CN111961031A - 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法,用二氯亚砜将伊马替尼酸[4‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基甲基）苯甲酸二盐酸盐]氯化生成甲磺酸伊马替尼中间体I，再与伊马替尼胺[N‑（5‑氨基‑2‑甲基苯基）‑4‑（3‑吡啶基）‑2‑嘧啶胺]缩合得到甲磺酸伊马替尼中间体II，最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。本发明所用的原料伊马替尼酸、伊马替尼胺都是常用的医药中间体，且工艺中使用的其他原料、试剂方便易得，反应过程及后处理操作简便，收率较高，再通过工艺优化，有效的降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼的制备方法。
背景技术
现有技术中，以3-硝基-4-甲基苯胺为起始原料，与伊马酸氯酰化反应得到的酰氯进行反应，再经过还原、单氰胺反应生成中间体胍、环合，最后成盐得到甲磺酸伊马替尼。此方法反应时间长，反应条件苛刻，后处理繁琐复杂，并不适合用于工业化生产。化学反应式如下：
发明内容
本发明所要解决的技术问题是一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，以伊马替尼酸为起始原料，与氯化亚砜进行氯酰化反应，得到中间体酰氯，再与伊马替尼酸酰胺化反应得到伊马替尼，最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼，后处理操作简便，收率较高，再通过工艺优化，有效的降低了生产成本。
本发明是通过以下技术方案来实现的：一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，包括以下几个步骤：
步骤一、首先用二氯亚砜将伊马替尼酸[4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸二盐酸盐]氯化生成甲磺酸伊马替尼中间体I；
步骤二、再与伊马替尼胺[N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺]缩合得到甲磺酸伊马替尼中间体II；
步骤三、最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
其中，步骤一的操作过程如下：
（一） 将25.0kg伊马替尼酸，约300kg氯化亚砜，4-7kg DMF加入到300L取代反应罐中，先升温到45-70℃反应1小时后，再慢慢升温到75℃以上，回流搅拌反应3个小时；
（二）后处理:反应完毕，降温至20-30℃，采用耐酸腐蚀过滤器过滤，滤饼用20.0kg*3石油醚充分洗三次，抽干,滤饼快速转移到双锥干燥机内45-55℃真空干燥5小时，得中间体Ⅰ约20kg左右，收率范围在80%-95%。
其中，步骤二的操作过程如下：
（一）将约20kg伊马替尼胺和180.00kg吡啶加入到500L浓缩析晶罐中，控制温度20-30℃，分四次加入制备好的中间体Ⅰ，然后保温20-30℃反应1个小时，HPLC跟踪，当伊马替尼胺含量<0.5%视为反应完毕；
（二）后处理：将反应液升温至60-70℃，真空度保持-0.090mpa以上，减压蒸去吡啶，尽量蒸干，降温至30℃以下，再将配制好355.00kg的5%氢氧化钠溶液加入浓缩析晶罐中，控制室温下搅拌10小时，离心机甩滤，用纯化水75kg*4洗涤滤饼至滤液显弱碱性（pH7~8）,固体转移至真空干燥机中，60-75℃干燥13小时，粉料，粉毕再转回到真空干燥机中，60-75℃下干燥2小时，共15小时，出料得中间体Ⅱ粗品约25kg，收率范围在80%-95%；
（三）将25.00kg中间体Ⅱ粗品和55-65kg二氯甲烷、约90kg甲醇加入到500L提取罐中，升温到30-45℃，搅拌使固体溶清，钛棒过滤器压滤，除去不溶物，滤毕用5kg甲醇洗涤过滤器一次，合并滤液转移入500L浓缩析晶罐中；
（四）控制30-50℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为120kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-20℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用少量丙酮（10kg*2）洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ粗品一次精制固体约20kg，收率范围在60%-80%；
（五）将约20.00kg中间体Ⅱ粗品一次精制固体和约50kg二氯甲烷、约60.00kg甲醇加入到500L浓缩析晶罐中，升温到35-45℃搅拌，使固体溶清，然后控制10-100℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为80.0kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-15℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用10kg*2丙酮洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ约15kg，收率范围在70%-80%，如果不合格，继续精制。
其中，步骤三的具体操作过程如下：
（一）将15.00kg中间体Ⅱ和50kg甲醇加入到300L搪玻璃反应釜内搅拌均匀，室温下缓慢滴加3kg甲基磺酸，加热升温至40℃，搅拌使固体全部溶解，加入少量活性炭，搅拌脱色30分钟；
（二）反应液趁热经过钛棒滤器和聚醚砜滤芯两道过滤压滤入500L不锈钢结晶罐中，用5kg甲醇洗涤一并压入500L不锈钢结晶罐中，保温10-100℃下搅拌缓慢流加130kg丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时；
（三）再加入剩余的丙酮，20-30℃下搅拌析晶8小时，甩滤，固体用20kg*2丙酮洗两次，甩干，转移至双锥真空干燥机内，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，最后得白色固体甲磺酸伊马替尼约15.0kg；收率范围在80%-95%，并送样全检。
本发明的有益效果是：本发明以伊马替尼酸为起始原料，与氯化亚砜进行氯酰化反应，得到中间体酰氯，再与伊马替尼胺酰胺化反应得到伊马替尼，最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼，该方法中所用的原料伊马替尼酸、伊马替尼胺都是常用的医药中间体，且工艺中使用的其他原料、试剂方便易得，反应过程及后处理操作简便，收率较高，再通过工艺优化，有效的降低了生产成本。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本实施例中，先用二氯亚砜将伊马替尼酸[4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸二盐酸盐]氯化生成甲磺酸伊马替尼中间体I；再与伊马替尼胺[N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺]缩合得到甲磺酸伊马替尼中间体II；最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。其化学反应式如下：
其中，甲磺酸伊马替尼中间体I[4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐]的制备操作过程如下：
（一） 将25.0kg伊马替尼酸，约300kg氯化亚砜，4-7kg DMF加入到300L取代反应罐中，先升温到45-70℃反应1小时后，再慢慢升温到75℃以上，回流搅拌反应3个小时；
（二）后处理:反应完毕，降温至20-30℃，采用耐酸腐蚀过滤器过滤，滤饼用20.0kg*3石油醚充分洗三次，抽干,滤饼快速转移到双锥干燥机内45-55℃真空干燥5小时，得中间体Ⅰ约20kg左右，收率范围在80%-95%。
其中，甲磺酸伊马替尼中间体Ⅱ[4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺]的制备操作过程如下：
（一）将约20kg伊马替尼胺和180.00kg吡啶加入到500L浓缩析晶罐中，控制温度20-30℃，分四次加入制备好的中间体Ⅰ，然后保温20-30℃反应1个小时，HPLC跟踪，当伊马替尼胺含量<0.5%视为反应完毕；
（二）后处理：将反应液升温至60-70℃，真空度保持-0.090mpa以上，减压蒸去吡啶，尽量蒸干，降温至30℃以下，再将配制好355.00kg的5%氢氧化钠溶液加入浓缩析晶罐中，控制室温下搅拌10小时，离心机甩滤，用纯化水75kg*4洗涤滤饼至滤液显弱碱性（pH7~8）,固体转移至真空干燥机中，60-75℃干燥13小时，粉料，粉毕再转回到真空干燥机中，60-75℃下干燥2小时，共15小时，出料得中间体Ⅱ粗品约25kg，收率范围在80%-95%；
（三）将25.00kg中间体Ⅱ粗品和55-65kg二氯甲烷、约90kg甲醇加入到500L提取罐中，升温到30-45℃，搅拌使固体溶清，钛棒过滤器压滤，除去不溶物，滤毕用5kg甲醇洗涤过滤器一次，合并滤液转移入500L浓缩析晶罐中；
（四）控制30-50℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为120kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-20℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用少量丙酮（10kg*2）洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ粗品一次精制固体约20kg，收率范围在60%-80%；
（五）将约20.00kg中间体Ⅱ粗品一次精制固体和约50kg二氯甲烷、约60.00kg甲醇加入到500L浓缩析晶罐中，升温到35-45℃搅拌，使固体溶清，然后控制10-100℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为80.0kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-15℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用10kg*2丙酮洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ约15kg，收率范围在70%-80%，如果不合格，继续精制。
其中，甲磺酸伊马替尼的合成操作步骤如下：
（一）将15.00kg中间体Ⅱ和50kg甲醇加入到300L搪玻璃反应釜内搅拌均匀，室温下缓慢滴加3kg甲基磺酸，加热升温至40℃，搅拌使固体全部溶解，加入少量活性炭，搅拌脱色30分钟；
（二）反应液趁热经过钛棒滤器和聚醚砜滤芯两道过滤压滤入500L不锈钢结晶罐中，用5kg甲醇洗涤一并压入500L不锈钢结晶罐中，保温10-100℃下搅拌缓慢流加130kg丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时；
（三）再加入剩余的丙酮，20-30℃下搅拌析晶8小时，甩滤，固体用20kg*2丙酮洗两次，甩干，转移至双锥真空干燥机内，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，最后得白色固体甲磺酸伊马替尼约15.0kg；收率范围在80%-95%，并送样全检。
本发明的有益效果是：本发明以伊马替尼酸为起始原料，与氯化亚砜进行氯酰化反应，得到中间体酰氯，再与伊马替尼胺酰胺化反应得到伊马替尼，最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼，该方法中所用的原料伊马替尼酸和伊马替尼胺都是常用的医药中间体，且工艺中使用的其他原料、试剂方便易得，反应过程及后处理操作简便，收率较高，再通过工艺优化，有效的降低了生产成本。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (4)
1.一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
步骤一、首先用二氯亚砜将伊马替尼酸[4-（4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸二盐酸盐]氯化生成甲磺酸伊马替尼中间体I；
步骤二、再与伊马替尼胺[N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺]缩合得到甲磺酸伊马替尼中间体II；
步骤三、最后与甲烷磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。
2.如权利要求1所述的种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于：其中，步骤一的操作过程如下：
（一） 将25.0kg伊马替尼酸，约300kg氯化亚砜，4-7kg DMF加入到300L取代反应罐中，先升温到45-70℃反应1小时后，再慢慢升温到75℃以上，回流搅拌反应3个小时；
（二）后处理:反应完毕，降温至20-30℃，采用耐酸腐蚀过滤器过滤，滤饼用20.0kg*3石油醚充分洗三次，抽干,滤饼快速转移到双锥干燥机内45-55℃真空干燥5小时，得中间体Ⅰ约20kg左右，收率范围在80%-95%。
3.如权利要求1所述的种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于：其中，步骤二的操作过程如下：
（一）将约20kg伊马替尼胺和180.00kg吡啶加入到500L浓缩析晶罐中，控制温度20-30℃，分四次加入制备好的中间体Ⅰ，然后保温20-30℃反应1个小时，HPLC跟踪，当伊马替尼胺含量<0.5%视为反应完毕；
（二）后处理：将反应液升温至60-70℃，真空度保持-0.090mpa以上，减压蒸去吡啶，尽量蒸干，降温至30℃以下，再将配制好355.00kg的5%氢氧化钠溶液加入浓缩析晶罐中，控制室温下搅拌10小时，离心机甩滤，用纯化水75kg*4洗涤滤饼至滤液显弱碱性（pH7~8）,固体转移至真空干燥机中，60-75℃干燥13小时，粉料，粉毕再转回到真空干燥机中，60-75℃下干燥2小时，共15小时，出料得中间体Ⅱ粗品约25kg，收率范围在80%-95%；
（三）将25.00kg中间体Ⅱ粗品和55-65kg二氯甲烷、约90kg甲醇加入到500L提取罐中，升温到30-45℃，搅拌使固体溶清，钛棒过滤器压滤，除去不溶物，滤毕用5kg甲醇洗涤过滤器一次，合并滤液转移入500L浓缩析晶罐中；
（四）控制30-50℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为120kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-20℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用少量丙酮（10kg*2）洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ粗品一次精制固体约20kg，收率范围在60%-80%；
（五）将约20.00kg中间体Ⅱ粗品一次精制固体和约50kg二氯甲烷、约60.00kg甲醇加入到500L浓缩析晶罐中，升温到35-45℃搅拌，使固体溶清，然后控制10-100℃下向500L浓缩析晶罐流加总量约为80.0kg的丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时，再加入剩余的丙酮，加毕，5-15℃下搅拌析晶6小时，甩滤，固体用10kg*2丙酮洗两次，固体转移到双锥真空干燥机中，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，得到中间体Ⅱ约15kg，收率范围在70%-80%，如果不合格，继续精制。
4.如权利要求1所述的种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于：其中，步骤三的具体操作过程如下：
（一）将15.00kg中间体Ⅱ和50kg甲醇加入到300L搪玻璃反应釜内搅拌均匀，室温下缓慢滴加3kg甲基磺酸，加热升温至40℃，搅拌使固体全部溶解，加入少量活性炭，搅拌脱色30分钟；
（二）反应液趁热经过钛棒滤器和聚醚砜滤芯两道过滤压滤入500L不锈钢结晶罐中，用5kg甲醇洗涤一并压入500L不锈钢结晶罐中，保温10-100℃下搅拌缓慢流加130kg丙酮，流加至开始有固体析出，停加，析晶2小时；
（三）再加入剩余的丙酮，20-30℃下搅拌析晶8小时，甩滤，固体用20kg*2丙酮洗两次，甩干，转移至双锥真空干燥机内，冷抽2h，升温到45-55℃下真空干燥5小时，最后得白色固体甲磺酸伊马替尼约15.0kg；收率范围在80%-95%，并送样全检。
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| CN114685428A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
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