UA47409C2 - Спосіб синтезу заміщених сульфоксидів (варіанти) та сульфоксид - Google Patents
Спосіб синтезу заміщених сульфоксидів (варіанти) та сульфоксид Download PDFInfo
- Publication number
- UA47409C2 UA47409C2 UA97020638A UA97020638A UA47409C2 UA 47409 C2 UA47409 C2 UA 47409C2 UA 97020638 A UA97020638 A UA 97020638A UA 97020638 A UA97020638 A UA 97020638A UA 47409 C2 UA47409 C2 UA 47409C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- sulfoxide
- benzimidazole
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 71
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 62
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 49
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 48
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 84
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 52
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 42
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 19
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 16
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMSRDOJTOCUKRG-UHFFFAOYSA-N C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.[S] Chemical compound C(C(O)C(O)C(=O)O)(=O)O.[S] HMSRDOJTOCUKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 32
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-4-iodobutane Chemical compound ClCCCCI JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[(4,5-diphenyl-1h-imidazol-2-yl)sulfinyl]pentyl]-3,5-dimethylpyrazole Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1CCCCCS(=O)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 POQMHHDKXWTFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDMFVNVGVXJQA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylsulfinyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)CC1=CC=CC=C1 HRDMFVNVGVXJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-5-(5-chloropentylsulfinyl)pentane Chemical compound ClCCCCCS(=O)CCCCCCl PQZKJXSQHLOQRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(SC)C=NC2=C1 HEZSBUNWERXKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCNUIFWUYPDBM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfonyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 HKCNUIFWUYPDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound N1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 GMTAWLUJHGIUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQOJPGVZNGJLL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-1H-benzimidazole Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZOQOJPGVZNGJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- GDVPKQONYOBALE-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1C1=CC=CC=C1)CSCC=1NC(=C(N=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C(NC=1C1=CC=CC=C1)CSCC=1NC(=C(N=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GDVPKQONYOBALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MRIZMKJLUDDMHF-UHFFFAOYSA-N cumene;hydrogen peroxide Chemical class OO.CC(C)C1=CC=CC=C1 MRIZMKJLUDDMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N methyl p-tolyl sulfide Chemical compound CSC1=CC=C(C)C=C1 VHILIAIEEYLJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound CCCO[Ti](OCCC)(OCCC)OCCC HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Запропоновано новий спосіб енантіоселективного синтезу одиноких енантіомерів омепразолу або його лужних солей, інших оптично чистих заміщених 2-(2-піридинілметилсульфініл)-1Н-бензимідазолів, а також інших структурно родинних сульфоксидів або їх лужних солей. Заявлений спосіб являє собою асиметричне окислювання прохирального сульфіду в одиночні енантіомери чи енантіомерно збагачену форму відповідного сульфоксиду. У заявці також представлені енантіомерні сульфоксидні продукти, отримані даним способом, і їхнє застосування в медицині.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение относится Кк способу знантиоселективного синтеза одиночньїх знантиомеров 2 замещенньх сульфоксидов или упомянутьїх соєдинений в знантиомерно обогащенной форме. Такими замещенньіми сульфоксидами, которье могут бьіть полученьї новьім способом, являются, например, одиночнье знантиомерьї омепразола, а также одиночнье знантиомерь других структурно родственньїх сульфоксидов.
Полученнье продуктьї можно затем превратить посредством общепринятьїх способов в их фармацевтически приемлемье соли. Кроме того, изобретение относится к некоторьм новьім отдельньм знантиомерньм 710 соединениям, которне могут бьіть получень! новьім способом, и к их применению в медицине.
Существует большое количество патентов и заявок на патент, в которьїх описаньі! различнье замещеннье 2-(2-пири-динилметилсульфонил)-1Н-бензимидазоль. Зтот класс соединений обладаєт свойствами, которье делают зти соединения пригодньїми в качестве ингибиторов секреции желудочной кислотьі. Так например, соединение (5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)|метил|Ісульфонил|-1Н-бензимидазол), имеющее 72 общеє названиє омепразол и описанное в ЕР 5129, являєтся пригодньім в качестве противоязвенного средства.
Другими представляющими интерес соединениями являются, например, соединения, имеющие общепринятье названия лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол.
Зти соединения, а также структурно родственнье сульфоксидьі, имеют стереогенньій центр у атома серь и позтому существуют в виде двух оптических изомеров, те. знантиомеров. Если в молекуле есть другой стереогенньй центр, зти соєдинения могут существовать в виде пар знантиомеров. Соответствующиє сульфидь таких соединений, которье уже содержат стереогенньй центр, являются не прохиральньми соединениями, а хиральньми соединениями. Однако атом серьі в зтих соединениях не имеет асимметрии и позтому их относят в настоящем изобретений к прохиральньмм сульфидам.
Несмотря на то, что зтот класс хиральньїх сульфоксидов обсуждается в научной литературе с 70-х годов, до с 22 сих пор не описано зффективного асимметричного способа для синтеза их одиночньх знантиомеров. К Го) одиночньм знантиомерам фармакологически активньх соединений, вследствие их улучшенньх фармакокинетических и биологических свойств, бьіл проявлен повьішенньій интерес. Позтому существует большая потребность и необходимость в созданиий такого знатиоселективного способа, которьій можно использовать в крупном масштабе для производства одиночньїх знантиомеров фармакологически активньх о соединений, например, таких как оптически чистьє, замещеннье 2- (2-пиридинилметилсульфинил) («з -1Н-бензими-дазольі.
Существуют разнье способь! разделения различньх замещенньх 2-(-2-пиридинил М метилсульфинил)-1Н-бензимидазолов, раскрьтье в предшествующем уровне техники в данной области. Такие способьі! описаньі, например, в ОЕ 4035455 и Уу/094/27988. Зти способьї включают стадии синтеза, во время 3о которьіїх из рацемата соответствующих замещенньх 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н бензимидазолов З синтезируют диастереомерную смесь. Затем диостереомерь разделяют, и, в конечном счете, один из отделенньїх диастереомеров превращают на стадии гидролиза в оптически чистьій сульфоксид.
Зти способь разделения, включающие диостеромернье промежуточнье соединения, обладают, по крайней «Ф мере тремя существенньіми недостатками, а именно: З 50 замещенньій 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензи-мидазол в виде рацемического промежуточного с соединения затем, перед получением одиночньїх знантиомеров, должен бьіть подвергнут обработке на двух з» реакционньх стадиях; описаннье способьі! разделения включают сложнье стадиий вьіделения; существует большое количество потерь вьісокочистого материала в том случає, когда нежелательньй стереоизомер, находящийся в форме противоположного диастереомера, отделяют и вьібрасьвают. е В предшествующем уровне техники оописан, кроме того, знантиоселективньй синтез одиночньх -І знантиомеров сульфоксидного реагента Ко 18-5364 (5,7-дигидро-2-((4-метокси-З-метил-2-пиридинил) метил) -сульфонил| -5,5,7, 7-тетрамети-линдено- |5, 6-4| -имидазола-6- (18) -один), смотри Его. .).Віоспет. 166 шк (1987) 453. Описанньій способ основан на знантиоселективном окислениий соответствующего прохирального о 20 сульфида в упомянутьй сульфоксид. Зкспериментальнье условия окисления устанавливают в соответствий с асимметричньїм способом окисления сульфида, разработанньїм Каганом и сотрудниками (Ріїспеп, Р., Оезптики, с М., Юипаси, Е., Кадап Н.В. У. Ат. Спет. бос. 106 (1984), 8188). Авторьї сообщают, что полученньій сьрой продукт сульфоксид, показьівающий знантиомерньй избьток (е.е.), составляющий 3095, можно очистить до, по существу, оптически чистого сульфоксида Ге.е.)29595| посредством нескольких стадий кристаллизации. Однако, 59 о вьходах и количестве стадий кристаллизации не сообщается.
ГФ) Интересно отметить, что попьітки Заявителя повторить описаннье вьше зкспериментальнье условия т получения одиночньїх знантиомеров Ко 18-5364 позволили получить сьірой сульфоксид с знантиомерньім избьітком, составляющим только 16905.
Для того, чтобь получить представляющие интерес оптически чистье 60 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазоль!ї, например один из одиночньїх знантиомеров омепразола,
Заявитель получил при использований вьішеописанного способа сьірье сульфоксидь с о обьічньмМ знантиомерньїм избьітком около 595 или даже ниже; Смотри ссьілочньїй пример А, приведенньй ниже.
В виішеупомянутом способе асимметричного окисления сульфидов в сульфоксидь, разработанном Каганом и сотрудниками (9У.Атег. Спет. Зос. (1984), процитированном вьше) окисление осуществляют с 65 использованием в качестве окислителя трет-бутилгидропероксида в присутствий одного зквивалента хирального комплексного соединения, полученного из Ті (ОіРг) 4) или (-)дизтилтартрата/водьі при молярном отношений 1:2:1.
Каган и сотрудники сообщили, что сульфоксиднье продукть! с самой вьісокой знантиоселективностью могут бьіть полученьі, когда асимметричному окислению подвергают сульфидь!, содержащие два заместителя очень разньїх размеров. Когда асимметричному окислению подвергают, например, арилметилсульфидьі, можно получить арилметилсульфоксидь при знантиомерном избьтке (е.е.) более, чем 90965.
Однако, когда заместители, присоединеннье к атому серьі прохирального сульфида, имеют относительно одинаковье размерь, получают посредственную или плохую знантиоселективность. Когда, например, 7/0 окислению в условиях, предложенньх Каганом и сотрудниками, подвергают бензил-р-толилсульфоксид, то получают е.е., равньіїй только 790.
Бьіли предпринять! попьітки усовершенствовать условия асимметричного окисления сульфидов. Например,
Каган и сотрудники (2Ппа, 5.; Затие!.; Кадап, Н.В.Теїгапедгоп (1987), 43,5135) обнаружили, что повьішенную знантиоселективность можно обьічно получить, если в системе, указанной вьіше, заменить трет-бутилгидропероксид при окислений сульфида гидропероксидом кумола. Знантиомерньій избьток, равньй 9695, можно, например, получить при асимметричном окислении метил-р-толилсульфида.
Позтому в предложенном способе асимметричного окисления сульфидов Каган использовал гидропероксид кумола с системой Ті(0-іРг)//дизтилтартрат/вода (1:2:1) в метиленхлориде при -23"С. Авторьі сообщают о 2о бнижений знантиоселективности, когда количество титанового реагента составляет менее, чем 0,5 зквивалента (Смотри Теїгапеадгоп (1987), указанньй вьіше).
Мспользуя зтот усовершенствованньй способ асимметрического окисления с одним зквивалентом титанового реагента для получения оптически чистьїх 2-(2-пиридинилметилсульфи-нил)-1Н-бензимидазолов, например, одного из одиночньх знантиомеров омепразола, Заявитель получил обьічньій знантиомерньй с избьіток, составляющий 1095; Смотри Ссьілочньій пример В, приведенньй ниже.
Реакционньсе условия и их применимость в отношений знантиомерного избьтка, полученного для хиральньх і) сульфоксидов, в общем также обсуждались Каганом и сотрудниками, Смотри Зупіек: (1990), 643. Так, например, бьло найдено, что для получения вьісокой знантиоселективности необходима температура -207С и в некоторьх случаях для получения самой вьісокой знантиоселективности Каган и сотрудники использовали такую низкую б зо температуру как -40"С. Кроме того, авторьі установили, что изменение органического растворителя, используемого при окислении, например, метиленхлорида, на толуол, приведет к уменьшению о знантиоселективности. В качестве предпочтительньх растворителей для окисления обсуждались «Е метиленхлорид и 1,2-дихлоротан. Следует отметить, что ни низкие температурь,, ни предложеннье растворители не являются удовлетворительнь!ми с промьішленной точки зрения. -
Недавно Питченом и сотрудниками (Ріспеп, Р.; Егапсе, С.9).; Мс.Рапапе, І.М.; Меміоп, С.5.; Тпотрзгоп, «Е
О.М.Теїганедгоп І ецКеге (1994), 35, 485) биіл разработан крупномасштабньій асимметричньїй синтез ингибитора ацилхолестеринацил-трансферазьі (АСАТ). Указанньй ингибитор АСАТ под общепринятьм названием, "соединение КР 73163" представляет хиральньй сульфоксид, содержащий одну 4,5-дифенил-2-имидазолиль-ную группу и одну 5-(3,5-диметил-1-пиразолил)-1ї-пентильную группу в « стереогенном центре, т.е. на атоме серь. Однако, соединение, которое не является соединением в в с соответствий с настоящим изобретением типа замещенного . 2-(2-пиридинилме-тилсульфинил)-1Н-бензимидазола, имеет две больших замещающих группь, а присоединенньсе к стереогенному центру, точно так же как и соединения, полученнье в настоящем изобретении.
Сначала соответствующий прохиральньй сульфид КР 73163, имеющий зти два больших заместителя у атома серьі, окисляли с использованием вьішеупомянутого способа асимметричного окисления, предложенного їх Каганом (смотри Теїгапедгоп (1987), указанньій вьіше). Сообщалось, что сульфоксид получили с хорошим химическим вьіходом, но знантиомерньй избьіток сульфоксида при зтом бьл равен 095 (рацемическая смесь). ш- Однако зти обескураживающие результатьї не явились неожиданньми для химика, так как в литературе ї5» указьвались самье вьісокие знантиоселективности для реакций моделируемьх тертратом титана в случає окисления стойких (например, циклических) сульфидов или сульфидов, имеющих два заместителя очень о отличающихся размеров. Авторь! сделали вьівод, что на знантиоселективность зтого типа окисления влияют,
Ге главньім образом, стерические зффекть!.
Принимая во внимание информацию, опубликованную в литературе, и для того, чтобьї иметь подходящий прохиральньй субстрат для асимметричного окисления, Питчен и сотрудники (смотри Теїгапедгоп І еЦегз (1994), указанньй вьше), решили уменьшить размер одного из заместителей, присоединенньїх в сульфиде к атому серь Вьібранньм промежуточньм соединением для такого процесса может бьть М-защищенньй (Ф, 4,5-дифенил-2-имидазолилметилсульфид, которьій получают после окисления в виде соответствующего ка сульфоксида. Знантиомерньй избьтток образованньїх сульфоксидов находится в диапазоне 98-9995. Однако, при использований промежуточного соединения синтетический способ становится еще более сложньім, чем бо первоначально предложенньй способ асимметричного окисления 2-(5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пентилтисо)|-4,5-дифенилимидазола. Если исходиИть из 4,5-дифенил-2-имидазолтиола, синтетический способ должен включать следующие стадии синтеза: 1). Метилирование меркаптогруппь!. 2). Присоединение защитной группьі к одному из атомов азота в имидазольной составляющей. 65 3). Асимметричное окисление сульфида в сульфоксид. 4). Взаймодействие полученного производного, метил-сульфоксида с сильньім основанием, таким как диизопропиламид лития (І БА), для того, чтобьі забрать протон у метильной группь. 5). Алкилирование литиевой соли производной метил-сульфоксида 4-хлор-1-иодбутаном с получением 5-хлорпентил-сульфоксида. 6). Присоединение пиразолильной группь! к н-пентильной цепи. 7). Удаление защитной группньі.
Ясно, что предложенньй способ, усложненньій оптимизацией размера заместителей, не подходит для получения продуктов, особенно в небольшом масштабе.
Следует отметить, что способ в соответствии с настоящим изобретением, примененньй к прохиральному 7/0 бульфиду КР 73163, позволяет, к удивлению, получить КР 73163 с знантиомерньм избьітком » 85-9095, Смотри ссьілочнье примерь Е и Е,приведенньсе ниже.
В литературе предшествующего уровня техники в данной области не раскрьівается и не предлагается подходящий знантиоселективньй способ, которьій можно применять в крупном масштабе для получения одиночньїх знантиомеров 2-(2-пири-динилметилсульфинил)-1Н-бензимидазолов. Позтому все еще существует 7/5 большая потребность в таком знантиоселективном способе производства замещенньх оптически чистьх 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазолов, а также других структурно родственньїх сульфоксидов.
Настоящее изобретение предлагает новьій способ знантиоселективного синтеза одиночньїх знантиомеров омепразола, других оптически чистьїх замещенньїх 2-(2-пиридинилметилсуль-финил)-1Н-бензимидазолов, а также структурно родственньїх сульфоксидов, в котором получают неожиданно вьісокую знантиоселективность. Новьй способ отличаєется тем, что прохиральньій сульфид асимметрично окисляют в одиночньй знантиомер или знантиомерно обогащенную форму соответствующего сульфоксида. Новое асимметричное окисление к удивлению дает возможность получить представляющие интерес соединения с чрезвьчайно вьісокКим знантиомерньім избьітком, даже, если соответствующий прохиральньй сульфид имеет заместители у атома серь! примерно одинакового размера. Способ является простьім, включает одну стадию реакции, что делаетего су приемлемьм для крупномасштабного производства знантиомерньїх соединений с вьісоким вьіходом и вьісоким знантиомерньїм избьїтком. о
Вьіражения "прохиральньй (не) сульфид (ь)" используют для сульфидов соответствующих сульфоксидов, полученньїх новьім способом в соответствии с настоящим изобретением. Если соответствующий сульфид уже содержит стереогенньій центр в молекуле, такой сульфид является не прохиральньм соединением, а Ф Ххиральньм соединением. Так как атом серьі сульфидов не имеет асимметрии, такое соединение в настоящем описаний и формуле изобретения относят к прохиральному сульфиду. о
Настоящее изобретение также относится к оптически чистьім соединениям, полученньім в соответствий с « заявляемьм способом, и некоторьїм новьім отдельньім знантиомерньїм соединениям.
Способ изобретения определен в пункте 1 формуль! изобретения, и некоторье альтернативнье способь в описаньі в независимьх пунктах 2-4. Зависимье пунктьі 5-23 относятся Кк некоторьм конкретнь!м «І предпочтительньім вариантам изобретения и предпочтительньм продуктам, полученньім новьім способом, которніе определень! в пунктах 24-33 формуль! изобретения.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения сульфоксида формульі (І) в виде одиночного « знантиомера или в виде знантиомерно обогащенной формь!: 8 і- о () ;» " ри -- ш й НеК-х-5--Нег. щ» -| в которой: Неї; является: щ» о 50 Те їй
В, Ва М.
Ї Со іі
Нв
ГФ) Не является: г г
В; 60 (0) б ра Ав ог -
Но І
Нн б5 й и Х является:
А, т ог
Во Аг в которой:
М внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, /о замещенньх Кб -Ко, необязательно может бьгть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
Ку, К» и Кз являются одинаковьіми или разньіми и их вьібирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенньїх фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидине, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
Ку и К5 являются одинаковьїми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила и аралкила;
Кв является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом или алкокси;
Ке -Ко являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила, галогена, галоген-алкокси, алкилкар-бонила, оксазолило, трифторалкила или соседние группьі Ке -Ко, образуют кольцевье структурь, которье затем могут бить дополнительно замещень.
Ко является водородом или вместе с Кз образует алкиленовую цепь, и
К/4-К.і» являются одинаковьі!ми или разньїми и их вьібирают из водорода, галогена и алкила.
В вьішеприведенньїх определениях алкильнье группьї, алкоксильнье группьі и их составляющие могут представлять разветвленнье или прямьге Су -Со - цепи или включают циклические алкильньсе группьі, например циклоалкилалкильньєе.
Сульфоксидьії, полученнье новьім способом, представляют предпочтительно сульфоксидьі формульї! (І) в сч г виде одиночного знантиомера или в виде знантиомерно обогащенной формь!: о
Ве ()
Мом в, Ф
Аг-Сн-85-4 о
Ав З
Н Но - « в которой:
Аг является: г -
А 4 с 1 Ва І ч » М , ог Я,
Ве щ» -І и Кі -Кіо являются такими, как они определень! вьіше для формуль! (1). їх Найболее предпочтительньмми сульфоксидами, полученньми новьмм способом, являются сульфоксидь формул 1а8-14 в виде одиночного знантиомера или в виде знантиомерно обогащенной формь!: («в) 3е) іме) 60 б5
Па) осн, пзс Сн» й о М Осн, сни-5- ТУ
М
/ н о н-« 35 о м Е
СН 5-6 ві /й
Н
Ге о
На
ОН о; СОСНУ о б мецКх : й сна «
Н - «І « ю ОСНоСЕ; З с Сн
І» «Зо те / ще Н с» о 50 (Че)
Ф) ко бо 65
ПБ) осн; ; п.с сн, т М Осн, сиві
А
В о н-« 5 сх си
Снен8- У
М
/
Нн с о
Нз
ОН
Ге) з | с; СОСНУ ій сне-8- їй
Й СН ї- н «І « 2-7 ОСН,СЕз а г» що т иа -і /
Н с» о 50 (Че)
ФІ ко бо 65
Пс) осн, ; пс Сну т М Осн, сиві у;
В о н-« 5 сх си
Снен8- У
М
/
Нн
Ге о
Нз
ОН
(о) з | с; СОСНУ ій сне-8- їй
Й СН ча н «І « 2-7 ОСН,СЕз а г» Сн т иа -і /
Н с» о 50 (Че)
Ф! ко бо 65
Па) осн, ; пс Сну т М Осн, сиві у;
В о н-« 5 сх си
Снен8- У
М
/
Нн
Ге о
Нз
ОН
(о) з | с; СОСНУ ій сне-8- їй
Й СН ча н «І « 2-7 ОСН,СЕз а г» Сн т иа -і /
Н с» о 50 (Че)
Ф! ко бо 65
Осн, Що
Осн, і; М ОСНЕ, еВ (с) / н 7 осНосНсНоО СН»
Ос
О м
І
М" Тена-8-5 ТА
М т; і см о
Ф сн» о «т
ОС НЬСН(СНа)» ці
Ф М «І сн ТЯ пе «
У - с з
Сг» - М о о 50 Сну -1 (Че) / (ІН) ін! (Ф) т бо б5
Осн, Щі
Осн» о М ОСНЕ, о; -Т (є) 70 / нн оснснСсноОсСн;
ОС
О м
Ії
М тона ТА у, (аб з Н о зо сно їй «
ФО нНсН(СнУ) їм
Ф М «І сн ТЯ пе « / з с 40 Н з їх їв. М їх о СНз в 3е) / (ІВ)
Н
Ф) іме) во б5
Осн» по)
Осн»
Ф М Осн, с ТТ
Пс) /
Н
7 остснсНОсн» сс
О м
М тона т
М (й / сч нн о сн їй «
ФО несн(СнУ); -
Ф М « сн ТЯ йв) « у - с з ї» - М ь ї ою СН -Т со / (В) ін! (Ф) юю бо 65
(т) осн, осн, сна-5-6
Ос) 70 / нн оснІснЬсНоОСсн»
СНз
Ом
М' она 8-6 у, (аб с н о (22) о т ч
М-СнНоСН(Снаі)» м
Ф М « и / «
Н ші с ;» щ» їв. М ь т о Сну 5-6 іЧе) / (І) ін!
ГФ) Соединения, определеннье вьішеприведенньми формулами 1,1 и та-1й, могут бьіть превращень 7 общепринятьми способами в их фармацевтически приемлемье соли.
Способ настоящего изобретения характеризуется асимметричньіїм окислением в органическом растворителе во прохирального сульфида формульі (ІЇ)
Нец - Х - 8 - Нео (Ії) в которой Неї; и Неї» являются такими, как они определень вьіше, окисляющим агентом и хиральньм комплексньм соединением титана, необязательно в присутствий бо основания.
В соответствии с одним аспектом изобретения асимметричное окислениеге осуществляют в присутствий основания.
Альтернативно, окисление осуществляют в отсутствии основания, если получение хирального комплексного боединения титана осуществляют конкретнь!м способом в отношений порядка добавления, температурь, при которой осуществляют получение, и/или времени получения.
Например, в соответствий с одним предпочтительньм аспектом изобретения, получение хирального комплексного соединения титана осуществляют в присутствий прохирального сульфида, т.е. прохиральньй сульфид загружают в реакционньій сосуд перед загрузкой компонентов, используемьх для получения 7/0 Хирального комплексного соединения титана.
В соответствии с другим предпочтительньмм аспектом изобретения получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повьішенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения.
В соответствии с еще одним предпочтительньім аспектом изобретения получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повьішенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения и в присутствиий прохирального сульфида.
В соответствии с о найболее предпочтительньм аспектом изобретения асимметричное окисление осуществляют в присутствий основания и получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повьішенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения и в присутствии прохирального сульфида.
Окисление осуществляют в органическом растворителе. Неожиданно, вьібор растворителя не является существенньїм для знантиоселективного окисления, как зто сообщалось Каганом и сотрудниками. Растворитель может бьїть вьібран в соответствий с подходящими условиями с промьішленной точки зрения, а также с точки зрения охраньії окружающей средьі. Подходящими органическими растворителями являются, например, толуол, с об Зтилацетат, метилзтилкетон, метилизобутилкетон, дизтилкарбонат, трет-бутилметиловьй зфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид и т.п. С точки зрения окружающей средь! предпочтительньми являются не і) хлорированнье растворители.
Окисление осуществляют предпочтительно в органическом растворителе при комнатной температуре или чуть вьіше комнатной температурьі, например между 20-4070С. К удивлению, нет необходимости использовать Ге! зо температуру ниже -20"С, которая как описьівалось Каганом и сотрудниками является важной для достижения хорошей знантиоселективности. Такая низкая температура приводит к значительному времени реакции. о
Однако, если время реакции изменяется, температуру реакциий можно «Е вьібрать ниже, а такке вьіше предпочтительньїх температур 20-40"С. Подходящий температурньїйй диапазон ограничен только зависимостью от разложения соединений и тем, что время протекания реакции значительно - з5 меньше при комнатной температуре, чем при -20"С, поскольку представляющие интерес сульфидь! при такой «г низкой температуре окисляются очень медленно.
Окислителем, подходящим для использования в новом асимметричном окислении, может бьть гидропероксид, например, такой, как трет-бутилгидропероксид или гидропероксид кумола, при зтом последний является предпочтительньм. «
Комплексное соединение титана, подходящее для катализа в способе изобретения, получают из хирального пт») с лиганда и соединения титана (ІМ), предпочтительно такого, как алкок-сид титана (ІМ) и, необязательно, в присутствий водьі. В особенности предпочтительньїм алкоксидом титана (ІМ) является изопропоксид титана (ІМ) ;» или пропоксид титана (ІМ). Количество хирального комплексного соединения титана не является критическим.
Предпочтительньм является количество менее, чем примерно 0,50 зквивалентов и в особенности предпочтительное количество составляєт 0,05-0,30 зквивалентов. Неожиданно, в способах, в соответствии с ї5» настоящим изобретением, с превосходньім результатом могут бьіть использовань! даже очень незначительнье количества комплексного соединения, например, такие как 0,04 зквивалента. ш- Комплексное соединение титана может бьіть также получено путем взаймодействия тетрахлорида титана с ї5» хиральнь/м лигандом в присутствий основания.
Хиральньй лиганд, используемьй при получений комплексного соединения титана, является о предпочтительно хиральньм спиртом, например хиральньмм диолом. Диол может бьіть разветвленньм или
Ге неразветвленньмм алкилдиолом или ароматическим диолом. Предпочтительньми хиральньми диолами являются зфирь! винной кислоть!, в особенности предпочтительнь!ми являются (т)- дизтил І -тартрат или (-)- дизтил ЮО-тартрат. 5Б Как обсуждалось вьіше и более подробно ниже, хиральное комплексное соединение титана может бьть получено в присутствий прохирального сульфида или до добавления прохирального сульфида в реакционньй (Ф, сосуд. ка Как упоминалось вьіше, в соответствии с одним аспектом изобретения, окисление осуществляют в присутствий основания. Удивительно вьісокую знантиоселективность наблюдают тогда, когда основание бо присутствует во время окисления. Зту заслуживающую внимания вьісокую знантиоселективность получают даже несмотря на то, что субстратами являются прохиральнье сульфидь! с заместителями у атома серь, имеющими приблизительно одинаковьій размер.
Основание может бьїть неорганическим или органическим основанием, например таким, как угольная кислота, амид или амин. Амин включает гуанидин или амидин. 65 Предпочтительньми являются органические основания и в особенности подходящими основаниями являются аминьі, предпочтительно тризтиламин или М,М-диизопропилзтиламин. Количество основания,
добавляемого к реакционной смеси, не является критическим и его следует регулировать в зависимости от реакционной смеси.
Зта конкретная обосенность, состоящая в добавлений основания к реакционной смеси для увеличения
Знантиоселективности окисления, приведена в примерах двух зкспериментов с 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил| тио-1Н-бензимидазолом, используемьм в качестве прохирального сульфида в реакции. Смотри сравнительнье примерьі О и Е. Условия реакциий являются одинаковьми в обоих зкспериментах, за исключением добавления основания к реакционной смеси в одном из зкспериментов. Ссьілочньій пример О осуществляют в соответствии с пунктом 1 настоящего изобретения, т.е. /о асимметричное окисление осуществляют в присутствиий основания. Сравнительньій пример С осуществляют в отсутствий основания без изменения параметров способа. Результатьі показьвают, что окисление без добавления основания в соответствий со Сравнительньм примером С позволяет получить сульфоксидньй продукт с знантиомернькм избьтком (ее) 2395, в то время как присутствие основания, такого как диизопропилотиламин, в соответствий со Сравнительньм примером О позволяет получить сульфоксидньй 7/5 продукт с знантиомерньм избьітком, равнь!м 78905.
Альтернативно, способ изобретения можно осуществить в отсутствий основания. При таких условиях способь! получения хирального комплексного соединения титана являются существенньми.
Получение хирального комплексного соединения титана осуществляют предпочтительно в присутствий прохирального сульфида. При изменений порядка добавления по сравнению со способами, представленньіми в 2о предшествующем уровне техники, знантиоселективность окисления неожиданно возрастаєет.
Другими существенньми признаками при получении хирального комплексного соединения титана является то, что получение комплексного соединения осуществляют при повбьішенной температуре и/или в течение длительного времени. Использование повьішенной температурь! означает температуру вьішше комнатной, например такую как 30-70"С, предпочтительно 40-607"С. Длительное время сч ов получения означает период времени более примерно 20 минут, предпочтительно 1-5 часов. Подходящий период времени для стадии получения продукта зависит от температурь! получения и прохирального сульфида, і) необязательно присутствующего во время получения хирального комплексного соединения титана.
Продуктьії, образованнье во время реакции окисления, могут бьіть зкстрагированьії водньім раствором аммиака или другого М-содержащего основания для того, чтобьі избежать осаждения и/или образования б зо нерастворимьїх солей титана. Водную фазу полученной смеси отделяют от органической фазьї и вьіделенную водную фазу нейтрализуют добавлением нейтрализующего реагента, что приводит к протонированию о оптически активного сульфоксида. «Е
Таким образом, другая предпочтительная особенность способа изобретения состоит в том, что соли титана, которье могут бьіть образованьі во время процесса, можно сохранить в растворе путем добавления водного - з5 раствора аммиака. Общепринятая методика, описанная в литературе для вьімьівания солей титана, состоит в «г обработке реакционной смеси водной или водньіми растворами гидроксида натрия, приводящий к образованию геля, которьій очень трудно отфильтровать. Другой методикой вьмьвания солей титана, описанной в предшествующем уровне техники в данной области, является, например, применение ІМ. НС 1, предложенной в работе Питчена и сотрудников (Теїгапеагоп І еЦегз (1994), источник указан вьіше). Зта методика не может бьіть « Мспользована для продуктов, которніе являются неустойчивьіми в отношений кислотьі, например, таких как в с 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензи-мидазольі, которье в кисльїх условиях почти сразу же разрушаются.
Полученньій сьрой продукт можно зкстрагировать в органический растворитель. Его можно также ;» кристаллизовать в органическом или водном растворителе, что приводит Кк получению оптически чистого продукта, например, такого как один из одИНОчНьх знантиомеров 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазола в нейтральной форме. Кислотньй протон о в ї5» бензимидазольной составляющей может бьіть удален обработкой сьірого продукта основанием, например
Маон, после которой осуществляют кристаллизацию образованной соли в растворителе, в результате такой ш- обработки получают продукт, имеющий улучшенную оптическую чистоту. ї5» Изобретение далее проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров.
ПРИМЕРЬ о Пример 1.
Ге Асимметричньй синтез натриевой соли (-)-5-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил|Ісульфинил|-1Н-бензимидазола, (-)-(1а)-Ма.
Бог (180ммолей) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диме-тил-2-пиридинил)метилігио|-1Н-бензимидазола ов растворили в 200 мл зтилацетата. К раствору при комнатной температуре добавили 0,Змл (17ммолей) водь. К смеси добавили З37г (18О0ммолей) (ж)-дизтилі -тартрата, 25г (ФОммолей) изопропоксида титана (ІМ) и 1бмл
Ф) (ФОммолей) диизопропилотиламина. Затем в течение 90 минут при 34"С осуществляли добавление ЗОмл ка (16бммолей) гидропероксида кумола (8095). После охлаждения до комнатной температурь! в течение 120 минут отобрали небольшую пробу смеси для хирального и ахирального хроматографического анализа. Смесь бо состояла из 8275 сульфоксида с знантиомерньм избьітком (е.е.) 87965. Смесь разбавили бомл изооктана и 40мл зтилацетата, после чего продукт три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака (1295), имеющим общий обьем 480мл. Смешаннье воднье фазь нейтрализовали добавлением 5Омл концентрированной уксусной кислотьІ. После зтого осуществили зкстракцию, вьіпаривание, добавление гидроксида натрия и кристаллизацию, после чего получили 32,7г названного соединения с чистотой 95,295 (ахиральньй анализ) и б5 Ззнантиомерньйм избьітком (е.е.) 99,895 (хи-ральньїй анализ). Общий вьїход составил 47,2965.
Пример 2.
Асимметричньй синтез (1)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил/|-1Н-бензимидазола, ()-(Іа).
К раствору (х)-дизтилі -тартрата (1.5мл, 9.Оммолей), растворенного в толуоле (1О0мл), при перемешиваний добавили изопропоксид титана (ІМ) (1.3мл, 4.5ммолей) и воду (41мкл, 2.Зммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем добавили 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилі|гио|-1Н-бен-зимидазол (3.Ог, У9Фммолей) и диизопропилотиламин (0.45мл, 2.бммоля). При З07С добавили гидропероксид кумола (технический, 8095, 1.8мл, 9.9ммоля). Через З часа при З0"С смесь состояла из 2.195 сульфида, 8.895 сульфона и 86.895 сульфоксида с /о знантиомерньм избьітком 74965.
Пример 3.
Асимметричньй синтез (1)-5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфонилі|-1Н-бензимидазола, ()-(Іа).
К смеси (х)-дизтил І -тартрата (4.2г, 20ммолей), изопропоксида титана (ІМ) (2.9г, ТОммолей) и зтилацетата добавили воду (0.18мл, ТОммолей). Раствор перемешали в течение 20 минут, после чего вместе с КНнСОз (0.31г,
З.Лммоля) и гидропероксидом кумола (1.вмл, 10ммолей) добавили 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилі тис) -ІН-бензимидазол (3.4 г, 10 ммолей). Добавление осуществили при комнатной температуре. Через 1.5 часа осуществили анализ НРІ С (внісокозффективной жидкостной хроматографией), которьій показал наличие 63.395 сульфоксида с знантиомернь!м избьттком 38.990.
Пример 4.
Асимметричньй синтез онатриевой осоли (-)-5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метилі тио|1Н-бен-зимидазола, (-)-(Іа)-Ма.
При комнатной температуре к раствору (к)-дизтил І -тартрата (8.5мл, бОммолей) и изопропоксида титана (ІМ) (7.4мл, 25ммолей) в 250мл метиленхлорида добавили воду (0.45мл, 25ммолей). Через 20 минут добавили сч 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/ігисо|-1Н-бензимидазол (8.2г, 25ммолей) и диизопропилотиламин (1.З3мл, 7ммолей) и раствор охладили до -20"С. После добавления кумолгидропероксида і) (5.1мл 80965 раствора, 28ммолей) реакционную смесь в течение 66 часов вьідерживали при ї2"С. Добавили раствор гидроксида натрия 2х125мл, затем, с помощью хлорида аммония, осуществили нейтрализацию водной фазь. После чего осуществили зкстракцию, вьмпаривание, тонкослойную хроматографию, добавление ду зо гидроксида натрия и кристаллизацию, в результате чего получили 1.23г (13.496) названного соединения с знантиомерньїм избьтком (е.е.) 99.895 (хиральньй анализ). о
Пример 5. «г
Асимметричньй синтез (-)-5-метокси-2- І(4-метокси- З,5-диметил-2-пиридинил) метил) сульфинил|-1Н-бензимидазола, (-)-(Іа). ї-
З-метокси-2-І(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил| тис) -1Н-бензимидазол (4.0г, 12.ммоля) «Е суспендировали в толуоле (12мл). При перемешиваниий при 50"С добавили (-)-дизтил ЮО-тартрат (0.17мл, 1.Оммоля) и изопропоксид титана (ІМ) (0.15мл, 0.5оОммолей). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 507С и затем приблизительно при З0"С добавили М,М-диизопропилотиламин (0.085мл, О0.5Оммолей). Затем добавили гидропероксид кумола (83905: 2.1мл, 11.9Уммоля) и смесь перемешали в течение 15 минут при З0"С. Анализ « сьрой смеси показал, что она состоит из 3.690 сульфида, 2.790 сульфона и 9390 сульфоксида с оптической пт) с чистотой, соответствующей знантиомерному избьїтку 9195. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 6. ; » Асимметричньй синтез (-3-3-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил) сульфинил|-1Н-бензимидазола, ( з )-(Іа).
В метиленхлориде (5Омл) растворили ()-дизтил І -тартрат (1.71мл, ТОммолей) и изопропоксид титана (ІМ) їх (1.5мл, 5ммолей). При перемешиваний добавили воду (дОмл Б5ммолей) и полученную смесь кипятили в колбе с обратньм холодильником в течение 1 часа. Смесь охладили до комнатной температурь. После зтого при
Ш- комнатной температуре добавили 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил) їз тио|-1Н-бензимидазол (1.65г, Зммолей) и гидропероксид кумола (8095, 1.05г, 5.бммолей). Раствор в течение 90 Минут перемешали при комнатной температуре. Анализ показал, что сьірая смесь состоит из 42.895 сульфида, о 4.196 сульфона и 48.395 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 43965.
Ге Продукт в чистом виде не получали.
Пример 7.
Асимметричньй синтез (-3-5-метрокси-2-((4-метрокси- З,5-диметил -2-пиридинил)метилІсульфинилі|-1Н-бензимидазола, ()-(Іа).
В метиленхлориде (5Омл) растворили 5-метокси-2-((4-метокси-3 ,5-диметил-2-пиридинил) метил| тио)
Ф) -1Н-бензимидазол (1.65г, 5ммолей). При перемешиваниий добавили дизтил І-тартрат (1.71мл, 1Оммолей), ка изопропоксид титана (ІМ) (1.5мл, бммолей) и воду (дОцл, 5ммолей). Полученную смесь в течение 20 минут перемешали при комнатной температуре. Затем при комнатной температуре добавили гидропероксид кумола во (8О9ю, 1.05г, 5.Бммолей) и раствор перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Анализ показал, что сьірая смесь состоит из 38.995 сульфида, 8.495 сульфона и 47.6956 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьітку 3295. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 8.
Асимметричньй синтез (-3-5-метокси-2-|Ї(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил) 65 сульфинил|-1Н-бензимидазола, ()-(Іа). в толуоле (2.Бмл) суспендировали 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)
метилігио|-1Н-бензимидазол (0.5г, 1,5ммоля). При 50"С добавили 9.2мкл водь (0.5ммоля), (ї)-дизтил І -тартрат (0.39мл, 2.3ммоля) и изопропоксид титана (ІМ) (0.27мл, 0.9їммоля). Смесь нагревали при 50"С в течение 90 минут, затем 0.25мл раствора перенесли в пробирку. После зтого в пробирку добавили 25мкл гидропероксида
Кумола (8095), проведенньй почти сразу после зтого анализ показал, что смесь состояла из 4195 желательного сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 69.595. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 9.
Асимметричньй синтез внатриеєвой соли (-)-5-метокси-2-((4-метокси-3,-диметил-2-пириди-нил) метилі 7/0 бульфинил) -1Н-бензимидазола, (-)-(Іа)-Ма. в 7.5 л зтил ацетата растворили 1,бкг (5.Омолей) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|тио|-1Н-бензимидазола. К раствору добавили Зімл (1.7моля) водьі. К смеси при комнатной температуре добавили 8бОмл (5.Омоля) (ж)-дизтил І -тартрата, 740мл (2.Бмоля) изопропоксида титана (ІМ) и 43Омл (2.5моля) диизопропилзтиламина. Затем в течение 50 минут при 75 ЗО добавляли 830 мл (4.5 моля) гидропероксида кумола (8095). Через час вьідержки при 30"С реакция завершилась. Хиральньй и ахиральньійй хроматографические анализь! показали, что смесь состояла из 7590 сульфоксида с знантиомерньм избьтком (е.е.) 809565, 1995 не прореагировавшего сульфида и 3.895 сульфона.
Смесь охладили до 107"С и после добавления 1.5л изооктана и О.Бл зтил ацетата продукт три раза зкстрагировали водньм раствором аммиака (1295), имеющим обьем 14л. Смешаннье воднье фазь 2о нейтрализовали добавлением 1,5л концентрированной уксусной кислоть!.
Затем осуществили зкстракцию, вьіпаривание, добавляли гидроксид натрия и кристаллизовали, получая 0.вОкг названного соединения с чистотой 99.395 (ахиральньй анализ) и с знантиомерньм избьтком (е.е.) 99.895 (хиральньй анализ). Общий вьїход составил 44965.
Пример 10. сч
Асимметричньй синтез натриевой соли ()-5-метокси-2- |(4-метокси-3, 5-диметил-2-пиридинил) метил) сульфинил | -1Н-бензимидазола, ( я )-(Іа)-Ма. і) в бл зтил ацетата растворили 1,бкг (5.0 молей) 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метилі|тио| -1Н-бензимидазола. К раствору добавили Зімл (1.7моля) водьі. К смеси при комнатной температуре добавили 8бОмл (5.Омолей) (-)-дизтил Ю-тартрата, 740мл Ге!
Зо (2.змМоля) изопропоксида титана (ІМ) и 430мл (2.5моля) диизопропилзтиламина. Затем в течение 25 минут при
З30"С добавляли 830 мл (4.5 моля) гидропероксида кумола (8095). Через ЗО минут вьідержки при З0"С реакцию о завершили. Хиральньй и ахиральньй хроматографический анализьі показали, что смесь состоит из 71956 («ж сульфоксида с знантиомерньм избьтком (ее) 7395. Смесь охладили до 10"С и после добавления 1.7л изооктана продукт три раза зкстрагировали водньмм раствором аммиака (1296) при общем обьеме 14л. - з5 Смешаннье воднье фазь нейтрализовали добавлением 1.5л концентрированной уксусной кислоть. Затем «г осуществили зкстракцию, вьшпаривание, добавляли гидроксид натрия и кристаллизовали, получая 0.45кг названного соединения с чистотой 99.995 (ахиральньій анализ) и с знантиомерньм избьтком (е.е.) 99.890 (хиральньй анализ). Общий вьїход составил 24.690.
Пример 11. «
Асимметричньй синтез натриевой соли ( -ї ж: с )-5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил|сульфинил|-1Н-бензимидазола, ()-(Іа)-Ма. б.2кг (18.8ммолей) метокси-2-((4- метокси- З,5-диметил-2-пиридинил)метиліІгтио|-1Н-бензимидазола в ;» толуоловой суспензии (25л) нагрели до 54"С. При перемешиваний добавили воду (44мл, 2.4моля), (-) -дизтил
О-тартрат (2.35кг, 11.4моля) и изопропоксид титана (ІМ) (1,6Окг, 5.бмоля) и затем смесь перемешивали при 547
В течение 50 минут. Установили температуру З0'С и после зтого к раствору добавили М, їх М-диизопропилотиламин (720г, 5.бмоля). Затем добавили гидропероксид кумола (83.595, З.ЗОкг, 18.2моля) и смесь перемешивали при 30"С в течение одного часа. Анализ показал, что сьюрая смесь состоит из 790 ш- сульфида, 1.296 сульфона и 90.695 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному їз избьітку 94.395. Добавили водньій раствор аммиака (12.595, 20л). Раствор три раза зкстрагировали водньім 5о раствором аммиака (Зх20л). К смешанньм водньм слоям добавили метилизобутилкетон (дл). С помощью о уксусной о кислотьі довели рН водного слоя, и затем слой разделили. Дополнительной порцией
Ге метилизобутилкетона (дл) зкстрагировали водньій слой. Чтобьі получить натриевую соль, к раствору добавили водньій раствор Маон (49.6905, 1.07 кг, 13.2 ммоля) и ацетонитрил (70л). После концентрирования раствора продукт начал кристаллизоваться. Вьіделили 3.83 кг (ї)-знантиомера натриевой соли омепразола с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьїтку 99.690.
Пример 12.
Ф) Асимметричньй синтез ()-5-фтор-2 -І(4-циклопропилметокси-2-пиридинил) метил) ка сульфинил|-1Н-бензимидазола, (в) -(15).
При перемешиваний к смеси (тж)- дизтил І -тартрата (10.Змл, бОммолей) и метиленхлорида (бОмл) добавили бо изопропоксид титана (ІМ) (8.9мл, ЗОммолей) и воду (0.54мл, ЗОммолей). Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем ввели 5-фтор-2-І(4-циклопропилме-токси-2-пиридинил) метилтио) сульфинилі| -1Н-бензимидазол (9.9г, ЗОммолей) и диизопропилзтиламин (1.5 мл, 8.7 ммолей). При комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (технический, 8095, б.9мл, ЗЗммоля). Через З часа при комнатной температуре смесь состояла из сьірого сульфоксида с знантиомерньім избьтком (е.е.) 6095. После очистки на 65 силикагеле с использованием в качестве злюента метанола/метилен хлорида и повторньїх кристаллизации из зтанола получили 1.1г (1195) названного соединения с знантиомернь!м избьітком 98.690.
Пример 13.
Асимметричньй синтез (у -Б-фтор -2-Ї(4-циклопропилме- токси-2-пиридинил) метил) сульфинил|-1Н-бензимидизола, (-)-(ІВ) . в толуоле (бОомл) суспендировали 5-фтор-2-І(4-цикло-пропилметокси-2-пиридинил) метил) тио|1Н-бензимидазол (15.0г, 45ммолей). При перемешиваний и температуре 50"С добавили воду (З34мкл, 1.9ммоля) и изопропоксид титана (ІМ) (1.Змл, 4.5ммоля). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 40"С и затем добавили М, М-диизопропилзтиламин (0.79мл, 4,5ммоля). Установили температуру 35"С и затем добавили гидропероксид кумола (83905, 8.1 мл, 45 ммолей). Смесь перемешивали при 35"С в течение 30 минут. 7/0 Анализ показал, что сьірая смесь состояла из 6.595 сульфида, 2.77о сульфона и 90905 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 87.790. Во время окисления продукт начал кристаллизоваться и его отделили фильтрацией от реакционной смеси. Получили 11.7г желаемого продукта с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьїтку 98.895. Анализ показал, что продукт состоит из 2.29 сульфида и 0.995 сульфона. Вьіход: 71.2905.
Пример 14.
Асимметричньй синтез (-)-5-фтор-2-І(4-циклопропилме-токси-2-пиридинил) метил) сульфинил|-1Н-бензимидазола, (-)-(ІБ).
С толусолом (ЗОмл) смешали 5.0г (15ммолей) 5-фтор-2- |(4-циклопропилметокси-2-пиридинил) метилі тис) -111-бен-зимидазола. К смеси добавили З2мкл (1.8ммоля) водь, 1.Змл (7.бммоля) (-)- дизтил ЮО-тартрата и 0.9О0мл (З3.О0ммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешали в течение 60 минут при 507С и затем охладили до З0"С. После зтого к раствору добавили 2.8мл (15ммолей) гидропероксида кумола (8095). Смесь перемешали в течение одного часа при 30"С и затем охладили до 0"С. К смеси добавили зтил ацетат (20мл) и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньмм раствором аммиака (1295) при общем обьеме бомл.
Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением 17мл концентрированной уксусной кислоть! и затем с об Зкстрагировали зтил ацетатом (4хбОомл). Органический слой сушили над сульфатом магния и затем удалили, получив при зтом сьюрой продукт с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 59965. і)
Остаток в виде масла (3.2г) растворили в ацетоне (мл). Отфильтровали образованньій осадок. Получили 1.6бг желаемого соединения в виде белого твердого вещества. Анализ показал, что оптическая чистота соответствует знантиомерному избьтку 8790. б зо Пример 15.
Асимметричньй синтез (-)- 5-фтор-2-І(4-циклопропилме- токси-2 -пиридинил) метил| сульфонилІ|-1Н. - о бензимидазола, (ІБ). «Е в толуоле (15л) суспендировали 5-фтор-2-І(4-циклопро-пилметокси-2-пиридинил)метилі|гио|-1Н-бензимидазол (3.бкг, 10.9молей). При ї- з5 перемешиваний и 40"С добавили воду (8.Умл, 0.49моля), (ї)-дизтил І -тартрат (460г, 2.2моля) и изопропоксид «Е титана (ІМ) (310г, 1.09моля). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 40"С и затем добавили М,
М-диизопропилотиламин (19О0мл, 1.09моля). Установили температуру З0"С и затем добавили кумолгидропероксид (8395, 2.Окг, 11молей) и в течение 30 минут окисление завершилось. Анализ показал, что сьюрая смесь состоит из 8.995 сульфида, 3.396 сульфона и 8795 сульфоксида с оптической чистотой, « соответствующей знантиомерному избьтку 86906. Во время окисления начал кристаллизоваться продукт и, с з с помощью фильтрации, его отделили от реакционной смеси. Получили 2.68кг продукта с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьітку 9695. Анализ показал, что материал состоит из 2.395 сульфида и ;» 1.796 сульфона. Продукт перекристаллизовали в метаноле/толуоле. Получили 1.66бкг (вьіход 44965) желаемого продукта с оптической чистотой 99.795. Содержание сульфида и сульфона составило соответственно менее, чем 0.195 и 0.390. їх Пример 16.
Асимметричньй синтез (-- 5-фтор-2-І(4-циклопропилме-токси-2- пиридинил) метил)
Ш- сульфинил|-1Н-бензимидазола, ()- 15). їх В толуоле (14.4л) суспендировали /5-фтор-2-І(4-цикло-пропилметокси-2-пиридинил) метил) тис) -1Н-бензимидазол .(3.бкг, 10.9молей). При перемешиваний и температуре 40"С добавили воду (1Омл, о О.5бммоля), (-)У-дизтил Ю-тартрат (460Ог, 2.2моля) и изопропоксид титана (ІМ) (З310г, 1.10моля). Смесь
Ге) перемешивали в течение 50 минут при 40"С и затем добавили М, М-диизопропилотиламин (19Омл, 1.1моля).
Установили температуру 35"С и затем добавили гидропероксид кумола (8395, 2.Окг, 11молей). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 35"С. Анализ показал, что сьірая смесь состоит из 8.7906 сульфида, 4.890 в бульфона и 8595 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 78905. Во время окисления продукт начал кристаллизоваться и его отделили от реакционной смеси фильтрацией. Получили
Ф) 2.78кг продукта с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьітку 97905. Анализ показал, что ка продукт состоит из 1.996 сульфида и 2.596о сульфона. Продукт перекристаллизовьівали в метаноле/толуоле.
Получили 1.67кг (вьіход: 4495) желаемого продукта в виде не совсем бельїх кристаллов (е.е.) 99.895. Содержание бо сульфида и сульфона составило соответственно менее 0.1795 и 0.690.
Пример 17.
Асимметричньй синтез (14)-5-карбометокси-6-метил-2І(3,4-диметокси-2-пиридинил) метил) сульфинил|-1Н-бензимидазол, (ж)- (Іс).
В толуоле (20мл) суспендировали 3.4г (9.1ммоля) 5-кабометокси-б-метил-2-І((3,4-диметокси-2-пиридинил) 65 метил| тис| -1Н-бензимидазола. К смеси добавили 41мкл (2.Зммоля) водьі, 1.7мл (1Оммолей) (ї)- дизтил
І-тартрата и 1.3г (4.бммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50"С и затем добавили 0.7в8мл (4.5ммоля) М, М-диизопропилотиламина. Смесь охладили до З0"С и добавили толуол (10 мл). Затем к смеси добавили 1.7мл (8095, 9.2ммоля) гидропероксида кумола. Через несколько минут добавили толуол (7Омл) и через один час при З0"С смесь состояла из 12.596 сульфида, 3.596 сульфона и 8490 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 95.696. Смесь охладили до комнатной температурь! и отфильтровали образованньїй осадок. Получили 2.5г сьірого продукта, состоящего из желаемого соединения, в виде твердого вещества, которое имело оптическую чистоту, соответствующую знантиомерному избьїтку 98.2965.
Пример 18. 70 Асимметричньй синтез (-)-5-карбометокси- б-метил-2- |(3, 4-диметокси-2-пиридинил) метил| сульфинилі/- 1Н-бензимидазола, (-) - (Іс).
К смеси (-)- дизтил О-тартрата (8.бмл, ЗХОммолей) и метилен хлорида (5О0мл) при перемешиваний добавили изопропоксид титана (ІМ) (7.5мл, 25ммолей) и воду (0.45мл, 25ммолей). Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем ввели 5-карбометокси-б-метил-2-|(3,4-диметокси-2-пиридинил) /5 Метил| тио|1Н-бензимидазол (9.3г, 25ммолей) и диизопропилотиламин (1.25мл, 7.2ммоля). При комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (технический, 8095, 5.1мл, 27ммолей) и в течение трех часов при комнатной температуре произошла реакция. Сьірой продукт состоял из сірого сульфоксида с знантиомерньм избьтком (е.е.) 7195. После очистки на силикагеле метанолом/метиленхлоридом, используемьм в качестве злюента, и последующих повторньх перекристаллизации из зтанола получили 2.9г (3090) названного соединения с знантиомерньїм избьїтком 99.4905.
Пример 19.
Асимметричньй синтез (-)-5-карбометокси-б6-метил-2-|(3,4-диметокси-2- пиридинил) метил| сульфинилі -1Н-бензимидазола, (-)-(Іс). в метиленхлориде (10Омл) растворили 4.7г (12.Бммолей) 5-карбометокси-б-метил-2-|(З, сч доб 4-диметокси-2-пиридинил) метил) тио|1Н-бензимидазола. К раствору добавили 8Омкл (4,5ммоля) водь, 3.2мл (19ммолей) (-) -дизтил О-тартрата и 2.2мл (7.5ммолей) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешали в течение і) 60 минут при нагревании в колбе с обратньм холодильником и затем охладили до комнатной температурь!.
Добавили 0.88 мл (5.Оммолей) М, М- диизопропилотиламина и смесь перемешали в течение 30 минут. Добавили 2.45мл (12ммолей) гидропероксиди кумола (8095) и через два часа при комнатной температуре смесь состояла б зо из 2395 сульфида и 7295 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 8895. К смеси добавили метиленхлорид (100 мл) и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньім раствором о аммиака (12956) при общем обьеме ЗО0О0мл. Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением 5Омл «г концентрированной уксусной кислотьі, после чего начали осаждаться белье кристалль. Кристалль отфильтровали, промьіли дизтиловьім зфиром и сушили до получения 2.34г (4890) бельїх кристаллов -
Зб нНазванного соединения, состоящего из 1.596 сульфида и 1.895 сульфона с оптической чистотой, «г соответствующей знантиомерному избьтку 92965.
Пример 20.
Асимметричньй синтез ()-5-карбометокси-6-метил-2-|(3,4-диметокси-2-пиридинил) метил| сульфинил/- 1Н- бензимидазола, ()-(Іс) . «
В метиленхлориде растворили 4.7г (12.5ммолей) 5- карбометокси-б -метил-2-|(З, 4-диметокси-2-пиридинил ств) с метил) тис|- 1Н- бензимидазола. К раствору добавили 8Омкл, (4.5ммоля) водь, 3.2мл (1У9ммолей) (Жї)- дизтил
Ї-тартрата и 2.2мл (7.Бммолей) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 6О минут при ;» нагреваний в колбе с обратньм холодильником и затем охладили до комнатной температурьі. Добавили 1.1мл (6.Зммоля) М, М-диизопропилотиламина и затем смесь перемешали в течение 30 минут. Затем добавили 2.15мМл (12ммолей) гидропероксида кумола (8095) и через 2 часа при комнатной температуре смесь состояла из 1995 їз сульфида и 77905 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьттку 9095. К смеси добавили метиленхлорид (100мл) и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака ш- (1295) при общем обьеме З0О0мл. Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением концентрированной ї5» уксусной кислоть! (5Омл), при зтом получили белье кристалль. Кристалльй отфильтровьівали, промьли 5р дизтиловьм зфиром и сушили до получения 3.29г (6890) бельїх кристаллов названного соединения с оптической о чистотой, соответствующей знантиомерному избьттку 9395. Материал также состоял из 2.29о сульфида и 0.995
Ге) сульфона.
Пример 21.
Асимметричньй синтез (-)-2-І(КЗ-метил-4-(2, 2, 2-трифторзтокси)- 2-пиридинил) метил| сульфинилі дво З 1Н-бензимидазола, (-)-(19).
В толуоле (5Омл) растворили 2.1г (6б.Оммолей) 2- |((З-метил-4-(2,2,2-трифторзтокси)-2-пиридинилі|- метилі
Ф) тио|-1Н-бензиимидазола. К раствору добавили б5омкл (3.бммоля) водьі, 2.бмл (15.Оммолей) (-)- дизтил ка О-тартрата и 1.8мл (6б.Оммолей) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 507С и затем охладили 6о до комнатной температурьі. Добавили 1.05мл (б.Оммолей) М, М-диизопропил-зтиламина и 1.1мл (6б.Оммолей) гидропероксида кумола (8095). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь в соответствии с ахиральной вьісокозффективной жидкостной хроматографией состояла из 1195 сульфида, 790 сульфона и 7895 сульфоксида. К смеси добавили 50мл толуола и полученньїй раствор три раза зкстрагировали водньм раствором аммиака (1296) при общем обьеме 150мл. Смешаннье воднье слой нейтрализовали 65 добавлением концентрированной уксусной кислоть! (ЗОмл). После зтого осуществили зкстракцию, вьіпаривание и тонкослойную хроматографию, получая 1.2г названного соединения с чистотой 99.995 (ахиральньй анализ) и с знантиомерньім избьтком (е.е.) 5595 (хиральньй анализ). После обработки остатка ацетонитрила получили осадок, которьій удалили фильтрацией. После вьшаривания фильтрата получили масло с повьішенной оптической чистотой. Повторив зту процедуру два раза, получили 0.63Зг (2995) желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 99.590.
Пример 22.
Асимметричньй синтез ()-2-((З-метил-4-(2, 2, 2-три- фторзтокси)-2-пиридинил| метил| сульфинилІ|-1Н -бензимидазола, ()- (Ід).
В Б5БОмл толуола растворили 2.1г (б.Оммолей) 2-((З-метил-4-(2,2,2-трифторзтокси)-2-пиридинил| метилі /0.тио|Н- бензимидазола. К раствору добавили б5мкл (3.бммоля) водь, 2.бмл (15.Оммолей) ()-дизтил І -тартрата и 1.8мл (б.Оммолей) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали при 507С в течение 60 минут и затем охладили до комнатной температурь Добавили 1.05 мл (б.Оммолей) М, М- диизопропилзтиламина и (1.1мл б.Оммолей) гидропероксида кумола (8095). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь, в соответствии с ахиральной вьісокозффективной жидкостной хроматографией, состояла 7/5 Мз 1395 сульфида, 870 сульфона и 7675 сульфоксида. К смеси добавили толуол (50мл) и полученньй раствор три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака (1295) при общем обьеме 15Омл.
Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоть (ЗОмл). После зтого осуществили зкстракцию, вьшаривание и тонкослойную хроматографию, при зтом получили 0.85г названного соединения с чистотой 99.995 (ахиральньій анализ) и с знантиомерньм избьтком (е.е.) 4690 (хиральньй анализ). После обработки остатка ацетонитрилом получили осадок, которьій удалили фильтрацией.
После вьіпаривания фильтрата получили масло с повьішенной оптической чистотой. Повторив зту процедуру два раза, получили 0.31г (1495) желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 99.6965.
Пример 23. сч
Асимметричньй синтез (-)У-Б-дифторметокси-2-І|(3,4-диметокси-2-пиридинил) метил) сульфинилі -1Н-бензимидазола, (-)- (Іє). і)
В метиленхлориде (25мл) растворили 1.1г (З3.О0ммоля) 5-дифторметокси-2-|(3,4-диметокси-2-пиридинил) метилі тис|-1Н- бензимидазола. К раствору добавили 20мкл (1.1ммоля) водь, 0.81мл (4.7ммоля) (-)- дизтил
О-тартрата и 0.5бмл (1.9 ммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 60 минут при Ге! зо нагреваний в колбе с обратньм холодильником и затем охладили до комнатной температурь. После зтого добавили 0.22мл (1.3ммоля) М, М-диизопропилозтиламина и затем 0.57мл (8095, З.1ммоля) гидропероксида о кумола (8095). Через 21 час при комнатной температуре смесь состояла из 1095 сульфида и 8995 сульфоксида с « оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 8695. К смеси добавили метиленхлорид (25мл) и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака (1295) при общем обьеме Зб0Омл. - з5 Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением 25мл концентрированной уксусной кислоть! и затем «г зкстрагировали метиленхлоридом (ЗхіО0Омл). Остаток в виде масла (1.16г) растворили в горячем ацетонитриле (20мл). Когда раствор охладили до комнатной температурьі, образовался бельій осадок и, после фильтрации, получили 0.35г (2995) желаемого соединения. Из фильтрата путем его вьіпаривания получили 0.71г желаемого соединения с невьісокой оптической чистотой. Анализ показал, что оптическая чистота кристаллов и фильтрата « отвечала соответственно знантиомерному избьітку 97.495 и 7590. шщ с Пример 24.
Асимметричньй синтез (ї-)- 5-дифторметокси-2-|(З ,4-диметокси-2- пиридинил) метил| сульфинилі|-1Н- ;» бензимидазола, (-)-(Іе) .
В метиленхлориде (25мл) растворили 1.1г (3.Оммоля) 5-дифторметокси-2-|((З3, 4-диметокси-2- пиридинил)
Метил| тио|1Н-бензимидазола. К раствору добавили 20Омкл (1.1ммоля) водь, 0.8їмл (4.7ммоля) (ї)- дизтил їх І-тартрата и 0.5бмл (1.9ммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 60 минут при нагреваниий в колбе с обратньм холодильником и затем охладили до комнатной температурь. После зтого
Ш- добавили 0.22мл (1.Зммоля) М, М- диизопропилотиламина и затем 0.57мл (8095, З3.1ммоля) гидропероксида їз кумола (8095). Через 21 час при комнатной температуре смесь состояла из 895 сульфида и 9295 сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 8795. К смеси добавили метиленхлорид (25мл) о и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака (1295) при общем обьеме 300 мл.
Ге Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением 25мл концентрированной уксусной кислоть! и затем зкстрагировали метиленхлоридом (З3х100 мл). Растворитель удалили и остаток в виде масла (0.86бг) растворили в горячем ацетонитриле (20мл). Когда раствор охладили до комнатной температурьі), образовался бельй б ОСОДОК, которьій фильтровали, получая 0.3бг (3095) желаемого соегдинения с невьісокой оптической чистотой.
Оптическая чистота кристаллов и фильтрата отвечала соответственно знантиомерному избьтку 97.4905 и 7890.
Ф) Пример 25. ка Асимметричньй синтез (-)-2-((4-метоксипропокси- З-метил-2-пиридинилі| метил) сульфинилі -1Н-бензимидазола,(-)- (ІВ). во В 5Омл толуола растворили 2.1г (б.Зммоля) 2-І|(| 4-(З-метоксипропокси- 3- метил-2-пиридинил| метил) тио|1Н-бензи-мидазола. К раствору добавили 4Омкл (2.2ммоля) водь, 1.бмл (9.4ммоля) (-)- дизтил Ю-тартрата и 1.1мл (3.дммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали в течение 6бО минут при 507"С и затем охладили до комнатной температурь. Добавили 0.44мл (2.бммоля) М, М- диизопропилотиламина и 1.1мл (б.Оммолей) гидропероксида кумола (80906). После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной б5 температуре смесь, в соответствии с ахиральной вьісокозффективной жидкостной хроматографией, состояла из 996 сульфида, 495 сульфона и 8695 сульфоксида. К смеси добавили толуол (50мл) и полученньй раствор три раза зкстрагировали водньім раствором аммиака при общем обьеме 150мл. Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислотьі (ЗОмл). После озтого осуществили зкстракцию, вьіпаривание и тонкослойную хроматографию, при зтом получили 1.62г названного соединения с чистотой 99.8956 (ахиральньій анализ) и знантиомерньм избьтком (ее.) 9095 (хиральньй анализ). После обработки материала ацетонитрилом образовался осадок, которьій можно бьіло удалить фильтрацией. После концентриро-вания фильтрата получили 1.3бг (6090) названного соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 91.596.
Пример 26. 70 Асимметричньй синтез (ж)- 2-І((4-(3- метоксипропокси)- 3- метил-2-пиридинил| метил| сульфинилІ|-1Н -бензимидазола, ()- (ІВ.
В 5Омл толуола растворили 2.1г (6.Зммоля) 2-((4-(З-метоксипропокси)- З-метил-2-пиридинил) метилі| тис|-1Н -бензимидазола. К раствору добавили 40мкл (2.2ммоля) водь, 1.бмл (3.8ммоля) изопропоксида титана (ІМ).
Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50"С и затем охладили до комнатной температурьі. К раствору добавили 0,44мл (2.бммоля) М, М- диизопропилотиламина и 1.1мл (б.Оммолей) гидропероксида кумола (8096).
После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре смесь, в соответствий с вьісокозффективной жидкостной хроматографией, состояла из 995 сульфиди, 495 сульфона и 8595 сульфоксида.
К смеси добавили толуол (50Омл) и полученньій раствор три раза зкстрагировали водньмм раствором аммиака (1295) при общем обьеме 150мл. Смешаннье воднье слой нейтрализовали добавлением концентрированной 2о Ууксусной кислоть! (ЗОмл). После зтого осуществили зкстракцию, вьіпаривание и тонкослойную хроматографию, получая 1.63г названного соединения с чистотой 99.9965 (ахиральньй анализ) и с знантиомернь/м избьітком (е.е.) 9195 (хиральньй анализ). После обработки материала ацетонитрилом образовался осадок, которьій можно бьіло удалить фильтрацией. После концентрирования фильтрата получили 1.1 г (4995) названного соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 96965. сч
Пример 27.
Асимметричньй синтез (-)- 2- (2-(М-изобутил- М-метиламино) бензилсульфинил|-бензимидазола, (-)- (19). і)
В толуоле (бмл) растворили 2.0г (6б.1ммоля) 2-(2-(М-изобутил-М-метиламино) бензилтио)|- бензимидазола.
При 50"С и перемешиваний добавили 4Омкл (2.2моля) водь, 1.бмл (9.Зммоля) (к)-дизтил І -тартрата и 1.Тмл (3.7ммоля) изопропоксида титана (ІМ). Полученную смесь перемешивали при 507"С в течение 1 часа и затем Ге! зо добавили 0.5З3мл (3.О0ммол) М, М-диизопропилотиламина. Затем реакционную смесь охладили до З0"С, после чего добавили 1.1мл (6б.1ммоля) гидропероксида кумола (8090). Смесь перемешивали при З0"С в течение 50 о минут. Анализ реакционной смеси опоказал, что оптическая чистота" образованного сульфоксида «Е соответствовала зкантиомерному избьтку 9295. Смесь охладили до комнатной температурьй и разбавили небольшим количеством метиленхлорида. При использований колоночной хроматографии силикагель, -
Зв Злюйровали 49 Меон/сньсСі» (насьіщенньй МНаз) получили масло, которое подвергли повторной «Е хроматографии (силикагель, злюировали 2095 ЕАс/( гексаном). Полученньй сьірой продукт (1.6бг) в виде масла обработали небольшим количеством ацетонитрила для того, чтобьі увеличить оптическую чистоту.
Фильтрацией удалили образованньій осадок (270мг). Из фильтрата удалили растворитель, при зтом получили 1,2г желаемого соединения в виде масла. Оптическая чистота материала соответствовала знантиомерному « 70 МЗбьтку 9695. з с Пример 28.
Асимметричньй синтез (хх) -2-(2-(М- изобутил- М-метиламино) бензилсульфинил|-бензимидазола, ()- (19). ;» В толуоле (бмл) растворили 2.0г (6б.1Тммоля) 2-І(2-(М-изобутил-М-метиламино) бензилтио)|- бензимидазола.
При 50"С и перемешиваний добавили 40л (2.2ммоля) водь, 1.бмл (9.Зммоля) (-)-дизтил О- тартрата и 1.1мл (З.їммоля) изопропоксида титана (ІМ). Полученную смесь перемешивали при 507"С в течение 1 часа и затем їх добавили 0.53 мл (3.0 ммоля) М, М- диизопропилотиламина. Затем реакционную смесь охладили до З0"С, после чего добавили 1.1мл (9.1ммоля) гидропероксида кумола (8095). Смесь перемешали при З30"С, после чего ш- добавили 1.1мл (б.1ммоля) кумолгидропероксида (8095). Смесь перемешивали при З0"С в течение 50 минут. ї5» Анализ реакционной смеси показал, что оптическая чистота образованного сульфоксида соответствовала 5о знантиомерному избьтку 9196. Смесь охладили до комнатной температурь и разбавили количеством о мети-ленхлорида. При использованиий колоночной хроматографии |силикагель, злюировали 495 МЕОН/СН»ьСІ»
Ге (насьіщщенньій МН»з)) получили сьірой продукт в виде масла. Зтот материал обработали смесью зтил ацетата и гексана (1095 ЕАс). Образованньй осадок (140мг) удалили фильтрацией. Из фильтрата удалили растворитель, при зтом получили 0.95г желаемого соединения в виде масла. Оптическая чистота материала в боответствовала знантиомерному избьітку 96965.
Пример 29.
Ф) Асимметричньй синтез двух стереоизомеров /2-(4-метокси-6,7,8,9- тетрагидро-5Н-циклогепта (БІ ка пиридин-9-ил) сульфинил|)|-1Н - бензимидазола, (ІЙ).
В последующем примере первьій диастереомер вьішеуказанного соединения, злюированного на прямой бо фазе (силикагель), назвали диастереомером А, а второй диастереомер представлен как диастереомер В.
Синтез: в 20мл толуола суспендировали 0.51г (1.57ммолей) рацемата 2-К4-метокси-б,7,8,9-тетрагидро-56Н-циклогепта |Б)| пиридин-9-ил) тис|- 1Н- бензимидазола. При комнатной температуре и перемешиваний добавили 0.34г (1.бммоля) (ї)- дизтил І -тартрата, 7мл (0.4ммоля) водь и 0.22г (0.7в8ммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешивали при 50"С в течение 50 минут и затем при 65 комнатной температуре добавили 10Омг (0.7в8ммоля) М, М- диизопропилотиламина. Затем в течение 5 минут при комнатной температуре добавляли 0.33г (1ббммолей) гидропероксида кумола (8095), после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Стереоизомерньй состав названного соединения в сьірой смеси бьл таким, как указано далее. Отношение диастереомеров составило 4:3 в пользу диастереомера А. Оптическая чистота (-)-знантиомера диастереомера А соответствовала знантиомерному
Мзбьтку 7695 и оптическая чистота (к)-знантиомера диастереомера В соответствовала знантиомерному избьтку 6895. Полученную смесь промьіли водой (3х25мл), сушили над Ма»5О) и растворитель удалили. С помощью
Флзш хроматографии остатка (метанол-метиленхлорид от 0 до 595) получили 0.25г (4795) знантиомерно обогащенного диастереомерного сульфоксида в виде сиропа.
Разделение диастереомеров. Разделение двух диастереомеров осуществили с использованием повторного 7/0 хроматографического состава (метанол-метиленхлорид от 0 до 5965). Таким образом получили (-)-знантиомер диастереомера А в виде сиропа (0.14г) с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 7790. (ї)-Знантиомер диастереомера В ополучили таюже в виде сиропа (0.085г) с ооптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьітку 6895, однако диастереомер В бьл загрязнен приблизительно 1090 диастереомера А.
Оптическая очистка. Оптическую чистоту (-)-знантиомера диастереомера А увеличили путем добавления приблизительно 2мл ацетонитрила к знантиомерно обогащенному составу диастереомера А (0.14г). После перемешивания в течение ночи образованньй осадок (почти рацемический диастереомер А) отфильтровали и из фильтрата пленочньім испарением удалили растворитель. Таким образом получили 85 мг (-)- знантиомера диастереомера А в виде сиропа с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 88905. Оптическую чистоту (5) -знантиомера диастереомера В увеличили подобньм способом.
Таким образом, посредством добавления ацетонитрила (2мл) к знантиомерно обогащенному составу диастереомера В (0.085г), после которого осуществили перемешивание в течение ночи, получили осадок, которьій отфильтровали. В результате получили 0.050 г (ї4)- знантиомера диастереомера В с оптической чистотой, соответствующей знантиомерному избьтку 9590. сч
Найлучшим способом осуществления настоящего изобретения, известньім в настоящее время, является такой, которьій описан в Примере 11. і)
Сравнительньй пример А.
Окисление 5-метокси-2- |(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил| тио|1Н-бензимидазола с использованием третбутилгидропероксида в нейтральньїх условиях. (Использованньй способ тот же, что и б зо способ, использованньй в- Его. У.Віоспет. 166 (1987) 453-459, и описанньій в У. Ат. Спет. Зос. 106 (1984) 8188). о
К раствору (ї- дизтил І-тартрата (1.7мл, ТОмоллей) и изопропоксида титана (1УХ1.5мл, 5ммолей) в 5Омл «г метиленхлорида при комнатной температуре добавили воду (д9Омк, 5ммолей). Через 20 минут в реакционной смеси растворили 5-метокси-2-|(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил| тио|-1Н- бензимидазол (6.бг, ї-
БбБммолей) и раствор охладили до -20"С. Добавили ЗМ раствор третбутилгидропероксида в толуоле (1.в8мл, «Е 5.Бммолей) и смесь вьідерживали при -20"С в течение 120 часов. По истечении зтого времени смесь состояла из 2895 сульфида (исходньій материал), 8.696 сульфона, 30.69 (-3- знантиомера сульфоксида и 28.1965 (ж)- знантиомера сульфоксида (т.е. 3.и.-495). В подобном зксперименте, проведенном при 8"С в течение 7 часов смесь состояла из 32.4960 сульфида, 8.790 сульфона, 24.695 (-)У-знантиомера сульфоксида и 26.7905 (ж)- « знантиомера сульфоксида (т.е. 3.и.-490). шщ с Сравнительньй пример В.
Окисление 5-метокси-2- |(К4-метокси-3,5 -диметил-2- пиридинил) метил| тио|1Н-бензимидазола с ;» использованием гидропероксида кумола при -22"С без добавления основания. (Использованньій способ окисления описан в Тейгапеагоп (1987), 43, 5/35).
Проводили зксперимент с использованием тех же самьх условий, что и в ссьІлочном Примере А, за ї5» исключением того, что вместо третбутилгидропероксида использовали гидропероксид кумола. Через 120 часов при -22"С смесь состояла из 2995 сульфида, 3.8956 сульфона, 29.195 (-)У-знантиомера сульфоксида и 35.590
Ш- (ї)-знантиомера сульфоксида (т.е. з.и.-1090). їх Сравнительньй пример С.
Окисление 5-метокси-2-|(4-метокси-3,р,5- диметил-2-пиридинил) метил| тис) -1Н-бензимидазола с о использованием гидропероксида кумола в нейтральньх условиях.
Ге) К раствору (к)- дизтил І -тратрата (8.5мл, ЗХОммолей) и изопропоксида титана (ІМ) (7.4мл, 25ммолей) в 5Омл метиленхлорида при комнатной температуре добавили воду (450мкл, 25ммолей). Через 20 минут добавили 5-метокси-2-((4-метокси-3 ,5-диметил-2-пиридинил) метил)| тио| -1Н-бензимидазол (8.2г, 25ммолей) и смесь разделили на три части. К одной из частей при комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (1.7мл, 8095 растворителя, 9.2ммоля) и через З часа 20 минут взяли пробу. Смесь состояла из 29.495 сульфида, 6.390 (Ф, сульфона, 2296 (-)У-знантиомера сульфоксида и 3595 (ї)-знантиомера сульфоксида (т.е. з.и.-2390). ка Сравнительньй пример 0.
Окисление 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-пири-динил) метил) тио|1НІ-бензимидазола с бо Мспользованием гидропероксида кумола при добавлений основания согласно одному из вариантов настоящего изобретения.
Зксперимент проводили с использованием тех же самьх условий, которше описаньії в Сравнительном примере С. При зтом различие состояло в том, что вместе с гидропероксидом кумола добавили один зквивалент диизопропилзтиламина. Через З часа 20 минут смесь состояла из 17.2906 сульфида, 3,595 сульфона, 65 8.790 (-)-знантиомера сульфоксида и 69.3965 (ї)-знантиомера сульфоксида (т.е. 3.и.-78905).
Сравнительньй пример Е.
Асимметричньй синтез ()-2-І5-(3,5-диметилпиразол-1-ил) пентилсульфинилі-4,5-дифенилимидазола.
В толуоле (2О0мл) растворили 0.8г (1.9Уммоля) 2- |5-(3,5-диметилпиразол-1-ил) пентилсульфинил|-4,5- дифенилимидазола. Раствор концентрировали на роторном испарителе до тех пор, пока не удалили половину обьема. К смеси в указанном порядке добавили 2Омкл (1.1ммоля) водь, 1.0г (4.8ммоля) (н-)-дизтил І -тартрата и 0.45 г (1.9Уммоля) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешали в течение 60 минут при 50"С и затем добавили 0.25г (1.9ммоля) М, М- диизопропилотиламина. Затем смесь перемешали при комнатной температуре в течение
ЗО минут, после чего добавили 0.36бг (8095, 1.9Уммоля) гидропероксида кумола. Смесь перемешали в течение четьірех часов при комнатной температуре и проведенньій затем анализ показал, что реакция завершилась. 7/0 Раствор промьли водой (2мл) и затем удалили органический слой. Хроматографией на силикагеле (метанолметиленхлорид от 0 до 595) очистили маслянистьй остаток. Получили 0.7г желаемого продукта в виде масла, которое имело оптическую чистоту, сосответствующую знантиомерному избьтку 8790.
Сравнительньй пример РК.
Асимметричньй синтез (-)- 2-І5- (3, 5-диметилпиразол-1-ил) пентилсульфинил/)-4, 5-дифенилимидазола.
В толусле (40мл) растворили 1.5г (З.бммоля) 2-|5-(3,5-диметилпиразол-1-ил) пентилтио)-4, 5-дифенилимидазола. Раствор концентрировали на роторном испарителе до тех пор, пока не удалили половину обьема. К смеси в указанном порядке добавили З8мкл (2.1ммоля) водьї, 1.85г (9-Оммолей) (-)- дизтил Ю-тартрата и 1.01г (3.бммол) изопропоксида титана (ІМ). Смесь перемешали в течение 60 минут при 507"С. Смесь разделили на две части и затем к одной половине смеси добавили 0.23г (1.9ммоля) М, М-диизопропилотиламина. Затем зту смесь перемешали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавили 0.35г (8095, 1.8ммоля) гидропероксида кумола. Смесь перемешали в течение четьірех часов при комнатной температуре и проведенньій затем анализ показал, что реакция завершилась. Раствор перемешали с водой (2мл) и затем удалили органический слой. Хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид от 0 до 590) очистили маслянистьій остаток. Получили 0.65г желаемого продукта в виде масла, которое имело оптическую чистоту, сч ов соответствующую знантиомерному избьітку 92965.
Вьіводь! (8)
Примерь показьівают, что самьй вьісокий знантиомерньй избьток получают в том случае, если принимают во внимание все признаки изобретения. В соответствии с одним вариантом изобретения для вьІсокой знантиоселективности является важньм добавлением во время окисления основания. Но вьІсокий Ге! зо знантиомерньй избьток можно также получить в соответствии с другими вариантами изобретения, если изменить порядок добавления компонентов в реакционньій сосуд, и альтернативно во время получения о хирального комплексного соединения титана принимать во внимание время и/или температуру. Получение «г хирального комплексного соединения титана осуществляют предпочтительно в присутствиий прохирального сульфида, в течение длительного времени и при повьішенной температуре. -
Определение знантиомерного избьтка в примерах и Сравнительньїх примерах. «Е
Значение знантиомерного избьтка в каждом примере, приведенном вьше, показьшвает относительнье количества каждого полученного знантиомера. Значение определяют как разность между относительньми процентньмми содержаниями двух знантиомеров. Таким образом, например, когда процентное содержание (-у-знантиомера образованного сульфоксида составляет 97.5956 и процентное содержание (жк)-знантиомера « составляет 2.590, знантиомерньй избьток (-)-знантиомера равен 9596. шщ с Знантиомерньій состав полученного сульфоксида определяли хиральной вьісокозффективной жидкостной ц хроматографией (НРІ С) с использованием или колонки СпігаІрак АЮ или колонки Спігаї АСРА при следующих "» условиях, определенньїх для каждого соединения:
Таблица! «їз» Соединение формуль! (Іа):
Колонка Спігаірак АО 50х4.бмм
Ш- Злюент Изогексан (100Омл), зтанол (10Омл) и уксусная кислота (10л) с» Скорость потока О.Бмл/мин о 50 Обьем впрьіскивания БОмкл
Длина волнь ЗО2нмМ (Че) Время удержания (-)-знантиомера 4.0 мин
Время удержания (кт) -знантиомера 5.8 мин
Таблица?
Соединение формуль (ІБ):
Колонка Спігаірак А.О. 50х4.бмм о Злюент Изогексан (125мл), 2-пропанол (25мл), ке зтанол (БОмл) и уксусная кислота (ЗОмл)
Скорость потока О.Амл/мин 60 Обьем впрьіскивания БОмкл
Длина волнь 287нмМ
Время удерживания (кю) -знантиомера 6.5 мин.
Время удерживания (-)-знантиомера 13.8 мин.
Таблицаз 6Б Соединение формулньі (1с):
Колонка Спігаірак АО 50х4.бмм
Злюент Изогексан (100мл), зтанол (100мл) и уксусная кислота (1Омл)
Скорость потока О.Амл/мин
Обьем впрьіскивания БОмкл 95 Длина волнь ЗОнм
Время удерживания (кю) -знантиомера 6.4 мин.
Время удерживания (-)-знантиомера 9.4 мин.
Таблица4 76 Соединение формуль! (Ід):
Колонка Спігаі-АСР 100х4.0 мм
Злюент Натрийфосфатньй буферньй раствор (рН 7.0) 1-0.025 (БбОмл) и ацетонитрил (7Омл)
Скорость потока О.Бмл/мин
Обьем 2Омкл впрьіскивания
Длина волнь 21Онм
Время (кю) -знантиомера 6.2 мин. удерживания
Время (-)-знантиомера 7.2 мин. удерживания
Таблицаб5
Соединение формули (І):
Колонка Спігаірак АО 50х4.бмм
Злюент Изогексан (15Омл), зтанол (5Омл) и уксусная кислота (1Омкл)
Скорость потока О.Бмл/мин с
Обьем впрьіскиваня БОмкл Ге)
Длина волнь 290нм
Время удерживания (-)-знантиомера 9.5 мин.
Время удерживания (У -знантиомера 13.3 мин.
Таблицаб о
Соединение формули (І): ав)
Колонка Спіга!- АСР 100х4.Омм
Злюент Натрийфосфатньй буферньй раствор (рН 7.0) 150.025 (430Омл) и ацетонитрил (70 мл) т
Скорость потока О.Бмл/мин у
Обьем впрьіскивания 2Омкл «
Длина волнь 21Онм
Время удерживания (кю) -знантиомера 4.1 мин.
Время удерживания (-)-знантиомера 6.8 мин.
Таблица7 «
Соединение формуль! (19): шщ с Колонка Спігаірак АО 50х4.бмм
Злюент Изогексан (200мл) и зтанол (1Омл) ; т Скорость потока О.Бмл/мин
Обьем впрьіскивания БОмкл
Длина волнь 285нМ т» Время удерживания (-)-знантиомера 9.0 мин.
Время удерживания (кю) -знантиомера 9.8 мин.
Ше Таблица7 с» Соединение формуль (ІЙ).
Колонка СпігаІрак А.О. 50х4.бмм о Злюент Изогексан (15Омл) и 2-пропанол (5Омл) « о) Скорость потока О.Амл/мин
Обьем впрьіскивания БОмкл
Длина волнь 285нМ
Время удерживания (-)-знантиомера диастереомера А 6.9 мин.
Ге) Время удерживания (у -знантиомера диастереомера А 8.1 мин.
Время удерживания (у -знантиомера диастереомера В 8.8 мин. їмо) Время удерживания (-) -знантиомера диастереомера В 11.0 мин. 60 Первьій диастереомер соединения (11), злюированного на прямой фазе, (ахиральная силикагельная хроматография смотри ниже) назван диастереомером А, а второй диастереомер - диастереомером В.
Таблицав
Сравнительнье примерь Е и КЕ.
В Сравнительньїх примерах ЕЕ и Е знантиомерньй состав продуктов определяли хиральной НРІС с 65 использованием следующих условий:
Колонка Спіга! АО 50х4.бмм
Злюент Изогексан (200мл), зтанол (5мл) и уксусная кислота (1Омкл)
Скорость потока Тмл/мин
Обьем впрьіскивания БОмкл
Длина волнь 280нмМ
Время удерживания (кт) -знантиомера 13.5 мин.
Время удерживания (-)-знантиомера 17.3 мин. 70 Следует отметить, что в примерах, относящихся к одиночньім знантиомерам омепразола или его щелочньім солям, знак оптического вращения одиночной знантиомерной формь! омепразола, определенной в воде, является противоположньмм такому знаку, которьій определяет упомянутое соединение в его нейтральной форме в хлороформе.
Claims (18)
1. Способ знантиоселективного синтеза сульфоксида формульї (І) или его щелочной соли в виде одиночного знантиомера или в знантиомерно обогащенной форме: 20 о Не,-х-8-Не. 0) в которой: с 25 Нек является: о Е Е М. Ф 30 1 ек з Е5 о или « М - 2 35 Е « Не является: 40 Е Е - и й Б М -- или 45 а Е в М 9 М - х н 50 («в) и Х является: 3е) Кі 9» -СН- или В (Ф) | 12 о Е з 60 где: М внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означаєт, что один из атомов углерода, замещенньх Ке-Ко, необязательно может бьіть заменен на атом азота без каких-либо заместителей; Ку, Ко и Кз являются одинаковьми или разньіми и их вьібирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенньїх фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, 65 фенилалкилом и фенилалкокси; Ку и К5 являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила и аралкила;
К'є является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси; Ке-Ко являются одинаковьіми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группь! Ке-Ко образуют кольцевне структурьі, которне могут бить дополнительно замещень; Ко является водородом или вместе с Кз образует алкиленовую цепь; Кіяї и Кі являются одинаковьіми или разньми и их вьбирают из водорода, галогена или алкила, и алкильнье группьї, алкоксигруппьї и их составляющие могут бьть разветвленньми или прямьми С1-Со цепями или включать циклические алкильнье группь, например 7/0 Чиклоалкилалкильнье, отличающийся тем, что прохиральньій сульфид формуль (ІІ) Не- к-яьт-ятТНеь яю. в которой Неї; и Неї» являются такими, как они определень! вьіше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствиий хирального комплексного /5 Ссоединения титана и основания, и полученньйй сульфоксид необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль обьічньіми способами.
2. Способ знантиоселективного синтеза сульфоксида формуль! (І) в виде одиночного знантиомера или в знантиомерно обогащенной форме: І Неу-х-8-Нец 0) в которой: Неї является: с 7 Е о КЕ Е М. 1 чт з Е Ф или о ня « М Е з у б « Не является: з К Ка а з ;» М п-й7 а ше ра в М Ко М - - Н ї» нН о и Х является: іЧе) Кі -- -- нлиИ т -СН в о | 12 юю 10 , во где: М внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означаєт, что один из атомов углерода, замещенньх Ке-Ко, необязательно может бьіть заменен на атом азота без каких-либо заместителей; Ку, Ко и Кз являются одинаковьіми или разньіми и их вьібирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенньїх фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, 65 фенилалкилом и фенилалкокси; Ку и К5 являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила и аралкила;
К'є является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси; Ке-Ко являются одинаковьми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группь! Ке-Ко образуют кольцевне структурьі, которне могут бить дополнительно замещень; Ко является водородом или вместе с Кз образует алкиленовую цепь; г11 и Кл» являются одинаковь!ми или разньїми и их вьібирают из водорода, галогена или алкила, и алкильнье группьї, алкоксильнье группьї и их составляющие могут бьіть разветвленньіми или прямьми С 1-Со цепями или включать циклические алкильнье группь,, например циклоалкилалкильнье, отличающийся тем, что 70 прохиральньій сульфид формульі (ІЇ) Не- к-яьт-ятТНеь яю. в которой Неї; и Неї» являются такими, как они определень вьіше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствиий хирального комплексного /5 соединения титана, необязательно в присутствий основания, где комплексное соединение титана получают в присутствий прохирального сульфида и полученньй сульфоксид необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль обьічньіми способами.
3. Способ знантиоселективного синтеза сульфоксида формуль! (І) в виде одиночного знантиомера или в знантиомерно обогащенной форме: о НеЦ-х-85-Не 01 в которой: с Неї является: о І-й Е Мо Ф то Шш- З 5 о или « М й Е , «г Не является: Е - п м що М -Щ- или а Е ть М 9 М - і «» - Н нН («в) Ге) и Х является: - С- щ или Е т КЕ (0 з 60 где: М внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означаєт, что один из атомов углерода, замещенньх Ке-Ко, необязательно может бьіть заменен на атом азота без каких-либо заместителей; Ку, Ко и Кз являются одинаковьми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенньїх фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, бо фенилалкилом и фенилалкокси;
гл и К5 являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила и аралкила; К'є является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси; Ке-Ко являются одинаковьмми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, Галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группь! Ко-Ко образуют кольцевье структурь!, которье могут бить дополнительно замещень, Ко является водородом или вместе с Кз образует алкиленовую цепь; г11 и Кл» являются одинаковьіми или разньїми и их вьібирают из водорода, галогена или алкила, и алкильнье группьї, алкоксильньсе группьї и их составляющие могут бьіть разветвленньіми или прямьіми С1-Со цепями или 7/0 Могут включать циклические алкильнье группьі, например циклоалкилалкильньє, отличающийся тем, что прохиральньій сульфид формульі (ІЇ) Не- к-яьт-ятТНеь яю. в которой Неї; и Неїо являются такими, как они определень вьіше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствиий хирального комплексного соединения титана, необязательно в присутствии основания, где комплексное соединение титана получают при повьішенной температуре и/или в течение продолжительного периода получения, и полученньій сульфоксид необязательно превращают в фармацевтически пригмлемую соль обьічньіми способами.
4. Способ знантиоселективного синтеза сульфоксида формуль! (І) в виде одиночного знантиомера или в 2о знантиомерно обогащенной форме НеЦ-х-85-Не 01 с в которой: о Нек является: з М Ф "ОВ, -- КЕ. ЗВ о « нли р ї- І « ЕЕ ! Не является: « КЕ; - . Е Е І» є В пт ге, или щ Н - («в) Н іЧе) и Х является: Ф) - сн- ли т юю | 12 60 ? где: М внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенньх Ке-Ке, необязательно может бьіть заменен на атом азота без каких-либо заместителей; Ку, Ко и Кз являются одинаковьми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, бо необязательно замещенньх фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном,
фенилалкилом и фенилалкокси; Ку и К5 являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, алкила и аралкила; К'є является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом и алкокси; Ке-Ко являются одинаковьмми или разньми и их вьібирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группь! Кео-Ко образуют кольцевье структурь!, которье могут бить дополнительно замещень; Ко является водородом или вместе с Кз образует алкиленовую цепь; г11 и Кл» являются одинаковьми или разньїми и их вьібирают из водорода, галогена или алкила, и алкильнье 7/0 группьі, алкоксильнье группь! и их составляющие могут бьіть разветвленньми или прямьми С 1-Со цепями или включать циклические алкильнье группь,, например циклоалкилалкильнье, отличающийся тем, что прохиральньій сульфид формульі (ІЇ) НеБ- х-ою-яЯНье юЮОМШ в которой Неї; и Неї» являются такими, как они определень вьіше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствиий хирального комплексного соединения титана, необязательно в присутствиий основания, где комплексное соединение титана получают в присутствий прохирального сульфида при повьішенной температуре и/или в течение продолжительного периода получения, и полученньій сульфоксид необязательно превращают в фармацевтически приемлемую боль обьічньіми способами.
5. Способ по любому из пунктов 1-4, в котором полученнье сульфоксидь! представляют сульфоксидьі, определеннье формулой (!), в виде одиночного знантиомера или в знантиомерно обогащенной форме: Е се 2 | о іх о ДІ) Ф зо ї БЕ. о Нн Ко « я, - в которой: Аг является «І Е Е М. 1 Ше З Е- - с | или . и? ай І Е їх В - и К/-Кіо являются такими, как они определень в любом из пунктов 1-4.
б. Способ по любому из пунктов 1-4, в котором полученнье сульфоксидь! представляют сульфоксидь! г» согласно любой из формул (Іа)-(Ій) в виде одиночного знантиомера или в виде знантиомерно обогащенной ормь!: ет осн 3е) | те іме) Ї | З М І 7 60 з М а) б5 ол 4 і 70 - С М Е М ЇЇ я М «Ь) 7 Н ОСНаУ с СОоОосНн ших ї М й о снаи-8-4 ІК Ме) й / СН Ф Н о ОСНАСЕ. З М с ОНА «І це о М « с й 2 2-7 СНО 5-( в г» М а) Нн щ Осн. -І
Осн. ще у 3 с о ОСНЕ, ших У сну-5- о М «Че й Н бо 65 у І сви в «В І ві сна-8-- сч щі
6) М «в (о) УІ- іч. | «в) М й » АСО о з Й Й -
с
7. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что прохиральньй сульфид формульї (ІЇ) окисляют окисляющим агентом в форме гидропероксида кумола. ів м а
8. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что комплексное соединение титана получают из соединения титана (ІМ), предпочтительно из алкоксида титана (ІМ), более предпочтительно из изопропоксида титана (ІМ). ї5»
9. Способ по любому из пунктов 1-4, огличающийся тем, что хиральньій лиганд в комплексном соединений титана представляет хиральньй разветвленньй или неразветвленньій алкилдиол или ароматический диол, ш- предпочтительно хиральньій сложньій зфир винной кислотьі, найболее предпочтительно ()-дизтил-і -тартрат и їх (-)-дизтил-О-тартрат.
10. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что количество хирального комплексного о соединения титана составляет 0,05-0,50 зквивалентов. Ге)
11. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что окисление проводят при температуре между 20-40"С, предпочтительно при комнатной температуре.
12. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что органический растворитель вьібирают из в Группьі, состоящей из толуола и зтилацетата.
13. Способ по любому из пунктов 1-4, отгличающийся тем, что окисление проводят в присутствийи основания, (Ф, вьібранного из огруппьі органических оснований, предпочтительно амина, наийболее предпочтительно ка тризтиламина и М,М-диизопропилотиламина.
14. Способ по любому из пунктов 3-4, отличающийся тем, что продолжительность времени получения бор Ххирального комплексного соединения титана составляет 1-5 часов и повьішенная температура равна от ЗО до 4076.
15. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что он дополнительно включаєет стадию обработки образованного продукта водньім раствором аммиака.
16. Способ по любому из пунктов 1-4 отличающийся тем, что он дополнительно включает стадий 65 кКристаллизации полученного неочищенного продукта.
17. Способ по любому из пунктов 1-4, отличающийся тем, что полученньій сульфоксид представляет собой
(1)-5-метокси-2-/(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/сульфинил/-1Н-бензимидазол, (-)-5-метокси-2-/(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил/сульфинил/-1Н-бензимидазол или их фармацевтически приегмлемую соль в соответствий с любьї/м из пунктов 1-16.
18. Сульфоксид формульї (І), виібранньй из группь!: один из одИНОчНьх знантиомеров 2-ШаА-(З-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил/метил/сульфинил/-1Н-бензимидазола, один из одиночньїх знантиомеров 2-(2-(М-изобутил-М-метиламино)-бензилсульфинил)-бензимидазола, один из одИНОчНьх знантиомеров более липофильного диастереомера 70 2-(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта(в)пиридин-9-ил)сульфинил)-1Н-бензимидазола, один из одИНОчНьх знантиомеров менее липофильного диастереомера 2-(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта(в)пиридин-9-ил)сульфинил)-1Н-бензимидазола или их фармацевтически приемлемая соль. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 7, 15.07.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о (22) «в) « ча « -
с . и? щ» -І щ» о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| PCT/SE1995/000818 WO1996002535A1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA47409C2 true UA47409C2 (uk) | 2002-07-15 |
Family
ID=20394753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97020638A UA47409C2 (uk) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Спосіб синтезу заміщених сульфоксидів (варіанти) та сульфоксид |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5948789A (uk) |
| EP (1) | EP0773940B2 (uk) |
| JP (1) | JP3795917B2 (uk) |
| KR (1) | KR100356252B1 (uk) |
| CN (1) | CN1070489C (uk) |
| AR (1) | AR003443A1 (uk) |
| AT (1) | ATE242233T1 (uk) |
| AU (1) | AU688074B2 (uk) |
| BR (1) | BR9508292A (uk) |
| CA (1) | CA2193994C (uk) |
| CZ (1) | CZ297987B6 (uk) |
| DE (1) | DE69530987T3 (uk) |
| DK (1) | DK0773940T4 (uk) |
| DZ (1) | DZ1911A1 (uk) |
| EE (1) | EE03354B1 (uk) |
| EG (1) | EG24534A (uk) |
| ES (1) | ES2199998T5 (uk) |
| FI (2) | FI117830B (uk) |
| HK (1) | HK1008331A1 (uk) |
| HR (1) | HRP950401B1 (uk) |
| HU (1) | HU226361B1 (uk) |
| IL (1) | IL114477A (uk) |
| IS (1) | IS1772B (uk) |
| MA (1) | MA23611A1 (uk) |
| MX (1) | MX9700358A (uk) |
| MY (1) | MY113180A (uk) |
| NO (1) | NO312101B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ289959A (uk) |
| PL (1) | PL186342B1 (uk) |
| PT (1) | PT773940E (uk) |
| RU (1) | RU2157806C2 (uk) |
| SA (1) | SA95160294B1 (uk) |
| SE (1) | SE504459C2 (uk) |
| SI (1) | SI0773940T2 (uk) |
| SK (1) | SK284059B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN95081A1 (uk) |
| TR (1) | TR199500861A2 (uk) |
| TW (1) | TW372971B (uk) |
| UA (1) | UA47409C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996002535A1 (uk) |
| YU (1) | YU49475B (uk) |
| ZA (1) | ZA955724B (uk) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
| US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
| SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
| HUP0100179A3 (en) | 1997-07-03 | 2002-12-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Imidazopyrimidine and imidazopyridine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
| WO1999055158A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
| JP2002512262A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-04-23 | セプラコール， インク． | Ｒ−レイブプラゾール組成物及び方法 |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| US6608092B1 (en) | 1999-06-30 | 2003-08-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystals of benzimidazole compounds |
| WO2001014366A1 (fr) * | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de preparation de derives optiquement actifs de sulfoxyde |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6316020B1 (en) * | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| KR100775802B1 (ko) * | 2000-04-28 | 2007-11-12 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 광학 활성 술폭시드 유도체의 제조 방법 |
| AU2001256732A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for producing crystal |
| KR100869677B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-11-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정의 제조방법 |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| DK1337525T3 (da) | 2000-12-01 | 2011-09-19 | Takeda Pharmaceutical | Fremgangsmåde til krystallisering af (R)- eller (S)-lansoprazol |
| US7064214B2 (en) * | 2001-04-13 | 2006-06-20 | Apsinterm Llc | Methods of preparing sulfinamides and sulfoxides |
| GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| EP1469839A2 (en) * | 2002-01-25 | 2004-10-27 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| WO2003074514A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-12 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
| US7169793B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| EP1552833B1 (en) | 2002-10-16 | 2016-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EA200500673A1 (ru) | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| WO2004052882A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Altana Pharma Ag | Process for preparing optically pure active compounds |
| DK1575941T3 (da) * | 2002-12-06 | 2012-07-09 | Nycomed Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af (S)-pantoprazol |
| FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
| AU2003288576A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rabeprazole calcium |
| CA2510849A1 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| EP1583507A2 (en) * | 2003-01-07 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | IMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE ANTACIDAL COMPLEX WITH NEW FORMULATION FOR RAPID AND PROLONGED ELIMINATION OF GASTRIC ACID |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| EP1601667A2 (en) * | 2003-03-12 | 2005-12-07 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| JP4355703B2 (ja) * | 2003-03-13 | 2009-11-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 歯ぎしりの予防剤または治療剤 |
| KR20060002878A (ko) * | 2003-03-28 | 2006-01-09 | 지뎀 파마 | 술폭시화물 유도체의 광학 선택적 제조 방법 |
| FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| EP1615913A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 2-(pyridinyl)methyl sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| AU2003288703A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-24 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| ES2327926T3 (es) * | 2004-04-28 | 2009-11-05 | Hetero Drugs Limited | Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos. |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1748998B1 (en) * | 2004-05-28 | 2010-01-27 | Hetero Drugs Limited | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides |
| BRPI0511515A (pt) * | 2004-06-02 | 2007-12-26 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de compostos de piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazol |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| WO2006001755A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Astrazeneca Ab | A new esomeprazole sodium salt crystal modification |
| AU2005257709C1 (en) * | 2004-06-24 | 2011-02-24 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| WO2006040635A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of substituted sulfoxides |
| US7592111B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-09-22 | Xerox Corporation | Imaging member |
| WO2006099810A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Livzon Pharmaceutical Group Inc. | Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof |
| CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
| RU2007145207A (ru) * | 2005-05-06 | 2009-06-20 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) | Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции |
| EP1907375B1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-07-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| NZ568471A (en) * | 2005-12-05 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| DE102005061720B3 (de) * | 2005-12-22 | 2006-10-19 | Ratiopharm Gmbh | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| DE602006006352D1 (de) | 2005-12-28 | 2009-05-28 | Union Quimico Farma | Verfahren zur herstellung des (s)-enantiomers von omeprazol |
| CN1810803B (zh) * | 2006-02-17 | 2010-11-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 |
| US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
| US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| BRPI0621832A2 (pt) | 2006-07-05 | 2013-03-19 | Lupin Ltd | processo para a preparaÇço de enantiâmeros oticamente puros ou oticamente enriquecidos de compostos de sulfàxido |
| US8173818B2 (en) | 2006-08-08 | 2012-05-08 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
| JP5492417B2 (ja) | 2006-10-13 | 2014-05-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物 |
| JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| AU2008217603C1 (en) | 2007-02-21 | 2013-08-15 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| ATE534643T1 (de) * | 2007-06-07 | 2011-12-15 | Aurobindo Pharma Ltd | Verbessertes verfahren zur herstellung eines optisch aktiven protonenpumpenhemmers |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| EP2203441A4 (en) * | 2007-10-03 | 2012-02-15 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE COMPOUNDS |
| WO2009047775A2 (en) | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| CN104069088A (zh) | 2007-10-12 | 2014-10-01 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
| FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| BRPI0909651A2 (pt) | 2008-03-10 | 2015-09-22 | Takeda Pharmaceutical | cristal, agente farmacêutico, método para tratar ou evitar doença, uso do cristal, e, método para a produção de um cristal |
| MX2010010049A (es) * | 2008-03-18 | 2010-10-04 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso y polimorfos de dexlansoprazol. |
| CN101538264A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 手性亚砜类化合物的制备新方法 |
| WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| US20100113527A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
| EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
| IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
| CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| EP2438057A4 (en) * | 2009-06-02 | 2013-12-25 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS |
| IT1395118B1 (it) | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| CA2788147A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| JP2013529623A (ja) | 2010-06-24 | 2013-07-22 | シプラ・リミテッド | デクスラベプラゾールの塩及び多形体 |
| CN101914090B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-03-20 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 左旋奥美拉唑的制备方法 |
| CN102558150B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-03-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代亚砜化合物的合成方法 |
| CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
| CN102977076A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
| CN102329302A (zh) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
| CN102408412A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-04-11 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备（s）- 奥美拉唑的方法 |
| CN102432412A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法 |
| KR101300950B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2013-08-27 | 르노삼성자동차 주식회사 | 전기자동차의 공기 흡입 장치 |
| WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
| CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN102659763B (zh) * | 2012-04-27 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
| CN103044402B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-01-14 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
| CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN104177336A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法 |
| WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
| WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
| EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
| CN107428726B (zh) * | 2014-12-26 | 2021-03-16 | 国立大学法人东京大学 | 光学活性的质子泵抑制剂化合物的制备方法 |
| CN104610226A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法 |
| EP3064495B1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
| CN105218392B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
| CN105218391B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
| CN105968097B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-05-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
| CN106083818A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN106366070B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
| CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
| CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
| CN106866630B (zh) * | 2017-04-01 | 2018-08-07 | 上海华源医药科技发展有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
| CN110746428A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN110698482A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法 |
| CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
| GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
| GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
-
1994
- 1994-07-15 SE SE9402510A patent/SE504459C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 ES ES95926068T patent/ES2199998T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 DE DE69530987T patent/DE69530987T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 BR BR9508292A patent/BR9508292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-03 WO PCT/SE1995/000818 patent/WO1996002535A1/en active Search and Examination
- 1995-07-03 AT AT95926068T patent/ATE242233T1/de active
- 1995-07-03 UA UA97020638A patent/UA47409C2/uk unknown
- 1995-07-03 KR KR1019970700221A patent/KR100356252B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 PT PT95926068T patent/PT773940E/pt unknown
- 1995-07-03 EP EP95926068A patent/EP0773940B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 MX MX9700358D patent/MX9700358A/es unknown
- 1995-07-03 CA CA002193994A patent/CA2193994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 RU RU97102162/04A patent/RU2157806C2/ru active
- 1995-07-03 DK DK95926068.8T patent/DK0773940T4/da active
- 1995-07-03 EE EE9700006A patent/EE03354B1/xx unknown
- 1995-07-03 JP JP50493896A patent/JP3795917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 US US08/492,087 patent/US5948789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 SI SI9530676T patent/SI0773940T2/sl unknown
- 1995-07-03 AU AU29948/95A patent/AU688074B2/en not_active Expired
- 1995-07-03 SK SK48-97A patent/SK284059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-04 TW TW084106875A patent/TW372971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CN CN95194956A patent/CN1070489C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 NZ NZ289959A patent/NZ289959A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CZ CZ0006497A patent/CZ297987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 HU HU9700108A patent/HU226361B1/hu unknown
- 1995-07-05 PL PL95318165A patent/PL186342B1/pl unknown
- 1995-07-06 IL IL11447795A patent/IL114477A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-10 ZA ZA955724A patent/ZA955724B/xx unknown
- 1995-07-10 MA MA23950A patent/MA23611A1/fr unknown
- 1995-07-11 DZ DZ950088A patent/DZ1911A1/fr active
- 1995-07-11 EG EG57195A patent/EG24534A/xx active
- 1995-07-12 HR HR950401A patent/HRP950401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 TN TNTNSN95081A patent/TNSN95081A1/fr unknown
- 1995-07-14 TR TR95/00861A patent/TR199500861A2/xx unknown
- 1995-07-14 MY MYPI95001998A patent/MY113180A/en unknown
- 1995-07-14 YU YU47695A patent/YU49475B/sh unknown
- 1995-10-07 SA SA95160294A patent/SA95160294B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-28 AR ARP960103398A patent/AR003443A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 IS IS4406A patent/IS1772B/is unknown
-
1997
- 1997-01-10 FI FI970102D patent/FI117830B/fi active
- 1997-01-10 FI FI970102A patent/FI117672B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 NO NO19970153A patent/NO312101B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109230A patent/HK1008331A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA47409C2 (uk) | Спосіб синтезу заміщених сульфоксидів (варіанти) та сульфоксид | |
| CA2226184C (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| WO2006040635A1 (en) | Processes for the preparation of substituted sulfoxides | |
| EA011771B1 (ru) | Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса | |
| CA2276753A1 (en) | New process | |
| WO1995032957A1 (en) | Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles | |
| WO2009066321A2 (en) | Process for optically active sulfoxide compounds | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame | |
| MXPA99006369A (en) | New process | |
| CZ249699A3 (cs) | Nový způsob zpracování |