CN1919844B - 水相氧化合成兰索拉唑的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑的制备方法。水相氧化合成兰索拉唑的方法，其特征是它包括如下步骤：称量6.2028g柠檬酸于烧杯中，加入20mL蒸馏水溶解，用玻璃棒搅拌五分钟后柠檬酸完全溶解，得柠檬酸溶解液；取一个50mL圆底烧瓶，放入搅拌子，将0.882g的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑用玻璃漏斗加入烧瓶中，加入柠檬酸溶解液，搅拌让其反应，反应3小时后，溶液澄清透明，完全溶解；将烧瓶放入冰箱冰冻；在冰水浴中进行氧化反应；用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色；放入真空冷冻干燥器中干燥；冷阱温度为-48℃；5小时后取出烧杯，得到0.6974g兰索拉唑。本发明具有工艺简单、成本低、无毒无害安全环保的特点。

Description

水相氧化合成兰索拉唑的方法

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑的制备方法，特别是涉及一种水相氧化合成兰索拉唑的制备方法。

背景技术

兰索拉唑(英文名：Lansoprazole，商品名为AG-1749)，化学名称：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，是由日本武田公司开发的质子泵抑制剂，1991年底由武田公司和法国Houde公司共同在法国获准上市，用于十二指肠溃疡和反流性食管炎的短期治疗。该药是继奥美拉唑(Omeprazole)之后上市的第二个质子泵抑制剂。兰索拉唑是取代的苯并咪唑衍生物，在吡啶环的4-位上引入了三氟乙氧基(有报道兰索拉唑由于在其化学结构中引入了氟，对幽门螺杆菌有较强的抑菌作用，从而可弥补甲硝唑杀菌作用的不足)，使其在结构与性质上有别于奥美拉唑兰索拉唑在胃壁细胞的酸性环境中，转变成有活性的AG-1812和AG2000，该两活性体与H+/K+-ATP的巯基相互作用，从而使H+/K+-ATP酶失活，抑制中枢神经及外周神经调节的胃酸分泌。兰索拉唑临床上用于治疗十二指肠溃疡，用药四周后治愈率可达95％；对于胃溃疡的治疗，用药八周后治撤率可达99％，用药后迅速缓解溃疡引起的疼痛，而且安全性好。

目前兰索拉唑已有较成熟的合成方法，并已投入大规模工业生产，但是在氧化合成反应都是采用有机溶剂，如：二氯甲烷，乙酸乙酯等；这些溶剂都难以回收，价格昂贵，同时有毒，易燃。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、成本低、无毒无害安全环保的水相氧化合成兰索拉唑的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：水相氧化合成兰索拉唑的方法，其特征是它包括如下步骤：

水相氧化合成兰索拉唑的方法，其特征是它包括如下步骤：

称量6.2028g柠檬酸于烧杯中，加入20mL蒸馏水溶解，用玻璃棒搅拌五分钟后柠檬酸完全溶解，得柠檬酸溶解液；取一个50mL圆底烧瓶，放入搅拌子，将0.882g的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑用玻璃漏斗加入烧瓶中，加入柠檬酸溶解液，搅拌让其反应，反应3小时后，溶液澄清透明，完全溶解；将烧瓶放入冰箱冰冻；

从冰箱中取出烧瓶，烧瓶中的液体全部结冰，静置，室温解冻；30分钟后烧瓶中的冰块完全融化，形成透明液；在冰水浴中进行氧化反应，冰水浴温度为-2～5℃；量取10mL过氧化苯甲酸，缓慢加入装有2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的烧瓶中，立即产生沉淀，溶液变为白色，加强搅拌让其反应，水浴温度为4℃，反应1小时；

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，抽滤过程中加10mL氨水洗涤滤饼；将滤饼放入50mL烧瓶中，加入10mL氨水溶解；放入冰箱中冷冻；

从冰箱中取出烧瓶，静置解冻；一小时后，用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色；将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻；一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥；冷阱温度为-48℃；5小时后取出烧杯，得到0.6974g兰索拉唑。

本发明采用水作溶剂，既能获得高化学纯度的兰索拉唑，又可获得好的收率，而且其工艺简单，成本低廉；采用水作溶剂，无毒无害安全环保。

具体实施方式

为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。

实施例1：

称量6.2028g柠檬酸于烧杯中，加入20ml蒸馏水溶解，用玻璃棒搅拌约五分钟后柠檬酸完全溶解，得柠檬酸溶解液(为无色透明溶液)。取一个50ml圆底烧瓶，放入搅拌子，将0.882g的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑用玻璃漏斗加入烧瓶中，加入柠檬酸溶解液，搅拌让其反应。刚加入柠檬酸溶解液时，2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑不溶解，浮在柠檬酸溶解液表面；反应3小时后，溶液澄清透明，完全溶解。将烧瓶放入冰箱冰冻。

从冰箱中取出烧瓶，烧瓶中的液体全部结冰，静置，室温解冻。30分钟后烧瓶中的冰块完全融化，形成透明液。在冰水浴中(-2-5℃)进行氧化反应。量取10ml过氧化苯甲酸，缓慢加入装有2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的烧瓶中，立即产生沉淀，溶液变为白色，加强搅拌让其反应，水浴温度为4℃，反应1小时。

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，抽滤过程中加10ml氨水洗涤滤饼。将滤饼放入50ml烧瓶中，加入10ml氨水溶解。放入冰箱中冷冻。

从冰箱中取出烧瓶，静置解冻。一小时后，用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色。将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥。冷阱温度为-48℃。5小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)0.6974g，产率为84％。

实施例2：

移取20ml冰醋酸于烧瓶中，加入80ml蒸馏水溶解，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至烧瓶中，搅拌溶解，得到澄清溶液，在冰水浴中滴加10ml质量浓度为30％的双氧水溶液，反应2小时后，再滴加氨水，调节溶液pH值，体系逐渐有白色物析出，当体系的pH为8时，停止滴加氨水。

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，用水将滤饼洗涤至中性，将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥。冷阱温度为-48℃。5小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)4.84g，产率为77.2％。

实施例3：

往烧瓶中加入80ml水，移取10ml(毫升)1mol/L硫酸加入烧瓶中，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至烧瓶中，搅拌溶解，5分钟后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加5ml体积浓度为10％的过氧乙酸的水溶液，反应2小时后，再滴加氢氧化钠水溶液(质量浓度为10％)，调节溶液pH值，体系逐渐有白色物析出，当体系的pH约为8时，停止滴加氢氧化钠水溶液.

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，用水将滤饼洗涤至中性，将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥。冷阱温度为-45℃。5小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)4.92g，产率为78.5％。

实施例4：

往容器中加入80L(升)水，加入1L(升)1mol/L盐酸溶液至容器中，再加入6kg 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至容器中，搅拌溶解，5分钟后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加3L体积浓度为10％的叔丁基过氧化氢的水溶液，反应1小时后，再滴加碳酸钠水溶液(质量浓度为10％)，调节溶液pH值，体系逐渐有白色物析出，当体系的pH约为8时，停止滴加碳酸钠水溶液。

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，用水将滤饼洗涤至中性，将滤饼放入一小器皿中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出器皿，放入真空冷冻干燥器中干燥。冷阱温度为-38℃。7小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)0.479kg，产率为76.40％。

实施例5：

往烧瓶中加入100ml体积分数为60％的乙醇溶液，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至烧瓶中，搅拌溶解，5分钟后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加体积浓度为30％的双氧水20ml，反应4小时后，再滴加碳酸氢钾水溶液(质量浓度为5％)，调节溶液pH值，体系逐渐有白色物析出，当体系的pH约为8时，停止滴加碳酸氢钾水溶液。

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，用水将滤饼洗涤至中性，将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥。冷阱温度为-45℃。5小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)4.54g，产率为72.4％。

实施例6：

往烧瓶中加入80ml水，移取10ml(毫升)1mol/L盐酸加入烧瓶中，再加入6g 2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑至烧瓶中，搅拌溶解，5分钟后得到澄清溶液，在冰水浴中滴加质量浓度为30％的过氧丙酸15ml，反应3小时后，再滴加质量浓度为10％的三乙胺水溶液，调节溶液pH值，体系逐渐有白色物析出，当体系的pH约为8时，停止滴加三乙胺水溶液。

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，用水将滤饼洗涤至中性，将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻。一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中，减压大约为10kPa，干燥12～24小时干燥。冷阱温度为-45℃。5小时后取出烧杯，称量药品(即兰索拉唑)4.63g，产率为73.85％。

实施例7：

水相氧化合成兰索拉唑的方法，它包括如下步骤：

1)、按质量百分比为：溶剂A 15、水85选取溶剂A和水混合成溶剂B；按质量百分比为：溶剂B 2、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑(兰索拉唑的合成的中间体)98选取溶剂B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，备用；所述的溶剂A为甲醇；

2)、按质量百分比为：溶剂D 5、水5、氧化剂90选取溶剂D、水和氧化剂混合制得混合物E，备用；其中，氧化剂按氧化剂与2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩尔比为0.1∶1选取；所述的溶剂D为氢氧化钠，所述的氧化剂为过氧化氢；

3)、在-10-50℃下(最佳温度为-5-30℃)将混合物C和混合物E混合搅拌，反应0.1～50小时，得混合溶液；

4)、将步骤3)得到的混合溶液用酸调节到pH＝5；分离混合溶液，得产品(即沉淀物)；其中，酸为甲酸、乙酸、丙酸、苯、氯乙酸、盐酸或硫酸的水溶液，酸的质量浓度为5-50％。

得到的产品再经过分离，洗涤得到白色产品，再纯化(如浓缩，溶剂萃取，结晶，再溶解，柱层析，色谱及其组合方法)。

实施例8：

水相氧化合成兰索拉唑的方法，它包括如下步骤：

1)、按质量百分比为：溶剂A 99、水1选取溶剂A和水混合成溶剂B；按质量百分比为：溶剂B 97、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑(兰索拉唑的合成的中间体)3选取溶剂B和2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑混合制得混合物C，备用；所述的溶剂A为甲酸；

2)、按质量百分比为：溶剂D 30、水50、氧化剂20选取溶剂D、水和氧化剂混合制得混合物E，备用；其中，氧化剂按氧化剂与2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的摩尔比为10∶1选取(滴加过量的氧化剂)；所述的溶剂D为氢氧化钾，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸；

3)、在-10-50℃下(最佳温度为-5-30℃)将混合物C和混合物E混合搅拌，反应0.1～50小时，得混合溶液；

4)、将步骤3)得到的混合溶液用碱调节到pH＝11；分离混合溶液，得产品(即沉淀物)；其中，碱为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸氢钾、羟胺、甲胺、二乙胺或三乙胺的水溶液，碱的质量浓度为5-50％。

得到的产品再经过分离，洗涤得到白色产品，再纯化(如浓缩，溶剂萃取，结晶，再溶解，柱层析，色谱及其组合方法)。

本发明的溶剂A、水、溶剂B、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑、溶剂D、氧化剂原料的上下限取值以及区间值都能实现本发明，以及溶剂A、溶剂D、氧化剂的各具体原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

Claims (1)

1.水相氧化合成兰索拉唑的方法，其特征是它包括如下步骤：

称量6.2028g柠檬酸于烧杯中，加入20mL蒸馏水溶解，用玻璃棒搅拌五分钟后柠檬酸完全溶解，得柠檬酸溶解液；取一个50mL圆底烧瓶，放入搅拌子，将0.882g的2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑用玻璃漏斗加入烧瓶中，加入柠檬酸溶解液，搅拌让其反应，反应3小时后，溶液澄清透明，完全溶解；将烧瓶放入冰箱冰冻；

从冰箱中取出烧瓶，烧瓶中的液体全部结冰，静置，室温解冻；30分钟后烧瓶中的冰块完全融化，形成透明液；在冰水浴中进行氧化反应，冰水浴温度为-2～5℃；量取10mL过氧化苯甲酸，缓慢加入装有2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]硫醚基-1H-苯并咪唑的烧瓶中，立即产生沉淀，溶液变为白色，加强搅拌让其反应，水浴温度为4℃，反应1小时；

用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色，抽滤过程中加10mL氨水洗涤滤饼；将滤饼放入50mL烧瓶中，加入10mL氨水溶解；放入冰箱中冷冻；

从冰箱中取出烧瓶，静置解冻；一小时后，用布氏漏斗进行抽滤，得滤饼为白色；将滤饼放入一小烧杯中，放入冰箱中冷冻；一小时后取出烧杯，放入真空冷冻干燥器中干燥；冷阱温度为-48℃；5小时后取出烧杯，得到0.6974g兰索拉唑。