ES2318850T3 - Un procedimiento para la purificacion optica de derivados de bencimidazol enantiomericamente enriquecidos. - Google Patents

Un procedimiento para la purificacion optica de derivados de bencimidazol enantiomericamente enriquecidos. Download PDF

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Abstract

PROCESO PARA LA PURIFICACION OPTICA DE CADA ENANTIOMERO DE ALGUNOS DERIVADOS 2 - SULFINIL - 1H - BENZIMIDAZOLICOS Y OTROS SULFOXIDOS ESTRUCTURALMENTE RELACIONADOS A PARTIR DE LA PREPARACION ENRIQUECIDA CON EL ENANTIOMERO RESPECTIVO.

Description

Un procedimiento para la purificación óptica de derivados de bencimidazol enantioméricamente enriquecidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un procedimiento para la purificación óptica de preparaciones de omeprazol enriquecidas enantioméricamente.
Técnica anterior
Hay un gran número de patentes y solicitudes de patente que describen diferentes 2-(piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles sustituidos y sulfóxidos estructuralmente relacionados. Esta clase de compuestos presenta propiedades que hacen útiles a los compuestos como inhibidores de la secreción de ácidos gástricos. Por ejemplo, el compuesto (5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol), con el nombre genérico omeprazol y sales terapéuticamente aceptables del mismo, se describen en la patente europea EP 5129. El omeprazol y sus sales alcalinas son inhibidores eficaces de la secreción de ácidos gástricos y son útiles como agentes antiulcerosos. Otros compuestos también eficaces como inhibidores de la secreción de ácidos gástricos son los compuestos: 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, con el nombre genérico lansoprazol, descrito en la patente europea EP-A1-174726; 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, con el nombre genérico pariprazol, descrito en la patente europea EP 268956; 2-[[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencil]sulfinil]-1H-benzimidazol, con el nombre genérico leminoprazol, descrito en la patente británica GB 2163747 y 2-[(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)sulfinil]-1H-benzimidazol, que se describe en la patente europea EP 434999.
Todos estos compuestos, omeprazol, lansoprazol, pariprazol y leminoprazol, tienen un centro estereogénico en el átomo de azufre y existen por tanto como dos estereoisómeros (enantiómeros). El compuesto 2-[(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il)sulfinil]-1H-benzimidazol presenta dos centros estereogénicos, un centro en el átomo de carbono del metino, adyacente al átomo de azufre y uno en el átomo de azufre. Así, este compuesto existe como cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros). Incluso aunque la clase de sulfóxidos quirales de 2-(piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol, incluyendo omeprazol, se ha descrito en la bibliografía científica desde finales de los años setenta, aún no se ha indicado ningún procedimiento asimétrico eficaz para la síntesis de los enantiómeros solos de los mismos. Los enantiómeros solos de compuestos farmacológicamente activos han encontrado un interés creciente en los últimos años debido a propiedades farmacocinéticas y biológicas mejoradas. Por lo tanto, hay necesidad de un procedimiento que se pueda usar a gran escala para la preparación de los enantiómeros de omeprazol solos y de otros análogos de omeprazol puros, ópticos. Generalmente, los procedimientos asimétricos para obtener sulfóxidos quirales proporcionan sulfóxidos ópticamente activos en formas enantioméricamente enriquecidas más bien que en formas enantioméricas solas, puras, a menos que los procedimientos sean transformaciones enzimáticas o métodos de resolución. Por lo tanto, también hay necesidad de un método que se pueda usar a gran escala para la mejora de la pureza óptica para preparaciones enantioméricamente enriquecidas de omeprazol ópticamente activo y otros análogos de omeprazol ópticamente activos.
La técnica anterior describe procedimientos para la resolución de diferentes 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzi-
midazoles sustituidos. Por ejemplo, en la patente alemana DE 4035455 y en la patente internacional WO 94/27988 se describen dichos procedimientos de resolución. Estos procedimientos implican etapas de reacción en las que se sintetiza una mezcla diastereomérica a partir del racemato de los correspondientes 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles sustituidos. Los diastereómeros se separan después y finalmente se convierte el diastereómero separado en el sulfóxido ópticamente puro en una etapa hidrolítica. Estos métodos de resolución que implican compuestos intermedios diastereoméricos soportan al menos tres desventajas fundamentales, es decir:
1) El 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol sustituido, como compuesto intermedio racémico, se tiene que transformar además en un par de etapas de reacción antes de que se puedan obtener los enantiómeros solos.
2) Los procedimientos de resolución implican etapas de separación complicadas.
3) Hay un gran desperdicio de material altamente refinado cuando se desecha el estereoisómero no deseado en forma del diastereómero opuesto.
Además, la técnica anterior describe, por ejemplo, la síntesis enantioselectiva de un derivado de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol, es decir, los enantiómeros solos, del agente sulfóxido (5,7-dihidro-2-[[(4-metoxi-3-metil-2-piridinil)metil]-sulfinil]-5,5,7,7-tetrametilindeno-[5.6-d]-imidazol-6-(1H)-ona) véase Euro. J. Biochem. 166 (1.987) 453-459. Este procedimiento está basado en una oxidación enantioselectiva del correspondiente sulfuro proquiral a dicho sulfóxido. Los autores afirman que el producto bruto del sulfóxido, que muestra un exceso enantiomérico (e.e.) de aproximadamente 30%, se puede purificar a sulfóxido puro, óptico [(e.e.) > 95%] por diversas etapas de cristalización. Sin embargo, no se indican los rendimientos y el número de etapas de cristalización. Este método de cristalización propuesto no es adecuado para la clase de sustancias de acuerdo con los compuestos de fórmula Ia- Ie, en la presente solicitud.
Resumen de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento para la mejora de la pureza óptica (exceso enantiomérico, e.e.) para preparaciones de omeprazol enantioméricamente enriquecidas. Sorprendentemente, el racemato de omeprazol se precipita muy selectivamente de un disolvente, proporcionando un enantiómero solo, con una pureza óptica mejorada.
El procedimiento de la invención se define en la reivindicación 1 y se describen realizaciones preferidas además de la invención en las reivindicaciones 2-9.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la presente invención se caracteriza por las etapas de tratamiento de una preparación enantioméricamente enriquecida de omeprazol ópticamente activo de fórmula Ia:
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1
con un disolvente orgánico a partir del cual se precipita selectivamente el racemato. El omeprazol precipitado como racemato o como racemato junto con una pequeña cantidad del enantiómero deseado, se separa por filtración y se obtiene el enantiómero de omeprazol solo, bien como su enantiómero (-) bien como su enantiómero (+), con una pureza óptica espectacularmente mejorada, por eliminación del disolvente del líquido filtrado. El disolvente se elimina preferiblemente por evaporación.
La precipitación se lleva a cabo en un disolvente prótico o no prótico. El disolvente facilita la cristalización y es necesario para la separación. El disolvente del que se precipita el omeprazol como racemato, se selecciona de una cetona tal como acetona o 2-butanona o un éster tal como acetato de etilo o un alcohol tal como etanol o un nitrilo tal como acetonitrilo o un hidrocarburo tal como tolueno. El disolvente también puede ser una mezcla de diferentes disolventes orgánicos o una mezcla de agua y disolventes orgánicos. Preferiblemente, el disolvente es uno seleccionado entre: acetona, tolueno o acetonitrilo.
La temperatura no es importante para el procedimiento de la invención. Sin embargo, si la temperatura es demasiado alta la solubilidad aumenta, la selectividad disminuye y el compuesto se descompone. Por lo tanto, se prefiere temperatura ambiente pero también son adecuadas temperaturas por debajo de la temperatura ambiente.
Así, una característica preferida del procedimiento de la invención es que el racemato de omeprazol se cristaliza sorprendentemente muy selectivamente de un disolvente orgánico. Se obtiene una mejora espectacular del exceso enantiomérico del enantiómero (-) o del enantiómero (+) de omeprazol de las aguas madres (líquido filtrado), incluso después de la cristalización de un racemato solamente. Por lo tanto, el procedimiento llega a ser altamente eficaz. Por consiguiente, se pueden obtener los enantiómeros solos con un exceso enantiomérico muy alto incluso de preparaciones ópticamente impuras. Esto significa que no es esencial una enantioselectividad alta para la síntesis asimétrica de dichos compuestos activos, ópticos, por ej., la oxidación asimétrica del correspondiente sulfuro proquiral. Así, se puede considerar un alcance más amplio de los métodos de síntesis cuando se elijan los procedimientos de síntesis asimétrica más apropiados para obtener el compuesto de acuerdo con la fórmula Ia. Por ejemplo, el rendimiento químico, el coste de reactivos, tiempo de reacción y grado de peligrosidad de manipulación de reactivos, pueden ser así factores tan importantes como la enantioselectividad cuando se hace la elección del método de síntesis.
La invención se ilustra con más detalle por los siguientes ejemplos 1-9. La invención se ilustra junto con una síntesis asimétrica en los ejemplos 7-9.
Ejemplos
El valor del exceso enantiomérico en cada ejemplo dado a continuación da una indicación de la cantidad relativa de cada enantiómero. Se define el valor como la diferencia entre los porcentajes relativos de los dos enantiómeros. Así, por ejemplo, cuando el porcentaje del enantiómero (-) del sulfóxido es 97,5% y el porcentaje para el enantiómero (+) es 2,5%, el exceso enantiomérico para el enantiómero (-) es 95%.
La composición enantiomérica de cada sulfóxido se determinó por HPLC quiral o en una Columna Chiralpak AD o en una Columna Chiral AGP en las siguientes condiciones:
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Compuesto de fórmula Ia
Columna
Chiralpak AD 50x4,6 mm
Eluyente
iso-Hexano (100 ml), etanol (100 ml) y ácido acético (10 \mul)
Caudal
0,5 ml/min
Vol. iny.
50 \mul
Longitud de onda
302 nm
Tiempo de retención para el enantiómero (-) 4,0 min
Tiempo de retención para el enantiómero (+) 5,8 min.
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Ejemplo 1 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 60% a e.e del 98,4% para (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (-)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (e.e. del 60%, a favor del enantiómero (-)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de acetonitrilo. Casi inmediatamente, apareció el racemato como sólido y después de 30 minutos en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 1,2 g del enantiómero (-) de omeprazol como un jarabe amarillo con una pureza óptica de e.e. del 98,4%.
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Ejemplo 2 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 20% a e.e del 91,4% para (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (-)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (20% de e.e., a favor del enantiómero (-)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de 2-butanona. Casi inmediatamente apareció el racemato como un sólido y después de una hora en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 0,48 g del enantiómero (-) de omeprazol como un jarabe amarillo, con una pureza óptica de e.e. del 91,4%.
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Ejemplo 3 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 50% a e.e del 97,3% para (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (-)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (e.e. del 50%, a favor del enantiómero (-)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de acetona. Casi inmediatamente, apareció el racemato como un sólido y después de una hora en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 1,0 g del enantiómero (-) de omeprazol como un jarabe amarillo con una pureza óptica de e.e. del 97,3%.
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Ejemplo 4 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 80% a e.e del 95,4% para (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (80% de e.e., a favor del enantiómero (+)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de acetato de etilo. Casi inmediatamente, apareció el racemato como un sólido y después de una hora en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 1,7 g del enantiómero (+) de omeprazol como un jarabe amarillo con una pureza óptica de e.e. del 95,4%.
Ejemplo 5 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 40% a e.e del 88,7% para (+)-5-metoxil-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (40% de e.e., a favor del enantiómero (+)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de etanol. Casi inmediatamente, apareció el racemato como un sólido y después de una hora en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 1,0 g del enantiómero (+) de omeprazol como un jarabe amarillo con una pureza óptica de e.e. del 88,7%.
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Ejemplo 6 Mejora de la pureza óptica de e.e. del 30% a e.e del 97,0% para (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvieron 2,35 g de una mezcla de los enantiómeros de 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (30% de e.e., a favor del enantiómero (+)) como un jarabe amarillo, en 20 ml de tolueno. Casi inmediatamente, apareció el racemato como un sólido y después de una hora en refrigerador se separó por filtración este sólido blanco. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 0,62 g del enantiómero (+) de omeprazol como un jarabe amarillo con una pureza óptica de e.e. del 97,0%.
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Ejemplo 7 Síntesis asimétrica seguida por purificación óptica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Se agitó una mezcla de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol (0,47 g; 1,46 mmoles), (3'S,2R)-(-)-N-(fenilsulfonil)-(3,3-diclorocanforil)oxaziridina (0,55 g; 1,46 mmoles), trietilamina (0,07 ml; 0,5 mmoles) y 20 ml de tetracloruro de carbono, durante 96 horas, a temperatura normal. Después de la eliminación del disolvente se disolvió el residuo en cloruro de metileno (25 ml). La mezcla se extrajo con dos porciones de disoluciones acuosas de hidróxido de sodio (0,1 M, 15 ml). Se neutralizaron las disoluciones acuosas combinadas con una disolución acuosa de cloruro de amonio en presencia de cloruro de metileno. Se separaron las fases y se extrajo la disolución acuosa con dos porciones de cloruro de metileno. Se secaron las disoluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y después se eliminó el disolvente. Se disolvió el residuo (200 mg, 40% de e.e.) en 2-butanona (3 ml) y se separó por filtración el sólido formado. Se evaporó el disolvente del líquido filtrado para proporcionar 0,11 g (22%) del compuesto del titulo con una pureza óptica del 94% de e.e. 
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Ejemplo 8 Síntesis asimétrica seguida por purificación óptica de (-)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (-)-(Ia)
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 moles) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol en 5,0 l de acetato de etilo. A la disolución se añadieron 31 ml (1,7 moles) de agua. A la mezcla se añadieron 856 ml (5,0 moles) de (-)-D-tartrato de dietilo, 744 ml (2,5 moles) de isopropóxido de titanio (IV) y 435 ml (2,5 moles) de diisopropiletilamina a temperatura ambiente. Después se llevó a cabo la adición de 830 ml (4,5 moles) de hidroperóxido de cumeno, a 30ºC. Después de agitar durante una hora, a 30ºC, terminó la reacción. Los análisis cromatográficos quirales y aquirales mostraron que la mezcla consistía en 71,4% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) de 72,9%. Se dejó enfriar la mezcla a 10ºC y después de adición de 1,7 l de isooctano, se extrajo tres veces el producto con una disolución acuosa de amoníaco (12%) con un volumen total de 10 l. Se neutralizaron las fases acuosas combinadas por adición de 1,5 l de ácido acético concentrado en presencia de acetato de etilo (3 l). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 l). Se eliminó el disolvente de las disoluciones orgánicas combinadas y al final de la evaporación se añadió acetonitrilo (1,5 l) para facilitar la eliminación de disolvente. Se añadió acetona (2,5 l) para precipitar el racemato de omeprazol que se separó por filtración (254 g). Los análisis HPLC (columnas aquirales y quirales) del líquido filtrado mostraron que esta disolución consistía en 88% de sulfóxido con una pureza óptica del 96,3% de e.e. y así se mejoró la pureza óptica de 72,9% de e.e. a 96,3% de e.e. simplemente por una precipitación de omeprazol racémico. Además, un análisis (HPLC) del contenido del líquido filtrado mostró que el rendimiento era 0,8 kg (46%). El enantiómero (-) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol no se aisló en su forma neutra pero se transformó además en la correspondiente sal sódica.
Ejemplo 9 Síntesis asimétrica seguida por purificación óptica de (+)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, (+)-(Ia)
Se disolvieron 1,6 kg (5,0 moles) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol en 7,5 l de acetato de etilo. A la disolución se añadieron 31 ml (1,7 moles) de agua. A la mezcla se añadieron 856 ml (5,0 moles) de (-)-L-tartrato de dietilo, 744 ml (2,5 moles) de isopropóxido de titanio (IV) y 436 ml (2,5 moles) de diisopropiletilamina a temperatura ambiente. Después se llevó a cabo la adición de 830 ml (4,5 moles) de hidroperóxido de cumeno a 30ºC. Después de agitar durante una hora, a 30ºC, terminó la reacción. Los análisis cromatográficos quirales y aquirales mostraron que la mezcla consistía en 75% de sulfóxido con un exceso enantiomérico (e.e.) del 80%. Se dejó enfriar la mezcla a 10ºC y después de la adición de 1,5 l de isooctano y acetato de etilo (0,5 l), se extrajo tres veces el producto con una disolución acuosa de amoníaco (12%) con un volumen total de 14 l. Se neutralizaron las fases acuosas combinadas por adición de 1,5 l de ácido acético concentrado en presencia de acetato de etilo (41). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (41). Se eliminó el disolvente de las disoluciones orgánicas combinadas. Se añadió acetona (3,0 l) para precipitar el racemato de omeprazol que se separó por filtración. Los análisis HPLC (columnas aquirales y quirales) del líquido filtrado mostraron que esta disolución consistía en 90% de sulfóxido con una pureza óptica del 95% de e.e. y así se mejoró la pureza óptica de 80% de e.e. a 95% de e.e. simplemente por una precipitación de omeprazol racémico. Además, un análisis (HPLC) del contenido del líquido filtrado mostró que el rendimiento era 1,0 kg (58%). El enantiómero (+) de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol no se aisló en su forma neutra pero se transformó además en la correspondiente sal sódica.
El material de partida en forma de preparaciones enantioméricamente enriquecidas para la purificación óptica de uno de los compuestos de acuerdo con las fórmulas Ib, Ic, Id o Ie, se prepara como se describe en los ejemplos 8 y 9.

Claims (9)

1. Un procedimiento para la purificación óptica de una preparación enantioméricamente enriquecida del compuesto, según la fórmula Ia:
2
caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas de:
-
tratar una preparación enantioméricamente enriquecida del compuesto según la fórmula Ia-Ie, a favor de o su enantiómero (+) o su enantiómero (-), con un disolvente orgánico seleccionado de: acetona, 2-butanona, acetato de etilo, etanol, acetonitrilo o tolueno, a partir del cual se precipita selectivamente el racemato de dicho compuesto,
-
separar por filtración el racemato precipitado y
-
eliminación del disolvente para proporcionar el enantiómero solo con una pureza óptica mejorada.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se mejora la pureza óptica del enantiómero (-) del compuesto según la fórmula Ia.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se mejora la pureza óptica del enantiómero (+) del compuesto según la fórmula Ia.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente se elimina por evaporación.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente orgánico es una mezcla de disolventes orgánicos.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación enantioméricamente enriquecida se trata con una mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la mezcla de agua y uno o más disolventes orgánicos contiene < 50% de agua.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque el disolvente orgánico es: acetona, acetonitrilo o tolueno.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento se lleva a cabo a temperatura ambiente o por debajo de temperatura ambiente.
ES96922339T 1995-07-03 1996-06-26 Un procedimiento para la purificacion optica de derivados de bencimidazol enantiomericamente enriquecidos. Expired - Lifetime ES2318850T3 (es)

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