JP2002506862A - スルフィニル誘導体を過ホウ酸塩での相応するチオ誘導体の酸化により製造する化学的方法 - Google Patents

スルフィニル誘導体を過ホウ酸塩での相応するチオ誘導体の酸化により製造する化学的方法

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JP2002506862A
JP2002506862A JP2000536710A JP2000536710A JP2002506862A JP 2002506862 A JP2002506862 A JP 2002506862A JP 2000536710 A JP2000536710 A JP 2000536710A JP 2000536710 A JP2000536710 A JP 2000536710A JP 2002506862 A JP2002506862 A JP 2002506862A
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パトリック ブレナン ジェイムズ
ティモシー ターナー アンドリュー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれａ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）またはｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）またはｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＣＨＦ2）］で示される化合物および薬剤学的に認容性の塩の製造法において、式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれａ）（Ｒ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝ＯＣＨ3、Ｒ3＝ＣＨ3、Ｒ4＝ＯＣＨ3）またはｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）またはｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＣＨＦ2）］で示される化合物と過ホウ酸塩とを、液体希釈剤中で７．５〜１４の範囲のｐＨで０℃ないし使用される液体希釈剤の沸点の範囲の温度で反応させることからなる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、置換２−（２−ピリジルメチル）スルフィニル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール、殊にオメプラゾール、ランソプラゾールおよびパントプラゾールを、
相応する置換２−（２−ピリジルメチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸
化させることにより製造するための改善された方法に関する。
【０００２】 式Ａの、十二指腸潰瘍の処置に有用である複数のプロトンポンプ阻害剤は公知
である。これらは、欧州特許第５１２９号明細書に記載されているオメプラゾー
ル（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）、欧州特許第１７
４７２６号明細書に記載されているランソプラゾール（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣ Ｈ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）および欧州特許第１６６２８７号明細書に記載さ
れているパントプラゾール（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝
ＯＣＨＦ2）を含む。
【０００３】
【化５】
【０００４】 相応する２−（２−ピリジルメチルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化
させることにより、そのような化合物を製造する多数の方法が記載されてきた。
使用される酸化剤の例は、３−クロロペルオキシ安息香酸（国際特許出願公表第
９１／１８８９５号、欧州特許第５３３７５２号、米国特許第５３８６０３２号
、スペイン国特許第４３８１６号および欧州特許第４８４２６５号明細書）、モ
ノペルオキシフタル酸マグネシウム（欧州特許第５３３２６４号および米国特許
第５３９１７５２号明細書）、モリブデン酸アンモニウム（欧州特許第４８４２
６５号明細書）、ヨードソベンゼン（スペイン国特許第５３９７９３号明細書）
、メチルヨードソベンゼン（スペイン国特許第５４０１４７号明細書）、過ヨウ
素酸ナトリウム（スペイン国特許第５５００７０号明細書）および酸化バナジウ
ム（欧州特許第３０２７２０号明細書）である。
【０００５】 しかしながら、確実であり、環境に被害を与えることなく簡単に処理される廃
棄物流を生じさせ、かつ安定な最終生成物を生じさせる、２−（２−ピリジルメ
チルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを酸化させるための安価でかつ効率的な
方法を相変わらず必要としている。
【０００６】 本発明は、式Ｉ
【０００７】
【化６】
【０００８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれ ａ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）または ｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ：Ｒ4＝Ｈ）または ｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＣＨＦ2）］ で示される化合物およびその薬剤学的に認容性の塩を製造する方法を提供し、前
記方法は、式ＩＩ
【０００９】
【化７】
【００１０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれ ａ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）または ｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）または ｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＣＨＦ2）］で示さ れる化合物と過ホウ酸塩とを、液体希釈剤中で、７．５〜１４の範囲内のｐＨで
、０℃ないし使用される液体希釈剤の沸点の範囲内の温度で反応させることを特
徴とする。
【００１１】 好適には、過ホウ酸塩は、過ホウ酸の金属塩または過ホウ酸のアンモニウム塩
である。過ホウ酸塩は、無水であってもよいし、または水和されていてもよい。
有利に過ホウ酸塩は、過ホウ酸カリウムまたは過ホウ酸ナトリウムである。より
有利に過ホウ酸塩は、過ホウ酸ナトリウムである。最も有利に過ホウ酸塩は、過
ホウ酸ナトリウム一水和物または過ホウ酸ナトリウム四水和物である。
【００１２】 好適には、作業において使用される過ホウ酸塩の量は、作業において使用され
る式ＩＩの化合物１モル当たり０．８〜３モルの範囲内にある。
【００１３】 有利に、使用される過ホウ酸塩の量は、作業において使用される式ＩＩの化合
物１モル当たり０．９５〜２．０モルの範囲内にある。より有利に、使用される
過ホウ酸塩の量は、作業において使用される式ＩＩの化合物１モル当たり１．０
〜１．９モル、例えば式ＩＩの化合物１モル当たり１．１〜１．５モルの範囲内
にある。最も有利に、使用される過ホウ酸塩の量は、作業において使用される式
ＩＩの化合物１モル当たり１．４〜１．８モルの範囲内にある。
【００１４】 液体希釈剤の目的は、所望の温度で、式ＩＩの化合物と過ホウ酸塩との接触を
可能にすることにある。反応物に対して不活性であり、この目的が達成される任
意の液体希釈剤を使用することができる。
【００１５】 有利に、液体希釈剤は、水、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、アセトン、Ｃ2〜Ｃ6ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、酢酸エチルまたはそ
の混合物から選択される。より有利に液体希釈剤は、水／アルコール混合物、例
えば水／メタノール混合物または水／エタノール混合物である。最も有利に希釈
剤は、場合によりトルエンを含んでいてよい水／メタノール混合物である。
【００１６】 有利に、作業は、８．５〜１２の範囲内のｐＨで実施される。より有利には１
０〜１２である。最も有利に、作業は、１０〜１１の範囲内のｐＨで実施される
。
【００１７】 好適には、作業のｐＨは、塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金
属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩またはアミン、例えばアンモニアまたは有
機アミンまたはその混合物を添加することにより制御される。有利に塩基は水酸
化ナトリウムである。
【００１８】 当業者には、反応が高いｐＨで実施される場合には、所望の生成物の塩が得ら
れうることは認識されるであろう。反応混合物のｐＨを、例えば酸または有利に
、より少なく塩基性の塩基(a less basic base)の添加により低下させることは 、遊離ヘテロ環式化合物としての式Ｉの化合物の単離を可能にする。
【００１９】 有利に、作業は、０〜１５０℃の範囲内、より有利に１５〜１１５℃の範囲内
の温度で実施される。最も有利には、作業は、４０〜５５℃の範囲内の温度、殊
に４５〜５０℃の範囲内の温度で実施される。
【００２０】 本発明の方法は、以前の記載された酸化方法に対して幾つかの利点を有する。
使用される反応物は、安価であり、有害ではなく、かつ環境に優しく、例えば、
過ホウ酸ナトリウムは、家庭用粉末洗剤、マウスウォッシュおよびコンタクトレ
ンズ用の洗浄液に使用されている。過ホウ酸ナトリウムは、例外的に貯蔵安定性
を有し、かつ衝撃に敏感ではない。本方法は、良好な収量再現性を示し、他の酸
化方法の生成物、殊に酸性条件で実施されたものよりも化学的により安定である
高純度の生成物を提供する。その上、環境に優しい液体希釈剤を使用することが
できる。
【００２１】 本発明の方法は、先行技術の方法に対して２つの別の利点を有する。第一に、
この処理段階は、前の処理段階と組み合わせることができ、ひいては式ＩＩの化
合物の単離を防止する。このことは、改善された加工時間によって本方法におけ
る費用減少をもたらす。第二に、比較実験において過ホウ酸ナトリウムは、以前
から公知の酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸よりも、過剰酸化から
生じる不純物、例えばスルホン、またはＮ−オキシド、またはスルホンＮ−オキ
シドの形成を与えるのが少ないように思われる。
【００２２】 所望の生成物を反応混合物から単離することができ、かつ常用の手段、例えば
抽出および再結晶または濾過、引き続き場合により再結晶により、精製すること
ができる。
【００２３】 本発明の好ましい方法において、水およびメタノールの混合物中で、８．５〜
１０の範囲内のｐＨで、１５〜１１５℃の範囲内の温度で、式ＩＩａの化合物を
過ホウ酸ナトリウムと反応させて式Ｉａの化合物（オメプラゾール）を得る。
【００２４】 本発明のより好ましい方法において、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ
【００２５】
【化８】
【００２６】 ［式中、Ｒ4は上記で定義されたものを表す］で示される化合物またはその塩と 式ＩＶ
【００２７】
【化９】
【００２８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義されたものを表す］で示される化合物 またはその塩とを、第二の液体希釈剤中で、７．５〜１４の範囲内のｐＨで、０
℃ないし使用される第二の液体希釈剤の沸点の範囲内の温度で反応させることに
より製造し、ついで単離せずに過ホウ酸塩と反応させる。
【００２９】 第二の液体希釈剤の目的は、所望の温度で、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合
物との接触を可能にすることである。反応物に対して不活性であり、この目的が
達成される任意の液体希釈剤を使用することができる。有利に、ＩＩＩとＩＶと
の反応は、１０〜１００℃の範囲内の温度、有利に２０〜８０℃の範囲内の温度
で、より有利に４０〜６０℃の範囲内の温度で実施される。
【００３０】 有利に、第二の液体希釈剤は、水、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、トルエン、テトラヒ
ドロフラン、アセトン、Ｃ2〜Ｃ6ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、酢酸エチルま
たはその混合物から選択される。より有利に、第二の液体希釈剤は、水／アルコ
ール混合物、例えば水／メタノール混合物または水／エタノール混合物である。
最も有利に、希釈剤は、場合によりトルエンを含んでいてよい水／メタノール混
合物である。殊に有利に、第二の液体希釈剤は、第一の液体希釈剤と同じもので
ある。これは更なる処理、例えば希釈剤の交換を回避する。
【００３１】 好ましい実施態様において、式ＩＩＩの化合物は、最初に、遊離チオールとし
て存在し、作業を塩基の存在下に実施する。有利に、塩基はアルカリ金属の水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。より有利に、塩基
は水酸化ナトリウムである。
【００３２】 好ましい実施態様において、式ＩＶの化合物は、塩として存在し、かつ十分な
塩基を作業において使用して式ＩＶの化合物の塩を中和し、かつ式ＩＩＩの化合
物の塩を形成させる。有利に、式ＩＶの化合物の塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、酢
酸塩、硝酸塩または硫酸の塩もしくはリン酸の塩である。最も有利に、塩は塩酸
塩である。
【００３３】 有利に使用される塩基の量は、式ＩＩＩの化合物１モル当たり２．０〜５．０
モルの範囲内にある。より有利に、使用される塩基の量は式ＩＩＩの化合物１モ
ル当たり３〜４モルの範囲内にある。
【００３４】 本方法の好ましい実施態様において、精製溶剤を酸化反応の最後に添加する。
精製溶剤は、得られた生成物が濾過時にどちらかと言えば必要とされるであろう
再結晶を殆ど必要としない程度に、一定の不純物を粗製反応生成物から、これら
前記不純物の溶解により除去することが見出された。このことは、本方法におい
て、時間およびエネルギー、ひいては費用の節約を提供する。また、精製溶剤は
、生成物の物理的性質を変化させることにより濾過処理を助けるので、これをよ
り簡単に濾過することができる。有利に精製溶剤は、液体希釈剤に不混和性であ
る。
【００３５】 好ましい精製溶剤は、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素を含む炭化水素、
およびエーテル、殊にアルキル基が同じかまたは異なったジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル
）エーテル、およびエステル、例えば酢酸エチルならびにその混合物である。よ
り有利に精製溶剤は、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘ
キサン、ヘプタンまたはトルエンおよびその混合物である。最も有利に精製溶剤
は、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはヘキサンおよび
その混合物である。殊に有利に精製溶剤は、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはジ
イソプロピルエーテルである。
【００３６】 本発明は、一例として与えられているに過ぎない次の例により説明される。そ
れぞれ、これらの例の最終生成物を、次の方法１つまたはそれ以上により特性決
定した：高性能液体クロマトグラフィー；元素分析法、核磁気共鳴スペクトル分
析法、赤外スペクトル分析法および高分解能マススペクトル分析法。例において
使用された式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、商業的に入手可能であったか
、または参考により本明細書中に取り入れられる欧州特許第５１２９号、同第１
７４７２６号または同第１６６２８７号明細書に与えられている方法より製造し
た。
【００３７】 例１ 水酸化ナトリウムペレット（０．３２ｇ）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（１
．４３ｇ）および水（３５ｍｌ）の溶液を、溶液が得られるまで、混合成分を撹
拌し、かつ加熱することにより製造し、ついで還流下に沸騰させたメタノール（
２０ｍｌ）およびトルエン（２ｍｌ）中の５−メトキシ−２−｛［（４−メトキ
シ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（２．０ｇ）の溶液に２．５時間かけて撹拌しながら滴加した。メタ
ノールを減圧下に除去し、残留物を５０℃に冷却し、ついで飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（２０ｍｌ）に添加した。混合物をジクロロメタン（２×１０ｍｌ）で抽
出し、組み合わせた抽出液を乾燥させ、濾過し、蒸発させて５−メトキシ−２−
｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メチル］スルフ
ィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６０ｇ）を得た。収率８６．５％。
【００３８】 例２ 溶液を、撹拌しかつ加熱しながら水酸化ナトリウムペレット（１７．７ｇ）お
よび過ホウ酸ナトリウム四水和物（６８．３ｇ）を水（１０８５ｍｌ）中に溶解
させることにより製造し、ついでこの溶液を、混合物を還流下に沸騰させている
間にメタノール（８３４ｍｌ）中の５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３
，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メチル］チオ｝−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール（８３．４ｇ）の溶液に滴加した。メタノールを減圧下に除去し、残留物を
５０℃に冷却し、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８３０ｍｌ）に添加した
。混合物を３０℃に冷却し、ジクロロメタン（２×４００ｍｌ）で抽出した。組
み合わせたジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、かつ
蒸発させて５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジ
ン−２−イル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７４．０
ｇ、収率８４．６％）を得た。この材料を酢酸エチル（２２２ｍｌ）中で１時間
撹拌し、ついで濾過した。残留物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄し、かつ
乾燥させて、ＨＰＬＣによる純度９６．７％である生成物を得た。
【００３９】 例３ 水（６５．０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．０ｇ）および過ホウ酸ナトリ
ウム四水和物（３．８ｇ）の溶液を、加熱しかつ撹拌することにより製造した。
ついで、この溶液を、撹拌しながら還流下に２時間にわたり沸騰させていたメタ
ノール（５０．０ｍｌ）中の２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）ピリド−２−イルメチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５．
０ｇ）の溶液に滴加した。混合物を撹拌し、更に１５分間沸騰させ、ついでメタ
ノールおよび水を減圧下に除去して残留物を得、これを５０℃に冷却し、かつ飽
和重炭酸ナトリウム溶液（５０．０ｍｌ）に添加した。この混合物を３０℃に冷
却し、ついでジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出液
を乾燥させ、濾過し、かつ蒸発させて２−［３−メチル−４−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−２−ピリジニルメチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール（４．８ｇ、収率９２．３％）を得た。この物質の純度は、ＨＰＬＣ
により９０．３％であった。この固体を酢酸エチル（１４．４ｍｌ）で１時間撹
拌し、ついで固体を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄し、かつ乾燥させてＨ
ＰＬＣによる純度９１．４％であった物質を得た。
【００４０】 例４ 水（６３８．３ｇ）中の水酸化ナトリウム（９．８ｇ）および過ホウ酸ナトリ
ウム四水和物（３７．３ｇ）の溶液を、加熱しかつ撹拌することにより製造した
。ついで、この溶液を、撹拌しながら還流下に沸騰させていたメタノール（４９
１．０ｍｌ）中の２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）ピリド−２−イルメチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４９．１ｇ）の
溶液に２．５時間かけて滴加した。混合物を撹拌し、更に１５分間沸騰させ、つ
いでメタノールおよび水を減圧下に除去して残留物を得、これを５０℃に冷却し
、かつ飽和重炭酸ナトリウム溶液（４９１ｍｌ）に添加した。この混合物を３０
℃に冷却し、ついでジクロロメタン（２×２４５．５ｍｌ）で抽出した。組み合
わせた抽出液を乾燥させ、濾過し、かつ蒸発させて２−［３−メチル−４−（２
，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニルメチルスルフィニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾールを定量的収量で得た。
【００４１】 例５ 例１と同様の方法で、５−（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメト
キシ−２−ピリジニル）メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを、過ホウ酸
ナトリウムと反応させて５−（ジフルオロメトキシ）−２−［（３，４−ジメト
キシ−２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得
た。
【００４２】 例６ ５−メトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１９８．８ｇ）
、メタノール（３８０ｍｌ）および水（７６０ｍｌ）の混合物を撹拌し、その間
に水酸化ナトリウム溶液（２１５ｍｌ、４６〜４８％ｗ／ｗ）を５分間かけて添
加した。混合物を４５〜５０℃で撹拌し、水（１１３６ｍｌ）中の２−クロロメ
チル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（２４５ｇ）の溶液を１
時間かけて添加した。混合物を４５〜５０℃で２時間撹拌し、ついで過ホウ酸ナ
トリウム四水和物（２０２．４ｇ）を添加した。混合物を４５〜５０℃で１８時
間撹拌した。更に過ホウ酸ナトリウム四水和物（１６ｇ）を添加し、混合物を更
に４時間撹拌した。混合物を３０〜３５℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（２２
１．９ｇ）、ついで水（７６３．４ｍｌ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（７
６３．４ｍｌ）を添加した。混合物を２時間激しく撹拌し、ついで濾過して生成
物を得、これをｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、ついで真空
下に４５〜５０℃で２１時間乾燥させて５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ
−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール（２９３．４ｇ、収率７７％、ＨＰＬＣによる純度９８．３％
）を得た。
【００４３】 例７ ５−メトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．３ｇ）、メ
タノール（８．４ｍｌ）および水（１６．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、その間に
水酸化ナトリウム溶液（４．７ｍｌ、４６〜４８％ｗ／ｗ）を５分間かけて添加
した。混合物を４５〜５０℃で撹拌し、水（２５ｍｌ）中の２−クロロメチル−
４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（５．３ｇ）の溶液を４５〜５
０℃で３５分間かけて添加した。混合物を４５〜５０℃で１．７５時間撹拌し、
ついで過ホウ酸ナトリウム四水和物（４．５ｇ）を添加した。混合物を４５〜５
０℃で２０時間撹拌した。更に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．３５ｇ）を
添加し、かつ混合物を４５〜５０℃で更に３時間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム
四水和物（０．３５ｇ）の最終的なバッチを添加し、かつ混合物を４５〜５０℃
で更に２時間撹拌した。混合物を３５℃に冷却し、かつ炭酸水素ナトリウム（４
．９ｇ）、引き続き水（１６．７ｍｌ）およびジイソプロピルエーテル（１６．
２ｍｌ）を添加した。混合物を急速に２０〜２５℃で１．５時間撹拌した。混合
物を濾過して生成物を得、これを水で洗浄し、かつ真空下に４５〜５０℃で乾燥
させて５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−
２−イル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６．５ｇ、収
率７８．９％、ＨＰＬＣによる純度９５．５％）を得た。
【００４４】 例８ ５−メトキシ−２−メルカプト−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．３ｇ）、メ
タノール（８．４ｍｌ）および水（１６．７ｍｌ）の混合物を撹拌し、その間に
水酸化ナトリウム溶液（４．７ｍｌ、４６〜４８％ｗ／ｗ）を５分間かけて添加
した。混合物を４５〜５０℃で撹拌し、水（２５ｍｌ）中の２−クロロメチル−
４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩（５．３ｇ）の溶液を４５〜５
０℃で３５分間かけて添加した。混合物を４５〜５０℃で１．７５時間撹拌し、
ついで過ホウ酸ナトリウム四水和物（４．５ｇ）を添加した。混合物を４５〜５
０℃で２０時間撹拌した。更に過ホウ酸ナトリウム四水和物（０．３５ｇ）を添
加し、かつ混合物を４５〜５０℃で更に３時間撹拌した。混合物を３５℃に冷却
し、かつ炭酸水素ナトリウム（４．９ｇ）、ついで水（１６．７ｍｌ）およびヘ
キサン（１６．７ｍｌ）を添加した。混合物を急速に２０〜２５℃で１．５時間
撹拌した。混合物を濾過して生成物を得、これを水で洗浄し、かつ真空下に４５
〜５０℃で乾燥させて５−メトキシ−２−｛［（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ル−ピリジン−２−イル）メチル］スルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
（６．６ｇ、収率８０．４％、ＨＰＬＣによる純度９４．４５％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれ ａ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）または ｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）または ｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＨおよびＲ4＝ＯＣＨＦ2）］ で示される化合物およびその薬剤学的に認容性の塩を製造する方法において、 式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は次のものを表す：それぞれ ａ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝ＣＨ3；Ｒ4＝ＯＣＨ3）または ｂ）（Ｒ1＝ＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ2ＣＦ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝Ｈ）または ｃ）（Ｒ1＝ＯＣＨ3；Ｒ2＝ＯＣＨ3；Ｒ3＝Ｈ；Ｒ4＝ＯＣＨＦ2）］で示される 化合物と過ホウ酸塩とを、液体希釈剤中で７．５〜１４の範囲内のｐＨで、０℃
    ないし使用される液体希釈剤の沸点の範囲内の温度で反応させることを特徴とす
    る、式Ｉの化合物およびその薬剤学的認容性の塩の製造法。
  2. 【請求項２】 過ホウ酸塩が過ホウ酸ナトリウムである、請求項１記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 作業において使用される過ホウ酸塩の量は、作業において使
    用される式ＩＩの化合物１モル当たり０．８〜３モルの範囲内にある、請求項１
    または２記載の方法。
  4. 【請求項４】 液体希釈剤を、水、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、トルエン、テトラ
    ヒドロフラン、アセトン、Ｃ2〜Ｃ6ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、酢酸エチル
    またはその混合物から選択する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法
    。
  5. 【請求項５】 液体希釈剤が水／アルコール混合物である、請求項１から４
    までのいずれか１項記載の方法。
  6. 【請求項６】 作業を８．５〜１２の範囲内のｐＨで実施する、請求項１か
    ら５までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】 所望の生成物の塩を得る、請求項１から６までのいずれか１
    項記載の方法。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物を遊離ヘテロ環式化合物として単離する、請求
    項１から７までのいずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】 作業を０〜１５０℃の範囲内の温度で実施する、請求項１か
    ら８までのいずれか１項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 式ＩＩａの化合物を過ホウ酸ナトリウムと、水およびメタ
    ノールの混合物中で８．５〜１０の範囲のｐＨで１５〜１１５℃の範囲の温度で
    反応させて式Ｉａの化合物（オメプラゾール）を得る、請求項１記載の方法。
  11. 【請求項１１】 精製溶剤を酸化反応の最後に添加する、請求項１から１０
    までのいずれか１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】 精製溶剤は炭化水素またはエーテルである、請求項１１記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 精製溶剤をｔ−ブチルメチルエーテルまたはジイソプロピ
    ルエーテルから選択する、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 使用される式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩ 【化３】 ［式中、Ｒ4は上記で定義した意味を有する］で示される化合物またはその塩と 式ＩＶ 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した意味を有する］で示される化合物 またはその塩とを、場合により塩基の存在下に、第二の液体希釈剤中で、７．５
    〜１４の範囲のｐＨで、０℃ないし使用される液体希釈剤の沸点の範囲内の温度
    で反応させることにより製造し、ついで単離せずに過ホウ酸塩と反応させる、請
    求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 第二の液体希釈剤を、水、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、トルエン
    、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｃ2〜Ｃ6ジオール、Ｃ3〜Ｃ6トリオール、酢
    酸エチルまたはその混合物から選択する、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 第二の液体希釈剤が第一のものと同一である、請求項１５
    記載の方法。
  17. 【請求項１７】 水酸化ナトリウムを塩基として使用する、請求項１４から
    １６までのいずれか１項記載の方法。
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