CZ421197A3 - Způsob optického čištění enantiomerně obohacených derivátů benzimidazolu - Google Patents

Způsob optického čištění enantiomerně obohacených derivátů benzimidazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ421197A3
CZ421197A3 CZ974211A CZ421197A CZ421197A3 CZ 421197 A3 CZ421197 A3 CZ 421197A3 CZ 974211 A CZ974211 A CZ 974211A CZ 421197 A CZ421197 A CZ 421197A CZ 421197 A3 CZ421197 A3 CZ 421197A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
methoxy
sulfinyl
pyridinyl
prepared product
Prior art date
Application number
CZ974211A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295430B6 (cs
Inventor
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397468&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ421197(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ421197A3 publication Critical patent/CZ421197A3/cs
Publication of CZ295430B6 publication Critical patent/CZ295430B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

• · · ·
··· ·
Způsob optického čištění enantiomerně obohacených derivátů benzimida ^zolu.
•jOblast techniky
Vynález se týká způsobu optického čištění enantiomerně obohacených přípravků některých derivátů 2-(pyridinylmethylsulfiny1)-ΙΗ-benzimidazolu rovněž jako dalšího strukturně příbuzného sulfoxidu.
Dosavadní stav techniky
Je známo velké množství patentů a patentových přihlášek uvádějících různě substituované 2-(pyridinylmethylsulfiny1)-1Hbenzimidazoly a strukturně příbuzné sulfoxidy. Tato skupina sloučenin má vlastnosti umožňující využití těchto sloučenin jako inhibitorů sekrece žaludeční šťávy. Například sloučenina, (5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1)-methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol), mající generický název omeprazol a její terapeuticky přijatelná sůl, jsou popsány v EP 5129. Omeprazol a jeho alkalické soli jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční šťávy a jsou vhodnými antiulcerosními prostředky. Dalšími sloučeninami účinnými jako inhibitory sekrece žaludeční šťávy jsou 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridiny1]methyl]sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazo1 s generickým názvem lansoprazol, popsaný v EP-A1-174726; 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2pyridiny1]methyl]sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazo1 s generickým názvem pariprazol, popsaný v EP 268956;2-[[2-(N-isobutyl-N-methylamino)benzyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol s generickým názvem leminoprazol, popsaný v GB 2163747 a 2-[(4-methoxy-6,7,8,9tetrahydro-SH-cyýclohepta [b] pyr idin-9-y 1) sul f iny 1 ] - ΙΗ-benzimidazo 1 popsaný v EP 434999.
Z uvedených sloučenin mají omeprazol, lansoprazol, pariprazol a leminoprazol stereogenní centrum na atomu síry a existují tedy jako dva stereoisomery (enantiomery). Sloučenina,
2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyrid in-9-y1)sulfinyl]-ΙΗ-benzimidazol má dvě stereogenní centra z nichž jedno je na methinovém atomu uhlíku sousedícím s atomem síry a druhé je na atomu síry. Tato sloučenina tedy existuje ve formě čtyř stereoisomerů (dvou párů enantiomerů). I když 2-(pyridinyΙώβ thyl sul f inyl ) -ΙΗ-benz imidazolová skupina chirálních sulfoxidů je ve vědecké literatuře popisována již od konce sedmdesátých let, dosud není uveden žádný účinný asymetrický způsob syntézy jejich jednotlivých enantiomerů. Jednotlivé enantiomery farmakologicky účinných sloučenin vzbudily v posledních letech pozornost díky svým zlepšeným farmakokinetickým a biologickým vlastnostem. Existuje tedy potřeba způsobu použitelného v průmyslovém měřítku pro výrobu jednotlivých enantiomerů omeprazolu a dalších, opticky čistých analogů omeprazolu. Obecně se asymetrickými způsoby přípravy chirálních sulfoxidů získají opticky aktivní sulfoxidy spíše v enantiomerně obohacené formě než ve formě jednotlivých, čistých enantiomerů, pokud těmito způsoby nejsou enzymatické transformace nebo štěpící způsoby. Existuje tedy potřeba způsobu použitelného v průmyslovém měřítku pro zvýšení optické čistoty enantiomerně obohacených přípravků obsahujících opticky aktivní omeprazol a další opticky aktivní analogy omeprazolu.
Způsoby štěpení různě substituovaných 2-(2-pyridinylmethylsulfinyl)-ΙΗ-benzimidazolů jsou již v oboru známy. Takové způsoby jsou například popsány v DE 4035455 a WO 94/27988. Tyto způsoby zahrnují reakční stupně, při kterých se syntetizuje z racematu odpovídajícím způsobem substituovaných 2-(2-pyridiny1methylsulfinyl)-ΙΗ-benzimidazolů diastereomerní směs. Tyto diastereomery se pak oddělí a nakonec se diastereomer převede na μ
• · • · · · • · • ·
opticky čistý sulfoxid v hydro 1ytickém stupni. Tyto štěpící způsoby zahrnující diastereomerní meziprodukty však mají přinejmenším tři základní nevýhody, a to:
1) Substituovaný 2-(2-pyridinylmethy1 sulfiny1)-1H- benzimidazo1, jako racemický meziprodukt musí být dále zpracován v kopulačních reakčních stupních a až potom se získají jednotlivé enant i omery.
2) Štěpící proces zahrnuje komplikované separační stupně.
3) Při odstraňování nežádoucího stereoizomeru ve formě opačného diastereomeru dochází k velkým ztrátám vysoce čisté sloučeniny.
Dále, v oboru je například známá enantioselektivní syntéza derivátu 2-(2-pyridinylmethy1 sulfiny1)-ΙΗ-benzimidazolu, totiž jednotlivých enantiomerů sulfoxidové sloučeniny, (5,7-dihydro-2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridiny1)methyl]sulf inyl]-5,5,7,7-tetramethy1ideno-[5,6-d]-imidazol-6-(1H)-onu), viz Euro.J.Biochem.166 (1987) 453-459. Tento způsob je založen na enanti ose 1ektivní oxidaci prochirálního sulfidu na uvedený sulfoxid. Autoři uvádějí, že surový sulfoxidový produkt vykazující enatiomerní přebytek (e.e) asi 30 % lze přečistit na opticky čistý sulfoxid [(e.e.) > 95 %] několika krystalizačními stupni. Nicméně autoři neuvádějí výtěžky a počet krystali začnich stupňů. Takto navržený krystalizační způsob není vhodný pro typ sloučenin odpovídajících sloučeninám la-Ie podle přihlášky vynálezu.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je poskytnout nový způsob zvýšení optické čistoty (enantiomerního přebytku e.e) u enantiomerně obohacených
přípravků obsahujících omeprazol,lansoprazol, pariprazol,
1eminoprazo1 a 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H~cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazol. Překvapivě se racematy těchto sloučenin velmi selektivně srážejí z rozpouštědla za získání jednotlivých enantiomerů se zvýšenou optickou čistotou.
Způsob podle vynálezu je definován v nároku 1 a další výhodná provedení podle vynálezu jsou uvedena v nárocích 2-9. Výhodné sloučeniny připravené novým způsobem jsou definovány v nárocích 10-19.
Způsob podle vynálezu je charakterizován stupni zpracování enantiomerně obohaceného přípravku opticky aktivního omeprazolu vzorce Ia
nebo opticky aktivního lansoprazolu vzorce Ib • ·· φ · ···· ·· ·· • · · ·· · ···« ···· ·· · ···· • · · · · · · · ···· · • · · ···· · · · • · · · · · · · · · · ··
Ib nebo opticky aktivního pariprazolu vzorce Ic
Ic nebo opticky aktivního leminoprazolu vzorce Id
Id
nebo opticky aktivního 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5Hcyklohepta[b]pyridin-9-y1)sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazolu vzorce Ie
s rozpouštědlem ze kterého se selektivně sráží racemat. Vysrážený benzimidazolový derivát ve formě racematu nebo ve formě racematu s malým množstvím požadovaného enantiomeru se odfiltruje a odstraněním rozpouštědla z filtrátu se získá jeden isomer derivátu benzimidazolu, bud jako jeho (-) enantiomer nebo jako jeho (+) enantiomer s výrazně zvýšenou optickou čistotou. Rozpouštědlo se výhodně odstraní odpařením. Substituovaný 2-(2-pyridinylmethylsulfinyl)-ΙΗ-benzimidazol určený ke zpracování tímto způsobem je výhodně omeprazol.
Srážení se provádí v protickém nebo neprotickém rozpouštědle. Rozpouštědlo umožňuje krystalizaci a je nutné pro separaci. Výběr rozpouštědla, ze kterého se racemat vysráží není při tomto způsobu nezbytný. Výhodné rozpouštědlo je organické rozpouštědlo. Vhodné organické rozpouštědlo může být keton jako aceton nebo 2-butanon, nebo ester jako ethylacetat, nebo alkohol jako ethanol, nebo nitril jako acetonitril, nebo uhlovodík jako toluen. Toto rozpouštědlo také může být ether, amid nebo nějaké jiné organické rozpouštědlo ze kterého lze selektivně srážet • ·· · · · · · · · · Φ· • · · φ φ φ ΦΦΦΦ • · · φ φφ φ ΦΦΦΦ ·· φφφ φ φφ ΦΦΦΦ φ • φ Φ ΦΦΦΦ φφφ ··· φφ φφ φφ φφ φφ racemat sloučenin Ia-Ie. Toto rozpouštědlo může také být směs různých organických rozpouštědel nebo směs vody a organických rozpouštědel. Výhodným rozpouštědlem je jedno ze skupiny zahrnující aceton, toluen nebo acetonitril.
Teplota není v postupu podle vynálezu důležitá. Nicméně, jestliže je teplota příliš vysoká, zvyšuje se rozpustnost, snižuje se selektivita a sloučenina se rozkládá. Proto je výhodná teplota místnosti, ale vhodné jsou i teploty nižší než je teplota místnost i.
Výhodným rysem způsobu podle vynálezu je, že racematy sloučenin podle vzorců Ia-Ie překvapivě velmi selektivně krystalizují z organického rozpouštědla. Z matečného roztoku (filtrátu) se získá (-)-enantiomer nebo (+) enantiomer uvedených sloučenin s výrazným zvýšením enantiomerního přebytku a to i po pouze jedné krystalizaci racematu. Proto je tento způsob vysoce efektivní. Z toho rovněž vyplývá, že jednotlivé enantiomery lze získat s velmi vysokým enantiomerním přebytkem i opticky nečistých přípravků. To znamená, že pro asymetrické syntézy uvedených opticky aktivních sloučenin není nezbytná vysoká enanti ose1ektivita, například použití asymetrické oxidace odpovídajícího prochirálního sulfidu. Při výběru nejvhodnějších způsobů asymetrických syntéz pro získání sloučenin podle vzorců Ia-Ie lze tedy brát v úvahu širší rozsah syntetických způsobů. Při výběru způsobu syntézy mohou tedy být důležitými faktory například chemický výtěžek, cena chemikálií, doba reakce a stupeň nebezpečnosti použitých chemikálií ve srovnání s enanti oselektivitou.
Vynález je podrobněji objasněn následujícími příklady 1-16. Provedení podle vynálezu společně s asymetrickými syntézami je uvedeno v příkladech 7-9.
Příklady provedení vynálezu
Hodnota enantiomerního přebytku v každém níže uvedeném příkladu udává relativní množství každého enantiomeru. Tato hodnota je definována jako rozdíl mezi relativním procentuálním obsahem obou enantiomeru. Tedy je-li například procentuální obsah (-)-enantiomeru sulfoxidu 97,5 % a procentuální obsah ( + )enantiomeru 2,5 %, je enatiomerní přebytek (-)-enatiomeru 95 %.
Enantiomerní složení každého sulfoxidu se stanovení chirální HPLC bud na koloně Chiralpak AD Column nebo Chiral AGP Column za následujících podmínek:
Sloučenina vzorce Ia
Ko1 ona Chiralpak AD 50x4,6 mm
Eluční činidlo iso-hexan (100 ml), ethanol (100 ml), kyselina octová (10 pl)
Průtok 0,5 m1/m i n
Nástřik 50 μΐ
Vlnová délka 302 nm
Retenční čas pro (-)-enantiomer 4,0 min
Retenční čas pro (+)-enantiomer 5,8 min
Sloučenina vzorce Ib
Ko1 ona Chiral AGP 100x4,0 mm
Eluční činidlo tlumivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0), 1=0,0025 (500 ml) a acetonitril (70 ml)
Průtok 0,5 ml/min
Nástřik 20 μΐ
Vlnová délka 210 nm
• ·· ·· ···· *· ·· ·· · · · · » · · · • ··· · · · · · ·· ·· ♦ · · · ·· r»· « 9 • · · · · · · ··· • · 4 · · · V · * « » · »
Retenční čas pro (+)-enantiomer
Retenční čas pro (-)-enant i omer
6,2 min
7,2 min
Sloučenina vzorce Ic
Kolona Chiral AGP 100x4,0 mm
Eluční činidlo tlumivý roztok fosforečnanu sodného (pH 7,0),
1=0,0025 (430 ml) a acetonitril (70 ml)
Průtok 0,5 ml/min
Nástřik 20 pl
Vlnová délka 210 nm
Retenční čas pro (+)-enantiomer 4,1 min
Retenční čas pro (-)-enantiomer 6,8 min
Sloučenina vzorce Id
Ko1 ona Chiralpak AD 50x4,6 mm
Eluční činidlo iso-hexan (200 ml) a ethanol (10 ml)
Průtok 0,5 ml/min
Nástřik 50 pl
Vlnová délka 285 nm
Retenční čas pro (-)-enantiomer 9,0 min
Retenční čas pro (+)-enantiomer 9,8 min
Sloučenina vzorce Ie
Ko1 ona
Chiralpak AD 50x4,6 mm
Eluční činidlo iso-hexan (150 ml) a 2-propanol (50 ml)
Průtok 0,4 ml/min
Nástřik 50 pl
Vlnová délka 285 nm
Retenční čas pro (-) -enant iomer diastereomeru A 6,9 min
Retenční čas pro ( + ) -enant i omer diastereomeru A 8,1 min
Retenční čas pro ( + ) -enant iomer diastereomeru B 8,8 min
• 4 *♦9
9999
99 9
99
999 ··«·
99
99
9 99
99· r »·99
9 99
999
99 9 9· ♦ 99
9999
Retenční čas pro (-)-enantiomer diastereomeru B 11,0 min
První diastereomer sloučeniny (Ie) eluovaný na normální fázi (achirální silikagel, viz níže) je označen jako diastereomer A a druhý jako diastereomer B.
Příklad 1.
Zvýšení optické čistoty(-)-5-methoxy-2-rr(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 60 % e.e. na 98,4 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfiny1]-ΙΗ-benzimidazolu (60 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml acetonitrilu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po 30 minutách v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se
1,2 g (-)- enantiomerů omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 98,4 % e.e.
Příklad 2.
Zvýšení optické čistoty(-)-5-methoxy-2-Γ[(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyridinyl)methyl]sulf inyl]-lH-benzimidazolu, (-)-(Ia) z 20 % e.e. na 91,4 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (20 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml 2-butanonu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se
0,48 g (-)- enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 91,4 % e.e.
Příklad 3.
Zvýšení optické čisto ty(-)-5~methoxy-2-f[(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyri diny1)methy11sulf iny1]-ΙΗ-benz imidazolu, (-)-(Ia) z 50 % e.e. na 97,3 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (50 % e.e. ve prospěch (-)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml acetonu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,0 g (-)“ enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 97,3 % e.e.
Příklad 4.
Zvýšení optické čistoty(+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethy 1-2-pyr i diny Dme thy 11 sulf iny lj-lH-benz imidazolu, ( + )- (Ia) z 80 % e.e. na 95,4 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyridiny1)methy1]sulfiny1]-IH-benzimidazolu (80 % e.e. ve prospěch (+)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml ethylacetatu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,7 g (+)- enantiomeru omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 95,4 % e.e.
• · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · • ·· ·· ·· • · ·· •· · · •· · · • · · · ·· • to· • · · ·
Příklad 5.
Zvýšení optické čisto ty( + )-5-methoxy-2-Γ[(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyridinyl)methyl 1sulf inyl]-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia) z 40 % e.e. na 88,7 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazolu (40 % e.e. ve prospěch (+)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml ethanolu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 1,0 g (+)- enantiomerů omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 88,7 % e.e.
Příklad 6.
Zvýšení optické čistoty(+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethy1-2-pyridi ny1)methyl 1 sulf inyl1-ΙΗ-benz imidazolu, (+)-(Ia) z 30 % e.e. na 97,0 % e.e.
2,35 g směsi enantiomerů 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinylJ-lH-benzimidazolu (30 % e.e. ve prospěch (+)-enantiomeru) ve formě žlutého sirupu se rozpustí v 20 ml toluenu. Téměř okamžitě se objeví ve formě pevné látky racemat a po jedné hodině v chladničce se bílá pevná látka odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a získá se 0,62 g (+)- enantiomerů omeprazolu ve formě žlutého sirupu s optickou čistotou 97,0 % e.e.
Příklad 7.
Asymetrická syntéza a následné optické čištění (+)-5-methoxy-
2-Γ Γ(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyl)methyl1 sulf iny11-1H13
• ·
49· • 4 44
44 4 * 44444 • 4·
444 benzimidazolu, (+)-(Ia).
Směs 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyl)methy1]thio]-ΙΗ-benzimidazolu (0,47 g, 1,46 mmol), (3'S,2R)(-)(3,3-dichlorkafroyl)oxaziridinu (0,55 g, 1,46 mmol), triethylaminu (0,07 ml, 0,5 mmol) a 20 ml chloridu uhličitého se míchá 96 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se zbytek rozpustí v methylenchloridu (25 ml). Tato směs se extrahuje dvěma podíly vodného roztoku hydroxidu sodného (0,1 M, 15 ml). Spojené vodné roztoky se zneutralizují vodným roztokem chloridu amonného za přítomnosti methylenchloridu. Fáze se rozdělí a vodný roztok se extrahuje dvěma podíly methylenchloridu. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní. Zbytek (200 mg, 40 % e.e.) se rozpustí v 2-butanonu (3 ml) a vytvořená pevná látka se odfiltruje. Odpařením rozpouštědla se pak získá 0,11 g (22 %) titulní sloučeniny o optické čistotě 94 % e.e.
Příklad 8.
Asymetrická syntéza a následné optické čištění (-)-5-methoxy-
2—[[(4-me thoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1jmethyl1 sulf iny11-1Hbenzimidazolu, (-)-(Ia).
1,6 kg (5,0 mol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2pyr id inyl ) rne thy 1 ] thi o ] ~ IH-benz imidazo 1 u se rozpustí v 5,0 1 ethylacetatu. K tomuto roztoku se přidá 31 ml (1,7 mol) vody. K této směsi se při teplotě místnosti přidá 856 ml (5,0 mol) (-)diethyl-D-vinanu, 744 ml (2,5 mol) isopropoxidu titanu (IV) a 435 ml (2,5 mol) diisopropylethylaminu. Potom se při 30 °C přidá 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu. Po jedné hodině míchání při 30 °C reakce úplně proběhne. Chirální a achirální chromatografická analýza prokazuje, že směs obsahuje 71,4 % sulfoxidu s enantiomerním • ·
• · · ··· ·· • · · · · · · • · · · k ·· • * · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · «· ·· přebytkem (e.e.) 72,9 %. Tato směs se ochladí na 10 °C a po přídavku 1,7 1 isooktanu se produkt extrahuje třemi podíly vodného roztoku amoniaku (12 %) o celkovém objemu 10 1. Spojené vodné fáze se zneutralizují přídavkem 1,5 1 koncentrované kyseliny octové za přítomnosti ethylacetatu (3 1). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (3 1). Ze spojených organických roztoků se odstraní rozpouštědlo a ke konci odpařování se k usnadnění odstranění rozpouštědla přidá acetonitril (1,5 1). Přidá se aceton (2,5 1), aby se vysrážel racemat omeprazolu, který se pak odfiltruje (254 g). HPLC analýza (achirální a chirální kolony) filtrátu prokazuje, že tento roztok obsahuje 88 % sulfoxidu o optické čistotě 96,3 % e.e. a optická čistota tedy byla zlepšena ze 72,9 % e.e. na 96,3 % e.e. jedním vysrážením racemického omeprazolu. Dále analýza obsahu (HPLC) filtrátu prokazuje výtěžek 0,8 kg (46 %). Tento (-)-enantiomer
5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1)methyl]sulf inyl ]-ÍH~benzitnidazolu se neizoluje ve své neutrální formě, ale zpracuje se dále na odpovídající sodnou sůl.
Příklad 9.
Asymetrická syntéza a následné optické čištění (+)-5-methoxy2— Γ Γ(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyl)methyl 1sulfinylI-lHbenzimidazolu, (+)-(13).
1,6 kg (5,0 mol) 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2pyridiny1)methyl]thio]-ΙΗ-benzimidazolu se rozpustí v 7,5 1 ethylacetatu. K tomuto roztoku se přidá 31 ml (1,7 mol) vody. K této směsi se při teplotě místnosti přidá 856 ml (5,0 mol) (+)diethy1-L-vinanu, 744 ml (2,5 mol) isopropoxidu titanu (IV) a 436 ml (2,5 mol) diisopropylethylaminu. Potom se při 30 °C přidá 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoxidu. Po jedné hodině míchání při 30 °C reakce úplně proběhne. Chirální a achirální chromatografická analýza prokazuje, že směs obsahuje 75 % sulfoxidu s enantiomerním • · • · · · 4 • · • 4 ·
přebytkem (e.e.) 80 7«. Tato směs se ochladí na 10 °C a po přídavku 1,5 1 isooktanu a ethylacetatu (0,5 1) se produkt extrahuje třemi podíly vodného roztoku amoniaku (12 %) o celkovém objemu 14 1. Spojené vodné fáze se zneutralizují přídavkem 1,5 1 koncentrované kyseliny octové za přítomnosti ethylacetatu (4 1). Fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (4 1). Ze spojených organických roztoků se odstraní rozpouštědlo. Přidá se aceton (3,0 1), aby se vysrážel racemat omeprazolu, který se pak odfiltruje. HPLC analýza (achirální a chirální kolony) filtrátu prokazuje, že tento roztok obsahuje 90 % sulfoxidu o optické čistotě 95 % e.e. a optická čistota tedy byla zlepšena z 80 % e.e. na 95 % e.e. jedním vysráženítn racemického omeprazolu. Dále analýza obsahu (HPLC) filtrátu prokazuje výtěžek 1,0 kg (58 %). Tento (+)-enantiomer 5-methoxy-2-[[(4-methoxy~3,5-dimethyl-2pyridinyl)methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazolu se neizoluje ve své neutrální formě, ale zpracuje se dále na odpovídající sodnou sůl .
Výchozí látky ve formě enantiomerně obohacených přípravků pro optické čištění některé ze sloučenin podle vzorců Ib, Ic, Id, nebo Ie se připraví postupy uvedenými v příkladech 8 a 9.
Příklad 10
Zvýšení optické čistoty dvou stereoisomerních 2-Γ(4-methoxy6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykIohepta íb]pyridin-9-yl1-1Hbenzoimidazolů, (Ie).
V dále uvedeném příkladu se diastereomer, který se eluuje první na normální pevné fázi (silikagel) označuje diastereomer A a druhý v pořadí eluce jako diastereomer B. Stereoisomerní složení titulní sloučeniny v surové směsi ve formě sirupu (0,25 g) je následující: poměr diastereomerů je 4 : 3 ve prospěch di astereomeru A. Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomerů A • · • · • · *·
je 76 % e.e. a optická čistota (+)-diastereomeru B je 68 % e.e.
Separace d i as tereomerů. Separace těchto dvou di astereomerů se provede chromatografii (methanol-methylenchlorid 0-5 %) . Tímto způsobem se získá (-)-enantiomer diastereomeru A o optické čistotě 77 % e.e. ve formě sirupu (0,145 g). Rovněž se získá (+)enantiomer diastereomeru B o optické čistotě 68 % e.e. ve formě sirupu (0,085 g), nicméně diastereomer B je kontaminován asi 10% diastereomeru A.
Optické čištění. Optická čistota (-)-enantiomeru diastereomeru A se zvýší přídavkem asi 2 ml acetonitrilu k enantiomerně obohacenému přípravku diastereomeru A (0,145 g). Míchá se přes noc a potom se vytvořená sraženina (většinou racemický diastereomer A) odfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě. Tímto způsobem se získá 85 mg (-)-enantiomeru diastereomeru A ve formě sirupu o optické čistotě 88 % e.e. Podobným způsobem se zvýší optická čistota (+)enantiomeru diastereomeru B. K enantiomerně obohacenému přípravku diastereomeru B (0,085 g) se přidá acetonitril (2 ml), potom se směs míchá přes noc a pak se vzniklá sraženina odfiltruje. Z filtrátu se získá 0,050 g (+)-enantiomeru diastereomeru B o optické čistotě 95 % e.e.
Příklad 11
Zvýšení optické čistoty (-)-2-rr[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyr idiny1lmethyllsulfinyl]-ΙΗ-benz imidazolu, (-)-(Ib).
1,2 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomerním přebytku (e.e.) 55 % se zpracuje s acetonitri lem (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Odpařením filtrátu se získá olej se zvýšenou optickou čistotou. Dvojím opakováním • φ · ·· ···· · ··· φφφ φφ φ φ φ ··
ΦΦΦΦ · · ····· •φ φφφ · · · Φ···· ··· ΦΦΦΦφφφ • φφ φ φ ·· · ··· φ· tohoto postupu se získá 0,63 g požadované sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 99,5 % e.e.
Příklad 12
Zvýšení optické čistoty (4-)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl1methyl1 sulf inyI]-IH-benzimi dazolu, (+)-(Ib).
0,85 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomerním přebytku (e.e.) 46 % se zpracuje s acetonitri 1em (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Odpařením filtrátu se získá olej se zvýšenou optickou čistotou. Dvojím opakováním tohoto postupu se získá 0,31 g požadované sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 99,6 % e.e.
Příklad 13
Zvýšení optické čistoty (-)-2-Γ[Γ4-(3-methoxypropoxy)-3-methy12-pyridinyljmethyl1sulfinyll-lH-benzimidazolu, (-)-(Ic).
1.62 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomerním přebytku (e.e.) 90 % se zpracuje s acetonitri 1em (několik ml) za tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu se získá 1,36 g titulní sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 91,5 % e.e.
Příklad 14
Zvýšení optické čistoty (+)-2-[rí4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl2-pyridinyl1 methyl]sulfiny11-ΙΗ-benzimidazolu, ( + )-(Ic) .
1.63 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomerním přebytku (e.e.) 91 % se zpracuje s acetonitri 1em (několik ml) za • · • · ♦ · a « • · ♦ · · · ♦ · · · • · · · · · · · ··· • · · · · · « · ···· « • · · ···· · » · • · · · · · · · · ·« ·« tvorby sraženiny, která se odstraní filtrací. Zahuštěním filtrátu se získá 1,1 g titulní sloučeniny ve formě oleje s optickou čistotou 96,0 % e.e.
Příklad 15
Zvýšení optické čistoty (-)-2-Γ2-(N-isobuty1-N-methylamino)benzylsulf inyllbenzimidazolu, (-)(Id).
1,6 g surové směsi titulní sloučeniny o enantiomerním přebytku (e.e.) 92 % se zpracuje s malým množstvím acetonitrilu aby se zvýšila optická čistota. Vytvořená sraženina se odstraní filtrací. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě a získá se tak 1,2 g požadované sloučeniny ve formě oleje. Optická čistota tohoto produktu je podle chirální HPLC 96 % e.e.
Příklad 16
Zvýšení optické čistoty (+)-2-[2-(N-isobuty1-N-methylamino)benzylsulf inyllbenzimidazolu, ( + )(Id).
3,0 g surové směsi titulní sloučeniny (91 % e.e) kontaminované malým množstvím diethyl-D-vinanu se rozpustí ve 40 ml směsi ethylacetatu a hexanu (10 % EtOAc). Vytvořená sraženina (140 mg) se odstraní filtrací. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo odpařením ve filmové vrstvě a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (silikagel, EtOAc/hexan 15 : 85). Získá se tak 0,95 g titulní sloučeniny jehož optická čistota je podle chirální HPLC 96% e.e.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob optického čištění enant i otnerně obohacených přípravků jedné ze sloučenin podle vzorců Ia, Ib, Ic, Id a Ie
    Ib pozměněný list
  2. 4« · · · · • · ·· *· • · ·· •· · · • · · ·· • ·· ·· ··
    Id
    Ie vyznačuj ící přípravek sloučeniny se t í m , že enantiomerně obohacený podle kteréhokoliv ze vzorců Ia-Ie ve
    prospěch bud jeho (+)- nebo (-)- enantiomeru se zpracuje s rozpouštědlem ze kterého se selektivně sráží racemat uvedené sloučeniny, potom se vysrážený racemat odfiltruje a následným odstraněním rozpouštědla se získá jeden enantiomer odpovídající sloučeniny podle vzorce Ia-Ie se zvýšenou optickou čistotou.
    2. Způsob podle nároku 1 se zvýší optická čistota Ia. vyznačuj (-)-enantiomeru ící se s1oučeniny t í m , že podle vzorce 3. Způsob podle nároku 1 vyznačuj ící se t í m , že se zvýší optická čistota ( + )-enant i omeru sloučeniny podle vzorce Ia. 4. Způsob podle nároku 1 vyznačuj ící se t í m , že
    rozpouštědlo se odstraní odpařením.
    pozměněný list • ·· 44 4444 ···· ··· 4 4«4«·· • »·· ♦ · 4 4 44 4
    44 444 4 44 44444 • · » 4444444
    444 44 44 44 4444
  3. 5. Způsob podle nároku 1 enantiomerně obohacený rozpouštědlem.
    vyzná př í pravěk j í c zpracuj e t í m , ž e s organickým
  4. 6. Způsob podle nároku enantiomerně obohacený rozpouštědel .
    vyzná přípravek se jící zpracuje se směs í t í m , že organi ckých
    1 vyzná obohacený přípravek
  5. 7. Způsob podle nároku enant i omerně jednoho nebo více organických č u j ící se zpracuje rozpouštědel.
    se směsí m , že vody a
  6. 8. Způsob podle nároku 7 směs vody a jednoho nebo 50 % vody.
    v y více z n a č u j organických ící se t í m , že rozpouštědel obsahuje <
    ící
  7. 9. Způsob podle nároku 1 se t í m , že organické rozpouštědlo je aceton, acetonitril nebo toluen.
  8. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulf iny1]-ΙΗ-benz imidazo1.
  9. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (+)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyri diny1)methy1]sulf inyl]-ΙΗ-benz imidazol .
  10. 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (—)—2—[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methy1]sulf iny1]-ΙΗ-benz imidazo 1.
    pozměněný list
    72. X • ·· ·♦ *····· »e r · · · · ····· • ··· · · · · · ·♦ • · · ♦ · · w · ·*· a« • · · · · · · 9 99
    999 99 99 ·· «««»
  11. 13. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je ( + )-2-[[[3-methy1-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridiny1]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
  12. 14. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (-)-2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methy1-2-pyridiny1]- methy1]sulf inyl]-ΙΗ-benz imidazol.
  13. 15. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (+)-2-[ [ [4-(3-methoxypropoxy)-3-methy1-2-pyridiny1]- methyl]sulf inyl]-ΙΗ-benz imi dazol.
  14. 16. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je (-) - 2- [2- (N-i s obuty 1-N-methy lamino) benzy1 sul f inyl ] -benz imidazo 1 .
  15. 17. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je ( + )—2—[2—(N—isobuty1-N-methylamino)benzylsulfinyl]-benzimidazol.
  16. 18. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je jeden z jednotlivých enantiomerů více lipofilního diastereomeru 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]— pyridin-9-y1)sulf iny1]-ΙΗ-benzimidazolů.
  17. 19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1-9, kde připravený produkt je jeden z jednotlivých enantiomerů méně lipofilního diastereomeru 2-[(4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulf inyl]-ΙΗ-benzimidazolů.
CZ19974211A 1995-07-03 1996-06-26 Způsob optického čištění enantiomerně obohacených přípravků CZ295430B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500817 1995-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ421197A3 true CZ421197A3 (cs) 1998-06-17
CZ295430B6 CZ295430B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=20397468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19974211A CZ295430B6 (cs) 1995-07-03 1996-06-26 Způsob optického čištění enantiomerně obohacených přípravků

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5929244A (cs)
EP (2) EP1498416A1 (cs)
JP (1) JP4195507B2 (cs)
KR (1) KR100451078B1 (cs)
CN (1) CN1098261C (cs)
AT (1) ATE418549T1 (cs)
AU (1) AU698638B2 (cs)
BR (1) BR9609450A (cs)
CA (1) CA2226184C (cs)
CZ (1) CZ295430B6 (cs)
DE (1) DE69637788D1 (cs)
DK (1) DK0836601T3 (cs)
DZ (1) DZ2057A1 (cs)
EE (1) EE03444B1 (cs)
ES (1) ES2318850T3 (cs)
HK (1) HK1010193A1 (cs)
HR (1) HRP960232A2 (cs)
HU (1) HUP9901717A3 (cs)
IL (1) IL122811A (cs)
IS (1) IS2666B (cs)
MA (1) MA23921A1 (cs)
MY (1) MY114018A (cs)
NO (1) NO313008B1 (cs)
NZ (1) NZ311842A (cs)
PL (1) PL186702B1 (cs)
PT (1) PT836601E (cs)
RS (1) RS49826B (cs)
RU (1) RU2144031C1 (cs)
SA (1) SA96170103B1 (cs)
SI (1) SI0836601T1 (cs)
SK (1) SK284780B6 (cs)
TN (1) TNSN96090A1 (cs)
TR (1) TR199701754T1 (cs)
TW (1) TW444010B (cs)
UA (1) UA49838C2 (cs)
WO (1) WO1997002261A1 (cs)
ZA (1) ZA965205B (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
EP0983263A1 (en) * 1997-05-30 2000-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002501897A (ja) * 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール， インク． Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
DE60020967T2 (de) 1999-06-30 2006-05-04 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Kristalle von lansoprazole
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
DE60131649T2 (de) 2000-05-15 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung eines kristalls
CA2417311C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
KR20100002278A (ko) 2000-12-01 2010-01-06 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정
KR100433735B1 (ko) * 2001-06-27 2004-06-04 주식회사 씨트리 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
US8697094B2 (en) 2002-10-16 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
MXPA05005762A (es) 2002-12-06 2005-08-16 Altana Pharma Ag Procedimiento para preparar compuestos activos opticamente puros.
PL375695A1 (en) 2002-12-06 2005-12-12 Altana Pharma Ag Process for preparing (s)-pantoprazole
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
CA2517714A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphs of s-omeprazole
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7005732B2 (en) * 2003-10-21 2006-02-28 Honeywell International Inc. Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate
FR2863609A1 (fr) * 2003-12-15 2005-06-17 Isochem Sa Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides
SE0400410D0 (sv) * 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1768668A2 (en) 2004-06-16 2007-04-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
FR2909380B1 (fr) * 2006-12-04 2009-02-20 Sidem Pharma Sa Sa Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
KR101432866B1 (ko) * 2007-06-15 2014-08-26 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법
FR2920428B1 (fr) * 2007-08-29 2012-06-15 Univ Rouen Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole
PE20091680A1 (es) 2008-03-10 2009-11-16 Takeda Pharmaceutical Cristal de compuestos de bencimidazol
WO2010058409A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Hetero Research Foundation Optical purification of esomeprazole
KR101001646B1 (ko) * 2008-12-12 2010-12-17 한미약품 주식회사 (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
US8748619B2 (en) 2009-11-12 2014-06-10 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
AU2011210328A1 (en) 2010-01-29 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
US10071996B2 (en) 2014-07-30 2018-09-11 Aetas Pharma Co., Ltd. Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same
EP3064495B1 (en) 2015-03-06 2016-12-14 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
ES2057338T3 (es) * 1989-11-29 1994-10-16 Toa Eiyo Ltd Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen.
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
IS4232A (is) * 1993-12-06 1995-06-07 Astra Aktiebolag Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK0836601T3 (da) 2009-03-16
IL122811A (en) 2000-11-21
JP4195507B2 (ja) 2008-12-10
RS49826B (sr) 2008-08-07
UA49838C2 (uk) 2002-10-15
EP1498416A1 (en) 2005-01-19
IS2666B (is) 2010-08-15
SK179397A3 (en) 1998-09-09
EE03444B1 (et) 2001-06-15
JPH11508590A (ja) 1999-07-27
HK1010193A1 (en) 1999-06-17
TW444010B (en) 2001-07-01
HUP9901717A2 (hu) 2000-04-28
HRP960232A2 (en) 1998-02-28
IS4638A (is) 1997-12-22
CN1098261C (zh) 2003-01-08
YU37696A (sh) 1999-03-04
SI0836601T1 (sl) 2009-04-30
EP0836601B1 (en) 2008-12-24
EE9700368A (et) 1998-06-15
NZ311842A (en) 1998-12-23
TNSN96090A1 (fr) 2005-03-15
NO976030D0 (no) 1997-12-22
MX9800160A (es) 1998-03-31
KR19990028631A (ko) 1999-04-15
IL122811A0 (en) 1998-08-16
PL324394A1 (en) 1998-05-25
SK284780B6 (sk) 2005-11-03
DE69637788D1 (de) 2009-02-05
WO1997002261A1 (en) 1997-01-23
ES2318850T3 (es) 2009-05-01
RU2144031C1 (ru) 2000-01-10
PT836601E (pt) 2009-02-17
AU6324096A (en) 1997-02-05
HUP9901717A3 (en) 2002-03-28
BR9609450A (pt) 1999-03-02
KR100451078B1 (ko) 2004-11-16
DZ2057A1 (fr) 2002-10-20
EP0836601A1 (en) 1998-04-22
CA2226184C (en) 2008-08-05
NO976030L (no) 1998-02-09
MA23921A1 (fr) 1996-12-31
ZA965205B (en) 1997-01-03
PL186702B1 (pl) 2004-02-27
ATE418549T1 (de) 2009-01-15
US5929244A (en) 1999-07-27
MY114018A (en) 2002-07-31
CN1193971A (zh) 1998-09-23
CA2226184A1 (en) 1997-01-23
NO313008B1 (no) 2002-07-29
TR199701754T1 (xx) 1998-04-21
SA96170103B1 (ar) 2006-07-30
CZ295430B6 (cs) 2005-08-17
AU698638B2 (en) 1998-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ421197A3 (cs) Způsob optického čištění enantiomerně obohacených derivátů benzimidazolu
RU2157806C2 (ru) Способы синтеза замещенных сульфоксидов
US7452998B2 (en) Process for preparing optically pure active compounds
WO1995032957A1 (en) Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
MXPA98000160A (en) A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120626