NO313008B1 - Fremgangsmåte for optisk rensing av enantiomerisk anrikede benzimidazolderivater - Google Patents
Fremgangsmåte for optisk rensing av enantiomerisk anrikede benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO313008B1 NO313008B1 NO19976030A NO976030A NO313008B1 NO 313008 B1 NO313008 B1 NO 313008B1 NO 19976030 A NO19976030 A NO 19976030A NO 976030 A NO976030 A NO 976030A NO 313008 B1 NO313008 B1 NO 313008B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- benzimidazole
- methoxy
- sulfinyl
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-sulfinyl-1,3-dihydrobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(=S=O)NC2=C1 BHVRHDLXKLRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 19
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 16
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 16
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 4-methoxy-6,7,8,9 -tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-9-yl Chemical group 0.000 description 8
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 4
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWMQOWBYKLZSPY-UHFFFAOYSA-N 9-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-4-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)C1CCCCC2=C1N=CC=C2OC JWMQOWBYKLZSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N diethyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for optisk rensing av enantio-
merisk anrikede preparater av noen 2-(pyridinylmetylsulfenyl)-lH-benzimidazol-
derivater samt et annet strukturelt beslektet sulfoksyd.
Tidligere teknikk
Det forekommer et stort antall patenter og patentsøknader som beskriver forskjellige substituterte 2-(pyridinylmetylsulfenyl)-lH-benzimidazoler og strukturelt relaterte sulfoksyder. Denne klassen av forbindelser har egenskaper som gjør forbindelsene nyttige som inhibitorer av mavesyresekresjon. For eksempel er forbindelsen (5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfenyl]-lH-benzimidazol), som har det generiske navnet omeprazol, og terapeutisk akseptable salter derav, beskrevet i EP 5129. Omeprazol og dens alkaliske salter er effektive mavesyresekresjonsinhibitorer og er
nyttige som antiulcusmidler. Andre forbindelser som også er effektive som inhibitorer av mavesyresekresjon er forbindelsene 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol som har det generiske navnet lansoprazol, beskrevet i EP-A1-174726; 2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol som har det generiske navnet pariprazol, beskrevet i EP 268956; 2-[[2-(N-isobutyl-N-metylamino)benzyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol som har det generiske navnet leminoprazol, beskrevet i GB 2163747 og 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-lH-
benzimidazol som er beskrevet i EP 434999.
Disse forbindelsene omeprazol, lansoprazol, pariprazol og leminoprazol har alle et stereogent senter ved svovelatomet og eksisterer således som to stereoisomerer (enantiomerer). Forbindelsen 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b] pyridin-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazol har to stereogene sentere, ett senter ved metin-karbonatomet tilstøtende svovelatomet og ett ved svovelatomet. Denne forbindelsen eksisterer således som fire stereoisomerer (to par av enantiomerer). Selv om 2-(pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolklassen av chirale sulfoksyder, inkludert omeprazol, har blitt beskrevet i den vitenskapelige litteraturen siden sent i 70 årene, så
er det hittil ikke rapportert noen effektiv asymmetrisk prosess for syntese av enkeltenantiomerene derav. Enkeltenantiomerene av farmakologisk aktive forbindelser har fått en forøket interesse i de senere år på grunn av forbedrede farmakokinetiske og biologiske egenskaper. Det er derfor et behov for en fremgangsmåte som kan anvendes i stor målestokk for fremstilling av enkeltenantiomerene av omeprazol og av andre optisk rene omeprazolanaloger. Asymmetriske fremgangsmåter for oppnåelse av chirale
sulfoksyder gir generelt optisk aktive sulfoksyder i enantiomerisk anrikede former snarere enn i rene enkeltenantiomere former med mindre fremgangsmåtene er enzymatiske omdannelser eller resolveringsmetoder. Det er derfor også et behov for en metode som kan benyttes i stor målestokk for forbedring av optisk renhet for enantiomerisk anrikede preparater av optisk aktiv omeprazol og andre optisk aktive omeprazolanaloger.
Tidligere teknikk beskriver fremgangsmåter for resolvering av forskjellige substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. I f.eks DE 4035455 og WO 94/27988 er slike resolveringsprosesser beskrevet. Disse prosessene involverer reaksjonstrinn hvor en diastereomerisk blanding syntetiseres fra racematet av de tilsvarende substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoler. Diastereomerene blir deretter separert og til slutt blir den separerte diastereomeren omdannet til det optisk rene sulfoksydet i et hydrolytisk trinn. Disse resolveringsmetodene som involverer diastereomere mellomprodukter lider av minst tre fundamentale ulemper, nemlig: 1) Den substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolen, som et racemisk mellomprodukt, må bli ytterligere prosessert i et par reaksjonstrinn før enkeltenantiomerene kan oppnås.
2) Resolveringsprosessene innebærer kompliserte separeringstrinn.
3) Det er et stort svinn av høyraffinert materiale når den uønskede stereoisomeren, i form av den motsatte diastereomeren, kasseres.
Videre beskriver den tidligere teknikk f.eks enantioselektiv syntese av et 2-(2-pyridinyl-metylsulfinyl)-lH-benzimidazolderivat, nemlig enkeltenantiomerene av sulfoksyd-middelet (5,7-dihydro-2-[[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-5,5,7,7-tetra-metylindeno-[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-on) se Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453-459. Denne prosessen er basert på en enantioselektiv oksydasjon av det tilsvarende prochirale sulfid til nevnte sulfoksyd. Forfatterene angir at råproduktet av sulfoksydet, som viser et enantiomerisk overskudd (e.e.) på ca 30 %, kan renses til optisk rent sulfoksyd [(e.e.)
> 95 %] ved hjelp av flere trinn med krystallisering. Utbyttene og antallet av krystalli-seringstrinn er imidlertid ikke rapportert. Denne foreslåtte krystalliseirngsmetoden er ikke egnet for typen av stoffer ifølge forbindelsene av formel Ia-Ie i foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for forøkelse av den optiske renheten (enantiomerisk overskudd, e.e.) for enantiomert anrikede preparater av omeprazol, lansoprazol, pariprazol, leminoprazol og 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazol. Racematene av disse forbindelsene blir på meget overraskende måte utfelt fra et opp-løsningsmiddel som gir enkeltenantiomerene med en forøket optisk renhet.
Foreliggende fremgangsmåte er definert i medfølgende krav 1 og ytterligere foretrukne utførelser av oppfinnelsen er beskrevet i medfølgende krav 2-9. Foretrukne forbindelser som fremstilles ved den nye fremgangsmåten er definert i medfølgende krav 10-19.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er i følge oppfinnelsen således tilveiebrakt en fremgangmåte for optisk rensing av et enantiomerisk anriket preparat av optisk aktiv omeprazol av formel Ia
eller optisk aktiv lansoprazol av formel Ib eller av optisk aktiv pariprazol av formel Ic eller av optisk aktiv leminoprazol av formel Id eller av optisk aktiv2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfinyl]-lH-benzimidazol av formel le
og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved trinnene med behandling av enantiomerisk anrikede preparater av forbindelsen i favør av dens (+)- eller
enantiomer ved romtemperatur eller under denne, med et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, estere, alkohol, nitriler, hydrokarboner, etere, amider og blandinger derav, hvorfra racematet av forbindelsen utfelles selektivt, frafiltrering av det utfelte racematet og fjerning av oppløsningsmidlet til oppnåelse av enkelt-enantiomeren med en forøket optisk renhet.
Den utfelte forbindelsen, nemlig benzimidazolderivatet som et racemat, eller som et racemat sammen med en liten mengde av den ønskede enantiomeren, blir altså frafiltrert og enkeltenantiomeren av benzimidazolderivatet, enten som dens (-)-enantiomer eller som dens (+)-enantiomer, oppnådd med en dramatisk forøket optisk renhet ved fjerning av oppløsningsmidlet i filtratet. Oppløsningsmidlet fjernes fortrinnsvis ved inndampning. Den substituerte 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolforbindelsen, som skal behandles i fremgangsmåten, er fortrinnsvis omeprazol.
Utfellingen utføres i et protisk eller ikke-protisk oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet letter krystalliseringen og er nødvendig for separeringen. Oppløsningsmidlet er som nevnt et organisk oppløsningsmiddel, og kan således være et keton slik som aceton eller 2-butanon, eller en ester slik som metylacetat, eller en alkohol som som etanol, eller et nitril slik som acetonitril, eller et hydrokarbon slik som toluen, en eter, et amid eller en blanding derav. Oppløsningsmiddelet kan også være i form av en blanding av oppløsningsmiddel og vann. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis ett valgt blant aceton, toluen eller acetonitril.
Et foretrukket trekk ved foreliggende fremgangsmåte er at racematene av forbindelsene ifølge formel Ia-Ie på overraskende måte blir meget selektivt krystallisert fra et organisk oppløsningsmiddel. En dramatisk forøkelse av det enantiomeriske overskuddet av (-)-enantiomeren eller (+)-enantiomeren av foreliggende forbindelser oppnås i moderluten (filtratet), selv etter kun én racematkrystallisering. Fremgangsmåten blir derfor meget effektiv. Enkelenantiomerene kan følgelig oppnås med et meget høyt enantiomert overskudd selv fra optisk urene preparater. Dette betyr at en høy enantioselektivitet ikke er vesentlig for den asymmetriske syntesen av nevnte optisk aktive forbindelser, f.eks den asymmetriske oksydasjon av tilsvarende prochirale sulfid. Et bredere omfang av syntetiske metoder kan dermed betraktes ved valg av de mest hensiktsmessige asymmetriske synteseprosessene for oppnåelse av forbindelsene ifølge formel Ia-Ie. For eksempel kan kjemisk utbytte, pris på reagenser, reaksjonstid og grad av fare i forbindelse med håndtering av reagenser således være like viktige faktorer som enantioselektivitet når valget av syntetisk metode foretas.
Oppfinnelsen illustreres mer detaljert i de følgende eksemplene 1-16. Oppfinnelsen er illustrert sammen med sn asymmetrisk syntese i eksemplene 7-9.
EKSEMPLER
Den enantiomeriske overskuddsverdien i hvert eksempel som er gitt i det nedenstående gir en indikasjon på den relative mengde av hver enantiomer. Verdien er definert som forskjellen mellom de relative prosentandeler for de to enantiomerene. For eksempel, når således prosentandelen av (-)-enantiomeren av sulfoksydet er 97,5 % og prosentandelen av (+)-enantiomeren er 2,5 %, så er det enantiomeriske overskudd for (-)-enantiomeren 95 %.
Den enantiomeriske sammensetning av hvert sulfoksyd ble bestemt ved chiral HPLC på enten en Chiralpak AD-kolonne eller Chiral AGP-kolonne under følgende betingelser:
Den første diastereomeren av forbindelse (le) som ble eluert på "straight" fase (achiral silisiumdioksydgel, se nedenfor) er betegnet diastereomer A og den andre som diastereomer B.
Eksempel 1. Forøkelse av optisk renhet fra 60 % e.e. til 98,4 % e.e. for (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyI)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol,
(-)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (60 % e.e., i favør av (-)-enantiomeren) som en gul sirup, ble oppløst i 20 ml acetonitril. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 30 minutter i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløsningsmidlet i filtratet ble inndampet til oppnåelse av 1,2 g av (-)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 98,4 % e.e.
Eksempel 2. Forøkelse av optisk renhet fra 20 % e.e. til 91,4 % e.e. for (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol,
(-)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (20 % e.e., i favør av (-)-enantiomeren) som en gul sirup, ble oppløst i 20 ml 2-butanon. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 1 time i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet av filtratet ble inndampet hvilket ga 1,48 g av (-)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 91,4 % e.e.
Eksempel 3. Forøkelse av optisk renhet fra 50 % e.e. til 97,3 % e.e. for (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol,
(-)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (50 % e.e., i favør av (-)-enantiomeren) som en gul sirup, ble oppløst i 20 ml aceton. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 1 time i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet i filtratet ble inndampet hvilket ga 1,0 g av (-)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 97,3 % e.e.
Eksempel 4. Forøkelse av optisk renhet fra 80 % e.e. til 95,4 % e.e. for (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimida2ol, (+)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (80 % e.e., i favør av (+)-enantiomeren) som_ en gul sirup, ble oppløst i 20 ml etylacetat. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 1 time i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet i filtratet ble inndampet og dette ga 1,7 g av (+)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 95,4 % e.e.
Eksempel 5. Forøkelse av optisk renhet fra 40 % e.e. til 88,7 % e.e. for (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyI-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (40 % e.e., i favør av (+)-enantiomeren) som en gul sirup, ble oppløst i 20 ml etanol. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 1 time i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet i filtratet ble inndampet og dette ga 1,0 g av (+)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 88,7 % e.e.
Eksempel 6. Forøkelse av optisk renhet fra 30 % e.e. til 97,0 % e.e. for (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ia)
2,35 g av en blanding av enantiomerene av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (30 % e.e., i favør av (+)-enantiomeren) som en gul sirup, ble oppløst i 20 ml toluen. Racematet viste seg nesten umiddelbart som et fast stoff og etter 1 time i et kjøleskap ble dette hvite faste stoffet frafiltrert. Oppløs-ningsmidlet i filtratet ble inndampet hvilket ga 0,62 g av (+)-enantiomeren av omeprazol som en gul sirup med en optisk renhet på 97,0 % e.e.
Eksempel 7. Asymmetrisk syntese fulgt av optisk rensing av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]suIfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ia)
En blanding av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol (0,47 g, 1,46 mmol), (3'S,2R)-(-)-N-(fenylsulfonyl)-(3,3-diklorkamforyl) oksaziridin (0,55 g, 1,46 mmol), trietylamin (0,07 ml, 0,5 mmol) og karbontetraklorid (20 ml) ble omrørt i 96 timer ved omgivelsestemperatur. Etter fjerning av oppløsnings-middelet ble resten oppløst i metylenklorid (25 ml). Blandingen ble ekstrahert med to porsjoner vandige oppløsninger av natriumhydroksyd (1,0 M, 15 ml). De kombinerte vandige oppløsningene ble nøytralisert med en vandig oppløsning av ammoniumklorid i nærvær av metylenklorid. Fasene ble separert og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med to porsjoner metylenklorid. De kombinerte organiske oppløsningene ble tørket over natriumsulfat og deretter ble oppløsningsmiddelet fjernet. Resten (200 mg,
40 % e.e.) ble oppløst i 2-butanon (3 ml) og det dannede faste stoffet ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet i filtratet ble inndampet og dette ga 0,11 g (22 %) av tittelfor-
bindelsen med en optisk renhet på 94 % e.e.
Eksempel 8. Asymmetrisk syntese fulgt av optisk rensing av (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]suIfinyl]-lH-benzimidazol, (-)-(Ia)
1,6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 5,01 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7
mol) vann. Til blandingen ble det tilsatt 856 ml (5,0 mol) av (-)-dietyl-D-tartrat, 744 ml (2,5 mol) titan(rV)isopropoksyd og 435 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin ved romtemperatur. Tilsetning av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksyd ble deretter foretatt ved 30°C. Etter omrøring i 1 time ved 30°C var reaksjonen fullstendig. Chiral og achiral kromatografiske analyser viste at blandingen besto av 71,4 % sulfoksyd med et enantiomert overskudd (e.e.) på 72,9 %. Blandingen ble avkjølt til 10°C og etter til-
setning av 1,7 1 isooktan ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12 %) -oppløsning med et totalvolum på 101. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre i nærvær av etylacetat (3 1).
Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3 1). Oppløsningsmidlet i de kombinerte organiske oppløsningene ble fjernet og ved slutten
av inndampningen ble acetonitril (1,5 1) tilsatt for å lette fjerningen av oppløsnings-
middel. Aceton (2,5 1) ble tilsatt for å utfelle racematet av omeprazol som ble frafiltrert (254 g). HPLC-analyser (achirale og chirale kolonner) av filtratet viste at denne opp-løsningen besto av 88 % sulfoksyd med en optisk renhet på 96,3 % e.e. og den optiske
renheten har således blitt forbedret fra 72,9 % e.e. til 96,3 % e.e. ganske enkelt ved én utfelling av racemisk omeprazol. Videre viste en innholdsanalyse (HPLC) av filtratet at utbyttet var 0,8 kg (46 %). (-)-enantiomeren av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol ble ikke isolert i sin nøytrale form, men ytterligere prosessert til tilsvarende natriumsalt.
Eksempel 9. Asymmetrisk syntese fulgt av optisk rensing av (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ia)
1,6 kg (5,0 mol) av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol ble oppløst i 7,5 1 etylacetat. Til oppløsningen ble det tilsatt 31 ml (1,7
mol) vann. Til blandingen ble det tilsatt 856 ml (5,0 mol) av (+)-dietyl-L-tartrat, 744 ml (2,5 mol) titan(rV)isopropoksyd og 436 ml (2,5 mol) diisopropyletylamin ved romtemperatur. Tilsetning av 830 ml (4,5 mol) kumenhydroperoksyd ble deretter foretatt ved 30°C. Etter omrøring i 1 time ved 30°C var reaksjonen fullført. Chirale og achirale kromatografiske analyser viste at blandningen besto av 75 % sulfoksyd med et enantiomert overskudd (e.e.) på 80 %. Blandingen ble avkjølt til 10°C og etter tilsetning av 1,5 1 isooktan og etylacetat (0,5 1) ble produktet ekstrahert tre ganger med en vandig ammoniakk (12 %) -oppløsning med totalvolum på 141. De kombinerte vandige fasene ble nøytralisert ved tilsetning av 1,5 1 konsentrert eddiksyre i nærvær av etylacetat (4 1). Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (41). Oppløs-ningsmidlet i de kombinerte organiske oppløsningene ble fjernet. Aceton (3,0 1) ble tilsatt for å utfelle racematet av omeprazol som ble frafiltrert. HPLC-analyser (achirale og chirale kolonner) av filtratet viste at denne oppløsningen besto av 90 % sulfoksyd med en optisk renhet på 95 % e.e. og den optiske renheten har dermed blitt forbedret fra 80 % e.e. til 95 % e.e. ganske enkelt ved hjelp av én utfelling av racemisk omeprazol. Videre viste en innholdsanalyse (HPLC) av filtratet at utbyttet var 1,0 kg (58 %). (+)-enantiomeren av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ble ikke isolert i sin nøytrale form, men ytterligere prosessert til det tilsvarende natriumsaltet.
Utgangsmaterialet i form av enantiomert anrikede preparater for den optiske rensing av
én av forbindelsene ifølge formler Ib, Ic, Id eller le fremstilles som beskrevet i eksemplene 8 og 9.
Eksempel 10. Forøkelse av den optiske renheten for to av stereoisomerene av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[ft]p<y>ridin-9-<y>l)sulfin<y>l]-lH-
benzimidazol, (le).
I det følgende eksemplet er den første diastereomeren av tittelforbindelsen som eluerte
på "straight" fase (silisiumdioksydgel) betegnet diastereomer A og den andre er betegnet diastereomer B. Den stereoisomere sammensetningen til tittelforbindelsen i en uren blanding som en sirup (0,25 g) var som følger: Forholdet for diastereomerene var 4:3 i favør av diastereomer A. Den optiske renheten for (-)-enantiomeren av diastereomer A
var 76 % e.e. og den optiske renheten for (+)-enantiomeren av diastereomer B var 68 %
e.e.
Separering av diastereomerene: En kromatografisk preparering (metanol-metylenklorid
0-5 %) ga en separering av de to diastereomerene. (-)-enantiomeren av diastereomer A
ble således oppnådd som en sirup (0,145 g) med en optisk renhet på 77 % e.e. (+)-enantiomeren av diastereomer B ble også oppnådd som en sirup (0,085 g) med en optisk renhet på 68 % e.e., men diastereomer B var kontaminert med ca 10 % av diastereomer
A.
Optisk rensing: Den optiske renheten for (-)-enantiomeren av diastereomer A ble forøket ved tilsetning av ca 2 ml acetonitril til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer A (0,145 g). Etter omrøring natten over ble det dannede bunnfallet (nesten racemisk diastereomer A) frafiltrert og oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved filmfordampning. Det ble således oppnådd 85 g av (-)-enantiomeren av diastereomer A som en sirup med en optisk renhet på 88 % e.e. Den optiske renheten for (+)-enantiomeren av diastereomer B ble forøket på en lignende måte. Tilsetning av acetonitril (2 ml) til det enantiomert anrikede preparatet av diastereomer B (0,085 g) fulgt av omrøring natten over resulterte således i et bunnfall som ble frafiltrert. Fra filtratet ble det oppnådd 0,050
g av (+)-enantiomeren av diastereomer B med en optisk renhet på 95 % e.e.
Eksempel 11. Forøkelse av den optiske renheten av (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol, (-)-(Ib).
1,2 g av en uren blanding av tittelforbindelsen med et enantiomerisk overskudd (e.e.) på
55 % ble behandlet med acetonitril (noen ml) og det ble oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering, hmdampning av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentakelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,63 g av den ønskede forbindelsen
som en olje med en optisk renhet på 99,5 % e.e.
Eksempel 12. Forøkelse av den optiske renheten av (+)-2-[[[3-metyI-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ib).
0,85 g av en uren blanding av tittelforbindelsen med et enantiomerisk overskudd (e.e.)
på 46 % ble behandlet med acetonitril (noen ml) og det ble oppnådd et bunnfall som ble fjernet ved filtrering. Inndampning av filtratet ga en olje med forøket optisk renhet. Gjentakelse av denne prosedyren et par ganger ga 0,31 g av den ønskede forbindelsen
som en olje med en optisk renhet på 99,6 % e.e.
Eksempel 13. Forøkelse av den optiske renheten av (-)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl] metyl] sulfinyl]-l H-benzimidazol, (-)-(Ic).
1.62 g av en uren blanding av tittelforbindelsen med et enantiomerisk overskudd (e.e) på
90 % ble behandlet med acetonitril (noen ml) og det ble oppnådd et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,36 g av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 91,5 % e.e.
Eksempel 14. Forøkelse av den optiske renheten av (+)-2-[[[4-(3-metoksy-propoksy)-3-metyl-2-pyridinyI]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol, (+)-(Ic).
1.63 g av en uren blanding av tittelforbindelsen med et enantiomerisk overskudd (e.e.)
på 91 % ble behandlet med acetonitril (noen ml) og det ble oppnådd et bunnfall som kunne fjernes ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet ga 1,1 g av tittelforbindelsen som en olje med en optisk renhet på 96,0 % e.e.
Eksempel 15. Forøkelse av den optiske renheten av (-)-2-[2-(N-isobutyl-N-metyl-amino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (-)-(Id).
1,6 g av en uren blanding av tittelforbindelsen med et enantiomerisk overskudd (e.e.) på 92 % ble behandlet med en liten mengde acetonitril for å forøke den optiske renhet. Et dannet bunnfall ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved filmfordampning og det ble oppnådd 1,2 g av den ønskede forbindelsen som en olje. Den optiske renheten til materialet var 96 % e.e. ifølge chiral HPLC.
Eksempel 16. Forøkelse av den optiske renheten av (+)-2-[2-(N-isobutyl-N-metyl-amino)benzylsulfinyl]benzimidazol, (+)-(Id).
3,0 g av en uren blanding av tittelforbindelsen (91 % e.e.), kontaminert med (-)-dietyl-D-tartrat, ble oppløst i 40 ml av en blanding av etylacetat og heksan (10 % EtOAc). Et dannet bunnfall (140 g) ble fjernet ved filtrering. Oppløsningsmidlet i filtratet ble fjernet ved filmfordampning og resten ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, EtOAc/heksan 15:85). Det ble oppnådd 0,95 g av tittelforbindelsen som viste en optisk renhet på 96 % e.e. ifølge chiral HPLC.
Claims (18)
1.
Fremgangsmåte for optisk rensing av enantiomert anrikede preparater av én av forbindelsene ifølge formler Ia, Ib, Ic, Id og le
karakterisert vedtrinnene med behandling av enantiomerisk anrikede preparater av forbindelsen i favør av dens (+)- eller (-)-enantiomer ved romtemperatur eller under denne, med et organisk oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av ketoner, estere, alkohol, nitriler, hydrokarboner, etere, amider og blandinger derav, hvorfra racematet av forbindelsen utfelles selektivt, frafiltrering av det utfelte racematet og fjerning av oppløsningsmidlet til oppnåelse av enkelt-enantiomeren med en forøket optisk renhet.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den optiske renheten for (-)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel Ia forøkes.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den optiske renheten for (+)-enantiomeren av forbindelsen ifølge formel Ia forøkes.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat oppløsningsmidlet fjernes ved inndampning.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det enantiomert anrikede preparatet behandles med en blanding av organiske oppløsnings-midler.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det enantiomert anrikede preparatet behandles med en blanding av vann og ett eller flere organiske oppløsningsmidler.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat blandingen av vann og ett eller flere organiske oppløsningsmidler inneholder < 50 % vann.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det organiske oppløsningsmidlet er aceton, acetonitril eller toluen.
9.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakteri-" sert v e d at det fremstilte produktet er (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)-metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (+)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
11.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (-)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazol.
12.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (+)-2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl] -1 H-benzimidazol.
13.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (-)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
14.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (+)-2-[[[4-(3-metoksypropoksy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol.
15.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (-)-2-[2-(N-isobutyl-N-metyl-amino)benzylsulfinyl)benzimidazol.
16.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er (+)-2-[2-(N-isobutyl-N-metyl-amino)benzylsulfinyl)benzimidazol.
17.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er ett av enkeltenantiomerene av den mer lipofile diastereomeren av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[6] pyridin-9-yl)sulfinyl] -1 H-benzimidazol.
18.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat det fremstilte produktet er ett av enkeltenantiomerene av den mindre lipofile diastereomeren av 2-[(4-metoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[&] pyridin-9-yl)sulfinyl] -1 H-benzimidazol.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49193995A | 1995-07-03 | 1995-07-03 | |
| SE9500817 | 1995-07-03 | ||
| PCT/SE1996/000841 WO1997002261A1 (en) | 1995-07-03 | 1996-06-26 | A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO976030D0 NO976030D0 (no) | 1997-12-22 |
| NO976030L NO976030L (no) | 1998-02-09 |
| NO313008B1 true NO313008B1 (no) | 2002-07-29 |
Family
ID=20397468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19976030A NO313008B1 (no) | 1995-07-03 | 1997-12-22 | Fremgangsmåte for optisk rensing av enantiomerisk anrikede benzimidazolderivater |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929244A (no) |
| EP (2) | EP1498416A1 (no) |
| JP (1) | JP4195507B2 (no) |
| KR (1) | KR100451078B1 (no) |
| CN (1) | CN1098261C (no) |
| AT (1) | ATE418549T1 (no) |
| AU (1) | AU698638B2 (no) |
| BR (1) | BR9609450A (no) |
| CA (1) | CA2226184C (no) |
| CZ (1) | CZ295430B6 (no) |
| DE (1) | DE69637788D1 (no) |
| DK (1) | DK0836601T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2057A1 (no) |
| EE (1) | EE03444B1 (no) |
| ES (1) | ES2318850T3 (no) |
| HK (1) | HK1010193A1 (no) |
| HR (1) | HRP960232A2 (no) |
| HU (1) | HUP9901717A3 (no) |
| IL (1) | IL122811A (no) |
| IS (1) | IS2666B (no) |
| MA (1) | MA23921A1 (no) |
| MY (1) | MY114018A (no) |
| NO (1) | NO313008B1 (no) |
| NZ (1) | NZ311842A (no) |
| PL (1) | PL186702B1 (no) |
| PT (1) | PT836601E (no) |
| RS (1) | RS49826B (no) |
| RU (1) | RU2144031C1 (no) |
| SA (1) | SA96170103B1 (no) |
| SI (1) | SI0836601T1 (no) |
| SK (1) | SK284780B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96090A1 (no) |
| TR (1) | TR199701754T1 (no) |
| TW (1) | TW444010B (no) |
| UA (1) | UA49838C2 (no) |
| WO (1) | WO1997002261A1 (no) |
| ZA (1) | ZA965205B (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| EP0983263A1 (en) * | 1997-05-30 | 2000-03-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| DE60020967T2 (de) | 1999-06-30 | 2006-05-04 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Kristalle von lansoprazole |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| KR20100002278A (ko) | 2000-12-01 | 2010-01-06 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | (ｒ)- 또는 (ｓ)-란소프라졸의 결정 |
| KR100433735B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-06-04 | 주식회사 씨트리 | 결정형 ⅰ을 갖는 란소프라졸의 제조방법 |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| MXPA05005762A (es) | 2002-12-06 | 2005-08-16 | Altana Pharma Ag | Procedimiento para preparar compuestos activos opticamente puros. |
| PL375695A1 (en) | 2002-12-06 | 2005-12-12 | Altana Pharma Ag | Process for preparing (s)-pantoprazole |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US7005732B2 (en) * | 2003-10-21 | 2006-02-28 | Honeywell International Inc. | Methods and systems for providing MEMS devices with a top cap and upper sense plate |
| FR2863609A1 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-06-17 | Isochem Sa | Procede d'enrichissement enantiomerique d'un melange d'enantiomeres d'alpha-aminoacides |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| FR2909380B1 (fr) * | 2006-12-04 | 2009-02-20 | Sidem Pharma Sa Sa | Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
| KR101432866B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2014-08-26 | 엠큐어 파마슈티컬즈 리미티드 | 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법 |
| FR2920428B1 (fr) * | 2007-08-29 | 2012-06-15 | Univ Rouen | Procede de dedoublement de sels de l'omeprazole |
| PE20091680A1 (es) | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| WO2010058409A2 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Hetero Research Foundation | Optical purification of esomeprazole |
| KR101001646B1 (ko) * | 2008-12-12 | 2010-12-17 | 한미약품 주식회사 | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 |
| WO2011004387A2 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms |
| US8748619B2 (en) | 2009-11-12 | 2014-06-10 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
| AU2011210328A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
| US10071996B2 (en) | 2014-07-30 | 2018-09-11 | Aetas Pharma Co., Ltd. | Optical isomer of 1,4-benzothiazepine-1-oxide derivative, and pharmaceutical composition prepared using same |
| EP3064495B1 (en) | 2015-03-06 | 2016-12-14 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU4640985A (en) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| ES2057338T3 (es) * | 1989-11-29 | 1994-10-16 | Toa Eiyo Ltd | Derivados de cicloheptenopiridina, procedimiento para su preparacion y agentes antiulcerosos que los contienen. |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| IS4232A (is) * | 1993-12-06 | 1995-06-07 | Astra Aktiebolag | Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
-
1996
- 1996-05-21 HR HRPCT/SE95/00817A patent/HRP960232A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 ZA ZA965205A patent/ZA965205B/xx unknown
- 1996-06-19 SA SA96170103A patent/SA96170103B1/ar unknown
- 1996-06-19 RS YUP-376/96A patent/RS49826B/sr unknown
- 1996-06-22 TW TW085107517A patent/TW444010B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CN CN96196465A patent/CN1098261C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 TR TR97/01754T patent/TR199701754T1/xx unknown
- 1996-06-26 IL IL12281196A patent/IL122811A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 BR BR9609450A patent/BR9609450A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 RU RU98101727A patent/RU2144031C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 CZ CZ19974211A patent/CZ295430B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 JP JP50506397A patent/JP4195507B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 ES ES96922339T patent/ES2318850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 HU HU9901717A patent/HUP9901717A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-06-26 DE DE69637788T patent/DE69637788D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 SI SI9630766T patent/SI0836601T1/sl unknown
- 1996-06-26 EP EP04024339A patent/EP1498416A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-26 AT AT96922339T patent/ATE418549T1/de active
- 1996-06-26 UA UA97126300A patent/UA49838C2/uk unknown
- 1996-06-26 WO PCT/SE1996/000841 patent/WO1997002261A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-26 US US08/676,215 patent/US5929244A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 CA CA002226184A patent/CA2226184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 PL PL96324394A patent/PL186702B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DZ DZ960101A patent/DZ2057A1/fr active
- 1996-06-26 EP EP96922339A patent/EP0836601B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-26 KR KR1019970709953A patent/KR100451078B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 NZ NZ311842A patent/NZ311842A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 EE EE9700368A patent/EE03444B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 SK SK1793-97A patent/SK284780B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-26 DK DK96922339T patent/DK0836601T3/da active
- 1996-06-26 PT PT96922339T patent/PT836601E/pt unknown
- 1996-06-26 AU AU63240/96A patent/AU698638B2/en not_active Expired
- 1996-06-28 MA MA24295A patent/MA23921A1/fr unknown
- 1996-07-02 TN TNPCT/SE1995/000817A patent/TNSN96090A1/fr unknown
- 1996-07-03 MY MYPI96002734A patent/MY114018A/en unknown
-
1997
- 1997-01-21 IS IS4638A patent/IS2666B/is unknown
- 1997-12-22 NO NO19976030A patent/NO313008B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-26 HK HK98110996.6A patent/HK1010193A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313008B1 (no) | Fremgangsmåte for optisk rensing av enantiomerisk anrikede benzimidazolderivater | |
| RU2157806C2 (ru) | Способы синтеза замещенных сульфоксидов | |
| CA2654427C (en) | A novel process for the preparation of esomeprazole and salts thereof | |
| ZA200503543B (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| US20080076930A1 (en) | Novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| WO2010095144A2 (en) | Process for the preparation of proton pump inhibitors | |
| US8354541B2 (en) | Optical purification of esomeprazole | |
| MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame | |
| WO2012104863A2 (en) | Process for controlling the content of single enantiomer of omeprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |