５〜１０時間で
ある。かくして得られた化合物（bVI）は、反応液のま
まか粗成物として次の反応に用いることもできるが、常
法に従って反応混合物から単離することもでき、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容
易に精製することができる。化合物（bVI）中、式

【０２５３】

【化１２０】

【０２５４】〔式中、Ｒ^b12がトリメチレン、その他の
記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物のトリフ
ルオロメタンスルホン酸塩は新規である。

【０２５５】化合物（bVI）を還元反応に付し、化合物
（bVII）を得る。還元反応は、自体公知の接触還元反応
に従って行えばよい。化合物（bVI）および触媒量の金
属触媒（例、ラネーニッケル、酸化白金、金属パラジウ
ム、パラジウム−炭素など) を、不活性溶媒中、０〜１
００気圧、好ましくは０〜５気圧の水素圧下で行う。

【０２５６】該「不活性な溶媒」としては、例えばハロ
ゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、芳香
族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ク
ロロベンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエー
テル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、１,２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化
水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンな
ど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、２-ブタノール、tert-ブタノー
ル、２−メチル−２−ブタノールなど）、アミド類
（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチル
アセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、スルホキシド類
（例、ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル類（例、
アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、有機酸
（例、酢酸など）、水またはこれら二種以上の混合物等
が用いられる。このうち、好ましくはエーテル類、酢酸
などである。

【０２５７】反応温度は、０〜１００℃、好ましくは２
０〜７０℃である。反応時間は通常約０．５〜１００時
間、好ましくは約１〜５０時間である。かくして得られ
た化合物（bVII）は、反応液のままか粗成物として次の
反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物
から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。

【０２５８】化合物（bVII）は、化合物（bIII）と反応
させることにより、チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ
２）阻害作用を有する１−置換−１，２，３−トリアゾ
ール化合物の中間体として有用である化合物（bVIII）
に変換できる。

【０２５９】

【化１２１】

【０２６０】上記式中、各記号は前記と同意義を示す。
化合物（bVII）と化合物（bIII）との反応は、前記の反
応ｂ１で詳述した反応条件と同様に行えばよい。かくし
て得られた化合物（bVIII）は、自体公知の分離手段
（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなど）により、反応混合物から
単離、精製することができる。化合物（bVIII）中、例
えば、式

【０２６１】

【化１２２】

【０２６２】〔式中、Ｒ^b12aがＣ_1-10アルキレン、その
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物また
はその塩は、自体公知の方法、例えば特開平１１−６０
５７１号公報に記載の方法またはこれに準じた方法に従
って、医薬などとして有用な１−置換−１，２，３−ト
リアゾール化合物に変換できる。

【０２６３】具体例としては、化合物（bVIIIa）を、自
体公知の脱保護反応に付し、化合物（bIX）と反応さ
せ、式

【０２６４】

【化１２３】

【０２６５】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下化合物(bXI)ともい
う〕を得る。チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害
作用を有するオキサゾール化合物（cVII）の製造中間体
として有用である化合物（cIV）の製造法について、以
下に述べる。

【０２６６】（反応ｃ１）化合物（cI）と化合物（cI
I）との反応混合物に、化合物（cIII）を反応させ、化
合物（cIV）を得る。化合物（cI）は、市販されている
場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体
公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造して
もよい。化合物（cII）は、市販されている場合には、
市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法
またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。化
合物（cIII）は、市販されている場合には、市販品をそ
のまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれ
に準じた方法等に従って製造してもよい。

【０２６７】化合物（cI）と化合物（cII）との反応
は、所望により、酸または塩基の存在下、反応に不活性
な溶媒中で行うのが好ましい。化合物（cII）の使用量
は、化合物（cI）に対し、約０．１〜１０当量、好まし
くは約１〜３当量ある。酸の使用量は、化合物（cI）に
対し、約０．０１〜１０当量、好ましくは約０．０１〜
３当量である。塩基の使用量は、化合物（cI）に対し、
約０．０１〜１０当量、好ましくは約０．０１〜３当量
である。

【０２６８】該「酸」としては、例えば塩酸、硫酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが
挙げられる。該「塩基」としては、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）などが挙げら
れる。

【０２６９】該「不活性な溶媒」としては、例えば脂肪
族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサ
ンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、te
rt-ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭
素など）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ケトン
類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、２−ブタノール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなど）、水またはこれら二種以上の混合
物等が用いられる。このうち、好ましくはトルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類である。

【０２７０】反応温度は、通常約０〜２００℃、好まし
くは約２０〜１６０℃である。反応時間は通常約１〜４
８時間、好ましくは約１〜２４時間である。化合物（c
I）と化合物（cII）との反応混合物と化合物（cIII）と
の反応は、所望により、塩基および（または）層間移動
触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中で行うのが好まし
い。化合物（cIII）は、無水物であってもよく、水和物
であってもよい。化合物（cIII）の使用量は、化合物
（cI）に対し、約０．１〜１０当量、好ましくは約１〜
８当量である。

【０２７１】塩基の使用量は、化合物（cI）に対し、約
０．１〜１０当量、好ましくは約１〜８当量である。層
間移動触媒の使用量は、化合物（cI）に対し、約０．０
１〜１当量、好ましくは約０．０１〜０．３当量であ
る。

【０２７２】該「塩基」としては、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）などが挙げら
れる。

【０２７３】該「層間移動触媒」としては、例えば臭化
テトラノルマルブチルアンモニウム、硫酸水素テトラノ
ルマルブチルアンモニウムなどが挙げられる。該「不活
性な溶媒」としては、例えば脂肪族炭化水素類（例、ヘ
キサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、芳香族炭化
水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、
ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化
水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−
ジクロロエタン、四塩化炭素など）、エステル類（例、
酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエ
チルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリル、
プロピオニトリルなど）、スルホキシド類（例、ジメチ
ルスルホキシドなど）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホリックトリアミ
ドなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコール、２−ブタノール、tert-
ブタノール、２−メチル−２−ブタノールなど）、水ま
たはこれら二種以上の混合物等が用いられる。このう
ち、好ましくはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどである。

【０２７４】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約２０〜１３０℃である。反応時間は通常約１〜２
４時間、好ましくは約１〜１２時間である。かくして得
られた化合物（cIV）は、自体公知の分離手段（例、濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製
することができる。上記の反応において、化合物（cI）
と化合物（cII）との反応生成物を常法に従って反応混
合物から単離することもできるが、好ましくは、該反応
生成物を単離することなく次工程に付す。化合物（cI
V）は、例えば以下の反応ｃ２およびｃ３に従って、医
薬などとして有用な化合物（cVII）に変換できる。

【０２７５】（反応ｃ２）化合物（cIV）を、加水分解
反応または接触還元反応に付し、化合物（cV）を得る。
「加水分解反応」は、化合物（cIV）と塩基とを不活性
な溶媒中で反応させる。塩基の使用量は、化合物（cI
V）に対して約０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当
量である。

【０２７６】該「塩基」としては、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）などが挙
げられる。

【０２７７】該「不活性な溶媒」としては、例えば脂肪
族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサ
ンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、te
rt-ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭
素など）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ケトン
類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、２−ブタノール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなど）、水またはこれら二種以上の混合
物等が用いられる。好ましくはメタノール、ジメチルス
ルホキシドである。

【０２７８】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約２０〜１３０℃である。反応時間は通常約１〜２
４時間、好ましくは約１〜１２時間である。また、「加
水分解反応」は、化合物（cIV）と酸とを不活性な溶媒
中で反応させる。酸の使用量は、化合物（cIV）に対し
て約０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。

【０２７９】該「酸」としては、塩酸、臭化水素酸など
の鉱酸などが挙げられる。該「不活性な溶媒」として
は、例えば水および有機酸（例、酢酸など）などを混合
して用いることができる。反応温度は、通常約０〜１５
０℃、好ましくは約２０〜１３０℃である。反応時間は
通常約１〜４８時間、好ましくは約１〜２４時間であ
る。

【０２８０】「接触還元反応」は、化合物（cIV）およ
び触媒量の金属触媒（例、ラネーニッケル、酸化白金、
金属パラジウム、パラジウム−炭素など、好ましくは、
パラジウム−炭素）を、不活性な溶媒中、１〜１００気
圧の水素圧下、０〜１００℃、約１〜４８時間反応させ
る。好ましい反応条件としては、１〜１０気圧の水素圧
下、 約２０〜１００℃、約１〜２４時間である。必要
に応じ、酸（例えば、塩酸、リン酸、過塩素酸、硫酸）
等を触媒量（１ないし過剰量）を添加してもよい。

【０２８１】該「不活性な溶媒」としては、有機酸
（例、酢酸、プロピオン酸）、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、２−ブ
タノール、tert-ブタノール、２−メチル−２−ブタノ
ールなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、ジ
フェニルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１,２−ジメトキシエタンなど）、脂肪族炭化水素類
（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、芳
香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、
クロロベンゼンなど）、水またはこれら二種以上の混合
物等などが挙げられる。かくして得られた化合物（cV）
は、自体公知の分離手段（例、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなど）に
より、反応混合物から単離、精製することができる。

【０２８２】（反応ｃ３）化合物（cV）を、スルホニル
化またはハロゲン化反応に付し、次いで化合物（cVI）
を反応させ、化合物（cVII）を得る。具体的には、化合
物（cV）とスルホニル化剤またはハロゲン化剤とを、所
望により塩基の存在下、不活性な溶媒中反応させる。

【０２８３】化合物（cVI）は、市販されている場合に
は、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の
方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよ
い。スルホニル化剤の使用量は、化合物（cV）に対して
約０．１〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。ハ
ロゲン化剤の使用量は、化合物（cV）に対して約０．１
〜１０当量、好ましくは１〜３当量である。塩基の使用
量は、化合物（cV）に対して約０．１〜１０当量、好ま
しくは１〜３当量である。

【０２８４】該「スルホニル化剤」としては、例えば塩
化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなど
の Ｒ⁵−ＳＯ₂Ｃｌ などが挙げられる。該「ハロゲン化
剤」としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリルな
どが挙げられる。

【０２８５】該「塩基」としては、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）、有機塩
基（例、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジンなど）などが挙げられる。

【０２８６】該「不活性な溶媒」としては、例えば脂肪
族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサ
ンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、te
rt-ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭
素など）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ケトン
類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、２−ブタノール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなど）またはこれら二種以上の混合物等
が用いられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、アセトンなどである。

【０２８７】反応温度は、通常約−４０〜 １００℃、
好ましくは約−２０〜８０℃である。反応時間は通常約
１〜１２時間、好ましくは約１〜６時間である。次い
で、かくして得られた反応混合物と化合物（cVI）とを
所望により、塩基および（または）層間移動触媒の存在
か、不活性な溶媒中で反応させ、化合物（cVII）を得
る。化合物（cVI）は、市販されている場合には、市販
品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法また
はこれに準じた方法等に従って製造してもよい。化合物
（cVI）の使用量は、化合物（cV）に対し、約０．１〜
１０当量、好ましくは約１〜３当量である。塩基の使用
量は、化合物（cV）に対し、約１〜１００当量、好まし
くは約１〜１０当量である。層間移動触媒の使用量は、
化合物（cV）に対し、約０．０１〜１当量、好ましくは
約０．０１〜０．３当量である。

【０２８８】該「塩基」としては、例えば、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム）などが挙
げられる。該「層間移動触媒」としては、例えば臭化テ
トラノルマルブチルアンモニウム、硫酸水素テトラノル
マルブチルアンモニウムなどが挙げられる。

【０２８９】該「不活性な溶媒」としては、例えば脂肪
族炭化水素類（例、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサ
ンなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロベンゼンなど）、エーテル類
（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、te
rt-ブチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭
素など）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、ケトン
類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリ
ル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、
スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、ア
ミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホリックトリアミドなど）、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、２−ブタノール、tert-ブタノール、２−メチル−
２−ブタノールなど）、水またはこれら二種以上の混合
物等が用いられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、アセトン、水などである。

【０２９０】反応温度は、通常約０〜１５０℃、好まし
くは約２０〜１３０℃である。反応時間は通常約１〜２
４時間、好ましくは約１〜１２時間である。かくして得
られた化合物（cVII）は、自体公知の分離手段（例、濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなど）により、反応混合物から単離、精製
することができる。医薬などとして有用な化合物（cVI
I）は、以下の反応ｃ４〜ｃ５に従っても製造される。

【０２９１】（反応ｃ４）化合物（cI）と化合物（cI
I）との反応混合物に、化合物（cIII）を反応させ、次
いで、加水分解反応に付し、化合物（cV）を得る。「化
合物（cI）と化合物（cII）との反応混合物に、化合物
（cIII）を反応させる」条件は、反応ｃ１と同様であ
る。「加水分解反応」は、反応ｃ２に記載の反応に準ず
ればよく、塩基の使用量は、化合物（cI）に対して約
０．１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸の使用量
は、化合物（cI）に対して約０．１〜１０当量、好まし
くは１〜５当量である。

【０２９２】（反応ｃ５）反応ｃ４で得られた化合物
（cV）を、スルホニル化またはハロゲン化反応に付し、
次いで化合物（cVI）を反応させ、化合物（cVII）を得
る。反応条件は、反応ｃ３と同様である。医薬などとし
て有用な化合物（cVIIa）は、以下の反応ｃ６または反
応ｃ７に従っても製造される。

【０２９３】（反応ｃ６）化合物（cIa）と化合物（cI
I）との反応混合物を加水分解反応に付し、得られる化
合物（cVa）をスルホニル化またはハロゲン化反応に付
し、次いで化合物（cVI）とを反応させ、化合物（cVII
a）を得る。この反応は、上記反応ｃ１〜ｃ３に準じて
行えばよい。使用しうる「塩基」としては、例えば、ア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど）などが好ましい。

【０２９４】（反応ｃ７）化合物（cIa）と化合物（cI
I）との反応混合物に化合物（cVI）を反応させ、化合物
（cVIIa）を得る。この反応は、上記反応ｃ１〜ｃ３に
準じて行えばよい。

【０２９５】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）〔化合物（cVIIa）を含む〕は、医薬、農
薬などとして有用である。化合物（aVa）、（aVb）、
（bX）、（bXI）、（cVII）はチロシンキナーゼ阻害作
用を有し、哺乳動物に対してチロシンキナーゼ依存性疾
患の予防または治療に用いることができる。チロシンキ
ナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活
性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、化
合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
は、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを特異的に阻害するた
め、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤
として、または、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性
癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。即ち、化
合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃
癌）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌
および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にと
もなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管
新生など）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの
異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治
療剤として用いることができる。チロシンキナーゼ依存
性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に
関連する心臓血管疾患が含まれる。従って化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）は、再狭窄
のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として
用いることもできる。

【０２９６】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、
哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防ま
たは治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存
性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細
胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）は、ＨＥＲ
２チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２
を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、ま
た、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を
防ぐ予防剤としても有用である。

【０２９７】即ち、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、
（bXI）、（cVII）は、種々の癌（なかでも乳癌、前立
腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十
二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞
肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体
癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性
リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維
腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩ
ＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球
腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など）、アテロー
ム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成
長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新
生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生など）、
ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの異常な細胞増
殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用
いることができる。

【０２９８】チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、
異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾
患が含まれる。従って化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）は、再狭窄のような心臓血管疾
患に対する予防または治療剤として用いることもでき
る。化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVI
I）は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、
結腸癌、大腸癌などの予防・治療のための抗癌剤として
有用である。

【０２９９】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）は、毒性が低く、そのまま医薬として、
または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合し
て哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、
マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物と
して用いることができる。医薬組成物の中に化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）とともに他
の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例
えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子な
らびにその受容体の作用を阻害する薬剤など）などを含
有させてもよい。

【０３００】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与
するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル
剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散
剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、
ペレットなどとして非経口的に投与できる。「非経口」
には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、
点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫
瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含
む。化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVI
I）の投与量は、投与ルート、症状等によって異なる
が、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし
８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１
日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜
５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍ
ｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回
に分けて投与することができる。

【０３０１】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）は、薬学的に許容される担体と配合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；また
はシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または
非経口的に投与することができる。薬学的に許容される
担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機
あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦
形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶
剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、
抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いるこ
ともできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、
白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、
軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤の好適な例と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロー
ス、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤
の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウムなどが挙げられる。

【０３０２】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補
助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香
酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレス
テロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、ク
エン酸ナトリウムなどが挙げられる。

【０３０３】懸濁化剤の好適な例としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられ
る。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウ
ム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、
炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無
痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール
などが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例え
ば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好
適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸など
が挙げられる。

【０３０４】医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等に
より異なるが、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）を製剤全量に対して通常０．１〜９５％
（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造す
ることができる。また、（１）化合物（aVa）、（aV
b）、（bX）、（bXI）、（cVII）の有効量を投与するこ
とと、（２）他の抗癌剤の有効量を投与すること、
ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および非薬
剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせ
ることにより、より効果的に癌を予防・治療することが
できる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療
法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療
法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせること
もできる。

【０３０５】例えば、本発明化合物は、他のホルモン療
法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、また
は細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬
剤）など（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使
用することができる。化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）は単剤として使用しても優れた
抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾
つかと併用（多剤併用）することによって、その効果を
より一層増強させることができる。

【０３０６】該「ホルモン療法剤」としては、例えば、
ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、ク
ロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、
酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロ
テロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリ
ノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフ
ェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、ク
エン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、
ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノ
グルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセ
レリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロ
キシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニル
エストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファ
ドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセ
メスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アン
ドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド
など）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリ
ド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤
（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾ
ン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬
（例、アビラテロンなどやリアーゼ阻害薬）、レチノイ
ドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロ
ゾールなど）などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴ
ニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロ
レリンなど）が好ましい。

【０３０７】該「化学療法剤」としては、例えばアルキ
ル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤
などが挙げられる。「アルキル化剤」としては、例え
ば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマ
スタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォ
スファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、
トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニム
スチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジ
ン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウ
ム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチ
ン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、
アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウ
ム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リ
ボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフ
ォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコ
ン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、白金
錯体（カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、
ネダプラチン、オキサリプラチンなど）などが挙げられ
る。

【０３０８】「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカ
プトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノ
シン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、
シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５
−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、Ｕ
ＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビ
ン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリ
ンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカ
ルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビ
ン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒド
ロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、
イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アン
バムスチンなどが挙げられる。

【０３０９】「抗癌性抗生物質」としては、例えば、ア
ントラサイクリン系抗癌薬（塩酸ドキソルビシン、塩酸
ダウノルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシ
ン、塩酸エピルビシンなど）、アクチノマイシンＤ、ア
クチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシン
Ａ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸
ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシ
ン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩
酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシ
ンなどが挙げられる。

【０３１０】「植物由来抗癌剤」としては、例えば、ビ
ンカアルカロイド系抗癌薬（硫酸ビンブラスチン、硫酸
ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど）、タクサン系抗
癌薬（パクリタクセル、ドセタクセルなど）、エトポシ
ド、リン酸エトポシド、テニポシド、ビノレルビンなど
が挙げられる。該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、
例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レ
ンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インター
ロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コ
ロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシ
ン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レ
バミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなど
が挙げられる。該「細胞増殖因子ならびにその受容体の
作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」とし
ては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなも
のでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチ
ドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される
因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal
growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有
する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガン
ド）など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に
同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（i
nsulin-like growthfactor）−１、IＧＦ−２など〕、
（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれ
と実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、
塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth facto
r）、 ＦＧＦ-１０など〕、（4）その他の細胞増殖因子
〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ
（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧ
Ｆ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derive
d growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth f
actorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、Ｖ
ＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）など）
などがあげられる。

【０３１１】該「細胞増殖因子の受容体」としては、上
記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいか
なるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、
ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、
IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−
２、ＨＧＦ受容体（ｃ−ｍｅｔ）、ＶＥＧＦ受容体、Ｓ
ＣＦ受容体（ｃ−ｋｉｔ）などがあげられる。該「細胞
増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、ハーセプチ
ン（ＨＥＲ２抗体）、ＧＬＥＥＶＥＣ（ｃ−ｍｅｔ、ｃ
−ｋｉｔ、ａｂｌ阻害薬）、Ｉｒｅｓｓａ（ＥＧＦ受容
体阻害薬）などがあげられる。

【０３１２】前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナー
ゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフ
ィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナト
リウム、トポイソメラーゼ１Ｉ阻害薬（例、イリノテカ
ン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬
（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチ
ノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブ
ロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いるこ
とができる。上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−
ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リ
ュープロレリンなど）、ハーセプチン（ＨＥＲ２抗体）
などが好ましい。

【０３１３】化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）と併用薬物との併用に際しては、化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）と併用
薬物の投与時期は限定されず、化合物（aVa）、（aV
b）、（bX）、（bXI）、（cVII）と併用薬物とを、投与
対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて
投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられ
ている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、
疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような
投与形態としては、例えば、（１）化合物（aVa）、（a
Vb）、（bX）、（bXI）、（cVII）と併用薬物とを同時
に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）と併用
薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投
与経路での同時投与、（３）化合物（aVa）、（aVb）、
（bX）、（bXI）、（cVII）と併用薬物とを別々に製剤
化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差を
おいての投与、（４）化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）と併用薬物とを別々に製剤化し
て得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（c
VII）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の
製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例え
ば、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVI
I）→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での
投与）などが挙げられる。以下、これらの投与形態をま
とめて、本発明の併用剤と略記する。

【０３１４】本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従っ
て、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、
例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含
む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを
含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的
又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に
投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内
および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与ある
いは直接病巣に投与することができる。

【０３１５】本発明の併用剤の製造に用いられてもよい
薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の
医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用するこ
とができる。本発明の併用剤における化合物（aVa）、
（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）と併用薬物との配
合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択
することができる。

【０３１６】例えば、本発明の併用剤における化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）の含有
量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に
対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約
０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５な
いし２０重量％程度である。本発明の併用剤における併
用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通
常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好
ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは
約０．５ないし２０重量％程度である。本発明の併用剤
における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によっ
て相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．
９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度で
ある。

【０３１７】また、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、
（bXI）、（cVII）および併用薬物をそれぞれ別々に製
剤化する場合も同様の含有量でよい。これらの製剤は、
製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法
により製造することができる。例えば、化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用
薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラ
スパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ
製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、
アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性
剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶
剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リ
ン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカ
リ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、
ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤
（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、
溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助
剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤
（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水
性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解
補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形
し、注射剤とすることができる。

【０３１８】経口投与用製剤とするには、自体公知の方
法に従い、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）または併用薬物を例えば、賦形剤（例、
乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、
炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビ
アゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑
沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエ
チレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮
成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あ
るいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティン
グすることにより経口投与製剤とすることができる。そ
のコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
オキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニ
ックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシ
メチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギ
ット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル
酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン
等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、
徐放性製剤のいずれであってもよい。

【０３１９】例えば、坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、
（cVII）または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状
あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に
用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセ
リド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノ
ーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリ
オール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）な
ど〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油な
ど）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例え
ばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、
水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース
誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ
られる。

【０３２０】上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロ
カプセル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセル
とするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、
下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好
ましい。化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、
（cVII）は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤など
の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投
与用製剤が好ましい。併用薬物は、薬物の種類に応じて
上記した剤形とすることができる。

【０３２１】以下に、〔１〕化合物（aVa）、（aVb）、
（bX）、（bXI）、（cVII）または併用薬物の注射剤お
よびその調製、〔２〕化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）または併用薬物の徐放性製剤又
は速放性製剤およびその調製、〔３〕化合物（aVa）、
（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用薬物の
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製に
ついて具体的に示す。

【０３２２】〔１〕注射剤およびその調製 化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。
該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含
有させてもよい。該注射剤は、化合物（aVa）、（aV
b）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用薬物と所望
により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水
に溶解することにより得られる。上記安息香酸、サリチ
ル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどの
アルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その
他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。

【０３２３】注射剤中の化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）または併用薬物の濃度は０.５
〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度であ
る。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は
０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が
好ましい。また、本剤には一般に注射剤に使用される添
加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナ
トリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マク
ロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、
緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及び
そのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、
塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸
化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチ
ル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン
等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、
無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適
宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射
剤に通常用いられる割合で配合される。注射剤はｐＨ調
節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調
整するのがよい。

【０３２４】注射剤は化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）または併用薬物と所望により安
息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要
により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。
これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の
注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。注射用水
溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にた
とえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注
射剤として供することができる。注射用水溶液は、例え
ば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅
菌するのがよい。さらに多回分割投与製剤として使用で
きるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよ
い。

【０３２５】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物
質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性
製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用
徐放性製剤が好ましい。

【０３２６】被膜剤に用いられる水不溶性物質として
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重
合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジル
メタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ
−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０
Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・ア
ンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３
０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合
体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）な
どのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリ
ーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カ
ルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィ
ンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられる。

【０３２７】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。このような酸性の解離基を有し pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマ
ー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、
９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbo
phil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。

【０３２８】徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物
質をさらに含んでいてもよい。該親水性物質としては、
例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金
属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの
ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有す
る多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが
挙げられる。

【０３２９】徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質
の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは
約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４
０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約
３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１
５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んで
いてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有
率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w
/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。
ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた
被膜剤組成物に対する重量％を示す。徐放性製剤は、以
下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得ら
れた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶
解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆す
ることにより製造される。

【０３３０】Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００
ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製造
方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、
湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製す
る。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、
好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ま
しくは約３０ないし約７０％（w/w）である。

【０３３１】核に含まれる賦形剤としては、例えば白
糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱
粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスター
チなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーン
スターチが好ましい。

【０３３２】結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６
８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-
Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビド
ン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HP
C）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤と
しては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
その無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール
などが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いら
れる。

【０３３３】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離
するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護
剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等
が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリ
コールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル
基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用
いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク
などの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場
合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/
w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好
ましくは約２ないし約８％（w/w）である。防護剤は通
常のコーティング法により被覆することができ、具体的
には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコー
ティング法等により核にスプレーコーティングすること
で被覆することができる。

【０３３４】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。

【０３３５】被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマ
ー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率
がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。被膜
剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対し
て約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし
約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％
（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶
媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。
混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶
媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させる
ことができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有
機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば
特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコ
ール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライ
ドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好まし
く、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に
好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒
として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜
剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよ
い。

【０３３６】噴霧コーティングにより被覆する場合の操
作は通常のコーティング法により実施することができ、
具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、
パンコーティング法等により核にスプレーコーティング
することで実施することができる。この時必要であれ
ば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤
として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、ク
エン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアル
コールなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤によ
る被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合
してもよい。

【０３３７】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上
を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製
剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。

【０３３８】速放性製剤における薬物の含量は、速放性
製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約
１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。速
放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加え
て、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例
えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品
製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム
（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビ
ドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、
カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキ
シメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロ
タブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）
などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、ある
いは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネ
ルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いること
ができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み
合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の
種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択さ
れるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜
約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％で
ある。

【０３３９】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。

【０３４０】上記結合剤としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニル
ピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性製剤は、
通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、
必要により、さらに練合し、成型することにより調製す
ることができる。上記混合は、一般に用いられる方法、
例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、
例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性
製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラ
ニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒
機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその
後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒
することにより調製することができる。

【０３４１】このようにして得られた速放性製剤と徐放
性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共
に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与
間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、
また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細
粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製
剤としてもよい。

【０３４２】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）または併用薬物と賦形剤とを含有する製
剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、
水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有してい
てもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高め
るためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキス
トリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリンなど）などを含有していてもよい。

【０３４３】上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ
酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド
シリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウ
ムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化
ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトー
ル、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセ
リン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好まし
い。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロ
ース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪
酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性
親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結
晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとし
てはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グア
ーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウ
ム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポ
リアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸
パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラ
チン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化
剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、
クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシ
ン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸
やアスコルビン酸が好ましい。

【０３４４】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合
することにより製造することができる。さらに、所望に
より上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性
ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補
助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間
差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌
下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度
な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要
に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤さ
せ、成形後、乾燥させて製造してもよい。粘膜貼付錠
（フィルム）に成型する場合は、化合物（aVa）、（aV
b）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用薬物および
上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる
溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑
剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘
味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾
性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレング
リコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘
膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着
性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を
含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注
ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好
ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、
次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達
成される。このように形成されたフィルムは室温若しく
は加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

【０３４５】好ましい口腔内速崩壊剤としては、化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または
併用薬物と、化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bX
I）、（cVII）または併用薬物とは不活性である水溶性
若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状
の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または
併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されて
いる固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって
得られる。

【０３４６】該口腔内速崩壊剤の組成物中には、化合物
（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または
併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを
含んでいるのが好ましい。該マトリックス形成剤として
はゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦なら
びにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タン
パク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガー
ガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖
類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カ
ラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニル
ピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビア
ゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれ
る。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトー
ス、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シ
クロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、
塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機
塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソ
ロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン
などの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含
まれる。

【０３４７】マトリックス形成剤は、その１種若しくは
それ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入す
ることができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活
性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排
除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそ
のマトリックスを形成することに加えて、化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用
薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助け
をすることができる。

【０３４８】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ
＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラ
スベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。

【０３４９】製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好
ましくは約０．１〜約３０重量％の化合物（aVa）、（a
Vb）、（bX）、（bXI）、（cVII）または併用薬物を含
み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５
分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な
製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れ
られて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０
秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊
する口腔内速崩壊剤が好ましい。

【０３５０】上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、
約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量
％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキ
ストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０
重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．
１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％
である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．
１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％で
ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、
約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重
量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

【０３５１】本発明の併用剤の投与量は、化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）の種類、年
齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより
異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体重約６０ｋ
ｇ）一人あたり、通常、化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）および併用薬物として、それぞ
れ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約
０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜
約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／
ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回か
ら数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したよ
うに投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量よ
り少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与
する必要のある場合もある。

【０３５２】併用薬物は、副作用が問題とならない範囲
でどのような量を設定することも可能である。併用薬物
としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、
性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の
性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異な
り、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえ
ば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜
２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さ
らに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、こ
れを通常１日１〜４回に分けて投与する。

【０３５３】本発明の併用剤を投与するに際しては、同
時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、
化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）
を投与してもよいし、化合物（aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）を先に投与し、その後で併用薬
物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時
間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なる
が、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を
投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以
内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）を投与する
方法が挙げられる。化合物（aVa）、（aVb）、（bX）、
（bXI）、（cVII）を先に投与する場合、化合物（aV
a）、（aVb）、（bX）、（bXI）、（cVII）を投与した
後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、
より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与
する方法が挙げられる。好ましい投与方法としては、例
えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１
〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投
与製剤に製形された化合物 （aVa）、（aVb）、（b
X）、（bXI）、（cVII）約０.００５〜１００ｍｇ／ｋ
ｇを１日量として経口投与する。

【０３５４】また、本発明の医薬組成物または本発明の
併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシン
IIなどを用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、
（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼
法、（７）放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせる
こともできる。例えば、本発明の医薬組成物または本発
明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら
２、３種を組み合わせた治療前または後に使用すること
によって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Sur
vival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命など
の効果が得られる。

【０３５５】また、本発明の医薬組成物または本発明の
併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発
に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどのβ−ラ
クタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系な
ど）の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸
液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛
緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不
振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度
低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのよう
な副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性
を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせること
もできる。前記の処置を施す前または施した後に、本発
明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放
性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を
含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を
含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与する
のが好ましい。

【０３５６】手術等の前に本発明の医薬組成物または本
発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、
手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもで
きるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３
サイクルに分けて投与することもできる。このように、
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤
を投与することにより、例えば癌組織を縮小させること
ができるので、手術等がしやすくなる。

【０３５７】手術等の後に本発明の医薬組成物または本
発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の
約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で
反復投与することができる。このように、手術等の後に
本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与するこ
とにより、手術等の効果を高めることができる。

【０３５８】

【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。

【０３５９】本文中で用いられている略号は下記の意味
を示す。 ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ） ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ） ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ） ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ） Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔ
ａｎｔ） Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ） ＣＤＣｌ₃：重クロロホルム ＤＭＳＯ−ｄ₆：重ジメチルスルホキシド Ｄ₂Ｏ：重水¹ Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴 ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー Ｍｅ：メチル 室温：１５から３０℃を意味する。¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチ
ルシランを用いてブルッカＤＰＸ ３００（３００ＭＨ
ｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで
示す。

【０３６０】実施例４におけるＨＰＬＣ条件 カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（商品名）ＯＤＳ−３（４．
６×１５０ｍｍＩ．Ｄ．）（ジーエルサイエンス株式会
社製） 移動相：０．０５Ｍ リン酸二水素カリウム／アセトニ
トリル＝４５／５５ 波長：２５４ｎｍ 温度：２５℃ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ

【０３６１】参考例１２、実施例２１および実施例２２
におけるＨＰＬＣ条件 カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ Ａ−３０２（１
５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．）（商品名，株式会社ワイエ
ムシィ（製）） 移動相：０．０５Ｍリン酸二水素カリウム／アセトニト
リル＝４５／５５ 波長：２７０ｎｍ 温度：２５℃ 流量：１ｍｌ／ｍｉｎ 粉末Ｘ線回折は、Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅ
ｔｅｒ ＲＩＮＴＵｌｔｉｍａ＋（Ｒｉｇａｋｕ）を用
いて測定した。」

【０３６２】参考例１ ４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ブタ
ノンの製造

【０３６３】

【化１２４】

【０３６４】アニソール（６．７５ｇ，６２．４ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解させ、−５℃
に冷却し、塩化アルミニウム（８．３２ｇ，６２．４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。−１０℃にて４−クロロ酪酸クロリ
ド（８．８ｇ，６２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０
℃で１時間攪拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注
いだ。分液後、有機層を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、次いで
飽和重曹水（５０ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で洗浄
した。減圧濃縮し、４−クロロ−１−（４−メトキシフ
ェニル）−１−ブタノン（１２．７ｇ）を得た。収率９
６％．

【０３６５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）２．１９〜２．２４（２Ｈ，ｍ），３．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９２〜６．
９６（２Ｈ，ｍ），７．９４〜７．９８（２Ｈ，ｍ）．

【０３６６】参考例２ ４−クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ブタ
ノンの製造

【０３６７】

【化１２５】

【０３６８】アニソール（２．１６ｇ，２０ｍｍｏｌ）
をトルエン（２０ｍｌ）に溶解させ、−１０℃に冷却
し、塩化アルミニウム（２．６７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を
加えた。−１０℃で４−クロロ酪酸クロリド（２．４７
ｍｌ，２２ｍｍｏｌ）を滴下した。−１０℃で０．５時
間攪拌した。反応液を氷水（４０ｍｌ）に注いだ。分液
後，有機層を２０％クエン酸（１０ｍｌ）で２回、次い
で１Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）、次いで２０％
食塩水（１０ｍｌ）で２回洗浄した。減圧濃縮し、４−
クロロ−１−（４−メトキシフェニル）−１−ブタノン
（４．２１ｇ）を得た。収率９９％．

【０３６９】参考例３ １−（４−クロロブチル）−４−メトキシベンゼンの製
造

【０３７０】

【化１２６】

【０３７１】４−クロロ−１−（４−メトキシフェニ
ル）−１−ブタノン（５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウ
ムカーボン（含水品）（５００ｍｇ）を加え、水素圧
０．８ＭＰａ、５０℃で３時間、接触還元を行った。触
媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、１−（４−クロロブチ
ル）−４−メトキシベンゼン（４．６ｇ）を得た。収率
９９％．

【０３７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）１．６９〜１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８１〜６．
８５（２Ｈ，ｍ），７．０８〜７．１１（２Ｈ，ｍ）．

【０３７３】実施例１ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メタンスルホ
ン酸塩の製造

【０３７４】

【化１２７】

【０３７５】１−（４−クロロブチル）−４−メトキシ
ベンゼン（９５０ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール（６６０ｍｇ，９．５５ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化カリウム（７９３ｍｇ，４．７８ｍ
ｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５ｍｌ）に加え、水酸化ナ
トリウム（３８２ｍｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。
加熱還流を１１時間行った。室温に冷却後、トルエンお
よび水を加え分液した。有機層を、水、２０％クエン
酸、飽和重曹水、水の順で洗浄した。減圧濃縮し、残留
物に酢酸エチル（６ｍｌ）およびイソプロピルエーテル
（３ｍｌ）加えた。メタンスルホン酸（４０２ｍｇ，
４．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。酢酸エチル／イソ
プロピルエーテル＝２／１（２ｍｌ）を加え、室温で３
０分攪拌した。析出結晶をろ取し減圧乾燥し、１−［４
−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール メタンスルホン酸塩
（１．１４ｇ）を得た。収率７３％．

【０３７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）１．４０〜１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７４〜
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７
９〜６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０４〜７．０９（２
Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．

【０３７７】実施例２ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メタンスルホ
ン酸塩の製造

【０３７８】

【化１２８】

【０３７９】１−（４−クロロブチル）−４−メトキシ
ベンゼン（２４６８ｍｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）に２−
メチル−２−ブタノール（５ｍｌ）を加え、１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール（１２８６ｍｇ，１８．６２ｍｍ
ｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０６２ｍｇ，１４．２
４ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム（７４５ｍ
ｇ，１８．６２ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流し
た。室温に冷却し、トルエンおよび水を加え分液した。
有機層を水、次いで２０％クエン酸で２回、次いで飽和
重曹水、次いで水で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し
た。酢酸エチルを加え、減圧濃縮した。酢酸エチル（２
０ｍｌ）およびイソプロピルエーテル（１０ｍｌ）を加
え、種晶を加えた。メタンスルホン酸（１０２１ｍｇ，
１０．６２ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃を保ちつつ滴下し
た。２０〜３０℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ
取し、酢酸エチル／イソプロピルエーテル＝１／１で洗
浄した。減圧乾燥し、白色結晶として１−［４−（４−
メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール メタンスルホン酸塩（３．０４
ｇ）を得た。収率７５％．

【０３８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）１．４０〜１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７４〜
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７
９〜６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０４〜７．０９（２
Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．

【０３８１】実施例３ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール 塩酸塩の製造

【０３８２】

【化１２９】

【０３８３】１−（４−クロロブチル）−４−メトキシ
ベンゼン（９９３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール（６９１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）、ヨウ
化カリウム（８３０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）および塩化リチ
ウム（４２４ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール
（５ｍｌ）に加え、ｔ−ブトキシナトリウム（９６１ｍ
ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。加熱還流を１７時間行っ
た。室温に冷却後、トルエンおよび水を加え分液した。
有機層を水、次いで２０％クエン酸で３回、次いで飽和
重曹水、次いで水で洗浄した。減圧濃縮し、残留物にエ
タノール（３０ｍｌ）を加え、濃塩酸（２ｍｌ）を加え
た後、減圧濃縮した。残留物に２−プロパノールを加
え、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、減圧濃縮し、
酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた。室温で４５分攪拌し
た。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥し、１−［４−
（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール 塩酸塩（７７２ｍｇ）を得
た。収率５８％．

【０３８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）１．３９〜１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７３〜
１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７７〜６．８３（２Ｈ，
ｍ），７．０２〜７．０７（２Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．７Ｈｚ）．

【０３８５】実施例４ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０３８６】

【化１３０】

【０３８７】１−（４−クロロブチル）−４−メトキシ
ベンゼン（９９３ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール（６９１ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）および
よう化カリウム（８３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、１００℃で２．
５時間攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチルおよび水を
加え分液した。有機層をＨＰＬＣ定量したところ、１−
［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール５５０ｍｇが存在し
た。収率４８％．

【０３８８】参考例４ ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノールの製造

【０３８９】

【化１３１】

【０３９０】１−［４−（４−メトキシフェニル）ブタ
ン−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メ
タンスルホン酸塩（４．０ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）を
４８％臭化水素酸（８ｍｌ）に加え、８０〜９０℃で６
時間加熱した。氷冷し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（３２
ｍｌ）を滴下した。トルエンで洗浄した。水層に６Ｎ塩
酸を加え、ｐＨ６．３にした。酢酸エチル（３０ｍｌ）
およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で抽出した後、
水洗した。活性炭（２００ｍｇ）を加え、室温で１０分
攪拌した。ろ過し減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル
（１０ｍｌ）を加え還流した。放冷攪拌３０分後、ヘキ
サン（１０ｍｌ）を加え、さらに室温で３０分攪拌し
た。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥し、４−［４−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（２．２５ｇ）を得た。収率８５％．

【０３９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−
ｄ₆，δ，３００ＭＨｚ）１．４８〜１．５９（２Ｈ，
ｍ），１．８０〜１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），６．６８〜６．７３（２Ｈ，ｍ），６．
８７〜６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．

【０３９２】参考例５ ４−（トリフルオロメチル）シンナムアミドの製造

【０３９３】

【化１３２】

【０３９４】４−（トリフルオロメチル）けい皮酸（６
４．８５ｇ，３００ｍｍｏｌ）をトルエン（３２５ｍ
ｌ）およびジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）に加え
た。塩化チオニル（２６．３ｍｌ，３６１ｍｍｏｌ）を
室温で滴下した。４５℃で２時間加熱した。得られた反
応液を、２５％アンモニア水（３２５ｍｌ）に５〜２０
℃を保ちつつ滴下した。室温で１時間攪拌した。結晶を
ろ過し、水およびイソプロピルエーテルで洗浄した。減
圧乾燥し、４−（トリフルオロメチル）シンナムアミド
を（６０．７６ｇ）を得た。収率９４％．

【０３９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−
ｄ₆，δ，３００ＭＨｚ）５．９３（１Ｈ，ｓ），６．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７５（１
Ｈ，ｓ），７．４８〜７．５３（５Ｈ，ｍ）．

【０３９６】参考例６ ４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オ
キサゾールの製造

【０３９７】

【化１３３】

【０３９８】４−（トリフルオロメチル）シンナムアミ
ド（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ
アセトン（１．１ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）をトルエン
（５ｍｌ）に加え、加熱還流を８時間行った。酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）で２回洗浄した
後、減圧濃縮した。残留物にメタノール（４ｍｌ）を加
え室温で攪拌した。結晶をろ過した。減圧乾燥し、４−
（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサ
ゾール（７３３ｍｇ）を得た。 収率５５％．

【０３９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）４．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．４Ｈｚ），７．５４〜７．６８（６Ｈ，ｍ）．

【０４００】参考例７ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４０１】

【化１３４】

【０４０２】４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェノール（４００ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５２９ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（２７９ｍｇ，２．０２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５〜７５℃で４時間攪拌した。４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を加
え、６５〜７５℃でさらに３時間攪拌した。室温に冷却
し、水（５ｍｌ）を加え、次いでメタノール（３ｍｌ）
を加えた。室温で４０分攪拌した後、析出した結晶をろ
取水洗した。減圧乾燥し、［１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エ
テニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキ
シ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール（７９９ｍｇ）を得た。収率９３％．

【０４０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．
９９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
１（２Ｈ，ｓ），６．８９〜７．０８（５Ｈ，ｍ），
７．４９〜７．７０（８Ｈ，ｍ）．

【０４０４】実施例５ ４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)フェニル]ブチル メタ
ンスルホネートの製造

【０４０５】

【化１３５】

【０４０６】コルベンに４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シ)フェニル−ブタン−1−オール７０ｇ、トリエチルア
ミン６５．２ｍｌ、酢酸エチル７２０ｍｌを仕込み攪拌
した。１０℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル５３．
８ｇを滴下し、５〜１７℃を保ち1時間攪拌した。水３
００ｍｌを加え攪拌し静置分液後、有機層を５％炭酸水
素ナトリウム水３００ｍｌ、水３００ｍｌで順次洗浄し
た。有機層を減圧下濃縮し、目的物を濃縮残渣として１
０２．２ｇを得た。

【０４０７】¹H−NMR(ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ、)ｐｐ
ｍ：１．３３（９Ｈ，ｓ）, １．６〜１，８（４Ｈ，
ｍ）, ２．６２(２Ｈ, ｔ, Ｊ＝７．１）, ２．９９
（３Ｈ，ｓ）, ４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１）,
６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）, ７．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）

【０４０８】参考例８ １−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−(４−ヨードブチル)ベン
ゼンの製造

【０４０９】

【化１３６】

【０４１０】コルベンに４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シ)フェニル]ブチル メタンスルホネート３３．６６
ｇ、ヨウ化ナトリウム２２．４９ｇ、アセトン３３７ｍ
ｌ入れ、加熱還流1時間反応させた。反応物に水５００
ｍｌ、ジイソプロピルエーテル５００ｍｌ添加し、攪拌
後、静置分液し有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水２５０ｍｌ、１０％ハイポ２５０ｍｌで
２回、水２５０ｍｌで順次洗浄した。有機層を減圧下濃
縮し、目的物を濃縮残渣として３５．８ｇ得た。

【０４１１】¹H−NMR(ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ)ｐｐ
ｍ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６〜１．７（２Ｈ，
ｍ）, １，８〜１．９（２Ｈ，ｍ）, ２．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）, ３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）, ６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）,
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【０４１２】実施例６ ４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)フェニル]ブチル (４
−メチルベンゼン)スルホネートの製造

【０４１３】

【化１３７】

【０４１４】コルベンに４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シ)フェニル−ブタン−１−オール５．２８ｇ、ピリジ
ン９ｍｌ入れ攪拌し、内温５℃にて、塩化トルエンスル
ホニル５．７０ｇ（１．５ｅｑ）入れ、室温で２時間反
応させた。１０℃以下で、水２０ｍｌ添加し５分間攪拌
した。酢酸エチル４０ｍｌを加え、水層を分離した。有
機層を１０％ホウ酸水２０ｍｌで３回、水２０ｍｌで1
回洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、目的物の濃縮残
渣を８．８０ｇ得た。さらにこれをシリカゲルクロマト
グラフィーにより生成し、有効区を濃縮し、目的物６．
４０ｇを得た。

【０４１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ)
ｐｐｍ：１．３２（９Ｈ，ｓ）, １．５〜１．７（４
Ｈ，ｍ）, ２．４５（３Ｈ，ｓ）, ２．５２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）, ４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ）, ６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）,
６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）, ７．３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）, ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ）

【０４１６】実施例７ １−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−(４−クロロブチル)ベン
ゼンの製造

【０４１７】

【化１３８】

【０４１８】４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)フェニル
−ブタン−１−オール４４．７ｇ、トルエン２２０ｍ
ｌ、トリエチルアミン３０．４ｇの溶液に塩化チオニル
２８．６ｇを内温６０℃で約２時間要して滴下後、４時
間反応させた。水９０ｍｌを添加し有機層を分離した。
有機層を５％炭酸水素ナトリウム ９０ｍｌ、水９０ｍ
ｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機
層を濃縮し、さらに減圧蒸留（１２８〜１３０℃/０．
２ｍｍＨｇ）により、目的物３４．３ｇ得た。

【０４１９】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
ｐｐｍ：１．３２（９Ｈ，ｓ）, １．７〜１．８（４
Ｈ，ｍ）, ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）,
３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２）, ６．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）, ７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）

【０４２０】実施例８ １−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−(４−クロロブチル)ベン
ゼンの製造

【０４２１】

【化１３９】

【０４２２】コルベンに４−[４−(ｔｅｒｔ−ブトキ
シ)フェニル−ブタン−１−オール５．０ｇ、ピリジン
１５ｍｌ入れ攪拌した。氷冷下に塩化メタンスルホニル
３．８４ｇ、を滴下した。約６０℃に加熱し２時間反応
させた。反応液にトルエン２５ｍｌ、水２５ｍｌを加え
攪拌静置後分液した。有機層を水２５ｍｌで２回洗浄し
た。有機層を濃縮し目的物を濃縮残渣として４．２７ｇ
得た。

【０４２３】実施例９ １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)ブタン−
１−イル]−１H−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４２４】

【化１４０】

【０４２５】コルベンに１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル５．１８ｇ、ヨウ化ナトリウム７．４９ｇ、水酸化ナ
トリウム３．０ｇ、２−メチル−２−ブタノール２０ｍ
ｌを入れ、１時間加熱還流(そのときの内温は１００〜
１０２℃であった)した後、４−[４−(ｔｅｒｔ−ブト
キシ)フェニル]ブチル メタンスルホネート１５．０９
ｇ／２−メチル−２−ブタノール２０ｍｌの溶液を約１
時間４０分かけて滴下した。さらに同温度で３時間反応
させた。冷却後濃縮し、残渣に水２０ｍｌ、トルエン２
０ｍｌを加え攪拌した。静置分液後、有機層を５％炭酸
水素ナトリウム水２０ｍｌで洗浄し、さらに水２０ｍｌ
で洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮残渣として
１２．７２ｇを得た。

【０４２６】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ)ｐ
ｐｍ：１．３５（９Ｈ，ｓ）, １．６〜１．７（２Ｈ，
ｍ）, １．９〜２．０（２Ｈ，ｍ）, ２．６３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）, ４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）, ６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）,
７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）,７．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝０．８）, ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８）

【０４２７】実施例１０ １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)ブタン−
１−イル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４２８】

【化１４１】

【０４２９】コルベンに水酸化ナトリウム３．０ｇ、１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール５．１８ｇ、２−メチル
−２−ブタノール２０ｍｌを入れ、１時間加熱還流(そ
のときの内温は１００〜１０２℃であった)した後、１
−ｔｅｒｔ-ブトキシ−４−(４−ヨードブチル)ベンゼ
ン１７．９ｇ／２−メチル−２−ブタノール２０ｍｌの
溶液を約１時間５０分かけて滴下した。さらに同温度で
３時間反応させた。冷却後濃縮し、残渣に水２０ｍｌ、
トルエン２０ｍｌを加え攪拌した。静置分液後、有機層
を５％炭酸水素ナトリウム水２０ｍｌで洗浄し、さらに
水２０ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮
残渣として１５．６ｇを得た。

【０４３０】実施例１１ １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)ブタン−
１−イル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４３１】

【化１４２】

【０４３２】コルベンに１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル１．６５ｇ、ヨウ化ナトリウム３，５８ｇ、水酸化ナ
トリウム０．９６ｇ、２−メチル−２−ブタノール７ｍ
ｌを入れ、１時間加熱還流(そのときの内温は１００〜
１０２℃であった)した後、４−［４−(ｔｅｒｔ−ブト
キシ)フェニル］ブチル （４−メチルベンゼン）ホス
ホネート６．００ｇ／２−メチル−２−ブタノールｍｌ
の溶液を約１時間かけて滴下した。さらに同温度で３時
間反応させた。冷却後濃縮し、残渣に水１０ｍｌ、トル
エン２０ｍｌを加え攪拌した。静置分液後、有機層を５
％炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌで洗浄し、さらに水１
０ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮残渣
として４．１０ｇを得た。

【０４３３】実施例１２ １−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル)ブタン−
１−イル]−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４３４】

【化１４３】

【０４３５】コルベンに１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル５，１８ｇ、ヨウ化ナトリウム７．４８ｇ、水酸化ナ
トリウム３．０ｇ、２−メチル−２−ブタノール２０ｍ
ｌを仕込み、１時間加熱還流した。１−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−４−(４−クロロブチル)ベンゼン１２．０４ｇ／
２−メチル−２−ブタノール２０ｍｌを約２時間かけて
滴下後、内温１００〜１０２℃で２時間反応させた。水
２０ｍｌとトルエン２０ｍｌ入れ攪拌し、静置分液し水
層を分離した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水２０
ｍｌ、水２０ｍｌで順次洗浄した。有機層を濃縮し、目
的物を濃縮残渣１３．５５ｇとして得た。

【０４３６】参考例９ ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノールの製造

【０４３７】

【化１４４】

【０４３８】コルベンに、１−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブ
トキシフェニル)ブタン−１−イル]−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール１０．０ｇ、４Ｎ−塩酸４０ｍｌを入
れ、４９〜５２℃で１時間反応させた。反応終了後、３
０％水酸化ナトリウム１８ｍｌを加え、酢酸エチル１０
０ｍｌで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水
５０ｍｌで洗浄し、さらに水５０ｍｌで洗浄後、有機層
を濃縮乾固した。濃縮残渣に酢酸エチル１５ｍｌを加え
約３０分加熱還流した。攪拌下１時間放冷し、５〜１０
℃で１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、冷酢酸エ
チル２．５ｍｌで洗浄した。湿結晶を外温４０℃で減圧
乾燥させ、４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）ブチル］フェノール５．５１ｇを得た。

【０４３９】参考例１０ ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノールの製造

【０４４０】

【化１４５】

【０４４１】コルベンに1−[4−(4−tert−ブトキシフ
ェニル)ブタン−1−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール１
０．０ｇ、４Ｎ−塩酸４０ｍｌ入れ、約５０℃に加熱
し、１時間反応させた。３０％水酸化ナトリウム水を用
いてｐＨ２．５に調整させ、酢酸エチル１４０ｍｌで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム ５０ｍｌ、
水５０ｍｌで順次洗浄し、有機層を濃縮した。残渣に酢
酸エチル２０ｍｌ添加し、還流下加熱し溶解させ、放冷
し晶出させた。約５℃に冷却し１時間攪拌後、結晶ろ取
し、冷酢酸エチル２５ｍｌで結晶洗浄した。湿結晶を乾
燥させて、目的物を６．１４ｇ得た。

【０４４２】実施例１３ １−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾ−ルの製造

【０４４３】

【化１４６】

【０４４４】１，２，３−トリアゾ−ル１６２３ｍｇ
(２３.５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム２３５３ｍｇ
(１５.７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム９４０ｍｇ(２
３.５ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコ−ル６.２ｍｌに加
え、１時間環流攪拌した。１−クロロ−４−フェニルブ
タン(２６４８ｍｇ， １５.７ｍｍｏｌ）をｔ−アミル
アルコ−ル６.２ｍｌに溶解し、還流下１時間で滴下し
た。２時間環流攪拌した。室温に冷却しトルエン５０ｍ
ｌを加えた。水洗５０ｍｌ×２した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝４/１→１/
３）で精製した。１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾ−ルを無色油状物として２.５６
ｇ得た。収率８１％。２−(４−フェニルブチル）−２
Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルを無色油状物として３６
０ｍｇ得た。収率１１％。

【０４４５】１−（４−フェニルブチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ）−１.
５９〜１.７０(２Ｈ，ｍ）−１.８７〜２.００(２Ｈ，
ｍ）， ２.６５(２Ｈ，ｔ，J＝７.５４Ｈｚ），４.３９
(２Ｈ，ｔ，J＝７.１２Ｈｚ）， ７.１２〜７.３０(５
Ｈ，ｍ）， ７.５０(１Ｈ，ｓ)， ７.６９(１Ｈ，ｓ).

【０４４６】２−(４−フェニルブチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ）−１.
５８〜１.６７(２Ｈ，ｍ）−１.９６〜２.０７(２Ｈ，
ｍ）， ２.６５(２Ｈ，ｔ，J＝７.６３Ｈｚ），４.４７
(２Ｈ，ｔ，J＝７.０４Ｈｚ）， ７.１３〜７.３０(５
Ｈ，ｍ）， ７.５９(２Ｈ，ｓ).

【０４４７】実施例１４ １−(２−フェニルエチル)−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾ−ルの製造

【０４４８】

【化１４７】

【０４４９】１，２，３−トリアゾ−ル１６３４ｍｇ
(２３.７ｍｍｏｌ)、よう化ナトリウム２３６４ｍｇ(１
５.８ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム９４６ｍｇ(２３.７
ｍｍｏｌ)をｔ−アミルアルコ−ル６.２ｍｌに加え１時
間環流攪拌した。１−クロロ−２−フェニルエタン(２
２１７ｍｇ， １５.８ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコ−
ル６.２ｍｌに溶解し、還流下１時間で滴下した。３.５
時間環流攪拌した。室温に冷却しトルエン５０ｍｌを加
えた。水洗５０ｍｌ×２した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１→１/３）で
精製した。１−(２−フェニルエチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ルを無色油状物として２.０ｇ得
た。収率７３％。２−(２−フェニルエチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾ−ルを無色油状物として３１５ｍ
ｇ得た。収率１２％。

【０４５０】１−（４−フェニルエチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ３.３
２(２Ｈ，ｔ，J＝７.２０Ｈｚ）， ４.６２(２Ｈ，ｔ，
J＝７.１７Ｈｚ）， ７.０７〜７.１１(２Ｈ，ｍ），
７.２１〜７.３２(４Ｈ，ｍ)， ７.６１(１Ｈ，ｓ).

【０４５１】２−(４−フェニルエチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ３.２
８(２Ｈ，ｔ，J＝７.７９Ｈｚ）， ４.６８(２Ｈ，ｔ，
J＝７.６０Ｈｚ）， ７.１５〜７.３２(５Ｈ，ｍ），
７.５９(２Ｈ，ｓ).

【０４５２】実施例１５ １−フェニル−２−(１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル
１−イル)エタノンの製造

【０４５３】

【化１４８】

【０４５４】１，２，３−トリアゾ−ル１６８９ｍｇ
(２４.４５ｍｍｏｌ)、よう化ナトリウム２４４３ｍｇ
(１６.３ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム９７８ｍｇ(２
４.４５ｍｍｏｌ)をｔ−アミルアルコ−ル６.５ｍｌに
加え、１時間環流攪拌した。２−クロロ１−フェニルエ
タノン(２５２０ｍｇ， １６.３ｍｍｏｌ)をｔ−アミル
アルコ−ル１３ｍｌに溶解し、還流下１時間で滴下し
た。１時間環流攪拌した。室温に冷却しトルエン５０ｍ
ｌを加えた。水洗５０ｍｌ×２した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/２→１/
４)で精製した。１−フェニル−２−(１Ｈ−１，２，３
−トリアゾ−ル１−イル）エタノンを褐色結晶として
１.３８ｇ得た。収率４５％。 １−フェニル２−(２Ｈ
−１，２，３−トリアゾ−ル２−イル)エタノンを黄色
結晶として５５０ｍｇ得た。収率１８％。

【０４５５】１−フェニル−２−(１Ｈ−１，２，３−
トリアゾ−ル１−イル）エタノン¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ５.９
１(２Ｈ，ｓ）， ７.５２〜７.５８(２Ｈ，ｍ）， ７.
６５〜７.６９(１Ｈ，ｍ）， ７.７４(１Ｈ，ｄ，J＝
０.９５Ｈｚ）， ７.８０(１Ｈ，ｄ，J＝０.９５Ｈ
ｚ）， ７.９９〜８.０３(２Ｈ，ｍ).

【０４５６】１−フェニル−２−(２Ｈ−１，２，３−
トリアゾ−ル２−イル）エタノン¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ５.９
２(２Ｈ，ｓ）， ７.４９〜７.５５(２Ｈ，ｍ）， ７.
６２〜７.６６(１Ｈ，ｍ）， ７.７４(２Ｈ，ｓ），７.
９５〜７.９９(２Ｈ，ｍ).

【０４５７】実施例１６ １−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルの製造

【０４５８】

【化１４９】

【０４５９】１，２，３−トリアゾ−ル１５２３ｍｇ
(２２.０５ｍｍｏｌ)、よう化ナトリウム２２０３ｍｇ
(１４.７ｍｍｏｌ)、水酸化ナトリウム８８２ｍｇ(２
２.０５ｍｍｏｌ)をｔ−アミルアルコ−ル５.８ｍｌに
加え、１時間環流攪拌した。ベンジルクロリド (１８６
１ｍｇ， １４.７ｍｍｏｌ)をｔ−アミルアルコ−ル５.
８ｍｌに溶解し、還流下１時間で滴下した。１時間環流
攪拌した。室温に冷却しトルエン５０ｍｌを加えた。水
洗５０ｍｌ×２した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン/酢酸エチル＝３/１→１/３)で精製し
た。１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルを
白色結晶として２.１０ｇ得た。収率９０％。 ２−ベン
ジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルを白色結晶とし
て１４０ｍｇ得た。収率６％。

【０４６０】１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ５.５
６(２Ｈ，ｓ）， ７.２４〜７.２８(２Ｈ，ｍ）， ７.
３３〜７.４０(３Ｈ，ｍ）， ７.４７(１Ｈ，ｓ)，７.
７０(１Ｈ，ｓ).

【０４６１】２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ５.６
１(２Ｈ，ｓ）， ７.２６〜７.３５(５Ｈ，ｍ)， ７.
６３(２Ｈ，ｓ).

【０４６２】実施例１７ １−(１−ナフチルメチル)−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾ−ルの製造

【０４６３】

【化１５０】

【０４６４】１，２，３−トリアゾ−ル１４５４ｍｇ
(２１.０５ｍｍｏｌ）、よう化ナトリウム２１０３ｍｇ
(１４.０３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム８４２ｍｇ
(２１.０５ｍｍｏｌ）をｔ−アミルアルコ−ル５.５ｍ
ｌに加え、１時間環流攪拌した。１−(クロロメチル）
ナフタレン (２４７８ｍｇ， １４.０３ｍｍｏｌ）をｔ
−アミルアルコ−ル５.５ｍｌに溶解し、還流下１時間
で滴下した。１時間環流攪拌した。室温に冷却しトルエ
ン５０ｍｌを加えた。水洗５０ｍｌ×２した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝２
/１→１/３）で精製した。１−(１−ナフチルメチル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルを白色結晶として
２.４７ｇ得た。収率８４％。 ２−(１−ナフチルメチ
ル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ルを無色油状物と
して１３６ｍｇ得た。収率５％。

【０４６５】１−(１−ナフチルメチル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ６.０
２(２Ｈ， ｓ），７.３３(１Ｈ， ｓ）， ７.４１〜７.
５５(４Ｈ， ｍ）， ７.６４(１Ｈ， ｓ）， ７.８９〜
７.９７(３Ｈ， ｍ).

【０４６６】２−(１−ナフチルメチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾ−ル¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃， δ， ３００ＭＨｚ） ６.０
６(２Ｈ， ｓ），７.４１〜７.５７(４Ｈ， ｍ）， ７.
６２(２Ｈ， ｓ）， ７.８４〜７.８９(２Ｈ，ｍ)，
８.１５(１Ｈ，ｄ，J＝７.９６Ｈｚ).

【０４６７】参考例１１ ２，２−ジクロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン
の製造

【０４６８】

【化１５１】

【０４６９】トシルヒドラジン（２３４ｇ，１．２６ｍ
ｏｌ）をプロピオン酸（２Ｌ）に懸濁し、１５〜２０℃
でジクロロアセトアルデヒド（１４２ｇ，１．２６ｍｏ
ｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、氷冷下３時間
攪拌した。析出結晶をろ取しトルエンで洗浄した。減圧
乾燥し、２，２−ジクロロアセトアルデヒド トシルヒ
ドラゾン（２４７ｇ）を得た。収率７０％．

【０４７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）２．４７（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．３４〜７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８０〜
７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．

【０４７１】参考例１２ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４７２】

【化１５２】

【０４７３】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を水
に溶かし、トルエンおよび２Ｎ−水酸化ナトリウム（１
０ｍｌ）を加え、分液した。２０％食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタ
ノール（８ｍｌ）に溶解し、２，２−ジクロロアセトア
ルデヒド トシルヒドラゾン（２．６１ｇ，９．２８ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）懸濁液を１５〜２０
℃で滴下した後、室温で２時間攪拌した。メタノールを
加え均一にした後、ＨＰＬＣで定量した。１−［４−
（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾールが２７０ｍｇ存在した。定量
収率２５％．

【０４７４】実施例１８ ４−アミノ−４’−メトキシブチロフェノン トリフル
オロメタンスルホン酸塩の製造

【０４７５】

【化１５３】

【０４７６】トリフルオロメタンスルホン酸（４ｍｌ）
を氷冷し、４−アミノ酪酸（１０９３ｍｇ，１０．６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。次いでアニソール（１ｍｌ，９．２
５ｍｍｏｌ）を加えた。加熱し８０℃で５０分間攪拌し
た。室温まで冷却した後、氷冷下、水（１７ｍｌ）に滴
下した。氷冷下で２０分間攪拌し、さらに−１０℃で３
０分間攪拌した。結晶をろ過し、氷冷した飽和食塩水で
洗浄した。減圧乾燥し、４−アミノ−４’−メトキシブ
チロフェノン トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．
４７ｇ）を得た。収率７８％．

【０４７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ，３００ＭＨｚ）
１．８８〜１．９９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９５〜６．９９
（２Ｈ，ｍ），７．８６〜７．９１（２Ｈ，ｍ）．

【０４７８】実施例１９ １−（４−アミノブチル）−４−メトキシベンゼン 塩
酸塩の製造

【０４７９】

【化１５４】

【０４８０】４−アミノ−４’−メトキシブチロフェノ
ン トリフルオロメタンスルホン酸塩（６０ｇ，１７
４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水＝１／１
（６００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン
（含水品）（６ｇ）を加え、水素圧０．８ＭＰａ、５０
℃で７時間接触還元を行った。触媒をろ過し、トルエン
（３６０ｍｌ）および２Ｎ−水酸化カリウム（１８０ｍ
ｌ）を加え分液し、水層をトルエン（３６０ｍｌ）で抽
出した。有機層を合わせ、２０％食塩水で３回洗浄し
た。減圧濃縮して得られた残留物に２−プロパノール
（３００ｍｌ）を加え、氷冷下、濃塩酸（３４ｍｌ）を
滴下した。減圧濃縮して得られた残留物に、２−プロパ
ノール（３００ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。さらに、
２−プロパノール（３００ｍｌ）を加え、減圧濃縮し
た。得られた残留物にイソプロピルエーテル（２００ｍ
ｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。析出結晶をろ取
した。減圧乾燥し、１−（４−アミノブチル）−４−メ
トキシベンゼン 塩酸塩（３２．１ｇ）を得た。収率８
５％．

【０４８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ，３００ＭＨｚ）
１．５４〜１．５７（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．８５〜６．８８
（２Ｈ，ｍ），７．１２〜７．１５（２Ｈ，ｍ）．

【０４８２】実施例２０ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４８３】

【化１５５】

【０４８４】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を水
に溶かし、トルエン（１０ｍｌ）および２Ｎ−水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）を加え、分液した。２０％食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、２，２−ジ
クロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン（２．６１
ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）懸濁
液を１５〜２０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加
え、攪拌下、飽和重曹水（５０ｍｌ）を加え、１０分後
に分液した。さらに飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮し
た。シリカゲルカラム精製を行い、１−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール（１．１ｇ）を得た。収率１００％．

【０４８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）１．５７〜１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８６〜１．
９７（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ），６．７８〜６．８３（２Ｈ，ｍ），
７．０１〜７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．
８Ｈｚ）．

【０４８６】実施例２１ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４８７】

【化１５６】

【０４８８】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を水
に溶かし、トルエン（１０ｍｌ）および２Ｎ−水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）を加え、分液した。２０％食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、２，２−ジ
クロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン（２．６１
ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）懸濁
液を１５〜２０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加
え、攪拌下、２Ｎ−水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を加
え、１０分後に分液し、ＨＰＬＣで定量した。１−［４
−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾールが４１７ｍｇ存在した。定
量収率３９％．

【０４８９】実施例２２ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０４９０】

【化１５７】

【０４９１】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（１．０ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を水
に溶かし、トルエン（１０ｍｌ）および２Ｎ−水酸化ナ
トリウム（１０ｍｌ）を加え、分液した。２０％食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、２，２−ジ
クロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン（２．６１
ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）を懸
濁液を１５〜２０℃で滴下した。室温で２時間攪拌した
後、減圧濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加
え、攪拌下、２５％アンモニア水（５０ｍｌ）を加え、
１０分後に分液し、ＨＰＬＣで定量した。１−［４−
（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾールが８２９ｍｇ存在した。定量
収率７７％．

【０４９２】実施例２３ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メタンスルホ
ン酸塩

【０４９３】

【化１５８】

【０４９４】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（２．０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を水
（１０ｍｌ）に溶かし、トルエン（２０ｍｌ）および２
Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。分液し、
２０％食塩水（１０ｍｌ）で２回で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣にメタノール（５
ｍｌ）を加え、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０
ｍｌ）に溶かした。このメタノール溶液を、２，２−ジ
クロロアセトアルデヒド トシルヒドラゾン（５２１３
ｍｇ，１８．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）
懸濁液に、２０〜２５℃で滴下し、室温で１時間２０分
攪拌した。トルエン（２０ｍｌ）および飽和重曹水（６
０ｍｌ）の混液に反応液を注ぎ、室温で５０分間攪拌し
た。減圧濃縮により有機溶媒を留去した後、トルエン
（４０ｍｌ）で抽出した。４Ｎ−水酸化ナトリウム（３
０ｍｌ）を加え、５０−６０℃に加熱し分液した。水
（３０ｍｌ）を加え、５０−６０℃に加熱し、分液し
た。水（３０ｍｌ）を加え、５０−６０℃に加熱し、分
液した。２０％クエン酸（１５ｍｌ）および飽和食塩水
（１５ｍｌ）の混液で洗浄した。飽和重曹水（３０ｍ
ｌ）で洗浄後、さらに水（３０ｍｌ）で洗浄した後、減
圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶かし、
氷冷下、メタンスルホン酸（０．４９ｍｌ，７．５５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。酢酸エチル（２ｍｌ）を加え、氷冷
下で５０分間攪拌した。析出結晶をろ取し、氷冷した酢
酸エチル（８ｍｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、１−［４
−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イル］−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール メタンスルホン酸塩
（２．１９ｇ）を得た。収率７２％．

【０４９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）１．４０〜１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７４〜
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，
ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７
９〜６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０４〜７．０９（２
Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），
８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．

【０４９６】実施例２４ １−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−イ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール 塩酸塩

【０４９７】

【化１５９】

【０４９８】１−（４−アミノブチル）−４−メトキシ
ベンゼン 塩酸塩（２．０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を水
（１０ｍｌ）に溶かし、トルエン（２０ｍｌ）および２
Ｎ−水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。分液し、
２０％食塩水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧濃縮し、メタノール（５ｍｌ）を
加え、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に
溶かした。このメタノール溶液を、２，２−ジクロロア
セトアルデヒド トシルヒドラゾン（５２１３ｍｇ，１
８．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）スラリー
に、２０〜２５℃で滴下し、室温で３時間攪拌した。ト
ルエン（１９ｍｌ）および飽和重曹水（５７ｍｌ）の混
液に反応液を注ぎ、室温で５０分間攪拌した。減圧濃縮
により有機溶媒を留去し、トルエン（４０ｍｌ）で抽出
した。４Ｎ−水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、５
０−６０℃に加熱し、分液した。水（３０ｍｌ）を加
え、５０−６０℃に加熱し、分液した。水（３０ｍｌ）
を加え、５０−６０℃に加熱し、分液した。２０％クエ
ン酸（１５ｍｌ）で洗浄した。水（２０ｍｌ）で３回、
次いで飽和重曹水（３０ｍｌ）で、次いで水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をエタノール（１０
ｍｌ）に溶かし濃塩酸（２．５ｍｌ）を加えた。減圧濃
縮し、２−プロパノールを加え、減圧濃縮した。酢酸エ
チルを加え、減圧濃縮した。酢酸エチル（１０ｍｌ）を
加えて粉砕し、室温で４０分間攪拌した。析出結晶をろ
取、減圧乾燥し、１−［４−（４−メトキシフェニル）
ブタン−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
塩酸塩（１．６１ｇ）を得た。収率６８％．

【０４９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）１．３９〜１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７３〜
１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７７〜６．８３（２Ｈ，
ｍ），７．０２〜７．０７（２Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
０．７Ｈｚ）．

【０５００】参考例１３ ４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェノールの製造

【０５０１】

【化１６０】

【０５０２】１−［４−（４−メトキシフェニル）ブタ
ン−１−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メ
タンスルホン酸塩（４．０ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）を
４８％臭化水素酸（８ｍｌ）に加え、８０〜９０℃で６
時間加熱した。氷冷し、４Ｎ−水酸化ナトリウム（３２
ｍｌ）を滴下した後、トルエンで洗浄した。水層に６Ｎ
塩酸を加え、ｐＨ６．３にした。酢酸エチル（３０ｍ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で抽出し、
水洗した。活性炭（２００ｍｇ）を加え、室温で１０分
間攪拌した。ろ過し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）を加え、還流した。３０分間放冷攪拌し
た後、ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、さらに室温で３０
分間攪拌した。析出結晶をろ取し、減圧乾燥した。４−
［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
ブチル］フェノール（２．２５ｇ）を得た。収率８５
％．

【０５０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−
ｄ₆，δ，３００ＭＨｚ）１．４８〜１．５９（２Ｈ，
ｍ），１．８０〜１．９１（２Ｈ，ｍ），２．４９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），６．６８〜６．７３（２Ｈ，ｍ），６．
８７〜６．９１（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝０．７Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈ
ｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．

【０５０４】参考例１４ ４−（トリフルオロメチル）シンナムアミドの製造

【０５０５】

【化１６１】

【０５０６】４−（トリフルオロメチル）けい皮酸（６
４．８５ｇ，３００ｍｍｏｌ）をトルエン（３２５ｍ
ｌ）およびジメチルホルムアミド（２．２ｍｌ）に加え
た。塩化チオニル（２６．３ｍｌ，３６１ｍｍｏｌ）を
室温で滴下し、４５℃で２時間加熱した。得られた反応
液を、２５％アンモニア水（３２５ｍｌ）に５〜２０℃
を保ちつつ滴下した後、室温で１時間攪拌した。析出結
晶をろ過し、水およびイソプロピルエーテルで洗浄し
た。減圧乾燥し、４−（トリフルオロメチル）シンナム
アミド（６０．７６ｇ）を得た。収率９４％．

【０５０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−
ｄ₆，δ，３００ＭＨｚ）５．９３（１Ｈ，ｓ），６．
５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７５（１
Ｈ，ｓ），７．４８〜７．５３（５Ｈ，ｍ）．

【０５０８】参考例１５ ４−（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オ
キサゾールの製造

【０５０９】

【化１６２】

【０５１０】４−（トリフルオロメチル）シンナムアミ
ド（１ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロ
アセトン（１．１ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）をトルエン
（５ｍｌ）に加え、８時間加熱還流した。酢酸エチル
（２０ｍｌ）を加え、水（２０ｍｌ）で２回洗浄した
後、減圧濃縮した。残留物にメタノール（４ｍｌ）を加
え、室温で攪拌した。結晶をろ過、減圧乾燥し、４−
（クロロメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサ
ゾール（７３３ｍｇ）を得た。収率５５％．

【０５１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）４．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．４Ｈｚ），７．５４〜７．６８（６Ｈ，ｍ）．

【０５１２】参考例１６ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフ
ルオロメチル）フェニル）エテニル］−１，３−オキサ
ゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【０５１３】

【化１６３】

【０５１４】４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェノール（４００ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５２９ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（２７９ｍｇ，２．０２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５〜７５℃で４時間攪拌した。４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を追
加し、６５〜７５℃でさらに３時間攪拌した。室温まで
冷却した後、水（５ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）の順
で加え、室温で４０分間攪拌した。析出結晶をろ取し、
水洗した。減圧乾燥し、１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エ
テニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキ
シ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール（７９９ｍｇ）を得た。収率９３％．

【０５１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．
９９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
１（２Ｈ，ｓ），６．８９〜７．０８（５Ｈ，ｍ），
７．４９〜７．７０（８Ｈ，ｍ）．

【０５１６】参考例１７ （Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２−プロペンアミド

【０５１７】

【化１６４】

【０５１８】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペン酸（２４００ｇ，１１．
１ｍｏｌ）およびＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド）（８２ｍＬ）をトルエン（１２Ｌ）に加えた。ＳＯ
Ｃｌ₂（５２．６ｍＬ，７２１ｍｍｏｌ）を室温で滴下
し、４５〜５０℃で１時間撹拌を行った。室温に冷却し
たトルエン溶液を２５％アンモニア水（１２Ｌ）に、５
〜２５℃で滴下した。４５〜５５℃で１時間撹拌した。
室温に放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。析出結晶
を濾取し、水（１２Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）
−２−プロペンアミド（２２９３ｇ，１０．７ｍｏｌ）
を得た。収率９６％。

【０５１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ，３００
ＭＨｚ）６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），
７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．９Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．６７〜７．
８３（４Ｈ，ｍ）．

【０５２０】実施例２５ ４−（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール

【０５２１】

【化１６５】

【０５２２】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（１０．０ｇ，４
６．５ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン（１
１．０ｇ，８６．６ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）
に加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて８．５時間還
流共沸脱水した。反応液を減圧濃縮した。残留物にジメ
チルスルホキシド（５０ｍＬ）および酢酸ソーダ３水和
物（１５．８ｇ，１１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。７０
〜７５℃で４時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を
加えた。室温に放冷撹拌後、氷冷下１時間撹拌した。析
出結晶を濾取し、冷メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し
た。減圧乾燥し、４−（アセトキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（１３．１ｇ）
を得た。収率６５％。

【０５２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）２．１１（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．５５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．５８〜７．６２
（５Ｈ，ｍ）．

【０５２４】実施例２６ ４−（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール

【０５２５】

【化１６６】

【０５２６】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（９５０ｇ，４．
４２ｍｏｌ）、１，３−ジクロロアセトン（１０４５
ｇ，８．２３ｍｏｌ）をトルエン（４．７５Ｌ）に加
え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて８時間還流共沸脱
水した。反応の途中、共沸混合物（２．３８Ｌ）を除去
した。反応液を減圧濃縮し、残留物にジメチルスルホキ
シド（４．７５Ｌ）、酢酸ソーダ（９０５ｇ，１１．０
ｍｏｌ）を加えた。７０〜８０℃で３．５時間撹拌し
た。メタノール（４．７５Ｌ）を加えた。室温に放冷撹
拌後、氷冷下１時間撹拌した。析出結晶を濾取し、冷メ
タノール（１．９Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、４−
（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（ト
リフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オ
キサゾール（１５６０ｇ）を得た。収率５１％

【０５２７】実施例２７ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【０５２８】

【化１６７】

【０５２９】４−（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（２０．０ｇ，６４．３ｍ
ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶解
し、５０℃で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍ
Ｌ，７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。約４０℃で１５分撹
拌した。同温度で水（２００ｍＬ）を加えた。室温に放
冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。析出結晶を濾取
し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、収率９５
％で４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−
１，３−オキサゾール（１６．４ｇ，６１．１ｍｍｏ
ｌ）を得た。得られた４−（ヒドロキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（１．００ｇ，
３．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．９５ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）（１５ｍＬ）に加えた。氷冷下塩化メタ
ンスルホニル（０．４５ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を滴
下した。同温度で１時間撹拌した後、同温度で４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（９００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およ
び臭化テトラノルマルブチルアンモニウム（６０ｍｇ，
０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃以下で２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）
を滴下した。１時間還流撹拌した。室温に放冷撹拌後、
有機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール（２０ｍ
Ｌ）を加え、還流撹拌した。同温度で水（２０ｍＬ）を
滴下した。室温に放冷撹拌後、氷冷して析出結晶を濾
取、水（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、［１−
［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール（１．６１ｇ，３．４４ｍｍ
ｏｌ）を得た。収率８８％。

【０５３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）１．５７〜１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．
９９（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
１（２Ｈ，ｓ），６．８９〜７．０８（５Ｈ，ｍ），
７．４９〜７．７０（８Ｈ，ｍ）．

【０５３１】実施例２８ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリ
フルオロメチル）フェニル）エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【０５３２】

【化１６８】

【０５３３】４−（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（１５５６ｇ，２．２３ｍ
ｏｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（２．４Ｌ，
４．８ｍｏｌ）および活性炭（４７ｇ）をメタノール
（４．７Ｌ）に加えた。１時間還流撹拌した。活性炭お
よび不溶物を加圧濾過して除去した。メタノール／水
（２：１）（４７０ｍＬ）で洗浄した。濾洗液を合わせ
て還流した。同温度で水（３．３Ｌ）を加えた。室温に
放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。析出結晶を濾
取、水（４．７Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、収率９５
％で４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−
１，３−オキサゾール（５６８．５ｇ，２．１１ｍｏ
ｌ）を得た。

【０５３４】得られた４−（ヒドロキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５６７ｇ，
２．１１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（３４０ｇ，２．６３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４Ｌ）に
加えた。氷冷下塩化メタンスルホニル（３０２ｇ，２．
６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５６７ｍＬ）溶液を滴下した。
同温度で１時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２７．３ｇ，０．２１ｍｏｌ）、塩化メタンスルホ
ニル（２４．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５７ｍ
Ｌ）溶液を追加して加えた。１．５時間還流撹拌した。
室温に放冷後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．９
６ｋｇ，７．３５ｍｏｌ）を滴下した。同温度で４−
［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
ブチル］フェノール（５０３ｇ，２．３２ｍｏｌ）およ
び臭化テトラノルマルブチルアンモニウム（６８．０
ｇ，０．２１ｍｏｌ）を加えた。４時間還流撹拌した。
同温度で水（３．１Ｌ）およびメタノール（７．４Ｌ）
を滴下した。室温に放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌し
た。析出結晶を濾取、ＴＨＦ／メタノール／水（１：
１：２）（２．８Ｌ）、水（２．８Ｌ）および冷メタノ
ール（２．８Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、［１−［４
−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール−４
−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール（８８３ｇ，１．８８ｍｏｌ）を
得た。収率８５％。

【０５３５】参考例１８ ４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフロロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−
オキサゾール

【０５３６】

【化１６９】

【０５３７】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（２０．０ｇ，９
２．９ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に加え、１，
３−ジクロロアセトン（２２．０ｇ，１７３．３ｍｍｏ
ｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）を加えた。９時間還流
共沸脱水した。これを２等分し、一方を減圧濃縮した。
残留物にジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）、酢酸ソ
ーダ３水和物（１５．９ｇ，１１６．８ｍｍｏｌ）およ
び水（２０ｍＬ）を加えた。７０〜７５℃で４．５時間
攪拌した。同温度で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（６
０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。室温に放冷後、トル
エン（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を加え分液
した。５％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮し
た。残留物にメタノール（１０ｍＬ）を加え、６０℃に
加熱して溶解させた。室温に放冷撹拌後、氷冷して１時
間撹拌した。析出結晶を濾過し、冷メタノール（５ｍ
Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、４−（ヒドロキシメチ
ル）−２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾール
（５．９６ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）を得た。収率４８
％。

【０５３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）２．８３（１Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈ
ｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．
５５〜７．６６（５Ｈ，ｍ）．

【０５３９】参考例１９ ４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール

【０５４０】

【化１７０】

【０５４１】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（４．３０ｇ，２
０．０ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン
（４．７５ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍ
Ｌ）に加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて６時間還
流共沸脱水した。室温に放冷後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、
水（３０ｍＬ）および炭酸カリウム（１３．７ｇ，９
９．１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１．５時間撹拌
した。室温に放冷後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および
水（１５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を水／飽和
食塩水（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層に
酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）で
２回洗浄後、減圧濃縮した。残留物にエタノール（３０
ｍＬ）を加えた。水（３８ｍＬ）を加えて析出した結晶
を濾取し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、４
−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール（３．３ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を得
た。収率６２％。

【０５４２】参考例２０ ［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イ
ル］メチルメタンスルホナート

【０５４３】

【化１７１】

【０５４４】４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（５．０ｇ，１８．６ｍｍ
ｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２．４
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）に加え、氷冷下、
塩化メタンスルホニル（１．８ｍＬ，２３．３ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。同温度でＴＨＦ（２５ｍＬ）を加え４
０分撹拌した。室温でさらに１時間撹拌を行った。水
（２５ｍＬ）を加えて酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し
た。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ
て酢酸エチル（２５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を
合わせて濃縮した。残留物に酢酸エチル（４０ｍＬ）お
よびイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。６０
℃に加熱して溶解した。室温に放冷撹拌後、氷冷下イソ
プロピルエーテル（１０ｍＬ）を加えて析出結晶を濾取
した。イソプロピルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。
減圧乾燥し、［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾー
ル−４−イル］メチルメタンスルホナート（５．１ｇ，
１４．５ｍｍｏｌ）を得た。収率７８％。

【０５４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，３００ＭＨ
ｚ）３．０９（３Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｓ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），７．６０〜７．６９
（４Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．

【０５４６】参考例２１ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【０５４７】

【化１７２】

【０５４８】［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾー
ル−４−イル］メチルメタンスルホナート（５００ｍ
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、４−［４−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（３
４４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および臭化テトラノルマ
ルブチルアンモニウム（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（３．０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温
で５時間撹拌した。１０％食塩水（１０ｍＬ）を加えて
酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％食
塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて濃
縮した。残留物にエタノール（１５ｍＬ）を加えた。加
熱還流して溶解した。室温に放冷撹拌後、氷冷下１時間
撹拌した。析出結晶を濾取、冷エタノール（２ｍＬ）で
洗浄した。減圧乾燥し、［１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エ
テニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキ
シ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール（５５６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を得た。収率８
１％。

【０５４９】実施例２９ ［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−（４−トリ
フルオロメチル）フェニル）エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【０５５０】

【化１７３】

【０５５１】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（４．００ｇ，１
８．５９ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン
（３．５４ｇ，２７．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４
ｍＬ）に加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて３時間
還流共沸脱水した。同温度で硫酸（９１ｍｇ）のトルエ
ン（１ｍＬ）溶液を添加し、さらに３．５時間還流共沸
脱水した。反応液を減圧濃縮し、残留物にＴＨＦ（２０
ｍＬ）および臭化テトラノルマルブチルアンモニウム
（４２８ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２０〜
３０℃で３０％水酸化カリウム水溶液（１２．４２ｇ，
６６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１５分間撹拌
した。４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）ブチル］フェノール（２．８９ｇ，１３．２
８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流撹拌した。同温度で
水（１３．４ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を滴
下した。室温に放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。
析出結晶を濾取し、冷メタノール（４０ｍＬ）で洗浄し
た。減圧乾燥し、［１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］
−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．
３５ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を得た。収率８６％。

【０５５２】参考例２２ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．０ｇ）を水/１
−プロパノール＝１/９（６５ｍｌ）に加え、さらに活
性炭１００ｍｇを加えた。加熱還流した後、不溶物を熱
時ろ過し、水/１−プロパノール＝１/９（５ｍｌ）で洗
浄した。ろ洗液を再度還流させた後、放冷し５０から５
５℃で30分攪拌した。同温度で水５６ｍｌ滴下した。５
０から６０℃で２０時間攪拌した後、結晶をろ過し、５
０℃の水で洗浄した。４０℃で減圧乾燥し、１−［４−
［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾールを結晶として４．２９ｇ得た。
（特願２０００−１０８２０４の実施例４で得られるも
のと同一結晶）収率９２％。

【０５５３】該結晶を粉末Ｘ線回析により分析した結果
を以下に示す。該結晶は粉末Ｘ線回析の回析角（２θ）
が１５．８８、２１．２２、２１．８２度に特徴的なピ
ークが現れる粉末Ｘ線回析パターンを示した。粉末Ｘ線
チャートを図１に示す。

【０５５４】実施例３０ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１５０．０ｇ）をア
セトン１．５Ｌに加えた。加熱還流させた後、不溶物を
濾去した。アセトン６０ｍｌで洗浄した。ろ洗液を還流
させた後、還流下、水１５０ｍｌを滴下した。放冷攪拌
し３０℃にした。水３９０ｍｌを滴下し室温２時間、氷
冷下５．５時間攪拌した。ろ過し、氷冷したアセトン/
水＝１/１（３００ｍｌ×２）で洗浄した。４０℃で減
圧乾燥し１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４
−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，
３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブ
チル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを結晶として
１４１．４ｇ得た。収率９４％。

【０５５５】該結晶を粉末Ｘ線回析により分析した結果
を以下に示す。該結晶は粉末Ｘ線回析の回析角（２θ）
が６．９８、１４．０２、１７．５６、２１．１０、２
４．７０度に特徴的なピークが現れる粉末Ｘ線回析パタ
ーンを示した。粉末Ｘ線チャートを図２に示す。

【０５５６】参考例２３ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メタンスルホン酸塩
の製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール (１．０ｇ)を酢酸エ
チル５０ｍｌ、テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ
た。メタンスルホン酸(２０５ｍｇ)をテトラヒドロフラ
ン５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。晶出した。室温２
０分、氷冷５０分攪拌後、液量が約半分になるように減
圧濃縮した。氷冷３０分攪拌後、ろ過し酢酸エチル/イ
ソプロピルエーテル=１/１(３ml)で洗浄した。減圧乾燥
(４０℃)し１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール メタ
ンスルホン酸塩を１．１８ｇ得た。収率９８%。

【０５５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、
δ）１．６１〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．９４〜２．
０５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３５
Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１４Ｈｚ）５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９１〜
７．１３（５Ｈ，ｍ），７．６０〜７．７４（６Ｈ，
ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．

【０５５８】参考例２４ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩の製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール(１．０ｇ)を酢酸エチ
ル５０ｍｌ,テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させた。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(４０６ｍｇ)をテトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。晶出し
た。室温２時間２０分攪拌後、ろ過し酢酸エチル/イソ
プロピルエーテル＝１/１(３ｍｌ)で洗浄した。減圧乾
燥(４０℃)し１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−
１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニ
ル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールｐ−ト
ルエンスルホン酸塩を１．１ｇ得た。収率８０％。

【０５５９】¹Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，
δ） １．５８〜１．６６(２Ｈ,ｍ),１．９０〜２．０
１(２Ｈ,ｍ),２．３１(３Ｈ,ｓ), ２．５９(２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７．２８Ｈｚ), ４．４９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．０６Ｈ
ｚ), ５．０５(２Ｈ、ｓ),６．８８〜７．１９(７Ｈ,
ｍ), ７．６１〜７．８１(８Ｈ,ｍ), ８．０２(１Ｈ,
ｓ),８．１６(１Ｈ,ｓ).

【０５６０】参考例２５ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ベンゼンスルホン酸
塩の製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール (１．０ｇ)を酢酸エ
チル５０ｍｌ,テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ
た。ベンゼンスルホン酸一水和物(３７６ｍｇ)をテトラ
ヒドロフラン５ｍｌに溶解した溶液を滴下した。晶出し
た。室温２時間攪拌後、ろ過し酢酸エチル/イソプロピ
ルエーテル＝１/１(３ｍｌ)で洗浄した。減圧乾燥(４０
℃)し１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール ベンゼンスル
ホン酸塩を１．０５ｇ得た。収率７８％。

【０５６１】¹Ｈ−ＨＮＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃＋
ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ) １．５４〜１．６６(２Ｈ,ｍ),
１．８８〜１．９９(２Ｈ,ｍ), ２．５８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．４７Ｈｚ), ４．４４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１７Ｈｚ),
５．００(２Ｈ,ｓ),６．８７〜７．０６(５Ｈ,ｍ),
７．３９〜７．４４(３Ｈ,ｍ),７．５３〜７．７０(６
Ｈ,ｍ), ７．８０(１Ｈ,ｓ), ７．８７〜７．９１(２
Ｈ,ｍ)，７．９９(１Ｈ,ｓ).

【０５６２】参考例２６ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール 硫酸塩の製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール (１．０ｇ)を酢酸エ
チル５０ｍｌ,テトラヒドロフラン５ｍｌに溶解させ
た。硫酸(２０９ｍｇ)をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶
解した溶液を滴下した。晶出した。室温４０分攪拌後、
ろ過し酢酸エチル(３ｍｌ)で洗浄した。減圧乾燥(４０
℃)し１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−
（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３
−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチ
ル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール 硫酸塩を１．
１３ｇ得た。収率９３％。

【０５６３】¹Ｈ−ＨＮＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃＋
ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ) １．５６〜１．６６(２Ｈ,ｍ),
１．８９〜２．００(２Ｈ,ｍ), ２．６０(２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝７．５０Ｈｚ), ４．４５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．１１Ｈ
ｚ),５．００(２Ｈ,ｓ), ６．８８〜７．１０(５Ｈ,
ｍ), ７．５３〜７．７０(５Ｈ,ｍ), ７．９３(１Ｈ,
ｓ), ７．８２(１Ｈ,ｓ), ７．８５(１Ｈ,ｓ).

【０５６４】参考例２７ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール 塩酸塩の製造 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール(１．５ｇ)をテトラヒ
ドロフラン７５ｍｌに溶解させた。濃塩酸(０．３ｍｌ)
を滴下した。晶出した。室温４０分攪拌後、ろ過し酢酸
エチル(３ｍｌ)で洗浄した。減圧乾燥(４０℃)し１−
［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフル
オロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾ
ール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール塩酸塩を１．０９ｇ得た。
収率６７％。

【０５６５】¹Ｈ−ＨＮＲ(３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ₃＋
ＤＭＳＯ−ｄ₆、δ) １．６０〜１．６６(２Ｈ,ｍ),
１．９３〜１．９８(２Ｈ,ｍ), ２．６１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝
７．５３Ｈｚ), ４．４３(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７．０８Ｈｚ),
５．０３(２Ｈ,ｓ), ６．９０〜７．０９(５Ｈ,ｍ),
７．５５〜７．８１(８Ｈ,ｍ).

【０５６６】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、チロシンキナ
ーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害作用を有する１−置換−
１，２，３トリアゾール化合物を、高収率かつ簡便な方
法で、効率よく工業的大量規模で製造することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例２２で得られた化合物の粉末Ｘ線回折チ
ャートを示す。

【図２】実施例３０で得られた化合物の粉末Ｘ線回折チ
ャートを示す。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１０月１６日（２００１．１０．
１６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【請求項４６】 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フ
ェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの
結晶。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年２月８日（２００２．２．８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６０

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１６０】Ｒ^b9で示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」としては、例えばＣ_6-14ア
リール、５ないし１４員複素環基などが挙げられる。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０１６８】Ｒ^b12で示される「置換基を有していても
よいアルケニレン」の「アルケニレン」としては、例え
ば、−ＣＨ＝ＣＨ−、―ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、―ＣＨ₂
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂
−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などのＣ_{2-1 0}アルケニレン
が挙げられる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２１５】化合物（ａＩＩａ）は、たとえば塩基性条
件下、化合物（ａＩＩ’）と化合物（ａａ）、（ａ
ｂ）、（ａｃ）または（ａｄ）とを反応させることによ
り製造することができる。すなわち、化合物（ａＩ
Ｉ’）と化合物（ａａ）または（ａｂ）とを反応させる
ことにより化合物（ａＩＩａ）中、Ｘ^a’がハロゲンで
ある化合物を製造することができ、化合物（ａＩＩ’）
と化合物（ａｃ）とを反応させることにより化合物（ａ
ＩＩａ）中、Ｘ^a’がＯＳＯ₂Ｒ^aである化合物を製造す
ることができ、化合物（ａＩＩ’）と化合物（ａｄ）と
を反応させることにより化合物（ａＩＩａ）中、Ｘ^a’
がＯＣＯＲ^aである化合物を製造することができる。こ
れらの反応はいずれも塩基性条件下で行われる。化合物
（ａＩＩ’）としてＭ^aがアルカリ金属原子またはアル
カリ土類金属原子であるものを用いる場合はそれ自体が
塩基性を示すので塩基を添加する必要はないが、化合物
（ａＩＩ’）としてＭ^aが水素原子であるものを用いる
場合は、通常反応液中に塩基を添加して行われる。該
「塩基」としては、たとえばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウ
ンデセンなどの第三級アミン類、またはピリジン、ピコ
リンなどの複素環芳香族有機塩基類などが好ましく用い
られる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２２２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０２２２】〔式中、Ｒ^a1a、Ｒ^a2a、Ｒ^a4aおよびＲ^a5a
が水素原子、Ｒ^a6aは、置換基として（i）置換基を有し
ていてもよいヒドロキシまたは（ii）置換基を有してい
てもよいチオールを有するフェニル、その他の記号は前
記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩は、
自体公知の方法、例えば特開平１１−６０５７１号公報
に記載の方法またはこれに準じた方法に従って、医薬な
どとして有用な１−置換−１，２，３−トリアゾール化
合物に変換できる。Ｒ^a6aで示される「置換基を有して
いてもよいヒドロキシで置換されたフェニル」の「置換
基を有していてもよいヒドロキシ」としては、前記のＲ
^a4またはＲ ^a5で示される「置換基を有していてもよいヒ
ドロキシ」と同様のものが挙げられる。Ｒ^a6aで示され
る「置換基を有していてもよいチオールで置換されたフ
ェニル」の「置換基を有していてもよいチオール」とし
ては、前記のＲ^a4 、Ｒ^a5、Ｒ^a7またはＲ^a8 で示される
「置換基を有していてもよいチオール」と同様のものが
挙げられる。具体例としては、化合物（aIc）または（a
Id）を、必要に応じ、自体公知の脱保護反応に付し、次
いで式 Ｒ^a12−（ＣＨ₂）_qa−Ｗ^a 〔式中、Ｒ^a12は置換基を有していてもよい芳香族複素
環基、ｑaは１ないし５の整数、Ｗ^aは脱離基を示す〕で
表される化合物またはその塩〔以下、化合物（aIV）と
略記〕と反応させ、式

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３２７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０３２７】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。このような酸性の解離基を有しｐＨ
依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマ
ー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、
９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbo
phil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４００

【補正方法】変更

【補正内容】

【０４００】参考例７１ −［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４０２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０４０２】４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェノール（４００ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５２９ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（２７９ｍｇ，２．０２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５〜７５℃で４時間攪拌した。４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を加
え、６５〜７５℃でさらに３時間攪拌した。室温に冷却
し、水（５ｍｌ）を加え、次いでメタノール（３ｍｌ）
を加えた。室温で４０分攪拌した後、析出した結晶をろ
取水洗した。減圧乾燥し、１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メ
トキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（７９９ｍｇ）を得た。収率９３％．

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４３２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０４３２】コルベンに１Ｈ−１，２，３−トリアゾー
ル１．６５ｇ、ヨウ化ナトリウム３．５８ｇ、水酸化ナ
トリウム０．９６ｇ、２−メチル−２−ブタノール７ｍ
ｌを入れ、１時間加熱還流（そのときの内温は１００〜
１０２℃であった）した後、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）フェニル］ブチル （４−メチルベンゼン）ス
ルホネート６．００ｇ／２−メチル−２−ブタノールｍ
ｌの溶液を約１時間かけて滴下した。さらに同温度で３
時間反応させた。冷却後濃縮し、残渣に水１０ｍｌ、ト
ルエン２０ｍｌを加え攪拌した。静置分液後、有機層を
５％炭酸水素ナトリウム水１０ｍｌで洗浄し、さらに水
１０ｍｌで洗浄した。有機層を濃縮し、目的物を濃縮残
渣として４．１０ｇを得た。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５１２】参考例１６ １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５１４】４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）ブチル］フェノール（４００ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５２９ｍｇ，
１．８４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（２７９ｍｇ，２．０２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６５〜７５℃で４時間攪拌した。４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（４０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を追
加し、６５〜７５℃でさらに３時間攪拌した。室温まで
冷却した後、水（５ｍｌ）、メタノール（３ｍｌ）の順
で加え、室温で４０分間攪拌した。析出結晶をろ取し、
水洗した。減圧乾燥し、１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メ
トキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（７９９ｍｇ）を得た。収率９３％．

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５２７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５２７】実施例２７１ −［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５２９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５２９】４−（アセトキシメチル）−２−［（Ｅ）
−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール（２０．０ｇ，６４．３ｍ
ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶解
し、５０℃で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍ
Ｌ，７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。約４０℃で１５分撹
拌した。同温度で水（２００ｍＬ）を加えた。室温に放
冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。析出結晶を濾取
し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、収率９５
％で４−（ヒドロキシメチル）−２−［（Ｅ）−２−
［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル］−
１，３−オキサゾール（１６．４ｇ，６１．１ｍｍｏ
ｌ）を得た。得られた４−（ヒドロキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（１．００ｇ，
３．７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．９５ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン）（１５ｍＬ）に加えた。氷冷下塩化メタ
ンスルホニル（０．４５ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を滴
下した。同温度で１時間撹拌した後、同温度で４−［４
−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブチ
ル］フェノール（９００ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）およ
び臭化テトラノルマルブチルアンモニウム（６０ｍｇ，
０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。１５℃以下で２Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ，１５．０ｍｍｏｌ）
を滴下した。１時間還流撹拌した。室温に放冷撹拌後、
有機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール（２０ｍ
Ｌ）を加え、還流撹拌した。同温度で水（２０ｍＬ）を
滴下した。室温に放冷撹拌後、氷冷して析出結晶を濾
取、水（２０ｍＬ）で洗浄した。減圧乾燥し、１−［４
−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロ
メチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾール
−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール（１．６１ｇ，３．４４ｍｍ
ｏｌ）を得た。収率８８％。

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５３１】実施例２８１ −［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５３４

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５３４】得られた４−（ヒドロキシメチル）−２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール（５６７ｇ，
２．１１ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（３４０ｇ，２．６３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４Ｌ）に
加えた。氷冷下塩化メタンスルホニル（３０２ｇ，２．
６３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５６７ｍＬ）溶液を滴下した。
同温度で１時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミ
ン（２７．３ｇ，０．２１ｍｏｌ）、塩化メタンスルホ
ニル（２４．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（５７ｍ
Ｌ）溶液を追加して加えた。１．５時間還流撹拌した。
室温に放冷後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．９
６ｋｇ，７．３５ｍｏｌ）を滴下した。同温度で４−
［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）
ブチル］フェノール（５０３ｇ，２．３２ｍｏｌ）およ
び臭化テトラノルマルブチルアンモニウム（６８．０
ｇ，０．２１ｍｏｌ）を加えた。４時間還流撹拌した。
同温度で水（３．１Ｌ）およびメタノール（７．４Ｌ）
を滴下した。室温に放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌し
た。析出結晶を濾取、ＴＨＦ／メタノール／水（１：
１：２）（２．８Ｌ）、水（２．８Ｌ）および冷メタノ
ール（２．８Ｌ）で洗浄した。減圧乾燥し、１−［４−
［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメ
チル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾール−
４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール（８８３ｇ，１．８８ｍｏｌ）を
得た。収率８５％。

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５４６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５４６】参考例２１１ −［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５４８

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５４８】［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキサゾー
ル−４−イル］メチルメタンスルホナート（５００ｍ
ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、４−［４−（１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェノール（３
４４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および臭化テトラノルマ
ルブチルアンモニウム（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えた。１Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液（３．０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温
で５時間撹拌した。１０％食塩水（１０ｍＬ）を加えて
酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％食
塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチ
ル（１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて濃
縮した。残留物にエタノール（１５ｍＬ）を加えた。加
熱還流して溶解した。室温に放冷撹拌後、氷冷下１時間
撹拌した。析出結晶を濾取、冷エタノール（２ｍＬ）で
洗浄した。減圧乾燥し、１−［４−［４−［［２−
［（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］エテニル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メ
トキシ］フェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール（５５６ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を得た。収
率８１％。

【手続補正１７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５４９

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５４９】実施例２９１ −［４−［４−［［２−［（Ｅ）−２−［４−（トリ
フルオロメチル）フェニル］エテニル］−１，３−オキ
サゾール−４−イル］メトキシ］フェニル］ブチル］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール

【手続補正１８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５５１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０５５１】（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−２−プロペンアミド（４．００ｇ，１
８．５９ｍｍｏｌ）および１，３−ジクロロアセトン
（３．５４ｇ，２７．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（１４
ｍＬ）に加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて３時間
還流共沸脱水した。同温度で硫酸（９１ｍｇ）のトルエ
ン（１ｍＬ）溶液を添加し、さらに３．５時間還流共沸
脱水した。反応液を減圧濃縮し、残留物にＴＨＦ（２０
ｍＬ）および臭化テトラノルマルブチルアンモニウム
（４２８ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２０〜
３０℃で３０％水酸化カリウム水溶液（１２．４２ｇ，
６６．４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で１５分間撹拌
した。４−［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
１−イル）ブチル］フェノール（２．８９ｇ，１３．２
８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間還流撹拌した。同温度で
水（１３．４ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）を滴
下した。室温に放冷撹拌後、同温度で１時間撹拌した。
析出結晶を濾取し、冷メタノール（４０ｍＬ）で洗浄し
た。減圧乾燥し、１−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
ル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フ
ェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
（５．３５ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）を得た。収率８６
％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 413/12 413/12 (31)優先権主張番号 特願2001−160464(P2001−160464) (32)優先日 平成13年５月29日(2001．5．29) (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (72)発明者 澤井 泰宏 奈良県生駒市真弓南２丁目８番地18号 (72)発明者 西山 廣彦 大阪府高槻市庄所町５番30号 (72)発明者 磯上 泰志 大阪府豊中市北緑丘１丁目４番５−104号 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA07 BA08 BB01 BC01 4C063 AA01 BB08 CC52 DD42 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC60 BC69 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZB26 ZB27 ZB33 ZC20

Claims (48)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ｘ^aは脱離基、Ｒ^a1およびＲ^a2は、それぞれ水
   素原子、置換基を有しているヒドロキシ、置換基を有し
   ているチオール、置換基を有しているアミノ、置換基を
   有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
   い複素環基またはアシル、Ｒ^a3は、式： 【化２】 〔式中、Ｒ^a4およびＲ^a5は、それぞれ水素原子、置換基
   を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していても
   よいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、置換
   基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
   もよい複素環基またはアシルを示すか、あるいはＲ^a4と
   Ｒ^a5とが一緒になってオキソを形成し、Ｒ^a6は置換基を
   有していてもよい芳香族基、ｍ^aは０ないし１０の整数
   を示す〕で表される基を示すか、あるいはＲ^a1、Ｒ^a2お
   よびＲ^a3の２つまたは３つが隣接する炭素原子と共に置
   換基を有していてもよい環を形成する〕で表される化合
   物またはその塩および式： 【化３】 〔式中、Ｒ^a7およびＲ^a8は、それぞれ水素原子、ハロゲ
   ン、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有
   していてもよいチオール、置換基を有していてもよいア
   ミノ、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を
   有していてもよい複素環基またはアシルを示す〕で表さ
   れる化合物またはその塩を、（１）塩基の存在下、２級
   または３級アルコール中で反応させるか、または（２）
   塩基の非存在下、反応させることを特徴とする式： 【化４】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
   物またはその塩の製造法。
2. 【請求項２】 塩基の存在下、２級または３級アルコー
   ル中で反応させる請求項１記載の製造法。
3. 【請求項３】 塩基の存在下、３級アルコール中で反応
   させる請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】 Ｒ^a1が水素原子である請求項１記載の製
   造法。
5. 【請求項５】 Ｒ^a1およびＲ^a2が水素原子である請求項
   １記載の製造法。
6. 【請求項６】 Ｒ^a3が式： 【化５】 〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す〕で表さ
   れる基である請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】 Ｒ^a4およびＲ^a5が水素原子である請求項
   ６記載の製造法。
8. 【請求項８】 Ｒ^a6が置換基を有していてもよいフェニ
   ルである請求項６記載の製造法。
9. 【請求項９】 ｍ^aが３である請求項６記載の製造法。
10. 【請求項１０】 Ｒ^a7およびＲ^a8が水素原子である請求
    項１記載の製造法。
11. 【請求項１１】 式： 【化６】 で表される化合物の塩。
12. 【請求項１２】 式： 【化７】 〔式中、Ｘ^a’はハロゲン原子、ＯＳＯ₂Ｒ^aまたはＯＣ
    ＯＲ^a（ただしＲ^aは置換されていてもよい炭化水素基）
    で表される基を示す〕で表される化合物。
13. 【請求項１３】 式： 【化８】 〔式中、Ｍ^aは水素原子、アルカリ金属原子またはアル
    カリ土類金属原子を示す。〕で表される化合物と１）チ
    オニルハライド、２）オキサリルハライド、３）式： Ｒ^aＳＯ₂Ｘ^aまたは（Ｒ^aＳＯ₂）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ^a
    は脱離基を示す〕で表される化合物または４）式： Ｒ^aＣＯＸ^aまたは（Ｒ^aＣＯ）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aおよびＸ^aは前記と同意義を示す〕で表され
    る化合物とを塩基性条件下に反応させることを特徴とす
    る式： 【化９】 〔式中、Ｘ^a’はハロゲン原子、ＯＳＯ₂Ｒ^aまたはＯＣ
    ＯＲ^a（ただしＲ^aは前記と同意義を示す）で表される基
    を示す〕で表される化合物の製造法。
14. 【請求項１４】 式： 【化１０】 で表される化合物またはその塩。
15. 【請求項１５】 Ｒ^a1、Ｒ^a2、Ｒ^a7およびＲ^a8がそれぞ
    れ水素原子で、Ｒ^a3が３−〔４−（ｔ-ブトキシフェニ
    ル）〕プロピルである請求項１記載の製造法。
16. 【請求項１６】 式： 【化１１】 〔式中、Ｍ^aは水素原子、アルカリ金属原子またはアル
    カリ土類金属原子を示す〕で表される化合物と１）チオ
    ニルハライド、２）オキサリルハライド、３）式： Ｒ^aＳＯ₂Ｘ^aまたは（Ｒ^aＳＯ₂）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aは置換されていてもよい炭化水素基を、Ｘ^a
    は脱離基を示す〕で表される化合物または４）式： Ｒ^aＣＯＸ^aまたは（Ｒ^aＣＯ）₂Ｏ 〔式中、Ｒ^aはおよびＸ^aは前記と同意義を示す〕で表さ
    れる化合物とを塩基性条件下に反応させて式： 【化１２】 〔式中、Ｘ^a’はハロゲン原子、ＯＳＯ₂Ｒ^aまたはＯＣ
    ＯＲ^a（ただしＲ^aは前記と同意義を示す）で表される基
    を示す〕で表される化合物を得、ついでこれに式： 【化１３】 で表される化合物またはその塩を、（１）塩基の存在
    下、２級または３級アルコール中で反応させるか、また
    は（２）塩基の非存在下、反応させて式： 【化１４】 で表される化合物を得、ついでこれを脱保護することを
    特徴とする式： 【化１５】 で表される化合物の製造法。
17. 【請求項１７】 式： 【化１６】 で表される化合物を脱保護することを特徴とする式： 【化１７】 で表される化合物の製造法。
18. 【請求項１８】 式： 【化１８】 で表される化合物を脱保護することを特徴とする式： 【化１９】 で表される化合物の製造法。
19. 【請求項１９】 式： 【化２０】 〔式中、Ｒ^b1、Ｒ^b2およびＲ^b3は、それぞれ水素原子、
    置換基を有しているヒドロキシ、置換基を有しているチ
    オール、置換基を有しているアミノ、置換基を有してい
    てもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環
    基またはアシルを示すか、あるいはＲ^b1、Ｒ^b2およびＲ
    ^b3の２つまたは３つが隣接する炭素原子と共に置換基を
    有していてもよい環を形成する〕で表される化合物また
    はその塩および式： 【化２１】 〔式中、Ｘ^b1およびＸ^b2は、それぞれハロゲン、Ｒ^b4お
    よびＲ^b5は、それぞれ水素原子、置換基を有していても
    よいヒドロキシ、置換基を有していてもよいチオール、
    置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していて
    もよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基
    またはアシル、Ｒ^b6は、置換基を有していてもよいアル
    キルまたは置換基を有していてもよいフェニルを示す〕
    で表される化合物またはその塩を反応させた後、反応混
    合物を塩基で処理することを特徴とする式： 【化２２】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
20. 【請求項２０】 Ｒ^b1が水素原子である請求項１９記載
    の製造法。
21. 【請求項２１】 Ｒ^b1およびＲ^b2が水素原子である請
    求項１９記載の製造法。
22. 【請求項２２】２２． Ｒ^b3が式： 【化２３】 〔式中、Ｒ^b7およびＲ^b8は、それぞれ水素原子、置換基
    を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していても
    よいチオール、置換基を有していてもよいアミノ、置換
    基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて
    もよい複素環基またはアシルを示すか、あるいはＲ^b7と
    Ｒ^b8とが一緒になってオキソを形成し、Ｒ^b9は置換基を
    有していてもよい芳香族基、ｍ^bは０ないし１０の整数
    を示す〕で表される基である請求項１９記載の製造法。
23. 【請求項２３】 Ｒ^b7およびＲ^b8が水素原子、Ｒ^b9が置
    換基を有していてもよいフェニル、ｍ^bが３である請求
    項２２記載の製造法。
24. 【請求項２４】 Ｒ^b1およびＲ^b2が水素原子である請求
    項２３記載の製造法。
25. 【請求項２５】 Ｒ^b4およびＲ^b5が水素原子である請求
    項１９記載の製造法。
26. 【請求項２６】 Ｒ^b6がアルキルで置換されたフェニル
    である請求項１９記載の製造法。
27. 【請求項２７】 【化２４】 〔式中、Ｒ^b10は置換基を有していてもよいアミノ、置
    換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有してい
    てもよい複素環基またはアシル、Ｒ^b11は置換基、ｎ^bは
    ０ないし４の整数を示す〕で表される化合物またはその
    塩および式： ＨＯＯＣ−Ｒ^b12−ＮＨ₂ 〔式中、Ｒ^b12は置換基を有していてもよいアルキレ
    ン、置換基を有していてもよいアルケニレンまたは置換
    基を有していてもよいアルキニレンを示す〕で表される
    化合物、その塩またはその反応性誘導体を反応させるこ
    とを特徴とする式： 【化２５】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
28. 【請求項２８】 式： 【化２６】 〔式中、各記号は請求項２７記載と同意義を示す〕で表
    される化合物またはその塩および式： ＨＯＯＣ−Ｒ^b12−ＮＨ₂ 〔式中、Ｒ^b12は請求項２７記載と同意義を示す〕で表
    される化合物、その塩またはその反応性誘導体を反応さ
    せ、得られる式： 【化２７】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする式： 【化２８】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
29. 【請求項２９】 式： 【化２９】 〔式中、各記号は請求項２７記載と同意義を示す〕で表
    される化合物またはその塩および式： ＨＯＯＣ−Ｒ^b12−ＮＨ₂ 〔式中、Ｒ^b12は請求項２７記載と同意義を示す〕で表
    される化合物、その塩またはその反応性誘導体を反応さ
    せ、得られる式： 【化３０】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩を還元反応に付し、得られる式： 【化３１】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩を式： 【化３２】 〔式中、各記号は請求項１９記載と同意義を示す〕で表
    される化合物またはその塩と反応させた後、反応混合物
    を塩基で処理することを特徴とする式： 【化３３】 〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
30. 【請求項３０】 Ｒ^b4およびＲ^b5が水素原子、Ｒ^b10が
    Ｃ_1-3アルキル、Ｒ^{b1 2}がトリメチレンおよびｎ^bが０で
    ある請求項２９記載の製造法。
31. 【請求項３１】 式： 【化３４】 〔式中、Ｒ^b12'はトリメチレンを示し、その他の記号は
    請求項２７記載と同意義を示す〕で表される化合物のト
    リフルオロメタンスルホン酸塩。
32. 【請求項３２】 式： 【化３５】 〔式中、Ａｒ^cは置換基を有していてもよい芳香族基、
    Ｒ^c1およびＲ^c2は、それぞれ水素原子または低級アルキ
    ルを示す〕で表される化合物またはその塩と式： 【化３６】 〔式中、Ｘ^c1およびＸ^c2は、それぞれハロゲン、Ｒ^c3お
    よびＲ^c4は、それぞれ水素原子または低級アルキルを示
    す〕で表される化合物またはその塩との反応混合物に、
    式： 【化３７】 〔式中、Ｙ^cはＣ、ＳまたはＳＯ、Ｍ^cは水素原子または
    金属、Ｒ^c5は水素原子、低級アルキル、置換基を有して
    いてもよいフェニル、置換基を有していてもよいベンジ
    ルオキシまたは置換基を有していてもよいベンジルアミ
    ノを示す〕で表される化合物またはその塩を反応させる
    ことを特徴とする式： 【化３８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
33. 【請求項３３】 Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェ
    ニルである請求項３２記載の製造法。
34. 【請求項３４】 Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原
    子、Ｒ^c5がメチルである請求項３２記載の製造法。
35. 【請求項３５】 式： 【化３９】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩。
36. 【請求項３６】 式： 【化４０】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩を加水分解反応または接触還元反
    応に付し、得られる式： 【化４１】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩をスルホニル化またはハロゲン化反応に
    付し、次いで式： 【化４２】 〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示す〕で表される
    化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    式： 【化４３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
37. 【請求項３７】 Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェ
    ニルである請求項３６記載の製造法。
38. 【請求項３８】 Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原
    子、Ｒ^c5がメチル、ｎ^cが４である請求項３６記載の製
    造法。
39. 【請求項３９】 式： 【化４４】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩と式： 【化４５】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩との反応混合物に、式： 【化４６】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩を反応させ、次いで加水分解反応
    または接触還元反応に付し、得られる式： 【化４７】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩をスルホニル化またはハロゲン化反応に
    付し、次いで式： 【化４８】 〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示す〕で表される
    化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    式： 【化４９】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
40. 【請求項４０】 Ａｒ^cが４−トリフルオロメチルフェ
    ニルである請求項３９記載の製造法。
41. 【請求項４１】 Ｒ^c1、Ｒ^c2、Ｒ^c3およびＲ^c4が水素原
    子、Ｒ^c5がメチル、ｎ^cが４である請求項３９記載の製
    造法。
42. 【請求項４２】 式： 【化５０】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩と式： 【化５１】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩との反応混合物を加水分解反応に
    付し、得られる式： 【化５２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩をスルホニル化またはハロゲン化反応に
    付し、次いで式： 【化５３】 〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示す〕で表される
    化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    式： 【化５４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
43. 【請求項４３】 式： 【化５５】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩と式： 【化５６】 〔式中、各記号は請求項３２と同意義を示す〕で表され
    る化合物またはその塩との反応混合物に、式： 【化５７】 〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示す〕で表される
    化合物またはその塩を反応させることを特徴とする式： 【化５８】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
44. 【請求項４４】 式： 【化５９】 で表される化合物。
45. 【請求項４５】 式： 【化６０】 〔式中、各記号は請求項３２記載と同意義を示す〕で表
    される化合物またはその塩をスルホニル化またはハロゲ
    ン化反応に付し、次いで式： 【化６１】 〔式中、ｎ^cは１ないし１０の整数を示す〕で表される
    化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする
    式： 【化６２】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
    物またはその塩の製造法。
46. 【請求項４６】 １−［４−［４−［［２−［（Ｅ）−
    ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニ
    ル］−１，３−オキサゾール−４−イル］メトキシ］フ
    ェニル］ブチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール。
47. 【請求項４７】 粉末Ｘ線回折において回折角が６.９
    ８、１４.０２、１７.５６、２１.１０、２４.７０度附
    近に特徴的なピークを有する請求項４６記載の結晶。
48. 【請求項４８】 請求項４６記載の結晶を含んでなる医
    薬組成物。