SK13452000A3 - Chemický spôsob prípravy sulfinyl-derivátov oxidáciou zodpovedajúcich tio-derivátov s peroxoboritanmi - Google Patents
Chemický spôsob prípravy sulfinyl-derivátov oxidáciou zodpovedajúcich tio-derivátov s peroxoboritanmi Download PDFInfo
- Publication number
- SK13452000A3 SK13452000A3 SK1345-2000A SK13452000A SK13452000A3 SK 13452000 A3 SK13452000 A3 SK 13452000A3 SK 13452000 A SK13452000 A SK 13452000A SK 13452000 A3 SK13452000 A3 SK 13452000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- och
- liquid diluent
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa opisuje zlepšený spôsob prípravy substituovaných 2-(2pyridylmetyl)sulfinyl-1/-/-benzimidazolov, predovšetkým omeprazolu, lansoprazolu a pantoprazolu, oxidáciou zodpovedajúceho substituovaného 2-(2-pyridylmetyltio)1 H-benzimidazolu.
Doterajší stav techniky
Niektoré inhibítory protónovej pumpy, ktoré sú využiteľné pri liečení vredov dvanástnika, vzorca A sú známe. Tieto zahrňujú omeprazol (R1 = CH3; R2 = OCH3; R3=CH3; R4 = OCH3), ktorý je opísaný v dokumente EP5129, lansoprazol (R1 = CH3; R2 = OCH2CF3; R3 = H; R4 = H), ktorý je opísaný v dokumente EP 174,726 a pantoprazol (R1 = OCH3; R2 = OCH3; R3 = H a R4 = OCHF2), ktorý je opísaný v dokumente EP 166,287.
(A)
Boli opísané mnohé spôsoby prípravy takýchto zlúčenín, oxidáciou zodpovedajúceho 2-(2-pyridylmetyltio)-1H-benzimidazolu. Príkladmi použitých oxidačných činidiel sú kyselina 3-chlórperoxybenzoová (WO 91/18895, EP 533752, US 5,386,032, ES 43816 a EP 484265), monoperoxyftalát horečnatý (EP 533264 a US 5,391,752), molybdát amónny (EP 484,265), jodosobenzén (ES 539793), metyljodosobenzén (ES 540147), jodistan sodný (ES 550070) a oxid vanádia (EP 302720).
Avšak, pretrváva tu potreba lacného a účinného spôsobu oxidácie 2-(2pyridylmetyltio)-1H-benzimidazolov, ktorý by bol spoľahlivý, poskytoval by premývacie odpady, ktoré by sa ľahko likvidovali bez toho aby škodlivo pôsobili na životné prostredie a poskytoval by stabilný finálny produkt.
-2Podstata vynálezu
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom R1, R2, R3 a R4 predstavuje
a) (R1 = CH3; R2 = OCH3; R3 = CH3; R4 = 0CH3) alebo
b) (R1 = CH3; R2 = OCH2CF3; R3 = H; R4 = H) alebo
c) (R1 = OCH3; R2 = OCH3; R3 = H a R4 = OCHF2) a jej farmaceutický prijateľných solí zahrňujúci reakciu zlúčeniny vzorca II
R2
v ktorom R1, R2, R3 a R4 predstavuje
a) (R1 = CH3; R2 = OCH3; R3 = CH3; R4 = OCH3) alebo
b) (R1 = CH3; R2 = OCH2CF3; R3 = H; R4 = H) alebo
c) (R1 = OCH3; R2 = OCH3; R3 = H a R4 = OCHF2) s peroxoboritanovou soľou v kvapalnom riedidle pri hodnote pH v rozsahu od 7,5 do 14 pri zvýšenej teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu použitého kvapalného riedidla.
Vhodnou peroxoboritanovou soľou je kovová peroxoboritanová soľ alebo amónna peroxoboritanová soľ. Peroxoboritanová soľ môže byť bezvodá alebo hydrátovaná. Výhodne peroxoboritanovou soľou je peroxoboritan draselný alebo sodný. Predovšetkým výhodne peroxoboritanovou soľou je peroxoboritan sodný. Najvýhodnejšie peroxoboritanovou soľou je monohydrát peroxoboritanu sodného alebo tetrahydrát peroxoboritanu sodného.
-3Vhodné množstvo peroxoboritanovej soli použitej v spôsobe, je v rozsahu od 0,8 do 3 molov na mól zlúčeniny vzorca II, použitej v spôsobe. Výhodne množstvo použitého peroxoboritanu je v rozsahu 0,95 až 2,0 molov na mól zlúčeniny vzorca II, použitej v spôsobe. Predovšetkým výhodne množstvo použitého peroxoboritanu je v rozsahu 1,0 až 1,9 molov na mól zlúčeniny vzorca II, použitej v spôsobe, napríklad 1,1 až 1,5 molov na mól zlúčeniny vzorca II. Najvýhodnejšie, množstvo použitého peroxoboritanu je v rozsahu 1,4 až 1,8 molov na mól zlúčeniny vzorca II, použitej v spôsobe.
Účelom kvapalného riedidla je umožniť kontakt medzi zlúčeninou vzorca II a peroxoboritanovou soľou pri požadovanej teplote. Môže sa použiť akékoľvek kvapalné riedidlo, ktoré je inertné voči reaktantom, v ktorom sa dosiahne tento účel.
Výhodné kvapalné riedidlo je zvolené zvody a alkoholu, toluénu, tetrahydrofuránu, acetónu, C2-s diolu, C3^ triolu, etylacetátu alebo ich zmesi. Predovšetkým výhodne je kvapalným riedidlom zmes voda/alkohol, napríklad zmes voda/metanol alebo zmes voda/etanol. Najvýhodnejšie je riedidlom zmes voda/metanol, ktorá prípadne obsahuje toluén.
Spôsob podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje pri hodnote pH v rozsahu od 8,5 do 12. predovšetkým výhodne od 10 do 12. Najvýhodnejšie sa spôsob podľa vynálezu uskutočňuje pri hodnote pH v rozsahu od 10 do 11.
Hodnota pH spôsobu sa vhodne reguluje pridaním zásady, napríklad hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo amínu, napríklad amoniaku alebo organického amínu alebo ich zmesi. Zásadou je výhodne hydroxid sodný.
Odborníci v odbore si budú vedomí toho, že ak sa reakcia uskutočňuje pri vysokej hodnote pH, môže sa získať soľ požadovaného produktu. Zníženie hodnoty pH reakčnej zmesi, napríklad pridaním kyseliny alebo, výhodne, menej zásaditej zásady, umožňuje izoláciu zlúčeniny vzorca I ako voľného heterocyklu.
Výhodne sa spôsob uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C a predovšetkým výhodne v rozsahu od 15 do 115 °C. Najvýhodnejšie sa uskutočňuje
-4pri teplote v rozsahu od 40 do 55 °C, predovšetkým pri teplote v rozsahu od 45 do 50 °C.
Spôsob podľa predloženého vynálezu má niekoľko výhod v porovnaní s doteraz opísanými oxidačnými spôsobmi. Použité reakčné činidlá sú lacné, nie sú nebezpečné a priateľské voči životnému prostrediu, napríklad peroxoboritan sodný sa používa v pracích práškoch pre domácnosť, v ústnych vodách a v čistiacich kvapalinách pre kontaktné šošovky. Peroxoboritan sodný vykazuje výnimočnú stabilitu počas skladovania a nie je citlivý voči otrasom. Spôsob poskytuje opakovane dobré výťažky a poskytuje produkt s vysokou čistotou, ktorý je chemicky stabilnejší ako produkty iných oxidačných spôsobov, predovšetkým takých, ktoré sa uskutočňujú pri kyslých podmienkach. Okrem toho, môžu sa použiť kvapalné riedidlá, ktoré sú priateľské voči životnému prostrediu.
Spôsob podľa predloženého vynálezu má dve ďalšie výhody v porovnaní so spôsobmi podľa doterajšieho stavu techniky. Po prvé, tento krok spôsobu sa môže kombinovať s predchádzajúcim krokom spôsobu a teda obísť izoláciu zlúčeniny vzorca II. Toto vedie k zníženiu nákladov v spôsobe prostredníctvom zlepšenia časov spracovania. Po druhé, v porovnávacích pokusoch sa peroxoboritan sodný javil, že poskytuje menej nečistôt vzniknutých v dôsledku nadmernej oxidácie, napríklad tvorbu sulfónu alebo N-oxidu alebo sulfôn-N-oxidu, než doteraz známe oxidačné činidlá, napríklad kyselina 3-chlórperoxybenzoová.
Požadovaný produkt sa môže izolovať z reakčnej zmesi a prečistiť s použitím konvenčných spôsobov, napríklad extrakciou a rekryštalizáciou alebo filtráciou, prípadne s následnou rekryštalizáciou.
Vo výhodnom spôsobe podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina vzorca Ha nechá reagovať s peroxoboritanom sodným v zmesi vody a metanolu pri hodnote pH v rozsahu od 8,5 do 10, pri teplote v rozsahu od 15 do 115 °C, za vzniku zlúčeniny vzorca la (omeprazolu).
V predovšetkým výhodnom spôsobe podľa predloženého vynálezu sa zlúčenina vzorca II pripraví reakciou zlúčeniny vzorca III
(III) alebo jej soli, pričom R4 má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca IV ci (IV) alebo jej soľou, kde R1, R2, and R3 majú vyššie definované významy, v druhom kvapalnom riedidle, pri hodnote pH v rozsahu od 7,5 do 14, pri teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu druhého použitého kvapalného riedidla a potom sa nechá reagovať s peroxoboritanovou soľou bez izolácie.
Účelom druhého kvapalného riedidla je umožniť kontakt medzi zlúčeninou vzorca III a zlúčeninou vzorca IV pri požadovanej teplote. Môže sa použiť akékoľvek kvapalné riedidlo, ktoré je inertné voči reakčným činidlám, pri ktorom sa dosiahne tento účel. Výhodne sa reakcia zlúčenín vzorca III a IV uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 10 do 100 °C, predovšetkým výhodne pri teplote v rozsahu od 20 do 80 °C a najvýhodnejšie pri teplote v rozsahu od 40 do 60 °C.
Druhé kvapalné riedidlo sa výhodne zvolí zvody, C1-4 alkoholu, toluénu, tetrahydrofuránu, acetónu, C2-e diolu, C3« triolu, etylacetátu alebo ich zmesi. Predovšetkým výhodne druhým kvapalným riedidlom je zmes voda/alkohol, napríklad zmes voda/metanol alebo zmes voda/etanol. Najvýhodnejšie je riedidlom zmes voda/metanol, ktorá prípadne obsahuje toluén. Predovšetkým výhodne je druhé kvapalné riedidlo rovnaké ako prvé kvapalné riedidlo. Toto vylučuje ďalšie spracovanie, napríklad výmenu riedidla.
Vo výhodnom uskutočnení je zlúčenina vzorca III spočiatku prítomná ako voľný tiol a spôsob sa uskutočňuje v prítomnosti zásady. Zásadou je výhodne hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný. Predovšetkým výhodnou zásadou je hydroxid sodný.
-6Vo výhodnom uskutočnení je zlúčenina vzorca IV prítomná ako soľ a v spôsobe sa použije dostatok zásady na to, aby sa neutralizovala soľ zlúčeniny vzorca IV a aby sa vytvorila soľ zlúčeniny vzorca III. Výhodne je soľou zlúčeniny vzorca IV hydrochloridová soľ, hydrobromidová soľ, acetátová soľ, dusičnanová soľ alebo soľ kyseliny sírovej alebo soľ kyseliny fosforečnej. Predovšetkým výhodnou soľou je hydrochloridová soľ.
Množstvo použitej zásady je výhodne v rozsahu od 2,0 do 5,0 mólov na mól zlúčeniny vzorca III. Predovšetkým výhodne je množstvo použitej zásady v rozsahu od 3 do 4 mólov na mól zlúčeniny vzorca III.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu sa na konci oxidačnej reakcie pridá čistiace rozpúšťadlo. Zistilo sa, že čistiace rozpúšťadlo odstraňuje určité nečistoty zo surového reakčného produktu rozpustením týchto nečistôt, tak že pri filtrácii získaný produkt vyžaduje menej rekryštalizácií, než by bolo inak potrebných. Toto poskytuje čas a energiu a teda šetrí náklady pri spôsobe. Čistiace rozpúšťadlo tiež napomáha filtračnému procesu zmenou fyzikálnej povahy produktu, tak že sa môže oveľa ľahšie prefiltrovať. Výhodne je čistiace rozpúšťadlo nemiešateľné s kvapalným riedidlom.
Výhodnými čistiacimi rozpúšťadlami sú uhľovodíky, vrátane alifatických a aromatických uhľovodíkov, a étery, predovšetkým di(Ci^ alkyi)éter, v ktorých alkylové skupiny sú rovnaké alebo rozdielne, a estery, napríklad etylacetát a ich zmesi. Predovšetkým výhodne je čistiacim rozpúšťadlom ŕerc-butylmetyléter, diizopropyléter, hexán, heptán alebo toluén a ich zmesi. Najvýhodnejšie je čistiacim rozpúšťadlom ŕerc-butylmetyléter, diizopropyléter alebo hexán a ich zmesi. Špecificky výhodne je čistiacim rozpúšťadlom ŕerc-butylmetyléter alebo diizopropyléter.
Vynález je ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené len na ilustráciu. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich metód: vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; elementárna analýza, nukleárna magnetická rezonancia spektroskopia, infračervená spektroskopia a hmotnostná spektroskopia s vysokou
-7rozlišovacou schopnosťou. Zlúčeniny vzorca Ii, III a IV použité v príkladoch, boli buď komerčne dostupné alebo sa pripravili pomocou postupov uvedených v dokumentoch EP5129, EP 174,726 alebo EP 166,287, ktoré sú tu týmto začlenené formou odkazov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok granúl hydroxidu sodného (0,32 g), tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (1,43 g) a vody (35 ml) sa pripravil miešaním a zahrievaním zmiešaných zložiek, až pokým sa nezískal roztok, a tento sa potom po kvapkách za miešania pridal v priebehu 2,5 hodín k roztoku 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-pyridin-2yl)metyl]tio}-1H-benzimidazolu (2,0 g) v metanole (20 ml) a toluéne (2 ml), ktorý sa varilo pod refluxom. Metanol sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa ochladil na teplotu 50 °C a potom sa pridal k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Zmes sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 10 ml), spojené extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získal 5-metoxy-2-{[(4-metoxy3,5-dimetyl-pyrídin-2-yl)metyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (1,60 g). Výťažok: 86,5 %. Príklad 2
Roztok sa pripravil rozpustením granúl hydroxidu sodného (17,7 g) a tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (68,3 g) vo vode (1085 mi) za miešania a zahrievania a tento roztok sa potom po kvapkách pridal k roztoku 5-metoxy-2-{[(4metoxy-3,5-dimetyl-pyridin-2-yl)metyl]tio}-1H-benzimidazolu (83,4 g) v metanole (834 ml), pričom zmes sa varila pod refluxom. Metanol sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa ochladil na teplotu 50 °C a potom sa pridal k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (830 ml). Zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a extrahovala sa s dichlórmetánom (2 x 400 ml). Spojené dichlórmetánové extrakty sa vysušili nad síranom horečnatým, prefiltrovali sa a odparili, čím sa získal 5metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-pyridin-2-yl)metyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (74,0 g, výťažok 84,6 %). Tento materiál sa miešal v etylacetáte (222 ml) počas jednej hodiny a potom sa prefiltroval. Zvyšok sa premyl s etylacetátom (2 x 25 ml) a vysušil, čím sa získal produkt, ktorý vykazoval čistotu 96,7 %, stanovené pomocou HPLC.
-8Príklad 3
Roztok hydroxidu sodného (1,0 g) a tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (3,8 g) vo vode (65,0 ml) sa pripravil zahrievaním a miešaním. Tento roztok sa potom po kvapkách pridal k roztoku 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)pyrid-2ylmetyltio]-1H-benzimidazolu (5,0 g) v metanole (50,0 ml), ktorý sa za miešania varil počas 2 hodín pod refluxom. Zmes sa miešala a varila sa počas ďalších 15 minút, potom sa metanol a voda odstránili pri zníženom tlaku, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa ochladil na teplotu 50 °C a pridal sa k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (50,0 ml). Táto zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a potom sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získal 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinylmetylsulfinyl]-1H-benzimidazol (4,8 g, výťažok 92,3%). Čistota tohto materiálu predstavovala 90,3 %, stanovené pomocou HPLC. Táto pevná látka sa miešala s etylacetátom (14,4 ml) počas jednej hodiny a pevná látka sa potom zachytila filtráciou, premyla sa s etylacetátom a vysušila, pričom sa získal materiál, ktorý vykazoval čistotu 91,4 %, stanovené pomocou HPLC.
Príklad 4
Roztok hydroxidu sodného (9,8 g) a tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (37,3 g) vo vode (638,3 g) sa pripravil zahrievaním a miešaním. Tento roztok sa potom po kvapkách pridal v priebehu 2,5 hodín k roztoku 2-[3-metyl-4-(2,2,2trifluóretoxy)-pyrid-2-ylmetyltio]-1H-benzimidazolu (49,1 g) v metanole (491,0 mi), ktorý sa varil za miešania pod refluxom. Zmes sa miešala a varila počas ďalších 15 minút, potom sa metanol a voda odstránili pri zníženom tlaku, pričom sa získal zvyšok, ktorý sa ochladil na teplotu 50 °C a pridal sa k nasýtenému roztoku hydrogénuhličitanu sodného (491 ml). Táto zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a potom sa extrahovala s dichlórmetánom (2 x 245.5 ml). Spojené extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získal 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2pyridinylmetylsulfinyl]-1H-benzimidazol v kvantitatívnom výťažku.
Príklad 5
Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa 5-(difluórmetoxy)-2-[(3,4-dimetoxy2-pyridinyl)metyltio]-1/-/-benzimidazol nechal reagovať s peroxoboritanom sodným,
-9čím sa 5-(difluórmetoxy)-2-[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metylsulfinyl]-1 Hbenzimidazol.
Príklad 6
Zmes 5-metoxy-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (198,8 g), metanolu (380 ml) a vody (760 ml) sa miešala, pričom sa v priebehu 5 minút pridal roztok hydroxidu sodného (215 ml, 46 až 48 % hmot./hmot.). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C a v priebehu jednej hodiny sa pridal roztok 2-chlórmetyl-4-metoxy-3,5-dimetylpyridín hydrochloridu (245 g) vo vode (1136 ml). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 2 hodín a potom sa pridal tetrahydrát peroxoboritanu sodného (202,4 g). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 18 hodín. Pridal sa ďalší tetrahydrát peroxoboritanu sodného (16 g) a zmes sa miešala počas ďalších 4 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu 30 až 35 °C a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (221,9 g) a následne voda (763,4 ml) a ferc-butylmetyléter (763,4 ml). Zmes sa intenzívne miešala počas 2 hodín, potom sa prefiltrovala, čím sa získal produkt, ktorý sa premyl s ferc-butyímetyléterom (500 ml) a potom sa sušil vo vákuu pri teplote 45 až 50 °C počas 21 hodín, čím sa získal 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetylpyridin-2yl)metyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (293,4 g, výťažok 77 %, čistota stanovená pomocou HPLC 98,3 %).
Príklad 7
Zmes 5-metoxy-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (4,3 g), metanolu (8,4 ml) a vody (16,7 ml) sa miešala, pričom sa v priebehu 5 minút pridal roztok hydroxidu sodného (4,7 ml, 46 až 48 % hmot./hmot.). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C a v priebehu 35 minút sa pri teplote 45 až 50 °C pridal roztok 2-chlórmetyl-4metoxy-3,5-dimetylpyridín hydrochloridu (5,3 g) vo vode (25 ml). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 1,75 hodín a potom sa pridal tetrahydrát peroxoboritanu sodného (4,5 g). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 20 hodín. Pridal sa ďalší tetrahydrát peroxoboritanu sodného (0,35 g) a zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas ďalších 3 hodín. Pridala sa finálna vsádzka tetrahydrátu peroxoboritanu sodného (0,35 g) a zmes sa miešala počas ďalších 2 hodín pri teplote 45 až 50 °C. Zmes sa ochladila na teplotu 35 °C pridal sa hydrogenuhličitan sodný (4,9 g) a následne voda (16,7 ml) a diizopropyléter (16,2 ml). Zmes sa intenzívne miešala pri teplote 20 až 25 °C počas 1,5 hodín.
-10Zmes sa prefiltrovala, čím sa získal produkt, ktorý sa premyl s vodou a vysušil sa vo vákuu pri teplote 45 až 50 °C, pričom sa získal 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5dimetyl-pyridin-2-yl)metyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (6,5 g, výťažok 78,9%, čistota stanovená pomocou HPLC 95,5 %).
Príklad 8
Zmes 5-metoxy-2-merkapto-1H-benzimidazolu (4,3 g), metanolu (8,4 ml) a vody (16,7 ml) sa miešala, pričom sa v priebehu 5 minút pridal roztok hydroxidu sodného (4,7 ml, 46 až 48 % hmot./hmot.). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C a v priebehu 5 minút sa pri teplote 45 až 50 °C pridal roztok 2-chlórmetyl-4-metoxy3,5-dimetylpyridín hydrochloridu (5,3 g) vo vode (25 ml). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 1,75 hodín a potom sa pridal tetrahydrát peroxoboritanu sodného (4,5 g). Zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas 20 hodín. Pridal sa ďalší tetrahydrát peroxoboritanu sodného (0,35 g) a zmes sa miešala pri teplote 45 až 50 °C počas ďalších 3 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu 35 °C a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (4,9 g) a následne voda (16,7 ml) a hexán (16,7 ml). Zmes sa intenzívne miešala pri teplote 20 až -25 °C počas 1,5 hodín. Zmes sa prefiltrovala, čím sa získal produkt, ktorý sa premyl s vodou a vysušil vo vákuu pri teplote 45 až 50 °C, pričom sa získal 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-pyridin-2yl)metyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (6,6 g, výťažok 80,4 %, čistota stanovená pomocou HPLC 94,45 %).
Claims (16)
1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I ,2 v ktorom R1, R2, R3 a R4 predstavuje
a) (R1 = CH3; R2 = OCH3; R3 = CH3; R4 = OCH3) alebo
b) (R1 = CH3; R2 = OCH2CF3; R3 = H; R4 = H) alebo
c) (R1 = OCH3; R2 = OCH3; R3 = H a R4 = OCHF2) a jej farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca II (ii).
v ktorom R1, R2, R3 a R4 predstavuje
a) (R1 = CH3; R2 = OCH3; R3 = CH3; R4 = OCH3) alebo
b) (R1 = CH3; R2 = OCH2CF3; R3 = H; R4 = H) alebo
c) (R1 = OCH3; R2 = OCH3; R3 = H a R4 = OCHF2) s peroxoboritanovou soľou v kvapalnom riedidle pri hodnote pH v rozsahu od 7,5 do 14 pri zvýšenej teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu použitého kvapalného riedila.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že peroxoboritanovou soľou je peroxoboritan sodný.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že množstvo peroxoboritanovej soli použitej v spôsobe je v rozsahu od 0,8 do 3 mólov na mól zlúčeniny vzorca II použitej v spôsobe.
-124. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že kvapalné riedidlo je zvolené zo súboru zahrňujúceho vodu, Cim alkohol, toluén, tetrahydrofurán, acetón, C2-6 diol, C3^ triol, etylacetát alebo ich zmesí.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že kvapalným riedidlom je zmes voda/alkohol.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že spôsob sa uskutočňuje pri hodnote pH v rozsahu od 8,5 do 12.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa získa soľ požadovaného produktu.
8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I sa izoluje ako voľný heterocyklus.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že spôsob sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 do 150 °C.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca Ila sa nechá reagovať s peroxoboritanom sodným v zmesi s vodou a metanolom pri hodnote pH v rozsahu od 8,5 do 10 pri teplote v rozsahu od 15 do 115 °C, pričom sa získa zlúčenina vzorca la (omeprazol).
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že na konci oxidačnej reakcie sa pridá čistiace rozpúšťadlo.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že čistiacim rozpúšťadlom je uhľovodík alebo éter.
13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že čistiace rozpúšťadlo je zvolené z terc-butylmetyléteru alebo diizopropyléteru.
14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že použitá zlúčenina vzorca II sa pripraví reakciou zlúčeniny vzorca III (lll) alebo jej soli, kde R4 má vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca IV ci alebo jej soľou, kde R1, R2 a R3 majú vyššie definované významy, prípadne v prítomnosti zásady, v druhom kvapalnom riedidle pri hodnote pH v rozsahu od 7,5 do 14 pri teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu použitého kvapalného riedidla a potom sa nechá reagovať s peroxoboritanovou soľou bez izolácie.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že druhé kvapalné riedidlo je zvolené zo súboru zahrňujúceho vodu, C1-4 alkohol, toluén, tetrahydrofurán, acetón, C2^-diol, C3^ triol, etylacetát alebo ich zmesí.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že druhé kvapalné riedidlo je rovnaké ako prvé.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, vyznačujúci sa tým, že ako zásada sa použije hydroxid sodný.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9805558.5A GB9805558D0 (en) | 1998-03-17 | 1998-03-17 | Chemical process` |
PCT/EP1999/001574 WO1999047514A1 (en) | 1998-03-17 | 1999-03-11 | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK13452000A3 true SK13452000A3 (sk) | 2001-04-09 |
Family
ID=10828629
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1345-2000A SK13452000A3 (sk) | 1998-03-17 | 1999-03-11 | Chemický spôsob prípravy sulfinyl-derivátov oxidáciou zodpovedajúcich tio-derivátov s peroxoboritanmi |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1071678A1 (sk) |
JP (1) | JP2002506862A (sk) |
KR (1) | KR20010041948A (sk) |
CN (1) | CN1293670A (sk) |
AU (1) | AU3410699A (sk) |
BR (1) | BR9908835A (sk) |
CA (1) | CA2323422A1 (sk) |
GB (1) | GB9805558D0 (sk) |
HU (1) | HUP0101230A3 (sk) |
IL (1) | IL138001A0 (sk) |
NO (1) | NO20004580D0 (sk) |
SK (1) | SK13452000A3 (sk) |
TR (1) | TR200002670T2 (sk) |
TW (1) | TW473476B (sk) |
WO (1) | WO1999047514A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
CN1781918A (zh) * | 2001-02-02 | 2006-06-07 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备硫酯化合物的方法 |
KR100547824B1 (ko) | 2001-12-29 | 2006-02-01 | 삼성전자주식회사 | 블루투스를 구비하는 이동통신 단말기에서 긴급구조요청방법 |
ATE375338T1 (de) | 2002-08-21 | 2007-10-15 | Teva Pharma | Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol |
DE03789888T1 (de) | 2002-11-18 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol |
SI1575941T1 (sl) | 2002-12-06 | 2012-08-31 | Nycomed Gmbh | Postopek za pripravo (S)-pantoprazola |
US7507829B2 (en) | 2002-12-19 | 2009-03-24 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
US7678816B2 (en) | 2003-02-05 | 2010-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method of stabilizing lansoprazole |
EP1615913A2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 2-(pyridinyl)methyl sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
US7915422B2 (en) | 2004-10-11 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted sulfoxides |
CN102603621B (zh) * | 2012-02-07 | 2013-09-04 | 成都苑东药业有限公司 | 一种新型手性亚砜化合物和以该化合物制备埃索美拉唑钠的方法 |
CN107365300B (zh) * | 2017-07-26 | 2019-08-02 | 桂林华信制药有限公司 | 一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
JPH0352887A (ja) * | 1989-07-20 | 1991-03-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ピリジン化合物 |
JP3049367B2 (ja) * | 1990-06-20 | 2000-06-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ジアルコキシ−ピリジニル−ベンズイミダゾール誘導体、その製造方法およびそれを含む医薬 |
ES2026761A6 (es) * | 1990-10-31 | 1992-05-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion del omeprazol. |
CA2295817C (en) * | 1997-07-11 | 2008-02-12 | Eisai Co., Ltd. | Method for producing pyridine compound |
-
1998
- 1998-03-17 GB GBGB9805558.5A patent/GB9805558D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-11 IL IL13800199A patent/IL138001A0/xx unknown
- 1999-03-11 AU AU34106/99A patent/AU3410699A/en not_active Abandoned
- 1999-03-11 KR KR1020007010261A patent/KR20010041948A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 BR BR9908835-5A patent/BR9908835A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 TR TR2000/02670T patent/TR200002670T2/xx unknown
- 1999-03-11 CA CA002323422A patent/CA2323422A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-11 JP JP2000536710A patent/JP2002506862A/ja active Pending
- 1999-03-11 EP EP99915569A patent/EP1071678A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-11 SK SK1345-2000A patent/SK13452000A3/sk unknown
- 1999-03-11 WO PCT/EP1999/001574 patent/WO1999047514A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-03-11 HU HU0101230A patent/HUP0101230A3/hu unknown
- 1999-03-11 CN CN99804078A patent/CN1293670A/zh active Pending
- 1999-03-17 TW TW088104130A patent/TW473476B/zh active
-
2000
- 2000-09-14 NO NO20004580A patent/NO20004580D0/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20010041948A (ko) | 2001-05-25 |
WO1999047514A1 (en) | 1999-09-23 |
NO20004580L (no) | 2000-09-14 |
EP1071678A1 (en) | 2001-01-31 |
NO20004580D0 (no) | 2000-09-14 |
AU3410699A (en) | 1999-10-11 |
TR200002670T2 (tr) | 2000-11-21 |
CA2323422A1 (en) | 1999-09-23 |
BR9908835A (pt) | 2000-11-21 |
IL138001A0 (en) | 2001-10-31 |
HUP0101230A3 (en) | 2002-10-28 |
JP2002506862A (ja) | 2002-03-05 |
TW473476B (en) | 2002-01-21 |
HUP0101230A2 (hu) | 2001-10-28 |
CN1293670A (zh) | 2001-05-02 |
GB9805558D0 (en) | 1998-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5391752A (en) | Process for the preparation of antiulcer agents | |
CA2450433C (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
CA2289409C (en) | Sulfoxide compounds and acetone complexes, and a process for producing the same | |
US6313303B1 (en) | Process for the preparation of pyridine derivatives | |
SK13452000A3 (sk) | Chemický spôsob prípravy sulfinyl-derivátov oxidáciou zodpovedajúcich tio-derivátov s peroxoboritanmi | |
EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
KR101180530B1 (ko) | 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물 | |
EP1740571B1 (en) | A process for preparing pyridinylmethyl-1h- benzimidazole compounds in enantiomerically enriched form or as single enantiomers | |
WO2005116011A1 (en) | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
WO2010134099A1 (en) | One pot process for preparing omeprazole and related compounds | |
US7557218B2 (en) | Hydrates of optionally substituted 2-(2-pyridinyl) methylthio-1H-benzimidazoles and process for the production thereof | |
MXPA00008482A (en) | Chemical process for the production of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding co-derivatives with perborates | |
WO2009066309A2 (en) | Process for preparation of omeprazole | |
US7557217B2 (en) | Process for production of benzimidazole derivative salt precipitate | |
CZ20003173A3 (cs) | Způsob výroby sulfínylových derivátů oxidací odpovídajících Co-derivátů peroxoboritany | |
KR100783020B1 (ko) | 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 | |
Reddy Pingili et al. | Identification and synthesis of potential impurities of rabeprazole sodium | |
WO2007066202A1 (en) | Process for the preparation of 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1h-benzimidazoles | |
WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
EP1467987A1 (en) | Preparation of lansoprazole and related compounds | |
EP0102157B1 (en) | Amino pyrimidinones and their preparation | |
WO2000027841A1 (en) | Method of preparing sulfide derivatives | |
KR20020026016A (ko) | 금속촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법 |