ES2199998T5 - Procedimiento para la síntesis de sulfóxidos sustituidos. - Google Patents

Procedimiento para la síntesis de sulfóxidos sustituidos. Download PDF

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Abstract

UN NUEVO PROCEDIMIENTO DE SINTESIS ENANTIOSELECTIVA DE ENANTIOMEROS UNICOS DE OMEPRAZOL O SUS SALES ALCALINAS, DE OTROS 2-(()2-PIRIDINILMETIL-SULFINIL())-1H-BENZIMIDAZOLES SUSTITUIDOS OPTICAMENTE PUROS ASI COMO DE OTROS SULFOXIDOS ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS O SUS SALES ALCALINAS. EL PROCEDIMIENTO REIVINDICADO ES UNA OXIDACION ASIMETRICA DE UN SULFURO PRO-QUIRAL PARA LOS ENANTIOMEROS UNICOS O UNA FORMA ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDA DEL SULFOXIDO CORRESPONDIENTE. LA APLICACION TAMBIEN REIVINDICA LOS PRODUCTOS DE SULFOXIDO ENANTIOMERICO PRODUCIDOS MEDIANTE EL PROCEDIMIENTO Y SU USO EN MEDICINA.

Description

Campo técnico 5
La presente invención se refiere a un proceso para la síntesis enantioselectiva de los enantiómeros indivi-duales de sulfóxidos sustituidos o dichos compuestos en una forma enantioméricamente enriquecida. Tales sulfóxi-dos sustituidos que son adecuados para su preparación por 10 el nuevo proceso son, por ejemplo, los enantiómeros indi-viduales de omeprazol así como los enantiómeros indivi-duales de otros sulfóxidos estructuralmente afines. Los productos obtenidos pueden convertirse después de ello en sus sales farmacéuticamente aceptables por procesos con-15 vencionales.
Antecedentes de la invención y técnica anterior
Existen gran número de patentes y solicitudes de pa-tente que describen diferentes 2–(2–piridinilmetil–sulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos. Esta clase de 20 compuestos tiene propiedades que hacen que los compuestos sean útiles como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Por ejemplo, el compuesto (5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–benc–imidazol), con el nombre genérico omeprazol, descrito a 25 saber en el documento EP 5129, es útil como agente anti-úlcera. Otros compuestos de interés son, por ejemplo, los compuestos con los nombres genéricos lansoprazol, panto-prazol, pariprazol y leminoprazol.
Estos compuestos, así como sulfóxidos estructural-30 mente afines, tienen un centro estereogénico en el átomo
de azufre y existen por tanto como dos isómeros ópticos, es decir enantiómeros. Si existe otro centro estereogéni-co en la molécula, estos compuestos pueden existir como pares de enantiómeros. Los sulfuros correspondientes de tales compuestos que contienen ya un centro estereogénico 5 no son compuestos pro–quirales, sino compuestos quirales. Sin embargo, el átomo de azufre en estos compuestos no tiene asimetría, y por consiguiente se hace referencia a dichos compuestos como sulfuros pro–quirales en lo que respecta a esta invención. 10
Aun cuando esta clase de sulfóxidos quirales se ha expuesto en la bibliografía científica desde finales de los años 70, no se ha dado a conocer todavía ningún pro-ceso asimétrico eficiente para la síntesis de los enan-tiómeros individuales de los mismos. Los enantiómeros 15 individuales de compuestos farmacológicamente activos han recibido un interés incrementado en los últimos años de-bido a propiedades farmacocinéticas y biológicas mejora-das. Por esta razón, existe demanda y necesidad de un proceso enantioselectivo que pueda utilizarse en gran es-20 cala para la fabricación de los enantiómeros individuales de compuestos farmacológicamente activos, tales como por ejemplo 2–(2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos ópticamente puros.
Existen procesos para la resolución de diferentes 2–25 (2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos descritos en la técnica anterior. Tales procesos de reso-lución se describen por ejemplo en los documentos DE 4035455 y WO 94/27988. Estos procesos implican pasos de síntesis en los cuales una mezcla de diastereoisómeros se 30 sintetiza a partir del racemato de los 2–(2–
piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos co-rrespondientes. Los diastereoisómeros se separan luego y finalmente uno de los diastereoisómeros separados se con-vierte en el sulfóxido ópticamente puro en un paso de hidrólisis. 5
Estos métodos de resolución que implican compuestos intermedios diastereoisómeros, adolecen de al menos tres desventajas fundamentales, a saber:
1) El 2–(2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazol sustituido, como compuesto intermedio racémico, tie-10 ne que procesarse ulteriormente en un par de pasos de reacción antes que puedan obtenerse los enantió-meros individuales.
2) Los procesos de resolución descritos implican pa-sos de separación complicados. 15
3) Existe una gran cantidad de residuos de material altamente refinado cuando se separa y se desecha el estereoisómero no deseado, en la forma del diastere-oisómero opuesto.
Adicionalmente, la técnica anterior describe por 20 ejemplo la síntesis enantioselectiva de los enantiómeros individuales de un agente sulfóxido Ro 18–5364 (5,7–dihidro–2–[[(4–metoxi–3–metil–2–piridinil)metil]sulf-inil]–5,5,7,7–tetrametilindeno–[5,6–d]–imidazol–6–(1H)–ona), véase el documento Euro. J. Biochem. 166 (1987) 25 453. El proceso descrito está basado en una oxidación enantioselectiva del sulfuro pro–quiral correspondiente para dar dicho sulfóxido. Se afirma que las condiciones experimentales utilizadas durante la oxidación están de acuerdo con el proceso de oxidación asimétrica de sulfu-30 ros desarrollado por Kagan y colaboradores (Pitchen, P.;
Deshmukh, M.; Dunach, E.; Kagan, H.B. J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Los autores informan que el producto bruto del sulfóxido obtenido, que exhibe un exceso enantiomérico (e.e.) de aproximadamente 30%, puede puri-ficarse para dar un sulfóxido que es en esencia óptica-5 mente puro [(e.e.) > 95%] por varios pasos de cristalización. Sin embargo, no se indican los rendimien-tos ni el número de pasos de cristalización.
Es interesante observar que los intentos de la Soli-citante para repetir las condiciones experimentales des-10 critas y consignadas anteriormente, en la preparación de los enantiómeros individuales de Ro 18–5364 proporciona-ron el sulfóxido bruto con un exceso enantiomérico de sólo 16%.
Con objeto de obtener los 2–(2–piridinilmetil–15 sulfinil)–1H–bencimidazoles ópticamente puros de interés, v.g. uno de los enantiómeros individuales de omeprazol, la Solicitante obtuvo sulfóxidos brutos con un exceso enantiomérico típico de aproximadamente 5% o incluso me-nor con el método descrito anteriormente; véase el Ejem-20 plo de Referencia A, más adelante.
En el proceso mencionado anteriormente para oxida-ciones asimétricas de sulfuros a sulfóxidos desarrollado por Kagan y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. (1984) cita-do anteriormente), la oxidación se efectúa utilizando 25 hidroperóxido de terc.butilo como agente oxidante en pre-sencia de un equivalente de un complejo quiral obtenido a partir de Ti(OiPr)4/(+) o (–)–tartrato de dietilo/agua en la relación molar de 1:2:1.
Kagan y colaboradores comunicaron que los productos 30 sulfóxido con la enantioselectividad máxima pudieron ob-
tenerse cuando se sometieron a oxidación asimétrica sul-furos que llevaban dos sustituyentes de tamaño muy dife-rente. Por ejemplo, cuando se sometieron a oxidación sulfuros de aril–metilo, fue posible obtener los sulfóxi-dos de aril–metilo con un exceso enantiomérico (e.e.) ma-5 yor que 90%.
En cambio, cuando los sustituyentes unidos al átomo de azufre del sulfuro pro–quiral tienen un tamaño más igualado, se obtuvo una enantioselectividad moderada o pobre. Por ejemplo, cuando se somete sulfuro de bencil–p–10 tolilo a oxidación en las condiciones propuestas por Ka-gan y colaboradores, el e.e. observado es sólo 7%.
Se han realizado intentos para mejorar las condicio-nes de oxidación asimétrica de sulfuros. Por ejemplo, Ka-gan y colaboradores (Zhao, S.; Samuel, O.; Kagan, H.B. 15 Tetrahedron (1987), 43, 5135) encontraron que podía obte-nerse por regla general una enantioselectividad mayor si el hidroperóxido de terc.butilo en el sistema expuesto anteriormente se reemplazaba por hidroperóxido de cumeno en la oxidación del sulfuro. Por ejemplo, pudo obtenerse 20 un exceso enantiomérico de 96% en la oxidación asimétrica de sulfuro de metil–p–tolilo.
Así, como un método propuesto para oxidación asimé-trica de sulfuros, Kagan utilizó hidroperóxido de cumeno con el sistema Ti(O–iPr)4/tartrato de dietilo/agua 25 (1:2:1) en cloruro de metileno a –23ºC. Los autores con-signaron una enantioselectividad reducida cuando la can-tidad del reactivo de titanio era menor que 0,5 equivalentes. (Véase Tetrahedron (1987) citado anterior-mente). 30
Utilizando este proceso de oxidación asimétrica me-jorado con un equivalente del reactivo de titanio a fin de obtener los 2–(2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazoles ópticamente puros, v.g. uno de los enan-tiómeros individuales de omeprazol, la Solicitante obtuvo 5 un exceso enantiomérico típico de aproximadamente 10%; véase el Ejemplo de Referencia B, más adelante.
Las condiciones de reacción y su relevancia en lo referente al exceso enantiomérico obtenido en general pa-ra los sulfóxidos quirales, han sido expuestas también 10 por Kagan y colaboradores, véase Synlett (1990), 643. Por ejemplo, se encontró que se requería una temperatura de –20ºC para una enantioselectividad elevada, y en algunos casos se utilizó una temperatura tan baja como –40ºC por Kagan y colaboradores para obtener la enantioselectividad 15 máxima. Adicionalmente, los autores indican que la enan-tioselectividad se reducirá cuando se cambia el disolven-te orgánico utilizado en la oxidación de cloruro de metileno a, por ejemplo, tolueno. Cloruro de metileno y 1,2–dicloroetano se exponen como disolventes preferidos 20 para la oxidación. Debe indicarse que ni las bajas tempe-raturas ni los disolventes propuestos son satisfactorios desde un punto de vista industrial.
Recientemente, ha sido desarrollada una síntesis asimétrica en gran escala de un inhibidor de acilcoleste-25 rol–aciltransferasa (ACAT) por Pitchen y colaboradores (Pitchen, P.; France, C.J.; McFarlane, I.M.; Newton, C.G.; Thompson, D.M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). El inhibidor de la ACAT expuesto, denominado gene-ralmente "compuesto RP 73163", es un sulfóxido quiral que 30 lleva un grupo 4,5–difenil–2–imidazolilo y un grupo 5–
(3,5–dimetil–1–pirazolil)–1–pentilo en el centro estere-ogénico, es decir el átomo de azufre. Sin embargo, el compuesto, que no es un compuesto de tipo 2–(2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazol sustituido de acuerdo con la presente invención, tiene dos grandes gru-5 pos sustituyentes unidos al centro estereogénico del mis-mo modo que los compuestos obtenidos en la presente invención.
Inicialmente, el sulfuro pro–quiral correspondiente de RP 73163, que lleva estos dos grandes sustituyentes en 10 el átomo de azufre, se oxidó utilizando el método de oxi-dación asimétrica mencionado anteriormente, propuesto por Kagan (véase Tetrahedron (1987), citado anteriormente). Se indica que el sulfóxido preparado se obtiene con un rendimiento químico satisfactorio, pero el exceso enan-15 tiomérico del sulfóxido era 0% (mezcla racémica). Sin em-bargo, estos resultados desalentadores no son sorprendentes para un químico, dado que en la bibliograf-ía las enantioselectividades más altas para las reaccio-nes mediadas por tartrato de titanio han sido consignadas 20 siempre en el caso de la oxidación de sulfuros rígidos (v.g. cíclicos) o sulfuros que lleven dos sustituyentes de tamaño muy diferente. Los autores llegan a la conclu-sión de la enantioselectividad para este tipo de oxida-ciones está gobernada principalmente por efectos 25 estéricos.
Con respecto a la información expuesta en la biblio-grafía publicada y con objeto de disponer de un sustrato pro–quiral adecuado para una oxidación asimétrica, Pit-chen y colaboradores (véase Tetrahedron Letters (1994), 30 citado anteriormente) han decidido reducir el tamaño de
uno de los sustituyentes unidos al átomo de azufre en el sulfuro. Un compuesto intermedio de elección para un pro-ceso de este tipo puede ser un sulfuro de 4,5–difenil–2–imidazolil–metilo protegido en N que, después de la oxi-dación, se obtiene como el sulfóxido correspondiente. El 5 exceso enantiomérico de los sulfóxidos formados está comprendido en el intervalo de 98–99%. Sin embargo, la vía de síntesis se vuelve más complicada utilizando un compuesto intermedio que el método propuesto originalmen-te para la oxidación asimétrica de 2–[5–(3,5–10 dimetilpirazol–1–il)pentiltio]–4,5–difenil–imidazol. Par-tiendo de 4,5–difenil–2–imidazoltiol, la vía de síntesis tiene que incluir los pasos de síntesis siguientes:
1) Metilación del grupo mercapto.
2) Unión de un grupo protector a uno de los átomos 15 de nitrógeno en el resto de imidazol.
3) Oxidación asimétrica del sulfuro para dar un sulfóxido.
4) Reacción del derivado de sulfóxido de metilo ob-tenido con una base fuerte, tal como diisopropil–20 amiduro de litio (LDA), con objeto de sustraer un protón del grupo metilo.
5) Alquilación de la sal de litio del derivado de sulfóxido de metilo con 4–cloro–1–yodobutano, dando un derivado de sulfóxido de 5–cloropentilo. 25
6) Unión del grupo pirazolilo a la cadena de n–pentilo.
7) Eliminación del grupo protector.
Es evidente que el enfoque complicado propuesto por optimización del tamaño de los sustituyentes no es ade-30 cuado para preparación, especialmente no en gran escala.
Debe indicarse que el proceso de acuerdo con la pre-sente invención aplicado al sulfuro pro–quiral de RP 73163, da sorprendentemente RP 73163 en un exceso enan-tiomérico > 85–90%, véanse los Ejemplos de Referencia E y F, más adelante. 5
La bibliografía de la técnica anterior no describe ni propone un proceso enantioselectivo adecuado que pueda ser utilizado en gran escala para obtener los enantióme-ros individuales de 2–(2–piridinilmetilsulfinil)–1H–bencimidazoles. Por esta razón, existe todavía una deman-10 da fuertemente sentida de un proceso enantioselectivo de este tipo para la fabricación de 2–(2–piridinilmetil–sulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos ópticamente pu-ros, así como otros sulfóxidos estructuralmente afines.
Breve descripción de la invención 15
La presente invención proporciona un nuevo proceso para síntesis enantioselectiva de los enantiómeros indi-viduales de omeprazol, u otros 2–(2–piridinilmetil–sulfinil)–1H–bencimidazoles sustituidos ópticamente puros así como de otros sulfóxidos estructuralmente afines, en 20 cuyo proceso se obtiene una enantioselectividad sorpren-dentemente alta. El nuevo proceso se caracteriza porque un sulfuro pro–quiral se oxida asimétricamente para dar un enantiómero individual o una forma enantioméricamente enriquecida del sulfóxido correspondiente. Esta nueva 25 oxidación asimétrica hace sorprendentemente posible obte-ner los compuestos de interés con un exceso enantiomérico extremadamente alto, aun cuando el sulfuro pro–quiral co-rrespondiente tenga sustituyentes en el átomo de azufre de aproximadamente el mismo tamaño. El proceso es simple, 30 con un solo paso de reacción, lo cual hace que el proceso
resulte adecuado para la producción en gran escala de compuestos enantioméricos con alto rendimiento y con un exceso enantiomérico alto.
Se utilizan las expresiones "sulfuro(s) pro–qui–ral(es)" tal como para los sulfuros de los sulfóxidos co-5 rrespondientes adecuados para ser preparados por el nuevo proceso de acuerdo con la presente invención. Si el sul-furo correspondiente contiene ya un centro estereogénico en la molécula, un sulfuro de este tipo no es un compues-to pro–quiral, sino un compuesto quiral. Dado que el áto-10 mo de azufre de los sulfuros no tiene asimetría, se hace referencia a un compuesto de este tipo como un sulfuro pro–quiral en la presente memoria descriptiva y las rei-vindicaciones adjuntas.
La presente invención proporciona también compuestos 15 ópticamente puros preparados de acuerdo con el proceso reivindicado, y algunos compuestos enantioméricos indivi-duales nuevos.
El proceso de la invención se define en la reivindi-cación 1, y algunos procesos alternativos se describen en 20 las reivindicaciones 2–4 independientes. Las subreivindi-caciones 5–25 definen algunas realizaciones preferidas de la invención.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un nuevo método de 25 preparación de un sulfóxido de fórmula I sea como un enantiómero individual o en una forma eantioméricamente enriquecida:
en la cual 30
Het1 es
Het2 es
y X es 5
imagen1
en las cuales
N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R6–R9 puede estar intercambiado opcionalmente por un 10 átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcio-nalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperi-dino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi; 15
R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi;
R6–R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidró-20 geno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo–alcoxi, alquilcar-
bonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R6–R9 adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
R10 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3 y 5
R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno y alquilo.
En las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C1–C9 li-neales o ramificadas o comprender grupos alquilo cícli-10 cos, por ejemplo cicloalquilalquilo.
Preferiblemente, los sulfóxidos preparados por el nuevo método son sulfóxidos de fórmula I', sea como enan-tiómero individual o en una forma enantioméricamente en-riquecida: 15
en la cual
Ar es
y R1–R10 son como se define anteriormente en conexión con 20 la fórmula I.
Muy preferiblemente, los sulfóxidos preparados por el nuevo proceso son sulfóxidos de cualquiera de las fórmu-
las Ia a Ih, sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
Los compuestos definidos por las fórmulas anteriores I, I' y Ia–Ih se pueden convertir en sus sales farmacéu-ticamente aceptables por métodos convencionales. 5
El proceso de la presente invención se caracteriza por una oxidación asimétrica en un disolvente orgánico de un sulfuro pro–quiral de acuerdo con la fórmula II
Het1–X–S–Het2 II 5
en la cual Het1 y Het2 son como se define anteriormente
con un agente oxidante y un complejo quiral de titanio opcionalmente en presencia de una base.
De acuerdo con un aspecto de la invención, la oxida-10 ción asimétrica se lleva a cabo en presencia de una base.
Alternativamente, la oxidación puede llevarse a cabo en la presencia de una base si la preparación del comple-
jo quiral de titanio se realiza de una manera específica con respecto al orden de adición, la temperatura de pre-15 paración y/o el tiempo de preparación.
Así, de acuerdo con un aspecto preferido de la inven-ción, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza en presencia del sulfuro pro–quiral, es decir el sulfuro pro–quiral se carga en el recipiente de reacción 20 antes de cargar los componentes utilizados para la prepa-ración del complejo quiral de titanio.
De acuerdo con otro aspecto preferido de la inven-ción, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y durante un tiempo de 25 preparación prolongado.
De acuerdo con otro aspecto preferido adicional de la invención, la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiem-po de preparación prolongado y en presencia del sulfuro 30 pro–quiral.
De acuerdo con el aspecto más preferido de la inven-ción, la oxidación asimétrica se realiza en presencia de una base y la preparación del complejo quiral de titanio se realiza a una temperatura elevada y/o durante un tiem-po de preparación prolongado y en presencia del sulfuro 5 pro–quiral.
La oxidación se lleva a cabo en un disolvente orgáni-co. Sorprendentemente, el disolvente no es tan esencial para la enantioselectividad de la oxidación, como ha sido considerado por Kagan y colaboradores. El disolvente pue-10 de seleccionarse con respecto a condiciones adecuadas desde un punto de vista industrial, así como desde aspec-tos ambientales. Disolventes orgánicos adecuados son, por ejemplo, tolueno, acetato de etilo, metil–etil–cetona,
metil–isobutil–cetona, carbonato de dietilo, éter 15 terc.butil–metílico, tetrahidrofurano, cloruro de metile-no y análogos. Desde un punto de vista ambiental, se pre-fieren disolventes no clorados.
La oxidación se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico a la temperatura ambiente o inmedia-20 tamente por encima de la temperatura ambiente, v.g. entre 20 y 40ºC. Sorprendentemente, el proceso no requiere una temperatura inferior a –20ºC, como ha sido descrito por Kagan y colaboradores como esencial para una enantiose-lectividad satisfactoria. Una baja temperatura de este 25 tipo da como resultado largos tiempos de reacción. No obstante, si el tiempo de reacción se modifica, puede se-leccionarse una temperatura de reacción inferior o supe-rior a las temperaturas preferidas de 20–40ºC. Un intervalo de temperatura adecuado está limitado únicamen-30 te dependiendo de la descomposición de los compuestos, y
del hecho de que el tiempo de reacción es espectacular-mente más corto a la temperatura ambiente que a –20ºC, dado que los sulfuros de interés se oxidan muy lentamente a dicha temperatura baja.
Un agente oxidante adecuado para la nueva oxidación 5 asimétrica puede ser un hidroperóxido, tal como por ejem-plo hidroperóxido de terc.butilo o hidroperóxido de cume-no, preferiblemente el último.
El complejo de titanio adecuado para catalizar el proceso de la invención se prepara a partir de un ligando 10 quiral y un compuesto de titanio(IV) tal como preferible-mente alcóxido de titanio(IV), y opcionalmente en presen-cia de agua. Un alcóxido de titanio(IV) especialmente preferido es isopropóxido o propóxido de titanio(IV). La cantidad de complejo quiral de titanio no es crítica. Se 15 prefiere una cantidad menor que aproximadamente 0,50 equivalentes y una cantidad especialmente preferida es 0,05–0,30 equivalentes. Sorprendentemente, incluso canti-dades muy bajas de complejo, tales como por ejemplo 0,04 equivalentes, pueden ser utilizadas en los procesos de 20 acuerdo con la presente invención con resultado excelen-te.
El complejo de titanio puede prepararse también por reacción de tetracloruro de titanio con un ligando quiral en presencia de una base. 25
El ligando quiral utilizado en la preparación del complejo de titanio es preferiblemente un alcohol quiral tal como un diol quiral. El diol puede ser un alquil–diol ramificado o no ramificado, o un diol aromático. Dioles quirales preferidos son ésteres de ácido tartárico, sien-30
do especialmente preferidos (+)–L–tartrato de dietilo o (–)–D–tartrato de dietilo.
Como se ha expuesto anteriormente y como se expone con mayor detalle más adelante, el complejo quiral de ti-tanio se puede preparar en presencia del sulfuro pro–5 quiral o antes de la adición del sulfuro pro–quiral al recipiente de reacción.
Como se ha mencionado anteriormente, de acuerdo con un aspecto de la invención, la oxidación se lleva a cabo en presencia de una base. Se observa una enantioselecti-10 vidad sorprendentemente alta cuando está presente una ba-se durante la oxidación. Esta alta enantioselectividad digna de mención se observa incluso cuando los sustratos son sulfuros pro–quirales con sustituyentes en el átomo de azufre que tienen aproximadamente el mismo tamaño. 15
La base puede ser una base inorgánica u orgánica, tal como por ejemplo un hidrogenocarbonato, una amida o una
amina. El término amina incluye una guanidina o una ami-dina.
Se prefieren bases orgánicas, y bases especialmente 20 adecuadas son aminas, preferiblemente trietilamina o N,N–diisopropiletilamina. La cantidad de base añadida a la mezcla de reacción no es crítica, pero debería ajustarse con respecto a la mezcla de reacción.
Esta característica específica de añadir una base a 25 la mezcla de reacción con objeto de mejorar la enantiose-lectividad de la oxidación se ilustra por dos experimen-tos con 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol utilizado como el sulfuro pro–quiral para la reacción. Véanse los Ejemplos de Referen-30 cia D y E. Las condiciones de reacción son las mismas en
ambos experimentos, excepto en lo que se refiere a la adición de una base a la mezcla de reacción en uno de los experimentos. El Ejemplo de Referencia D se efectúa de acuerdo con la reivindicación 1 de la presente invención, es decir que la oxidación asimétrica se efectúa en pre-5 sencia de una base. El Ejemplo de Referencia C se realiza en ausencia de una base sin alteración alguna de los parámetros del proceso. Los resultados muestran que la oxidación sin adición alguna de una base de acuerdo con el Ejemplo de Referencia C proporciona un producto 10 sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 23%, mientras que la oxidación en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, de acuerdo con el Ejemplo de Referencia D proporciona un producto sulfóxido con un ex-ceso enantiomérico de 78%. 15
Alternativamente, el proceso de la invención se puede llevar a cabo en ausencia de una base. En tales condicio-
nes, los procesos para preparación del complejo quiral de titanio son esenciales.
La preparación del complejo quiral de titanio se lle-20 va a cabo preferiblemente en presencia del sulfuro pro–quiral. Por alteración del orden de adición en compara-ción con los procesos descritos en la técnica anterior, la enantioselectividad de la oxidación se mejora sorpren-dentemente. 25
Otra característica esencial en la preparación del complejo quiral de titanio es que la preparación del com-plejo se realiza a una temperatura elevada y durante un tiempo prolongado. Con la expresión una temperatura ele-vada se entiende una temperatura de 30–70ºC, preferible-30 mente 40–60ºC. Un tiempo de preparación prolongado es un
periodo de tiempo de 1–5 horas. Un periodo de tiempo ade-cuado para el paso de preparación depende de la tempera-tura de preparación y del sulfuro pro–quiral, presente opcionalmente durante la preparación del complejo quiral de titanio. 5
Los productos formados durante la reacción de oxida-ción pueden extraerse con una solución acuosa de amoniaco u otra base que contenga N para evitar la precipitación y/o formación de sales de titanio insolubles. La fase acuosa se separa de la fase orgánica de la mezcla obteni-10 da, y la fase acuosa aislada se neutraliza por adición de un agente neutralizante, dando como resultado una proto-nización del sulfóxido ópticamente activo.
Así pues, otra característica preferida del proceso de la invención es que las sales de titanio que se pueden 15 formar durante el proceso pueden mantenerse en solución por adición de una solución acuosa de amoniaco. El proce-dimiento convencional descrito en la bibliografía para eliminación por lavado de las sales de titanio es un tra-tamiento de la mezcla de reacción con agua o soluciones 20 acuosas de hidróxido de sodio, dando como resultado la formación de un gel que es muy difícil de separar por filtración. Otro procedimiento para eliminación por lava-do de las sales de titanio descrito en la técnica ante-rior es por ejemplo la utilización de HCl 1M, propuesto 25 en el trabajo de Pitchen y colaboradores (Tetrahedron Letters (1994) citado anteriormente). Este procedimiento no puede utilizarse para productos que sean lábiles en medio ácido, tales como por ejemplo 2–(2–piridinil–metilsulfinil)–1H–bencimidazoles que se destruyen casi 30 inmediatamente en soluciones ácidas.
El producto bruto obtenido puede extraerse en un di-solvente orgánico. El mismo se puede cristalizar también en un disolvente orgánico o acuoso, dando como resultado un producto ópticamente puro, tal como por ejemplo uno de los enantiómeros individuales de un 2–(2–piridinil–5 metilsulfinil)–1H–bencimidazol en forma neutra. El protón ácido en el resto bencimidazol puede sustraerse por tra-tamiento del producto bruto con una base tal como NaOH, seguido por cristalización de la sal formada en un disol-vente, lo cual puede dar como resultado un producto con 10 una pureza óptica mejorada.
La invención se ilustra con mayor detalle por los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. 15
Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (–)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Ia)–Na
Se disolvieron 59 g (180 mmol) de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimid–20 azol en 200 ml de acetato de etilo. Se añadieron a la so-lución 0,3 ml (17 mmol) de agua. Se añadieron a la mezcla 37 g (180 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo, 25 g (90 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) y 16 ml (90 mmol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adi-25 ción de 30 ml (160 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se realizó luego durante un periodo de 90 minutos a 34ºC. Después de enfriar a la temperatura ambiente durante 120 minutos, se tomó una pequeña muestra de la mezcla para análisis cromatográficos quiral y aquiral. La mezcla es-30 taba constituida por 82% de sulfóxido con un exceso enan-
tiomérico (e.e.) de 87%. La mezcla se diluyó con 60 ml de isooctano y 40 ml de acetato de etilo, después de lo cual el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total de 480 ml. Las fases acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 50 ml de 5 ácido acético concentrado. Después de ello, el procedi-miento de acabado empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristaliza-ción, obteniéndose 32,7 g del compuesto del título con una pureza de 95,2% (análisis aquiral) y con un exceso 10 enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral). El ren-dimiento global fue 47,2%.
Ejemplo 2.
Síntesis asimétrica de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, 15 (+)–(Ia)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (1,3 ml, 4,5 mmol) y agua (41 μl, 2,3 mmol) con agitación a una solu-ción de (+)–L–tartrato de dietilo (1,5 ml, 9,0 mmol) di-suelto en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó durante 20 20 minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]–tio]–1H–bencimidazol (3,0 g, 9 mmol) y diisopropiletil–amina (0,45 ml, 2,6 mmol). A 30ºC se añadió hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 1,8 ml, 9,9 mmol). Después de 3 25 h a 30ºC, la mezcla estaba constituida por 2,1% de sul-furo, 8,8% de sulfona y 86,8% de sulfóxido con un exceso enantiomérico de 74%.
Ejemplo 3.
Síntesis asimétrica de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ia)
A una mezcla de (+)–L–tartrato de dietilo (4,2 g, 20 5 mmol), isopropóxido de titanio(IV) (2,9 g, 10 mmol) y acetato de etilo se añadió agua (0,18 ml, 10 mmol). La solución se agitó durante 20 minutos, después de lo cual se añadió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridin–il)–metil]tio]–1H–bencimidazol (3,4 g, 10 mmol) junto con 10 KHCO3 (0,31 g, 3,1 mmol) e hidroperóxido de cumeno (1,8 ml, 10 mmol). La adición se efectuó a la temperatura am-biente. El análisis por HPLC se realizó después de 1,5 horas, indicando 63,6% de sulfóxido con un exceso enan-tiomérico de 38,9%. 15
Ejemplo 4.
Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (–)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Ia)-Na
Se añadió agua (0,45 ml, 25 mmol) a la temperatura 20 ambiente a una solución de (+)–L–tartrato de dietilo (8,5 ml, 50 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (7,4 ml, 25 mmol) en 250 ml de cloruro de metileno. Después de 20 minutos se añadieron 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol (8,2 g, 25 mmol) 25 y diisopropiletilamina (1,3 ml, 7 mmol) y la solución se enfrió a –20ºC. Después de adición de hidroperóxido de cumeno (5,1 ml, solución al 80%, 28 mmol) la mezcla de reacción se mantuvo a +2ºC durante 66 h. El acabado por adición de 2 x 125 ml de solución de hidróxido de sodio 30 fue seguido por neutralización de la fase acuosa con clo-
ruro de amonio. Después de ello, el procedimiento de aca-bado empleó extracción, evaporación, cromatografía súbi-ta, adición de hidróxido de sodio y procedimientos de cristalización, obteniéndose 1,23 g (13,4%) del compuesto del título con exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (aná-5 lisis quiral).
Ejemplo 5.
Síntesis asimétrica de (–)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (-)-(Ia) 10
Se suspendió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) en tolueno (12 ml). Se añadieron (–)–D–tartrato de dieti-lo (0,17 ml, 1,0 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,15 ml, 0,50 mmol) con agitación a 50ºC. La mezcla se 15 agitó a 50ºC durante 50 minutos y se añadió luego N,N–diisopropiletilamina (0,085 ml, 0,50 mmol) a aprox. 30ºC. Se añadió después hidroperóxido de cumeno (83%, 2,1 ml, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos a 30ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida 20 por 3,6% de sulfuro, 2,7% de sulfona y 93% de sulfóxido, con una pureza óptica de 91% (e.e.) El producto no se aisló.
Ejemplo 6.
Síntesis asimétrica de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–25 dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ia)
Se disolvieron (+)–L–tartrato de dietilo (1,71 ml, 10 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,5 ml, 5 mmol) en cloruro de metileno (50 ml). Se añadió agua (90 μl, 5 30 mmol) con agitación, y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a la tempera-tura ambiente. Después de ello, se añadieron 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–benc–imidazol (1,65 g, 5 mmol) e hidroperóxido de cumeno (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) a la temperatura ambiente. La solución 5 se agitó a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 42,8% de sulfuro, 4,1% de sulfona y 48,3% de sulfóxido, con una pureza óptica de 43% e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 7. 10
Síntesis asimétrica de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ia)
Se disolvió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol (1,65 g, 5 mmol) en 15 cloruro de metileno (50 ml). Se añadieron (+)–L–tartrato de dietilo (1,71 ml, 10 mmol), isopropóxido de tita-nio(IV) (1,5 ml, 5 mmol) y agua (90 μl, 5 mmol), con agi-tación. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de ello, se añadió 20 hidroperóxido de cumeno (80%, 1,05 g, 5,5 mmol) a la tem-peratura ambiente y la solución se agitó a la temperatura
ambiente durante 90 minutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 38,9% de sulfuro, 8,4% de sulfona y 47,6% de sulfóxido con una pureza óptica de 32% 25 e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 8.
Síntesis asimétrica de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ia) 30
Se suspendió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol (0,5 g, 1,5 mmol) en tolueno (2,5 ml). Se añadieron agua, 9,2 μl (0,5 mmol), (+)–L–tartrato de dietilo (0,39 ml, 2,3 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (0,27 ml, 0,91 mmol) a 50ºC. 5 La mezcla se calentó a 50ºC durante 90 minutos, después de lo cual se transfirieron 0,25 ml de la solución a un tubo de ensayo. Se añadieron luego a este tubo 25 μl de hidroperóxido de cumeno (80%) y, casi inmediatamente des-pués, esta mezcla estaba constituida por 41% del sulfóxi-10 do deseado con una pureza óptica de 69,5% e.e. El producto no se aisló.
Ejemplo 9.
Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (–)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–15 bencimidazol, (–)–(Ia)–Na
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 mol) de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimid–azol en 7,5 l de acetato de etilo. Se añadieron a la so-lución 31 ml (1,7 mol) de agua. Se añadieron a la mezcla 20 860 ml (5,0 mol) de (+)–L–tartrato de dietilo, 740 ml (2,5 mol) de isopropóxido de titanio(IV) y 430 ml (2,5 mol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adición de 830 ml (4,5 mol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se
realizó luego durante un periodo de 50 minutos a 30ºC. 25 Después de una hora más a 30ºC, se había completado la reacción. Los análisis por cromatografía quiral y aquiral demuestran que la mezcla está constituida por 75% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 80%, 19% de sulfuro sin reaccionar y 3,8% de sulfona. La mezcla se 30 enfrió a 10ºC y, después de la adición de 1,5 l de isooc-
tano y 0,5 l de acetato de etilo, el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total de 14 l. Las fases acuosas reunidas se neu-tralizaron por adición de 1,5 l de ácido acético concen-trado. Después de ello, el procedimiento de acabado 5 empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristalización, obteniéndose 0,80 kg del compuesto del título con una pureza de 99,3% (aná-lisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis quiral). El rendimiento global fue 44%. 10
Ejemplo 10.
Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ia)–Na
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 mol) de 5–metoxi–2–[[(4–15 metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimid–azol en 6,1 l de acetato de etilo. Se añadieron a la so-lución 31 ml (1,7 mol) de agua. Se añadieron a la mezcla 860 ml (5,0 mol) de (–)–L–tartrato de dietilo, 740 ml (2,5 mol) de isopropóxido de titanio(IV) y 430 ml (2,5 20 mol) de diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. La adición de 830 ml (4,5 mol) de hidroperóxido de cumeno (80%) se realizó luego durante un periodo de 25 minutos a 30ºC. Después de 30 minutos más a 30ºC, se había comple-tado la reacción. Los análisis por cromatografía quiral y 25 aquiral demuestran que la mezcla está constituida por 71% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 73%. La mezcla se enfrió a 10ºC y, después de la adición de 1,71 de isooctano, el producto se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%), con un volumen total 30 de 14 l. Las fases acuosas reunidas se neutralizaron por
adición de 1,5 l de ácido acético concentrado. Después de ello, el procedimiento de acabado empleó procedimientos de extracción, evaporación, adición de hidróxido de sodio y cristalización, obteniéndose 0,45 kg del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con 5 un exceso enantiomérico (e.e.) de 99,8% (análisis qui-ral). El rendimiento global fue 24,6%.
Ejemplo 11.
Síntesis asimétrica de la sal de sodio de (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–10 bencimidazol, (+)–(Ia).
6,2 kg (18,8 mol) de metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol en suspen-sión en tolueno (25 l) se calentaron a 54ºC. Se añadieron agua (44 ml, 2,4 mmol), (–)–D–tartrato de dietilo (2,35 15 kg, 11,4 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,60 kg, 5,6 mol) con agitación, y se agitó luego la mezcla a 54ºC du-rante 50 minutos. La temperatura se ajustó a 30ºC, des-pués de lo cual se añadió a la solución N,N–diisopropiletilamina (720 g, 5,6 mol). A continuación, se 20 añadió hidroperóxido de cumeno (83,5%, 3,30 kg, 18,2 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a 30ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 7% de sulfuro, 1,2% de sulfona y 90,6% de sulfóxido con una pureza ópti-ca de 94,3% e.e. Se añadió amoniaco acuoso (12,5%, 20l). 25 La solución se extrajo 3 veces con amoniaco acuoso (3 x 20 l). Se añadió metil–isobutil–cetona (9 l) a las capas acuosas reunidas. La capa acuosa se ajustó en pH con ácido acético y se separaron luego las capas. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de metil–30 isobutil–cetona (9 l). Para producir la sal de sodio, se
añadió a la solución una solución acuosa de NaOH (49,6%, 1,07 kg, 13,2 mol) y acetonitrilo (70 l). La solución se concentró y se inició la cristalización del producto. Se aislaron 3,83 kg del enantiómero(+) de la sal de sodio de omeprazol con una pureza óptica de 99,6% e.e. 5
Ejemplo 12.
Síntesis asimétrica de (+)–5–fluoro–2–[[(4–ciclopropil–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ib)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (8,9 ml, 30 10 mmol) y agua (0,54 ml, 30 mmol) se añadieron con agita-ción a una mezcla de (+)–L–tartrato de dietilo (10,3 ml, 60 mmol) y cloruro de metileno (60 ml). Se agitó la solu-ción durante 30 minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5–fluoro–2–[[(4–ciclopropilmetoxi–2–15 piridinil)metiltio]–1H–bencimidazol (9,9 g, 30 mmol) y diisopropiletilamina (1,50 ml, 8,7 mmol). Se añadió a la temperatura ambiente hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 6,0 ml, 33 mmol). Después de 3 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por un sulfóxido 20 bruto con un exceso enantiomérico (e.e.) de 60%. Después de purificación sobre gel de sílice con metanol/cloruro de metileno como eluyente, seguido por cristalizaciones repetidas en etanol, se obtuvieron 1,1 g (11%) del com-puesto del título con un exceso enantiomérico de 98,6%. 25
Ejemplo 13.
Síntesis asimétrica de (–)–5–fluoro–2–[[(4–ciclopropil–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Ib)
Se suspendió 5–fluoro–2–[[(4–ciclopropilmetoxi–2–30 piridinil)metil]tiol]–1H–bencimidazol (15,0 g, 45 mmol)
en tolueno (60 ml). Se añadieron, con agitación a 50ºC, agua (34 μl, 1,9 mmol), (–)–D–tartrato de dietilo (1,60 ml, 9,3 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,3 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos y se añadieron luego N,N–diisopropiletilamina (0,79 ml, 4,5 5 mmol). La temperatura se ajustó a 35ºC y se añadió luego hidroperóxido de cumeno (83%, 8,1 ml, 45 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 35ºC. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 6,5% de sulfuro, 2,7% de sulfona y 90% de sulfóxido con una pureza óptica de 10 87,7% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación, y se aisló de la mezcla de reacción por fil-tración. Se obtuvieron 11,7 g del producto deseado con una pureza óptica de 98,8% e.e. Se demostró también que el material contenía 2,2% de sulfuro y 0,9% de sulfona. 15 Rendimiento: 71,2%.
Ejemplo 14.
Síntesis asimétrica de (–)–5–fluoro–2–[[(4–ciclopropil–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Ib) 20
Se mezclaron 5,0 g (15 mmol) de 5–fluoro–2–[[(4–ciclopropilmetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol con tolueno (30 ml). Se añadieron a la mezcla 32 μl (1,8 mmol) de agua, 1,3 ml (7,6 mmol) de (–)–D–tartrato de di-etilo y 0,90 ml (3,0 mmol) de isopropóxido de tita-25 nio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC, y se enfrió luego a 30ºC. Después de ello, se añadieron a la solución 2,8 ml (15 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó durante una hora a 30ºC y se enfrió después a 0ºC. Se añadió a la mezcla acetato de 30 etilo (20 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces
con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 60 ml. Las capas acuosas reunidas se neutraliza-ron por adición de 17 ml de ácido acético concentrado y se extrajeron después con acetato de etilo (4 x 60 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se 5 separó luego para dar un producto bruto con una pureza óptica de 59% e.e. El residuo, como un aceite (3,2 g), se disolvió en acetona (8 ml). Se separó por filtración un precipitado formado. Se obtuvieron así 1,6 g de un pro-ducto bruto del compuesto deseado como un sólido blanco. 10 Se demostró que la pureza óptica era 87% e.e.
Ejemplo 15.
Síntesis asimétrica de (+)–5–fluoro–2–[[(4–ciclopropil–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ib) 15
Se suspendió 5–fluoro–2–[[(4–ciclopropilmetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) en tolueno (151). Se añadieron agua (8,9 ml, 0,49 mol), (+)–L–tartrato de dietilo (460 g, 22 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (310 g, 1,09 mol) con agitación a 40ºC. La 20 mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos, y se añadió luego N,N–diisopropil–etilamina (190 ml, 1,09 mol). La temperatura se ajustó a 30ºC y se añadió luego hidro-peróxido de cumeno (83%, 2,0 kg, 11 mol), después de lo cual se completó la oxidación en el transcurso de 30 mi-25 nutos. Se demostró que la mezcla bruta estaba constituida por 8,9% de sulfuro, 3,3% de sulfona y 87% de sulfóxido con una pureza óptica de 86% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación y se aisló de la mezcla de reacción por filtración. Se obtuvieron 2,68 kg del 30 producto con una pureza óptica de 96% e.e. Se demostró
también que el material contenía 2,3% de sulfuro y 1,7% de sulfona. El producto se recristalizó en meta-nol/tolueno. Se obtuvieron así 1,66 kg (rendimiento 44%) del producto deseado con una pureza óptica de 99,7%. El contenido de sulfuro y sulfona era menor que 0,1% y 0,3%, 5 respectivamente.
Ejemplo 16.
Síntesis asimétrica de (–)–5–fluoro–2–[[(4–ciclopropil–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Ib) 10
Se suspendió 5–fluoro–2–[[(4–ciclopropilmetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) en tolueno (14,4 l). Se añadieron agua (10 ml, 0,55 mol), (–)–D–tartrato de dietilo (460 g, 2,2 mol) e isopropóxido de titanio(IV) (310 g, 1,10 mol) con agitación a 40ºC. La 15 mezcla se agitó a 40ºC durante 50 minutos, y se añadió luego N,N–diisopropil–etilamina (190 ml, 1,1 mol). La temperatura se ajustó a 35ºC y se añadió luego hidroper–óxido de cumeno (83%, 2,0 kg, 11 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 35ºC. Se demostró que la mezcla bruta 20 estaba constituida por 8,7% de sulfuro, 4,8% de sulfona y 85% de sulfóxido con una pureza óptica de 78% e.e. El producto comenzó a cristalizar durante la oxidación y se aisló de la mezcla de reacción por filtración. Se obtu-vieron 2,78 kg del producto con una pureza óptica de 97% 25 e.e. Se demostró también que el material contenía 1,9% de sulfuro y 2,5% de sulfona. El producto se recristalizó en metanol/tolueno. Se obtuvieron así 1,67 kg (rendimiento 44%) del producto deseado como cristales blanquecinos,
99,8% (e.e). El contenido de sulfuro y sulfona era menor 30 que 0,1% y 0,6%, respectivamente.
Ejemplo 17.
Síntesis asimétrica de (+)–5–carbometoxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimid–azol, (+)–(Ic)
Se suspendieron en tolueno (20 ml) 3,4 g (9,1 mmol) 5 de 5–carbometoxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol. Se añadieron a la mezcla 41 μl (2,3 mmol) de agua, 1,7 ml (10 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 1,3 g (4,6 mmol) de isopropóxido de tita-nio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC, y 10 se añadieron luego 0,78 ml (4,5 mmol) de N,N–diisopropiletilamina. La mezcla se enfrió a 30ºC y se añadió tolueno (10 ml). Se añadieron luego a la mezcla 1,7 ml (80%, 9,2 mmol) de hidroperóxido de cumeno. Des-pués de unos cuantos minutos, se añadió más tolueno (70 15 ml) y, después de una hora a 30ºC, la mezcla estaba cons-tituida por 12,5% de sulfuro, 3,5% de sulfona y 84% de sulfóxido con una pureza óptica de 95,6% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se separó por fil-tración un precipitado formado. Se obtuvieron 2,5 g de un 20 producto bruto del compuesto deseado con un sólido, que se demostró tenía una pureza óptica de 98,2% e.e.
Ejemplo 18.
Síntesis asimétrica de (–)–5–carbometoxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimid–25 azol, (–)–(Ic)
Se añadieron isopropóxido de titanio(IV) (7,5 ml, 25 mmol) y agua (0,45 ml, 25 mmol) con agitación a una mez-cla de (–)–D–tartrato de dietilo (8,6 ml, 50 mmol) y clo-ruro de metileno (50 ml). La solución se agitó durante 30 30
minutos a la temperatura ambiente y se introdujeron luego 5–carbometóxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)–metil]tio]–1H–bencimidazol (9,3 g, 25 mmol) y diisopropi-letilamina (1,25 ml, 7,2 mmol). Se añadió a la temperatu-ra ambiente hidroperóxido de cumeno (técnico, 80%, 5,1 5 ml, 27 mmol) y se dejó reaccionar durante 3 h a la tempe-ratura ambiente. El producto bruto estaba constituido por un sulfóxido bruto con un exceso enantiomérico (e.e.) de 71%. Después de purificación sobre gel de sílice con me-tanol:cloruro de metileno como eluyente, seguido por 10 cristalizaciones repetidas en etanol, se obtuvieron 2,9 g (30%) del compuesto del título con un exceso enantioméri-co de 99,4%.
Ejemplo 19.
Síntesis asimétrica de (–)–5–carbometoxi–6–metil–2–15 [[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimid–azol, (–)–(Ic)
Se disolvieron 4,7 g (12,5 mmol) de 5–carbometoxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–benc–imidazol en cloruro de metileno (100 ml). Se añadieron a 20 la solución 80 μl (4,5 mmol) de agua, 3,2 ml (19 mmol) de (–)–D–tartrato de dietilo y 2,2 ml (7,5 mmol) de iso-propóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura am-biente. Se añadieron 0,88 ml de (5,0 mmol) de N,N–25 diisopropiletilamina y la mezcla se agitó luego durante 30 minutos. Se añadieron 2,15 ml (12 mmol) de hidroper–óxido de cumeno (80%) y, después de 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 23% de sulfuro y 72% de sulfóxido con una pureza óptica de 88% e.e. Se 30 añadió a la mezcla cloruro de metileno (100 ml) y la so-
lución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 50 ml de ácido acético concentrado, después de lo cual comenzaron a precipitar cristales blancos. Los cristales 5 se separaron por filtración, se lavaron con éter dietíli-co y se secaron para dar 2,34 g (48%) de cristales blan-cos del compuesto del título constituido por 1,5% de sulfuro y 1,8% de sulfona con una pureza óptica de 92% e.e. 10
Ejemplo 20.
Síntesis asimétrica de (+)–5–carbometoxi–6–metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimid–azol, (+)–(Ic)
Se disolvieron 4,7 g (12,5 mmol) de 5–carbometoxi–6–15 metil–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–benc–imidazol en cloruro de metileno (100 ml). Se añadieron a la solución 80 μl (4,5 mmol) de agua, 3,2 ml (19 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 2,2 ml (7,5 mmol) de iso-propóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 20 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura am-biente. Se añadieron 1,1 ml (6,3 mmol) de N,N–diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó luego durante 30 minutos. Se añadieron 2,15 ml (12 mmol) de hidroper–óxido de cumeno (80%) y, después de 2 h a la temperatura 25 ambiente, la mezcla estaba constituida por 19% de sulfuro y 77% de sulfóxido con una pureza óptica de 90% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (100 ml) y la so-lución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. 30 Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición
de ácido acético concentrado (50 ml), lo que proporcionó cristales blancos. Los cristales se separaron por filtra-ción, se lavaron con dietil–éter y se secaron para dar 3,29 g (68%) de cristales blancos del compuesto del titu-lo con una pureza óptica de 93% e.e. El material contenía 5 también 2,2% de sulfuro y 0,9% de sulfona.
Ejemplo 21.
Síntesis asimétrica de (–)–2–[[[3–metil–4–(2,2,2–tri–fluoroetoxi)–2–piridinil]metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(Id) 10
Se disolvieron 2,1 g (6,0 mmol) de 2–[[[3–metil–4–(2,2,2–trifluoroetoxi–2–piridinil]–metil]tio]–1H–benc–imidazol en tolueno (50 ml). Se añadieron a la solución 65 μl (3,6 mmol) de agua, 2,6 ml (15,0 mmol) de (–)–D–tartrato de dietilo y 1,8 ml (6,0 mmol) de isopropóxido 15 de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se aña-dieron 1,05 ml (6,0 mmol) de N,N–diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Des-pués de agitar durante 16 h a la temperatura ambiente, la 20 mezcla estaba constituida por 11% de sulfuro, 7% de sul-fona y 78% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadieron a la mezcla 50 ml de tolueno y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas 25 acuosas reunidas se neutralizaron por la adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedi-miento de acabado empleó extracción, evaporación y croma-tografía súbita, obteniéndose 1,2 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con 30 un exceso enantiomérico (e.e.) de 55% (análisis quiral).
Después de tratamiento del residuo con acetonitrilo, se obtuvo un precipitado que se separó por filtración. La evaporación del filtrado proporcionó un aceite con pu-reza óptica incrementada. La repetición de este procedi-miento un par de veces proporcionó 0,63 g (29%) del 5 compuesto deseado como un aceite con una pureza óptica de 99,5% e.e.
Ejemplo 22.
Síntesis asimétrica de (+)–2–[[[3–metil–4–(2,2,2–tri–fluoroetoxi)–2–piridinil]metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, 10 (+)–(Id)
Se disolvieron 2,1 g (6,0 mmol) de 2–[[[3–metil–4–(2,2,2–trifluoroetoxi)–2–piridinil]–metil]tio]–1H–benc–imidazol en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 65 μl (3,6 mmol) de agua, 2,6 ml (15,0 mmol) de (+)–L–15 tartrato de dietilo y 1,8 ml (6,0 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se aña-dieron 1,05 ml (6,0 mmol) de N,N–diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Des-20 pués de agitar durante 16 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 13% de sulfuro, 8% de sul-fona y 76% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadió a la mezcla tolueno (50 ml) y la solución re-sultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de 25 amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedi-miento de acabado empleó extracción, evaporación y croma-tografía súbita, obteniéndose 0,85 g del compuesto del 30 título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con
un exceso enantiomérico (e.e.) de 46% (análisis quiral). Después de tratar el residuo con acetonitrilo, se obtuvo un precipitado que se separó por filtración. La evapora-ción del filtrado proporcionó un aceite con pureza óptica incrementada. La repetición de este procedimiento un par 5 de veces proporcionó 0,31 g (14%) del compuesto deseado, como un aceite con una pureza óptica de 99,6% e.e.
Ejemplo 23.
Síntesis asimétrica de (–)–5–difluorometoxi–2–[[(3,4–di–metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–10 (Ie).
Se disolvieron 1,1 g (3,0 mmol) de 5–difluorometoxi–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol en cloruro de metileno (25 ml). Se añadieron a la solu-ción 20 μl (1,1 mmol) de agua, 0,81 ml (4,7 mmol) de (–)–15 D–tartrato de dietilo y 0,56 ml (1,9 mmol) de isopropóxi-do de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura de reflujo y se enfrió luego a la tempera-tura ambiente. Después de ello, se añadieron 0,22 ml (1,3 mmol) de N,N–diisopropiletilamina, seguido por la adición 20 de 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de 21 h a la temperatura ambiente, la mez-cla estaba constituida por 10% de sulfuro y 89% de sulfóxido con una pureza óptica del 86% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de metileno (25 ml) y la solución re-25 sultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por la adición de 25 ml de ácido acético concentrado y se extrajeron después de ello con cloruro de metileno (3 x 100 ml). El residuo, 30 como un aceite, (1,16 g) se disolvió en acetonitrilo ca-
liente (20 ml). Se formó un precipitado blanco cuando la solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se obtu-vieron 0,35 g (29%) del compuesto deseado por filtración. Se obtuvieron también 0,71 g del compuesto deseado con una pureza óptica inferior a partir del filtrado por eva- 5
poración del mismo. Se demostró que La pureza óptica de los cristales y el filtrado era 97,4% e.e. y 75% e.e., respectivamente.
Ejemplo 24.
Síntesis asimétrica de (+)–5–difluorometoxi–2–[[(3,4–di–10 metoxi–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(Ie).
Se disolvieron 1,1 g (3,0 mmol) de 5–difluorometoxi–2–[[(3,4–dimetoxi–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol en cloruro de metileno (25 ml). Se añadieron a la solu-15 ción 20 μd (1,1 mmol) de agua, 0,81 ml (4,7 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 0,56 ml (1,9 mmol) de isopropóxi-do de titanio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a reflujo y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Después de ello, se añadieron 0,22 ml (1,3 mmol) de N,N–20 diisopropiletilamina, seguido por la adición 0,57 ml (80%, 3,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de 21 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba cons-tituida por 8% de sulfuro y 92% de sulfóxido, con una pu-reza óptica de 87% e.e. Se añadió a la mezcla cloruro de 25 metileno (25 ml) y la solución resultante se extrajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 300 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de 25 ml de ácido acético con-centrado y se extrajeron después de ello con cloruro de 30 metileno (3 x 100 ml). Se eliminó el disolvente y el re-
siduo, como un aceite (0,86 g), se disolvió en acetoni-trilo caliente (20 ml). Se formó un precipitado blanco cuando la solución se enfrió a la temperatura ambiente, y se obtuvieron 0,36 g (30%) del compuesto deseado por fil-tración. Se obtuvieron también 0,48 g del compuesto de-5 seado con una pureza óptica inferior a partir del
filtrado por evaporación del mismo. Se demostró que la pureza óptica de los cristales y el filtrado era 97,4% e.e. y 78% e.e. respectivamente.
Ejemplo 25. 10
Síntesis asimétrica de (–)–2–[[[4–(3–metoxipropoxi)–3–metil–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (–)–(If).
Se disolvieron 2,1 g (6,3 mmol) de 2–[[[4–(3–metoxi–propoxi)–3–metil–2–piridinil]metil]tio]–1H–bencimidazol 15 en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 40 μl (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,4 mmol) de (–)–D–tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,8 mmol) de isopropóxido de tita-nio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron 20 0,44 ml (2,6 mmol) de N,N–diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 2 h a la temperatura ambiente, la mezcla estaba constituida por 9% de sulfuro, 4% de sulfona y 86% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC aquiral. Se añadió a 25 la mezcla tolueno (50 ml) y la solución resultante se ex-trajo 3 veces con una solución acuosa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reuni-das se neutralizaron por adición de ácido acético concen-trado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de 30 acabado empleó extracción, evaporación y cromatografía
súbita, obteniéndose 1,62 g del compuesto del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 90% (análisis quiral). Después de tratar el material con acetonitrilo, se formó un precipi-tado que pudo separarse por filtración. La concentración 5 del filtrado proporcionó 1,36 g (60%) del compuesto del
título como un aceite que tenía una pureza óptica de 91,5% e.e.
Ejemplo 26.
Síntesis asimétrica de (+)–2–[[[4–(3–metoxipropoxi)–3–10 metil–2–piridinil)metil]sulfinil]–1H–bencimidazol, (+)–(If).
Se disolvieron 2,1 g (6,3 mmol) de 2–[[[4–(3–metoxi–propoxi)–3–metil–2–piridinil]metil]tio]–1H–bencimidazol en 50 ml de tolueno. Se añadieron a la solución 40 μl 15 (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,4 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,8 mmol) de isopropóxido de tita-nio(IV). La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se añadieron a la solución 0,44 ml (2,6 mmol) de N,N–20 diisopropiletilamina y 1,1 ml (6,0 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). Después de agitar durante 2 h a la tem-peratura ambiente, la mezcla estaba constituida por 9% de sulfuro, 4% de sulfona y 85% de sulfóxido de acuerdo con la HPLC. Se añadió a la mezcla tolueno (50 ml) y la solu-25 ción resultante se extrajo 3 veces con una solución acuo-sa de amoniaco (12%) con un volumen total de 150 ml. Las capas acuosas reunidas se neutralizaron por adición de ácido acético concentrado (30 ml). Después de ello, el procedimiento de acabado empleó extracción, evaporación y 30 cromatografía súbita, obteniéndose 1,63 g del compuesto
del título con una pureza de 99,9% (análisis aquiral) y con un exceso enantiomérico (e.e.) de 91% (análisis qui-ral). Después de tratamiento del material con acetonitri-lo, se formó un precipitado que pudo separarse por filtración. La concentración del filtrado proporcionó 1,1 5 g (49%) del compuesto del título como un aceite con una pureza óptica de 96,0% e.e.
Ejemplo 27.
Síntesis asimétrica de (–)–2–(2–(N–isobutil–N–metil–amino)bencilsulfinil]bencimidazol, (–)–(Ig). 10
Se disolvieron 2,0 g (6,1 mmol) de 2–(2–(N–isobutil–N–metilamino)benciltio]–bencimidazol en tolueno (6 ml). Mientras se agitaba, se añadieron a 50ºC 40 μl (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,3 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 1,1 ml (3,7 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mez-15 cla resultante se agitó a 50ºC durante una hora y se aña-dieron luego 0,53 ml (3,0 mmol) de N,N–diisopropil–etilamina. La mezcla de reacción se enfrió luego a 30ºC, después de lo cual se añadieron 1,1 ml (6,1 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó a 30ºC 20 durante 50 min. El análisis de la mezcla de reacción in-dicó que la pureza óptica del sulfóxido formado era 92% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno. La cromatografía en columna [gel de sílice, eluido con 4% 25 MeOH/CH2Cl2(saturado con NH3)] proporcionó un aceite que se cromatografió de nuevo (gel de sílice, eluido con 20% EtOAc/hexano). El producto bruto obtenido (1,6 g), como un aceite, se trató con una pequeña cantidad de acetoni-trilo a fin de mejorar la pureza óptica. Un precipitado 30 formado (270 mg) se separó por filtración. Se eliminó el
disolvente del filtrado, obteniéndose 1,2 g del compuesto deseado como un aceite. La pureza óptica del material era 96% e.e.
Ejemplo 28.
Síntesis asimétrica de (+)–2–(2–(N–isobutil–N–metil–5 amino)bencilsulfinil]bencimidazol, (+)–(Ig).
Se disolvieron 2,0 g (6,1 mmol) de 2–(2–(N–isobutil–N–metilamino)benciltio]–bencimidazol en tolueno (6 ml). Mientras se agitaba, se añadieron a 50ºC 40 μl (2,2 mmol) de agua, 1,6 ml (9,3 mmol) de (–)–D–tartrato de dietilo y 10 1,1 ml (3,7 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mez-cla resultante se agitó a 50ºC durante una hora y se aña-dieron luego 0,53 ml (3,0 mmol) de N,N–diisopropil–etilamina. La mezcla de reacción se enfrió luego a 30ºC, después de lo cual se añadieron 1,1 ml (6,1 mmol) de 15 hidroperóxido de cumeno (80%). La mezcla se agitó a 30ºC durante 50 min. El análisis de la mezcla de reacción in-dicó que la pureza óptica del sulfóxido formado era 91% e.e. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con una pequeña cantidad de cloruro de metileno. 20 La cromatografía en columna [gel de sílice, eluido con 4% MeOH/CH2Cl2(saturado con NH3)] proporcionó un producto bruto como un aceite. Este material se trató con una mez-cla de acetato de etilo y hexano (10%, EtOAc). Un preci-pitado formado (140 mg) se separó por filtración. Se 25 eliminó el disolvente del filtrado, obteniéndose 0,95 g del compuesto deseado como un aceite. La pureza óptica del material era 96% e.e.
Ejemplo 29.
Síntesis asimétrica de dos estereoisómeros de 2–[(4–metoxi–6,7,8,9–tetrahidro–5H–ciclohepta[b]piridin–9–il)–sulfinil]–1H–bencimidazol, (Ih).
En el ejemplo que sigue, el primer diastereoisómero 5 del compuesto del título eluido en la fase directa (gel de sílice) se denomina diastereoisómero A, y el segundo diastereoisómero B.
Síntesis: se suspendieron 0,51 g (1,57 mmol) del racemato de 2–[(4–metoxi–6,7,8,9–tetrahidro–5H–10 ciclohepta–[b]–piridin–9–il)tio]–1H–bencimidazol en 20 ml de tolueno. Bajo agitación a la temperatura ambiente, se añadieron 0,34 g (1,6 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo, 7 μl (0,4 mmol) de agua y 0,22 g (0,78 mmol) de isopropóxido de titanio(IV). La mezcla se agitó a 50ºC 15 durante 50 minutos y se añadieron luego 100 mg (0,78 mmol) de N,N–diisopropiletilamina a la temperatura ambiente. Se efectuó luego la adición de 0,33 g (160 mmol) de hidroperóxido de cumeno (80%) durante un periodo de 5 minutos a la temperatura ambiente, después de lo 20 cual la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La composición de estereoisómeros del compuesto del título y la mezcla bruta era como sigue: la relación de estereoisómeros era 4:3 a favor del diastereoisómero A. La pureza óptica del enantiómero(–) 25 del diastereoisómero A era 76% e.e. y la pureza óptica del enantiómero(+) del diastereoisómero B era 68% e.e. La mezcla de productos se lavó con agua (3 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente. La cromatografía súbita del residuo (metanol/cloruro de metileno 0 a 5%) 30
proporcionó 0,25 g (47%) del sulfóxido diastereoisómero enantioméricamente enriquecido como un jarabe.
Separación de los diastereoisómeros. Una preparación cromatográfica repetida (metanol–cloruro de metileno 0 a 5%) proporcionó una separación de los dos diastereoisóme-5 ros. Así, el enantiómero(–) del diastereoisómero A se ob-tuvo como un jarabe (0,14 g) con una pureza óptica de 77% e.e. El enantiómero(+) del diastereoisómero B se obtuvo también como un jarabe (0,085 g) con una pureza óptica de 68% e.e., sin embargo, el diastereoisómero B estaba con-10 taminado con aprox. 10% de diastereoisómero A.
Purificación óptica: la pureza óptica del enantióme-ro(–) del diastereoisómero A se mejoró por la adición de aprox. 2 ml de acetonitrilo a la preparación enantioméri-
camente enriquecida de diastereoisómero A (0,14 g). Des-15 pués de agitar durante una noche, el precipitado formado (diastereoisómero A prácticamente racémico) se separó por filtración y el disolvente se eliminó del filtrado por evaporación en película. De este modo se obtuvieron 85 mg del enantiómero(–) del diastereoisómero A como un jarabe 20 con una pureza óptica de 88% e.e. La pureza óptica del enantiómero(+) del diastereoisómero B se incrementó de manera similar. Así, por adición de acetonitrilo (2 ml) a la preparación enantioméricamente enriquecida de diaste-reoisómero B (0,085 g), seguido por agitación durante una 25 noche, se obtuvo como resultado un precipitado que se se-paró por filtración. Se obtuvieron 0,050 g del enantióme-ro(+) del diastereoisómero B con una pureza óptica de 95% e.e.
El modo óptimo conocido actualmente para realizar la 30 presente invención es como se describe en el Ejemplo 11.
Ejemplo de Referencia A.
Oxidación de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol utilizando hidroper–óxido de terc.butilo en condiciones neutras.
(El método utilizado está de acuerdo con el método 5 empleado en el documento Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453–459 y descrito en J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188).
Se añadió agua (90 μl, 5 mmol) a la temperatura am-biente a una solución de (+)–L–tartrato de dietilo (1,7 ml, 10 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (1,5 ml, 5 10 mmol) en 50 ml de cloruro de metilo. Después de 20 minu-tos, se disolvió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol (6,6 g, 5 mmol) en la mezcla de reacción y la solución se enfrió a –20ºC. Se añadió una solución 3M de hidroperóxido de terc.butilo en 15
tolueno (1,8 ml, 5,5 mmol) y la mezcla se mantuvo a –20ºC durante 120 h. Pasado este tiempo, la mezcla estaba cons-tituida por 28% de sulfuro (material de partida), 8,6% de sulfona, 30,6% de enantiómero(–) del sulfóxido y 28,1% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 4%). En un 20 experimento similar realizado a +8ºC durante 7 h, la mez-cla estaba constituida por 32,4% de sulfuro, 8,7% de sul-fona, 24,6% de enantiómero(–) del sulfóxido y 26,7% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 4%).
Ejemplo de Referencia B. 25
Oxidación de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–pirid–inil)metil]tio]–1H–bencimidazol utilizando hidroperóxido de cumeno a –22ºC sin adición de una base. (El método de oxidación utilizado se describe en Tetrahedron (1987), 43, 5135). 30
El experimento se realizó utilizando las mismas con-diciones que en la Referencia A, con la excepción de que se utilizó hidroperóxido de cumeno en lugar de hidroper–óxido de terc.butilo. Después de 120 a –22ºC, la mezcla estaba constituida por 29% de sulfuro, 3,8% de sulfona, 5 29,1% de enantiómero(–) del sulfóxido y 35,5% de enantió-mero del sulfóxido (+) es decir e.e. = 10%.
Ejemplo de Referencia C.
Oxidación de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–pirid–inil)metil]tio]–1H–bencimidazol utilizando hidroperóxido 10 de cumeno en condiciones neutras.
Se añadió agua (450 μl, 25 mmol) a la temperatura am-biente a una solución de (+)–L–tartrato de dietilo (8,5 ml, 50 mmol) e isopropóxido de titanio(IV) (7,4 ml, 25 mmol) en 50 ml de cloruro de metileno. Después de 20 mi-15 nutos, se añadió 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)metil]tio]–1H–bencimidazol (8,2 g, 25 mmol), y la mezcla se dividió en 3 porciones. A una de las porcio-nes se añadió hidroperóxido de cumeno (1,7 ml de solución al 80%, 9,2 mmol) a la temperatura ambiente, y se separó 20 una muestra al cabo de 3 h y 20 minutos. La mezcla estaba constituida por 29,4% de sulfuro, 6,3% de sulfona, 22,0% de enantiómero(–) del sulfóxido y 35% de enantiómero(+) del sulfóxido (es decir, e.e. = 23%).
Ejemplo de Referencia D. 25
Oxidación de 5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–pirid–inil)metil]tio]–1H–imidazol utilizando hidroperóxido de cumeno con la adición de una base, de acuerdo con un as-pecto de la presente invención.
El experimento se realizó utilizando las mismas con-30 diciones que en el Ejemplo de Referencia C, con la carac-
terística adicional de que se añadió un equivalente de diisopropiletilamina junto con el hidroperóxido de cume-no. Después de 3 h y 20 minutos, la mezcla estaba consti-tuida por 17,2% de sulfuro, 3,5% de sulfona, 8,7% de enantiómero(–) del sulfóxido y 69,3% de enantiómero(+) 5 del sulfóxido (es decir, e.e. = 78%).
Ejemplo de Referencia E.
Síntesis asimétrica de (+)–2–[5–(3,5–dimetilpirazol–1–il)pentilsulfinil]–4,5–difenilimidazol.
Se disolvieron 0,8 g (1,9 mmol) de 2–[5–(3,5–10 dimetilpirazol–1–il)pentiltio]–4,5–difenilimidazol en to-lueno (20 ml). La solución se concentró en un evaporador rotativo hasta que se eliminó la mitad del volumen. Se añadieron a la mezcla 20 μl (1,1 mmol) de agua, 1,0 g (4,8 mmol) de (+)–L–tartrato de dietilo y 0,54 g (1,9 15 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC y se añadieron luego 0,25 g (1,9 mmol) de N,N–diisopropiletilamina. La mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual se añadieron 0,36 g (80%, 20 1,9 mmol) de hidroperóxido de cumeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y se demostró luego que la reacción se había completado. La solución se lavó con agua (2 ml) y se separó luego la capa orgánica. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía sobre 25 gel de sílice (metanol–cloruro de metileno 0 a 5%). Se obtuvieron 0,7 g del producto deseado como un aceite que se demostró tenía una pureza óptica de 87% e.e.
Ejemplo de Referencia F.
Síntesis asimétrica de (–)–2–[5–(3,5–dimetilpirazol–1–30 il)pentilsulfinil]–4,5–difenilimidazol.
Se disolvieron 1,5 g (3,6 mmol) de 2–[5–(3,5–dimetilpirazol–1–il)pentiltio]–4,5–difenilimidazol en to-lueno (40 ml). La solución se concentró en un evaporador rotativo hasta que se eliminó la mitad del volumen. Se añadieron a la mezcla 38 μl (2,1 mmol) de agua, 1,85 g 5 (9,0 mmol) de (–)–D–tartrato de dietilo y 1,01 g (3,6 mmol) de isopropóxido de titanio(IV) en el orden dado. La mezcla se agitó durante 60 minutos a 50ºC. La mezcla se dividió en dos partes y se añadieron luego a la mitad de la mezcla 0,23 g (1,9 mmol) de N,N–diisopropiletilamina. 10 La mezcla se agitó luego a la temperatura ambiente duran-te 15 minutos, después de lo cual se añadieron 0,35 g (80%, 1,8 mmol) de hidroperóxido de cumeno. La mezcla se agitó durante 4 horas a la temperatura ambiente y se en-contró luego que la reacción se había completado. La so-15 lución se agitó con agua (2 ml) y se separó luego la capa orgánica. El residuo aceitoso se purificó por cromato-grafía sobre gel de sílice (metanol–cloruro de metileno 0 a 5%). Se obtuvieron 0,65 g del producto deseado como un aceite que se encontró tenía una pureza óptica de 92% 20 e.e.
Conclusión:
Los ejemplos muestran que se obtiene el exceso enan-tiomérico máximo si se toman en consideración todos los aspectos de la invención. La adición de una base durante 25 la oxidación es esencial para una enantioselectividad al-ta de acuerdo con un aspecto de la invención. Pero puede obtenerse también un exceso enantiomérico alto de acuerdo con otros aspectos de la invención si se altera el orden de adición de los componentes al recipiente de reacción, 30 y alternativamente se toman en consideración el tiempo y
la temperatura durante la preparación del complejo quiral de titanio. La preparación del complejo quiral de titanio se realiza preferiblemente en presencia del sulfuro pro–quiral y a una temperatura elevada y durante un tiempo prolongado. 5
Determinación del exceso enantiomérico en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia.
El valor de exceso enantiomérico en cada ejemplo dado anteriormente da una indicación de las cantidades relati-vas de cada enantiómero obtenido. El valor se define como 10 la diferencia entre los porcentajes relativos para los dos enantiómeros. Así, por ejemplo, cuando el porcentaje del enantiómero(–) del sulfóxido formado es 97,5% y el porcentaje del enantiómero(+) es 2,5%, el exceso enan-tiomérico para el enantiómero(–) es 95%. 15
La composición enantiomérica del sulfóxido obtenido se ha determinado por Cromatografía Líquida de Alta Reso-lución (HPLC) quiral en una columna Chiralpak AD® o una columna Chiral AGP® en las condiciones siguientes, espe-cificadas para cada compuesto: 20
Compuesto de fórmula (Ia).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (100 ml), etanol (100 ml) y ácido acético (10 μl)
Caudal
0,5 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
302 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 4,0 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 5,8 min
Compuesto de fórmula (Ib).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (125 ml), 2–propanol (25 ml), etanol (50 ml) y ácido acético (30 μl)
Caudal
0,4 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
287 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 65 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,8 min
Compuesto de fórmula (Ic).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (100 ml), etanol (100 ml) y ácido acético (10 μl)
Caudal
0,4 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
300 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 6,4 min
Tiempo de retención para el enantiómero(-) 9,4 min
Compuesto de fórmula (Id)
Columna
AGP Chiral 100 x 4,0 mm
Eluyente
Solución tampón de fosfato de so-dio (pH 7,0), I = 0,025 (500 ml) y acetonitrilo (70 ml)
Caudal
0,5 ml/min
(continuación)
Compuesto de fórmula (Id)
Vol. de inyección
20 μl
Longitud de onda
210 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 6,2 min
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 7,2 min
Compuesto de fórmula (Ie).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (150 ml), etanol (50 ml) y ácido acético (10 μl)
Caudal
0,5 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
290 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 9,5 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,3 min
Compuesto de fórmula (If).
Columna
Chiral AGP 100 x 4,0 mm
Eluyente
Solución tampón de fosfato de sodio (pH 7,0), I = 0,025 (430 ml) y acetonitrilo (70 ml)
Caudal
0,5 ml/min
Vol. de inyección
20 μl
Longitud de onda
210 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 4,1 min
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 6,8 min
Compuesto de fórmula (Ig).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (200 ml) y etanol (10 ml)
Caudal
0,5 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
285 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 9,0 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 9,8 min
Compuesto de fórmula (Ih).
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (150 ml) y 2–propanol (50 ml)
Caudal
0,4 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
285 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(–) del diastere-oisómero A 6,9 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) del diastere-oisómero A 8,1 min
Tiempo de retención para el enantiómero(+) del diastere-oisómero B 8,8 min
Tiempo de retención para el enantiómero(–) del diastere-oisómero B 11,0 min
El primer diastereoisómero del compuesto (Ih) eluido en la fase directa (gel de sílice aquiral, véase más ade-5 lante) se denomina diastereoisómero A y el segundo dias-tereoisómero B.
Ejemplos de Referencia E y F.
En los Ejemplos de Referencia E y F, la composición enantiomérica de los productos se determinó por HPLC qui-ral utilizando las condiciones siguientes:
Columna
Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluyente
Iso–hexano (200 ml), etanol (5 ml) y ácido acético (10 μl)
Caudal
1 ml/min
Vol. de inyección
50 μl
Longitud de onda
280 nm
Tiempo de retención para el enantiómero(+) 13,5 min
Tiempo de retención para el enantiómero(–) 17,3 min
5
Debe indicarse que en los ejemplos que se refieren a los enantiómeros individuales de omeprazol o sus sales alcalinas, el signo de la rotación óptica de la forma enantiómera individual de la sal de sodio de omeprazol medida en agua es el opuesto al del signo cuando se mide 10 dicho compuesto en su forma neutra en cloroformo.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.– Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un compuesto sulfóxido de fórmula I o una sal alcalina del mismo, sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida 5
    en la cual
    Het1 es
    Het2 es 10
    y X es
    imagen1
    en las cuales
    N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol 15 significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R6–R9 puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcio-nalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperi-dino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de 5 hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
    R6–R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidró-geno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo–alcoxi, alquilcar-10 bonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R6–R9 adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
    R10 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3; 15
    R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
    y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C1–C9 rami-ficadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, 20 por ejemplo cicloalquilalquilo,
    caracterizado porque un sulfuro pro–quiral de la fórmula II
    Het1–X–S–Het2 II 25
    en la cual Het1 y Het2 son como se define anteriormente,
    se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio y una ba-se, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en 30
    una sal farmacéuticamente aceptable por procesos conven-cionales.
  2. 2.– Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida 5
    en la cual
    Het1 es
    Het2 es 10
    y X es
    imagen1
    en las cuales
    N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol 15 significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R6–R9 puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcio-nalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperi-dino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de 5 hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
    R6–R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidró-geno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo–alcoxi, alquilcar-10 bonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R6–R9 adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
    R10 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3; 15
    R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
    y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C1–C9 rami-
    ficadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, 20 por ejemplo cicloalquilalquilo,
    caracterizado porque un sulfuro pro–quiral de la fórmula II
    Het1–X–S–Het2 II 25
    en la cual Het1 y Het2 son como se define anteriormente,
    se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcio-nalmente en presencia de una base, en el cual el complejo 30 de titanio se ha preparado en presencia del sulfuro pro–
    quiral, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmen-te en una sal farmacéuticamente aceptable por procesos convencionales.
  3. 3.– Un proceso para la síntesis enantioselectiva de un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual 5 o en una forma enantioméricamente enriquecida
    en la cual
    Het1 es
    10
    Het2 es
    y X es
    en las cuales 15
    N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos con R6–R9 puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcio-nalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperi-dino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de 5 hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
    R6–R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidró-geno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo–alcoxi, alquilcar-10 bonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R6–R9 adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente;
    R10 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3; 15
    R11 y R12 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
    y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C1–C9 rami-ficadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, 20 por ejemplo cicloalquilalquilo,
    caracterizado porque un sulfuro pro–quiral de la fórmula II
    Het1–X–S–Het2 II 25
    en la cual Het1 y Het2 son como se define anteriormente,
    se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcio-nalmente en presencia de una base, en el cual el complejo 30 de titanio se ha preparado a una temperatura elevada de
    30-70°C y durante un tiempo de preparación prolongado de 1-5 horas, y el sulf–óxido obtenido se convierte opcio-nalmente en una sal farmacéuticamente aceptable por pro-cesos convencionales.
  4. 4.– Un proceso para la síntesis enantioselectiva de 5 un sulfóxido de fórmula I sea como enantiómero individual o en una forma enantioméricamente enriquecida
    en la cual
    Het1 es 10
    Het2 es
    y X es
    15
    imagen1
    en las cuales
    N dentro del anillo de benceno del resto bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos
    con R6–R9 puede estar intercambiado opcionalmente por un átomo de nitrógeno sin sustituyente alguno;
    R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi sustituido opcio-nalmente con flúor, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperi-5 dino, morfolino, halógeno, fenilalquilo y fenilalcoxi;
    R4 y R5 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo y aralquilo;
    R6' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; 10
    R6–R9 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidró-geno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo–alcoxi, alquilcar-bonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R6–R9 adyacentes forman estructuras de anillo que pueden estar sustituidas adicionalmente; 15
    R10 es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R3;
    R11 y R112 son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, halógeno o alquilo
    y en las definiciones anteriores, los grupos alquilo, 20 grupos alcoxi y sus restos pueden ser cadenas C1–C9 rami-ficadas o lineales o comprender grupos alquilo cíclicos, por ejemplo cicloalquilalquilo,
    caracterizado porque un sulfuro pro–quiral de la fórmula II 25
    Het1–X–S–Het2 II
    en la cual Het1 y Het2 son como se define anteriormente,
    se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante 30 y en presencia de un complejo quiral de titanio, opcio-
    nalmente en presencia de una base, en el cual el complejo de titanio se prepara en presencia del sulfuro pro–quiral y a una temperatura elevada de 30-70°C y durante un tiem-po de preparación prolongado de 1-5 horas, y el sulfóxido obtenido se convierte opcionalmente en una sal farmacéu-5 ticamente aceptable por procesos convencionales.
  5. 5.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, en el cual los sulfóxidos preparados por el proceso son sulfóxidos definidos por la fórmula I' sea como enantiómero individual o en una forma enantiomé-10 ricamente enriquecida:
    en la cual
    Ar es
    15
    y R1–R10 son como se define en cualquiera de las reivindi-caciones 1–4.
  6. 6.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, en el cual los sulfóxidos preparados por el proceso son sulfóxidos de acuerdo con cualquiera 20 de las fórmulas (Ia) a (Ih), sea como enantiómero indivi-dual o en una forma enantioméricamente enriquecida:
  7. 7.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el sulfuro pro–quiral de fórmula II se oxida con un agente oxidante en 5 la forma de hidroperóxido de cumeno.
  8. 8.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el complejo de titanio se prepara a partir de un compuesto de tita-nio(IV). 10
  9. 9.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de titanio(IV) es un alcóxido de titanio(IV).
  10. 10.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el alcóxido de titanio(IV) es un 15 isopropóxido de titanio(IV).
  11. 11.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el ligando quiral
    en el complejo de titanio es un alquil–diol quiral rami-ficado o no ramificado o un diol aromático.
  12. 12.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el diol quiral es un éster quiral de ácido tartárico. 5
  13. 13.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el éster quiral se selecciona del grupo de (+)–L–tartrato de dietilo y (–)–D–tartrato de dietilo.
  14. 14.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-10 vindicaciones 1–4, caracterizado porque la cantidad de complejo quiral de titanio es 0,05–0,50 equivalentes.
  15. 15.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque la reacción de oxidación se lleva a cabo a una temperatura entre 20 y 15 40ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
  16. 16.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el disolvente orgánico se selecciona del grupo de tolueno y acetato de etilo. 20
  17. 17.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque la oxidación se lleva a cabo en presencia de una base seleccionada del grupo de bases orgánicas.
  18. 18.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, 25 caracterizado porque la base es una amina.
  19. 19.– Un proceso de acuerdo con la reivindicación 18, caracterizado porque la amina se selecciona del grupo de trietilamina y N,N–diisopropiletilamina.
  20. 20.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-30 vindicaciones 1–4, caracterizado porque el proceso com-
    prende adicionalmente un paso para tratar el producto formado con una solución acuosa de amoniaco.
  21. 21.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el proceso com-prende adicionalmente pasos para la cristalización del 5 producto bruto obtenido.
  22. 22.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el sulfóxido pre-parado por el proceso es (+)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol o 10 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo producida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1–21.
  23. 23.– Un proceso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1–4, caracterizado porque el sulfóxido pre-parado por el proceso es (–)–5–metoxi–2–[[(4–metoxi–3,5–15 dimetil–2–piridinil)–metil]sulfinil]–1H–bencimidazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo producida
    de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1–21.
ES95926068T 1994-07-15 1995-07-03 Procedimiento para la síntesis de sulfóxidos sustituidos. Expired - Lifetime ES2199998T5 (es)

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Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
NZ502642A (en) * 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EP1056456A4 (en) * 1998-01-30 2006-10-25 Sepracor Inc R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR
EP1073332A4 (en) * 1998-04-30 2005-06-15 Sepracor Inc R-RABEPRAZOL COMPOSITIONS AND METHODS
WO1999055158A1 (en) * 1998-04-30 1999-11-04 Sepracor Inc. S-rabeprazole compositions and methods
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CN1087739C (zh) * 1998-12-28 2002-07-17 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法
SE9900274D0 (sv) * 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
PT1191025E (pt) 1999-06-30 2005-09-30 Takeda Pharmaceutical Cristais de lansoprazol
AU6727700A (en) * 1999-08-25 2001-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
DE60124692T2 (de) 2000-04-28 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven sulfoxid-derivaten
KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2008-11-21 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 결정의 제조방법
ES2521690T3 (es) * 2000-05-15 2014-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol
US7271182B2 (en) 2000-08-04 2007-09-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and use thereof
PT1337525E (pt) 2000-12-01 2011-09-01 Takeda Pharmaceutical Processo para a cristalização de (r)- ou (s)-lansoprazole
JP2004536049A (ja) * 2001-04-13 2004-12-02 アプシンターム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー スルフィンアミドおよびスルホキシドの製造方法
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
ES2286408T3 (es) * 2002-03-05 2007-12-01 Astrazeneca Ab Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol.
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
EP1515963B1 (en) * 2002-06-27 2007-02-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP2596792A1 (en) * 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
EA200500673A1 (ru) 2002-10-22 2005-12-29 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
KR101169471B1 (ko) * 2002-12-06 2012-07-30 니코메드 게엠베하 (ｓ)-판토프라졸의 제조 방법
BRPI0310118B1 (pt) * 2002-12-06 2015-10-20 Altana Pharma Ag processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
AR046245A1 (es) * 2002-12-16 2005-11-30 Ranbaxy Lab Ltd Sales de calcio de rabeprazol
WO2004056804A2 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
EP1583507A2 (en) * 2003-01-07 2005-10-12 Ranbaxy Laboratories Limited Magnesium salt of imidazole derivative
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1606279A1 (en) * 2003-02-28 2005-12-21 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Polymorphs of s-omeprazole
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
US7608625B2 (en) * 2003-03-13 2009-10-27 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method for treating bruxism and bruxism-related diseases
EP1608649A2 (fr) * 2003-03-28 2005-12-28 Sidem Pharma SA Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes.
FR2852956B1 (fr) * 2003-03-28 2006-08-04 Negma Gild Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
WO2004099181A1 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US7683177B2 (en) 2003-06-10 2010-03-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
AU2003288703A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-24 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
DK1740571T3 (da) * 2004-04-28 2009-11-02 Hetero Drugs Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinylmethyl-1H-benzimidazolforbindelser i enantiomerisk beriget form eller som enkelte enantiomerer
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ATE456566T1 (de) * 2004-05-28 2010-02-15 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
CA2568652A1 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Altana Pharma Ag Process for the preparation of pyridin-2-ylmethylsulphinyl-1h-benzimidazol compounds
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
CN1972928A (zh) * 2004-06-24 2007-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法
US20080249134A1 (en) * 2004-06-24 2008-10-09 Ursula Hohlneicher New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification
FR2876101B1 (fr) * 2004-10-05 2007-03-02 Sidem Pharma Sa Sa Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
ATE443051T1 (de) * 2004-10-11 2009-10-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung substituierter sulfoxide
US7592111B2 (en) * 2004-11-05 2009-09-22 Xerox Corporation Imaging member
CN101098867B (zh) * 2005-03-25 2010-08-11 丽珠医药集团股份有限公司 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途
JP4837722B2 (ja) * 2005-03-25 2011-12-14 リブゾン ファーマシューティカル グループ インク． 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
US8247566B2 (en) * 2005-06-08 2012-08-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Crystalline solvate of omeprazole sodium
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
CA2631919A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
DE102005061720B3 (de) * 2005-12-22 2006-10-19 Ratiopharm Gmbh Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
EP1973896B1 (en) 2005-12-28 2009-04-15 Union Quimico-Farmaceutica, S.A. A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole
CN1810803B (zh) * 2006-02-17 2010-11-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) * 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
MX2008016196A (es) 2006-07-05 2009-01-20 Lupin Ltd Proceso para la preparacion de enantiomeros opticamente puros u opticamente enriquecidos de compuestos de sulfoxido.
US8173818B2 (en) 2006-08-08 2012-05-08 Jubilant Organosys Limited Process for producing sulphoxide compounds
WO2008047681A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2678702A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
EP2152691B1 (en) * 2007-06-07 2011-11-23 Aurobindo Pharma Limited An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
EP2203441A4 (en) * 2007-10-03 2012-02-15 Ipca Lab Ltd PROCESS FOR OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE COMPOUNDS
WO2009047775A2 (en) 2007-10-08 2009-04-16 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
KR20170097787A (ko) 2007-10-12 2017-08-28 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
CN101492459B (zh) * 2008-01-25 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
PT2262790T (pt) 2008-03-10 2017-07-18 Takeda Pharmaceuticals Co Cristal de composto de benzimidazole
MX2010010049A (es) * 2008-03-18 2010-10-04 Reddys Lab Ltd Dr Proceso y polimorfos de dexlansoprazol.
CN101538264A (zh) * 2008-03-19 2009-09-23 中国科学院成都有机化学有限公司 手性亚砜类化合物的制备新方法
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
IT1391776B1 (it) 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
CZ200990A3 (cs) * 2009-02-16 2010-08-25 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
CZ2009172A3 (cs) * 2009-03-17 2010-09-29 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
EP2438057A4 (en) * 2009-06-02 2013-12-25 Sun Pharmaceutical Ind Ltd PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS
IT1395118B1 (it) 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
EP2499125B1 (en) 2009-11-12 2016-01-27 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
CA2788147A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
EP2585450A1 (en) 2010-06-24 2013-05-01 Cilpa Limited Salts and polymorphs of dexrabeprazole
CN101914090B (zh) * 2010-08-13 2013-03-20 埃斯特维华义制药有限公司 左旋奥美拉唑的制备方法
CN102558150B (zh) * 2010-12-31 2014-03-12 正大天晴药业集团股份有限公司 取代亚砜化合物的合成方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN102977076A (zh) * 2011-09-02 2013-03-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN102329302A (zh) * 2011-10-22 2012-01-25 刘强 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法
CN102408412A (zh) * 2011-10-25 2012-04-11 广东华南药业集团有限公司 高对映体选择性制备（s）- 奥美拉唑的方法
CN102432412A (zh) * 2011-10-28 2012-05-02 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法
KR101300950B1 (ko) * 2011-10-31 2013-08-27 르노삼성자동차 주식회사 전기자동차의 공기 흡입 장치
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
CN102633776B (zh) * 2012-03-28 2014-06-18 中山市仁合药业有限公司 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法
CN102659763B (zh) * 2012-04-27 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法
CN103044402B (zh) * 2012-12-31 2015-01-14 康普药业股份有限公司 埃索美拉唑钠合成生产方法
CN103113351B (zh) * 2013-03-08 2015-01-21 苏州特瑞药业有限公司 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
CN104177336A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
WO2015155281A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
WO2016104668A1 (ja) * 2014-12-26 2016-06-30 国立大学法人 東京大学 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法
CN104610226A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
ES2615637T3 (es) * 2015-03-06 2017-06-07 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol
CN105218392B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105218391B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105968097B (zh) * 2016-05-17 2019-05-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 左旋泮托拉唑的工业化生产方法
CN106083818A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106366070B (zh) * 2016-08-10 2019-06-11 上海万巷制药有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106632249A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法
CN106632248A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺
CN106866630B (zh) * 2017-04-01 2018-08-07 上海华源医药科技发展有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN110746428A (zh) * 2019-10-29 2020-02-04 株洲千金药业股份有限公司 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法
CN110698482A (zh) * 2019-10-29 2020-01-17 株洲千金药业股份有限公司 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法
CN113845510A (zh) * 2020-06-27 2021-12-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种埃索美拉唑的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution

Also Published As

Publication number Publication date
SK4897A3 (en) 1997-08-06
YU49475B (sh) 2006-05-25
US5948789A (en) 1999-09-07
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EG24534A (en) 2009-08-30
AU688074B2 (en) 1998-03-05
MY113180A (en) 2001-12-31
NO970153L (no) 1997-01-14
AU2994895A (en) 1996-02-16
DE69530987T3 (de) 2011-07-07
YU47695A (sh) 1998-07-10
ES2199998T3 (es) 2004-03-01
RU2157806C2 (ru) 2000-10-20
ZA955724B (en) 1996-01-15
IS4406A (is) 1996-12-27
WO1996002535A1 (en) 1996-02-01
SE9402510L (sv) 1996-01-16
KR100356252B1 (ko) 2002-11-18
IL114477A (en) 2001-07-24
DZ1911A1 (fr) 2002-02-17
DK0773940T4 (da) 2011-02-07
IL114477A0 (en) 1995-11-27
NO970153D0 (no) 1997-01-14
EP0773940B1 (en) 2003-06-04
CZ297987B6 (cs) 2007-05-16
CZ6497A3 (en) 1997-06-11
EE03354B1 (et) 2001-02-15
NO312101B1 (no) 2002-03-18
HU226361B1 (en) 2008-09-29
DE69530987T2 (de) 2004-05-19
HUT76642A (en) 1997-10-28
HRP950401A2 (en) 1997-10-31
SI0773940T1 (en) 2004-02-29
ATE242233T1 (de) 2003-06-15
CA2193994A1 (en) 1996-02-01
CA2193994C (en) 2005-05-03
AR003443A1 (es) 1998-08-05
CN1070489C (zh) 2001-09-05
SA95160294B1 (ar) 2006-07-31
JP3795917B2 (ja) 2006-07-12
TW372971B (en) 1999-11-01
DK0773940T3 (da) 2003-09-15
DE69530987D1 (de) 2003-07-10
CN1157614A (zh) 1997-08-20
EP0773940B2 (en) 2010-11-17
EP0773940A1 (en) 1997-05-21
KR970704731A (ko) 1997-09-06
PL186342B1 (pl) 2003-12-31
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HRP950401B1 (en) 2004-04-30
PL318165A1 (en) 1997-05-26
TR199500861A2 (tr) 1996-06-21
SE9402510D0 (sv) 1994-07-15
WO1996002535A8 (en) 1999-12-23
FI117672B (fi) 2007-01-15
UA47409C2 (uk) 2002-07-15
FI970102A0 (fi) 1997-01-10
PT773940E (pt) 2003-10-31
HK1008331A1 (en) 1999-05-07
MX9700358A (es) 1997-04-30

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