KR20050075424A - 500 ｐｐｍ을 초과하고 약 3,000 ｐｐｍ 이하인 물과 200ｐｐｍ을 초과하고 약 5,000 ｐｐｍ 이하인 알콜을함유하는 안정한 란소프라졸 - Google Patents

500 ｐｐｍ을 초과하고 약 3,000 ｐｐｍ 이하인 물과 200ｐｐｍ을 초과하고 약 5,000 ｐｐｍ 이하인 알콜을함유하는 안정한 란소프라졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물, 또는 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜, 또는 이들 둘 다를 포함하는 안정한 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H 벤즈이미다졸(란소프라졸)을 제공한다. 본 발명은 안정한 란소프라졸 및 이를 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 설폰 및 설파이드 유도체가 실질적으로 포함되지 않은 란소프라졸을 정제하는 방법을 제공한다.

Description

500 ＰＰＭ을 초과하고 약 3,000 ＰＰＭ 이하인 물과 200 ＰＰＭ을 초과하고 약 5,000 ＰＰＭ 이하인 알콜을 함유하는 안정한 란소프라졸{STABLE LANSOPRAZOLE CONTAINING MORE THAN 500 PPM, UP TO ABOUT 3,000 PPM WATER AND MORE THAN 200 PPM, UP TO ABOUT 5,000 PPM ALCOHOL}
본 발명은 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물, 또는 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜, 또는 이들 둘 다를 더 포함하는 안정한 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸(란소프라졸) 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 설폰 및 설파이드 유도체가 실질적으로 포함되지 않은 안정한 란소프라졸 화합물을 정제하는 방법에 관한 것이다.
몇 종의 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸은 공지된 위(胃) 프로톤 펌프 억제제이다. 이러한 벤즈이미다졸 유도체는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 및 라베프라졸을 포함한다.
란소프라졸은 가역적 프로톤(산) 펌프 억제제이다. 란소프라졸 자체는 다케다 화학 공업 주식회사에 양도된 미국 특허 제4,628,098호에 의해 보호된다. 란소프라졸은 화합물 (2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)로서 시판되며, 하기 화학식 A로 나타내어진다.
화학식 A
상기 식에서, R1은 메틸이고, R2는 트리플루오로-에톡시이고, R3은 수소이고, R4는 수소이다. 기타 벤즈이미다졸 유도체(예, 오메프라졸 및 판토프라졸)는 위산 분비를 억제함에 있어서 란소프라졸과 공통의 능력을 보유하며, 이들은 항궤양제로서 널리 알려져 있다.
종래의 방법에 의한 란소프라졸의 제조에는 불순물로서 소량의 상응하는 설폰 유도체가 형성된다는 문제점이 늘 수반된다. 예를 들어 미국 특허 제6,180,652호("상기 '652 특허")는 설폰 유도체의 존재를 기술한다. 설폰 유도체의 형성은 원하는 설폭시드의 수율 저하라는 단점을 유발한다. 상기 '652호 특허는 그 설폰 유도체로부터 란소프라졸을 분리하는 방법을 기술하며, 란소프라졸 염의 아세톤 착물을 개시한다.
미국 특허 제6,002,011호("상기 '011호 특허")는 란소프라졸 및 기타 2-(2-피리딜메틸)설피닐-벤즈이미다졸 유도체가 미량의 잔류 용매에 의해 오염되었을 때, 특히 그 결정 구조에 있어서 안정성을 상실하고 분해되는 경향이 있음을 개시한다. 상기 '011호 특허에 따르면, 잔류 용매는 최소한의 수준으로 감소시켜야 하며, 상기 특허는 더 안정한 것으로 알려져 있는 '무용매' 란소프라졸을 제공하는 수 재현탁 방법을 개시한다. 구체적으로 상기 특허는 란소프라졸 함량을 500 ppm 이하의 물과 200 ppm 이하의 C1-6 알콜로 제한한다.
상기 '011호 특허는 또한, 에탄올:수 계가 란소프라졸의 결정화에 이용되는 경우, 이는 종종 허용 한계치(즉, 500 ppm을 초과하는 물 및 200 ppm을 초과하는 알콜)보다 과량의 용매를 함유함으로 인하여 란소프라졸을 불안정하게 만든다고 기술한다. 철저한 건조에 의해 이러한 과량의 용매를 제거하기 위한 노력은 란소프라졸을 더욱 불안정하게 만든다. 이와 같이, 상기와 같이 제조된 란소프라졸은 여전히 허용 불가능한 수준의 용매를 함유하므로 약학 조성물이 되기에 부적합하다.
물과 에탄올을 보고된 허용 한계치(즉, 500 ppm 초과의 물 및 200 ppm 초과의 알콜) 이하의 수준으로 낮추는 것은 시간 및 비용이 둘 다 많이 소요된다.
Tabata 등의 문헌["Stabilization of a New Antiulcer Drug (Lansoprazole) in Solid Dosage Forms, Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(13) 1437-47 (1992)] ('상기 Tabata의 문헌')에서는, 장용 과립 내에서의 란소프라졸의 안정화 메카니즘에 관해 기술한다. 상기 Tabata의 문헌은 란소프라졸이 고온 및 다습 조건 하에 불안정하여, 그러한 조건 하에서 보관 시에는 란소프라졸 양의 감소 및 변색이 관찰된다고 개시한다. 다양한 온도 및 습도에서 보관 시간이 경과함에 따른 고체 란소프라졸의 분석치 및 색상의 편차는 1439면 표 2에 제시되어 있다. 이 표에서는, 40℃, 실온 습도 75%에서 4 개월 후 란소프라졸은 연갈색으로 변하여, 동일한 조건 하에 습기가 없는 경우에도 란소프라졸이 황색빛의 연갈색으로 변한다는 것을 보여준다. Tabata의 문헌은 약산성 조건 하에서도 나타나는 란소프라졸의 특히 높은 불안정성은 설폭시드 기에 대한 프로톤 공격에 기인한 것이라고 설명한다. 란소프라졸은 약물의 2-(2-피리딜메틸)설피닐-벤즈이미다졸 계열의 다른 구성원과 비교하여 그러한 공격에 특히 민감한 것으로 보인다.
란소프라졸은 특히 산성 조건 하에서, 또한 강염기성 조건 하에서도 비교적 불안정한 화합물이다. 상기 Tabata의 문헌은 또한 란소프라졸의 분해가 약염기성 조건 하에서 최소화된다고 개시하며, 제형으로 존재하는 란소프라졸의 분해는 그러한 약염기성 pH를 생성하기에 적합한 안정화 화합물 역시 함유하도록 제형화하면 최소화된다는 결론을 내린다. 그러나 Tabata의 문헌은 유효 약학 성분으로서의 란소프라졸의 용도를 언급하고 있지 않다. 이와 같이, 란소프라졸은 종종 장기간 동안 보관 및 수송이 가능하여야 한다.
오염물(즉, 설폰 및 설파이드 유도체)이 포함되지 않은 안정한 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1H-벤즈이미다졸(예, 란소프라졸)을 얻기 위한 지속적인 요구가 있어 왔고, 그러한 안정한 란소프라졸을 함유하는 약학 조성물에 대한 오랜 요구가 있어 왔다. 다시 말해서, 비최적 조건 하에서 보관 또는 수송되는 경우에도 분해 및/또는 변색되지 않는, 안정한 형태의 란소프라졸에 대한 요구가 있다. 본 발명은 그러한 안정한 란소프라졸 화합물 및 그 제조 방법을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 600 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 포함한다.
본 발명은 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 300 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 포함한다.
본 발명은 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물 및 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다.
본 발명은
a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
b) 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
를 포함하는, 안정한 란소프라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 약 600 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다.
본 발명은
a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
b) 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
를 포함하는, 안정한 란소프라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 본 방법은 약 300 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다.
본 발명은
a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
b) 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물 및 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
를 포함하는, 안정한 란소프라졸 화합물의 제조 방법을 제공한다.
란소프라졸 화합물의 정제 방법은
a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
b) 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 더 포함하는 결정화된 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
를 포함한다.
바람직하게는 본 방법은, 단계 a) 후에, 결정화된 란소프라졸 화합물을 아세톤-물 혼합물 중에서 세척하는 단계를 더 포함한다. 보다 바람직하게는, 아세톤-물 혼합물의 pH를 pH 약 8∼약 10으로 조정한다. 보다 바람직하게는, 아세톤-물 혼합물의 pH를 pH 9로 조정한다.
바람직하게는, 분리 단계는 결정화된 란소프라졸 화합물을 약염기성 기체 존재 하에 건조시키는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 약염기성 기체는 암모니아 또는 메틸아민이다.
본 발명은 또한 안정한 란소프라졸을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 설폰 및 설파이드가 실질적으로 포함되지 않은(즉, 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 함유하는) 안정한 란소프라졸 화합물을 제공한다.
정의
"LNPS"는 란소프라졸 제조를 위한 설파이드 함유 출발 화합물을 의미한다. LNPS에 대한 화학명은 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티오]-1H 벤즈이미다졸이다. "LNP"는 화학명이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐-1H 벤즈이미다졸인 란소프라졸을 의미한다. 본 발명은 설폰 및 설파이드가 실질적으로 포함되지 않은(즉, 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 함유하는) 란소프라졸을 제공한다. "안정한" 란소프라졸은 특정 보관 조건(즉, 2∼8℃ 또는 25℃, 상대 습도 60% 이하에서 최대 약 6 개월의 기간 동안)에서 안정한(즉, 제한된 분해를 보이는) 란소프라졸을 의미한다. 즉, "안정한" 란소프라졸은 상기한 특정 보관 조건 하에 변색되지 않으며 설폰 및 설파이드가 실질적으로 포함되지 않은(즉, 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체 함유) 상태로 유지된다.
달리 명시하지 않는다면, "%"는 "%(중량/중량)"을 의미하고, "<"는 "미만"을 의미하고, ">"는 "초과"를 의미하며, "ppm"은 "백반분율"을 의미한다.
본원에서 언급된 알콜은 C1-6 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등)을 포함한다. 바람직하게는 알콜은 에탄올이다.
본 발명에 따르면, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)-2-피리딜]티오]-1H 벤즈이미다졸은 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]메틸]설피닐-1H 벤즈이미다졸의 제조를 위한 출발 물질로서 사용되며, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물에 용해시킨다.
유기 용매의 예로는 C1-6 알콜, 예컨대 에탄올, 메탄올, n-프로판올, 및 i-프로판올뿐 아니라, 디메틸-카르보네이트, 디에틸-카르보네이트, 아세톤, 2-부타논, 디메틸-포름아미드, 테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 유기 용매는 에탄올이다.
본 발명에서, 유기 용매 중에서의 란소프라졸의 결정화는 설폰 및 설파이드가 실질적으로 포함되지 않은 란소프라졸을 형성하도록 아민 존재 하에 수행한다. 아민은 질소를 함유하는 유기 화합물이며, 수소 원자 중 하나 이상이 유기(탄화수소) 라디칼에 의해 치환됨으로써 암모니아로부터 형성된 화학적 화합물의 한 그룹의 임의의 구성원을 포함한다. 아민은 수소 원자가 1개 치환되는지, 2개 치환되는지 또는 3개 치환되는지에 따라 1차, 2차 또는 3차 아민이 될 수 있다. 아민 화합물의 예로는 암모니아, 수산화암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 아민은 수산화암모늄이다.
바람직하게는 수산화암모늄은 란소프라졸에 대한 몰/몰 비가 약 7∼약 1이 되도록 존재한다. 가장 바람직하게는, 수산화암모늄은 란소프라졸에 대한 몰/몰 비가 약 1을 초과하도록 존재한다. 그러한 조건 하에서의 란소프라졸의 결정화는 불순물, 특히 설폰 및/또는 설파이드 유도체로부터 란소프라졸을 잘 분리할 수 있게 한다.
본 발명에서 란소프라졸의 침전은 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물 중의 란소프라졸의 용액을 산성화하여 수행할 수 있다. 저온에서는, 산 부재 하에서도 란소프라졸의 부분 침전이 발생할 수 있다. 첨가된 산은 란소프라졸의 결정화 중에 수산화암모늄을 중화시킬 수 있다.
란소프라졸을 결정화하는 데 사용되는 산의 예로는 아세트산, 포름산, 염산(HCl) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 산은 아세트산이다.
전술한 결정화 방법에 의해 얻어진 란소프라졸이 유익할 수 있지만, 란소프라졸은 USP 포럼에 의해 요구되는 바와 같이 함수량 < 0.1%로 건조될 수는 없다. 전술한 바와 같이, 물은 란소프라졸의 장기간 안정성에 불리한 영향을 줄 수 있다(상기 '011호 특허). 상기 '011호 특허는 함수량 수준이 500 ppm을 초과하는 란소프라졸은 불안정하며, 에탄올 함량 수준이 약 200 ppm을 초과하는 란소프라졸은 불안정하다고 명시한다. '011호 특허는 란소프라졸의 함수량이 유기 용매로부터의 결정화에 의해 감소될 수 있다고 교시한다.
바람직하게는, 란소프라졸은 재결정화 전에 용매 중에 완전히 용해시킨다. 란소프라졸의 용해는 소량의 물 존재 하에 가속화될 수 있다. 물의 존재는 전술한 정제 단계로부터의 습윤 란소프라졸을 사용함으로써 또는 용매에 < 20%(부피/부피)의 물을 첨가함으로써 확보할 수 있다.
란소프라졸의 용해는 용매 환류 온도에서 수행할 수 있다. 바람직한 용해 온도는, 고온에서 란소프라졸이 불안정하다고 가정하면, 환류 온도보다 낮아야 한다. 바람직하게는 용해 온도는 50℃를 초과하지 않는다.
본 발명에 따르면, 500 ppm을 초과하고 약 3,000 이하인 물, 또는 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜, 또는 이들 둘 다를 포함하는 란소프라졸 화합물은 보관 중에 안정하다. 그러므로, 란소프라졸의 순도에 불리한 영향을 미칠 수 있는 고온에서의 건조를 계속할 필요가 없다. 또한, 제조 공정의 총 수율에 불리한 영향을 미칠 수 있는, 상기 '011호 특허에서 개시한 바와 같은 추가 단계에 의해 란소프라졸을 재처리할 필요가 없다.
란소프라졸의 결정화 수율은 결정화계로부터 용매 또는 물을 냉각시키거나 제거함으로써 향상시킬 수 있다. 당업자라면 유기 용매와 물의 혼합물로부터 물을 제거하기 위해 이용되는 기법, 예를 들어 공비 증류를 숙지하고 있을 것이다.
결정화에 이어, 침전된 란소프라졸은 결정화 전에 세척할 수 있다. 세척은 최종 세척액의 pH를 약 8∼약 10으로 조정하기 위해 충분한 양의 약염기성 용액이 첨가된, 아세톤-물 혼합물을 사용하여 수행한다. 가장 바람직하게는, 세척액의 pH는 약 9이다. 사용될 수 있는 다른 용매는 디메틸-카르보네이트, 디에틸-카르보네이트 및 이들의 혼합물이다.
세척에 이어, 침전된 란소프라졸은 고온에서 란소프라졸이 불안정하다는 점을 고려하여 통상적인 수단에 의해 건조시킬 수 있다. 본 발명에서 건조 과정은 약염기성 기체 존재 하에 수행한다. 바람직하게는 약염기성 기체는 암모니아, 메틸아민 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는 약염기성 기체는 암모니이다.
약학 제형 및 투여량
본 발명은 또한 안정한 란소프라졸을 포함하는 안정한 약학 제형을 제공한다. 란소프라졸 화합물이 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물, 또는 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 에탄올, 또는 이들 둘 다를 더 포함할 경우, 상기한 양의 물과 에탄올은 란소프라졸을 실제로 안정화시킨다.
본 발명에 따르면, 안정한 란소프라졸 화합물은 치료 용도, 특히 위궤양 치료용의 다양한 약학 조성물 및 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 란소프라졸 약학 조성물은 유효 성분(들) 외에도 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 첨가된다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시키며, 조성물을 함유하는 약학 제형이 환자 및 보호자가 취급하기에 더 용이하도록 할 수 있다. 고체 조성물용 희석제로는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스(예, AVICEL(등록상표)), 초미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 제2인산칼슘 이수화물, 제3인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit(등록상표)), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 솔비톨 및 탈크를 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축되는 고체 약학 조성물은 유효 성분과 기타 부형제를 압축한 후에 서로 결합되도록 보조하는 역할을 포함하는 부형제를 함유할 수 있다. 고체 약학 조성물용의 결합제로는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스(예, KLUGEL(등록상표)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스(예, METHOCEL(등록상표)), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메틸메타크릴레이트, 포비돈(예, KOLLIDONE(등록상표), PLASDONE(등록상표)), 전호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
환자 위에서의 압축 고체 약학 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가시킬 수 있다. 붕해제는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨(예, AC-DI-SOL(등록상표), PRIMELLOSE(등록상표)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈(예, KOLLIDON(등록상표), POLYPLASDONE(등록상표)), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 전호화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, EXPLOTAB(등록상표)) 및 전분을 포함한다.
비압축 고체 조성물의 유동성을 개선시키고 투약 정확도를 개선시키기 위해 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 제3인산칼슘을 포함한다.
정제와 같은 제형이 분말 조성물의 압축에 의해 제조되는 경우, 조성물은 펀치 & 다이로부터의 압력에 가해진다. 일부 부형제 및 유효 성분들은 펀치 & 다이 표면에 부착하는 경향이 있으며, 이러한 경향은 함몰부 등의 표면 불규칙성을 갖는 제품의 원인이 될 수 있다. 다이에 대한 부착력을 감소시키고 다이로부터 제품의 분리를 용이하게 하기 위해서는 조성물에 윤활제를 첨가항 수 있다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 풍미제 및 풍미 강화제는 제형을 환자의 입맛에 더 알맞게 한다. 본 발명의 조성물에 함유될 수 있으며 약제용으로 사용되는 통상적인 풍미제 및 풍미 강화제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.
조성물은 또한 임의의 약학적으로 허용되는 착색제를 사용하여 착색하여, 제품의 외관을 개선시키고/시키거나 환자에 의한 제품 및 단위 용량 수준의 확인을 용이하게 할 수 있다.
부형제 및 그 사용량의 선택은 제형 기술자가 표준 절차 및 해당 분야 참고 문헌을 참고하고 경험에 기초하여 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분제, 과립제, 응집제 및 압축 조성물을 포함한다. 투여량은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안내 투여에 적합한 투여량을 포함한다. 임의의 주어진 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료 대상 병태의 성질 및 심각성에 좌우되지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 투여량은 편리하게는 단위 제형으로 제공되며, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제형은 정제, 분제, 캡슐, 좌제, 샤세이, 트로키 및 로젠지와 같은 고체 제형뿐 아니라 액상 시럽, 현탁제 및 엘릭서 역시 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 제형은 정제이다.
정제, 캡슐, 로젠지 및 기타 단위 제형은 바람직하게는 약 50∼약 300 mg, 보다 바람직하게는 약 200 mg의 투여량 수준으로 란소프라졸을 함유한다.
하기의 비제한적인 실시예를 통해 본 발명을 예시한다.
실시예 1
미정제 란소프라졸의 제조
플라스크에, 에탄올(95%) 1 L를 투입하고 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 혼합하면서, 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티오]-1H 벤즈이미다졸(LNPS) 200 g 및 바나듐 아세틸 아세토네이트 3 g을 첨가하였다. t-부틸-히드로퍼옥시드 용액 110 g을 상기 현탁액에 천천히 적하하였다. 이 현탁액을 혼합하면서 6 시간 동안 유지하였다.
물 400 ml에 용해시킨 40 g의 Na2S03를 첨가하였다. 물(pH = 8∼8.5, NH40H를 첨가하여 상기 pH로 조정함) 1 L를 첨가하였다. 이 현탁액을 25℃에서 17 시간 동안 추가로 혼합하였다. 그 후 이 현탁액을 5℃로 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 고체상을 분리한 후 건조시켰다. 미정제 LNP 178 g을 얻었다(수율: 85%).
설폰: 0.15%(중량/중량)
LNPS: 0.3%(중량/중량)
실시예 2
란소프라졸의 정제
0.25 L 플라스크에, 에탄올(95%) 67.5 ml, 암모니아(24%) 15 ml 및 물 45 ml를 투입하였다. 이 현탁액을 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 혼합하면서, 미정제 란소프라졸 10 g을 첨가하고, 용해될 때까지 52℃로 가열하였다. 약간 탁한 용액에 활성탄 1 g을 첨가하고, 49℃에서 단시간 동안 유지하였다.
그 후 활성탄을 필터 상에서 분리하고, 고형물을 14 ml 에탄올 및 12 ml 물의 혼합물로 세척하였다. 이 용액을 냉각시키고, 3.75 ml의 아세트산을 첨가하여 란소프라졸을 침전시켰다. 그 후 이 현택악을 10℃로 냉각시키고 여과하였다.
생성물(습윤 란소프라졸)을 물과 에탄올로 세척하였다. 이어서, 세척된 습윤 란소프라졸 생성물을 건조시켰다(진공/50℃/17 시간). 란소프라졸(순수한 것) 8.7 g을 얻었다(수율: 89%).
설폰: 0.05%(중량/중량)
LNPS: 검출 한계 이하
칼 피셔(KF) 방법에 의해 측정된 함수량은 2,200 ppm이었다. 실시예 2의 생성물은 함수량이 < 0.1%(중량/중량)가 되도록 건조시킬 수는 없으나, 함수량이 약 0.18%(중량/중량)가 되도록 건조시킬 수 있다.
기체 크로마토그래피(GC)에 의해 측정된 알콜 함량은 < 50 ppm이었다.
얻어진 란소프라졸은 안정하였다. 란소프라졸의 안정성은 하기 표 1에 기재된 바와 같이 다양한 온도 및 상대 습도에서 측정하였다.
[표 1]
다양한 조건 하에서의 란소프라졸의 안정성
시간 온도 습도 LNP-SO21 LNPS2 총 순도
℃ % % % %
0 - - 0.04 < 검출 한계 0.04
2주 25 60 0.04 < 검출 한계 0.04
1 개월 2-8 - 0.04 0.01 0.05
25 60 0.04 0.01 0.09
2 개월 2-8 - 0.04 0.01 0.05
25 60 0.04 0.01 0.08
3 개월 2-8 - 0.04 < 검출 한계 0.04
25 60 0.04 < 검출 한계 0.1
6 개월 2-8 - 0.04 < 검출 한계 0.04
25 60 0.04 < 검출 한계 0.12
9 개월 2-8 - 0.05 < 검출 한계 0.05
25 60 0.05 0.04 0.18
12 개월 2-8 - - < 검출 한계 0.03
25 60 0.04 0.07 0.32
12-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]설포닐]-1H 벤즈이미다졸 22-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티오]-1H 벤즈이미다졸
란소프라졸의 크로마토그래피 순도 방법은 USP 포럼 Vol. 26(5) [2000년 9-10월]의 연구서에 상세히 기술되어 있다.
HPLC 조건:
컬럼: C18
이동상: 물과 아세토니트릴 중의 트리에틸아민의 구배
유속: 0.8 ml/min
검출: 285 nm
함수량 측정을 위한 칼 피셔(KF) 방법은 용매:피리딘 및 에틸렌 글리콜 9:1을 이용하는 USP 방법 <921> Ia였으며, 이 방법에 대해서는 USP 포럼 Vol. 26(5) [2001년 9-10월]에 상세히 기술되어 있다.
실시예 3
란소프라졸의 정제(다양한 건조 조건)
0.25 L 플라스크에, 에탄올(95%) 67.5 ml, 암모니아(24%) 15 ml 및 물 45 ml를 투입하였다. 이 현탁액을 교반하면서 5℃로 냉각시켰다. 혼합하면서, 미정제 란소프라졸 10 g을 첨가하고, 용해될 때까지 52℃로 가열하였다. 약간 탁한 용액에 활성탄 1 g을 첨가하고 49℃에서 단시간 동안 유지하였다.
그 후 활성탄을 필터 상에서 분리하고, 고형물을 에탄올 14 ml 및 물 12 ml의 혼합물로 세척하였다. 용액을 냉각시키고 아세트산 3.75 ml를 첨가하여 란소프라졸을 침전시켰다. 그 후 현탁액을 10℃로 냉각시키고 여과하였다.
습윤 란소프라졸 생성물을 물 및 에탄올로 세척하였다. 이후에, 세척된 습윤 란소프라졸 생성물을 하기 건조 조건에 적용하였다.
실험 번호 건조 조건 함수량(KF에 의함)
ppm
3(a) 진공/40℃/17 시간 2,700
3(b) 진공/44℃/24 시간 2,300
3(c) 실시예 5와 유사함(하기 참조)(45℃에서 약한 NH3 흐름 속에서 진공 하) 1,800
3(d) 실시예 5와 유사함(하기 참조), 단, 결정화 시에탄올 대신에 i-프로판올 사용 2,500
3(e) 톨루엔 중에 현탁, 물의 공비 제거 2,900
3(f) 용매의 건조 증류 1,900
실시예 4
이 실험에서는, 실시예 2와 동일한 절차를 습윤 란소프라졸의 세척 단계까지(즉, 건조 단계 전까지) 반복하였다. 얻어진 습윤 란소프라졸 생성물의 함수량 및 알콜 함량을 측정하였다(건조 단계 전에). 함수량은 약 2,200 ppm이어야 하며, 에탄올 함량은 약 300 ppm∼약 500 ppm이어야 한다. 습윤 란소프라졸 생성물은 안정성 측면에서 실시예 2에 상세히 기술된 바와 같이 건조 란소프라졸과 유사하게 거동하여야 한다.
실시예 5
란소프라졸의 결정화
0.25 L 플라스크에, 실시예 2에 따라 제조한 습윤 란소프라졸 29.8 g 및 아세톤 30 ml를 투입하였다. 이 현탁액을 52℃로 가열하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 아세톤 150 ml를 적하하였다. 용액을 10℃로 냉각시키고, 반응물의 중량이 48.5 g이 될 때까지 농축시켰다. 고형물을 여과에 의해 분리하고 20 ml 냉각 아세톤 물 혼합물로 세척한 후, 수산화암모늄 용액(25%)을 첨가하여 그 pH를 9 ± 1로 보정하였다. 란소프라졸은 45℃에서 약한 NH3 흐름 속에서 진공 하에 건조시켰다.
18.58 g의 생성물을 얻었다(수율 91%)
함수량: 0.05%(중량/중량), 칼 피셔 방법에 의해 측정
추가의 건조된 란소프라졸 샘플(본 실시예의 절차를 반복하여 얻음)의 함수량을 약 200 ppm∼약 800 ppm의 범위(즉, 약 1,000 ppm 미만)에 속하도록 추가로 측정하였다.
란소프라졸의 안정성은 하기 표 2에 제시된 바와 같이 다양한 온도 및 상대 습도에서 추가로 측정하였다.
[표 2]
안정화 '무용매' 란소프라졸 대 비안정화 '무용매'란소프라졸의 안정성
시간 온도 습도 LNP-SO21 LNPS2 총 불순물 색상
℃ % % % %
암모니아에 의해 안정화되지 않은 란소프라졸
3 개월 40 75 0.04 0.06 0.31 갈색
암모니아에 의해 안정화된 란소프라졸
3 개월 40 75 0.02 0.03 0.08 백색
12-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]설포닐]-1H 벤즈이미다졸 22-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜]티오]-1H 벤즈이미다졸
란소프라졸의 크로마토그래피 순도 방법은 USP 포럼 Vol.26(5) [2001년 9-10월]의 연구서에 상세히 기술되어 있다.
HPLC 조건:
컬럼: C18
이동상: 물과 아세토니트릴 중의 트리에틸아민의 구배
유속: 0.8 ml/min
검출: 285 nm
함수량 측정을 위한 칼 피셔(KF) 방법은 용매:피리딘 및 에틸렌 글리콜 9:1을 이용하는 USP 방법 <921> Ia였으며, 이 방법에 대해서는 USP 포럼 Vol. 26(5) [2001년 9-10월]에 상세히 기술되어 있다.
아세톤 대신에 사용될 수 있는 다른 용매는 디메틸-카르보네이트 및 디에틸-카르보네이트를 포함한다.
본 발명의 다수의 실시 형태를 기술하였다. 본 발명은 본원에 기술된 구체적인 실시 형태에 의해 그 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않도록 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 다양한 공보 및 특허를 본원에 인용하였으며, 그 전문을 본원에서 참고 문헌으로 포함한다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 11월 18일에 출원된 미국 가명세서 출원 제60/427,589호 및 2003년 2월 5일에 출원된 제60/445,219호의 우선권 주장 출원이며, 상기 출원들은 본원에서 그 전문을 참고 인용한다.

Claims (33)

  1. 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 600 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 포함하는 것인 안정한 란소프라졸 화합물.
  3. 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 300 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 포함하는 것인 안정한 란소프라졸 화합물.
  5. 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물 및 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 더 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 더 포함하는 것인 안정한 란소프라졸 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 란소프라졸 화합물은 상대 습도 60% 이하 2∼8℃ 또는 25℃에서 약 6 개월 이하의 기간 동안 안정한 것인 안정한 란소프라졸 화합물.
  8. a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
    b) 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
    를 포함하는, 안정한 란소프라졸 화합물의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 600 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물을 포함하는 것인 방법.
  10. a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
    b) 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
    를 포함하는, 안정한 란소프라졸의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 300 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 포함하는 것인 방법.
  12. a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
    b) 500 ppm을 초과하고 약 3,000 ppm 이하인 물 및 200 ppm을 초과하고 약 5,000 ppm 이하인 알콜을 포함하는 안정한 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
    를 포함하는, 안정한 란소프라졸 화합물의 제조 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 에탄올, 메탄올, n-프로판올, i-프로판올, 디메틸-카르보네이트, 디에틸-카르보네이트, 아세톤, 2-부타논, 디메틸-포름아미드 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 용매인 방법.
  14. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매는 에탄올인 방법.
  15. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 암모니아, 수산화암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물인 방법.
  16. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 아민은 수산화암모늄인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수산화암모늄은 란소프라졸에 대한 몰/몰 비 약 7∼약 1로 존재하는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 수산화암모늄은 란소프라졸에 대한 몰/몰 비가 약 1을 초과하도록 존재하는 것인 방법.
  19. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 단계는 란소프라졸 용액을 산으로 산성화함으로써 수행하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 산은 아세트산, 포름산 및 염산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 산인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 산은 아세트산인 방법.
  22. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 안정한 란소프라졸 화합물은 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 더 포함하는 것인 방법.
  23. a) 아민 존재 하에 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로부터 란소프라졸을 결정화하는 단계; 및
    b) 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설폰 유도체 및 약 0.1%(중량/중량) 미만의 설파이드 유도체를 포함하는 결정화된 란소프라졸 화합물을 분리하는 단계
    를 포함하는, 란소프라졸 화합물의 정제 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단계 a) 후에, 결정화된 란소프라졸 화합물을 아세톤-물 혼합물 중에서 세척하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 아세톤-물 혼합물은 pH 약 8∼약 10으로 조정하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 아세톤-물 혼합물은 pH 약 9로 조정하는 것인 방법.
  27. 제23항에 있어서, 분리 단계는 결정화된 란소프라졸 화합물을 약염기성 기체 존재 하에 건조시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 약염기성 기체는 암모니아 또는 메틸아민인 방법.
  29. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 안정한 란소프라졸 화합물 또는 제8항 내지 제28항 중 어느 한 항에 정의된 방법에 의해 제조된 안정한 란소프라졸 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 약학 조성물은 정제, 분제, 캡슐, 좌제, 샤세이, 트로키, 로젠지, 액상 시럽, 현탁제 및 엘릭서로 이루어진 군에서 선택되는 제형으로 존재하는 것인 약학 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 약학 조성물은 정제인 약학 조성물.
  32. 제29항에 있어서, 약학 조성물은 약 50 mg∼약 300 mg의 투여량 수준으로 란소프라졸을 포함하는 것인 약학 조성물.
  33. 제29항에 있어서, 약학 조성물은 약 200 mg의 투여량 수준으로 란소프라졸을 포함하는 것인 약학 조성물.
KR1020057008803A 2002-11-18 2003-11-18 500 ｐｐｍ을 초과하고 약 3,000 ｐｐｍ 이하인 물과 200ｐｐｍ을 초과하고 약 5,000 ｐｐｍ 이하인 알콜을함유하는 안정한 란소프라졸 KR20050075424A (ko)

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