RU2157806C2 - Способы синтеза замещенных сульфоксидов - Google Patents

Способы синтеза замещенных сульфоксидов Download PDF

Info

Publication number
RU2157806C2
RU2157806C2 RU97102162/04A RU97102162A RU2157806C2 RU 2157806 C2 RU2157806 C2 RU 2157806C2 RU 97102162/04 A RU97102162/04 A RU 97102162/04A RU 97102162 A RU97102162 A RU 97102162A RU 2157806 C2 RU2157806 C2 RU 2157806C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
het
mmol
hydrogen
benzimidazole
sulfoxide
Prior art date
Application number
RU97102162/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97102162A (ru
Inventor
Магнус ЛАРССОН Эрик
Ян Стенхеде Урбан
Серенсен Хенрик
Оскар Сверкер Вон Унге Пер
Кристина Коттон Ханна
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20394753&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2157806(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU97102162A publication Critical patent/RU97102162A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2157806C2 publication Critical patent/RU2157806C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Энантиоселективный синтез сульфоксида формулы I или его щелочной соли в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме, в которой Het1 является остатком формулы (а) или (б), а Het2 - остаток формулы (в) или (г), Х является -CH(R10)- или -СH6H2(R11)(R12) (другие обозначения см. в формуле изобретения), заключается в окислении прохирального сульфида формулы II в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствии хирального комплексного соединения титана и основания. Способы простые, имеют одну стадию реакции, что делает их приемлемыми для крупномасштабного производства энантиомерных соединений с высоким выходом и высоким энантиомерным избытком. 5 с. и 13 з.п.ф-лы.
Figure 00000001
Figure 00000002

Figure 00000003

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу энантиоселективного синтеза одиночных энантиомеров замещенных сульфоксидов или упомянутых соединений в энантиомерно обогащенной форме. Такими замещенными сульфоксидами, которые могут быть получены новым способом, являются, например, одиночные энантиомеры омепразола, а также одиночные энантиомеры других структурно родственных сульфоксидов. Полученные продукты можно затем превратить посредством общепринятых способов в их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, изобретение относится к некоторым новым отдельным энантиомерным соединениям, которые могут быть получены новым способом, и к их применению в медицине.
Предпосылки создания изобретения и предшествующий уровень техники
Существует большое количество патентов и заявок на патент, в которых описаны различные замещенные 2-(2-пиридинилметилсульфонил)-1Н-бензимидазолы. Этот класс соединений обладает свойствами, которые делают эти соединения пригодными в качестве ингибиторов секреции желудочной кислоты. Так, например, соединение (5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил] сульфонил]
Figure 00000006
бензимидазол), имеющее общее название омепразол и описанное в ЕР 5129, является пригодным в качестве противоязвенного средства. Другими представляющими интерес соединениями являются, например, соединения, имеющие общепринятые названия лансопразол, пантопразол, парипразол и леминопразол.
Эти соединения, а также структурно родственные сульфоксиды, имеют стереогенный центр у атома серы и поэтому существуют в виде двух оптических изомеров, т. е. энантиомеров. Если в молекуле есть другой стереогенный центр, эти соединения могут существовать в виде пар энантиомеров. Соответствующие сульфиды таких соединений, которые уже содержат стереогенный центр, являются не прохиральными соединениями, а хиральными соединениями. Однако атом серы в этих соединениях не имеет асимметрии и поэтому их относят в настоящем изобретении к прохиральным сульфидам.
Несмотря на то, что этот класс хиральных сульфоксидов обсуждается в научной литературе с 70-х годов, до сих пор не описано эффективного асимметричного способа для синтеза их одиночных энантиомеров. К одиночным энантиомерам фармакологически активных соединений, вследствие их улучшенных фармакокинетических и биологических свойств, был проявлен повышенный интерес. Поэтому существует большая потребность и необходимость в создании такого энатиоселективного способа, который можно использовать в крупном масштабе для производства одиночных энантиомеров фармакологически активных соединений, например таких как оптически чистые, замещенные 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000007
бензимидазолы.
Существуют разные способы разделения различных замещенных 2-(2-пиридинил)метилсульфинил)
Figure 00000008
бензимидазолов, раскрытые в предшествующем уровне техники в данной области. Такие способы описаны, например, в DE 4035455 и W0 94/27988. Эти способы включают стадии синтеза, во время которых из рацемата соответствующих замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000009
бензимидазолов синтезируют диастереомерную смесь. Затем диостереомеры разделяют, и, в конечном счете, один из отделенных диастереомеров превращают на стадии гидролиза в оптически чистый сульфоксид.
Эти способы разделения, включающие диостеромерные промежуточные соединения, обладают, по крайней мере, тремя существенными недостатками, а именно:
1) Замещенный 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000010
бензимидазол в виде рацемического промежуточного соединения затем, перед получением одиночных энантиомеров, должен быть подвергнут обработке на двух реакционных стадиях.
2) Описанные способы разделения включают сложные стадии выделения.
3) Существует большое количество потерь высокочистого материала в том случае, когда нежелательный стереоизомер, находящийся в форме противоположного диастереомера, отделяют и выбрасывают.
В предшествующем уровне техники описан, кроме того, энантиоселективный синтез одиночных энантиомеров сульфоксидного реагента Ro 18-5364 (5,7-дигидро-2-[[4-метокси-3- метил-2-пиридинил)метил] -сульфонил] -5 5,7,7-тетраметилинденo-[5,6
Figure 00000011
] -имидaзoлa-6-
Figure 00000012
-oдин) (см. Euro. J.Bioсhem. 166 (1987) 453). Описанный способ основан на энантиоселективном окислении соответствующего прохирального сульфида в упомянутый сульфоксид. Экспериментальные условия окисления устанавливают в соответствии с асимметричным способом окисления сульфида, разработанным Каганом и сотрудниками (Pitchen, P., Deshmukh, М. , Dunach, Е., Kagan Н.В. J. Am. Chem. Soc. 106 (1984), 8188). Авторы сообщают, что полученный сырой продукт сульфоксид, показывающий энантиомерный избыток
Figure 00000013
составляющий 30%, можно очистить до, по существу, оптически чистого сульфоксида
Figure 00000014
посредством нескольких стадий кристаллизации. Однако о выходах и количестве стадий кристаллизации не сообщается.
Интересно отметить, что попытки Заявителя повторить описанные выше экспериментальные условия получения одиночных энантиомеров Ro 18-5364 позволили получить сырой сульфоксид с энантиомерным избытком, составляющим только 16%.
Для того чтобы получить представляющие интерес оптически чистые 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000015
бензимидазолы, например один из одиночных энантиомеров омепразола, Заявитель получил при использовании вышеописанного способа сырые сульфоксиды с обычным энантиомерным избытком около 5% или даже ниже (см. ссылочный пример А, приведенный ниже).
В вышеупомянутом способе асимметричного окисления сульфидов в сульфоксиды, разработанном Каганом и сотрудниками (J.Amer. Chem. Soc. (1984), процитированном выше), окисление осуществляют с использованием в качестве окислителя третбутилгидропероксида в присутствии одного эквивалента хирального комплексного соединения, полученного из Ti(OiPr)4/(+) или (-)диэтилтартрата/воды при молярном отношении 1:2:1.
Каган и сотрудники сообщили, что сульфоксидные продукты с самой высокой энантиоселективностью могут быть получены, когда асимметричному окислению подвергают сульфиды, содержащие два заместителя очень разных размеров. Когда асимметричному окислению подвергают, например, арилметилсульфиды, можно получить арилметилсульфоксиды при энантиомерном избытке
Figure 00000016
более чем 90%.
Однако, когда заместители, присоединенные к атому серы прохирального сульфида, имеют относительно одинаковые размеры, получают посредственную или плохую энантиоселективность. Когда, например, окислению в условиях, предложенных Каганом и сотрудниками, подвергают бензил-p-толилсульфоксид, то получают е.е., равный только 7%.
Были предприняты попытки усовершенствовать условия асимметричного окисления сульфидов. Например, Каган и сотрудники (Zha, S.; Samuel.; Kagan, Н.В. Tetrahedron (1987), 43, 5135) обнаружили, что повышенную энантиоселективность можно обычно получить, если в системе, указанной выше, заменить трет-бутилгидропероксид при окислении сульфида гидропероксидом кумола. Энантиомерный избыток, равный 96%, можно, например, получить при асимметричном окислении метил-p-толилсульфида.
Поэтому в предложенном способе асимметричного окисления сульфидов Каган использовал гидропероксид кумола с системой Ti(O-iPr)4/диэтилтартрат/вода (1:2:1) в метиленхлориде при -23oC. Авторы сообщают о снижении энантиоселективности, когда количество титанового реагента составляет менее чем 0,5 эквивалента (см. Tetrahedron (1987), указанный выше).
Используя этот усовершенствованный способ асимметрического окисления с одним эквивалентом титанового реагента для получения оптически чистых 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000017
бензимидазолов, например, одного из одиночных энантиомеров омепразола. Заявитель получил обычный энантиомерный избыток, составляющий 10% (см. Ссылочный пример B, приведенный ниже).
Реакционные условия и их применимость в отношении энантиомерного избытка, полученного для хиральных сульфоксидов, в общем также обсуждались Каганом и сотрудниками (см. Synlett (1990), 643). Так, например, было найдено, что для получения высокой энантиоселективности необходима температура -20oC и в некоторых случаях для получения самой высокой энантиоселективности Каган и сотрудники использовали такую низкую температуру, как -40oC. Кроме того, авторы установили, что изменение органического растворителя, используемого при окислении, например, метиленхлорида, на толуол, приведет к уменьшению энантиоселективности. В качестве предпочтительных растворителей для окисления обсуждались метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан. Следует отметить, что ни низкие температуры, ни предложенные растворители не являются удовлетворительными с промышленной точки зрения.
Недавно Питченом и сотрудниками (Pitchen, P.; France, C.J.; Mc.Farlane, I. M. ; Newton, C.G.; Thompson, D.M.Tetrahedron Letters (1994), 35, 485) был разработан крупномасштабный асимметричный синтез ингибитора ацилхолестеринацил-трансферазы (АСАТ). Указанный ингибитор АСАТ под общепринятым названием "соединение RP 73163" представляет хиральный сульфоксид, содержащий одну 4,5-дифенил-2-имидазолильную группу и одну 5-(3,5-диметил-1-пиразолил)-1-пентильную группу в стереогенном центре, т.е. на атоме серы. Однако соединение, которое не является соединением в соответствии с настоящим изобретением типа замещенного 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000018
бензимидазола, имеет две больших замещающих группы, присоединенные к стереогенному центру, точно так же как и соединения, полученные в настоящем изобретении.
Сначала соответствующий прохиральный сульфид RP 73163, имеющий эти два больших заместителя у атома серы, окисляли с использованием вышеупомянутого способа асимметричного окисления, предложенного Каганом (см. Tetrahedron (1987), указанный выше). Сообщалось, что сульфоксид получили с хорошим химическим выходом, но энантиомерный избыток сульфоксида при этом был равен 0% (рацемическая смесь).
Однако эти обескураживающие результаты не явились неожиданными для химика, так как в литературе указывались самые высокие энантиоселективности для реакций, моделируемых тертратом титана в случае окисления стойких (например, циклических) сульфидов или сульфидов, имеющих два заместителя очень отличающихся размеров. Авторы сделали вывод, что на энантиоселективность этого типа окислений влияют, главным образом, стерические эффекты.
Принимая во внимание информацию, опубликованную в литературе, и для того чтобы иметь подходящий прохиральный субстрат для асимметричного окисления, Питчен и сотрудники (см. Tetrahedron Letters (1994), указанный выше), решили уменьшить размер одного из заместителей, присоединенных в сульфиде к атому серы. Выбранным промежуточным соединением для такого процесса может быть N-защищенный 4,5-дифенил-2-имидазолилметилсульфид, который получают после окисления в виде соответствующего сульфоксида. Энантиомерный избыток образованных сульфоксидов находится в диапазоне 98-99%. Однако при использовании промежуточного соединения синтетический способ становится еще более сложным, чем первоначально предложенный способ асимметричного окисления 2-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил) пентилтио] -4,5-дифенилимидазола. Если исходить из 4,5-дифенил-2-имидазолтиола, синтетический способ должен включать следующие стадии синтеза:
1). Метилирование меркаптогруппы.
2). Присоединение защитной группы к одному из атомов азота в имидазольной составляющей.
3). Асимметричное окисление сульфида в сульфоксид.
4). Взаимодействие полученного производного, метилсульфоксида с сильным основанием, таким как диизопропиламид лития (LDA), для того чтобы забрать протон у метильной группы.
5). Алкилирование литиевой соли производной метилсульфоксида 4-хлор-1-иодбутаном с получением 5-хлорпентилсульфоксида.
6). Присоединение пиразолильной группы к н-пентильной цепи.
7). Удаление защитной группы.
Ясно, что предложенный способ, усложненный оптимизацией размера заместителей, не подходит для получения продуктов, особенно в небольшом масштабе.
Следует отметить, что способ в соответствии с настоящим изобретением, примененный к прохиральному сульфиду RP 73163, позволяет, к удивлению, получить RP 73163 с энантиомерным избытком > 85-90% (см. ссылочные примеры E и F, приведенные ниже).
В литературе предшествующего уровня техники в данной области не раскрывается и не предлагается подходящий энантиоселективный способ, который можно применять в крупном масштабе для получения одиночных энантиомеров 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000019
бензимидазолов. Поэтому все еще существует большая потребность в таком энантиоселективном способе производства замещенных оптически чистых 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000020
бензимидазолов, а также других структурно родственных сульфоксидов.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает новый способ энантиоселективного синтеза одиночных энантиомеров омепразола, других оптически чистых замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000021
бензимидазолов, а также структурно родственных сульфоксидов, в котором получают неожиданно высокую энантиоселективность. Новый способ отличается тем, что прохиральный сульфид асимметрично окисляют в одиночный энантиомер или энантиомерно обогащенную форму соответствующего сульфоксида. Новое асимметричное окисление к удивлению дает возможность получить представляющие интерес соединения с чрезвычайно высоким энантиомерным избытком, даже, если соответствующий прохиральный сульфид имеет заместители у атома серы примерно одинакового размера. Способ является простым, включает одну стадию реакции, что делает его приемлемым для крупномасштабного производства энантиомерных соединений с высоким выходом и высоким энантиомерным избытком.
Выражения "прохиральный(ые) сульфид(ы)" используют для сульфидов соответствующих сульфоксидов, полученных новым способом в соответствии с настоящим изобретением. Если соответствующий сульфид уже содержит стереогенный центр в молекуле, такой сульфид является не прохиральным соединением, а хиральным соединением. Так как атом серы сульфидов не имеет асимметрии, такое соединение в настоящем описании и формуле изобретения относят к прохиральному сульфиду.
Настоящее изобретение также относится к оптически чистым соединениям, полученным в соответствии с заявляемым способом, и некоторым новым отдельным энантиомерным соединениям.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения сульфоксида формулы I в виде одиночного энантиомера или в виде энантиомерно обогащенной формы
Figure 00000022

в которой
Het1 является
Figure 00000023
или
Figure 00000024

Het2 является
Figure 00000025
или
Figure 00000026

и X является
Figure 00000027
или
Figure 00000028

в которой
N внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенных R6-R9, необязательно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R6 является водородом, галогеном, трифторметилом, алкилом или алкокси;
R6-R9 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, галогена, галоген-алкокси, алкилкарбонила, оксазолила, трифторалкила или соседние группы R6-R9, образуют кольцевые структуры, которые затем могут быть дополнительно замещены;
R10 является водородом или вместе с R3 образует алкиленовую цепь, и
R11 и R12 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, галогена и алкила.
В вышеприведенных определениях алкильные группы, алкоксильные группы и их составляющие могут представлять разветвленные или прямые C1-C9-цепи или включают циклические алкильные группы, например циклоалкилалкильные.
Сульфоксиды, полученные новым способом, представляют предпочтительно сульфоксиды формулы I в виде одиночного энантиомера или в виде энантиомерно обогащенной формы
Figure 00000029

в которой
Ar является
Figure 00000030
или
Figure 00000031

и R1-R10 являются такими, как они определены выше для формулы I.
Наиболее предпочтительными сульфоксидами, полученными новым способом, являются сульфоксиды формул la-lh в виде одиночного энантиомера или в виде энантиомерно обогащенной формы
Figure 00000032

Figure 00000033

Figure 00000034

Figure 00000035

Figure 00000036

Figure 00000037

Figure 00000038

Figure 00000039

Соединения, определенные вышеприведенными формулами I,I' и Ia-Ih, могут быть превращены общепринятыми способами в их фармацевтически приемлемые соли.
Способ настоящего изобретения характеризуется асимметричным окислением в органическом растворителе прохирального сульфида формулы
Het1 - X - S - Het2 (II)
в которой Het1 и Het2 являются такими, как они определены выше,
окисляющим агентом и хиральным комплексным соединением титана, необязательно в присутствии основания.
В соответствии с одним аспектом изобретения асимметричное окисление осуществляют в присутствии основания.
Альтернативно, окисление осуществляют в отсутствии основания, если получение хирального комплексного соединения титана осуществляют конкретным способом в отношении порядка добавления, температуры, при которой осуществляют получение, и/или времени получения.
Например, в соответствии с одним предпочтительным аспектом изобретения получение хирального комплексного соединения титана осуществляют в присутствии прохирального сульфида, т.е. прохиральный сульфид загружают в реакционный сосуд перед загрузкой компонентов, используемых для получения хирального комплексного соединения титана.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом изобретения получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повышенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения.
В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом изобретения получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повышенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения и в присутствии прохирального сульфида.
В соответствии с наиболее предпочтительным аспектом изобретения асимметричное окисление осуществляют в присутствии основания и получение хирального комплексного соединения титана осуществляют при повышенной температуре и/или в течение продолжительного времени получения и в присутствии прохирального сульфида.
Окисление осуществляют в органическом растворителе. Неожиданно, выбор растворителя не является существенным для энантиоселективного окисления, как это сообщалось Каганом и сотрудниками. Растворитель может быть выбран в соответствии с подходящими условиями с промышленной точки зрения, а также с точки зрения охраны окружающей среды. Подходящими органическими растворителями являются, например, толуол, этилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, диэтилкарбонат, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, метиленхлорид и т. п. С точки зрения окружающей среды предпочтительными являются нехлорированные растворители.
Окисление осуществляют предпочтительно в органическом растворителе при комнатной температуре или чуть выше комнатной температуры, например между 20-40oC. К удивлению, нет необходимости использовать температуру ниже -20oC, которая как описывалось Каганом и сотрудниками, является важной для достижения хорошей энантиоселективности. Такая низкая температура приводит к значительному времени реакции. Однако, если время реакции изменяется, температуру реакции можно выбрать ниже, а также выше предпочтительных температур 20-40oC. Подходящий температурный диапазон ограничен только зависимостью от разложения соединений и тем, что время протекания реакции значительно меньше при комнатной температуре, чем при - 20oC, поскольку представляющие интерес сульфиды при такой низкой температуре окисляются очень медленно.
Окислителем, подходящим для использования в новом асимметричном окислении, может быть гидропероксид, например, такой, как трет-бутилгидропероксид или гидропероксид кумола, при этом последний является предпочтительным.
Комплексное соединение титана, подходящее для катализа в способе изобретения, получают из хирального лиганда и соединения титана (IV), предпочтительно такого, как алкоксид титана (IV) и, необязательно, в присутствии воды. В особенности предпочтительным алкоксидом титана (IV) является изопропоксид титана (IV) или пропоксид титана (IV). Количество хирального комплексного соединения титана не является критическим. Предпочтительным является количество менее чем примерно 0,50 эквивалентов и в особенности предпочтительное количество составляет 0.05-0.30 эквивалентов. Неожиданно, в способах, в соответствии с настоящим изобретением, с превосходным результатом могут быть использованы даже очень незначительные количества комплексного соединения, например, такие как 0.04 эквивалента.
Комплексное соединение титана может быть также получено путем взаимодействия тетрахлорида титана с хиральным лигандом в присутствии основания.
Хиральный лиганд, используемый при получении комплексного соединения титана, является предпочтительно хиральным спиртом, например хиральным диолом. Диол может быть разветвленным или неразветвленным алкилдиолом или ароматическим диолом. Предпочтительными хиральными диолами являются эфиры винной кислоты, в особенности предпочтительными являются (+)-диэтил L-тартрат или (-)-диэтил D-тартрат.
Как обсуждалось выше и более подробно ниже, хиральное комплексное соединение титана может быть получено в присутствии прохирального сульфида или до добавления прохирального сульфида в реакционный сосуд.
Как упоминалось выше, в соответствии с одним аспектом изобретения, окисление осуществляют в присутствии основания. Удивительно высокую энантиоселективность наблюдают тогда, когда основание присутствует во время окисления. Эту заслуживающую внимания высокую энантиоселективность получают даже несмотря на то, что субстратами являются прохиральные сульфиды с заместителями у атома серы, имеющими приблизительно одинаковый размер.
Основание может быть неорганическим или органическим основанием, например таким, как угольная кислота, амид или амин. Амин включает гуанидин или амидин.
Предпочтительными являются органические основания и в особенности подходящими основаниями являются амины, предпочтительно триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Количество основания, добавляемого к реакционной смеси, не является критическим и его следует регулировать в зависимости от реакционной смеси.
Эта конкретная особенность, состоящая в добавлении основания к реакционной смеси для увеличения энантиоселективности окисления, приведена в примерах двух экспериментов с 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]тио
Figure 00000040
бензимидазолом, используемым в качестве прохирального сульфида в реакции (см. Сравнительные примеры D и Е). Условия реакции являются одинаковыми в обоих экспериментах за исключением добавления основания к реакционной смеси в одном из экспериментов. Ссылочный пример D осуществляют в соответствии с пунктом 1 настоящего изобретения, т.е. асимметричное окисление осуществляют в присутствии основания. Сравнительный пример C осуществляют в отсутствии основания без изменения параметров способа. Результаты показывают, что окисление без добавления основания в соответствии со Сравнительным примером C позволяет получить сульфоксидный продукт с энантиомерным избытком
Figure 00000041
23%, в то время как присутствие основания, такого как диизопропилэтиламин, в соответствии со Сравнительным примером D позволяет получить сульфоксидный продукт с энантиомерным избытком, равным 78%.
Альтернативно, способ изобретения можно осуществить в отсутствии основания. При таких условиях способы получения хирального комплексного соединения титана являются существенными.
Получение хирального комплексного соединения титана осуществляют предпочтительно в присутствии прохирального сульфида. При изменении порядка добавления по сравнению со способами, представленными в предшествующем уровне техники, энантиоселективность окисления неожиданно возрастает.
Другими существенными признаками при получении хирального комплексного соединения титана является то, что получение комплексного соединения осуществляют при повышенной температуре и/или в течение длительного времени. Использование повышенной температуры означает температуру выше комнатной, например, такую как 30-70oC, предпочтительно 40-60oC. Длительное время получения означает период времени более примерно 20 минут, предпочтительно 1-5 часов. Подходящий период времени для стадии получения продукта зависит от температуры получения и прохирального сульфида, необязательно присутствующего во время получения хирального комплексного соединения титана.
Продукты, образованные во время реакции окисления, могут быть экстрагированы водным раствором аммиака или другого N-содержащего основания для того, чтобы избежать осаждения и/или образования нерастворимых солей титана. Водную фазу полученной смеси отделяют от органической фазы и выделенную водную фазу нейтрализуют добавлением нейтрализующего реагента, что приводит к протонированию оптически активного сульфоксида.
Таким образом, другая предпочтительная особенность способа изобретения состоит в том, что соли титана, которые могут быть образованы во время процесса, можно сохранить в растворе путем добавления водного раствора аммиака. Общепринятая методика, описанная в литературе для вымывания солей титана, состоит в обработке реакционной смеси водной или водными растворами гидроксида натрия, приводящий к образованию геля, который очень трудно отфильтровать. Другой методикой вымывания солей титана, описанной в предшествующем уровне техники в данной области, является, например, применение 1М HCl, предложенной в работе Питчена и сотрудников (Tetrahedron Letters (1994), источник указан выше). Эта методика не может быть использована для продуктов, которые являются неустойчивыми в отношении кислоты, например таких как 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-
Figure 00000042
бензимидазолы, которые в кислых условиях почти сразу же разрушаются.
Полученный сырой продукт можно экстрагировать в органический растворитель. Его можно также кристаллизовать в органическом или водном растворителе, что приводит к получению оптически чистого продукта, например, такого как один из одиночных энантиомеров 2-(2-пиридинилметилсульфинил)
Figure 00000043
бензимидазола в нейтральной форме. Кислотный протон в бензимидазольной составляющей может быть удален обработкой сырого продукта основанием, например NaOH, после которой осуществляют кристаллизацию образованной соли в растворителе, в результате такой обработки получают продукт, имеющий улучшенную оптическую чистоту.
Изобретение далее проиллюстрировано более подробно с помощью следующих примеров.
Примеры
Пример 1.
Асимметричный синтез натриевой соли (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]
Figure 00000044
бензимидазола, (-)-(Ia)-Na.
59 г (180 ммолей) 5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] тио]
Figure 00000045
бензимидазола растворили в 200 мл этилацетата. К раствору при комнатной температуре добавили 0.3 мл (17 ммолей) воды. К смеси добавили 37 г (180 ммолей) (+)-диэтил L-тартрата, 25 г (90 ммолей) изопропоксида титана (IV) и 16 мл (90 ммолей) диизопропилэтиламина. Затем в течение 90 минут при 34oC осуществляли добавление 30 мл (160 ммолей) гидропероксида кумола (80%). После охлаждения до комнатной температуры в течение 120 минут отобрали небольшую пробу смеси для хирального и ахирального хроматографического анализа. Смесь состояла из 82% сульфоксида с энантиомерным избытком (е. е.) 87%. Смесь разбавили 60 мл изооктана и 40 мл этилацетата, после чего продукт три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%), имеющим общий объем 480 мл. Смешанные водные фазы нейтрализовали добавлением 50 мл концентрированной уксусной кислоты. После этого осуществили экстракцию, выпаривание, добавление гидроксида натрия и кристаллизацию, после чего получили 32.7 г названного соединения с чистотой 95.2% (ахиральный анализ) и энантиомерным избытком (е. е. ) 99.8% (хиральный анализ). Общий выход составил 47.2%.
Пример 2.
Асимметричный синтез (+)-5-метокси-2-[[4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил
Figure 00000046
бензимидазола, (+)- (Iа).
К раствору (+)-диэтил L-тартрата (1.5 мл, 9.0 ммолей), растворенного в толуоле (10 мл), при перемешивании добавили изопропоксид титана (IV) (1.3 мл, 4.5 ммолей) и воду (41 мкл, 2.3 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и затем добавили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] тио]
Figure 00000047
бензимидазол (3.0 г, 9 ммолей) и диизопропилэтиламин (0.45 мл, 2.6 ммоля). При 30oC добавили гидропероксид кумола (технический, 80%, 1.8 мл, 9.9 ммоля). Через 3 часа при 30oC смесь состояла из 2.1% сульфида, 8.8% сульфона и 86.8% сульфоксида с энантиомерным избытком 74%.
Пример 3.
Асимметричный синтез (+)-5-метокси-2-[[4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]сульфонил]
Figure 00000048
бензимидазола, (+)-(Iа).
К смеси (+)-диэтил L-тартрата (4.2 г, 20 ммолей), изопропоксида титана (IV) (2.9 г, 10 ммолей) и этилацетата добавили воду (0.18 мл, 10 ммолей). Раствор перемешали в течение 20 минут, после чего вместе с KHCO3 (0.31 г, 3.1 ммоля) и гидропероксидом кумола (1.8 мл, 10 ммолей) добавили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000049
бензимидазол (3.4 г, 10 ммолей). Добавление осуществили при комнатной температуре. Через 1.5 часа осуществили анализ HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографией), который показал наличие 63.3% сульфоксида с энантиомерным избытком 38.9%.
Пример 4.
Асимметричный синтез натриевой соли (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]тио]
Figure 00000050
бензимидазола, (-)-(Ia)-Na.
При комнатной температуре к раствору (+)-диэтил L-тартрата (8.5 мл, 50 ммолей) и изопропоксида титана (IV) (7.4 мл, 25 ммолей) в 250 мл метиленхлорида добавили воду (0.45 мл, 25 ммолей). Через 20 минут добавили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000051
бензимидазол (8.2 г, 25 ммолей) и диизопропилэтиламин (1.3 мл, 7 ммолей) и раствор охладили до -20oC. После добавления кумолгидропероксида (5.1 мл 80% раствора, 28 ммолей) реакционную смесь в течение 66 часов выдерживали при +2oC. Добавили раствор гидроксида натрия 2х125 мл, затем, с помощью хлорида аммония, осуществили нейтрализацию водной фазы. После чего осуществили экстракцию, выпаривание, тонкослойную хроматографию, добавление гидроксида натрия и кристаллизацию, в результате чего получили 1.23 г (13.4%) названного соединения с энантиомерным избытком (е.е.) 99.8% (хиральный анализ).
Пример 5.
Асимметричный синтез (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]сульфинил]
Figure 00000052
бензимидазола, (-)-(Ia).
5-Метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил] тио]
Figure 00000053
бензимидазол (4.0 г, 12.1 ммоля) суспендировали в толуоле (12 мл). При перемешивании при 50oC добавили (-)-диэтил D-тартрат (0.17 мл, 1.0 ммоля) и изопропоксид титана (IV) (0.15 мл, 0.50 ммолей). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 50oC и затем приблизительно при 30oC добавили N,N-диизопропилэтиламин (0.085 мл, 0.50 ммолей). Затем добавили гидропероксид кумола (83%: 2.1 мл, 11.9 ммоля) и смесь перемешали в течение 15 минут при 30oC. Анализ сырой смеси показал, что она состоит из 3.6% сульфида, 2.7% сульфона и 93% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 91%. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 6.
Асимметричный синтез (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Figure 00000054
бензимидазола, (+)-(Iа).
В метиленхлориде (50 мл) растворили (+)-диэтил L-тартрат (1.71 мл, 10 ммолей) и изопропоксид титана (IV) (1.5 мл, 5 ммолей). При перемешивании добавили воду (90 мк, 5 ммолей) и полученную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь охладили до комнатной температуры. После этого при комнатной температуре добавили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000055
бензимидазол (1.65 г, 5 ммолей) и гидропероксид кумола (80%, 1.05 г, 5.5 ммолей). Раствор в течение 90 минут перемешали при комнатной температуре. Анализ показал, что сырая смесь состоит из 42.8% сульфида, 4.1% сульфона и 48.3% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 43%. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 7.
Асимметричный синтез (+)-5- метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Figure 00000056
бензимидазола, (+)-(Iа).
В метиленхлориде (50 мл) растворили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио
Figure 00000057
бензимидазол (1.65 г, 5 ммолей). При перемешивании добавили диэтил L-тартрат (1.71 мл, 10 ммолей), изопропоксид титана (IV) (1.5 мл, 5 ммолей) и воду (90 мл, 5 ммолей). Полученную смесь в течение 20 минут перемешали при комнатной температуре. Затем при комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (80%, 1.05 г, 5.5 ммолей) и раствор перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Анализ показал, что сырая смесь состоит из 38.9% сульфида, 8.4% сульфона и 47.6% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 32%. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 8.
Асимметричный синтез (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000058
бензимидазола, (+)-(Ia).
В толуоле (2.5 мл) суспендировали 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000059
бензимидазол (0.5 г, 1,5 ммоля). При 50oC добавили 9.2 мкл воды (0.5 ммоля), (+)-диэтил L-тартрат (0.39 мл, 2.3 ммоля) и изопропоксид титана (IV) (0.27 мл, 0.91 ммоля). Смесь нагревали при 50oC в течение 90 минут, затем 0.25 мл раствора перенесли в пробирку. После этого в пробирку добавили 25 мкл гидропероксида кумола (80%), проведенный почти сразу после этого анализ показал, что смесь состояла из 41% желательного сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 69.5%. Продукт в чистом виде не получали.
Пример 9.
Асимметричный синтез натриевой соли (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2- пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000060
бензимидазола, (-)-(Ia)-Na.
В 7.5 л этилацетата растворили 1,6 кг (5.0 молей) 5-метокси-2-[[(4-метокси-З, 5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]
Figure 00000061
бензимидазола. К раствору добавили 31 мл (1.7 моля) воды. К смеси при комнатной температуре добавили 860 мл (5.0 моля) (+)-диэтил L-тартрата, 740 мл (2.5 моля) изопропоксида титана (IV) и 430 мл (2.5 моля) диизопропилэтиламина. Затем в течение 50 минут при 30oC добавляли 830 мл (4.5 моля) гидропероксида кумола (80%). Через час выдержки при 30oC реакция завершилась. Хиральный и ахиральный хроматографические анализы показали, что смесь состояла из 75% сульфоксида с энантиомерным избытком (е.е.) 80%, 19% непрореагировавшего сульфида и 3.8% сульфона. Смесь охладили до 10oC и после добавления 1.5 л изооктана и 0.5 л этилацетата продукт три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%), имеющим объем 14 л. Смешанные водные фазы нейтрализовали добавлением 1,5 л концентрированной уксусной кислоты.
Затем осуществили экстракцию, выпаривание, добавляли гидроксид натрия и кристаллизовали, получая 0.80 кг названного соединения с чистотой 99.3% (ахиральный анализ) и с энантиомерным избытком (е.е.) 99.8% (хиральный анализ). Общий выход составил 44%.
Пример 10.
Асимметричный синтез натриевой соли (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил
Figure 00000062
бензимидазола, (+)-(Ia)-Na.
В 6.1 л этилацетата растворили 1,6 кг (5.0 молей) 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5- диметил-2-пиридинил)метил]тио]
Figure 00000063
бензимидазола. К раствору добавили 31 мл (1.7 моля) воды. К смеси при комнатной температуре добавили 860 мл (5.0 молей) (-)-диэтил D-тартрата, 740 мл (2.5 моля) изопропоксида титана (IV) и 430 мл (2.5 моля) диизопропилэтиламина. Затем в течение 25 минут при 30oC добавляли 830 мл (4.5 моля) гидропероксида кумола (80%). Через 30 минут выдержки при 30oC реакцию завершили. Хиральный и ахиральный хроматографический анализы показали, что смесь состоит из 71% сульфоксида с энантиомерным избытком (е. е. ) 73%. Смесь охладили до 10oC и после добавления 1.7 л изооктана продукт три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 14 л. Смешанные водные фазы нейтрализовали добавлением 1.5 л концентрированной уксусной кислоты. Затем осуществили экстракцию, выпаривание, добавляли гидроксид натрия и кристаллизовали, получая 0.45 кг названного соединения с чистотой 99.9% (ахиральный анализ) и с энантиомерным избытком (е.е.) 99.8% (хиральный анализ). Общий выход составил 24.6%.
Пример 11.
Асимметричный синтез натриевой соли (+)-5-метокси-2- [[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000064
бензимидазола, (+)-(Ia)-Na.
6.2 кг (18.8 ммолей) Метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]тио]
Figure 00000065
бензимидазола в толуоловой суспензии (25 л) нагрели до 54oC. При перемешивании добавили воду (44 мл, 2.4 моля), (-)-диэтил D-тартрат (2.35 кг, 11.4 моля) и изопропоксид титана (IV) (1,60 кг, 5.6 моля) и затем смесь перемешивали при 54oC в течение 50 минут. Установили температуру 30oC и после этого к раствору добавили N,N-диизопропилэтиламин (720 г, 5.6 моля). Затем добавили гидропероксид кумола (83.5%, 3.30 кг, 18.2 моля) и смесь перемешивали при 30oC в течение одного часа. Анализ показал, что сырая смесь состоит из 7% сульфида, 1.2% сульфона и 90.6% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 94.3%. Добавили водный раствор аммиака (12.5%, 20 л). Раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (3х20л). К смешанным водным слоям добавили метилизобутилкетон (9 л). С помощью уксусной кислоты довели pH водного слоя и затем слой разделили. Дополнительной порцией метилизобутилкетона (9 л) экстрагировали водный слой. Чтобы получить натриевую соль, к раствору добавили водный раствор NaOH (49.6%, 1.07 кг, 13.2 ммоля) и ацетонитрил (70 л). После концентрирования раствора продукт начал кристаллизоваться. Выделили 3.83 кг (+)-энантиомера натриевой соли омепразола с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 99.6%.
Пример 12.
Асимметричный синтез (+)-5-фтор-2-[[(4- циклопропилметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000066
бензимидазола, (+)-(Ib).
При перемешивании к смеси (+)-диэтил L-тартрата (10.3 мл, 60 ммолей) и метиленхлорида (60 мл) добавили изопропоксид титана (IV) (8.9 мл, 30 ммолей) и воду (0.54 мл, 30 ммолей). Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем ввели 5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2- пиридинил)метилтио] сульфинил]
Figure 00000067
бензимидазол (9.9 г, 30 ммолей) и диизопропилэтиламин (1.5 мл, 8.7 ммолей). При комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (технический, 80%, 6.9 мл, 33 ммоля). Через 3 часа при комнатной температуре смесь состояла из сырого сульфоксида с энантиомерным избытком (е.е.) 60%. После очистки на силикагеле с использованием в качестве элюента метанола/метиленхлорида и повторных кристаллизаций из этанола получили 1.1 г (11%) названного соединения с энантиомерным избытком 98.6%.
Пример 13.
Асимметричный синтез (-)-5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил) метил]сульфинил]
Figure 00000068
бензимидизола, (-)-(Ib).
В толуоле (60 мл) суспендировали 5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000069
бензимидазол (15.0 г, 45 ммолей). При перемешивании и температуре 50oC добавили воду (34 мкл, 1.9 ммоля) и изопропоксид титана (IV) (1.3 мл, 4.5 ммоля). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 40oC и затем добавили N,N-диизопропилэтиламин (0.79 мл, 4,5 ммоля). Установили температуру 35oC и затем добавили гидропероксид кумола (83%, 8.1 мл, 45 ммолей). Смесь перемешивали при 35oC в течение 30 минут. Анализ показал, что сырая смесь состояла из 6.5% сульфида, 2.7% сульфона и 90% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 87.7%. Во время окисления продукт начал кристаллизоваться и его отделили фильтрацией от реакционной смеси. Получили 11.7 г желаемого продукта с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 98.8%. Анализ показал, что продукт состоит из 2.2% сульфида и 0.9% сульфона. Выход: 71.2%.
Пример 14.
Асимметричный синтез (-)-5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил) метил]сульфинил]
Figure 00000070
бензимидазола, (-)-(Ib).
С толуолом (30 мл) смешали 5.0 г (15 ммолей) 5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000071
бензимидазола. К смеси добавили 32 мкл (1.8 ммоля) воды, 1.3 мл (7.6 ммоля) (-)-диэтил D-тартрата и 0.90 мл (3.0 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешали в течение 60 минут при 50oC и затем охладили до 30oC. После этого к раствору добавили 2.8 мл (15 ммолей) гидропероксида кумола (80%). Смесь перемешали в течение одного часа при 30oC и затем охладили до 0oС. К смеси добавили этилацетат (20 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 60 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением 17 мл концентрированной уксусной кислоты и затем экстрагировали этилацетатом (4х60 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и затем удалили, получив при этом сырой продукт с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 59%. Остаток в виде масла (3.2 г) растворили в ацетоне (8 мл). Отфильтровали образованный осадок. Получили 1.6 г желаемого соединения в виде белого твердого вещества. Анализ показал, что оптическая чистота соответствует энантиомерному избытку 87%.
Пример 15.
Асимметричный синтез (+)-5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси- 2-пиридинил)метил]сульфонил]
Figure 00000072
бензимидазола, (+)-(Ib).
В толуоле (15 л) суспендировали 5-фтор-2-[[(4- циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000073
бензимидазол (3.6 кг, 10.9 молей). При перемешивании и 40oC добавили воду (8.9 мл, 0.49 моля), (+)-диэтил L-тартрат (460 г, 2.2 моля) и изопропоксид титана (IV) (310 г, 1.09 моля). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 40oC и затем добавили N,N-диизопропилэтиламин (190 мл, 1.09 моля). Установили температуру 30oC и затем добавили кумолгидропероксид (83%, 2.0 кг, 11 молей) и в течение 30 минут окисление завершилось. Анализ показал, что сырая смесь состоит из 8.9% сульфида, 3.3% сульфона и 87% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 86%. Во время окисления начал кристаллизоваться продукт и, с помощью фильтрации, его отделили от реакционной смеси. Получили 2.68 кг продукта с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 96%. Анализ показал, что материал состоит из 2.3% сульфида и 1.7% сульфона. Продукт перекристаллизовали в метаноле/толуоле. Получили 1.66 кг (выход 44%) желаемого продукта с оптической чистотой 99.7%. Содержание сульфида и сульфона составило соответственно менее чем 0.1 и 0.3%.
Пример 16.
Асимметричный синтез (-)-5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси- 2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000074
бензимидазола, (+)-(Ib).
В толуоле (14.4 л) суспендировали 5-фтор-2-[[(4-циклопропилметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000075
бензимидазол (3.6 кг, 10.9 молей). При перемешивании и температуре 40oC добавили воду (10 мл, 0.55 ммоля, (-)-диэтил D-тартрат (460 г, 2.2 моля) и изопропоксид титана (IV) (310 г, 1.10 моля). Смесь перемешивали в течение 50 минут при 40oC и затем добавили N,N-диизопропилэтиламин (190 мл, 1.1 моля). Установили температуру 35oC и затем добавили гидропероксид кумола (83%, 2.0 кг, 11 молей). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 35oC. Анализ показал, что сырая смесь состоит из 8.7% сульфида, 4.8% сульфона и 85% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 78%. Во время окисления продукт начал кристаллизоваться и его отделили от реакционной смеси фильтрацией. Получили 2.78 кг продукта с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 97%. Анализ показал, что продукт состоит из 1.9% сульфида и 2.5% сульфона. Продукт перекристаллизовывали в метаноле/толуоле. Получили 1.67 кг (выход: 44%) желаемого продукта в виде не совсем белых кристаллов (е.е.) 99.8%. Содержание сульфида и сульфона составило соответственно менее 0.1 и 0.6%.
Пример 17.
Асимметричный синтез (+)-5-карбометокси-6-метил-2[[3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000076
бензимидазол, (+)-(Ic).
В толуоле (20 мл) суспендировали 3.4 г (9.1 ммоля) 5-карбометокси-6-метил-2-[[3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000077
бензимидазола. К смеси добавили 41 мкл (2.3 ммоля) воды, 1.7 мл (10 ммолей) (+)-диэтил L-тартрата и 1.3 г (4.6 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50oC и затем добавили 0.78 мл (4.5 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина. Смесь охладили до 30oC и добавили толуол (10 мл). Затем к смеси добавили 1.7 мл (80%, 9.2 ммоля) гидропероксида кумола. Через несколько минут добавили толуол (70 мл) и через один час при 30oC смесь состояла из 12.5% сульфида, 3.5% сульфона и 84% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 95.6%. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали образованный осадок. Получили 2.5 г сырого продукта, состоящего из желаемого соединения, в виде твердого вещества, которое имело оптическую чистоту, соответствующую энантиомерному избытку 98.2%.
Пример 18.
Асимметричный синтез (-)-5-карбометокси-6-метил-2- [[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000078
бензимидазола, (-)-(Ic).
К смеси (-)-диэтил D-тартрата (8.6 мл, 50 ммолей) и метиленхлорида (50 мл) при перемешивании добавили изопропоксид титана (IV) (7.5 мл, 25 ммолей) и воду (0.45 мл, 25 ммолей). Раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем ввели 5-карбометокси-6-метил-2-[[(3,4-диметокси- 2-пиридинил)метил]тио]
Figure 00000079
бензимидазол (9.3 г, 25 ммолей) и диизопропилэтиламин (1.25 мл, 7.2 ммоля). При комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (технический, 80%, 5.1 мл, 27 ммолей) и в течение трех часов при комнатной температуре произошла реакция. Сырой продукт состоял из сырого сульфоксида с энантиомерным избытком (е.е.) 71%. После очистки на силикагеле метанолом/метиленхлоридом, используемым в качестве элюента, и последующих повторных перекристаллизаций из этанола получили 2.9 г (30%) названного соединения с энантиомерным избытком 99.4%.
Пример 19.
Асимметричный синтез (-)-5-карбометокси-6-метил-2-[[(3,4- диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000080
бензимидазола, (-)-(Ic).
В метиленхлориде (100 мл) растворили 4.7 г (12.5 ммолей) 5-карбометокси-6-метил-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил) метил] тио]
Figure 00000081
бензимидазола. К раствору добавили 80 мкл (4,5 ммоля) воды, 3.2 мл (19 ммолей) (-)-диэтил D-тартрата и 2.2 мл (7.5 ммолей) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешали в течение 60 минут при нагревании в колбе с обратным холодильником и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 0.88 мл (5.0 ммолей) N,N-диизопропилэтиламина и смесь перемешали в течение 30 минут. Добавили 2.15 мл (12 ммолей) гидропероксида кумола (80%) и через два часа при комнатной температуре смесь состояла из 23% сульфида и 72% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 88%. К смеси добавили метиленхлорид (100 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 300 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением 50 мл концентрированной уксусной кислоты, после чего начали осаждаться белые кристаллы. Кристаллы отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и сушили до получения 2.34 г (48%) белых кристаллов названного соединения, состоящего из 1.5% сульфида и 1.8% сульфона с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 92%.
Пример 20.
Асимметричный синтез (+)-5-карбометокси-6-метил-2- [[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000082
бензимидазола, (+)-(Ic).
В метиленхлориде растворили 4.7 г (12.5 ммолей) 5-карбометокси-6-метил-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000083
бензимидазола. К раствору добавили 80 мкл (4.5 ммоля) воды, 3.2 мл (19 ммолей) (+)-диэтил L-тартрата и 2.2 мл (7.5 ммолей) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при нагревании в колбе с обратным холодильником и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 1.1 мл (6.3 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина и затем смесь перемешали в течение 30 минут. Затем добавили 2.15 мл (12 ммолей) гидропероксида кумола (80%) и через 2 часа при комнатной температуре смесь состояла из 19% сульфида и 77% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 90%. К смеси добавили метиленхлорид (100 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 300 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоты (50 мл), при этом получили белые кристаллы. Кристаллы отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и сушили до получения 3.29 г (68%) белых кристаллов названного соединения с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 93%. Материал также состоял из 2.2% сульфида и 0.9% сульфона.
Пример 21.
Асимметричный синтез (-)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2- пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000084
бензимидазола (-)-(Id).
В толуоле (50 мл) растворили 2.1 г (6.0 ммолей) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси) -2-пиридинил] -метил] тио]-
Figure 00000085
бензимидазола. К раствору добавили 65 мкл (3.6 ммоля) воды, 2.6 мл (15.0 ммолей) (-)-диэтил D-тартрата и 1.8 мл (6.0 ммолей) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50oC и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 1.05 мл (6.0 ммолей) N,N-диизопропилэтиламина и 1.1 мл (6.0 ммолей) гидропероксида кумола (80%). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь в соответствии с ахиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией состояла из 11% сульфида, 7% сульфона и 78% сульфоксида. К смеси добавили 50 мл толуола и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 150 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоты (30 мл). После этого осуществили экстракцию, выпаривание и тонкослойную хроматографию, получая 1.2 г названного соединения с чистотой 99.9% (ахиральный анализ) и с энантиомерным избытком (е. е.) 55% (хиральный анализ). После обработки остатка ацетонитрила получили осадок, который удалили фильтрацией. После выпаривания фильтрата получили масло с повышенной оптической чистотой. Повторив эту процедуру два раза, получили 0.63 г (29%) желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 99.5%.
Пример 22.
Асимметричный синтез (+)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2- пиридинил]метил]сульфинил]
Figure 00000086
бензимидазола, (+)-(Id).
В 50 мл толуола растворили 2.1 г (6.0 ммолей) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил] метил] тио]
Figure 00000087
бензимидазола. К раствору добавили 65 мкл (3.6 ммоля) воды, 2.6 мл (15.0 ммолей) (+)-диэтил L-тартрата и 1.8 мл (6.0 ммолей) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали при 50oC в течение 60 минут и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 1.05 мл (6.0 ммолей) N,N-диизопропилэтиламина и 1.1 мл (6.0 ммолей) гидропероксида кумола (80%). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре смесь, в соответствии с ахиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией, состояла из 13% сульфида, 8% сульфона и 76% сульфоксида. К смеси добавили толуол (50 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 150 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоты (30 мл). После этого осуществили экстракцию, выпаривание и тонкослойную хроматографию, при этом получили 0.85 г названного соединения с чистотой 99.9% (ахиральный анализ) и с энантиомерным избытком (е.е.) 46% (хиральный анализ). После обработки остатка ацетонитрилом получили осадок, который удалили фильтрацией. После выпаривания фильтрата получили масло с повышенной оптической чистотой. Повторив эту процедуру два раза, получили 0.31 г (14%) желаемого соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 99.6%.
Пример 23.
Асимметричный синтез (-)-5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил]сульфинил]
Figure 00000088
бензимидазола, (-)-(Ie).
В метиленхлориде (25 мл) растворили 1.1 г (3.0 ммоля) 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил) метил]тио]-
Figure 00000089
бензимидазола. К раствору добавили 20 мкл (1.1 ммоля) воды, 0.81 мл (4.7 ммоля) (-)-диэтил D-тартрата и 0.56 мл (1.9 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при нагревании в колбе с обратным холодильником и затем охладили до комнатной температуры. После этого добавили 0.22 мл (1.3 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина и затем 0.57 мл (80%, 3.1 ммоля) гидропероксида кумола (80%). Через 21 час при комнатной температуре смесь состояла из 10% сульфида и 89% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 86%. К смеси добавили метиленхлорид (25 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 300 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением 25 мл концентрированной уксусной кислоты и затем экстрагировали метиленхлоридом (3х100мл). Остаток в виде масла (1.16 г) растворили в горячем ацетонитриле (20 мл). Когда раствор охладили до комнатной температуры, образовался белый осадок и, после фильтрации, получили 0.35 г (29%) желаемого соединения. Из фильтрата путем его выпаривания получили 0.71 г желаемого соединения с невысокой оптической чистотой. Анализ показал, что оптическая чистота кристаллов и фильтрата отвечала соответственно энантиомерному избытку 97.4 и 75%.
Пример 24.
Асимметричный синтез (+)-5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил]
Figure 00000090
бензимидазола, (-)-(Ie).
В метиленхлориде (25 мл) растворили 1.1 г (3.0 ммоля) 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] тио]-
Figure 00000091
бензимидазола. К раствору добавили 20 мкл (1.1 ммоля) воды, 0.81 мл (4.7 ммоля) (+)-диэтил L-тартрата и 0.56 мл (1.9 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при нагревании в колбе с обратным холодильником и затем охладили до комнатной температуры. После этого добавили 0.22 мл (1.3 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина и затем 0.57 мл (80%, 3.1 ммоля) гидропероксида кумола (80%). Через 21 час при комнатной температуре смесь состояла из 8% сульфида и 92% сульфоксида с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 87%. К смеси добавили метиленхлорид (25 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 300 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением 25 мл концентрированной уксусной кислоты и затем экстрагировали метиленхлоридом (3х100 мл). Растворитель удалили и остаток в виде масла (0.86 г) растворили в горячем ацетонитриле (20 мл). Когда раствор охладили до комнатной температуры, образовался белый осадок, который отфильтровали, получив 0.36 г (30%) желаемого соединения с невысокой оптической чистотой. Оптическая чистота кристаллов и фильтрата отвечала соответственно энантиомерному избытку 97.4 и 78%.
Пример 25.
Асимметричный синтез (-)-2-[[[4-метоксипропокси-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]
Figure 00000092
бензимидазола, (-)-(If).
В 50 мл толуола растворили 2.1 г (6.3 ммоля) 2-[[[4-(3-метоксипропокси-3-метил-2-пиридинил]метил]тио]
Figure 00000093
бензимидазола. К раствору добавили 40 мкл (2.2 ммоля) воды, 1.6 мл (9.4 ммоля) (-)-диэтил D-тартрата и 1.1 мл (3.8 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50oC и затем охладили до комнатной температуры. Добавили 0.44 мл (2.6 ммоля) N, N-диизопропилэтиламина и 1.1 мл (6.0 ммолей) гидропероксида кумола (80%). После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре смесь в соответствии с ахиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией состояла из 9% сульфида, 4% сульфона и 86% сульфоксида. К смеси добавили толуол (50 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака при общем объеме 150 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоты (30 мл). После этого осуществили экстракцию, выпаривание и тонкослойную хроматографию, при этом получили 1.62 г названного соединения с чистотой 99.8% (ахиральный анализ) и энантиомерным избытком (е. е. ) 90% (хиральный анализ). После обработки материала ацетонитрилом образовался осадок, который можно было удалить фильтрацией. После концентрирования фильтрата получили 1.36 г (60%) названного соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 91.5%.
Пример 26.
Асимметричный синтез (+)-2-[[[4-(3- метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]
Figure 00000094
бензимидазола, (+)-(If).
В 50 мл толуола растворили 2.1 г (6.3 ммоля) 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил] метил] тио]
Figure 00000095
бензимидазола. К раствору добавили 40 мкл (2.2 ммоля) воды, 1.6 мл (3.8 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали в течение 60 минут при 50oC и затем охладили до комнатной температуры. К раствору добавили 0,44 мл (2.6 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина и 1.1 мл (6.0 ммолей) гидропероксида кумола (80%). После перемешивания в течение 2-х часов при комнатной температуре смесь в соответствии с высокоэффективной жидкостной хроматографией состояла из 9% сульфида, 4% сульфона и 85% сульфоксида. К смеси добавили толуол (50 мл) и полученный раствор три раза экстрагировали водным раствором аммиака (12%) при общем объеме 150 мл. Смешанные водные слои нейтрализовали добавлением концентрированной уксусной кислоты (30 мл). После этого осуществили экстракцию, выпаривание и тонкослойную хроматографию, получая 1.63 г названного соединения с чистотой 99.9% (ахиральный анализ) и с энантиомерным избытком (е.е.) 91% (хиральный анализ). После обработки материала ацетонитрилом образовался осадок, который можно было удалить фильтрацией. После концентрирования фильтрата получили 1.1 г (49%) названного соединения в виде масла с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 96%.
Пример 27.
Асимметричный синтез (-)-2- [2-(N-изобутил-N-метиламино) бензилсульфинил]-бензимидазола, (-)-(Ig).
В толуоле (6 мл) растворили 2.0 г (6.1 ммоля) 2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилтио] -бензимидазола. При 50oC и перемешивании добавили 40 мкл (2.2 моля) воды, 1.6 мл (9.3 ммоля) (+)-диэтил L-тартрата и 1.1 мл (3.7 ммоля) изопропоксида титана (IV). Полученную смесь перемешивали при 50oC в течение 1 часа и затем добавили 0.53 мл (3.0 ммол) N,N-диизопропилэтиламина. Затем реакционную смесь охладили до 30oC, после чего добавили 1.1 мл (6.1 ммоля) гидропероксида кумола (80%). Смесь перемешивали при 30oC в течение 50 минут. Анализ реакционной смеси показал, что оптическая чистота образованного сульфоксида соответствовала энантиомерному избытку 92%. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили небольшим количеством метиленхлорида. При использовании колоночной хроматографии силикагель элюировали 4% MeOH/CH2Cl2 (насыщенный NH3), получили масло, которое подвергли повторной хроматографии (силикагель, элюировали 20% EtOAc/гексаном). Полученный сырой продукт (1.6 г) в виде масла обработали небольшим количеством ацетонитрила для того, чтобы увеличить оптическую чистоту. Фильтрацией удалили образованный осадок (270 мг). Из фильтрата удалили растворитель, при этом получили 1,2 г желаемого соединения в виде масла. Оптическая чистота материала соответствовала энантиомерному избытку 96%.
Пример 28.
Асимметричный синтез (+)-2- [2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилсульфинил] -бензимидазола, (+)-(Ig).
В толуоле (6 мл) растворили 2.0 г (6.1 ммоля) 2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилтио]-бензимидазола. При 50oC и перемешивании добавили 40 л (2.2 ммоля) воды, 1.6 мл (9.3 ммоля) (-)-диэтил D-тартрата и 1.1 мл (3.7 ммоля) изопропоксида титана (IV). Полученную смесь перемешивали при 50oC в течение 1 часа и затем добавили 0.53 мл (3.0 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина. Затем реакционную смесь охладили до 30oC, после чего добавили 1.1 мл (9.1 ммоля) гидропероксида кумола (80%). Смесь перемешали при 30oC, после чего добавили 1.1 мл (6.1 ммоля) кумолгидропероксида (80%). Смесь перемешивали при 30oC в течение 50 минут. Анализ реакционной смеси показал, что оптическая чистота образованного сульфоксида соответствовала энантиомерному избытку 91%. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили количеством метиленхлорида. При использовании колоночной хроматографии [силикагель, элюировали 4% MeOH/CH2Cl2 (насыщенный NH3)] получили сырой продукт в виде масла. Этот материал обработали смесью этилацетата и гексана (10% EtOAc). Образованный осадок (140 мг) удалили фильтрацией. Из фильтрата удалили растворитель, при этом получили 0.95 г желаемого соединения в виде масла. Оптическая чистота материала соответствовала энантиомерному избытку 96%.
Пример 29.
Асимметричный синтез двух стереоизомеров 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-циклогепта[b]пиридин-9-ил) сульфинил]
Figure 00000096
бензимидазола, (Ih).
В последующем примере первый диастереомер вышеуказанного соединения, элюированного на прямой фазе (силикагель), назвали диастереомером
Figure 00000097
а второй диастереомер представлен как диастереомер
Figure 00000098

Синтез: В 20 мл толуола суспендировали 0.51 г (1.57 ммолей) рацемата 2-[(4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-
Figure 00000099
- циклогепта[b]пиридин-9-ил)тио]
Figure 00000100
бензимидазола. При комнатной температуре и перемешивании добавили 0.34 г (1.6 ммоля) (+)-диэтил L-тартрата, 7 мк (0.4 ммоля) воды и 0.22 г (0.78 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешивали при 50oC в течение 50 минут и затем при комнатной температуре добавили 100 мг (0.78 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина. Затем в течение 5 минут при комнатной температуре добавляли 0.33 г (160 ммолей) гидропероксида кумола (80%), после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Стереоизомерный состав названного соединения в сырой смеси был таким, как указано далее. Отношение диастереомеров составило 4:3 в пользу диастереомера
Figure 00000101
Оптическая чистота (-)-энантиомера диастереомера
Figure 00000102
соответствовала энантиомерному избытку 76% и оптическая чистота (+)-энантиомера диастереомера
Figure 00000103
соответствовала энантиомерному избытку) 68%. Полученную смесь промыли водой (3х25мл), сушили над Na2SO4 и растворитель удалили. С помощью флэш хроматографии остатка (метанол-метиленхлорид от 0 до 5%) получили 0.25 г (47%) энантиомерно обогащенного диастереомерного сульфоксида в виде сиропа.
Разделение диастереомеров. Разделение двух диастереомеров осуществили с использованием повторного хроматографического состава (метанол-метиленхлорид от 0 до 5%). Таким образом получили (-)-энантиомер диастереомера А в виде сиропа (0.14 г) с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 77%. (+)-Энантиомер диастереомера В получили также в виде сиропа (0.085 г) с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 68%, однако диастереомер В был загрязнен приблизительно 10% диастереомера
Figure 00000104

Оптическая очистка. Оптическую чистоту (-)-энантиомера диастереомера
Figure 00000105
увеличили путем добавления приблизительно 2 мл ацетонитрила к энантиомерно обогащенному составу диастереомера
Figure 00000106
(0.14 г). После перемешивания в течение ночи образованный осадок (почти рацемический диастереомер А) отфильтровали и из фильтрата пленочным испарением удалили растворитель. Таким образом получили 85 мг (-)-энантиомера диастереомера
Figure 00000107
в виде сиропа с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 88%. Оптическую чистоту (+)-энантиомера диастереомера
Figure 00000108
увеличили подобным способом.
Таким образом, посредством добавления ацетонитрила (2 мл) к энантиомерно обогащенному составу диастереомера
Figure 00000109
(0.085 г), после которого осуществили перемешивание в течение ночи, получили осадок, который отфильтровали. В результате получили 0.050 г (+)-энатиомера диастереомера В с оптической чистотой, соответствующей энантиомерному избытку 95%.
Наилучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является такой, который описан в Примере 11.
Сравнительный Пример А.
Окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000110
бензимидазола с использованием трет-бутилгидропероксида в нейтральных условиях. (Использованный способ тот же, что и способ, использованный в Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453-459, и описанный в J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.)
К раствору (+)-диэтил L-тартрата (1.7 мл, 10 ммолей) и изопропоксида титана (IV)(1.5 мл, 5 ммолей) в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавили воду (90 мк, 5 ммолей). Через 20 минут в реакционной смеси растворили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]
Figure 00000111
бензимидазол (6.6 г, 5 ммолей) и раствор охладили до -20oC. Добавили 3М раствор трет-бутилгидропероксида в толуоле (1.8 мл, 5.5 ммолей) и смесь выдерживали при -20oC в течение 120 часов. По истечении этого времени смесь состояла из 28% сульфида (исходный материал), 8.6% сульфона, 30.6% (-)-энантиомера сульфоксида и 28.1% (+)-энантиомера сульфоксида (т.е.
Figure 00000112
4%). В подобном эксперименте, проведенном при +8oC в течение 7 часов, смесь состояла из 32.4% сульфида, 8.7% сульфона, 24.6% (-)-энантиомера сульфоксида и 26.7% (+)-энантиомера сульфоксида (т.е.
Figure 00000113

Сравнительный Пример В.
Окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000114
бензимидазола с использованием гидропероксида кумола при -22oC без добавления основания. (Использованный способ окисления описан в Tetrahedron (1987), 43, 5/35.)
Проводили эксперимент с использованием тех же самых условий, что и в ссылочном Примере А, за исключением того, что вместо трет-бутилгидропероксида использовали гидропероксид кумола. Через 120 часов при -22oC смесь состояла из 29% сульфида, 3.8% сульфона, 29.1% (-)-энантиомера сульфоксида и 35.5% (+)-энантиомера сульфоксида (т.е.
Figure 00000115

Сравнительный Пример C.
Окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000116
бензимидазола с использованием гидропероксида кумола в нейтральных условиях.
К раствору (+)-диэтил L-тратрата (8.5 мл, 50 ммолей) и изопропоксида титана (IV) (7.4 мл, 25 ммолей) в 50 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавили воду (450 мкл, 25 ммолей). Через 20 минут добавили 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил) метил]тио]
Figure 00000117
бензимидазол (8.2 г, 25 ммолей) и смесь разделили на три части. К одной из частей при комнатной температуре добавили гидропероксид кумола (1.7 мл, 80% растворителя, 9.2 ммоля) и через 3 часа 20 минут взяли пробу. Смесь состояла из 29.4% сульфида, 6.3% сульфона, 22% (-)-энантиомера сульфоксида и 35% (+)-энантиомера сульфоксида (т.е.
Figure 00000118

Сравнительный Пример D.
Окисление 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] тио]
Figure 00000119
бензимидазола с использованием гидропероксида кумола при добавлении основания согласно одному из вариантов настоящего изобретения.
Эксперимент проводили с использованием тех же самых условий, которые описаны в Сравнительном Примере C. При этом различие состояло в том, что вместе с гидропероксидом кумола добавили один эквивалент диизопропилэтиламина. Через 3 часа 20 минут смесь состояла из 17.2% сульфида, 3,5% сульфона, 8.7% (-)-энантиомера сульфоксида и 69.3% (+)-энантиомера сульфоксида (т.е. э.и. = 78%).
Сравнительный Пример E.
Асимметричный синтез (+)-2-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пентилсульфинил] -4,5-дифенилимидазола.
В толуоле (20 мл) растворили 0.8 г (1.9 ммоля) 2-(5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пентилсульфинил] -4,5-дифенилимидазола. Раствор концентрировали на роторном испарителе до тех пор, пока не удалили половину объема. К смеси в указанном порядке добавили 20 мкл (1.1 ммоля) воды, 1,0 г (4.8 ммоля) (+)-диэтил L-тартрата и 0.45 г (1.9 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешали в течение 60 минут при 50oC и затем добавили 0.25 г (1.9 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина. Затем смесь перемешали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавили 0.36 г (80%, 1.9 ммоля) гидропероксида кумола. Смесь перемешали в течение четырех часов при комнатной температуре и проведенный затем анализ показал, что реакция завершилась. Раствор промыли водой (2 мл) и затем удалили органический слой. Хроматографией на силикагеле (метанолметиленхлорид от 0 до 5%) очистили маслянистый остаток. Получили 0.7 г желаемого продукта в виде масла, которое имело оптическую чистоту, соответствующую энантиомерному избытку 87%.
Сравнительный Пример F.
Асимметричный синтез (-)-2-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пентилсульфинил] -4,5-дифенилимидазола.
В толуоле (40 мл) растворили 1.5 г (3.6 ммоля) 2-[5-(3,5-диметилпиразол-1-ил)пентилтио] -4,5-дифенилимидазола. Раствор концентрировали на роторном испарителе до тех пор, пока не удалили половину объема. К смеси в указанном порядке добавили 38 мкл (2.1 ммоля) воды, 1.85 г (9.0 ммолей) (-)-диэтил D-тартрата и 1.01 г (3.6 ммоля) изопропоксида титана (IV). Смесь перемешали в течение 60 минут при 50oC. Смесь разделили на две части и затем к одной половине смеси добавили 0.23 г (1.9 ммоля) N,N-диизопропилэтиламина. Затем эту смесь перемешали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавили 0.35 г (80%, 1.8 ммоля) гидропероксида кумола. Смесь перемешали в течение четырех часов при комнатной температуре и проведенный затем анализ показал, что реакция завершилась. Раствор перемешали с водой (2 мл) и затем удалили органический слой. Хроматографией на силикагеле (метанол-метиленхлорид от 0 до 5%) очистили маслянистый остаток. Получили 0.65 г желаемого продукта в виде масла, которое имело оптическую чистоту, соответствующую энантиомерному избытку 92%.
Выводы
Примеры показывают, что самый высокий энантиомерный избыток получают в том случае, если принимают во внимание все признаки изобретения. В соответствии с одним вариантом изобретения для высокой энантиоселективности является важным добавлением во время окисления основания. Но высокий энантиомерный избыток можно также получить в соответствии с другими вариантами изобретения, если изменить порядок добавления компонентов в реакционный сосуд, и альтернативно во время получения хирального комплексного соединения титана принимать во внимание время и/или температуру. Получение хирального комплексного соединения титана осуществляют предпочтительно в присутствии прохирального сульфида, в течение длительного времени и при повышенной температуре.
Определение энантиомерного избытка в Примерах и Сравнительных Примерах
Значение энантиомерного избытка в каждом примере, приведенном выше, показывает относительные количества каждого полученного энантиомера. Значение определяют как разность между относительными процентными содержаниями двух энантиомеров. Таким образом, например, когда процентное содержание (-)-энантиомера образованного сульфоксида составляет 97.5% и процентное содержание (+)-энантиомера составляет 2.5%, энантиомерный избыток (-)-энантиомера равен 95%.
Энантиомерный состав полученного сульфоксида определяли хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (HPLC) с использованием или колонки Chiralpak ADR или колонки Chiral AGPR при следующих условиях, определенных для каждого соединения:
Соединение формулы (Ia)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (100 мл), этанол (100 мл) и уксусная кислота (10 л)
Скорость потока - 0.5 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 302 нм
Время удерживания (-)-энантиомера - 4.0 мин
Время удерживания (+)-энантиомера - 5.8 мин
Соединение формулы (Ib)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (125 мл), 2-пропанол (25 мл), этанол (50 мл) и уксусная кислота (30 мл)
Скорость потока - 0.4 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 287 нм
Время удерживания (+)-энантиомера - 6.5 мин
Время удерживания (-)-энантиомера - 13.8 мин
Соединение формулы (Ic)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (100 мл), этанол (100 мл) и уксусная кислота (10 мл)
Скорость потока - 0.4 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 30 нм
Время удерживания (+)-энантиомера - 6.4 мин
Время удерживания (-)-энантиомера - 9.4 мин
Соединение формулы (Id)
Колонка - Chiral AGP 100х4.0 мм
Элюент - Натрийфосфатный буферный раствор (pH 7.0) 1=0.025 (500 мл) и ацетонитрил (70 мл)
Скорость потока - 0.5 мл/мин
Объем впрыскивания - 20 мкл
Длина волны - 210 нм
Время удерживания (+)-энантиомера - 6.2 мин
Время удерживания (-)-энантиомера - 7.2 мин
Соединение формулы (Ie)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (150 мл), этанол (50 мл) и уксусная кислота (10 мкл)
Скорость потока - 0.5 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 290 нм
Время удерживания (-)-энантиомера - 9.5 мин
Время удерживания (+)-энантиомера - 13.3 мин
Соединение формулы (If)
Колонка - Chiral AGP 100х4.0 мм
Элюент - Натрийфосфатный буферный раствор (pH 7.0) 1=0.025 (430 мл) и ацетонитрил (70 мл)
Скорость потока - 0.5 мл/мин
Объем впрыскивания - 20 мкл
Длина волны - 210 нм
Время удерживания (+)-энантиомера - 4.1 мин
Время удерживания (-)-энантиомера - 6.8 мин
Соединение формулы (Ig)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (200 мл) и этанол (10 мл)
Скорость потока - 0.5 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 285 нм
Время удерживания (-)-энантиомера - 9.0 мин
Время удерживания (+)-энантиомера - 9.8 мин
Соединение формулы (Ih)
Колонка - Chiralpak AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (150 мл) и 2-пропанол (50 мл)
Скорость потока - 0.4 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 285 нм
Время удерживания (-)-энантиомера диастереомера
Figure 00000120
6.9 мин.
Время удерживания (+)-энантиомера диастереомера
Figure 00000121
8.1 мин.
Время удерживания (+)-энантиомера диастереомера
Figure 00000122
8.8 мин.
Время удерживания (-)-энантиомера диастереомера
Figure 00000123
11.0 мин.
Первый диастереомер соединения (lh), элюированного на прямой фазе (ахиральная силикагельная хроматография (см. ниже)), назван диастереомером
Figure 00000124
а второй диастереомер - диастереомером
Figure 00000125

Сравнительные Примеры E и F
В Сравнительных Примерах E и F энантиомерный состав продуктов определяли хиральной HPLC с использованием следующих условий:
Колонка - Chiral AD 50х4.6 мм
Элюент - Изогексан (200 мл), этанол (5 мл) и уксусная кислота (10 мкл)
Скорость потока - 1 мл/мин
Объем впрыскивания - 50 мкл
Длина волны - 280 нм
Время удерживания (+)-энантиомера - 13.5 мин
Время удерживания (-)-энантиомера - 17.3 мин
Следует отметить, что в Примерах, относящихся к одиночным энантиомерам омепразола или его щелочным солям, знак оптического вращения одиночной энантиомерной формы омепразола, определенной в воде, является противоположным такому знаку, который определяет упомянутое соединение в его нейтральной форме в хлороформе.

Claims (17)

1. Способ энантиоселективного синтеза сульфоксида соединения формулы I или его щелочной соли в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме
Figure 00000126

в которой Het1 является
Figure 00000127

или
Figure 00000128

Het2 является
Figure 00000129

X является
Figure 00000130

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенных R6 - R9, необязательно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом;
R6 - R9 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, или соседние группы R6 - R9, образуют кольцевые структуры;
R10 является водородом или вместе с R3 образует алкиленовую цепь;
где алкильные группы, алкоксигруппы и их составляющие могут быть разветвленными или прямыми C1 - C9цепями или включать циклические алкильные группы, например, циклоалкильные,
отличающийся тем, что прохиральный сульфид формулы II
Het1 - X - S - Het2,
в которой Het1 и Het2 являются такими, как они определены выше,
окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствии хирального комплексного соединения титана и основания, и полученный сульфоксид необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль обычными способами.
2. Способ энантиоселективного синтеза сульфоксида соединения формулы I или в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме
Figure 00000131

в которой Het1 является
Figure 00000132

или
Figure 00000133

Het2 является
Figure 00000134

X является
Figure 00000135

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенных R6 - R9, необязательно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом;
R6 - R9 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, или соседние группы R6 - R9, образуют кольцевые структуры;
R10 является водородом или вместе с R3 образует алкиленовую цепь;
где алкильные группы, алкоксигруппы и их составляющие могут быть разветвленными или прямыми C1 - C9цепями или включать циклические алкильные группы, например циклоалкильные,
отличающийся тем, что прохиральный сульфид формулы II
Het1 - X - S - Het2,
в которой Het1 и Het2 являются такими, как они определены выше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствии хирального комплексного соединения титана и необязательно в присутствии основания, где комплексное соединение титана получают в присутствии прохирального сульфида и полученный сульфоксид необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль обычными способами.
3. Способ энантиоселективного синтеза сульфоксида соединения формулы I или в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме
Figure 00000136

в которой Het1 является
Figure 00000137

или
Figure 00000138

Het2 является
Figure 00000139

X является
Figure 00000140

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенных R6 - R9, необязательно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом;
R6 - R9 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, или соседние группы R6 - R9, образуют кольцевые структуры;
R10 является водородом или вместе с R3 образует алкиленовую цепь;
где алкильные группы, алкоксигруппы и их составляющие могут быть разветвленными или прямыми C1 - C9цепями или включать циклические алкильные группы, например циклоалкильные,
отличающийся тем, что прохиральный сульфид формулы II
Het1 - X - S - Het2,
в которой Het1 и Het2 являются такими, как они определены выше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствии хирального комплексного соединения титана, необязательно в присутствии основания, где комплексное соединение титана получают при повышенной температуре и/или в течение продолжительного периода получения, и полученный сульфоксид необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль обычными способами.
4. Способ энантиоселективного синтеза сульфоксида соединения формулы I или в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме I
Figure 00000141

в которой Het1 является
Figure 00000142

или
Figure 00000143

Het2 является
Figure 00000144

X является
Figure 00000145

где N внутри бензольного кольца бензимидазольной составляющей означает, что один из атомов углерода, замещенных R6 - R9, необязательно может быть заменен на атом азота без каких-либо заместителей;
R1, R2 и R3 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкилтио, алкокси, необязательно замещенных фтором, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилалкилом и фенилалкокси;
R4 и R5 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила и аралкила;
R'6 является водородом;
R6 - R9 являются одинаковыми или разными и их выбирают из водорода, алкила, алкоксила, галогена, галогеналкоксила, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, или соседние группы R6 - R9, образуют кольцевые структуры;
R10 является водородом или вместе с R3 образует алкиленовую цепь;
где алкильные группы, алкоксигруппы и их составляющие могут быть разветвленными или прямыми C1 - C9 цепями или включать циклические алкильные группы, например циклоалкильные,
отличающийся тем, что прохиральный сульфид формулы II
Het1 - X - S - Het2,
в которой Het1 и Het2 являются такими, как они определены выше, окисляют в органическом растворителе окисляющим агентом в присутствии хирального комплексного соединения титана, необязательно в присутствии основания, где комплексное соединение титана получают в присутствии прохирального сульфида при повышенной температуре и/или в течение продолжительного периода получения, и полученный сульфоксид необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль обычными способами.
5. Способ по любому из пп. 1, или 2, или 3, или 4, в котором полученные сульфоксиды представляют сульфоксиды, определенные формулой I', в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме:
Figure 00000146

в которой Ar является
Figure 00000147

или
Figure 00000148

R1 - R10 являются такими, как они определены в любом из пп.1 - 4.
6. Способ по любому из пп.1, или 2, или 3, или 4, в котором полученные сульфоксиды представляют сульфоксиды согласно любой из формул Ia - Ih в виде одиночного энантиомера или в энантиомерно обогащенной форме
Figure 00000149

Figure 00000150

Figure 00000151

Figure 00000152

Figure 00000153

Figure 00000154

Figure 00000155

Figure 00000156

7. Способ по п. 1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что прохиральный сульфид формулы II окисляют окисляющим агентом в форме гидропероксида кумола.
8. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что комплексное соединение титана получают из соединения титана (IV), предпочтительно из алкоксида титана (IV), более предпочтительно из изопропоксида титана (IV).
9. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что хиральный лиганд в комплексном соединении титана представляет хиральный разветвленный или неразветвленный алкилдиол или ароматический диол, предпочтительно хиральный сложный эфир винной кислоты, наиболее предпочтительно (+)-диэтил L-тартрат и (-)-диэтил D-тартрат.
10. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что количество хирального комплексного соединения титана составляет 0,05 - 0,50 эквивалентов.
11. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что окисление проводят при температуре 20 - 40oC, предпочтительно при комнатной температуре.
12. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что органический растворитель выбирают из группы, состоящей из толуола и этилацетата.
13. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что окисление проводят в присутствии основания, выбранного из группы органических оснований, предпочтительно амина, наиболее предпочтительно триэтиламина и N,N-диизопропилэтиламина.
14. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что продолжительность времени получения хирального комплексного соединения титана составляет 1 - 5 ч и повышенная температура равна 30 - 40oC.
15. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадию обработки образованного продукта водным раствором аммиака.
16. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что он дополнительно включает стадии кристаллизации полученного неочищенного продукта.
17. Способ по п.1, или 2, или 3, или 4, отличающийся тем, что полученный сульфоксид представляет собой (+)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил] -1H-бензимидазол, (-)5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазол или их фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из пп.1 - 16.
18. Сульфоксид соединения формулы I, выбранный из группы:
один из одиночных энантиомеров 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазола;
один из одиночных энантиомеров 2-[2-(N-изобутил-N-метиламино)бензилсульфинил]-1H-бензимидазола;
один из одиночных энантиомеров более липофильного диастереомера 2-[[4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Hциклогепта (b) пиридин-9-ил]сульфинил]-1H-бензимидазола;
один из одиночных энантиомеров менее липофильного диастереомера 2-[[4-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5Hциклогепта (b) пиридин-9-ил]сульфинил]-1H-бензимидазола,
или их фармацевтически приемлемые соли.
RU97102162/04A 1994-07-15 1995-07-03 Способы синтеза замещенных сульфоксидов RU2157806C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402510-3 1994-07-15
SE9402510A SE504459C2 (sv) 1994-07-15 1994-07-15 Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97102162A RU97102162A (ru) 1999-03-10
RU2157806C2 true RU2157806C2 (ru) 2000-10-20

Family

ID=20394753

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97102162/04A RU2157806C2 (ru) 1994-07-15 1995-07-03 Способы синтеза замещенных сульфоксидов

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5948789A (ru)
EP (1) EP0773940B2 (ru)
JP (1) JP3795917B2 (ru)
KR (1) KR100356252B1 (ru)
CN (1) CN1070489C (ru)
AR (1) AR003443A1 (ru)
AT (1) ATE242233T1 (ru)
AU (1) AU688074B2 (ru)
BR (1) BR9508292A (ru)
CA (1) CA2193994C (ru)
CZ (1) CZ297987B6 (ru)
DE (1) DE69530987T3 (ru)
DK (1) DK0773940T4 (ru)
DZ (1) DZ1911A1 (ru)
EE (1) EE03354B1 (ru)
EG (1) EG24534A (ru)
ES (1) ES2199998T5 (ru)
FI (2) FI117672B (ru)
HK (1) HK1008331A1 (ru)
HR (1) HRP950401B1 (ru)
HU (1) HU226361B1 (ru)
IL (1) IL114477A (ru)
IS (1) IS1772B (ru)
MA (1) MA23611A1 (ru)
MX (1) MX9700358A (ru)
MY (1) MY113180A (ru)
NO (1) NO312101B1 (ru)
NZ (1) NZ289959A (ru)
PL (1) PL186342B1 (ru)
PT (1) PT773940E (ru)
RU (1) RU2157806C2 (ru)
SA (1) SA95160294B1 (ru)
SE (1) SE504459C2 (ru)
SI (1) SI0773940T2 (ru)
SK (1) SK284059B6 (ru)
TN (1) TNSN95081A1 (ru)
TR (1) TR199500861A2 (ru)
TW (1) TW372971B (ru)
UA (1) UA47409C2 (ru)
WO (1) WO1996002535A1 (ru)
YU (1) YU49475B (ru)
ZA (1) ZA955724B (ru)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
US6747155B2 (en) 1997-05-30 2004-06-08 Astrazeneca Ab Process
SE510643C2 (sv) * 1997-06-27 1999-06-14 Astra Ab Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B
SK179899A3 (en) 1997-07-03 2001-12-03 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
SE9704183D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New process
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
AU742620B2 (en) * 1998-01-30 2002-01-10 Sepracor, Inc. R-lansoprazole compositions and methods
JP2002512263A (ja) * 1998-04-30 2002-04-23 セプラコール， インク． Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法
AU3870599A (en) * 1998-04-30 1999-11-16 Sepracor, Inc. R-rabeprazole compositions and methods
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
CN1087739C (zh) * 1998-12-28 2002-07-17 中国科学院成都有机化学研究所 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
TWI275587B (en) 1999-06-17 2007-03-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
US6608092B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystals of benzimidazole compounds
AU6727700A (en) * 1999-08-25 2001-03-19 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
CN1193024C (zh) * 2000-04-28 2005-03-16 武田药品工业株式会社 生产旋光的亚砜衍生物的方法
KR100869677B1 (ko) 2000-05-15 2008-11-21 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 결정의 제조방법
ES2521690T3 (es) 2000-05-15 2014-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol
CA2775616C (en) * 2000-08-04 2013-09-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Salts of benzimidazole compound and application thereof
PT1337525E (pt) * 2000-12-01 2011-09-01 Takeda Pharmaceutical Processo para a cristalização de (r)- ou (s)-lansoprazole
AU2002338655A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-28 Aspinterm Llc Methods of preparing sulfinamide and sulfoxides
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
CA2474246C (en) 2002-03-05 2010-06-29 Astrazeneca Ab Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole
WO2003089408A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 Sun Pharmaceutical Industries Limited Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts
EP1515963B1 (en) 2002-06-27 2007-02-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
CA2771725C (en) * 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP1556043A1 (en) 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Amorphous form of esomeprazole salts
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
EA011771B1 (ru) * 2002-12-06 2009-06-30 Никомед Гмбх Способ получения оптически чистых ингибиторов протонного насоса
CA2507889C (en) * 2002-12-06 2012-02-07 Altana Pharma Ag Process for preparing (s)-pantoprazole
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
WO2004055001A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-01 Ranbaxy Laboratories Limited Rabeprazole calcium
CA2510849A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US20060094762A1 (en) * 2003-01-07 2006-05-04 Yatendra Kumar Magnesium salt of imidazole derivative
US20040248942A1 (en) * 2003-02-20 2004-12-09 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
BRPI0407906A (pt) * 2003-02-28 2006-02-14 Ranbaxy Lab Ltd polimorfos de s-omeprazol
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
JP4355703B2 (ja) * 2003-03-13 2009-11-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 歯ぎしりの予防剤または治療剤
FR2852956B1 (fr) * 2003-03-28 2006-08-04 Negma Gild Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
US20060281782A1 (en) * 2003-03-28 2006-12-14 Avraham Cohen Method for the enantioselective preparation of sulphoxide derivatives
CN1842525A (zh) * 2003-05-05 2006-10-04 兰贝克赛实验室有限公司 苯并咪唑衍生物的钡盐
CA2528993A1 (en) 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302382D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
AU2003288703A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-24 Hetero Drugs Limited A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers
SE0400410D0 (sv) * 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
ES2327926T3 (es) 2004-04-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos.
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005116011A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-08 Hetero Drugs Limited A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides
MXPA06013623A (es) * 2004-06-02 2007-02-28 Altana Pharma Ag Procedimiento para la preparacion de compuestos piridin-2-ilmetilsulfinil-1h-benzimidazol.
JP5563735B2 (ja) 2004-06-16 2014-07-30 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド Ｐｐｉ多回剤形
JP5457632B2 (ja) * 2004-06-24 2014-04-02 アストラゼネカ・アクチエボラーグ エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法
US20080249134A1 (en) * 2004-06-24 2008-10-09 Ursula Hohlneicher New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification
FR2876101B1 (fr) * 2004-10-05 2007-03-02 Sidem Pharma Sa Sa Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes
DE602005016705D1 (de) * 2004-10-11 2009-10-29 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung substituierter sulfoxide
US7592111B2 (en) * 2004-11-05 2009-09-22 Xerox Corporation Imaging member
CN101098867B (zh) * 2005-03-25 2010-08-11 丽珠医药集团股份有限公司 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途
CA2597632C (en) * 2005-03-25 2012-05-15 Livzon Pharmaceutical Group Inc. Substituted sulfoxide compounds, methods for preparing the same and use thereof
RU2007145207A (ru) * 2005-05-06 2009-06-20 Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции
JP2008545768A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー オメプラゾールナトリウムの結晶性溶媒和物
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
US8124779B2 (en) 2005-12-05 2012-02-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of esomeprazole non-salt form
DE102005061720B3 (de) * 2005-12-22 2006-10-19 Ratiopharm Gmbh Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
AU2006331373B2 (en) 2005-12-28 2011-06-02 Union Quimico Farmaceutica, S.A. A process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole
CN1810803B (zh) * 2006-02-17 2010-11-17 中国科学院上海有机化学研究所 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
US8063074B2 (en) * 2006-05-04 2011-11-22 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of esomeprazole sodium
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
MX2008016196A (es) 2006-07-05 2009-01-20 Lupin Ltd Proceso para la preparacion de enantiomeros opticamente puros u opticamente enriquecidos de compuestos de sulfoxido.
WO2008018091A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Jubilant Organosys Limited Process for producing sulphoxide compounds
JP2009196894A (ja) * 2006-10-13 2009-09-03 Eisai R & D Management Co Ltd スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法
JP5492417B2 (ja) 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2889878A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
US8492551B2 (en) * 2007-06-07 2013-07-23 Aurobindo Pharma. Ltd. Process for preparing an optically active proton pump inhibitor
CN101323609B (zh) * 2007-06-15 2013-05-01 成都福瑞生物工程有限公司 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法
WO2009066321A2 (en) * 2007-10-03 2009-05-28 Ipca Laboratories Limited Process for optically active sulfoxide compounds
US8106210B2 (en) 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
BRPI0818286A2 (pt) 2007-10-12 2020-08-11 Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. métodos de tratamento de distúrbios gastrointestinais independente da ingestão de alimento.
FR2925899B1 (fr) * 2007-12-27 2012-12-21 Sidem Pharma Sa Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes.
CN101492459B (zh) * 2008-01-25 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物
CN101497603B (zh) * 2008-01-30 2012-11-07 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物
KR20100123758A (ko) 2008-03-10 2010-11-24 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 벤즈이미다졸 화합물의 결정
CN101977909A (zh) * 2008-03-18 2011-02-16 雷迪博士实验室有限公司 右兰索拉唑方法和多晶型物
CN101538264A (zh) * 2008-03-19 2009-09-23 中国科学院成都有机化学有限公司 手性亚砜类化合物的制备新方法
WO2009145368A1 (en) * 2008-05-27 2009-12-03 Sk Chemicals Co., Ltd. Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
WO2010039885A2 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
EP2264024A1 (en) 2008-10-14 2010-12-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors
IT1391776B1 (it) 2008-11-18 2012-01-27 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo
CZ200990A3 (cs) * 2009-02-16 2010-08-25 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
CZ2009172A3 (cs) * 2009-03-17 2010-09-29 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu
WO2010150276A2 (en) * 2009-06-02 2010-12-29 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for preparing sulphoxide compounds
IT1395118B1 (it) 2009-07-29 2012-09-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino
WO2011058569A1 (en) 2009-11-12 2011-05-19 Hetero Research Foundation Process for the resolution of omeprazole
WO2011092665A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole
JP2013529623A (ja) 2010-06-24 2013-07-22 シプラ・リミテッド デクスラベプラゾールの塩及び多形体
CN101914090B (zh) * 2010-08-13 2013-03-20 埃斯特维华义制药有限公司 左旋奥美拉唑的制备方法
CN102558150B (zh) * 2010-12-31 2014-03-12 正大天晴药业集团股份有限公司 取代亚砜化合物的合成方法
CN102321071B (zh) * 2011-07-20 2013-01-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法
CN102977076A (zh) * 2011-09-02 2013-03-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN102329302A (zh) * 2011-10-22 2012-01-25 刘强 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法
CN102408412A (zh) * 2011-10-25 2012-04-11 广东华南药业集团有限公司 高对映体选择性制备（s）- 奥美拉唑的方法
CN102432412A (zh) * 2011-10-28 2012-05-02 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法
KR101300950B1 (ko) * 2011-10-31 2013-08-27 르노삼성자동차 주식회사 전기자동차의 공기 흡입 장치
WO2013140120A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Cipla Limited Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole
CN102633776B (zh) * 2012-03-28 2014-06-18 中山市仁合药业有限公司 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法
CN102659763B (zh) * 2012-04-27 2014-01-22 南京优科生物医药研究有限公司 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法
CN103044402B (zh) * 2012-12-31 2015-01-14 康普药业股份有限公司 埃索美拉唑钠合成生产方法
CN103113351B (zh) * 2013-03-08 2015-01-21 苏州特瑞药业有限公司 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
CN104177336A (zh) * 2013-05-28 2014-12-03 上海汇伦生命科技有限公司 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2980086B1 (en) 2014-07-29 2016-06-15 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex
US10307748B2 (en) 2014-12-26 2019-06-04 The University Of Tokyo Method for producing proton pump inhibitor compound having optical activity
CN104610226A (zh) * 2014-12-31 2015-05-13 广东东阳光药业有限公司 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法
EP3064495B1 (en) 2015-03-06 2016-12-14 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Improved process for the preparation of optically pure esomeprazole
CN105218391B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105218392B (zh) * 2015-07-09 2017-11-21 天津青松华药医药有限公司 D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物
CN105968097B (zh) * 2016-05-17 2019-05-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 左旋泮托拉唑的工业化生产方法
CN106083818A (zh) * 2016-06-08 2016-11-09 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106366070B (zh) * 2016-08-10 2019-06-11 上海万巷制药有限公司 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN106632248A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺
CN106632249A (zh) * 2016-09-30 2017-05-10 青岛云天生物技术有限公司 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法
CN106866630B (zh) * 2017-04-01 2018-08-07 上海华源医药科技发展有限公司 一种右兰索拉唑的制备方法
CN110746428A (zh) * 2019-10-29 2020-02-04 株洲千金药业股份有限公司 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法
CN110698482A (zh) * 2019-10-29 2020-01-17 株洲千金药业股份有限公司 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法
CN113845510A (zh) * 2020-06-27 2021-12-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种埃索美拉唑的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE504459C2 (sv) * 1994-07-15 1997-02-17 Astra Ab Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
GB9423970D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Oxidation

Also Published As

Publication number Publication date
YU47695A (sh) 1998-07-10
KR100356252B1 (ko) 2002-11-18
PT773940E (pt) 2003-10-31
ATE242233T1 (de) 2003-06-15
HU226361B1 (en) 2008-09-29
MX9700358A (es) 1997-04-30
AU688074B2 (en) 1998-03-05
US5948789A (en) 1999-09-07
UA47409C2 (ru) 2002-07-15
KR970704731A (ko) 1997-09-06
DK0773940T4 (da) 2011-02-07
IS4406A (is) 1996-12-27
TNSN95081A1 (fr) 1996-02-06
EG24534A (en) 2009-08-30
FI117830B (fi) 2007-03-15
SK284059B6 (sk) 2004-09-08
SI0773940T2 (sl) 2011-02-28
FI970102A (fi) 1997-01-10
BR9508292A (pt) 1997-12-23
NO970153L (no) 1997-01-14
IL114477A0 (en) 1995-11-27
TR199500861A2 (tr) 1996-06-21
NZ289959A (en) 1998-01-26
MY113180A (en) 2001-12-31
FI970102A0 (fi) 1997-01-10
ES2199998T5 (es) 2011-03-16
JPH10504290A (ja) 1998-04-28
EE03354B1 (et) 2001-02-15
HRP950401B1 (en) 2004-04-30
ES2199998T3 (es) 2004-03-01
CA2193994A1 (en) 1996-02-01
PL318165A1 (en) 1997-05-26
MA23611A1 (fr) 1996-04-01
PL186342B1 (pl) 2003-12-31
YU49475B (sh) 2006-05-25
NO970153D0 (no) 1997-01-14
EP0773940A1 (en) 1997-05-21
TW372971B (en) 1999-11-01
SE9402510L (sv) 1996-01-16
WO1996002535A8 (en) 1999-12-23
CN1070489C (zh) 2001-09-05
CZ297987B6 (cs) 2007-05-16
SK4897A3 (en) 1997-08-06
EP0773940B2 (en) 2010-11-17
WO1996002535A1 (en) 1996-02-01
FI117672B (fi) 2007-01-15
DE69530987T2 (de) 2004-05-19
SI0773940T1 (en) 2004-02-29
ZA955724B (en) 1996-01-15
EP0773940B1 (en) 2003-06-04
JP3795917B2 (ja) 2006-07-12
SE504459C2 (sv) 1997-02-17
CA2193994C (en) 2005-05-03
CZ6497A3 (en) 1997-06-11
CN1157614A (zh) 1997-08-20
IS1772B (is) 2001-06-01
DZ1911A1 (fr) 2002-02-17
AU2994895A (en) 1996-02-16
DE69530987T3 (de) 2011-07-07
HUT76642A (en) 1997-10-28
IL114477A (en) 2001-07-24
SE9402510D0 (sv) 1994-07-15
DE69530987D1 (de) 2003-07-10
SA95160294B1 (ar) 2006-07-31
DK0773940T3 (da) 2003-09-15
NO312101B1 (no) 2002-03-18
AR003443A1 (es) 1998-08-05
HK1008331A1 (en) 1999-05-07
HRP950401A2 (en) 1997-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2157806C2 (ru) Способы синтеза замещенных сульфоксидов
RU2144031C1 (ru) Способ оптической очистки энантиомерно обогащенных производных бензимидазола
US20050288334A1 (en) Process for preparing optically pure active compounds
CA2553877C (en) Compounds useful for the synthesis of s- and r-omeprazole and a process for their preparation
MXPA98000160A (en) A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame