FI117672B - Menetelmä substituoitujen sulfoksidien syntetisoimiseksi - Google Patents

Description

. s 117672

Menetelmä substituoitujen sulfoksidien svntetisoimiseksi - Förfarande för syntetisering av substituerade sulfoxider Tämä keksintö kohdistuu menetelmään substituoitujen sulfoksidien yksittäisten 5 enantiomecrien tai mainittujen yhdisteiden enantiomeerisesti rikastetun muodon enantioselektiiviseksi syntetisoimiseksi. Sellaiset substituoidut sulfoksidit, jotka soveltuvat valmistettaviksi uudella menetelmällä, ovat esim. omepratsolin yksittäiset enantiomeerit, kuten myös muiden rakenteellisesti samantapaisten sulfoksidien yksittäiset enantiomeerit. Saadut tuotteet voidaan sen jälkeen muuntaa niiden farma-10 seuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisilla menetelmillä.

On olemassa lukuisia patentteja ja patenttihakemuksia, joissa selostetaan erilaisia substituoituja 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsoleja. Tällä yhdisteryhmällä on sellaisia ominaisuuksia, että ne ovat käyttökelpoisia mahahappoeri-tyksen inhibiittoreita. Yhdiste (5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyy-15 li)metyyli]sulfinyyli]-1 H-bcntsimidatsoli), joka yleisnimeltään on omepratsoli, se lostettu mm. EP-julkaisussa 5129, on esim. käyttökelpoinen vatsahaavalääke. Muita mielenkiintoisia yhdisteitä ovat esim. yhdisteet, joiden yleisnimet ovat lansopratsoli, -pantopratsoli, paripratsoli ja leminopratsoli.

Näillä yhdisteillä sekä rakenteellisesti samantapaisilla sulfoksideilla on stereogeeni-20 nen keskus rikkiatomissa ja esiintyvät siten kahtena optisena isomeerinä, so. enan-.*··. tiomeereina. Jos molekyylissä on toinen stereogeeninen keskus, voivat nämä yhdis- ;; teet esiintyä enantiomeeripareina. Tällaisten yhdisteiden vastaavat sulfidit, jotka jo * · sisältävät stereogeenisen keskuksen, eivät ole prokiraalisia yhdisteitä vaan kiraali- .;** yhdisteitä. Näissä yhdisteissä olevalla rikkiatomilla ei kuitenkaan ole asymmetriaa ja * · 25 siksi niitä nimitetään prokiraaleiksi sulfideiksi tämän keksinnön yhteydessä.

• · · • · ·

Joskin tätä kiraalisulfoksidin ryhmää on selostettu tieteellisessä kirjallisuudessa kuu-sikymmenluvulta lähtien, ei vielä kuitenkaan ole olemassa mitään tehokasta asym- • · · · .··*. metristä prosessia sen yksittäisten enantiomeerien syntetisoimiseksi. Farmakologi- '·'m sesti aktiivisten yhdisteiden yksittäiset enantiomeerit ovat tulleet yhä mielenkiintoi- 30 semmiksi viime vuosina parantuneista farmakokineettisistä ja biologisista ominai- • · · ' suuksista johtuen. Sen vuoksi on olemassa tarve sellaiselle enantiosclektiiviselle : prosessille, jota voitaisiin käyttää suuressa mittakaavassa farmakologisesti aktiivis- • · «*·*· • · 117672 2 ten yhdisteiden, kuten esim. optisesti puhtaiden substituoitujen 2-(2-pyridinyylime-tyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsolien yksittäisten enantiomeerien valmistamiseksi.

Alla on selostettu menetelmiä erilaisten substituoitujen 2-(2-pyridinyylimetyylisulfi-nyyli)-lH-bentsimidatsolien erottamiseksi. Tällaisia erotusmenetelmiä on selostettu 5 esim. julkaisuissa DE-4 035 455 ja WO-94/27988. Näihin menetelmiin kuuluu synteettisiä vaiheita, joissa diastereomeerinen seos syntetisoidaan vastaavien substituoitujen 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsolien rasemaatista. Diaste-reomeerit erotetaan sen jälkeen ja lopuksi toinen erotettu diastereomeeri muunnetaan optisesti puhtaaksi sulfoksidiksi hydrolyyttisessä vaiheessa.

10 Nämä diastereomeerisia välituotteita käsittävät erottelumenetelmät kärsivät vähintään kolmesta perustavaa laatua olevasta epäkohdasta nimittäin: 1) Substituoitu 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsoli, raseemise-na välituotteena, on jatkokäsiteltävä parissa reaktiovaiheessa ennen kuin yksit- 15 täiset enantiomeerit saadaan. 3 2) Selostetut erottelumenetelmät käsittävät monimutkaisia erotusvaiheita.

3) Erittäin puhdasta ainetta menee suuressa määrin hukkaan, kun ei-toivottu ste- .***: 20 reoisomeeri, vastakkaisen diastereomeerin muodossa, erotetaan ja hylätään.

♦ 1 1 • · · 9 » | ’ Aikaisemmin on myös selostettu esim. sulfoksidiaineen Ro 18-5364, (5,7-dihydro- *.·. 2-[[(4-metoksi-3-metyyli-2-pyridinyyli)metyyli]-sulfinyyli]-5,5,7,7-tetrametyyli- : ** indeno-[5,6-d]-imidatsol-6-(lH)-oni) yksittäisten enantiomeerien enantioselektiivis- * - · · ϊ,ϊ : tä synteesiä, ks. Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453. Selostettu menetelmä perustuu 25 vastaavan prokiraalisen sulfidin enantioselektiiviseen hapetukseen mainituksi sulfoksidiksi. Hapetuksen aikaisten koeolosuhteiden ilmaistaan olevan Kaganin ja hänen apulaistensa (Pitchen, P.; Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H. B. J. Am.

:·, Chem. Soc. 106 (1984), 8188) kehittämiä asymmetrisen sulfidihapetusprosessin * · - "... mukaisia. Kirjoittajat ilmoittavat, että sulfoksidin saatu raakatuote, jossa on enantio- . 30 meerinen ylimäärä (e.e.), joka on noin 30 %, voidaan puristaa olennaisesti optisesti : puhtaaksi sulfoksidiksi [(e.e.) > 95 %] useilla kiteytysvaiheilla. Saantoja ja kiteytys- :1 **: vaiheiden lukumäärää ei kuitenkaan ole ilmoitettu.

··1 * ♦ • · · t « • » · :--.3 117672

On mielenkiintoista todeta, että kun yllä selostettuja koeolosuhteita toistettiin Ro 18-5364:n yksittäisten enantiomeerien valmistuksessa, saatiin raaka sulfoksidi, jonka enantiomeeriylimäärä oli ainoastaan 16%.

Kiinnostavien optisesti puhtaiden 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimi-5 datsolien valmistuksessa, esim. omepratsolin jokin yksittäinen enantiomeeri, saatiin raakoja sulfoksideja, joiden tyypillinen enantiomeeriylimäärä oli noin 5 % tai jopa alhaisempi yllä selostetulla menetelmällä; ks. vertailuesimerkki A jäljempänä.

Edellä mainitussa Kaganin ja apulaisten, yllä referoitu (J. Am. Chem. Soc. (1984)) kehittämässä menetelmässä sulfidien asymmetriseksi hapettamiseksi sulfoksideiksi, 10 suoritetaan hapetus käyttäen tert.butyylihydroperoksidia hapetusaineena sellaisen kiraalikompleksin yhden ekvalentin läsnä ollessa, joka on saatu Ti(OiPr)4/(+)- tai -(-)dietyylitartraatista/vedestä moolisuhteessa 1:2:1.

Kagan apulaisineen ilmoitti, että voitiin aikaansaada sulfoksidituotteita korkeimmalla enantioselektiivisyydellä, kun sulfideja, joissa oli kaksi hyvin erikokoista substi-15 tuenttia, saatettiin alttiiksi asymmetriselle hapetukselle. Kun esim. aryylimetyylisul-fideja hapetettiin, oli mahdollista saada aryylimetyylisulfoksideja enantiomeerisella ylimäärällä (e.e.), joka oli yli 90 %.

Kun prokiraalisen sulfidin rikkiatomiin sitoutuneet substituentit kuitenkin olivat enemmän samankokoisia, saatiin kohtuullinen tai huono enantioselektiivisyys. Kun * ♦ 20 esim. bentsyyli-p-tolyylisulfidi saatetaan altiiksi hapetukselle Kaganin ja apulaisten * · 1 ehdottamissa olosuhteissa, havaittiin ainoastaan 7 % e.e.

* * « 1 1 · • · .. , On yritetty parantaa sulfidien asymmetrisen hapetuksen olosuhteita. Esimerkiksi

Kagan apulaisineen (Zhao, S.; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron (1987), 43, ·,.2 5135) havaitsi, että oli mahdollista aikaansaada korkeampi enantioselektiivisyys, 25 mikäli edellä selostetussa järjestelmässä oleva tert.butyylihydroperoksidi korvattiin kumeenihydroperoksidilla sulfidin hapetuksessa. Voitiin saada esim. 96 % enantio-meerinen ylimäärä hapetettaessa asymmetrisesti metyyli-p-tolyylisulfidia.

··. Siten Kagan käytti eräänä menetelmäehdotuksena sulfidien asymmetriseksi hapetta-

t II

*... miseksi kumeenihydroperoksidia systeemissä Ti(0-iPr)4/dietyylitartraattia/vettä 30 (l:2;l)metyleenikloridissa-23°C:ssa. Kirjailijoiden mukaan enantioselektiivisyys : aleni, kun titaanireagenssin määrä oli alle 0,5 ekvalenttia (ks. Tetrahedron (1987), yllä).

* · · t · **··.

· 1 1 · 2 * 1 ' 117672 4 Käyttäen tätä parannettua asymmetristä hapetuspfosessia yhdellä ekvalentilla titaa- v ^ nireagenssia optisesti puhtaiden 2-(2-pyridinyylimetyylisulfmyyli)-lH-bentsimidat-solien aikaansaamiseksi, esim. jonkin omepratsolin yksittäisen enantiomeerin aikaansaamiseksi, saatiin tyypillisenä enantiomeerisena ylimääränä noin 10 %; ks.

5 vertailuesimerkkiä B jäljempänä.

Kagan apulaisineen, ks. Synlett (1990) 643, ovat myös käsitelleet yleisesti kiraali-sulfoksidien saadun enantiomeerisen ylimäärän vaatimia reaktio-olosuhteita ja niiden relevanssia. Havaittiin esim., että -20°C:n lämpötilassa vaadittiin korkeaan enantioselektiivisyyteen ja joissakin tapauksissa Kagan apulaisineen käytti jopa 10 -40°C suurimman enantioselektiivisyyden aikaansaamiseksi. Kiijoittajat toteavat lisäksi, että enantioselektiivisyys alenee, kun hapetuksessa käytetty orgaaninen liuotin vaihdettiin metyleenikloridista esim. tolueeniin. Metyleenikloridia ja 1,2-dikloo-rietaania pidetiin edullisina liuottimina hapetuksessa. On huomattava, että teolliselta kannalta eivät alhaiset lämpötilat eivätkä ehdotetut liuottimet ole tyydyttäviä.

15 Pitchen apulaisineen (Pitchen, P; France, C. J.; McFarlane, I. M.; Newton, C. G.;

Thompson, D. M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485) ovat viime aikoina kehittäneet asyylikolesteroliasyylitransferaasi(ACAT)inhibiittorin suurmittakaavaisen symmetrisen synteesin. Selostettu ACAT-inhibiittori, yleisnimeltään "yhdiste RP 73163", on kiraalisulfoksidi, jossa on yksi 4,5-difenyyli-2-imidatsolilyyliryhmä ja 20 yksi 5-(3,5-dimetyyli-l-pyratsolyyli)-l-pentyyliryhmä stereogeenisessa keskukses- • * sa, so. rikkiatomissa. Yhdisteellä, joka ei ole esillä olevan keksinnön mukainen substituoitu 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsolityyppinen yhdis- *:*·: te, on kuitenkin kaksi suurta substituenttiryhmää sitoutuneena stereogeeni seen kes- j**·; kukseen aivan, kuten esillä olevalla keksinnöllä aikaansaaduilla yhdisteillä.

• · · • · » * : " 25 Aluksi vastaava prokiraalinen RP 73163 sulfidi, jossa on nämä kaksi suurta substi- *.’* tuenttia rikkiatomissa, hapetettiin käyttäen yllä mainittua asymmetrista hapetusme- netelmää, jota Kagan on ehdottanut (ks. Tetrahedron (1987) ylempänä). On ilmoitettu, että valmistettu sulfoksidi saadaan kemiallisena saantona, mutta sulfoksididin enantiomeerinen ylimäärä oli 0 % (raseeininen seos). Nämä huonot tulokset eivät • ’ ·.. 30 kuitenkaan ole kemistille yllättäviä, koska kirjallisuudessa on aina todettu korkeim- .·:· mat enantioselektiivisyydet titaanitartraattivälitteiselle reaktiolle silloin, kun on ha- petettu jäykkiä (esim. syklisiä) sulfideja tai sulfideja, joissa on kaksi hyvin eriko- • · · * * koista substituenttia. Kirjailijat päättelevät, että tämäntyyppisten hapetusten enantio-selektiivisyyttä säätelevät pääasiallisesti eteeriset efektit.

• · • · · • · • · »*·.

***** 5 ' 117672

Mitä tulee julkaistun kirjallisuuden tietoihin ja sopivan prokiraalisen substraatin saamiseksi asymmetrisella hapetuksella, on Pitchen apulaisineen (ks. yllä mainitut Tetrahedron Letters (1994)) päättäneet pienentää sulfidissa rikkiatomiin sitoutuneen toisen substituentin kokoa. Tällaiseen prosessiin valittu välituote voi olla N-suojattu 5 4,5-difenyyli-2-imidatsolyylimetyylisulfidi, joka hapetuksen jälkeen saadaan vastaavana sulfoksidina. Muodostuneiden sulfoksidien enantiomeerinen ylimäärä on alueella 98-99 %. Synteettinen tie tulee kuitenkin monimutkaisemmaksi käytettäessä välituotetta kuin ehdotettua alkuperäistä menetelmää 2-[5-(3,5-dimetyylipyratsol-1-yyli)pentyylitio]-4,5-difenyyli-imidatsolin asymmetriseksi hapettamiseksi. Lähdetit) täessä 4,5-difenyyli-2-imidatsolitiolista on synteettisen tien käsitettävä seuraavat synteesivaiheet: 1) Merkaptoryhmän metylointi.

2) Suojaryhmän liittäminen imidatsoliryhmän johonkin typpiatomiin.

3) Sulfidin asymmetrinen hapetus sulfoksidiksi.

15 4) Saadun metyylisulfoksidijohdannaisen reagoittaminen voimakkaan emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin (LDA) kanssa protonin poistamiseksi metyy-liryhmästä.

5) Metyylisulfoksidijohdannaisen litiumsuolan alkylointi 4~klooΓi-l-jodibutaanil-,.t,.; la, jolloin saadaan 5-klooripentyylisulfoksidijohdaimainen.

• * 20 6) Pyratsolyyliryhmän liittäminen n-pentyyliketjuun.

7) Suojaryhmän poistaminen.

• · • * * * · \. On selvää, että ehdotettu monimutkainen tapa optimoida substituenttien kokoa ei sovellu valmistukseen, erityisesti ei täysmittakaavaiseen.

On huomattava, että esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä sovellettuna RP

25 73163 :n prokiraaliseen sulfidiin yllättäen antaa RP 73163 :a enantiomeerisena yli- :*.tt määränä yli 85-90 %, ks. jäljempänä olevia vertailuesimerkkejä E ja F.

* » · · • a '·* Ennestään tunnetussa kirjallisuudessa ei selosteta eikä ehdoteta mitään sopivaa ··· ‘ enantioselektiivistä menetehnää, jota voitaisiin käyttää suuressa mittakaavassa 2-(2- ,···. pyridinyylimetyylisulfmyyli)-lH-bentsimidatsolien yksittäisten enantiomeerien ai- • * k 30 kaansaanuseksi. Siten on vielä olemassa pitkään jatkunut tarve tällaiseen enantiose- * *·· lektiiviseen menetelmään substituoitujen optisesti puhtaitten 2-(2-pyridinyylimetyy- *·*«' * 1 117672 6 iisulfinyyli)-lH-bentsimidatsolien kuin myös muiden rakenteellisesti samantapaisten sulfoksidien valmistamiseksi.

Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan uusi menetelmä omepratsolin, muiden optisesti puhtaiden substituoitujen 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimi-5 datsolien, kuten myös muiden rakenteellisesti samantapaisten sulfoksidien yksittäisten enantiomeerien enantioselektiiviseksi syntetisoimiseksi, jossa menetelmässä saadaan yllättävän korkea enantioselektiivisyys. Uudelle menetelmälle on tunnusomaista, että prokiraalinen sulfidi hapetetaan asymmetrisesti yksittäiseksi enantiomeeriksi tai vastaavan sulfoksidin enantiomeerisesti rikastuneeksi muodoksi. Tämä uusi 10 asymmetrinen hapetus mahdollistaa yllättäen haluttujen yhdisteiden aikaansaamisen erittäin korkealla enantiomeerisella ylimäärällä, vaikka vastaavalla prokiraalisella sulfidillä on substituentteja rikkiatomissa, jotka ovat suurin piirtein samankokoisia. Menetelmä on yksinkertainen yhdellä reaktiovaiheella, mikä tekee menetelmän soveliaaksi enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi suuressa mittakaavassa 15 korkealla saannolla ja suurella enantiomeerisella ylimäärällä.

Ilmaisuja "prokiraalinen sulfidi(t)" käytetään vastaavien sulfoksidien sulfideille, jotka voidaan valmistaa esillä olevan keksinnön mukaisella uudella menetelmällä. Mikäli sulfidi jo sisältää stereogeenisen keskuksen molekyylissä, ei tällainen sulfidi ole prokiraalinen yhdiste vaan kiraalinen yhdiste. Koska sulfidien rikkiatomilla ei 2Ö ole asymmetriaa, nimitetään tällaista yhdistettä prokiraaliseksi sulfidiksi tässä seli- • · tyksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa.

t · · * ·

Esillä olevalla keksinnöllä aikaansaadaan myös optisesti puhtaita yhdisteitä, jotka on • * valmistettu oheisten patenttivaatimusten mukaisesti sekä muutamia uusia yksittäisiä enantiomeerisia yhdisteitä.

* · • ·· :T: 25 Keksinnön mukainen menetelmä on määritelty patenttivaatimuksessa 1 ja joitakin vaihtoehtoisia menetelmiä on selostettu itsenäisissä patenttivaatimuksissa 2-4. Ali-vaatimuksissa 5-25 on määritelty eräitä erityisen edullisia keksinnön suoritusmuotoja.

• · · · • * · • ψ *···* Esillä olevalla keksinnöllä saadaan aikaan uusi menetelmä kaavan T sulfoksidin valmistamiseksi joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa 30 muodossa: • · • · · • · ··· ·*·· ··«·· * · 7 117672 ο- ΙΙ

Heti— X— S — Het2 I

5 jossa Het, on *?2 R4 YY ιί^Ύ^"· .....

kA - JkA

R6‘

Het2 on y.__/R: ; N- /"_\Qx.. - Λ.)-1

H

ja X on

r! W

*** —CH— tai I r.

....: I λ Ri2 R'« % · 1 • · • 1 * 1 - jossa ♦ 10 N bentsimidatsoliryhmän bentseenirenkaan sisäpuolella tarkoittaa, että jokin R5-R9 substituoitu hiihatomi mahdollisesti on korvattu typpiatomilla ilman mitään substituentteja; ·« t ·

Rl, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkyylitioa, · # , . alkoksia mahdollisesti substituoituna fluorilla, alkoksialkoksia, dialkyyliaminoa, : 15 piperidinoa, morfolinoa, halogeenia, fenyylialkyyliä tai fenyylialkoksia; ·:·: R^' on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli tai alkoksi; · R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä; ' '· :8 117672 R5-R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, halogeenia, haloalkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, trifluo-rialkyyliä tai viereiset ryhmät R5-R9 muodostavat rengasrakenteita, jotka voivat olla edelleen substituoituja; 5 Rj o on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3 kanssa ja

Rl 1 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä.

Edellä mainituissa määritelmissä alkyyliryhmät, alkoksiryhmät ja niiden osat voivat olla haarautuneita tai suoria Ci-C9-ketjuja tai sisältää syklisiä alkyyliryhmiä, esim. 10 sykloalkyylialkyyliä.

Menetelmällä valmistetut sulfoksidit ovat edullisesti kaavan Γ sulfoksideja joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeerisesti rikastetussa muodossa: R6 r ii

Ar-CH-S-</ : m

H I

: - r9 ··· ; · jossa ··· * • .*** Ar on _ ; ’·- r2 r4 tai .. R6· * 1 15 • · · V ja R]-Rio tarkoittavat samaa kuin edellä kaavassa I.

... Menetelmällä valmistetut sulfoksidit ovat kaikkein edullisimmin jonkin kaavan Ia-Th sulfoksideja joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeerisesti rikastuneessa muodossa: * 1 1 · · · · • 1 117672 9 och3 h3cx^J\^.ch3

/Λ O

N \'HrS- da)

H

o^-< : Λ

^Aj^yYF

(lb)

H

OCH3 ^k^OCH3 kA ? /^^vCOOCH3

·· * N CII2-S

'**· n^\^\Ch3 (Ic) »·«» /

5 H

··· ^ * > • ft· :*. och2cf3 • · -

:Y

xA ?

CH,-S-P

(Id) : " / ft·· 11 ft ft Π ft ft · ·*· * · · ft ft • ft* ft ft · ft ft ft ft ft ft « ft ft • * 10 117672 0CH3 ^ o N^/^/0CHF2 ^/'S h .U / || ae)

H

ocH2oH2ch2och3 ^/CH3

^ A ° /"^A

ch2-s—(/ (It)

H

ch3 : y^y'' N‘CH2CH(CH3)2 C A ? /VA ; ch2-s- ..: og) • · * / i * / :.. h , :... 5 /"i ^ ···· II ο -------— ;·' °* « :*... Kaavojen I, Γ ja Ia-Ih määrittelevät yhdisteet voidaan muuntaa niiden farmaseutti- ;T 10 sesti hyväksyttäviksi suoloiksi tavanomaisilla menetelmillä.

* * Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista kaavan TI mukaisen « « * ·.., prokiraalisen sulfidin asymmetrinen hapetus orgaanisessa liuottimessa • ♦ · ♦ t • · * .

117672 π

Het] —X — S — Het2 II

jossa Hetj ja Het2 tarkoittavat samaa kuin yllä, hapettavalla aineella ja kiraalisella titaanikompleksilla, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa.

Keksinnön erään piirteen mukaisesti suoritetaan hapetus emäksen läsnä ollessa.

5 Vaihtoehtoisesti voidaan hapetus suorittaa ilman emästä, jos kiraalititaanikomplek-sin valmistus suoritetaan määrätyllä tavalla lisäysjärjestyksen, valmistuslämpötilan ja/tai valmistusajan suhteen.

Keksinnön erään piirteen mukaan suoritetaan kiraalititaanikompleksin valmistus siten prokiraalisen sulfidin läsnä ollessa, so. prokiraalinen sulfidi panostetaan reak-10 tioastiaan ennen kiraalititaanikompleksin valmistukseen käytettyjen ainesosien panostamista.

Keksinnön erään toisen suositun piirteen mukaan suoritetaan kiraalititaanikompleksin valmistus korotetussa lämpötilassa ja/tai pitkitetyn valmistusajan.

Vielä keksinnön erään edullisen piirteen mukaan suoritetaan kiraalititaanikomplek-15 sin valmistus korotetussa lämpötilassa ja/tai pidennetyn ajanjakson aikana ja proki-raalisen sulfidin läsnä ollessa.

Keksinnön kaikkein suosituimman piirteen mukaan suoritetaan asymmetrinen hape- t tus emäksen läsnä ollessa ja kiraalititaanikompleksin valmistus suoritetaan korote-tussa lämpötilassa ja/tai pidennetyn ajanjakson aikana ja prokiraalisen sulfidin läsnä 20 ollessa.

««· • * • - »·« ·’·. Hapetus suoritetaan orgaanisessa liuottimessa. Yllättäen liuotin ei ole olennainen .V hapetuksen enantioselektiivisyydelle, kuten Kagan apulaisineen on ilmoittanut.

Liuotin voidaan valita teolliselta kannalta, kuten myös ympäristön suojelun kannalta edullisten olosuhteiden mukaan. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. tolueeni, 25 etyleeni, etyyliasetaatti, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, dietyylikar- „ bonaatti, tert.butyylimetyylieetteri, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi ja sen tapai- » * *· set. Ympäristön kannalta ei-klooratut liuottimet ovat edullisia.

• ♦ t * i ^ * Hapetus suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa huoneenlämpötilassa tai ... juuri huoneenlämpötilan yläpuolella, esim. välillä 20-40°C. Yllättäen menetelmä ei • * *·;·, 30 edellytä alle -20°C:n lämpötilaa, kuten Kagan apulaisineen on selostanut, jotta saa- :***: täisiin olennaisesti hyvä enantioselektiivisyys. Tällainen alhainen lämpötila johtaa *:·· pitkiin reaktioaikoiliin. Mikäli reaktioaikaa kuitenkin vaihdellaan, voidaan reaktio- : - : 12 - = 117672 lämpötila valita suositun lämpötilan 20-40°C:n alapuolelta tai yläpuolelta. Sopivaa lämpötila-aluetta rajoittaa ainoastaan yhdisteiden hajoaminen ja se, että reaktioaika on dramaattisesti lyhyempi huoneenlämpötilassa kuin -20°C:ssa, koska mielenkiintoiset sulfidit hapettuvat hyvin hitaasti näin alhaisessa lämpötilassa.

5 Uuteen asymmetriseen hapetukseen sopiva hapetusaine voi olla hydroperoksidi, kuten esim. tert.butyylihydroperoksidi tai kumeenihydroperoksidi, edullisesti jälkimmäinen.

Keksinnön mukaisen menetelmän katalysoimiin sopiva titaanikompleksi valmistetaan kiraaliligandista ja titaani(IV)yhdisteestä, kuten titaani(IV)alkoksidista ja mah-10 dollisesti veden läsnä ollessa. Erityisen edullinen titaani(IV)alkoksidi on titaani(lV)-isopropoksidi tai -propoksidi. Kiraalΐtitaanikompleksin määrä ei ole kriittinen. Määrä on edullisesti alle noin 0,50 ekvalenttia ja erityisen edullinen määrä on 0,05-0,30 ekvalenttia. Yllättäen voidaan käyttää jopa hyvin alhaisia kompleksimääriä, kuten esim. 0,04 ekvalenttia keksinnön mukaisessa menetelmässä loistavin tuloksin.

15 Titaanikompleksi voidaan myös valmistaa saattamalla titaanitetrakloridi reagoimaan kiraaliligandin kanssa emäksen läsnä ollessa.

Titaanikompleksin valmistuksessa käytetty kiraaliligandi on edullisesti kiraalialko- holi, kuten kiraalidioli. Dioli voi olla haarautunut tai haarautumaton alkyylidioli tai : aromaattinen dioli. Edullisia kiraalidioleja ovat esterit tai viinihappo, erityisesti (+)- • · - 20 dietyyli-L-tartraatti tai (-)-dietyyli-D-tartraatti.

t • * * *:*·" Kuten edellä on todettu ja jäljempänä todetaan vielä tarkemmin, voidaan kiraalititaa- nikompleksi valmistaa prokiraalisulfidin läsnä ollessa tai ennen prokiraalisen sulfi-din lisäystä reaktioastiaan.

t * • · · *·’ Kuten edellä on mainittu suoritetaan hapetus keksinnön erään piirteen mukaisesti 25 emäksen läsnä ollessa. Yllättävän korkea enantioselektiivisyys havaitaan, kun emästä on läsnä hapetuksessa. Näin korkea enantioselektiivisyys todetaan, vaikka substraatit ovat prokiraalisulfideja, joissa rikkiatoinissa olevat substituentit ovat suurin :*v piirtein samankokoisia.

··* f * *. , Emäs voi olla epäorgaaninen tai orgaaninen emäs, kuten esim. vetykarbonaatti, *** : 30 amidi tai amiini. Amiineja ovat guadiniini tai amidiini. Orgaanisia emäksejä suosi- :*" taan ja erityisen sopivia emäksiä ovat amiinit, edullisesti trietyyliamiini tai N,N-di- .·!·* isopropyylietyyliamiini. Reaktioseokseen lisätyn emäksen määrä ei ole kriittinen, • mutta on säädettävä reaktioseoksen suhteen.

• « « · 117672 13 Tämä erityispiirre, jonka mukaan emästä lisätään reaktioseokseen hapetuksen enan-tioselektiivisyyden lisäämiseksi, havainnollistetaan kahdella kokeella käyttäen 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)-metyyli]tio]-lH-bentsimidatso-lia reaktion prokiraalisena sulfidina. Katso vertailuesimerkkejä D ja E. Reaktio-olo-5 suhteet ovat samat kummassakin kokeessa paitsi, että emästä lisätään reaktioseokseen toisessa kokeessa. Vertailuesimerkki D suoritetaan oheisen patenttivaatimuksen 1 mukaisesti, so. asymmetrinen hapetus suoritetaan emäksen läsnä ollessa. Vertailu-: esimerkki C suoritetaan ilman emästä ja muuttamatta prosessiparametreja. Tulokset osoittavat, että ilman emäslisäystä vertailuesimerkin C mukaan suoritettu hapetus 10 antaa sulfoksidituotteen, jonka enantiomeerinen ylimäärä (e.e.) on 23 %, kun taas hapetus emäksen, kuten di-isopropyylietyyliamiinin läsnä ollessa vertailuesimerkin D mukaisesti antaa sulfoksidituotteen, jonka enantiomeerinen ylimäärä on 78 %.

Keksinnön mukainen menetelmä voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa ilman emästä. Tällaisissa olosuhteissa kiraalititaanikompleksin valmistusolosuhteet ovat olennai-15 siä.

Kiraalititaanikompleksin valmistus suoritetaan edullisesti prokiraalisulfidin läsnä ollessa. Vaihtamalla lisäysjärjestystä ennestään tunnettuihin menetelmiin verrattuna saadaan hapetuksen enantioselektiivisyyttä yllättäen paranemaan.

Muita olennaisia piirteitä kiraalititaanikompleksin valmistuksessa on, että komplek-20 sin valmistus suoritetaan korotetussa lämpötilassa ja/tai pidennetyn ajan. Korotetulla * · * * · " lämpötilalla tarkoitetaan lämpötilaa, joka on yli huoneenlämpötilan, kuten esim. 30- 70°C, edullisesti 40-60°C. Pidennetty valmistusaika on ajanjakso, joka on pidempi * kuin suurin piirtein 20 minuuttia, edullisesti 1-5 tuntia. Sopiva ajanjakso valmistus-: vaiheelle riippuu valmistuslämpötilasta ja prokiraalisesta sulfidista, joka mahdolli- 25 sesti on läsnä kiraalititaanikompleksin valmistuksessa.

* "** Hapetuksessa muodostuneet tuotteet voidaan uuttaa ammoniakin tai muun N-pitoi- sen emäksen vesiliuoksella liukenemattomien titaani suolojen saostuminen ja/tai muodostumisen välttämiseksi. Vesifaasi erotetaan saadun seoksen orgaanisesta faa-sista ja erotettu vesifaasi neutraloidaan lisäämällä neutralointiainetta, jolloin optises- • *·. 30 ti aktiivinen sulfoksidi protonoituu.

• · t • « ’ · Keksinnön mukaisen menetelmän toinen edullinen piirre on siten, että titaanisuolat, : jotka voivat muodostua prosessin aikana, pidetään liuoksessa lisäämällä ammonia- kin vesiliuosta. Kirjallisuudessa titaani suolojen poispesemiseksi selostettu tavan- * * ,···. omainen menettely on reaktioseoksen käsittely vedellä tai natriumhydroksidin vesi- • # * 117672 14 liuoksilla geelin muodostamiseksi, joka on hyvin vaikea poistaa suodattamalla. Toinen menettely, jota on selostettu tekniikan tasossa titaanisuolojen poispesemiseksi, on esim. IM HCl:n käyttö, jota Pitchen apulaisineen ehdottaa (Tetrahedron Letters (1994) yllä). Tätä menettelyä ei voida käyttää happolabiileille tuotteille, kuten esim. 5 2-(2-pyridinyylimetyyhsulfInyyli)-lH-bentsimidatsoleille, jotka tuhoutuvat melkein välittömästi happamissa liuoksissa.

Saatu raakatuote voidaan uuttaa orgaaniseen liuottimeen. Se voidaan myös kiteyttää orgaaniseen tai vesipitoiseen liuottimeen, jolloin saadaan optisesti puhdas tuote, kuten esim. 2-(2-pyridinyylimetyylisulfinyyli)-lH-bentsimidatsolin jokin yksittäinen 10 enantiomeeri neutraalissa muodossa. Bentsimidatsoliryhmässä oleva hapan protoni voidaan poistaa käsittelemällä raakatuotetta emäksellä, kuten NaOH:lla ja kiteyttämällä muodostunut suola sen jälkeen liuottimessa, jolloin voidaan saada tuote, jolla on parantunut optinen puhtaus.

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.

15 Esimerkit

Esimerkki 1 (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolinatriumsuolan, (-)-(Ia)-Na asymmetrinen synteesi * · » * ·

» M

,*··', 59 g (180 mmol) 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]- • * 20 IH-bentsimidatsolia liuotettiin 200 ml:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 0,3 • * ml (17 mmol) vettä. Seokseen lisättin 37 g (180 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia, 25 y·’ g (90 mmol) titaani(IV)isopropoksidia ja 16 ml (90 mmol) di-isopropyylietyyliamii- ‘ ** nia huoneenlämpötilassa. 30 ml (160 mmol) kumeenihydroperoksidin (80 %) lisäys ·.· : suoritettiin sen jälkeen 90 minuutin aikana 34°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen huoneen- 25 lämpötilaan 120 minuutin aikana otettiin pieni näyte kiraali- ja akiraalikromatogra- fia-analyyseja varten. Seoksessa oli 82 % sulfoksidia enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 87 %. Seos laimennettiin 60 ml iso-oktaania 40 ml;lla etyyliasetaattia, minkä jälkeen :\t< tuote uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella .·:· 480 ml. Yhdistetyt vesifaasit neutraloitiin lisäämällä 50 ml väkevää etikkahappoa.

* * '· . 30 Sen jälkeen käytettiin jatkokäsittelyssä uuttoa, haihdutusta, natriumhydroksidin li- • säystä ja kiteytystä, jolloin saatiin 32,7 g otsikon yhdistettä 95,2 %:n puhtaudella • · · (akiraalianalyysi) ja enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 99,8 % (kiraalianalyysi). Koko- • · .···. naissaanto oli 47,2 %.

·*· » · · · · *··.·· 15 (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyh-2-pyridinyyh)metyyli]sulfmyyli]-lH- bentsimidatsolin, (+)-(Ia), asymmetrinen synteesi 117672

Esimerkki 2

Titaani(IV)isopropoksidia (1,3 ml, 4,5 mmol) ja vettä (41 μΐ, 2,3 mmol) lisättiin voi-5 makkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli (+)-dietyyli-L-tartraattia (1,5 ml), 9,0 mmol) liuotettuna tolueeniin (10 ml). Seosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridi-nyyli)metyyh]tio]-lH-bentsimidatsolia (3,0 g, 9 mmol) ja di-isopropyylietyyliamii-nia (0,45 ml, 2,6 mmol). 30°C:ssa lisättiin kumeenihydroperoksidia (tek, 80 %, 1,8 10 ml, 9,9 mmol). 3 tunnin jälkeen 30°C:ssa oli seoksessa 2,1 % sulfidia, 8,8 % sulfo-nia ja 86,8 % sulfoksidia enantiomeeriylimäärällä 74 %.

Esimerkki 3 (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH-bentsimidatsolin, (+)-(Ia), asymmetrinen synteesi 15 Seokseen, jossa oli (+)-dietyyli-L-tartraattia (4,2 g, 20 mmol), titaani(rV)isopropok-sidia (2,9 ml, 10 mmol) ja etyyliasetaattia, lisättiin vettä (0,18 ml, 10 mmol). Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia (3,4 g, 10 mmol) yhdessä KHC03:n (0,31 g, 3,1 mmol) ja kumeenihydroperoksidin (1,8 ml, 10 mmol) kanssa.

;***: 20 Lisäys suoritettiin huoneenlämpötilassa. HPLC-analyysi suoritettiin 1,5 tunnin pääs- s ··· tä, josta näkyi 63,3 % sulfoksidia enantiomeeriylimäärällä 38,9 %.

• ·· • · ’···’ Esimerkki 4 ·· ‘ ” ...

(-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolinatriumsuolan, (-)-(Ia)-Na, asymmetrinen synteesi 25 Vettä (0,45 ml, 25 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli (+)-dietyyli-L-tartraattia (8,5 ml, 50 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (7,4 ml, 25 • '·· mmol) 250 ml:ssa metyleenikloridia. 20 minuutin jälkeen lisättiin 5-metoksi-2-[[(4- :'Y metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia (8,2 g, 25 mmol)ja di-isopropyylietyyliamiinia (1,3 ml, 7 mmol) ja liuos jäähdytettiin ... 30 -20°C:een. Kumeenihydroperoksidin (5,1 ml, 80 % liuosta, 28 mmol) lisäyksen jälkeen pidettiin reaktioseos +2°C:ssa 66 tuntia. Jatkokäsittelyä, jossa lisättiin 2 x 125 ml natriumhydroksidiliuosta, seurasi vesifaasin neutralointi ammoniumkloridil- » » 117672 16 la. Sen jälkeen käytettiin jatkokäsittelyssä uuttoa, haihdutusta, liekkikromatografiaa, natriumhydroksidilisäystä ja kiteytystä, jolloin saatiin 1,23 g (13,4 %) otsikon yhdistettä enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 99,8 % (kiraalianalyysi).

Esimerkki 5 5 (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolinatriumsuolan, (-)-(Ia), asymmetrinen synteesi 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]- lH-bentsimidat-solia (4,0 g, 12,1 mmol) suspendoitiin tolueeniin (12 ml) (-)-dietyyli-D-tartraattia (0,17 ml, 1,0 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (0,15 ml, 0,50 mmol) lisättiin se-10 koittaen 50°C:ssa. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 50 minuuttia ja sen jälkeen N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,085 ml, 0,50 mmol) lisättiin noin 30°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin kumeenihydroperoksidia (83 %, 2,1 ml, 11,9 mmol) ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia 30°C:ssa. Raakatuotteessa osoittautui olevan 3,6 % sulfidia, 2,7 % sulfo-nia ja 93 % sulfoksidia optisella puhtaudella 91 % e.e. Tuotetta ei eristetty.

15 Esimerkki 6 (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH-bentsimidatsolin, (+)-(Ia), asymmetrinen synteesi . , (+)-dietyyli-L-tartraattia (1,71 ml, 10 mmol)jatitaani(IV)isopropoksidia (1,5 ml, 5 • * * ’· ] mmol) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml). Vettä (90 μΐ, 5 mmol) lisättiin sekoit- 20 taen ja saatua seosta kuumennettiin refluksoiden tunnin. Seos jäähdytettiin huoneen- lämpötilaan, sen jälkeen lisättiin 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridi- Y, nyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia (1,65 g, 5 mmol) ja kumeenihydroperoksidia :*·. (80 %, 1,05 g, 5,5 mmol) huoneenlämpötilassa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpö- :Y tilassa 90 minuuttia. Raakaseoksessa osoittautui olevan 42,8 % sulfidia, 4,1 % sul- * 25 fonia ja 48,3 % sulfoksidia optisella puhtaudella 43 % e.e. Tuotetta ei eristetty.

Esimerkki 7 :*v (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH- ,*:· bentsimidatsolin, (+)-(Ia), asymmetrinen synteesi * · ··· 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidat- .*** 30 solia (1,65 g, 5 mmol) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml). (+)-dietyyli-L-tartraat- • * * tia (1,71 ml, 10 mmol), titaani(IV)isopropoksidia (1,5 ml, 5 mmol) ja vettä lisättiin * '·· sekoittaen. Saatua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Sen jälkeen • · · · * * * 117672 17 lisättiin kumeenihydroperoksidia (80 %, 1,05 g, 5,5 mmol) huoneenlämpötilassa ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 90 minuuttia. Raakatuotteessa osoittautui olevan 38,9 % sulfidia, 8,4 % sulfonia ja 47,6 % sulfoksidia optisella puhtaudella 42 % e.e. Tuotetta ei eristetty.

5 Esimerkki 8 (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridmyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin, (+)-(Ia), asymmetrinen synteesi 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH“bentsimidat-solia (0,5 g, 1,5 mmol) suspendoitiin tolueeniin (2,5 ml). Vettä (9,2 μΐ, 0,5 mmol), 10 (+)-dietyyli-L-tartraattia (0,39 ml, 2,3 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (0,27 ml, 0,91 mmol) lisättiin 50°C:ssa. Seosta lämmitettiin 50°C:ssa 90 minuuttia, minkä jälkeeen 0,25 ml liuosta siirrettiin koeputkeen. Tämän putkeen lisättiin myös 25 μΐ kumeenihydroperoksidia (80 %) ja melkein välittömästi tämän jälkeen tässä seoksessa oli 41 % haluttua sulfoksidia, jonka optinen puhtaus oli 69,5 % e.e. Tuotetta ei 15 eristetty.

Esimerkki 9 (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH-bentsimidatsolinatriumsuolan, (-)-(Ia)-Na, asymmetrinen synteesi • · • f t «i /··* 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]- » * 20 lH-bentsimidatsolia liuotettiin 7,5 l:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 31 ml ... (1,7 mmol) vettä. Seokseen lisättiin 860 ml (5,0 mol) (+)-dietyyli-L-tartraattia, 740 • [;·* ml (2,5 mol) titaani(IV)isopropoksidia ja 430 ml (2,5 mol) di-isopropyylietyyliamii- « ί * nia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen suoritettiin 830 ml (4,5 mol) kumeenihydrope- : roksidin (80 %) lisäys 50 minuutin aikana 30°C:ssa. Vielä tunnin jälkeen 30°C:ssa 25 oli reaktio mennyt loppuun. Kiraali- ja akiraalikromatografian analyysit osoittivat, että seoksessa oli 75 % sulfoksidia enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 80 %, 19 % reagoitumatonta sulfidia ja 3,8 % sulfonia. Seos jäähdytettiin 10°C:een ja kun oli j*.t, lisätty 1,5 1 iso-oktaania ja 0,5 1 etyyliasetaattia, uutettiin tuote kolme kertaa ammo- ,·:· niakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 14 1. Yhdistetyt vesifaasit neutra- 30 loitiin lisäämällä 1,5 1 väkevää etikkahappoa. Sen jälkeen jatkokäsittely suoritettiin käyttäen uuttoa, haihdutusta, natriumhydroksidin lisäystä ja kiteytystä, jolloin saa-tiin 0,80 kg otsikon yhdistettä puhtaudella 99,3 % (akiraalianalyysi) ja enantiomee- • · .*** riylimäärällä (e.e.) 99,8 % (kiraalianalyysi). Kokonaissaanto oli 44 %.

·*« * · · f # % ·

Esimerkki 10 18 (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH- bentsimidatsolinatriumsuolan, (+)-(Ia)-Na, asymmetrinen synteesi ' 1 17672 1,6 kg (5,0 mol) 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-5 lH-bentsimidatsolia liuotettiin 6,1 l:aan etyyliasetaattia. Liuokseen lisättiin 31 ml (1,7 mmol) vettä. Seokseen lisättiin 860 ml (5,0 mol) (-)-dietyyli-D-tartraattia, 740 ml (2,5 mol) titaani(lV)isopropoksidiaja 430 ml (2,5 mol) di-isopropyylietyyliamii-nia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin 830 ml (4,5 mol) kumeenihydroperok-sidin (80 %) lisäys 25 minuutin aikana 30°C:ssa. Vielä 30 minuutin jälkeen 10 30°C:ssa oli reaktio kulunut loppuun. Kiraali- ja akiraalikromatografian analyysit osoittivat, että seoksessa oli 71 % sulfoksidia enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 73 %. Seos jäähdytettiin 10°C:een ja kun oli lisätty 1,7 1 iso-oktaania, uutettiin tuote kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 141. Yhdistetyt vesi-faasit neutraloitiin lisäämällä 1,5 1 väkevää etikkahappoa. Sen jälkeen jatkokäsittely 15 suoritettiin käyttäen uuttoa, haihdutusta, natriumhydroksidin lisäystä ja kiteytystä, jolloin saatiin 0,45 kg otsikon yhdistettä puhtaudella 99,9 % (akiraalianalyysi) ja enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 99,8 % (kiraalianalyysi). Kokonaissaanto oli 24,6 %.

Esimerkki 11 (+)-5-metoksi-2-[ [(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli] sulfinyyli]-1 H- • · ' *· '· 20 bentsimidatsolinatriumsuolan, (+)-(Ia). asymmetrinen synteesi ***** • * 6,2 kg (18,8 mol) metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-,···. lH-bentsimidatsolia tolueenisuspensiossa (25 1) kuumennettiin 54°C:een. Vettä (44 . ml, 2,4 mol), (-)-dietyyli-D-tartraattia (2,35 kg, 11,4 mol) ja titaani(IV)isopropoksi- • * - , dia (1,60 kg, 5,6 mol) lisättiin sekoittaen ja sen jälkeen seosta sekoitettiin 54°C:ssa *·* 25 50 minuuttia. Lämpötila saatettiin 30°C:een, minkä jälkeen liuokseen lisättiin N,N- di-isopropyylietyyhamiinia (720 g, 5,6 mol). Sen jälkeen lisättiin kumeenihydrope-roksidia (83,5 %, 3,30 kg, 18,2 mol) ja seosta sekoitettiin tunnin 30°C:ssa. Raaka-tuotteessa osoittautui olevan 7 % sulfidia, 1,2 % sulfonia ja 90,6 % sulfoksidia opti-• *·- sella puhtaudella 94,3 % e.e. Lisättiin ammoniakin vesiliuosta (12,5 %, 20 1). Liuos ! V 30 uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (3 x 20 1). Yhdistettyihin vesiker-* roksiin lisättiin metyyli-isobutyyliketonia (9 1). Vesikerroksen pH säädettiin etikka- ... hapolla ja sen jälkeen kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin metyyli-isobutyyli- **j·. ketonin lisäannoksella (9 1). Natriumsuolan muodostamiseksi lisättiin liuokseen

NaOH:n vesiliuosta (49,6 %, 1,07 kg, 13,2 mol) ja asetonitriiliä (70 1). Liuos väke- «··» · • * 117672 19 voitiin ja tuote alkoi kiteytyä. Jäljestettiin 3,83 kg omepratsolin natriumsuolan (+)-enantiomeeria optisella puhtaudella 99,6 % e.e.

Esimerkki 12 (+)-5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH- 5 bentsimidatsolin, (+)-(Ib), asymmetrinen synteesi

Titaani(IV)isopropoksidia (8,9 ml, 30 mmol) ja vettä (0,54 μΐ, 30 mmol) lisättiin sekoittaen seokseen, jossa oli (+)-dietyyli-L-tartraattia (10,3 ml, 60 mmol) ja mety-leenikloridia (60 ml). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen 5-fluori-2“[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bents-10 imidatsolia (9,9 g, 8,7 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (1,50 ml, 8,7 mmol) lisättiin. Huoneenlämpötilassa lisättiin kumeenihydroperoksidia (tech, 80 %, 6,0 ml, 33 mmol). 3 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa raakaa sulfoksidia, jonka enantiomeeriylimäärä (e.e.) oli 60 %. Puhdistuksen jälkeen piigeelillämeta-noli/metyleenikloridilla eluenttina, jota seurasivat toistuvat kiteytykset etanolista, 15 saatiin 1,1 g (11 %) otsikon yhdistettä enantiomeeriylimäärällä 98,6 %.

Esimerkki 13 (-)-5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin, (-)-(Ib), asymmetrinen synteesi « * • > < • · * 5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia 20 (15,0 g, 45 mmol) suspendoitiin tolueeniin (60 ml). Vettä (34 μ1, 1,9 mmol) (-)-di- etyyli-D-tartraattia (1,60 ml, 9,3 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (1,3 ml, 4,5 • · **·· mmol) lisättiin sekoittaen 50°C:ssa. Seosta sekoitettiin 40°C :ssa 50 minuuttia ja sen : * jälkeen N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (0,79 ml, 4,5 mmol) lisättiin. Lämpötila • · V säädettiin 35°C:een ja sen jälkeen kumeenihydroperoksidia (83 %, 8,1 ml, 45 mmol) 25 lisättiin. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 35°C:ssa. Raakaseoksessa osoittautui ole- ; van 6,5 % sulfidia, 2,7 % sulfonia ja 90 % sulfoksidia optisella puhtaudella 87,7 % e.e. Tuote alkoi kiteytyä hapetuksen aikana ja jäljestettiin reaktioseoksesta suodat-"... tamalla. Saatiin 11,7 g haluttua tuotetta optisella puhtaudella 98,8 % e.e. Aineessa näytti myös olevan 2,2 % sulfidia ja 0,9 % sulfonia. Saanto: 71,2 %.

• · ♦ ψ · * m · *· « »·« • · • · * 9 * · · # »

Esimerkki 14 20 117672 (-)-5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfuiyyli]-lH- bentsimidatsolin, (-)-(Ib), asymmetrinen synteesi 5,0 g (15 mmol) 5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-5 IH-bentsimidatsolia sekoitettiin tolueenin (30 ml) kanssa. Seokseen lisättiin 32 μΐ (1,8 mmol) vettä, 1,3 ml (7,6 mmol) (-)-dietyyli-D-tartraattia ja 0,90 ml (3,0 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytettiin sen jälkeen 30°C:een. Sen jälkeen liuokseen lisättiin 2,8 ml (15 mmol) kumeenihyd-roperoksidia (80 %). Seosta sekoitettiin tunnin 30°C:ssa ja jäähdytettiin sen jälkeen 10 0°C:een. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia (20 ml) ja saatu liuos uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 60 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä 17 ml väkevää etikkahappoa ja uutettiin sitten :f etyyliasetaatilla (4 x 60 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja poistettiin sen jälkeen, jolloin saatiin raakatuote, jonka optinen puhtaus oli 59 % e.e.

15 Jäännös, öljy (3,2 g) liuotettiin asetoniin (8 ml). Muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Saatiin 1,6 g raakaa tuotetta, joka muodostui halutusta yhdisteestä valkoisena kiintoaineena. Optinen puhtaus osoittautui olevan 87 % e.e.

Esimerkki 15 (+)-5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH- • · *· 20 bentsimidatsolin, (+)-(Ib), asymmetrinen synteesi t * * * * * • 5-fluori-2-[[(4-syklopiOpyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia ,··, (3,6 kg, 10,9 mol) suspendoitiin tolueeniin (15 1). Vettä (8,9 ml, 0,49 mol) (+)-di- ··’* etyyli-L-tartraattia (460 g, 2,2 mol) ja titaani(IV)isopropoksidia (310 ml, 0,49 mol) * * - *. v lisättiin sekoittaen 40°C:ssa. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa 50 minuuttia ja sen jälkeen *** 25 lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (190 ml, 1,09 mol). Lämpötila säädettiin 30°C:een ja sen jälkeen lisättiin kumeenihydroperoksidia (83 %, 2,0 kg, 11 mol) ja hapetus saatettiin loppuun 30 minuutin sisällä. Raakaseos osoittautui sisältävän 8,9 % sulfidia, 3,3 % sulfonia ja 87 % sulfoksidia optisella puhtaudella 86 % e.e. Tuote • *·- alkoi kiteytyä hapetuksen aikana ja järjestettiin reaktioseoksesta suodattamalla.

*/:’ 30 Saatiin 2,68 kg tuotetta optisella puhtaudella 96 % e.e. Ilmeni myös, että aine sisälsi · 2,3 % sulfidia ja 1,7 % sulfonia. Tuote uudelleenkiteytettiin metanoli/tolueenista.

Saatiin 1,66 kg (saanto: 44 %) haluttua tuotetta optisella puhtaudella 99,7 %. Sulfi-din ja sulfonin pitoisuus oli alle 0,1 % ja vastaavasti 0,3 %.

• · * * « ·· * · · * * (-)-5-fluori-2-[[(4-syklopropyylimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH- bentsimidatsolin, (-)-(Ib), asymmetrinen synteesi 117672 ; 21

Esimerkki 16 5-fhiori-2-[[(4-syklopropyylirnetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia 5 (3,6 kg, 10,9 mol) suspendoitiin tolueenin (14,4 1). Vettä (10 ml, 0,55 mol), (-)-di- etyyli-D-tartraattia (460 g, 2,2 mol) ja titaani(IV)isopropoksidia (310 g, 1,10 mol) lisättiin sekoittaen 40°C:ssa. Seosta sekoitettiin 40°C:ssa 50 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin N,N-di-isopropyylietyyliamiinia (190 ml, 1,1 mol). Lämpötila säädettiin 35°C:een ja sen jälkeen lisättiin kumeenihydroperoksidia (83 %, 2,0 kg, 11 mol).

10 Seosta sekoitettiin tunnin 35°C:ssa. Raaka seos osoittautui sisältävän 8,7 % sulfidia, 4,8 % sulfonia ja 85 % sulfoksidia optisella puhtaudella 78 % e.e. Tuote alkoi kiteytyä hapetuksen aikana ja eristettiin reaktioseoksesta suodattamalla. Saatiin 2,78 kg tuotetta optisella puhtaudella 97 % e.e. Aine osoittautui myös sisältävän 1,9 % sulfidia ja 2,5 % sulfonia. Tuote uudelleenkiteytettiin metanoli/tolueenista. Saatiin 1,67 15 kg (saanto 44 %) haluttua tuotetta likaisen valkoisina kiteinä, 99,8 % (e.e.). Sulfidin ja sulfonin pitoisuus oli alle 0,1 % ja vastaavasti 0,6 %.

Esimerkki 17 (+)-5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin, (+)-(lc), asymmetrinen synteesi e1 2-.·· ·3: 20 3,4 g (9,1 mmol) 5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyy- ··1 .... li]tio]-lH-bentsimidatsolia suspendoitiin tolueenin (20 ml). Seokseen lisättiin 41 μΐ .···. (2,3 mmol) vettä, 1,7 ml (10 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 1,3 g (4,6 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja sen jälkeen lisättiin 0,78 ml (4,5 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia. Seos jäädytettiin 25 30°C:een ja tolueenia (10 ml) lisättiin. Seokseen lisättiin sen jälkeen 1,7 ml (80 %, 9,2 mmol) kumeenihydroperoksidia. Muutaman minuutin jälkeen lisättiin enemmän tolueenia (70 ml) ja tunnin jälkeen 30°C:ssa oli seoksessa 12,5 % sulfidia, 4,5 % sulfonia ja 84 % sulfoksidia optisella puhtaudella 95,6 % e.e. Seos jäähdytettiin \ 1·- huoneenlämpötilaan ja muodostunut sakka poistettiin suodattamalla. Saatiin 2,5 g i’:' 30 halutun yhdisteen raakatuotetta kiinteänä aineena, jonka optinen puhtaus osoittautui *- olevan 98,2 % e.e.

*···' 7 1 1 * 2 * · · • · ψ ψ · 3 ♦ (-)-5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyy1i)metyyli]sulfmyyli]- lH-bentsimidatsolin, (-)-(Ic), asymmetrinen synteesi 22 117672

Esimerkki 18

Titaani(IV)isopropoksidia (7,5 ml, 25 mmol) ja vettä (0,45 ml, 25 mmol) lisättiin 5 sekoittaen seokseen, jossa oli (-)-dietyyli-D-tartraattia (8,6 ml, 50 mmol) ja metylee-nikloridia (50 ml). Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen lisättiin 5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyy- li]tio]-lH-bentsimidatsolia (9,3 g, 25 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinia (1,25 ml, 7,2 mmol). Lisättiin huoneenlämpötilassa kumeenihydroperoksidia (tek, 80 %, 5,1 10 ml, 27 mmol) ja reagoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Raakatuotteessa oli raakaa sulfoksidia enantiomeerisella ylimäärällä (e.e.) 71 %. Puhdistuksen jälkeen piigeelillä metanoli/metyleenikloridilla eluenttina, jota seurasi toistuvat kiteytykset etanolista, saatiin 2,9 g (30 %) otsikon yhdistettä enantiomeeriylimäärällä 99,4 %.

Esimerkki 19 15 (-)-5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-IH-bentsimidatsolin, (-)-(Ic), asymmetrinen synteesi 4,7 g (12,5 mmol) 5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)me- tyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml). Liuokseen li- :sättiin 80 μΐ (4,5 mmol) vettä, 3,2 ml (19 mmol) (-)-dietyyli-D-tartraattia ja 2,2 ml • · * 20 (7,5 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia refluksoiden ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. 0,88 ml (5,0 mmol) N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinia lisättiin ja seosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia. 2,15 ml (12 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin ja 2 tunnin jälkeen huoneenlämpö-tilassa oli seoksessa 23 % sulfidia ja 72 % sulfoksidia optisella puhtaudella 88 % 25 e.e. Seokseen lisättiin metyleenikloridia (100 ml) ja saatu liuos uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 300 ml. Yhdistetyt vesi-kerrokset neutr aloitiin lisäämällä 50 ml väkevää etikkahappoa, minkä jälkeen valkoisia kiteitä alkoi saostua. Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä • · • *’ ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,34 g (48 %) valkoisia otsikon yhdisteen kiteitä, joissa :r 30 oli 1,5 % sulfidia ja 1,8 % sulfonia optisella puhtaudella 92 % e.e.

• · t · « * * • * • * · >·* • · • # · (+)-5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]- lH-bentsimidatsolin, (+)-(Ic), asymmetrinen synteesi 23 117672

Esimerkki 20 4,7 g (12,5 mmol) 5-karbometoksi-6-metyyli-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyy1i)me-5 tyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin metyleenikloridiin (100 ml). Liuokseen lisättiin 80 μΐ (4,5 mmol) vettä, 3,2 ml (19 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 2,2 ml (7,5 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia refluksoiden ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. 1,1 ml (6,3 mmol) N,N-di-isopro-pyylietyyliamiinia lisättiin ja seosta sekoitettiin sitten 30 minuuttia. 2,15 ml (12 10 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin ja 2 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 19 % sulfidia ja 77 % sulfoksidia optisella puhtaudella 90 % e.e. Seokseen lisättiin metyleenikloridia (100 ml) ja saatu liuos uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 300 ml. Yhdistetyt vesi-kerrokset neutraloitiin lisäämällä väkevää etikkahappoa (50 ml), jolloin saatiin 15 kiteitä. Kiteet poistettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,29 g (68 %) otsikon yhdisteen valkoisia kiteitä optisella puhtaudella 93 % e.e. Aine sisälsi myös 2,2 % sulfidia ja 0,9 % sulfonia.

Esimerkki 21 .·. : (-)-2-[[[3-metyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-pyridinyyli]metyyli]sulfinyylil-lH- * · * 20 bentsimidatsolin, (-)-(Id), asymmetrinen synteesi • * ...

• * * 2,1 g (6,0 mmol) (-)-2-[[[3-metyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-pyridinyyli]metyyli]-:*]*: tio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin tolueeniin (50 ml). Liuokseen lisättiin 65 μΐ (3,6 mmol) vettä, 2,6 ml (15,0 mmol) (+)-dietyyli-D-tartraattia ja 1,8 ml (6,0 mmol) ti- • taani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytettiin * 25 sen jälkeen huoneenlämpötilaan. 1,65 ml (6,0 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamii-nia ja 1,1 ml (6,0 ml) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin. 16 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 11 % sulfidia, 7 % sulfonia ja 78 % ,, sulfoksidia akiraali HPLC:n mukaan. Seokseen lisättiin 50 ml tolueenia ja saatua * * •'1' liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuu- * « *·* t 30 della 150 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä väkevää etikkahappoa ··· : (30 ml). Sen jälkeen jatkokäsiteltiin käyttäen uuttoa, haihdutusta ja liekkikromato- .***; grafiaa, jolloin saatiin 1,2 g otsikon yhdistettä puhtaudella 99,9 % (akiraalianalyysi) • · · ja enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 55 % (kiraalianalyysi). Kun jäännöstä oli käsitelty *···’ asetonitriilillä, saatiin sakka, joka poistettiin suodattamalla. Suodatteen haihdutus M·*· * * ; 24 117672 antoi öljyn, jolla oli parantunut optinen puhtaus. Toistamalla tämä menettely muuta-mia kertoja saatiin 0,63 g (29 %) haluttua yhdistettä öljynä, jonka optinen puhtaus oli 99,5 % e.e.

Esimerkki 22 5 (+)-2-[[[3-metyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)“2-pyridinyyli]metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin, (+)-(Id), asymmetrinen synteesi 2.1 g (6,0 mmol) 2-[[[3-metyyli-4-(2,2,2-trifluorietoksi)-2-pyridinyyli]metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin tolueeniin 50 ml. Liuokseen lisättiin 65 μΐ (3,6 mmol) vettä, 2,6 ml (15,0 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 1,8 ml (6,0 mmol) ti- 10 taani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. 1,05 ml (6,0 mmol) N,N-di-isopTOpyylietyyliamii-nia ja 1,1 ml (6,0 ml) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin. 16 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 13 % sulfidia, 8 % sulfonia ja 76 % sulfoksidia akiraali HPLC.n mukaan. Seokseen lisättiin tolueenia (50 ml) ja saatua 15 liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 150 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä väkevää etikkahappoa (30 ml). Sen jälkeen jatkokäsiteltiin käyttäen uuttoa, haihdutusta ja liekkikromato-grafiaa, jolloin saatiin 0,85 g otsikon yhdistettä, jonka puhtaus oli 99,9 % (akiraali-analyysi) ja enantiomeeriylimäärällä (e.e.) 46 % (kiraalianalyysi). Kun jäännöstä oli 20 käsitelty asetonitriilillä, saatiin sakka, joka poistettiin suodattamalla. Suodatteen haihdutus antoi öljyn, jolla oli parantunut optinen puhtaus. Toistamalla tämä menet-tely muutamia kertoja saatiin 0,31 g (14 %) haluttua yhdistettä öljynä, jonka optinen .···. puhtaus oli 99,6 % e.e.

* · ··· ·· : Esimerkki 23 • - * • * * • · * 25 (-)-5-difIuorimetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsolin, (-)-(Ie), asymmetrinen synteesi 1.1 g (3,0 mmol) 5-difluorimetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]- • *·· IH-bentsimidatsolin liuotettiin metyleenikloridiin (25 ml). Liuokseen lisättiin 20 μΐ :T (1,1 mmol) vettä, 0,81 ml (4,7 mmol) (-)-dietyyli-D-tartraattiaja 0,56 ml (1,9 mmol) ’ 30 titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 4 minuuttia refluksoiden ja jäähdytet- ... tiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 0,22 ml (1,3 mmol) N,N- • * *·”’ di-isopropyylietyyliamiinia ja sitten 0,57 ml (80 %, 3,1 mmol) kumeenihydroperok- sidia (80 %). 21 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 10 % sulfidia ja ·:·*. 89 % sulfoksidia optisella puhtaudella 86 % e.e. Seokseen lisättiin metyleenikloridia 117672 25 (25 ml) ja saatua liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 300 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä 25 ml väkevää etikkahappoa ja uutettiin sitten metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Jäännös, öljynä (1,16 g) liuotettiin kuumaan asetonitriiliin (20 ml). Muodostui valkoinen sak-5 ka, kun liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja saatiin 0,35 g (29 %) haluttua yhdistettä suodattamalla. Saatiin myös 0,71 g haluttua yhdistettä alemmalla optisella puhtaudella suodatteesta haihduttamalla sitä. Kiteiden ja suodatteen optinen puhtaus osoittautui olevan 97,4 % e.e. ja vastaavasti 75 % e.e.

Esimerkki 24 10 (+)-5-difluorimetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi“2-pyridinyyli)metyyli]sulfmyyli]-lH- bentsimidatsolin, (+)-(Ie), asymmetrinen synteesi 1.1 g (3,0 mmol) 5-difluorimetoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia liuotettiin metyleenikloridiin (25 ml). Liuokseen lisättiin 20 μΐ (1,1 mmol) vettä, 0,81 ml (4,7 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 0,56 ml (1,9 15 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia refluksoiden ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin 0,22 ml (1,3 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja sitten 0,57 ml (80 %, 3,1 mmol) kumee-nihydroperoksidia (80 %). 21 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 8 % sulfidia, 92 % sulfoksidia optisella puhtaudella 87 % e.e. Seokseen lisättiin mety-20 leenikloridia (25 ml) ja saatua liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuok-sella (12 %) kokonaistilavuudella 300 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin ··· lisäämällä 25 ml väkevää etikkahappoa ja uutettiin sitten metyleenikloridilla (3 x .···. 100 ml). Liuotin poistettiin ja jäännös, öljynä (0,86 g) liuotettiin kuumaan asetonit- riihin (20 ml). Muodostui valkoinen sakka, kun liuos jäähdytettiin huoneenlämpöti- • «* ", . 25 laan ja saatiin 0,36 g (30 %) haluttua yhdistettä suodattamalla. Saatiin myös 0,48 g ’·* haluttua yhdistettä alemmalla optisella puhtaudella suodatteesta haihduttamalla sitä.

Kiteiden ja suodatteen optinen puhtaus osoittautui olevan 97,4 % e.e. ja vastaavasti 78 % e.e.

:·. Esimerkki 25 • ·« • ·· 30 (-)-2-[[[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-2-pyridinyyli)metyyli]sulfinyyli]-lH- ·*· bentsimidatsolin, (-)-(If), asymmetrinen synteesi • ·· 2.1 g (6,3 mmol) 2-fH4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]- :*** lH-bentsimidatsolin liuotettiin 50 ml tolueenia. Liuokseen lisättiin 40 μΐ (2,2 mmol) ·:··. vettä, 1,6 ml (9,4 mmol) (-)-dietyyli-D-tartraattiaja 1,1 ml (3,8 mmol) titaani(IV)- 26 117672 isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneenlämpötilaan. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,1 ml (6,0 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin. 2 tunnin sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 9 % sulfidia, 94 % sulfonia ja 86 % sulfoksidia 5 akiraali-HPCL mukaan. Seokseen lisättiin tolueenia (50 ml) ja saatua liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 150 ml.

Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä väkevää etikkahappoa (30 ml). Sen jälkeen jatkokäsiteltiin käyttäen uuttoa, haihdutusta ja liekkikromatografiaa, jolloin saatiin 1,62 g otsikon yhdistettä puhtaudella 99,9 % (akiraalianalyysi) ja enantio-10 meeriylimäärällä (e.e.) 90 % (kiraalianalyysi). Kun ainetta oli käsitelty asetonitrii-lillä saatiin sakka, joka voitiin poistaa suodattamalla. Suodatteen väkevöinti antoi 1,36 g (60 %) otsikon yhdistettä öljynä optisella puhtaudella 91,5 % e.e.

Esimerkki 26 (+)-2-[[[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]sulfinyyli]-1H-15 bentsimidatsolin, (+)-(lf), asymmetrinen synteesi 2,1 g (6,3 mmol) 2-[[[4-(3-metoksipropoksi)-3-metyyli-2-pyridinyyli]metyyli]tio]- lH-bentsimidatsolin liuotettiin 50 ml tolueenia. Liuokseen lisättiin 40 μΐ (2,2 mmol) vettä, 1,6 ml (9,4 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 1,1 ml (3,8 mmol) titaani(IV)-isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja jäähdytettiin sen jälkeen 20 huoneenlämpötilaan. 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 1,1 ml ·*’*; (6,0 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin liuokseen. 2 tunnin sekoituksen • · 9 jälkeen huoneenlämpötilassa oli seoksessa 9 % sulfidia, 4 % sulfonia ja 85 % sul-.···. foksidia HPCL:n mukaan. Seokseen lisättiin tolueenia (50 ml) ja saatua liuosta uutettiin kolme kertaa ammoniakin vesiliuoksella (12 %) kokonaistilavuudella 150 • · - . 25 ml. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin lisäämällä väkevää etikkahappoa (30 ml).

*** Sen jälkeen jatkokäsiteltiin käyttäen uuttoa, haihdutusta ja liekkikromatografiaa, jolloin saatiin 1,63 g otsikon yhdistettä puhtaudella 99,9 % (akiraalianalyysi) ja enantiomeeriylimäärällä(e.e.)91%(kiraalianalyysi).Kunainettaolikäsiteltyase-tonitiidillä saatiin sakka, joka voitiin poistaa suodattamalla. Suodatetta väkevöimällä • *·* 30 saatiin 1,1 g (49 %) otsikon yhdistettä öljynä optisella puhtaudella 96,0 % e.e.

··» • * t · # • » t · · * * * · ·»· • · · , • · · · - ' • · a

Esimerkki 27 27 117672 (-)-2-[2-(N-isobutyyli-N-metyyliamino)bentsyylisulfonyyli]bentsimidatsolin, (-)-(Ig), asymmetrinen synteesi 2,0 g (6,1 mmol) 2-[2-(N-isobutyyli-N-metyyliamino)bentsyylitio]bentsimidatsolia 5 liuotettiin tolueeniin (6 ml). Sekoittaen lisättiin 40 μΐ (2,2 mmol) vettä, 1,6 ml (9,3 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia ja 1,1 ml (3,7 mmol) titaani(IV)isopropoksidia 50°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa tunnin ja sen jälkeen 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 30°C:een, minkä jälkeen 1,1 ml (6,1 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisät-10 tiin. Seosta sekoitettiin 30°C:ssa 50 minuuttia. Reaktioseoksen analyysi osoitti, että muodostuneen sulfoksidin optinen puhtaus oli 92 % e.e. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja laimennettiin pienellä määrällä metyleenikloridia. Kolonnikromato-grafoimalla [piigeeli, eluoiden 4 %: 11a MeOH/CH2Cl2(NH3 kyllästynyt)] saatiin öljy, joka uudelleen kromatografoitiin (piigeeli, eluoiden 20 % EtOAc/heksaani).

15 Saatu (1,6 g) raakatuote, öljynä käsiteltiin pienellä määrällä asetonitriiliä optisen puhtauden parantamiseksi. Muodostunut sakka (270 mg) poistettiin suodattamalla. Suodatteen liuotin poistettiin, jolloin saatiin 1,2 g haluttua yhdistettä öljynä. Aineen optinen puhtaus oli 96 % e.e.

Esimerkki 28 • * • # ♦ *·,*' 20 (+)-2-[2-(N-isobutyyli-N-metyyliamino)bentsyylisulfonyyli]bentsimidatsolin, (+)- • * *»··' (Ig), asymmetrinen synteesi ·♦··* ·*"; 2,0 g (6,1 mmol) 2-[2-(N-isobutyyli-N-metyyliamino)bentsyylitio]bentsimidatsolia y.' liuotettiin tolueeniin (6 ml). Sekoittaen lisättiin 40 μΐ (2,2 mmol) vettä, 1,6 ml (9,3 mmol) (-)-dietyyli-D-tartraattiaja 1,1 ml (3,7 mmol) titaani(lV)isopropoksidia · 25 50°C:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 50°C:ssa tunnin ja sen jälkeen 0,53 ml (3,0 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 30°C:een, minkä jälkeen 1,1 ml (6,1 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisättiin. Seosta sekoitettiin 30°C:ssa 50 minuuttia. Reaktioseoksen analyysi osoitti, että i« : ’· muodostuneen sulfoksidin optinen puhtaus oli 91 % e.e. Seos jäähdytettiin huoneen- ··· *t· 30 lämpötilaan ja laimennettiin pienellä määrällä metyleenikloridia, Kolonnikromato- : grafoimalla [piigeeli, eluoiden 4 %:lla MeOH/CH2Cl2(NH3 kyllästynyt)] saatiin ... raakatuote Öljynä. Ainetta käsiteltiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (10 % •

EtOAc). Muodostunut sakka (140 mg) poistettiin suodattamalla. Suodatteen liuotin • · · • · · t ··· - » · 117672 28 poistettiin Jolloin saatiin 0,95 g haluttua yhdistettä öljynä. Aineen optinen puhtaus oli 96 % e.e.

Esimerkki 29 2-[(4-metoksi-6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]pyridin-9-yyli)sulfmyyli]-lH-5 bentsimidatsolin, (Ih), kahden stereoisomeerin asymmetrinen synteesi

Seuraavassa esimerkissä kutsutaan otsikon yhdisteen ensimmäistä diastereomeeria, joka on eluoitu suoralla faasilla (piigeeli) diastereomeeriksi Aja toista diastereo-meeriksi B.

Synteesi: 0,51 g (1,57 mmol) 2-[(4-metoksi-6,7,8,9-tetrahydro-5H-syklohepta[b]py-10 ridin-9-yyli)tio]-lH-bentsimidatsolin rasemaattia suspendoitiin 20 ml:aan tolueenia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen lisättiin 0,34 g (1,6 mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattia, 7 μΐ (0,4 mmol) vettä ja 0,22 g (0,78 mmol) titaani(IV)isopropoksidia. Seosta sekoitettiin 50°C:ssa 50 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin 100 mg (0,78 mmol) N,N-di-iso-propyylietyyliamiinia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen suoritettiin 0,33 g:n (160 15 mmol) kumeenihydroperoksidia (80 %) lisäys 5 minuutin aikana huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Otsikon yhdisteen stereoisomeerinen seos raakaseoksessa oli seuraava; diastereomeerien suhde oli 4:3 diastereomeerin A eduksi. Diastereomeerin A (-)-enantiomeerin opti- r nen puhtaus oli 76 % e.e. ja diastereomeerin B (+)-enantiomeerin optinen puhtaus • * · \99 20 oli 68 % e.e. Tuoteseos pestiin vedellä (3 x 25 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja *···. sen jälkeen liuotin poistettiin. Jäännöksen (metanoli/metyleenikloridi 0-5 %) liekki- • * · · ' ' kromatografoinnilla saatiin 0,25 g (47 %) enantiomeerisesti rikasta diastereomeeri- :... sulfoksidia siirappina.

»« * t J I*

Diastereomeerien erotus: Toistuva kromatografinen preparointi (metanoli-metylee- * 25 nikloridi 0-5 %) antoi tulokseksi molempien diastereomeerien erotuksen. Sitten diastereomeerin A (-)-enantiomeeri saatiin siirappina (0,14 g) optisella puhtaudella 77 % e.e. Diastereomeerin B (+)-enantiomeeri saatiin siirappina (0,085 g) optisella puhtaudella 68 % e.e. Diastereomeerissä B oli kuitenkin epäpuhtautena noin 10 % : * diastereomeeria A.

• · · • · • * * * 30 Optinen puhdistus: Diastereomeerin A (-)-enantiomeerin optinen puhtaus parani li sättäessä noin 2 ml asetonitriiliä diastereomeerin A enantiomeerisesti rikkaaseen i · preparaattiin (0,14 g). Yön yli tapahtuneen sekoituksen jälkeen muodostunut sakka ;*’* (melkein raseeminen diastereomeeri A) poistettiin suodattamalla ja suodatteen liuo- * * * ..... tin poistettiin kalvohaihdutuksella. Siten saatiin 85 mg diastereomeerin A (-)-enan- 117672 29 tiomeeria siirappina optisella puhtaudella 88 % e.e. Diastereomeerin B (+)-enantio-meerin optinen puhtaus parani samalla tavoin. Sitten saatiin lisäämällä asetonitriiliä (2 ml) enantiomeerisesti rikkaaseen diastereomeerin B valmisteeseen (0,085 g) ja sekoittamalla sen jälkeen yön yli sakka, joka poistettiin suodattamalla. Saatiin 0,050 5 g diastereomeerin B (+)-enantiomeeria optisella puhtaudella 95 % e.e.

Esimerkissä 11 on selostettu esillä olevan keksinnön parasta suoritusmuotoa.

Vertailuesimerkki A

5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidat-solin hapetus käyttäen tert.butyylihydroperoksidia neutraaleissa olosuhteissa. (Tämä 10 menetelmä on sen menetelmän mukainen, jota on käytetty julkaisussa Euro. J. Biochein. 166 (1987) 453-459 ja selostettu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188)

Vettä (90 μΐ, 5 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on (+)-dietyyli-L-tartraattia (1,7 ml, 10 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (1,5 ml, 5 mmol) 50 15 ml:ssa metyleenikloridia. 20 minuutin jälkeen 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dime-tyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia (6,6 g, 5 mmol) liuotettiin reak-tioseokseen ja liuos jäähdytettiin -20°C:een. Tert.butyylihydroperoksidin 3 M liuosta tolueenissa (1,8 ml, 5,5 mmol) lisättiin ja seosta pidettiin -20°C:ssa 120 tuntia. Tämän jälkeen seoksessa oli 28 % sulfidia (lähtöaine), 8,6 % sulfonia, 30,6 % sul-20 foksidin (-)-enantiomeeria ja 28,1 % sulfoksidin (+)-enantiomeeria (so. ee = 4 %).

# · '··*, Samantapaisessa kokeessa, joka suoritettiin +8°C:ssa 7 tuntia oli seoksessa 32,4 % lf«*a * sulfidia, 8,7 % sulfonia, 24,6 % sulfoksidin (-)-enantiomeeria ja 26,7 % sulfoksidin (+)-enantiomeeria (so. ee = 4%).

»I

• » ♦ ·

,♦,· Vertailuesimerkki B

• · * 25 5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyy1i]tio]-lH-bentsimidat-solin hapetus käyttäen kumeenihydiOperoksidia-22°C:ssa lisäämättä emästä. (Hape-tusmenetelmää on selostettu julkaisussa Tetrahedron (1987), 43, 5135) ·♦ * v * · - ]... Koe suoritettiin käyttäen samoja olosuhteita kuin vertailussa A sillä erotuksella, että . kumeenihydroperoksidia käytettiin tert.butyylihydroperoksidin sijasta. 120 tunnin *** 30 jälkeen -22°C:ssa oli seoksessa 29 % sulfidia, 3,8 % sulfonia, 29,1 % sulfoksidin (-)- enantiomeeria ja 35,5 % sulfoksidin (+)-enantiomeeria (so. ee = 10 %).

• · * ····.

117672 . h ή . 30

Vertailuesimerltki C

5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidat-solin hapetus käyttäen kumeenihydroperoksidia neutraaleissa olosuhteissa

Vettä (450 μΐ, 25 mmol) lisättiin huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on (+)-di-5 etyyli-L-tartraattia (8,5 ml, 50 mmol) ja titaani(IV)isopropoksidia (7,4 ml, 25 mmol) 50 ml:ssa metyleenikloridia. 20 minuutin jälkeen lisättiin 5-metoksi-2-[[(4-metoksi- 3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidatsolia (8,2 g, 25 mmol) ja seos jaettiin kolmeen annokseen. Yhteen annokseen lisättiin kumeenihydroperoksidia (1,7 ml, 80 %:n liuos, 9,2 mmol) huoneenlämpötilassa ja näyte poistettiin 3 tun-10 nin ja 20 minuutin jälkeen. Seoksessa oli 29,4 % sulfidia, 6,3 % sulfonia, 22,0 % sulfoksidin (-)-enantiomeeria ja 35 % sulfoksidin (+)-enantiomeeria (so. ee = 23 %).

Vertailuesimerkki D

5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)metyyli]tio]-lH-bentsimidat-solin hapetus käyttäen kumeenihydroperoksidia ja lisäämällä emästä, esillä olevan 15 keksinnön erään piirteen mukaisesti.

Koe suoritettiin käyttäen samoja olosuhteita kuin vertailussa C sillä lisäyksellä, että yksi ekvalentti di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin yhdessä kumeenihydroperoksidin kanssa. 3 tunnin ja 20 minuutin jälkeen oli seoksessa 17,2 % sulfidia, 3,5 % sulfonia, » ‘ 8,7 % sulfoksidin (-)-enantiomeeriaja 69,3 % sulfoksidin (+)-enantiomeeria (so. ee = 20 78 %).

... Vertailuesimerkki E

« * " ; ’·- (+)-2-[5-(3,5-dimetyylipyratsoli-l-yyli)pentyylisulfinyyli]tio]4,5-difenyyli-imidat- ;V solin asymmetrinen synteesi 0,8 g (1,9 mmol) 2-[5-(3,5-dimetyylipyratsoli-l-yyli)pentyylitio]4,5-difenyyli-imi- 25 datsoli liuotettiin tolueeniin (20 ml). Liuos väkevöitiin rotavaporissa, kunnes puolet tilavuudesta oli poistunut. Seokseen lisättiin 20 μΐ (1,1 mmol) vettä, 1,0 g (4,8 : mmol) (+)-dietyyli-L-tartraattiaja 0,54 g (1,9 mmol) titaani(IV)isopropoksidia mai- »** *4· nitussa järjestyksessä. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa ja sen jälkeen li- ♦ · # * ... : sättim 0,25 g (1,9 mmol) Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin sen μ*» 30 jälkeen huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen 0,36 g (80 %, 1,9 mmol) t f ··· T. kumeenihydroperoksidia lisättiin. Seosta sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja 1... sen jälkeen näytti siltä, että reaktio oli mennyt loppuun. Liuos pestiin vedellä (2 ml) r«»l' * * 31 117672 ja sen jälkeen orgaaninen kerros poistettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kro-matografoimalla piigeelillä (metanoli-metyleenikloridi 0-5 %). Saatiin 0,7 g haluttua tuotetta öljynä, jonka optiseksi puhtaudeksi osoittautui 87 % e.e.

Vertailuesimerkki F

5 (-)-2-[5-(3,5-dimetyylipyratsoli-l-yyli)pentyylisulfinyyli]-4,5-difenyyli-imidatsolin asymmetrinen synteesi 1,5 g (3,6 mmol) 2-[5-(3,5-dimetyylipyratsoli-l-yyli)pentyylitio]-4,5-difenyyli-imi-datsolia liuotettiin tolueeniin (40 ml). Liuos väkevöitiin rotavaporissa, kunnes puolet tilavuudesta oli poistunut. Seokseen lisättiin 38 μΐ (2,1 mmol) vettä, 1,85 g (9,0 10 mmol) (-)-dietyyli-L-tartraattiaja 1,01 g (3,6 mmol) titaani(IV)isopropoksidia mainitussa järjestyksessä. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 50°C:ssa. Seos jaettiin kahteen osaan ja sen jälkeen lisättiin 0,23 g (1,9 mmol) N,N-di-isopropyylietyyliamiinia puoleen seokseen. Seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneenlämpötilassa 15 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 0,35 g (80 %, 1,8 mmol) kumeenihydroperoksidia. Seosta 15 sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen näytti siltä, että reaktio oli mennyt loppuun. Liuosta sekoitettiin veden (2 ml) kanssa ja sen jälkeen orgaaninen kerros poistettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piigeelillä (metanoli-metyleenikloridi 0-5 %). Saatiin 0,65 g haluttua tuotetta Öljynä, jonka optiseksi puhtaudeksi osoittautui 92 % e.e.

* * 20 Johtopäätös: * · · * * • ·

Esimerkit osoittavat, että korkein enantiomeeriylimäärä saadaan ottaen huomioon • ... kaikki keksinnön piirteet. Emäslisäys hapetuksen aikana on olennaista korkealle ’;·* enantioselektiivisyydelle keksinnön erään piirteen mukaisesti. Mutta korkea enan- : tiomeeriylimäärä voidaan myös aikaansaada keksinnön erään toisen piirteen mukai- 25 sesti, mikäli ainesosien lisäysjärjestystä reaktioastiaan muutetaan ja vaihtoehtoisesti ottaen huomioon aika ja/tai lämpötila kiraalititaanikompleksin valmistuksen aikana. Kiraalititaanikompleksin valmistus suoritetaan edullisesti prokiraalisulfidin läsnä ollessa ja korotetussa lämpötilassa sekä pidennetyn ajan.

• *

Enantiomeenylimäärään määrittäminen esimerkeissä ia vertailuesimerkeissä • · ♦ • · 30 Enantiomeerisen ylimäärän arvo kussakin esimerkissä yllä ilmaisee kunkin saadun enantiomeerin suhteelliset määrät. Arvo määritellään kahden enantiomeerin suhteel- • · * ♦ listen prosentuaalisten määrien välisenä erona. Siten esim., kun muodostuneen sul- • · · • * * * * * .

• * · · · * t ; 32 117672 foksidin (-)-enantiomeerin prosentuaalinen määär on 97,5 % ja (+)-enantiomeerin prosentuaalinen määrä 2,5 %, on enantiomeerin ylimäärä (-)-enantiomeerille 95 %.

Saadun sulfoksidin enantiomeerikoostumus on määritetty kiraalisuurtehonestekro-matografialla (HPLC), joko Chiralpak AD® -kolonnilla tai Chiral AGP® -kolonnil-5 la alla olevissa olosuhteissa, jotka on määritelty kullekin yhdisteelle:

Kaavan Ia yhdiste

Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluentti iso-heksaani (100 ml), etanoli (100 ml) ja etikkahappo (10 μΐ)

Virtaus 0,5 ml/min 10 Injisoitu tilavuus 50 μΐ

Aallonpituus 302 nm (+)-enantiomeerin viiveaika 4,0 minuuttia (-)-enantiomeerin viiveaika 5,8 minuuttia 15 Kaavan Ib yhdiste

Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluentti iso-heksaani (125 ml), 2-propanoli (25 ml), etanoli (50 ml) ja etikkahappo (30 μΐ)

Virtaus 0,4 ml/min • · \ 20 Injisoitu tilavuus 50 μΐ

Aallonpituus 287 nm ·:··: (+)-enantiomeerin viiveaika 6,5 minuuttia .*·*. (-)-enantiomeerin viiveaika 13,8 minuuttia

• · · J

• · • * ^ Kaavan Ie yhdiste • * * I f * , f 25 Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluentti iso-heksaani (100 ml), etanoli (100 ml) ja etikkahappo (10 μΐ)

Virtaus 0,4 ml/min ... Injisoitu tilavuus 50 μΐ • · ·

Aallonpituus 300 nm 30 (-)-enantiomeerin viiveaika 6,4 minuuttia **· ϊ (+)-enantiomeerin viiveaika 9,4 minuuttia • · · φ · ····· • · • · · • · * · ···' ·····., • » ' 33 117672

Kaavan Id yhdiste

Kolonni Chiralpak AGP 100 x 4,0 mm

Eluentti natriumfosfaattipuskuriliuos (pH 7,0) I = 0,025 (500 ml) ja asetonitriili (70 ml) 5 Virtaus 0,5 ml/min

Injisoitu tilavuus 20 μΐ

Aallonpituus 210 nm (+)-enantiomeerin viiveaika 6,2 minuuttia (-)-enantiomeerin viiveaika 7,2 minuuttia ' 10

Kaavan Ie yhdiste

Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluentti iso-heksaani (150 ml), etanoli (50 ml) ja etikkahappo (10 μΐ)

Virtaus 0,5 ml/min 15 Injisoitu tilavuus 50 μΐ

Aallonpituus 290 nm (-)-enantiomeerin viiveaika 9,5 minuuttia (+)-enantiomeerin viiveaika 13,3 minuuttia 20 Kaavan If yhdiste • · t * *

Kolonni Chiralpak-AGP 100 x 4,0 mm ’··*] Eluentti natriumfosfaattipuskuriliuos (pH 7,0) T = 0,025 (430 ml) ja asetonitriili (70 ml) • ·

Virtaus 0,5 ml/min 5 25 Injisoitu tilavuus 20 μΐ :Y: Aallonpituus 210 nm (+)-enantiomeerin viiveaika 4,1 minuuttia (-)-enantiomeerin viiveaika 6,8 minuuttia .. 30 Kaavan Ie yhdiste * * * * * * '•S Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm : Eluentti iso-heksaani (200 ml) ja etanoli (10 ml) ...· Virtaus 0,5 ml/min

Injisoitu tilavuus 50 μΐ * 35 Aallonpituus 285 nm « · 34 1 1 7672 (-)-enantiomeerin viiveaika 9,0 minuuttia (+)-enantiomeerin viiveaika 9,8 minuuttia

Kaavan Ih yhdiste 5 Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluentti iso-heksaani (150 ml) ja 2-propanoli (50 ml)

Virtaus 0,4 ml/min

Injisoitu tilavuus 50 μΐ Aallonpituus 285 nm 10 Diastereomeerin A (-)-enantiomeerin viiveaika 6,9 minuuttia Diastereomeerin A (+)-enantiomeerin viiveaika 8,1 minuuttia Diastereomeerin B (+)-enantiomeerin viiveaika 8,8 minuuttia Diastereomeerin B (-)-enantiomeerin viiveaika 11,0 minuuttia 15 Ensimmäinen kaavan Th diastereomeeri, joka on eluoitu suorassa faasissa (akiraali piigeeli, ks. alla) kutsutaan diastereomeeriksi Aja toista diastereomeeriksi B.

Vertailuesimerkit E ia F

Vertailuesimerkeissä E ja F on tuotteiden enantiomeerinen koostumus määritettty kiraali-HPLC:llä käyttäen seuraavia olosuhteita: 20 Kolonni Chiralpak AD 50 x 4,6 mm i”*' Eluentti iso-heksaani (200 ml), etanoli (5 ml) ja etikkahappo (10 μΐ) ·:··· Virtaus 1 ml/min ;***: Injisoitu tilavuus 50 μΐ ··* ί·. Aallonpituus 280 nm ’·.· 25 (-)-enantiomeerin viiveaika 13,5 minuuttia (+)-enantiomeerin viiveaika 17,3 minuuttia

On huomattava, että esimerkeissä, jotka viittaavat omepratsolin tai sen alkalisuolo-jen yksittäisiin enantiomeereihin, on omepratsolinatriumsuolan yksittäisen enantio-:**. meerimuodon optinen kiertymä mitattuna vedessä vastakkaismerkkinen, kun mainit- .*:* 30 tu yhdiste mitataan neutraalissa muodossa kloroformissa.

• · • · · ’ • · ♦ • · · • • » · • * t » · * ···' * »

Claims (25)

117672

1. Menetelmä kaavan I sulfoksidiyhdisteen tai sen alkalisuolan enantioselektiivi-seksi syntetisoimiseksi joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa 5 O II Heti—X—S — Het

2 I 10 jossa Het[ on f R& Het2 on i·.; “ 'O”7 » N V H *«.. | Rg ·;··! H VV* V * *·.·’ jaXon Rn t*- ✓ 1 1 —CH— tai _p Γ I λ R12 R1° · « * • ’’ joissa * · v · • ^ * 15 N bentsimidatsoliryhmän bentseenirenkaan sisäpuolella tarkoittaa, että jokin R6-R9 ... substituoitu hiiliatomi mahdollisesti on korvattu typpiatomilla ibnan substituentteja; • · * · • * * -f ··· # ··* a ♦ 117672 Rl, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkyylitio, alkoksia mahdollisesti substituoitu fluorilla, alkoksialkoksilla, dialkyyliaminoa, piperidinoa, morfolinoa, halogeenia, fenyylialkyyliä tai fenyylialkoksia; R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä;

3. Menetelmä kaavan I sulfoksidin enantioselektiiviseksi syntetisoimiseksi joko 15 yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa O . . Heti— X— S — Het2 I • 1 · • a 20 jossa « • · 1 • 1 t **· ** • · • «# t · 1 • 1 · ·1· * • 1 1 • 1·· * ** • · • · ··· * • # • 1 1 « · · ··1 * · ***' * • 1 1 • · · * m · 117672 Hetj on R4 Ι.Λ - JkA °6' Het2 on \ Rg : H jaXon /11 -p<- “i -J-R12 R10 , : joissa • '·1 • *.1” N bentsimidatsoliryhmän bentseenirenkaan sisäpuolella tarkoittaa, että jokin R6-R9 ·:·1 5 substituoitu hiiliatomi mahdollisesti voidaan korvata typpiatomilla ilman substi- tuentteja; #1» • · • · *t I Rj, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkyylitioa, *·1 alkoksia mahdollisesti substituoituna fluorilla, alkoksialkoksia, dialkyyliaminoa, piperidinoa, morfolinoa, halogeenia, fenyylialkyyliä tai fenyylialkoksia;

4. Förfarande för enantioselektiv syntes av en sulfoxid med formel I, antingen a a ... 25 som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: • a a tta :*'*· O (I Het]—X—S —Het2 I 30 ··· ···· vari a aa • a a a aaa • * a a a * aaa a a a * · a a a a • aa a a a . a··-a aa a a a a · *· a a a Het i är : - 53 117672 kA ·" ι/Λ R6‘ : I Iet;. är : R6 ' /v ' ^γ"7 »-//s : eller I R9 H och X är /11 VK —CH— eller —-r.., V;! ··· ·♦···'' • · ... väri • · • · ♦ · · . « · • · 5. inuti bensenringen hos bensimidazolenheten innebär au en av kolatomema substi- • · · tuerad med R5-R9 eventuellt kan ersättas av en kväveatom utan nägra substituenter; ..!:* R], R2 och R3 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkyltio, alkoxi * · · eventuellt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, 10 halogen, lenylalkyl och fenylalkoxi; ♦ · *·· * * · )·*φ R4 och R5 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl och aralkyl; • · · • *♦ • · 15 ***** Rö' är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoxi; 54 . . 117672 Rg-Rg är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, halo-alkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl eller intill varandra lig-gande gruppcr R6-R9 bildar ringstrukturer, vilka kan vara ytterligare substituerade;

4. Menetelmä kaavan I sulfoksidin enantioselektiiviseksi syntetisoimiseksi joko 15 yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa O Il Heti —X— S Het2 I • · · • *· * · 20 jossa . ***** • · ··* • · * · *··' ·· • » • * * • · · * · · • · · m m • · · *·· *·♦*·. ·*· • · • · *·· « * · ; • · · * * · · • * * • · • * ·** « · «*· * * * • · ***** * · 117672 Hctj on R? R4 *γ\·' L„A “ ,χΑ κ6· Hetjon rtf'- - A^-7’ -V~< . l H jaX on R11 w “P- tai —-R12 , , joissa ···' • ·· • « N bentsimidatsoliryhmänbentseenirenkaan sisäpuolella tarkoittaa, että jokin R6-R9 ····· 5 substituoitu hiiliatomi mahdollisesti voidaan korvata typpiatomilla ilman substi- ,···. tuentteja; • · 1 • · : 1" R|, R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkyylitioa, *" · alkoksia mahdollisesti substituoituna fluorilla, alkoksialkoksia, dialkyyliaminoa, piperidinoa, morfolinoa, halogeenia, fenyylialkyyliä tai fenyylialkoksia;

5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att sulfoxidema • · *'. framställda med hjälp av förfarandet är sulfoxider definierade genom formel Γ, !.„1 25 antingen som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: · * · • · » • 1 • 1 « · 1 ·#1 • 1 · * , * * 1 1 1 ' «s 1 • ♦ » t · 1 * t · • · 1 • · * · 1 · * · f. . • · # 1 · • 1 · * 1 · 1 · · • 1 R6 55 . . 117672 R o N--- ___^R7 1 11 //^Λ ίΓ^ Ar-CH-S-(/ A T R« (r) H . . Rg vari Ar Ur „ R? R4 cller ; R6' och Rj -Rjo liar de betydelser som har angivits i nägot av patentkraven 1-4. 5 6, Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att sulfoxiderna framställda med hjälp av förfarandet är sulfoxider enligt nägon av formlerna (la) till (Ih), antingen som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: * · • * • · · • · * • * # * * * * och3 h:sc .ch, • * • · · ·’"· 1 o /5¾¾. ^och3 ch2-s-</ *:· N—(la) ··** y V *♦· / 10 h • · • · · • · φ • · tik • · * ♦ • · » * * · • * · *»· • « * ****·.' • · X 117672 ^χχχγ (Ib) H OCH3 , (-) N-,__ J.COOCH3 /Nr^\ ° S ch2-s-X yN Νν^ΟΗ3 iTc) H OCH.CF3 :.1·:1 N Xch2-s-<ζ | :...: (Id) "**: 5 H **· * · • · ··** OCH3 * 1 1 I !·:·. ^\^och3 . ks, O ·:· ^rr \ n Ί *:::e ch2-s—<ζ **:1' (Ie) .1. : / *. ·: h * 1 4 * « • 1 ··· * *9 • · 1 • 1 · . * · · . -:- 57 117672 OCH2CH2CH2OCH3 ^ ^ \ ° //— . I N-^\^ (10 H ch3 N-CH2CH(CH3)2 xJ\ i/"^ Cll2-S—-V (ig) H \ II ο CHa v-s-/ I .. t ) / ^w : ·.: 5 \__/ H * * — « · · ·· • 1« ....: 7. Förfarande enligt nägot av paientkraven 1-4, kännetecknat av att den pro- .·*·. chirala sulfiden med formel II oxideras med ett oxidationsmedel i form av kumen- * « .Γ* hydroperoxid. • «· 10 • · «

5 Rjo är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammans med R3; Rl 1 och R12 är desamma eller olika och är valda bland väte, halogen och alkyl och varvid i ovanstäende definitioner alkylgrupper, alkoxigrupper och enheter av dessa kan vara grenade eller raka C1 -Cg-kedjor eller innefattar cykliska alkylgrup-10 per, t.ex. cykloalkylalkyl, kännetecknat av att en pro-chiral sulfid med formel II Hetj-X-S-Het2 II 15 väri Het] och Het2 har de ovan angivna betydelsema, oxideras i ett organiskt lös- ningsmedel med ett oxidationsmedel och i närvaro av ett chiralt titankomplex, even-tuellt i närvaro av en bas, varvid titankomplexet framställs i närvaro av den pro-chi-rala sulfiden och under förhöjd temperatur och/cller under längvarig framställnings-20 tid, och den crhällna sulfoxiden eventuellt omvandlas tili ett farmaceutiskt accepta-belt sait med hjälp av konventionella processes e 1 • 1 1 • 1 ·

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että me netelmällä valmistetut sulfoksidit ovat kaavan Γ määrittelemiä sulfoksideja joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa .·. : Re * # *·· *···* r n n— R7 ;;;;; ..SS_^ |ΓΤ^ vi : en h | • ♦ · D Π9 jossa • · m * * * * * · * A * : Ar on ·;· V2 R4 ····· t r % *:* tai a sa ka • * R6· ja R]-Rio tarkoittavat samaa kuin jossakin patenttivaatimuksessa 1-4. : 43 117672

5 Rg’on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli tai alkoksi; R6-R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, halogeenia, haloalkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, trifluori-alkyyliä tai viereiset ryhmät R6-R9 muodostavat rengasrakenteita, jotka voivat olla edelleen substituoituja;

6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistetut sulfoksidit ovat jonkin kaavan la-Ih mukaisia sulfoksideja joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa: och3 ji (Ia) h 5 o^CH2_<1 N ch2-s—J (Ib) H °ch3 :·*'· ^och3 ··· ***** A. O /^/"V/COOCHa p ^=-s-< ji T : · n*^\^\Ch3 dc) • * * / ·*. *.* ' ' H OCH2CF3 J\^CH3 • · •T . \Λ ϊ /tY\ 7.. : Od) *··· 10 H • · ··· * • j • * · ·*·· • . 117672 0cH3 ^ 1 nAj-Q T <Ie) H ocH2CH2CH2°CH3 ^ X o N-^/%, χ,/τ»· "—/ Jl (if) H ch3 N-CH2CHfCH3)2 11 o /^/Ss kv^A^CHj-S—^ I Og) .·. : H * ·♦ * * 5 • 44 ‘J y^n ·:·*· I Λ '{’· choA^yAJI v 3 [) .

7 Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaa-j**·· 10 van II prokiraalinen sulfidi hapetetaan hapetusaineen kanssa kumeenihydroperoksi- 4 4* din muodossa. • * #··

8. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att titankomple-xet framställs av en titan(IV)forening. «·« ··« ·*· :...i 9. Förfarande enligt patentkrav 8, kännetecknat av att titan(IV)föreningen är en : 15 titan(IV)alkoxid. • * * • * ··♦ ♦ · T 10. Förfarande enligt patentkrav 9, kännetecknat av att titan(lV)alkoxiden är * * ·.*·: titan(IV)isopropoxid. ··«·* t a : . 58 117672

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että titaa- *··/. nikompleksi valmistetaan titaani(IV) yhdisteestä. * ····* 117672

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että titaani(IV)yh-diste on titaani(IV)alkoksidi.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että titaani(IV)al-koksidi on titaani(lV)isopropoksidi.

10 R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä; j 1·· Rg' on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli ja alkoksi; • 1 · • · • · R6-R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, halo-: geeniä, haloalkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, trifluo- • · 1 rialkyyliä tai viereiset ryhmät R6-R9 muodostavat rengasrakenteita, jotka voivat olla .·’··. 15 edelleen substituoituja; * · 1 * · · » RlO on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3:n kanssa; : 42 117672 Rl 1 ja Rl 2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä ja edellä mainituissa määritelmissä alkyyliryhmät, alkoksiryhmät ja niiden osat voivat olla haarautuneita tai suoria Ci-C9-ketjuja tai sisältää syklisiä alkyyliryhmiä, , 5 esim. sykloalkyylialkyyliä, tunnettu siitä, että kaavan II prokiraalinen sulfidi Het] —X — S — Het2 II jossa Het] ja Het2 tarkoittavat samaa kuin yllä, hapetetaan orgaanisessa liuottimessa 10 hapetusaineen kanssa ja kiraalititaanikompleksin läsnä ollessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin titaanikompleksi valmistetaan prokiraalisen sulfidin läsnä ollessa ja korotetussa lämpötilassa ja/tai pidennetyn valmistusajan aikana, ja saatu sulfoksidi mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisilla menetelmillä.

10 R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä; »· : ** R^'on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli ja alkoksi; • · · 4 # • · 9 * ’ R6-R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, halo- 11· geeniä, haloalkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, trifluo-*... rialkyyliä tai viereiset ryhmät Rg-Rg muodostavat rengasrakenteita, jotka voivat olla ·“1 15 edelleen substituoituja; M» · ·· R]0 on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3:n kanssa; 117672 Rl i ja R]2 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä ja edellä mainituissa määritelmissä alkyyliryhmät, alkoksiryhmäl ja niiden osat voivat olla haarautuneita tai suoria Cj-C^ketjuja tai sisältää syklisiä alkyyliryhmiä, 5 esim. sykloalkyylialkyyliä, tunnettu siitä, että kaavan II prokiraalinen sulfidi Heti —X — S — Het2 II jossa Heti ja ^el2 tarkoittavat samaa kuin yllä, hapetetaan orgaanisessa liuottimessa 10 hapetusaineen kanssa ja kiraalisen titaanikompleksin läsnä ollessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin titaanikompleksi on valmistettu korotetussa lämpötilassa ja/tai pidemmän aikaa, ja että saatu sulfoksidi mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisilla menetelmillä.

10 R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä tai aralkyyliä; * · • * • * Rg' on vety, halogeeni, trifluorimetyyli, alkyyli tai alkoksi; • · c · R0-R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkoksia, halo-... geeniä, haloalkoksia, alkyylikarbonyyliä, alkoksikarbonyyliä, oksatsolyyliä, trifluo- * *·;·’ rialkyyliä tai viereiset ryhmät R6-R9 muodostavat rengasrakenteita, jotka voivat olla ’·*.!! ^ edelleen substituoituja; • · · * RlO °n vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3 kanssa; 117672 Rl 1 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä ja edellä mainituissa määritelmissä alkyyliryhmät, alkoksiryhmät ja niiden osat voivat olla haarautuneita tai suoria Ci-C9-ketjuja tai sisältää syklisiä alkyyliryhmiä, 5 esim. sykloalkyylialkyyliä, tunnettu siitä, että kaavan II prokiraalinen sulfidi Heti —X —S —Het2 II jossa Heti Ja Het2 tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan orgaanisessa liuotti-10 messa hapetusaineen kanssa ja kiraalisen titaanikompleksin läsnä ollessa, mahdollisesti emäksen läsnä ollessa, jolloin titaanikomplcksi on valmistettu prokiraalisen sulfidin läsnä ollessa ja että saatu sulfoksidi mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi tavanomaisilla menetelmillä.

10 Rjo on vety tai muodostaa alkyleeniketjun yhdessä R3:n kanssa ja Rl 1 ja R12 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, halogeenia tai alkyyliä ja edellä mainituissa määritelmissä alkyyliryhmät, alkoksiryhmät ja näiden ryhmät voivat olla haarautuneita tai suoria Ci-C9-ketjuja tai sisältää syklisiä alkyyliryhmiä, esim. sykloalkyylialkyyliä, 15 tunnettu siitä, että kaavan II prokiraalinen sulfidi ,·, · Heti —X— S — I let2 II • * · * * * * · jossa Heti ja Het2 tarkoittavat samaa kuin yllä, hapetetaan orgaanisessa liuottimessa hapetusaineen kanssa ja kiraalititaanikompleksin ja emäksen läsnä ollessa ja että :***: 20 saatu sulfoksidi mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi * * * ϊ*. tavanomaisilla menetelmillä. • · * * · a * · · *·* * 2. Menetelmä kaavan I sulfoksidin enantioselektiiviseksi syntetisoimiseksi joko yksittäisenä enantiomeerina tai enantiomeeririkkaassa muodossa a • · · a o V 25 ; Il Heti—X—S — Heto I • * * a · ... '*:** jossa a · • aa.' • aa * · a 1 • ••aa • a 117672 He^ on R2 R4 "-γΑγ, II^V1'"· kA - JkA K6' Het2 on rhf, - XP | Rg H jaX on R11 VK -fH- ^ --R12 R10 /\^ .·. : joissa • *' ·♦· \.,f N bentsimidatsoliryhmänbentseenirenkaan sisäpuolella tarkoittaa, että jokin R5-R9 *"*' 5 substituoitu hiiliatomi mahdollisesti voidaan korvata typpiatomilla ilman substi- tuentteja; ·* \ . Rl· R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä, alkyyliä, alkyylitioa, *·* alkoksia mahdollisesti substituoituna fluorilla, alkoksialkoksia, dialkyyliaminoa, piperidinoa, morfolinoa, halogeenia, fenyylialkyyliä tai fenyylialkoksia;

11. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att den chirala liganden i titankomplexet är en chiral grenad eller ogrcnad alkyldiol eller en aroma-tisk diol. 5 12. Förfarande enligt patentkrav 11, kännetecknat av att den chirala diolen är en chiral ester av vinsyra.

11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että titaanikompleksissa oleva kiraaliligandi on kiraalihaarautunut tai -haarautumaton alkyylidioli tai aromaattinen dioli.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiraali di oli on viinihapon kiraaliesteri.

13. Förfarande enligt patentkrav 12, kännetecknat av att den chirala estern väljs ur gruppen (+)-dietyl-L-tartrat och (-)-dietyl-D-tartrat. 10

13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiraaliesteri on (+)-dietyyli-L-tartraatti tai (-)-dietyyli-D-tartraatti.

14. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att mängden av chiralt titankomplex är 0,05-0,50 ekvivalenter.

14. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiraalititaanikompleksin määrä on 0,05-0,50 ekvalenttia,

15. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att oxidations-15 reaktionen utförs vid en temperatur mellan 20 och 40 °C, företrädesvis vid rumstem- peratur,

15 Heti-X-S-Het2 II väri Het] och Het2 har de ovan angivna betydelsema, oxideras i ett organiskt lös-ningsmedel med ett oxidationsmedel och i närvaro av ett chiralt titankomplex, even-tuellt i närvaro av en bas, varvid titankomplexet har framställts under förhöjd tempe-20 ratur och/eller längvarig lramställningstid, och den erhällna sulfoxiden eventuellt omvandlas till ett farmaceutiskt acceptabelt salt med hjälp av konventionella proces-.·. : ser. • •a • * • # a . • a a a

15 Heti-X-S-Het2 II variHet]OchHet2hardeovanangivnabetydelsema,oxiderasiettorganisktlös-ningsmedel med ett oxidationsmedel och i närvaro av ett chiralt titankomplex, even- tuellt i närvaro av en bas, varvid titankomplexet har framställts i närvaro av den pro-20 chirala sulfiden, och den erhällna sulfoxiden eventuellt omvandlas till ett farmaceu-tiskt acceptabelt salt med hjälp av konventionella processer. « · ··· • · t * · ,···. 3. Förfarande för enantioselektiv syntes av en sulfoxid med formel I, antingen som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: * 1 · · • · 25 ··· O i II :T: Heti—X—S —Het2 I 30 vari 1 · ··1· • · » • · • · # • · 1 Φ · · »·1 • · • · • · · * · ft 1 * · « ft ft · ft · ft • · : 51 117672 Het! är R4 kA * Het 2 är V. : N— /ΑΧ - AA7 \ \ B H och X är ' /11 W —CH— eller --r12 V;! R’0 * · · • ... • * · · · ...* väri • · • · • · · • · • · i “ 5 N inuti bensenringen hos bensimidazolenheten innebär att en av kolatomema substi- V * tuerad med R^-Rq eventuellt kan ersättas av en kväveatom utan nägra substituenter; ^ϊ* Ri, R2 och R3 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkyltio, alkoxi :***: eventuellt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, ··« . 10 halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; • · · • * . . • · * · · *·;·* R4 och R5 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl och aralkyl; * · * * * • · * « * ·:··: *6’ är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoxi; 15 117672 R(5-R9 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, halo-alkoxi, alkylkarbony 1, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl eller intill varandra liggande grupper R^-Ry bildar ringstrukturer, vilka kan vara ylterligare substitue-rade; ..5 R] 0 är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammäns med R3; R1 1 och R12 är desamma eller olika och är valda bland väte, halogen och alkyl och varvid i ovanstäende definitioner alkylgrupper, alkoxigrupper och enheter av 10 dessa kan vara grenade eller raka Cj-C9-kedjor eller innefattar cykliska alkylgrupper, t.ex. cykloalkylalkyl, kännetecknat av att en pro-chiral sulfid med formel II

15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 hapetusreaktio suoritetaan lämpötilassa 20-40°C, edullisesti huoneenlämpötilassa.

16. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att det organis-ka lösningsmedlet väljs ur gruppen toluen och etylacetat. 20

16. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on tolueeni tai etyyliasetaatti. • * *·//* 17. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että :··· hapetus suoritetaan emäksen läsnä ollessa, joka on jokin orgaaninen emäs. •

17. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att oxidationen : utförs i närvaro av en bas vald ur gruppen organiska baser. • · **· • *

18. Förfarande enligt patentkrav 17, kännetecknat av att basen är en amin. il’ 25 ]"** 19. Förfarande enligt patentkrav 18, kännetecknat av att aminen är vald ur grup- • * : ** pen trietylamin och N,N-diisopropyletylamin. • · · • · ·

18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että emäs on amiini. * ♦ -» ·

19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amiini on trietyyliamiini tai Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiini.

20. Förfarande enligt patentkrav 3 eller 4, kännetecknat av att en längvarig 30 framställningstid för framställning av det chirala titankomplexet är 1-5 timmar.

• · « * * • · »·· / . 21. Förfarande enligt patentkrav 3 eller 4, kännetecknat av att förhöjd temperatur för framställningen av det chirala komplexet är 30-70 °C. • * * · * * * - :*\j 35 22. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att förfarandet *:**: dessutom inneiättar ett steg för behandling av den bildade produkten med en vatten- baserad ammoniaklösning. | 0 ' : 59 117672

20 Heti—X—S—Het2 I * * · - * · • · • * · · van • · • · \ t • · · * · • * • · · * *·« ··· • « * m «*· Φ • * Φ · « · · • · • · ··· * · • · · • · · * * • · · • · • · • « ® * · * « · · • · ·*···. ; 47 117672 Het] iir R4 γγ"-·, 1„Λ - UA R6‘ Het., är \^R' N— eller ^ R9 H och X är /·· VA —<pH— eller —1-r12 V.; R,0 * · .::1: vari * · • •t • · N inuti bensenringen hos bensimidazolenheten innebär att en av kolatomema substi- • · :>t7 5 tuerad med R6-R9 eventuellt kan ersättas av en kväveatom utan nagra substituenter; • · · V * R], R2 och R3 är desamma cllcr olika och är valda bland väte, alkyl, alkyltio, alkoxi eventuellt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, * halogen, 1'cnylalkyl och fenylalkoxi; • · · • · * 4 * .·] ; 10 R4 och R5 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl och aralkyl; • · · • · * * « * * **;* Rg’är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoxi; * · • · * • ·· • * *:·*: Rö'^9 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, halo- 15 alkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl eller intill varandra 117672 liggande grupper R6-R9 bildar ringstrukturer, vilka kan vara ytterligare substitue-rade; RlO är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammans med R3; och 5 R11 och R12 är desamma eller olika och är valda bland väte, halogen och alkyl och varvid i ovanstäende definitioner alkylgrupper, alkoxigrupper och enheter av dessa kan vara grenade eller raka Ci-Cy-kedjor eller innciattar cykliska alkylgrup-per, t.ex. cykloalkylalkyl, 10 kännetecknat av att en pro-chiral sull'id med formeln II Heti-X-S-Het2 II 15 väri Hetj, och Het2 har de ovan angivna betydelserna, oxideras i ett organiskt lös-ningsmedel med ett oxidationsmedel och i närvaro av ett chiralt titankomplex och en bas, och den erhällna sulfoxiden cvcntuellt omvandlas till ett larmaceutiskt accepta-belt salt med hjälp av konventionella processer. 20 2. Förfarande för enantioselektiv syntes av en sulfoxid med formel I, antingen som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: • 1 • · · ... o ···: 11

25 Heti—X—S —Het2 I • » · • · * 1 • · · ) :\ vari 4 · ♦ • · · · • · · • · 1 ·· *··· ·1· • · • · · • · • 1 1 « · · * · *»1 * 1 t 1 · j _ · • 1 1 • · · • · ♦ *·«·« • « ' 49 1 1 7672 Hetj är fj*2 R4 sA> ' v:' R6' Het2 är R6 /V W N— ν-λΊΑ Λ >=J \v^/^r8 eller N \ H | H9 H och X är • · Λ·' /11 VV -fH- eller -J-R, •V;! Rio : /\/ * · * * * · » ····· • · ... vari • · • * • * · • · • » 5. inuti bensenringen hos bensimidazolenheten innebär att en av kolatomema substi- • · · ’·* * tuerad med Rg-Rg eventuellt kan ersättas av en kväveatom utan nägra substituentcr; * R], R2 och R3 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkyltio, alkoxi * # · eventuellt substituerad med fluor, alkoxialkoxi, dialkylamino, piperidino, morfolino, : 10 halogen, fenylalkyl och fenylalkoxi; • · *·· * · * · "* R4 och R5 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl och aralkyl; • · • · · • *· • * "**! Rö’ är väte, halogen, trifluormetyl, alkyl eller alkoxi; 15 117672 R^-R9 är desamma eller olika och är valda bland väte, alkyl, alkoxi, halogen, halo-alkoxi, alkylkarbonyl, alkoxikarbonyl, oxazolyl, trifluoralkyl eller intill varandra liggande grupper R6-R9 bildar ringstrukturer, vilka kan vara ytterligare substitue-rade; 5 Rj0 är väte eller bildar en alkylenkedja tillsammans med R3; Rj \ och R12 är desamma eller olika och är valda bland väte, halogen och alkyl och varvid i ovanstäende definitioner alkylgrupper, alkoxigrupper och enheter av 10 dessa kan vara grenade eller raka Ci-C9-kedjor eller innefattar cykliska alkylgrupper, t.ex. cykloalkylalkyl, känneteeknat av att en pro-chiral sulfid med formeln TT

20. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että .. 25 kiraalititaanikompleksin valmistuksessa käytetty pidennetty aika on 1-5 tuntia. • **· * :’i 21. Patenttivaatimuksen 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että * kiraalikompleksin valmistuksen korotettu lämpötila on 30-70°C. ·*· ··· • · ··· * « · · 1·«« ! 46 117672

22. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää lisäksi vaiheen muodostuneen tuotteen käsittelemiseksi ammoniakin vesiliuoksella.

23. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att förfarandet dessutom innefattar steg för kristallisation av den erhällna räprodukten.

23. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 menetelmä lisäksi käsittää vaiheita saadun raakatuotteen kiteyttämiseksi.

24. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att sulfoxiden 5 framställd med hjälp av förfarandet är (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyO-metylJsulfinylj-lH-bensimidazol eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav framstälId (framställt) enligt nägot av patentkraven 1-23.

24. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu sulfoksidi on (+)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli- 2-pyridinyyli)-metyyli]sulfinyyli]-lH-bcntsimidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistettuna jonkin patenttivaatimuksen 1-23 mukaisesti.

25. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä valmistettu sulfoksidi on (-)-5-metoksi-2-[[(4-metoksi-3,5-dimetyyli-2-pyridinyyli)-metyyli]sulfinyyli]-lH-bentsimidatsoIi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola valmistettuna jonkin patenttivaatimuksen 1-23 mukaisesti. 15 1. Förfarande för enantioselektiv syntes av en sulfoxidförening med formel I eller ett alkaliskt sait därav, antingen som enskild enantiomer eller i enantiomert anrikad form: O . . I

25. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-4, kännetecknat av att sulfoxiden 10 framställd med hjälp av förfarandet är (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetyl-2- pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-1 H-bensimidazol eller ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav framställd (framställt) i enlighet med nägot av patentkraven 1-23. • » • * · »·· • k *** « * • · ··· ·»«*· * * • · « • * • m **· • * * ·» * ··· * ♦ · ♦ • - i #·« ··· ··· • V * · • · ... * # · • ·· • · • · · • « • * •e#···' ... »·· • · · * * ····* * · --.-1 %