CN1418188A - 氧化硫醚基成为亚砜基的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在钼盐作催化剂存在下用含水的过碳酸钠氧化硫醚基成为亚砜基的方法。本方法可被用于氧化化合物(I)的硫醚基从而得到亚硫酰衍生物(Ⅱ)。式中R1代表C1－C6烷基、卤代的C1－C6烷基或－(CH2)n－OR9，其中n是一个从1到6的整数，而R9代表H或C1－C6烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R8独立地代表H、C1－C6烷基或C1－C6烷氧基，而R7代表H、C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或C1－C6氟代烷氧基。

Description

氧化硫醚基成为亚砜基的方法
发明领域
本发明涉及一种氧化硫醚基成为亚砜基的方法。更确切地说，涉及将式(I)化合物的硫醚基氧化成为亚砜基，从而得到式(II)的亚磺酰衍生物的方法。在所述式(I)和(II)中，R2、R3、R4、R5、R6和R8彼此独立地代表氢、含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基；R7代表氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基或含有1-6个碳原子的氟代烷氧基；R1代表含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的卤代烷基或如-(CH2)n-OR9基团，其中n是一个包括端值的1-6之间的整数，而R9代表氢或含有1-6个碳原子的烷基。
Figure A0180646200051
发明背景
开发式(II)化合物的合成方法，尤其是那些欲获得具有重要治疗活性化合物的合成方法，一直是很多专利的目的，但这些专利未能解决有关这类方法的某些严重缺点。所指活性化合物如：兰索拉唑、2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、奥美拉唑、2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基)-1H-苯并咪唑、雷倍拉唑(rabeprazol)2[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和喷妥拉唑、5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。已知这类化合物均作为胃分泌抑制剂，并施用于哺乳动物以治疗胃肠疾病，如胃炎、胃和十二指肠溃疡。
就式(II)的2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)苯并咪唑类的几种合成方法的目前工艺而言，它们基本上都涉及前体硫醚的合成及其后硫醚的被氧化成亚磺酰基。已有几种方法描述了兰索拉唑和有关产物的合成，例如专利EP-174726描述了用间-氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸或过苹果酸、亚溴酸钠或次氯酸钠，或过氧化氢中之一氧化硫的方法。
专利申请WO98/09962描述一种制备奥美拉唑的方法，系在水和氯代有机溶剂的两相介质中，用过氧乙酸氧化其硫醚前体而制得奥美拉唑。同样，专利申请WO99/25711也描述一种分离奥美拉唑的方法，其中硫醚前体的氧化是用过氧化氢枯烯(cumenum)或过氧化氢叔丁基在钛络合物存在下完成的。
专利EP-302720描述一种方法，其中2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑类化合物的硫醚基的氧化是在以五氧化钒、偏钒酸钠、偏钒酸铵或乙酰丙酮钒(IV)作催化剂的情况下，用过氧化氢完成的。
WO98/40378描述一种方法，其中2-(2-吡啶基甲基硫代)苯并咪唑类化合物的硫醚基的氧化是在钒化物作催化剂的情况下，用过氧类化合物，例如过酸类、烷基过氧化氢类、过氧化苯甲酰类、过氧化氢、偏高碘酸盐类和过硼酸四烷基铵盐类等完成的。
专利申请WO99/02521描述一种氧化硫醚成为亚砜的方法，该方法基于在酸酐或金属催化剂存在下，用过氧化硼酸盐进行氧化，或者用N-卤代琥珀酰亚胺、1，3-二卤代-5，5-二甲基乙内酰脲或二氯代异氰脲酸盐在碱存在下进行氧化。
专利ES-2105953描述了将硫醚氧化成亚砜的条件，是在碳酸氢钠介质中，通过水合磷钨酸(Phosphotungstenic acid H3(P(W3O10)4xH2O)催化，用过氧化氢完成的。
专利ES-2060541描述了当存在或不存在酮的情况下，用过一硫酸钾氧化硫成为亚砜的方法，或者在乙酰丙酮钼和乙酰丙酮钒催化剂存在下，用过氧化氢进行氧化。
另一项专利ES-2063705描述，通过钒催化，用过氧化氢叔丁基氧化硫成为亚砜，并在这种情况下对兰索拉唑进行合成。
专利US-5374730描述以乙酰丙酮钒催化和用过氧化氢氧化硫成为亚砜的过程。
专利ES-2036948描述一种合成兰索拉唑的方法，在其最后阶段涉及在季铵盐存在下，用间-氯过苯甲酸或单过氧化邻苯二甲酸镁氧化兰索拉唑的硫醚前体成为亚砜，或者涉及以钨或钼为催化剂，用过氧化氢氧化兰索拉唑的硫醚前体成为亚砜。
就目前的工艺状态来看，一直被最深入地研究和较广泛地用于氧化的方法均是采用钒催化剂的方法。正如专利EP-533264所述，在这些基本方法中，最有效的是使用过氧化氢和钒催化剂的方法以及使用单过氧化邻苯二甲酸镁(MMPP)的方法。尽管如此，这些方法仍有未解决的缺点，诸如钒化合物毒性比较大、而MMPP用于工业生产太昂贵且产生邻苯二甲酸作为反应副产物等事实。最后，由于过度氧化，砜和N-氧化物在两种情况下都会作为杂质产生，显然，这类杂质的产生将导致得到任何这类产品的方法成本增加。
所述涉及用过氧化氢和钼催化剂氧化兰索拉唑的硫醚前体的方法也未获的好结果，因为该方法存在产生大量砜和一些N-氧化物成为不期望的副产物的缺点。
因此，实际上有必要开发一种氧化这类硫醚成为亚砜的改良方法，尤其是可用于合成奥美拉唑、兰索拉唑、雷倍拉唑和喷妥拉唑或它们的前体的方法。
发明详述
本发明涉及一种氧化硫醚基成为亚砜基的方法，特别是将上文定义的式(I)的化合物氧化成为式(II)的亚硫酰衍生物的方法。
在本说明书中，术语“含有1-6个碳原子的卤代烷基”表示一种包含一个或多个卤素原子的含有1-6个碳原子的烷基，优选取代1个或多个氢原子的氟或氯原子。类似地，术语“含有1-6个碳原子的氟代烷氧基”表示一种包含取代1个或多个氢原子的氟原子的含有1-6个碳原子的烷氧基，例如2，2，2-三氟乙氧基或二氟甲氧基。
本方法涉及在作为催化剂的一种钼盐、优选钼酸铵存在下，用过碳酸钠氧化硫醚。已证明这种新方法比在目前工艺讨论中所述的各种方法更为有效。此外，过碳酸钠作氧化剂的突出优点是：易于操作、比较稳定和易于储存。
本发明的方法对以前的方法提出了许多改进，举例如下：
—所用试剂是市场可提供的。
—钼催化剂比钒催化剂毒性更低。
—反应混合物的pH略微偏碱，从而适于化合物的稳定性，例如溶液中的兰索拉唑。
—作为杂质形成的N-氧化物的量难于察觉，或虽可察觉但其量可忽略。
—产生砜的百分比低。
—氧化产物可通过在反应介质中沉淀而被分离。
—样品的第一次纯化可在控制pH的条件下进行分级沉淀而完成。
此外，曾试图用钒催化剂进行氧化，但所得结果令人不满意。
在一个优选实现的本发明的方法中，过碳酸钠与式(I)的硫醚的相对摩尔比范围为0.5-1.4之间，并优选0.6-1.2。
所用催化剂(钼盐)的量相对于式(I)的硫醚的重量比是0.3％-7％之间，优选0.5-5％。
用于氧化反应的溶剂是一种低分子量的醇，优选甲醇。
反应温度在-10℃-25℃之间，优选-5℃-20℃。
具式(II)的化合物有兰索拉唑、奥美拉唑、雷倍拉唑、喷妥拉唑和2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。根据本发明提供的方法，可从相应的硫醚前体中、通过氧化其硫醚基成为亚砜基而得到上述化合物。在一个具体实现的方法中，所述式(II)的化合物系通过下述方法得到：在甲醇(溶剂)中，用相对于起始硫醚摩尔比0.6-1.2的过碳酸钠，在相对于起始硫醚重量比0.5％-5％的钼酸铵(催化剂)存在下，于温度-5℃-20℃之间，氧化相应于式(I)的硫醚前体的硫醚基成为亚砜。
2-[[[4-(3-羟丙基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑可被用作合成雷倍拉唑的原料，方法是将前者的羟基转变成甲氧基。
以下提供的实施例的目的仅为举例说明，不应被理解为是对本发明的限定。
                         实施例1
                     兰索拉唑的制备
将10g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于50ml甲醇中，加入0.3g钼酸铵。溶液被冷却到10℃，徐徐加入3.35g过碳酸钠，在相同温度下维持搅拌15小时。反应结束后，加入250ml水，并用10％的乙酸将所得混合物的pH调节到10，继续搅拌1小时，滤出所得固体，随后用水洗固体，在真空烘箱中于40℃干燥。得到9.4g(产率：90％)兰索拉唑。
                        实施例2
                    奥美拉唑的制备
将30g 2[[(3.5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑溶于150ml甲醇中，加入0.9g钼酸铵。溶液被冷却到10℃，徐徐加入11.7g过碳酸钠，并维持此温度15小时，此后慢慢加入450ml水，用10％乙酸将pH调节到8.6。滤出所得固体，然后用水和丙酮洗涤固体，在真空烘箱中于30/35℃干燥，得25.4g(产率：81％)奥美拉唑。
                        实施例3
                    雷倍拉唑的制备
将2.3g 2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑溶于11.5ml甲醇中，加入90mg钼酸铵。溶液被冷却到5℃，加入0.87g过碳酸钠，在此温度下维持搅拌6小时。反应完毕后，加入22ml水，然后加热到20℃，并用乙酸调节混合物的pH至7.5。用50ml二氯甲烷萃取混合物，分出有机相，用100ml水洗涤有机相。减压蒸发溶剂，得2.0g(产率：81％)雷倍拉唑。
                        实例例4
                    喷妥拉唑的制备
将310mg 5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H苯并咪唑溶于1.5ml甲醇中，加入12mg钼酸铵。溶液被冷却到5℃，加入0.11g过碳酸钠，在相同温度下维持搅拌4小时。反应结束后，加入3ml水，然后加热至20℃，并用乙酸调节混合物的pH至7.5。用5ml二氯甲烷萃取混合物，分出有机相，用10ml水洗涤有机相。减压蒸发溶剂，得274mg(产率：88％)喷妥拉唑。
                       实施例5
         2-[[[3-甲基-4-(3-羟丙氧基)-2-吡啶基]
           甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备
将2.2g 2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H苯并咪唑溶于11.5ml甲醇中，加入90mg钼酸铵。溶液被冷却到5℃，加入0.87g过碳酸钠，在相同温度下搅拌6小时。反应结束后，加入22ml水，然后加热至20℃，并用乙酸调节混合物的pH至7.5。用150ml二氯甲烷萃取混合物，分出有机相。减压蒸发溶剂，得2.0g(产率：86％)2-[[[4-(3-羟丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

Claims (21)

1、氧化硫醚基成为亚砜基的方法，其特征在于硫醚的氧化是通过过碳酸钠和一种钼盐组成的催化剂的作用进行的。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于被氧化的产品是式(I)的2-(2-吡啶基甲基-硫代)苯并咪唑
式中
R1代表含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的卤代烷基或-(CH2)n-OR9基，此处n是一个包括端值的1-6之间的整数，而R9代表氢或含有1-6个碳原子的烷基；
R2、R3、R4、R5、R6和R8各自独立地代表氢、含有1-6个碳原子的烷基或含有1-6个碳原子的烷氧基；而
R7代表氢、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基或含有1-6个碳原子的氟代烷氧基。
3、根据权利要求1和2的方法，其特征在于钼盐是钼酸铵。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于钼盐相对于硫醚的重量比是0.3％-0.7％。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于钼盐相对于硫醚的重量比是0.5％-5％。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于过碳酸钠相对于硫醚的摩尔比是0.5-1.4。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于过碳酸钠相对于硫醚的摩尔比是0.6-1.2。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于反应温度是-10℃-25℃。
9、根据权利要求8的方法，其特征在于反应温度是-5℃-20℃。
10、根据权利要求1的方法，其特征在于溶剂是一种低分子量的醇。
11、根据权利要求10的方法，其特征在于该低分子量的醇是甲醇。
12、制备兰索拉唑的方法，其特征在于，合成的最后阶段是按照权利要求1-11中任何一项的方法氧化其硫醚前体完成的。
13、根据权利要求12的制备兰索拉唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成为亚砜基的反应在以甲醇作溶剂的的条件下进行，用相对于起始硫醚摩尔比为0.6-1.2的过碳酸钠并以相对于硫醚重量比为0.5％-5％的钼酸铵作为催化剂，在温度-5℃-20℃之间反应。
14、制备奥美拉唑的方法，其特征在于，合成的最后阶段是按照权利要求1-11中任何一项的方法氧化其硫醚前体完成的。
15、根据权利要求14的制备奥美拉唑的方法，其特征在于2-[[(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成为亚砜基的反应在以甲醇作溶剂的条件下进行，用相对于起始硫醚摩尔比为0.6-1.2的过碳酸钠并以相对于硫醚重量比为0.5％-5％的钼酸铵作为催化剂，在温度-5℃-20℃之间反应。
16、制备雷倍拉唑的方法，其特征在于，合成的最后阶段是按照权利要求1-11中任何一项的方法氧化其硫醚前体完成的。
17、根据权利要求16的制备雷倍拉唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成为亚砜基的反应在以甲醇作溶剂的条件下进行，用相对于起始硫醚摩尔比为0.6-1.2的过碳酸钠并以相对于硫醚重量比为0.5％-5％的钼酸铵作为催化剂，在温度-5℃-20℃之间反应。
18、制备喷妥拉唑的方法，其特征在于，合成的最后阶段是按照权利要求1-11中任何一项的方法氧化其硫醚前体完成的。
19、根据权利要求18的制备喷妥拉唑的方法，其特征在于5-二氟甲氧基-2-[[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成为亚砜基的反应在以甲醇作溶剂的条件下进行，用相对于起始硫醚摩尔比为0.6-1.2的过碳酸钠并以相对于硫醚重量比为0.5％-5％的钼酸铵作为催化剂，在温度-5℃-20℃之间反应。
20、制备2-[[[3-甲基-4-(3-羟丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于，合成的最后阶段是按照权利要求1-11中任何一项的方法氧化其硫醚前体完成的。
21、根据权利要求20的制备2-[[[3-甲基-4-(3-羟丙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的方法，其特征在于2-[[[3-甲基-4-(3-羟丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的硫醚基氧化成为亚砜基的反应在以甲醇作溶剂的条件下进行，用相对于起始硫醚摩尔比为0.6-1.2的过碳酸钠并以相对于硫醚重量比为0.5％-5％的钼酸铵作为催化剂，在温度-5℃-20℃之间反应。
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