CZ249699A3 - Nový způsob zpracování - Google Patents

Abstract

Nový způsob syntézy 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridyl)methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazolu, kterýje známpod generickýmnázvemomeprazol. Výroba farmaceutického prostředku, ktetý obsahuje omeprazol ajeho použití vmedicíně. Nový způsob přípravy omeprazolu zahrnuje krok oxidace 5- methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methoxy ]thio]- ΙΗ-benzimidazolu v organickémrozpouštědle oxidačním činidlem, za přítomnosti komplexu titanu a popřípadě za přítomnosti báze.

Description

Nový způsob zpracování

Oblast techniky

Tento vynález se týká nového způsobu přípravy 5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazolu, který je znám pod svým generickým názvem omeprazol. Tento vynález se navíc také týká přípravy farmaceutického prostředku z omeprazolu a jeho využití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol, která má generický název omeprazol, funguje jako inhibitor protonové pumpy, to znamená, že je účinný v inhibici sekrece žaludeční kyseliny, a proto je vhodný jako antiulcerozní prostředek. Obecněji může být omeprazol použit k léčení onemocnění spojených se sekrecí žaludeční kyseliny u savců, zejména u člověka.

Omeprazol a jeho terapeuticky přijatelné soli jsou popsány v EP 5 129. Tento patent rovněž popisuje způsob přípravy omeprazolu a ostatních strukturálně příbuzných substituovaných benzimidazolů.

US patent č. 5 386 032 popisuje zdokonalený způsob přípravy omeprazolu. Tento způsob popisuje krok oxidace a způsob přípravy omeprazolu. Krok oxidace využívá kyselinu mchlorperoxybenzoovou v rozpouštědlovém systému, který sestává z organického rozpouštědla a vodné fáze s konstantní hodnotou pH. Postup přípravy zahrnuje krok extrakce a vysrážení omeprazolu přidáním alkylformiatu do vodné fáze.

Další alternativní způsob přípravy omeprazolu je popsán v US patentu č. 5 391 752. Tento způsob používá jako oxidační činidlo monoperoxyftalat hořčíku.

Omeprazol je sulfoxid a chirální sloučenina, obsahující atom síry jako stereogenní centrum. Proto je omeprazol racemická směs jeho dvou jednotlivých enentiomerů, A-enantiomeru a S-enantiomeru. Enantioselektivní postup syntézy jednotlivých enentiomerů je popsán ve WO 96/02535. Asymetrická oxidace využívá k indukci chirality chirální komplex titanu.

I po vyjasnění výše uvedeného stále existuje potřeba nového pohodlného a účinnějšího způsobu výroby racemického omeprazolu.

Podstata vynálezu

Účelem přítomného vynálezu je poskytnutí nového způsobu přípravy omeprazolu. Podle přítomného vynálezu je 5-methoxy-2- [ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-IH-benzimidazol oxidován na omeprazol v organickém rozpouštědle oxidačním činidlem, za přítomnosti komplexu titanu, popřípadě za přítomnosti báze. Přítomný vynález je dále charakterizován tím, že se omeprazol sráží z reakční směsi. Omeprazol v podstatě neobsahující soli titanu se poté může snadno od reakční směsi odfiltrovat, čímž se eliminují časově náročné kroky, jako jsou postupy zpracování včetně extrakce. Toto srážení omeprazolu z reakční směsi je neočekávané, protože příslušné jednotlivé enantiomery omeprazolu se při použití stejných reakčních podmínek • · z reakční směsi nesráží.

Toto srážení omeprazolu z reakční směsi je výhodné a přítomný vynález představuje první popsaný způsob přípravy omeprazolu, který nezahrnuje žádný krok extrakce. Srážení omeprazolu vede k mnoha dalším výhodám. Omeprazol je citlivý ke kyselému prostředí a nadměrné oxidaci, tedy oxidaci sulfoxidu na sulfon. Nicméně protože obě tyto reakce probíhají ve fázi roztoku, jsou potlačovány tím, že se omeprazol z reakční směsi sráží. Toto srážení omeprazolu také potlačuje další potenciální vedlejší reakce, jako je tepelné rozkládání omeprazolu.

Komplex titanu vhodný ke katalýze způsobu podle přítomného vynálezu se připraví z ligandu a titaničité(IV) sloučeniny, s výhodou alkoxidu titaničitého, popřípadě za přítomnosti přidané vody. Obzvláště výhodný alkoxid titaničitý je isopropoxid titaničitý nebo propoxid titaničitý. Množství komplexu titanu používaného v přítomném vynálezu není rozhodující. Výhodné je množství menší než přibližně 0,50 ekvivalentu v poměru k sulfidu, a obzvláště výhodné množství je 0,05 až 0,30 ekvivalentu. Nicméně je možné použít i méně než 0,05 ekvivalentu a dolní hranice 0,05 ekvivalentu je uvedena pouze z důvodů provedení.

Ligand používaný v přítomném vynálezu k vytvoření komplexu titanu může být buď ligand achirální nebo chirální s tím, že chirální je výhodnější. Vhodné ligandy jsou alkoholy, jako dioly, a s výhodou vicinální dioly. Diolem může být rozvětvený nebo nerozvětvený alkyldiol nebo aromatický diol. Výhodné dioly jsou estery kyseliny vinné, jako například ethylestery.

Λ · · ♦ ♦ · * “ 999 999 999 99 99

Komplex titanu může být také připraven reakcí chloridu titaničitého s vhodným ligandem za přítomnosti báze.

Přítomný vynález je dále charakterizován tím, že se použije achirální ligand nebo směs stereoisomerů, například směs enantiomerů, chirálního ligandu. Všechny směsi včetně racemické směsi patří do rámce přítomného vynálezu.

Z výhodného aspektu přítomného vynálezu se pro přípravu komplexu titanu použije racemická směs chirálních ligandů.

To, jaké oxidační činidlo se použije, není rozhodující a může být vybráno tak, aby vyhovovalo podmínkám reakce a použitému zařízení. Mezi příklady takových oxidačních činidel patří, ale nejsou omezeny pouze na, peroxykyseliny, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová, a peroxidy, jako je isopropylbenzenhydroperoxid, terc.butylhydroperoxid a peroxid vodíku. Výhodou přítomného vynálezu je, že pro přípravu omeprazolu lze použít méně reaktivní a méně korozivní oxidační činidlo, v porovnání s těmi, které byly v oboru používány podle dosavadního stavu techniky. Množství použitého oxidačního činidla podle přítomného vynálezu je s výhodou přibližně jeden ekvivalent, například 0,9 až 1,05 ekvivalentu, v poměru k sulfidu.

Podle výhodného aspektu tohoto vynálezu se jako oxidační činidlo použije isopropylbenzenhydroperoxid nebo terč.-butylhydroperoxid.

Podle jednoho aspektu tohoto vynálezu se oxidace provede za přítomnosti báze v množství například 0,05 až 1,0 • · · · · · · •·· ··· ··· ·· ·· ·· ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,3 ekvivalentu. Oxidace může popřípadě být provedena bez přítomnosti báze.

Báze může být anorganická nebo organická. Organické báze jsou výhodné a obzvláště výhodné báze jsou aminy, s výhodou triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamin. Množství báze přidané k reakční směsi není rozhodující.

Oxidace se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle při přibližně teplotě místnosti nebo vyšší, například při teplotě v rozmezí 10 až 60 oC. Vhodná organická rozpouštědla jsou například toluen, ethylacetát a jim podobná rozpouštědla. Výhodné rozpouštědlo je toluen.

Pořadí, ve kterém jsou reaktanty, tedy sloučenina titanu, ligand, báze, rozpouštědlo, voda a 5-methoxy-2-[[(4methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazol přidávány do reakční nádoby není rozhodující a má být přizpůsobeno tak, aby vyhovovalo používanému zařízení. Nicméně výhodný postup je ten, že se všechny reaktanty vloží reakční nádoby před tím, než se přidá oxidační činidlo.

Příprava komplexu titanu může být provedena při teplotě místnosti nebo vyšší a/nebo v průběhu prodloužené přípravy, za přítomnosti 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu nebo bez něj .

Podle jednoho aspektu přítomného vynálezu se komplex titanu připraví za přítomnosti 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu.

Výhoda způsobu podle tohoto vynálezu je ta, že se • 9 omeprazol sráží z reakční směsi, aniž by souběžně probíhalo srážení solí titanu. V důsledku tohoto srážení lze omeprazol snadno oddělit od reakční směsi filtrací nebo odstředěním a tak se vyhnout jakémukoli časově náročnému postupu zpracování.

Způsob podle přítomného vynálezu může být také použit k přípravě nejen omeprazolu, ale i jiných substituovaných sulfinylových heterocyklických sloučenin v oboru známých, například sloučenin s generickými názvy lansoprazol, pantoprazoi, leminoprazol a rabeprazol.

Tento vynález je dále ilustrován následujícím příkladem, ale nezamýšlí se, aby omezoval rozsah tohoto vynálezu definovaný výše nebo v patentových nárocích dále.

Příklad provedení vynálezu

15,4 g (46,7 mmol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu se rozpustí v 70 ml toluenu. Roztok se zahřeje na teplotu 50 oC a přidá se 0,030 ml vody. Ke vzniklé směsi se přidá 2,02 g (9,78 mmol) diethyl(D,L)tartratu v 8 ml toluenu a 1,33 g (4,68 mmol) isopropoxidu titaničitého. Směs se ochladí na teplotu 30 oC, přidá se 0,962 g (7,44 mmol) diisopropylethylenaminu a potom 8,21 g, 53,9 mmol isopropylbenzenhydroperoxidu. Směs se míchá při teplotě 30 oC po dobu 5 hodin, vysrážený produkt se odfiltruje a promyje 12 ml toluenu.

Výtěžek: 13,1 g (81%).

Claims (13)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Způsob přípravy omeprazolu, zahrnující krok oxidace 5-methoxy-2- [ [ (4-metho-xy-3, 5-dimethyl-2-pyridyl) methyl]thio]-IH-benzimidazolu v organickém rozpouštědle s oxidačním činidlem, popřípadě za přítomnosti báze, vyznačující se tím, že se oxidace provede za přítomnosti komplexu titanu.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se· oxidace provede za přítomnosti báze.
3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj í c í se t í m, že se komplex titanu připraví z titaničité sloučeniny a enantiomerní směsi chirálních ligandů.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že enantiomerní směsí je racemická směs.
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se komplex titanu připraví z titaničité sloučeniny a achirálního ligandu.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se omeprazol sráží z reakční směsi.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že není použit žádný krok extrakce.
8. 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se komplex titanu připraví za přítomnosti 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2• · • · · · · ···· • · · ·· ·· ······

   8· · · · · · ♦ ··· ··· ··· ·· ·· ·· pyridyl)methyl]thio]-lH-benzimidazolu.
9. 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že oxidační činidlo je isopropyibenzenhydroperoxid nebo terč.-butylhydroperoxid.
10. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je toluen.
11. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že báze je triethylamin nebo N,N-diisopropylethylenamin.
12. 12. Farmaceutický prostředek obsahující omeprazol a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo, vyznačující se tím, že omeprazol se připraví podle kteréhokoli z nároků 1 až 11.
13. 13. Omeprazol připravený způsobem podle kteréhokoli z nároků 1 až 11.