CZ20003173A3

CZ20003173A3 - Způsob výroby sulfínylových derivátů oxidací odpovídajících Co-derivátů peroxoboritany

Info

Publication number: CZ20003173A3
Application number: CZ20003173A
Authority: CZ
Inventors: James Patrick Brennan; Andrew Timothy Turner
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1999-03-11
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Způsob výroby sloučenin vzorce I, ve kterém Rb R2, R3 a R4 představují a) (Ri=CH3; r2=Och3; R3=CH3; R4=OCH3) nebo b) (R,=CH3; R2=OCH2CF3; R3=H; R4=H) nebo c) (R,=OCH3; R2=OCH3; R3=H a R4=OCHF2) ajejich farmaceuticky přijatelných solí, zahrnující reakci sloučeniny vzorce II, ve kterém R,, R2, R3 a R4 představují a) (Ri=CH3; R2=OCH3; R3=CFI3; R4=OCH3) nebo b) (R,=CH3; R2=OCH3; R3=CH3; R4=H) nebo c)(R,=OCH3; R2=OCH3; R3=H; a R4=OCHF2) s peroxoboritanovou solí v kapalném rozpouštědle při pH v rozmezí 7,5 až 14 při teplotě v rozmezí 0 °C až do teploty varu kapalného rozpouštědla, které bylo použito.

Description

Oblast techniky

Tento vynález popisuje zlepšený způsob přípravy substituovaných 2-(2-pyridylmethyl)sulfinyl-1 H-benzimidazolů, zejména omeprazolu, lansoprazolu a pantoprazolu oxidací odpovídajících substituovaných 2-(2pyridylmethylthio)-1 H-benzimidazolů.

Dosavadní stav techniky

Je známo několik inhibitorů protonové pumpy vzorce A, které jsou použitelné při léčení duodenálních vředů. Patří mezi ně omeprazol (R^CHs; R2=OCH₃; R₃=CH3; R4=OCH₃), který je popsán v EP 5129, lansoprazol (Ri=CH₃; R₂=OCH₂CF₃; R₃=H; R₄=H) který je pcpsán v EP 174,726 a pantoprazol (Ri = OCH₃; R₂=OCH₃; R₃=H a R₄=OCHF₂) který je popsán v EP 166,287.

Bylo již popsáno mnoho metod přípravy takovýchto sloučenin oxidací příslušného 2-(2-pyridylmethylthio)-1 H-benzimidazolu. Příklady používaných oxidačních činidel jsou 3-chlorperoxybenzoová kyselina (WO 91/18895, EP 533752, US 5,386,032, ES 43816 a EP484265), monoperoxyftalát hořečnatý (EP 533264 a US 5,391,752), molybdenan amonný (EP 484,265), jodosylbenzen (ES 539793), ·

- 2 • · · · · • · · · · • · · · O · · · · • · · · « ·· · •· ¢9 9 9 9· methyljodosylbenzen (ES 540147), jodistan sodný (ES 550070) a oxid vanadičitý (EP 302720).

Nicméně přetrvává potřeba levného a efektivního způsobu oxidace 2-(2-pyridylmethylthio)-1 H-benzimidazolů, který by byl spolehlivý, při němž by vznikající odpadní látky byly snadno zpracovatelné bez ohrožení životního prostředí, a který by produkoval stabilní finální produkt.

Podstata vynálezu

Tento vynález řeší způsob přípravy sloučenin vzorce I:

ve kterém Ri, R2, R3 a R₄ představují

a) (Ri=CH₃; R₂=OCH₃; R₃=CH₃; R₄=OCH₃) nebo

b) (Ri=CH₃; R₂=OCH₂CF₃; R₃=H; R₄=H) nebo

c) (R^OCHs; R₂=OCH₃; R₃=H a R₄=OCHF₂) a jejich farmaceuticky přijatelných solí zahrnující reakci sloučeniny vzorce II

ve kterém R1, R₂, R₃ a R₄ představují

a) (Ri=CH₃; R₂=OCH₃; R₃=CH₃; R₄=OCH₃) nebo

44 4 4 • •	• • · •	• •	• 4	• •	• · • 4 • 4	• · • •	4 4	• · • •	4 •
									4
• ·	•	•		•	• ·	4	•	4	•
4«	• · ·		• 4		4 ·	• 4		44

b) (Ri=CH₃; R₂=OCH₂CF₃; R₃=H; R₄-H) nebo

c) (Ri=OCH₃; R₂=OCH₃; R₃=H a R₄=OCHF₂) s peroxoboritanovou solí v kapalném rozpouštědle při pH v rozmezí

7,5 až 14 při teplotě v rozmezí 0°C až do teploty varu kapalného rozpouštědla, které bylo použito.

Ve výhodném provedení je peroxoboritanovou solí peroxoboritanová sůl s kovem nebo peroxoboritanová sůl amonná. Peroxoboritanová sůl může být bezvodá nebo hydratovaná. Výhodně je peroxoboritanovou solí peroxoboritan draselný nebo sodný. Ještě výhodněji je peroxoboritanovou solí je peroxoboritan sodný. Nejvýhodněji je peroxoboritanovou solí je peroxoboritan sodný monohydrát nebo peroxoboritan sodný tetrahydrát.

Výhodné množství peroxoboritanové soli, které se používá při konkrétním provedení způsobu je v rozmezí 0,8 až 3 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II, které se používá při konkrétním provedení způsobu.

Výhodné množství peroxoboritanu, které se používá je v rozmezí 0,95-2,0 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II, které se používá při konkrétním provedení způsobu. Ještě výhodněji množství peroxoboritanu, které se používá je v rozmezí 1,0-1,9 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II při konkrétním provedení způsobu například

1,1-1,5 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II. Nejvýbodnější množství peroxoboritanu, které se používá je v rozmezí 1,4-1,8 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II, které se používá při konkrétním provedení způsobu.

Smysl přidávání kapalného rozpouštědla je umožnit kontakt mezi sloučeninami vzorce II a peroxoboritanovou solí při požadované

- 4 ···· 9 · · 9 9 · · ·· • 99 9 9 9 · 9 99 9

9 99 99 9999 · 9 · 99 99» 99 9 • · 9 9999 9999

999 99 99 99 99 teplotě. Pro tento účel se dá použít jakékoliv kapalné rozpouštědlo, které je inertní vůči reakčním složkám a ve kterém se dá tohoto účelu dosáhnout.

Výhodně se kapalné rozpouštědlo volí z následující skupiny, do které patří voda, C1-4 alkohol, toluen, tetrahydrofuran, aceton, C2-6 diol, C3-6 triol, ethylacetát nebo jejich směsi. Ještě výhodněji je rozpouštědlem směs voda/alkohol, například voda/methanol nebo voda/ethanol. Nejvýhodněji je rozpouštědlem směs voda/methanol, popřípadě obsahující toluen.

Výhodně se způsob provádí při pH v rozmezí 8,5 až 12. Ještě výhodněji v rozmezí 10 až 12. Nejvýhodněji se způsob provádí při pH v rozmezí 10 až 11.

Výhodně se pH při tomto způsobu upravuje přidáváním báze, například hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu, hydřogenuhličitan alkalického kovu nebo amin, např. amonná sůl nebo organický amin nebo jejich směs. Výhodně je bází hydroxid sodný.

Odborník v oboru pochopí, že pokud se reakce bude provádět při vyšším pH, lze získat sůl požadovaného produktu. Snížení pH reakční směsi, například přidáním kyseliny nebo výhodně méně zásady, umožňuje izolovat sloučeniny vzorce I jako volné heterocykly.

Výhodně se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150°C a ještě výhodněji v rozmezí 15 až 115°C. Nejvýhodněji se způsob provádí při teplotě v rozmezí 40 až 55°C, zejména při teplotě v rozmezí 45 až 50°C.

· · ·

4 • 4

- 5 • 4 4 4 ·« • » · · * · 4 4 4

Λ 4 4 4 4

4 4 4 4

44 44

Způsob podle vynálezu má několik výhod oproti dříve popsaným způsobům založeným na oxidaci. Reakční složky, které se používají, jsou levné, nejsou nebezpečné a jsou vhodné z hlediska ochrany životního prostředí, například peroxoboritan sodný se používá v pracím prášku, který je určen pro domácnosti, k vyplachování úst a v tekutinách pro čištění kontaktních čoček. Peroxoboritan sodný má výbornou stabilitu při skladování a není citlivý na otřesy. Způsob poskytuje dobré reprodukovatelné výtěžky a jeho výsledkem je produkt vysoké čistoty, který je chemicky stabilnější, než produkty jiných oxidačních metod, zejména způsobu, který se provádí v kyselém prostředí. Dále se může používat rozpouštědel, která jsou vhodná z hlediska požadavků ochrany životního prostředí.

Způsob podle vynálezu má dvě další výhody oproti způsobům, známých z dosavadního stavu techniky. Za prvé, tento způsob může být jako syntézní stupeň kombinován s předchozím stupněm a pří tom vypustit izolaci sloučeniny vzorce II. To vede ke snížení nákladů při konkrétním provedení způsobu zkrácením doby trvání způsobu. Za druhé, při srovnávacích experimentech se ukázalo, že použití peroxoboritanu sodného má za důsledkem méně nečistot, jejichž původem je průběh oxidace, například sulfonu nebo N-oxidu nebo sulfon N-oxidu, než má použití dosud známých oxidačních činidel, například 3-chlorperoxybenzoové kyseliny.

Požadovaný produkt se dá izolovat z reakční směsi a čistit by běžnými prostředky, například extrakcí a rekrystalizací nebo filtrací s následnou rekrystalizací.

Při výhodném způsobu podle vynálezu se sloučenina vzorce tla uvádí do reakce s peroxoboritanem sodným ve směsi vody a • · · ·

- 8 - ··· «*·· · · · · • · · · · · · ♦ · · « · · methanolu při pH v rozmezí 8,5 až 10 při teplotě v rozmezí 15 115°C, což poskytuje sloučeninu vzorce la (omeprazol).

V ještě výhodnějším provedení způsobu podle vynálezu se sloučenina vzorce II připravuje reakcí sloučeniny vzorce III

RX

III nebo její soli, kde R4 má význam definovaný shora, se sloučeninou vzorce IV

nebo její soli, kde R1, R₂, a R3 mají význam definovaný shora, ve druhém kapalném rozpouštědle při pH v rozmezí 7,5 až 14 při teplotě v rozmezí 0°C až do teploty varu druhého kapalného rozpouštědla, které se používá a poté se uvádí do reakce s peroxoboritanovou solí bez izolace meziproduktu.

Důvodem, proč se používá druhé kapalné rozpouštědlo, je potřeba zajistit kontakt mezi sloučeninou vzorce III a sloučeninou vzorce IV při požadované teplotě. Lze použít jakékoliv kapalné rozpouštědlo, které je inertní k reakčním složkám, ve kterém se dá tohoto účelu dosáhnout. Výhodně se reakce sloučenin III a IV provádí při teplotě v rozmezí 10-100°C, výhodně při teplotě v rozmezí 20-80°C a ještě výhodněji pří teplotě v rozmezí 40-60°C.

- 7 Výhodně se druhé kapalné rozpouštědlo volí ze skupiny, do které patří voda, C1-4 alkohol, toluen, tetrahydrofuran, aceton, C₂-6 diol, C3.6 triol, ethylacetát nebo jejich směsi. Ještě výhodněji se jako druhé kapalné rozpouštědlo používá směs voda/alkohol, například voda/methanol nebo voda/ethanol. Nejvýhodnější je směs voda/methanol, popřípadě obsahující toluen. Mimořádně výhodným druhým kapalným rozpouštědlem je totéž rozpouštědlo, které bylo použito jako první kapalné rozpouštědlo. Tím se odstraní nutnost dalšího stupně, například výměny rozpouštědel.

Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce III přítomna nejprve jako volný thiol a způsob se provádí za přítomnosti báze. Výhodně je bází hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo draselný. Ještě výhodnější bází je hydroxid sodný.

Ve výhodném provedení je sloučenina vzorce IV přítomna jako sůl a dostatečné množství báze se při konkrétním provedení tohoto způsobu používá k neutralizaci soli sloučeniny vzorce IV a k vytvoření soli sloučeniny vzorce III. Výhodně je solí sloučeniny vzorce IV hydrochlorid, hydrobromid, octan, dusičnan nebo sůl kyseliny sírové nebo sůl kyseliny fosforečné. Nejvýhodněji je solí hydrochlorid.

Výhodné množství báze, které se používá, je v rozmezí 2,0 až 5,0 molů na jeden mol sloučeniny vzorce III. Ještě výhodnější množství báze je v rozmezí 3 až 4 moly na jeden mol sloučeniny vzorce III.

Při výhodném provedení způsobu se rozpouštědlo, používané při čištění, přidává na konci oxidační reakce. Rozpouštědlo, používané při čištění, odstraňuje podle našich zjištění z reakčního produktu tyto nečistoty rozpuštěním, takže po filtraci se dá získat produkt s menším počtem rekrystalizačních stupňů, než by bylo jinak • ΦΦΦ • · · Φ · · φ · · · 9 • · · Φ ·· · · · « • · Φ Φ · Φ · φ · Φφ Φ

8·· Φ ΦΦΦ· Φ · Φ Φ ” ΦΦΦΦΦ «ΦΦΦ ΦΦ φφ nutno provádět. Tím se dosáhne úspor času a energie a tudíž úspor při daném provedení způsobu podle vynálezu. Použití rozpouštědla při čištění také napomáhá filtračnímu procesu změnou fyzikálních vlastností produktu tak, že může být snadno filtrován. Výhodně je rozpouštědlem, používaným při čištění, kapalina nemísitelná s použitým kapalným rozpouštědlem.

Výhodným rozpouštědlem, používaným při čištěních, jsou uhlovodíky včetně alifatických a aromatických uhlovodíků a ethery, zejména di(Ci_6 alkyl)ethery, jejichž alkylové skupina jsou shodné nebo odlišné, a estery, například ethylacetát a jejich směsi. Ještě výhodněji je rozpouštědlem, používaným při čištění, terc.butylmethylether, diisopropyl ether, hexan, heptan nebo toluen a jejich směsi. Nejvýhodněji je rozpouštědlem, používaným při čištění, terč.butyl- methylether, diisopropylether nebo hexan a jejich směsi. Mimořádně výhodně je rozpouštědlem, používaným při čištění, terc.butylmethyl- ether nebo diisopropylether.

Tento vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, které jsou míněny pouze jako příklady. Finální produkt byl v každém z těchto příkladů charakterizován jedním nebo více z následujících metod: vysokoúčinná kapalinová chromatografie; elementární analýza, jaderná magnetická rezonanční spektroskopie, infračervená spektroskopie a vysokofrekvenční hmotnostní spektroskopie.

Sloučeniny vzorce II, III a IV, používané v těchto příkladech, byly buď dostupné komerčně nebo byly připraveny metodami, které jsou uvedeny v EP5129, EP174726 nebo EP166287, které jsou vloženy do tohoto popisu formou odkazu.

- 9 • frfrfr · · · · · ·· ·· • frfr · * * · frfr·· • · · · · · · ♦ · fr • · frfr frfr frfrfr ·· « • fr fr ···· ·«·♦ • fr frfrfr frfr frfr frfr frfr

Příklady provedení

Příklad 1

Rozmícháním a zahřátím byl připraven roztok pelet hydroxidu sodného (0,32 g), peroxoboritanu sodného tetrahydrátu (1,43 g) a vody (35 ml). Tento roztok pak byl po kapkách v průběhu 2,5 hodin po kapkách přidáván k roztoku 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]thio}-1 H-benzimidazolu (2,0 g) v methanolu (20 ml) a toluenu (2 ml), který byl vařen pod refluxem. Methanol byl pak odstraněn za sníženého tlaku, zbytek byl ochlazen na 50°C a přidán k íasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 10 ml), spojené extrakty byly sušeny, filtrovány a odpařeny, což poskytlo 5-methoxy-2-{[(4methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1 H-benzimidazolu (1,60 g). Výtěžek 86,5%.

Příklad 2

Rozmícháním a zahřátím byl připraven roztok pelet hydroxidu sodného (17,7 g) a peroxoboritanu sodného tetrahydrátu (68,3 g) ve vodě (1085 ml) a tento roztok pak byl poté kapkách přidán k roztoku 5-methoxy-2-{[(4methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)methyl]thio}-1 H-benzimidazolu (83,4 g) v methanolu (834 ml) načež byla směs vařena pod refluxem. Methanol byl pak odstraněn za sníženého tlaku a zbytek byl ochlazen na 50C a pak přidán k roztoku hydrogenuhličitan sodného (830 ml). Směs byla ochlazena na 30°C a extrahována dichlormethanem (2 x 400 ml). Spojené dichlormethanové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny, což poskytlo 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-d i methyl-pyridin-2yl> methyl]- 10 ···· · ·9 ·· ·· ·· ··· 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9 99 sulfinyl}-1 H-benzimidazol (74,0 g, 84,6% výtěžek). Takto získaný produkt byl míchán v ethylacetátu (222 ml) po dobu 1 hodiny, pak filtrován, zbytek byl promyt ethylacetátem (2 x 25 ml) a sušen, což poskytlo produkt 96,7% čistoty, měřeno pomocí HPLC.

Příklad 3

Rozmícháním a zahříváním byl připraven roztok hydroxidu sodného (1,0 g) a peroxoboritanu sodného tetrahydrátu (3,8 g) ve vodě (65,0 ml). Tento roztok pak byl následně po kapkách přidán k roztoku 2-[3-methy 1-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyrid-2-yl-methylthio]-1 H-benzimidazolu (5,0 g) v methanol (50,0 ml), který byl vařen v průběhu 2 hodin při refluxu za stálého míchání. Směs byla míchána a vařena dalších 15 minut, pak byly methanol a voda odstraněny za sníženého tlaku, což poskytlo zbytek, který byl ochlazena na 50°C a přidán k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50,0 ml). Tato směs byla ochlazena na 30°C a pak extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml). Spojené extrakty byly sušeny, filtrovány a odpařeny, což poskytlo 2-[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyImethylsulfinyl] 1 H-benzimidazol (4,8 g, 92,3% výtěžek). Čistota tohoto materiálu byla 90,3% podle HPLC. Takto získaný pevný produkt byl rozmíchán s ethylacetátem (14,4 ml) po dobu 1 hod a pak byla pevná fáze oddělena filtrací, promyta ethylacetátem a sušena, což poskytlo materiál, který měl 91,4% čistotu podle HPLC.

Příklad 4

Rozmícháním a zahříváním byl připraven roztok hydroxidu sodného (9,8 g) a peroxoboritanu sodného tetrahydrátu (37,3 g) ve vodě (638,3 g). Tento roztok pak byl v průběhu 2,5 hodin po kapkách

- 11 ···· · ·9 ·· ·· »· ·· 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 99 přidán k roztoku 2-[3-methyl-4-(2,2,2trifluoroethoxy)pyrid-2-yl-methylthio]-1 H-benzimidazolu (49,1 g) v methanolu (491,0 ml) a vařen pod refluxem s použitím míchání. Směs byla míchána a vařena dalších 15 minut, načež methanol a voda byly odstraněny za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl ochlazen na 50°C a přidán k nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (491 ml). Tato směs byla ochlazena na 30°C a pak extrahována dichlormethanem (2 x 245,5 ml). Spojené extrakty byly sušeny, filtrovány a odpařeny, což poskytlo 2-[3-methyi-4-(2,2,2-trif luorethoxy)-2pyrid inyl methylsulfinylj-1 H-benzimidazol v kvantitativním výtěžku.

Příklad 5

Podobným způsobem jako v příkladu 1 se uvádí do reakce 5-(difluormethoxy )-2-((3,4-d i methoxy-2-pyrid i nyl)methylthio]-1 H-benzimidazol s peroxoboritanem sodným, což poskytuje 5-(difluormethoxy)-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methylsulfinyl]-1 H-benzimidazol.

Příklad 6

Směs 5-methoxy-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (198,8 g), methanolu (380 ml) a vody (760 ml) byla míchána přičemž byl v průběhu 5 minut přidáván roztok hydroxidu sodného (215 ml, 46-48% hmotn./hmotn.). Směs byla míchána při 45-50°C a v průběhu 1 hodiny byl přidáván roztok 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridin hydrochloridu (245 g) ve vodě (1136 ml). Směs byla míchána při 45-50°C po dobu 2 hodin a pak byl přidáván peroxoboritan sodný tetrahydrát (202,4 g). Směs byla míchána při 45-50°C po dobu 18 hodin, byl přidán další peroxoboritan sodný tetrahydrát (16 g) a

- 12 9 999 • · fc · • fcfc fc fcfc fc fc fc · fcfc • · fcfcfcfc • fcfc fcfc fcfc • fc fcfc • fcfc · • fcfc fc • fcfc fc • fcfc fc • fc fcfc směs byla míchána ještě 4 hodiny. Směs byla chlazena 30-35°C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (221,9 g), poté voda (763,4 ml) a terc.butylmethylether (763,4 ml). Směs byla živě míchána po dobu 2 hodin a pak zfiltrována, což poskytlo produkt. Surový produkt byl promyt terc.butylmethyletherem (500 ml) a pak sušena pod vákuem př· 45-50°C po dobu 21 hodin, což poskytlo 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1 Hbenzimidazol (293,4 g, 77% výtěžek, čistota podle HPLC 98,3%).

Příklad 7

Směs 5-methoxy-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (4,3 g), methanolu (8,4 ml) a vody (16,7 ml) byla míchána a v průběhu 5 minut byl přidán roztok hydroxidu sodného (4,7 ml, 46-48% hmotn./hmotn.). Směs byla míchána při 45-50°C a v průběhu 35 minut byl přidán roztok 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-d i methyl pyridin hydrochloridu (5,3 g) ve vodě (25 mi) o teplotě 45-50°C. Směs byla míchána při 455C°C po dobu 1,75 hodin a byl přidán peroxoboritan sodný tetrahydrát (4,5 g).

Směs byla míchána při 45-50°C po dobu 20 hodin. Dále byl přidán peroxoboritan sodný tetrahydrát (0,35 g) a směs byla míchána při 45-50°C po dobu dalších 3 hodin. Pak byla přidána finální várka peroxoboritanu sodného tetrahydrátu (0,35 g) a získaná směs byla míchána další 2 hodiny při 45-50°C. Směs byla ochlazena na 35°C a byl přidáván hydrogenuhličitan sodný (4,9 g), následně voda (16,7 ml) a diisopropylether (16,2 ml). Směs byla intenzivně míchána při 20-25°C po dobu 1,5 hodiny, načež byla zfiltrována, což poskytlo produkt, který byl promyt vodou a sušen pod vákuem při 45-5O°C, což poskytlo 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl) methyl]- 13 sulfinyl}-1 H-benzimidazol (6,5 g, 78,9% výtěžek, čistota podle HPLC

95,5%).

9900 9 09 00 ·· 00 • · · t 9« · 9 90 0

0 00 90 000« «0 0 9900 0000

090 0« 00 ·0 90

Příklad 8

Byla míchána směs 5-methoxy-2-merkapto-1 H-benzimidazolu (4,3 g), methanolu (8,4 ml) a vody (16,7 m!), přičemž byl v průběhu 5 minut přidán roztok hydroxidu sodného (4,7 ml, 46-48% hmotn./hmotn.). Směs byla dále míchána při 45-50°C a v průběhu 35 minut byl přidáván při teplotě 45-50°C roztok 2-chlormethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridinu hydrochloridu (5,3 g) ve vodě (25 ml). Směs byla míchána při 45-50°C po dobu 1,75 hodin a pak byl přidán peroxoboritan sodný tetrahydrát (4,5 g). Směs byla míchána při 45-50°C po dobu 20 hodin. Dále byl přidán peroxoboritan sodný tetrahydrát (0,35 g) a směs byla míchána při 45-50°C další 3 hodiny. Směs byla ochlazena 35°C a byl přidán hydrogenuhličitan sodný (4,9 g) a následně voda (16,7 ml) a hexan (16,7 ml). Směs intenzivně byla míchána pří 20-25°C po dobu 1,5 hodin a zfiltrována, což poskytlo produkt, který byl promyt vodou a sušen pod vakuem při 45-50°C, což poskytlo 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin2-/l)methyl]sulfinyl}-1 Hbenzimidazol (6,6 g, 80,4% výtěžek, čistota podle HPLC 94,45%).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I ve kterém Ri, R₂, R3 a R4 představují

a) (Ri=CH₃; R₂=OCH₃; R₃=CH₃; R₄=OCH₃) nebo

b) (Ri=CH₃; R₂=OCH₂CF₃; R₃=H; R₄=H) nebo

c) (R^OCHs; R₂=OCH₃; R₃=H a R₄=OCHF₂) a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli zahrnující reakci sloučeniny vzorce II ve kterém R-ι, R₂, R₃ a R₄ představují

a) (R₁=CH₃; R₂=OCH₃; R₃=CH₃; R₄=OCH₃) nebo

b) (Ri=CH₃; R₂=OCH₂CF₃; R₃=H; R₄=H) nebo

c) (Ri = OCH₃; R₂=OCH₃; R₃=H a R₄=OCHF₂) s peroxoboritanovou solí v kapalném rozpouštědle při pH v rozmezí

7,5 až 14 při teplotě v rozmezí 0°C až do teploty varu kapalného rozpouštědla, které bylo použito.

• W· φ φ·· φφφφ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ

-15“ · ί «*«»·· **·· ·« ··. ·· · · ·· ··
2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že peroxoboritanovou solí je peroxoboritan sodný.
3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že množství peroxoboritanové soli, které se používá při konkrétním provedení způsobu je v rozmezí 0,8 až 3 molů na jeden mol sloučeniny vzorce II, které se používá při konkrétním provedení způsobu.
4. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že kapalné rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, do které patří voda, C1-4 alkohol, toluen, tetrahydrofuran, aceton, C2-5 diol, C3-6 triol, ethylacetát nebo jejich směs.
5. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že rozpouštědlem je směs voda/alkohol.
6. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku, vyznačující se tím, že se tento způsob provádí při pH v rozmezí 8,5 až 12.
7. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že se produkt získává ve formě soli.
8. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že sloučenina vzorce I se izoluje s volným heterocyklem.
9. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že se způsob provádí při teplotě v rozmezí 0 až 150°C.
10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že sloučeniny vzorce lla se uvádějí do reakce s peroxoboritanem sodným ve směsi

- 16 ► ··· • * ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·· · · · · vody a methanolu při pH v rozmezí 8,5 až 10 při teplotě v rozmezí 15-115°C, čímž vznikne sloučenina vzorce la (omeprazol).
11. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že se na konci oxidační reakce přidává rozpouštědlo k čištění.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že rozpouštědlem k čištění je uhlovodík nebo ether.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že rozpouštědlo, používané při čištění, se volí ze skupiny, do které patří terc.butylmethylether nebo diisopropylether.
14. Způsob podle kteréhokoliv předchozího nároku vyznačující se tím, že výchozí sloučenina vzorce II je připravena reakcí sloučeniny vzorce III

III nebo její soli, kde R₄ je, jak je definováno shora, se sloučeninou vzorce IV nebo její solí, kde R_b R₂, a R₃ jsou definovány shora, popřípadě za přítomnosti báze, ve druhém kapalném rozpouštědle při pH v rozmezí

7,5 až 14 při teplotě v rozmezí 0°C až do teploty varu kapalného

00 ·· 00 ·· • 00 0 0 0 0 0 0 0 0 , _ · · 0 · 00 ····

- 17 - · ♦·········· • · · ········

0 0 0 0 0 0 0 ·· 0 · 00 rozpouštědla, které bylo použito a pak se uvede do reakce s peroxoboritanovou solí bez další izolace.
15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že druhé kapalné rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, do které patří voda, C1-4 alkohol, toluen, tetrahydrofuran, aceton, C2-6 diol, C3-C triol, ethylacetát nebo jejich směsi.
16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že druhé kapalné rozpouštědlo je stejné jako první.
17. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 14-16, vyznačující se tím, že jako báze se používá hydroxid sodný.