PL186702B1 - Sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jedenz pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[ (4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu - Google Patents
Sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jedenz pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[ (4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazoluInfo
- Publication number
- PL186702B1 PL186702B1 PL96324394A PL32439496A PL186702B1 PL 186702 B1 PL186702 B1 PL 186702B1 PL 96324394 A PL96324394 A PL 96324394A PL 32439496 A PL32439496 A PL 32439496A PL 186702 B1 PL186702 B1 PL 186702B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- benzimidazole
- methyl
- dimethyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 22
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 12
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 12
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUDZWKJBYZAGBS-QWWZWVQMSA-N (2r,3r)-4-ethoxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O ZUDZWKJBYZAGBS-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- ZUDZWKJBYZAGBS-IMJSIDKUSA-N (2s,3s)-4-ethoxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O ZUDZWKJBYZAGBS-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób zwiekszania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycz- nych wzbogaconych w jeden z pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5- -dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, znamienny tym, ze te mieszani- ne poddaje sie w temperaturze pokojowej lub nizszej dzialaniu rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmujacej keton, ester, alkohol, nitryl, weglowodór i eter, wytracony racemat odfiltrowuje sie, a nastepnie usuwa sie rozpuszczalnik z przesaczu poprzez destylacje lub odparowanie, korzystnie poprzez odparowanie. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jeden z pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyło-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyTo-2-piryTlynylo)metylojsulfinylo'j-1H-benzimidazol o poniższym wzorze,
H o nazwie zwyczajowej omeprazol, i jego terapeutycznie dopuszczalne sole opisano w EP 5129. Omeprazol i jego sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych są skutecznymi inhibitorami wydzielania soku żołądkowego i są uzyteczne jako środki przeciwwrzodowe.
186 702
Omeprazol ma centrum chiralności przy atomie siarki i dzięki temu może istnieć w potaci dwóch stereoizomerów (enancjomerów).
Pomimo opisania w literaturze naukowej w późnych latach siedemdziesiątych grupy chiralnych sulfotlenków typu 2-(pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazolu, w tym omeprazolu, to nie został jeszcze opisany wydajny sposób syntezy asymetrycznej jego pojedynczych enancjomerów.
Pojedyncze enancjomery cieszą się co raz większym zainteresowaniem ze względu na ich lepszą farmakokinetykę i lepsze właściwości biologiczne. Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na sposób, który można by zastosować w dużej skali do wytwarzania pojedynczych enancjomerów omeprazolu.
Ogólnie procesy syntezy asymetrycznej sulfotlenków chiralnych pozwalają na uzyskanie optycznie czynnych sulfotlenków raczej w postaciach enancjomerycznie wzbogaconych niż w postaciach czystych pojedynczych enancjomerów, chyba że procesy są transformacjami enzymatycznymi lub opierają się na metodach rozdzielania. Dlatego istnieje także zapotrzebowanie na sposób, który można zastosować na wielką skalę, pozwalający na zwiększenie nadmiaru enancjomerycznego mieszanin enancjomerycznych wzbogaconych w jeden z pojedynczych enancjomerów optycznie czynnego omeprazolu.
W DE 4035455 i WO 94/27988 opisano procesy rozdzielania różnych podstawionych 2-(2-pirydynylometylosulfi.nylo)-1H-benzimidazoli, obejmujące etapy reakcji, w których mieszaninę diastereoizomeryczną syntetyzuje się z racematu odpowiednio podstawionych 2-(2-pirydynylometylosulfinylo)-1H-benzimidazoli. Diastereoizomery następnie rozdziela się i w końcu wydzielony diastereoizomer przekształca się w etapie hydrolizy w optycznie czysty sulfotlenek. Z tymi metodami rozdzielania półproduktów diastereoizomerycznych wiążą się co najmniej trzy zasadnicze niedogodności, a mianowicie:
1) Podstawiony 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-1H-benzimidazol, jako racemiczny związek pośredni trzeba dalej przekształcić w kilku etapach reakcyjnych, zanim uzyska się pojedyncze enancjomery.
2) Procesy rozdzielania obejmują skomplikowane etapy wydzielania.
3) Występują duże straty wysoce czystej substancji, gdy odrzuca się niepożądany stereoizomer w postaci przeciwnego diastereoizomeru.
W Euro. J. Biochem., 166 (1987), str. 453-459 ujawniono enancjomeroselektywne sposoby syntezy pochodnej 2-(2-pirydynylometylosulfmylo)-1H-benzimidazolu, a mianowicie pojedynczych enancjomerów środka sulfotlenkowego (5,7-dihydro-2-[(4-metoksy-3-metylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-5,5,7,7-tetrίunetylideno-[5,6-d]-imidazolo-6-(lH)-onu). Proces ten jest oparty na enancjomeroselektywnym utlenieniu odpowiedniego prochiralnego siarczku do tego sulfotlenku. Stwierdzono, że surowy sulfotlenek, wykazujący nadmiar enancjomeryczny (n.e.) wynoszący około 30%, można oczyszczać do sulfotlenku optycznie czystego [(n.e.) >95%], stosując szereg etapów krystalizacji. Nie ujawniono jednak wydajności i liczby etapów krystalizacji.
Ten zaproponowany sposób krystalizacji nie jest jednak odpowiedni dla takiego rodzaju związków jak omeprazol.
Nieoczekiwanie okazało się, że racematy omeprazolu można bardzo selektywnie wytrącać z rozpuszczalnika, z wytworzeniem pojedynczych enancjomerów o zwiększonej czystości optycznej.
Zatem przedmiotem wynalazku jest sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jeden z pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzlmidazolu, który charakteryzuje się tym, że tę mieszaninę poddaje się w temperaturze pokojowej lub niższej działaniu rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej keton, ester, alkohol, nitryl, węglowodór i eter, wytrącony racemat odfiltrowuje się, a następnie usuwa się rozpuszczalnik z przesączu poprzez destylację lub odparowanie, korzystnie poprzez odparowanie.
186 702
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się mieszaninę enancjomeryczną wzbogaconą w pojedyczny (-)-enancjomer lub w pojedynczy (+)-enancjomer 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piryd2y7ylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszaninę rozpuszczalników organicznych.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jeden lub większą liczbę rozpuszczalników organicznych w mieszaninie z wodą.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton, acetonitryl lub toluen.
Strącanie prowadzi się w rozpuszczalniku protonowym lub aprotonowym. Rozpuszczalnik ułatwia krystalizację i jest niezbędny dla rozdziału. Wybór rozpuszczalnika, z którego racemat jest wytrącany nie ma zasadniczego znaczenia dla procesu. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest rozpuszczalnik organiczny. Odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym jest keton, taki jak aceton lub 2-butanon, ester, taki jak octan etylu, alkohol, taki jak etanol, nitryl, taki jak acetonitryl, lub węglowodór, taki jak toluen. Rozpuszczalnikiem może być także eter. Ponadto można stosować dowolny inny rozpuszczalnik organiczny, z którego racemat omeprazolu można selektywnie wytrącić. Rozpuszczalnikiem może być także mieszanina różnych rozpuszczalników organicznych. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest aceton, acetonitryl lub toluen.
W sposobie według wynalazku temperatura nie jest ważnym parametrem. Jednak jeżeli temperatura jest za wysoka, to rozpuszczalność wzrasta, selektywność obniża się i związek ulega rozkładowi. Dlatego korzystna jest temperatura pokojowa, lecz także odpowiednie są wartości temperatury niższe od temperatury pokojowej.
Kolejną korzystną cechą sposobu według wynalazku jest to, że nieoczekiwanie racematy omeprazolu krystalizują bardzo selektywnie z rozpuszczalnika organicznego. W ługu macierzystym (filtracie) uzyskuje się niezwykle podwyższony nadmiar enancjomeryczny (-)-enancjomeru lub (+)-enancjomeru omeprazolu, nawet już po jednej krystalizacji racematu. Dlatego też proces jest wysoko wydajny. W rezultacie pojedyncze enancjomery można uzyskać z bardzo wysokim nadmiarem enancjomerycznym, nawet z mieszanin optycznie zanieczyszczonych. Oznacza to, że wysoka enancjomeroselektywność nie ma decydującego znaczenia w asymetrycznej syntezie takich związków optycznie czynnych, to jest asymetrycznego utleniania odpowiednich- siarczków prochiralnych. Tak więc przy doborze najwłaściwszych sposobów syntezy asymetrycznej omeprazolu można rozważać większy zakres metod syntetycznych. Przykładowo wydajność chemiczna, koszt reagentów, czas reakcji i stopień niebezpieczeństwa operowania reagentami, mogą być równie ważnymi przesłankami jak enancjomeroselektywność, gdy dokonuje się wyboru sposobu syntezy.
Przykłady 1-9 ilustrują sposób według wynalazku.
Wartość nadmiaru enancjomerycznego w każdym z poniższych przykładów jest wskaźnikiem względnej ilości każdego enancjomeru. Wartość zdefiniowana jest jako różnica pomiędzy względną zawartością procentową dwóch enancjomerów. Przykładowo gdy zawartość procentowa (-)-enancjomeru omeprazolu wynosi 97,5% a zawartość procentowa (+)-enancjomeru wynosi 2,5%, to nadmiar enancjomeryczny (-)-enancjomeru wynosi 95%.
Skład enancjomeryczny omeprazolu oznaczono metodą chiralnej HPLC, albo na kolumnie Chiralpak AD, albo na kolumnie Chiral AGP, w następujących warunkach:
Kolumna Chraalpak AD 50 x 4,6 nmi
Eluent (100 ml) , etanol (100 ml) i kwas octowy (10 μΐ)
0,5 ml^mm 50 μΐ
302 rmi 4,0 min 5,8 min
Przykład 1. Zwiększenie czystości optycznej od 60% n.e. do 98,4% n.e. (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
Przepływ
Objętość wstrzyknięcia Długość fali
Czas retencji dla (-)-enancjomeru Czas retencji dla (+l-enancjomeru
186 702
W 20 ml acetonitrylu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piryd;yiylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w postaci żółtego syropu (60% n.e. na korzyść (-)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po 30 minutach przetrzymywania w lodówce, ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,2 g (-)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 98,4% n.e.
Przykład 2. Zwiększenie czystości optycznej od 20% n.e.do 91,4% n.e.(-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
W 20 ml 2-butanonu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piΓydyylo)-metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w postaci żółtego syropu (20% n.e. na korzyść (-)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po jednej godzinie przetrzymywania w lodówce, ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 0,48 g (-)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 91,4% n.e.
Przykład 3. Zwiększenie czystości optycznej od 50% n.e. do 97,3% n.e. (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piryd}ylylo)metylo]sulffnylo]-1H-benz.imidazolu
W 20 ml acetonu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-ρiiyd;ylylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w postaci żółtego syropu (50% n.e. na korzyść (-)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po jednej godzinie przetrzymywania w lodówce ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,0 g (-)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 97,3% n.e.
Przykład 4. Zwiększenie czystości optycznej od 80% n.e. do 95,4% n.e. (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
W 20 ml octanu etylu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu w postaci żółtego syropu (80% n.e. na korzyść (+)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po jednej godzinie przetrzymywania w lodówce, ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,7 g (+)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 95,4% n.e.
Przykład 5. Zwiększenie czystości optycznej od 40% n.e. do 88,7% n.e. (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
W 20 ml etanolu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piΓyd}^^ylo)metylo]sulflnylo]-1H-benzimidaz;olu w postaci żółtego syropu (40% n.e. na korzyść (+)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po jednej godzinie przetrzymywania w lodówce, ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,0 g (+)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 88,7% n.e.
Przykład 6. Zwiększenie czystości optycznej od 30% n.e. do 97,0% n.e. (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyϊo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
W 20 ml toluenu rozpuszczono 2,35 g mieszaniny enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-plrydy^^ylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu w postaci żółtego syropu (30% n.e. na korzyść (+)-enancjomeru). Prawie bezpośrednio po tym pojawił się osad racematu i po jednej godzinie przetrzymywania w lodówce, ten biały osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 0,62 g (+)-enancjomeru omeprazolu w postaci żółtego syropu, o czystości optycznej równej 97,0% n.e.
Przykład 7. Synteza asymetryczna (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfnylo]-1H-benzimldazolu, z następującym po niej zwiększaniem czystości optycznej
Mieszaninę 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio-1H-benzimidazolu (0,47 g, 1,46 mmola), (3'S,2R)-(-)-N-(fenylosulfonylo)-3,3-dichlorokamforylo)oksazyrydyny (0,55 g, 1,46 mmola), trietyloaminy (0,07 ml, 0,5 mmola) oraz 20 ml czterochlorku węgla mieszano w temperaturze otoczenia przez 96 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (25 ml). Mieszaninę wyekstra6
186 702 howano dwiema porcjami wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,1 M, 15 ml). Połączone roztwory wodne zobojętniono wodnym roztworem chlorku amonu, w obecności chlorku metylenu. Utworzone fazy rozdzielono i wyekstrahowano roztwór wodny dwiema porcjami chlorku metylenu. Połączone roztwory organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość (200 mg, 40% n.e.) rozpuszczono w 2-butanonie (3 ml) i utworzony osad odfiltrowano. Z filtratu odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 0,11 g (22%) związku wymienionego w tytule o czystości optycznej wynoszącej 94% n.e.
Przykład 8. Synteza asymetryczna (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, z następującym po niej zwiększaniem czystości optycznej
W 5,0 1 octanu etylu rozpuszczono 1,6 kg (5,0 moli) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu. Do roztworu dodano 31 ml (1,7 mola) wody. Do mieszaniny dodano, w temperaturze pokojowej, 856 ml (5,0 moli) (-)-D-winianu etylu, 744 ml (2,5 mola) izopropanolanu tytanowego (IV) i 435 ml (2,5 mola) diizopropyloetyloaminy. Następnie dodano, w temperaturze 30°C, 830 ml (4,5 mola) wodoronadtlenku kumenu. Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze 30°C reakcja przebiegła do końca. Analizy metodą chromatografii chiralnej i achiralnej wykazały, że mieszanina składa się w 71,4% sulfotlenku z nadmiarem enancjomerycznym (n.e.) wynoszącym 72,9%. Mieszaninę oziębiono do 10°C i po dodaniu 1,7 1 izooctanu produkt wyekstrahowano trzy razy przy użyciu wodnego roztworu amoniaku (12%), o całkowitej objętości 101. Połączone fazy wodne zobojętniono przez dodanie 1,5 l stężonego kwasu octowego, w obecności octanu etylu (3 1). Z połączonych warstw organicznych usunięto rozpuszczalnik i pod koniec odparowania w celu ułatwienia usunięcia rozpuszczalnika dodano acetonitryl (1,5 l). Dodano aceton (2,5 1) w celu strącenia racematu omeprazolu, który następnie odfiltrowano (254 g). Analizy filtratu metodą HPLC (kolumny achiralna i chiralna) wykazały, że roztwór ten składał się w 88% z sulfotlenku o czystości optycznej wynoszącej 96,3% n.e. i tym samym czystość optyczna została zwiększona od 72,9% n.e. do 96,3% n.e., po prostu w jednej operacji strącenia racemicznego omeprazolu. Ponadto, analizy (HPLC) zawartości filtratu wykazały, że wydajność wynosiła 0,8 kg 46%). Nie wydzielano (-)-enancjomeru 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzirmdazolu w jego obojętnej formie lecz przekształcano dalej w odpowiednią sól sodową.
Przykład 9. Synteza asymetryczna (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, z następującym po niej zwiększaniem czystości optycznej
W 7,5 1 octanu etylu rozpuszczono 1,6 kg (5,0 moli) 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]tio]-1H-benzimidazolu. Do roztworu dodano 31 ml (1,7 mola) wody. Do mieszaniny dodano, w temperaturze pokojowej, 856 ml (5,0 moli) (+)-L-winianu etylu, 744 ml (2,5 mola) izopropanolanu tytanowego (IV) i 436 ml (2,5 mola) diizopropyloetyloaminy. Następnie dodano, w temperaturze 30°C, 830 ml (4,5 mola) wodoronadtlenku kumenu. Po mieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze 30°C reakcja przebiegła do końca. Analizy metodą chromatografii chiralnej i achiralnej wykazały, że mieszanina składa się w 75% sulfotlenku z nadmiarem enancjomerycznym (n.e.) wynoszącym 80%. Mieszaninę oziębiono do 10°C i po dodaniu 1,5 l izooctanu i octanu etylu (0,5 1) produkt wyekstrahowano trzy razy przy użyciu wodnego roztworu amoniaku (12%), o całkowitej objętości 14 l. Połączone fazy wodne zobojętniono przez dodanie 1,5 l stężonego kwasu octowego, w obecności octanu etylu (4 l). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (4 l). Z połączonych warstw organicznych usunięto rozpuszczalnik. Dodano aceton (3,0 l) w celu strącenia racematu omeprazolu, który następnie odfiltrowano (254 g). Analizy filtratu metodą HPLC (kolumny achiralna i chiralna) wykazały, że roztwór ten składał się w 90% z sulfotlenku o czystości optycznej wynoszącej 95% n.e. i tym samym czystość optyczna została zwiększona od 80% n.e. do 95% n.e., po prostu w jednej operacji strącenia racemicznego omeprazolu. Ponadto, analizy (HPLC) zawartości filtratu wykazały, że wydajność wynosiła 1,0 kg (58%). Nie wydzielano (+)-enancjomeru 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyIo]sulfinyloj-1H-benzimidazolu w jego obojętnej formie lecz przekształcano dalej w odpowiednią sól sodową.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jeden z pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu, znamienny tym, ze tę mieszaninę poddaje się w temperaturze pokojowej lub niższej działaniu rozpuszczalnika organicznego wybranego z grupy obejmującej keton, ester, alkohol, nitryl, węglowodór i eter, wytrącony racemat odfiltrowuje się, a następnie usuwa się rozpuszczalnik z przesączu poprzez destylację lub odparowanie, korzystnie poprzez odparowanie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę enancjomeryczną wzbogaconą w pojedynczy (-)-enancjomer 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się mieszaninę enancjomeryczną wzbogaconą w pojedynczy (+)-enancjomer 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu.
- 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się mieszaninę rozpuszczalników organicznych.
- 5. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, ze stosuje się jeden lub większą liczbę rozpuszczalników organicznych w mieszaninie z wodą
- 6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się aceton, acetonitryl lub toluen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9500817 | 1995-07-03 | ||
| PCT/SE1996/000841 WO1997002261A1 (en) | 1995-07-03 | 1996-06-26 | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324394A1 PL324394A1 (en) | 1998-05-25 |
| PL186702B1 true PL186702B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=20397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96324394A PL186702B1 (pl) | 1995-07-03 | 1996-06-26 | Sposób zwiększania nadmiaru enancjomerycznego w mieszaninach enancjomerycznych wzbogaconych w jedenz pojedynczych enancjomerów 5-metoksy-2-[[ (4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929244A (pl) |
| EP (2) | EP1498416A1 (pl) |
| JP (1) | JP4195507B2 (pl) |
| KR (1) | KR100451078B1 (pl) |
| CN (1) | CN1098261C (pl) |
| AT (1) | ATE418549T1 (pl) |
| AU (1) | AU698638B2 (pl) |
| BR (1) | BR9609450A (pl) |
| CA (1) | CA2226184C (pl) |
| CZ (1) | CZ295430B6 (pl) |
| DE (1) | DE69637788D1 (pl) |
| DK (1) | DK0836601T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2057A1 (pl) |
| EE (1) | EE03444B1 (pl) |
| ES (1) | ES2318850T3 (pl) |
| HR (1) | HRP960232A2 (pl) |
| HU (1) | HUP9901717A3 (pl) |
| IL (1) | IL122811A (pl) |
| IS (1) | IS2666B (pl) |
| MA (1) | MA23921A1 (pl) |
| MY (1) | MY114018A (pl) |
| NO (1) | NO313008B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ311842A (pl) |
| PL (1) | PL186702B1 (pl) |
| PT (1) | PT836601E (pl) |
| RS (1) | RS49826B (pl) |
| RU (1) | RU2144031C1 (pl) |
| SA (1) | SA96170103B1 (pl) |
| SI (1) | SI0836601T1 (pl) |
| SK (1) | SK284780B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96090A1 (pl) |
| TR (1) | TR199701754T1 (pl) |
| TW (1) | TW444010B (pl) |
| UA (1) | UA49838C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997002261A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA965205B (pl) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6051570A (en) * | 1997-05-30 | 2000-04-18 | Dr. Reddy's Research Foundation | Benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU742620B2 (en) * | 1998-01-30 | 2002-01-10 | Sepracor, Inc. | R-lansoprazole compositions and methods |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| AU5705700A (en) | 1999-06-30 | 2001-01-22 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystals of benzimidazole compounds |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| EP1293507B1 (en) | 2000-05-15 | 2007-11-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing crystal |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| KR20100002278A (ko) | 2000-12-01 | 2010-01-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정 |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP1552833B1 (en) | 2002-10-16 | 2016-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for producing an amorphous optically active isomer of lansoprazole |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| AU2003293749B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-12-24 | Takeda Gmbh | Process for preparing (S)-pantoprazole |
| ES2397380T3 (es) | 2002-12-06 | 2013-03-06 | Takeda Gmbh | Procedimiento para preparar compuestos activos ópticamente puros |
| EP1603537A4 (en) * | 2003-02-20 | 2009-11-04 | Santarus Inc | NOVEL FORMULATION, ANTICIPATED COMPLEX IMMEDIATE RELEASE FOR A FAST AND CONTINUOUS SUPPRESSION OF MAGIC ACID |
| BRPI0407906A (pt) * | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfos de s-omeprazol |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7005732B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-28 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate |
| FR2863609A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| EA016297B1 (ru) * | 2007-06-15 | 2012-03-30 | Эмкьюр Фармасьютикалз Лимитед | Способ сульфоксидирования биологически активных соединений |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| AU2009224247B2 (en) | 2008-03-10 | 2013-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of benzimidazole compound |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| KR101001646B1 (ko) * | 2008-12-12 | 2010-12-17 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| WO2011092665A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| PL3176164T3 (pl) * | 2014-07-30 | 2020-05-18 | Aetas Pharma Co. Ltd. | Izomer optyczny pochodnej 1-tlenku 1,4-benzotiazepiny oraz farmaceutyczna kompozycja wytworzona z jego użyciem |
| EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| EP0434999B1 (en) * | 1989-11-29 | 1994-08-17 | Toa Eiyo Ltd. | Cycloheptenopyridine derivatives, process for preparation thereof and antiulcer agents containing the same |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
-
1996
- 1996-05-21 HR HRPCT/SE95/00817A patent/HRP960232A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 RS YUP-376/96A patent/RS49826B/sr unknown
- 1996-06-19 ZA ZA965205A patent/ZA965205B/xx unknown
- 1996-06-19 SA SA96170103A patent/SA96170103B1/ar unknown
- 1996-06-22 TW TW085107517A patent/TW444010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DE DE69637788T patent/DE69637788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PL PL96324394A patent/PL186702B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DZ DZ960101A patent/DZ2057A1/fr active
- 1996-06-26 JP JP50506397A patent/JP4195507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 TR TR97/01754T patent/TR199701754T1/xx unknown
- 1996-06-26 US US08/676,215 patent/US5929244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 SK SK1793-97A patent/SK284780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SI SI9630766T patent/SI0836601T1/sl unknown
- 1996-06-26 AT AT96922339T patent/ATE418549T1/de active
- 1996-06-26 CA CA002226184A patent/CA2226184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CN CN96196465A patent/CN1098261C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 IL IL12281196A patent/IL122811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BR9609450A patent/BR9609450A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 HU HU9901717A patent/HUP9901717A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 RU RU98101727A patent/RU2144031C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP04024339A patent/EP1498416A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 KR KR1019970709953A patent/KR100451078B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-26 UA UA97126300A patent/UA49838C2/uk unknown
- 1996-06-26 NZ NZ311842A patent/NZ311842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EP EP96922339A patent/EP0836601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 DK DK96922339T patent/DK0836601T3/da active
- 1996-06-26 WO PCT/SE1996/000841 patent/WO1997002261A1/en not_active Ceased
- 1996-06-26 ES ES96922339T patent/ES2318850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 AU AU63240/96A patent/AU698638B2/en not_active Expired
- 1996-06-26 CZ CZ19974211A patent/CZ295430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 PT PT96922339T patent/PT836601E/pt unknown
- 1996-06-26 EE EE9700368A patent/EE03444B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 MA MA24295A patent/MA23921A1/fr unknown
- 1996-07-02 TN TNPCT/SE1995/000817A patent/TNSN96090A1/fr unknown
- 1996-07-03 MY MYPI96002734A patent/MY114018A/en unknown
-
1997
- 1997-01-21 IS IS4638A patent/IS2666B/is unknown
- 1997-12-22 NO NO19976030A patent/NO313008B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0836601B1 (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| RU2157806C2 (ru) | Способы синтеза замещенных сульфоксидов | |
| US20080076929A1 (en) | Novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| WO1996016959A1 (en) | A process for the preparation of benzimidazole derivatives | |
| HK1010193B (en) | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame | |
| HK1008331B (en) | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120626 |