TW473476B - Process for the preparation of substituted 2-(2-pyrdiylmethyl) sulphinyl-1h-benzimidazoles - Google Patents

Description

473476 A7

五、發明說明（1 )

A 本發明係關於經由氧化相對應取代之2- ( 2-吡啶基甲硫 基）-1H-苯駢咪唑而製備經取代之2_ (孓吡啶基甲基）亞磺 g蠢基-1H-笨骄咪吱，特別是〇mepraz〇k (阿米勃拉唑）， lansoprazole (南板勃拉峻）和五拉峻。 使用於m療十二指腸潰瘍之式A數種質子泵抑制劑係熟 知此等包括阿米勃拉唑（Ri=CH3 ; R2 = 〇CH3 ; ;

RfOCH3)(其記述於歐洲專利5129中），南梭勃拉唑 (Ri CH3 ’ R2—OCH2CF3 ; R3=H ; R4=H)(其記述於歐洲專 利 174,726)及五勃拉唑（Ri=〇CH3 ; R2=〇CH3 ; r3=h 而 R4=OCHF2)。（其記述於歐洲專利166,287號中。

3

R 業已敘述：經由氧化相對應之2- ( 2-吡啶基曱硫基）_1Η_ 苯駢咪唑而製備此等化合物之許多方法，所使用之氧化劑 的實例是3-氣過氧苯甲酸（世界專利91/18895 ，歐洲 533752 ’美國專利案5,386,032 ， ES 43816和歐洲 484265 )’單過氧笨二甲酸鎂（歐洲533264和美國專利案 5,391，752 )，翻酸錄(歐洲 484,265 )，亞」典酿苯（ES 539793)，甲基亞碘醯苯（ES 54〇147)，過碘酸鈉（ES 550070) 及氧化釩（歐洲302720)。 然而，依然須要一種價廉而有效率方法用以氧化2- ( 2-此啶基甲硫基）-1H-苯駢咪唑；此方法係可靠，產生容易 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —J------------裝-------"訂— -y-------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 彳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明說明（2) 處置之廢液流而不會對環境造成有 產品。 害，且產生穩定之最終 本發明提供製備式1化合物及其藥物上合格之鹽類之方 法：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝： 其中Ri ’ R2 ’ R3與R4各自代表 α)(ΚΗ3 ; R2=OCH3 ; r3=CH3 ; R4=〇ch3)或 bHRrCHs ; R2=OCH2CF3 ; R3=H ; ^，或 0(1=0(¾ ; r2=och3 ; r3=h 而 R4=〇chF2)。 此方法包括在ο τ至所採用之液體稀釋劑㈣範圍之溫度 下，在7.5至14 fe圍内（ρΗ値下，於液體稀釋劑中，使 下式II之化合物與一種過硼酸鹽起反應 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

其中R!，R2 » R3與R4各自代表 aHR^CHa b)(R!=CH3 R2=OCH3 ; R3 = CHi ;R4=och3 )或 R2 = 〇CH2〇F3 ; R3=H ； R4=H )或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 473476 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____— B7 五、發明說明（3 ) cU^r 適當地，過硼酸鹽是金屬之過硼酸鹽或過硼酸銨鹽。該 過硼酸鹽可能是無水或水合者。過硼酸鹽較佳是過硼酸鉀 或鈉。更佳者，該過硼酸鹽是過硼酸鈉。最佳者，該過硼 酸鹽是過硼酸鈉一水合物或其四水合物。 適當地，經採用於本方法中之過硼酸鹽數量是每莫耳的 經採用於本方法中之式Π化合物，〇 8至3莫耳範園内。 較佳’所採用之過蝴酸鹽數量是在每莫耳的經採用於本方 法中之式II化合物，0.95至2.0莫耳的範圍内。更佳的 是，所採用足過硼酸鹽數量是在每莫耳的經採用於本方法 中t式II化合物，l.o-i 9莫耳，舉例而言，每莫耳的式 Π化合物，1.1至1 5莫耳。最佳者，所採用之過硼酸鹽 數量是在每莫耳的經採用於本方法中之式π化合物，丄生 至1.8莫耳簏圍内。 液體稀釋劑的目的是容許在所需要之溫度下，使式^ 合物與過硼酸鹽間接觸。可使用對於反應物呈惰性之任何 液體稀釋劑，此目的在其中實現。 較佳，液體稀釋劑係選自水，Cw醇，甲苯，四氫呋 南丙酮，C2-6 —醇，C3_6三醇，乙酸乙酯或其混合物。 更佳者，液體稀釋劑是水/醇混合物，例如，水/甲醇或水 /乙醇混合物。最佳者，稀釋劑是视情況含有曱苯之水/曱 醇混合物。 方法以在8_5至12範圍内之pH俊時進行較佳。更佳 是1 〇至12 。最佳者，該方法係在1 〇至11範園内之pfl -6- 297公釐） I ^---T-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7訂： 473476 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（4 ) 値時進行。 適备地本方法的pH値經由添加一種蜮予以控制，舉 例而s ’鹼金屬氫氧化物，鹼金屬碳酸鹽，鹼金屬竣酸氫 鹽或胺例如氨或一種有機胺或其混合物，贼以Na〇H較 佳。 精於該項技藝之人士應了解當持反應在高pH値下進行 時’可獲得所需要產物的鹽。降低反應混合物的pH値（例 如，添加種酸或宜添加較少驗性之驗）容許離析丈I化 合物成爲游離雜環。 該方艇較佳在至15〇。(：範園内之溫度下進行，在15 至115 C範圍内更佳。最佳者，該方法在4〇至55 i範圍 内之溫度下進行，尤其在45至5〇範園内之溫度下。 本發明方去較則述各種氧化方法具有數個優點。所採用 之反應物價廉，無危險性且對環境友善，舉例而言，使用 過硼酸鈉在家用洗衣粉中，在漱口水中及在隱形眼鏡之清 洗流體中。過硼酸鈉具有異常之儲存穩定性且不具有沖擊 敏感性。該方法產生重現性之良好產量且提供高純度的產 物（它較其他氧化方法的產物，特別在酸性條件下所進行 者，化學上更穩定）。另外，可以使用對環境友好之液體 稀釋劑。 本發明的方法較較早技藝方法具有兩個另外之優點。首 先’、可將此處理步驟與先前處理步驟聯合而因&，避免離 析式II化合物。此方式導、 V令致處理時I成本降低（透過改 之操作時間）。第-,A A ^ 在比較性實驗中，過硼酸鈉顯現較 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 7訂： 本紙張尺度翻巾關家齡（CNS)A4規格⑵ 297公釐） A7 五 發明說明（ B7 /所知（氧化劑’舉例而言，3-氯過氧基苯酸自過度氧 化所引起〈較少雜質，舉例而言，形成颯，或N-氧化物 或石風N-氧化物。 ' σ將所而要之產物自反應混合物中離析出，並經由習用 方法而純化。例如萃取和结晶或過遽，視晴況接著再結 晶。 。在本發明的較佳方法中，使式⑶之化合物在15至j 15 c 圍内 < 溫度下’在8·5至1〇範圍内之pH値時，於水 和甲醇 < 混合物中與過硼酸鈉起反應而產生式以之化合 物（阿米勃拉峻）。 在本發明的更佳方法中，式π之化合物的製備係經由在 〇 C至所採用之第二液體稀釋劑沸點的範園内之溫度下， 在pH範圍是7.5至14時，於第二液體稀釋劑中使式ffl的 化合物： ,(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.# 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其鹽，其中I係如先前所界定，與式IV之化合物成其 鹽起反應：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4覘格（21〇 X 297公釐） 川4/6 A7 B7 五、發明說明（6 濟 .¾

I 其中I，1與R3均如先前所界定，然後與與過硼酸鹽起 反應而不需離析。 第二液體稀釋劑的目的係容許在所需要之溫度下，使式 I，的化合物與S IV之化合物間接觸，可使用對於反應物 呈惰性之任何液體稀釋劑（此目的在其中實現）。式m與 式IV的反應以在1(M00 „c範圍内之溫度下進行較佳，以 在20至80 °C範園内之溫度下較佳，40至6〇。(：範園内之 溫度下更佳。 第二液體稀釋劑較佳係選自水，Cm醇，甲苯，四氫呋 南丙輞，C2_6二醇，c3 6三醇，乙酸乙醋或其混合物。 更佳者，第二液體稀釋劑是水/醇混合物，例如，水/甲醇 或水/乙醇混合物。最佳者，該稀釋劑是視情況含有甲苯 〈水/甲醇)昆合物。特較佳，第二液體稀釋劑與第-液體 稀釋劑相同。此方式避免另外之處理，例如稀釋劑交換。 在較佳具體實施例中，起始式m化合物係以游離硫醇 而存在，而该万法係於有一種鹼存在下進行。該鹼較佳是 種驗金屬氫氧化物，例如Na0H或K0H。更 是 NaOH。 β 在較佳具體實施例中’式^之化合物係以鹽類而存 =，使用充分驗在本方法中以便中和式IV化合物之鹽 =式m化合物之鹽類。式〜化合物之鹽類較佳是氨 ::鹽，氣漠化物鹽，乙酸鹽，確酸鹽，或瑞酸鹽或碟 馱（皿。取佳者，該鹽是氫氯化物鹽。 所採用之驗的數量較佳在每莫耳的式m化合物，以至 -9- 訂 本紙張尺度翻⑶S)A4規格⑵G χ 297公^

I 473476

五、發明說明（7 5.0莫耳之範圍内。吏佳去，、匕p 者所採用之鹼的數量是每莫耳 的式III化合物，3至4莫耳的範圍内。 在本万法心較佳具體實施例中，將純化溶劑在氧化反應 終止時添加。％已發現此纯化溶劑可經溶解此等雜質而自 粗製反應產物中移除某些雜質以便於過㈣，所獲得之產 物較在其他情況可能必須者，需要較少之再結晶。此方式 提供時間和能量節省而因此提供本方法之成本節省。純化 溶劑亦經由改變產物的物理性質而協助過濾操作以便可將 它更迅速過濾。純化溶劑較佳與液體稀釋劑不可溶混。 較佳之純化溶劑是烴類，包括脂族和芳族烴和醚類，尤 其二（Cw烷基）醚（其中烷基是相同或不同）及酯類例如乙 酸乙酯及其混合物。更佳者，純化溶劑是第三-丁基甲 醚，二異丙基醚，己烷，庚烷或曱苯及其混合物。最佳 者，純化溶劑是第三-丁基甲醚，二異丙基醚或己烷及其 混合物。特佳者，純化溶劑是第三.丁基甲醚或足異_^ 發_ 0 本發明經由下列實例（其僅經由實例予以顯示）予以舉例 説明。此等實例每一者之成品產物其特徵經由一或多種下 列程序而敘述：高性能液相色譜法，元素分析，核磁共振 光譜，紅外光譜及高分辨質譜儀。各實例中所使用之式 II，III和IV等化合物係商業上可供應或經由歐洲5129， 歐洲174,726或歐洲166,287等中所示之方法予以製備，以 提及方式併入本文中。 實例1 I.---_--------·-裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂i 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 -10- 473476 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（8 ) 氫氧化鈉顆粒（〇,32克），過爛酸鈉、四水合物（i 43克） 和水（35宅升）的溶液經由攪拌並加熱混合之組份直至獲 得溶液予以製備，然後於2_5小時内，在附以攪拌下逐滴 加至曱醇（20毫升）和甲苯（2毫升，將它於回流下沸騰）中 I 5-曱氧基-2- { (4_甲氧基-3,5-二曱基吡啶_2_基）甲硫基卜 1H-苯駢咪唑（2.0)克中。將甲醇在減壓下移出並將殘渣冷 卻至50 C，然後添加至飽和之NaHC〇3溶液（2〇毫升） 中。將混合物使用二氯甲烷萃取（2 x 1〇毫升），將聯合之 萃取物乾燥，過濾並蒸發而產生5_曱氧基_2_{[(4_曱氧基_ 3,5-二甲基-吡啶_2_基）甲基]亞磺醯} _1H_苯駢咪唑（i 6〇 克）。產量：86.5%。 實例2 種；4·液係經由在附以授拌下並加熱，將Na〇H顆粒 (17.7克）和過硼酸鈉四水合物（68 3克）溶入水（1〇85毫升） 中予以製備。然後將此溶液逐滴加至甲醇（834毫升）中之 5-曱氧基-2- { [ ( 4-甲氧基_3,5_二曱基_吡啶_2_基）甲基]硫 基} -1H-苯駢咪峻（83.4克）中，同時於回流下，將混合物 煮亦。將甲醇在減壓下移去並將殘逢冷卻至，然後 加至飽和之NaHCCb溶液（830毫升）中。將混合物冷卻至 30 °C並用二氯甲烷萃取（2 x 4〇〇毫升）。將聯合之二氣甲 烷萃取物在MgSCU上乾燥，過濾並蒸發而產生5_曱氧基_ 2_ {[(4-曱氧基-3,5- 一曱基-吡啶_2_基）曱基]亞績醯 苯駢咪吐（74.0克，84.6%產量）。將此物料搜拌入乙酸乙 酯（222毫升）中歷1小時，然後過滤。將殘渣用乙酸乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 -11 - 473476 A7 B7 _____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 洗藤*(2 x 25耄升）並乾燥而產生一種產物，經由其 純度是96.7%。 實例3 氫氧化鈉（1.0克）與過硼酸鈉四水合物（38克）在水（65〇 毫升）中之溶液經由加熱和攪拌而製備。然後將此溶液逐 滴加至甲醇（50.0毫升）中2_[3_曱基_4·(22,2_三氟乙氧基） 吡啶-2-基甲硫基]-1Η-苯駢咪唑（5.0克）之溶液中，在附以 搜掉下’將它於回流下潍騰歷2小時。將混合物攪拌並滩 騰歷另外15分鐘，然後將甲醇和水在減壓下移出而產生 殘渣，將它冷卻至50 °C並添加至飽和NaHC〇3溶液（5〇 〇 毫升）中。將此混合物冷卻至30。匚，然後用二氯甲烷萃取 (2 X 25毫升）。將聯合之萃出物乾燥，過遽並蒸發而產生 2- [ 3-甲基-4- ( 2,2,2-三氟乙氧基）_2_吡啶基甲基亞磺醯]_ m-苯駢咪唑（4_8克，92·3%產量）。此物料之純度經由 HPLC疋90.3%。將此固體與乙酸乙酯（14 4毫升）共攪歷丄 小時’然後將固體經由過濾而收集，用乙酸乙酯洗滌並乾 燥而產生一種物料，經由HPLC ,此物料純度是914%。 實例4 氫氧化鈉（9.8克）與過硼酸鈉四水合物（37 3克）在水 ( 638.3克）中之溶液經由加熱和攪拌而製備。然後於2 5小 時内，將此溶液逐滴加至甲醇（491〇毫升）中2_[3_甲基_心 U，2,2-三氟乙氧基）吡啶_2_基曱硫基卜ih_苯駢咪唑（级1 克)之溶液中，在附以攪拌下，將它於回流下沸騰，將該 混合物挽拌並潍騰歷另夕卜15分鐘，然後將甲醇與 本紙張尺度適用中iiii^NS)A4規格⑽x 297 ^ n T— n I -1 n n n c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A7 B7

473476 五、發明說明（10 ) 壓下移出而產生殘渣，將它冷卻至50 »c並加至飽和之 NaHC〇3溶液（491毫升）中。將此混合物冷卻至3〇，然 後用二氣曱院萃取（2 X 245.5毫升）。將聯合之萃取物乾 燥’過遽並蒸發而以定量產量產生2- [ 3-甲基-4- ( 2 2 2-= 氟乙氧基）-2- p比淀基甲基亞績δέ ] -1H-苯骄咪峻。 實例5 以相似於實例1之方式，使5-(二氟曱氧基）-2_[(3,4_二 甲氧基-2-吡啶基）曱硫基]-1Η-苯駢咪唑與過硼酸鈉起反應 而產生5-(二氟甲氧基）-2- [ ( 3,4-二甲氧基_2_吡啶基）甲基 亞磺醯]-1Η-苯駢咪唑。 實例6 將5-甲氧基-2-氫税基-1Η-苯骄味峻（198.8克）甲醇（380 毫升）和水（760毫升）的混合物共攪同時於5分鐘内，添加

NaOH溶液（215毫升，46-48% w/w)。將混合物在45-50 °C 下携掉並於1小時内，添加水（1136毫升）中之2-氣甲基_ 4·甲氧基-3,5-二甲基吡啶氳氯化物（245克）。將混合物在 45-50 °C下擾拌歷2小時，然後添加過硼酸鈉四水合物 (202.4克）。將混合物在45-50 °C下攪拌歷18小時。添加 另外之過硼酸鈉四水合物（16克）並將混合物攪拌歷另外4 小時。將混合物冷卻至30 Ό至35 X：，添加NaHC03 (221.9克），接著添加水（763.4毫升）和第三丁基甲醚 (763.4宅升）。將該混合物劇烈檀拌歷2小時然後過遽而 產生一種產物，將它用第三-丁基甲醚（500毫升）洗滌，然 後在45 °C至50 °C下，於眞空中乾燥歷21小時而產生5_ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — Ι1ΙΙΊΙΙ — — — I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ訂· _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 473476 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11) 曱氧基-2-{[(4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基]亞磺 醯}-111-苯駢咪唑（293.4克，77%產量，經由HPLC，其純 度是 98.3%)。 實例7 將5-甲氧基-2-氫硫基_1H_苯駢咪唑（4.3克），甲醇（8.4 毫升）和水（16.7毫升）的混合物共攪同時於5分鐘内，添 加NaOH溶液（4.7毫升，46_48% w/w)。將混合物在45-50 X：下攪拌及在45-50 °C下，於35分鐘内，添加（25毫升） 中之2-氯甲基-4-甲氧基·3,5-二曱基吡啶氫氣化物（5 3克） 之溶液。將混合物在45-50 C下檀拌歷1.75小時，然後添 加過硼酸鈉四水合物（4.5克）。將混合物在45至50 °C下 授拌歷20小時。添加另外之過硼酸鈉四水合物（0.35克） 並將混合物在45-50 °C下携拌歷另外3小時。添加最後一 批的過硼酸鈉四水合物（0.35克）並將混合物在45-50 °C下 擾拌歷另外2小時。將混合物冷卻至35 °C，添加NaHC03 (4.9克），接著添加水（16.7毫升）和二異丙基醚（16 2毫 升）。將混合物在20-25 °C下，快速攪拌歷1.5小時。將混 合物過遽而產生一種產物，將它用水洗務並在45-50 X 下，於眞空中乾燥而產生5-甲氧基-2- { [(4-曱氧基_3,5-二 甲基-p比咬-2-基）甲基]亞績酿} -1H-苯骄味嗤（6.5克， 78.9%產量，經由HPLC，其純度是95.5%)。 !例8 將5-甲氧基-2-氫硫基-2Ή-苯耕咪峻（4.3克），甲醇（8.4 毫升）和水（16.7毫升）的混合物共攪同時於5分鐘内，添 -14- 1 本紙張£5¾用中國固家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

473476 A7 —-------- B7_________ _ 五、發明說明（I2 ) 加NaOH溶液（4.7毫升’ 46-48% w/w)。將混合物在45_50 C下攪拌並在45-50 °C下，於35分鐘内，添加（25毫升） 中I 2-氣曱基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶氫氣化物（5 3克） 之溶液。將混合物在45-50 X：下攪拌歷1.75小時，然後添 加過棚酸納四水合物（4.5克）。將混合物在45-50。(：下攪拌 歷20小時。添加另外之過硼酸鈉四水合物（〇 35克）並將 混合物在45-50 °C下授拌歷另外3小時。將混合物冷卻至 35 °C，添加NaHC03 (4_9克），接著添加水Q6.7毫升）和 己坑（16.7毫升）。將混合物在20-25 °C下快速攪拌歷1.5 小時。過濾該混合物而產生一種產物，將它用水洗滌並在 45-50 °C下於眞空中乾燥而產生5_甲氧基曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基）甲基]亞磺醯} -m-苯駢咪唑（6.6 克，80.4%產量，經由HPLC，其純度是94.45%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 Γ 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）

Claims (1)

1. 473476 弟881〇4130號專利申請案 中文申請專利範圍修正毛(沾年ρ月）證 .正 申請專利範圍 as Β8

   ι· 一種製備式I化—合物及其醫藥上可接受鹽類之方法

   其中Ri、R2、R3與R4係代表 aHR^CH〗；R2=〇CH3 ; R3=CH3 ; R4=〇ch3)或 b) (Ri=CH3，R2=〇CH2CF3 ; R3=H ; R4=h)或 c) (Ri=〇CH3 ; R2=〇CH3 ; R3=H 而 R4=〇CHF2)。 此方法包括在o °c至所使用液體稀釋劑之沸點的溫度 範圍内，在7.5至丨4範圍内之pH值下，於液體稀^ 劑中使式II化合物與一種過棚酸鹽反應：

   --------ΜΨ |丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..—訂 經濟部中央標隼局一一貝工消f合作社印製 其中Ri、R2、R3與R4係代表 aHRfCHs ; R2=〇CH3 ; R3=CH3 ; R4=〇CH3)或 1))(1^=0¾ ; R2=0CH2CF3 ; r3=h ; R4=H)或 cHRfOCHa ; R2=〇CH3 ; R3=H 而 R4=〇CHF2)。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中該過棚酸鹽是 過硼酸鈉。 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 473476 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.根據申請專利範圍第1哎 、 4 2項 < 万法，其中，用於此 方法中之過删酸鹽之I乜含# H I係每莫耳的用於此方法中之式 Π化合物對自〇.8至3莫耳之過棚酸鹽。 4·根據申請專利範圍第142項之方法，其中該液體稀 釋劑係選自水，C!-4醇，甲贫 ^ ^ ^ Y表’四氣咬喃，丙酮，C2-6 二醇’ c3.6三醇’乙酸乙酯或其混合物。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法 釋劑是水/轉混合物。 6. 根據申請專利範園第丨或2項之方法 在8.5至12之pH值範園下進行。 7_根據申請專利範園第1或2項之方法 欲產物之鹽類。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之方法 合物係以自由雜環之形式單離。 9. 根據申請專利範園第1或2项之方法 在自0至15〇 C之溫度範圍下進行。 1〇_根據申請專利範圍第1項之女，，土 貝疋万去，其中係使式Ila化 合物在15 i 115t之溫度範圍下，於自85至ι〇之 PH範圍下，在水與甲醇的混合物中與過棚酸納反應， 以產生式la化合物（阿米勃拉唑）。 11. 根據申請專利範園第i或2 ^ 间矛i2頁又万法，其中該純化溶 劑係在氧化反應終止時添加。 12. 根據申請專利範圍第11 jg之六，、表 、 牙 貝心万去，其中該純化溶劑是 一種烴類或一種链。 其中該液體稀 其中該方法係 其中係獲得所 其中該式I化 其中該方法係 ---------- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ar Μ氏張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董） R •SH III 、f°^ i (碕先閎讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印策

   本紙張尺度適用中國國家梯隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 根據申請專利範圍第12 選自第丁A 万去，其中該純化溶劑係 目弟二·丁基甲醚或二異丙基醚。 .根據申請專利範圍第！或 U.· Ττ 月 < 万法，其中所使用之 J 化合物係藉由下列制倍· + Λ。 釋 jI備.在0 c至所使用液體稀 釋劑 < 沸點之溫度下，在ή 7 ς s 认斤 反卜在自7·5至14之pH範圍内， 於弟二液體稀釋劑中及视需要地存在一種驗之下，使 / 1化η物或其鹽類（其中R4係如申請專利範圍第」 項中所界定） 與式IV化合物或其鹽類反應（其中Ri、R2與R3均 申請專利範圍第1項中所界定）：

   然後不需單離即與過硼酸鹽反應。 15.根據申請專利範圍第14項之方法，其中該第二液體稀 釋劑係選自水’ Ci-4醇，甲苯，四氫P夫喃，丙酮，C2·6 二醇，C3_6三醇，乙酸乙酯或其混合物。 473476 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16. 根據申請專利範圍第15項之方法，其中該第二液體稀 釋劑與第一液體稀釋劑相同。 17. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中係使用氫氧化 鋼作為驗。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟.邱中央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）