CN102321071B

CN102321071B - 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法

Info

Publication number: CN102321071B
Application number: CN 201110203200
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 宗在伟; 杜有国; 王易; 刘文杰
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Hairun Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date: 2011-07-20
Filing date: 2011-07-20
Publication date: 2013-01-23
Anticipated expiration: 2031-07-20
Also published as: CN102321071A

Abstract

本发明涉及一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于将原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑和溶剂混合溶解，依次加入水、D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛，加入无机碱后再加入过氧化氢异丙苯，反应结束后，加入甲醇或乙醇，过滤，经后处理、成盐制得高纯度埃索美拉唑钠，其中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；本发明方法克服了现有技术中采用有机碱，成本高，环境污染大的缺点，同时解决了现有技术后处理困难，重复性差，不易工业化的缺点，本发明方法使用无机碱为原料成本低，环境污染小，易于操作，反应时间短，产品纯度高，易于工业化生产。

Description

一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法

技术领域

本发明涉及的是一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法。

背景技术

埃索美拉唑钠化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠；

结构式：

分子式：C₁₇H₂₀N₃NaO₃S

分子量：369.41。

埃索美拉唑钠(商品名：

I.V.)为奥美拉唑钠的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI)，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。埃索美拉唑是阿斯利康公司研发，于1999年FDA批准首次上市，2000年3月获欧盟批准上市，2002年在中国获批，2003年在全国上市。注射用埃索美拉唑钠于2005年3月31日被FDA批准用于治疗短期胃食管反流疾病的处方药。

埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。作用部位和机理埃索美拉唑呈弱碱性，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H/K-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。

埃索美拉唑的合成文献报道很多，有：

(1)European Journal of Organic Chemistry，(7)，987-991；2009；

(2)Synthesis，(16)，2513-2518；2008；

(3)Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，(21)，2187-2189；2007；

(4)IP.com Journal，5(8A)，9；2005；

(5)合成化学，10(3)，193-194；2002；

(6)Tetrahedron：Asymmetry，11(18)，3819-3825；2000等多篇文献；

(7)专利CN1070489、CN1055469等

埃索美拉唑钠合成路线综述起来主要有两条：

路线一：首先以5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑为原料，经异丙醇钛、水、D-酒石酸二乙酯、二异丙基乙胺和过氧化氢异丙苯通过手性双齿试剂不对称氧化得到产物埃索美拉唑，再通过NaOH水溶液和重结晶的方法制成目标产物埃索美拉唑钠盐。其合成路线如下：

路线二：首先以5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑为原料，经异丙醇钛、水、S-联二萘酚、过氧化氢叔丁醇通过手性双齿试剂不对称氧化得到产物埃索美拉唑，再通过NaOH水溶液制成目标产物埃索美拉唑钠盐。其合成路线如下：

路线一为大众路线，路线设计得较为合理，路线也较短；路线二所使用原材料联奈二酚价格相当昂贵并且也不易购买，操作复杂，不适合埃索美拉唑钠的工业化放大生产，但路线一在生产过程中也有它的缺点。

现有技术中用到了N，N-二异丙基乙胺、三乙胺等常用有机碱作为反应物料，其购买成本较高，挥发性大，对生产人员和环境会造成较大伤害；在《化学品安全技术说明书》关于N，N-二异丙基乙胺的危害性概述中描述为：高度易燃！误食有害。对水生生物有危害，并对水生生物生存环境造成长期的负面影响；关于三乙胺危险特性描述为：易燃，其蒸气与空气混合可形成爆炸性混合物。遇高热、明火能引起燃烧爆炸。与氧化剂能发生强烈反应。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的地方，遇明火会引着回燃。具有腐蚀性；其健康危害：对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡。口服腐蚀口腔、食道及胃。眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。

现有技术由于使用有机碱等液体反应物料，无法在反应结束后立即与反应液分离，在后处理时，不时析出难溶的物质，影响操作，而设法过滤时，也无法快速过滤，需花费很长时间；众所周知，奥美拉唑溶液稳定性差，在放置过程中极易被氧气、光照等催化氧化生成砜杂质，导致最终产品色泽深，有关物质高，纯度低，无法达到药用级别的要求。现有技术工艺重复性差，时间长，不易工业放大生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足及技术难点，提供一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法，本制备方法反应时间短，成本低，工艺重复性好，对环境影响小，产品纯度高，易于工业化生产。

虽然中国专利CN1070489说明书中描述可以使用无机碱如碳酸氢盐来进行反应，在说明书中没有其他任何关于使用无机碱进行反应的描述，也没有更为详细的操作描述。

在试验过程中，研究人员经无数次实验研究，采用无机碱如碳酸氢盐并不能使原料5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑顺利的选择性氧化得到埃索美拉唑，其他无机碱盐如碳酸氢锂、氢氧化锂、碳酸锂、碳酸氢胺、碳酸铵、氢氧化铵、氨水、水合肼、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化钡、氢氧化钙等无机碱均无法获得所需的产物。

研究人员经过无数次试验，惊奇的发现，只有当使用碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾作为反应原料时，原料5-甲氧基-2-{((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑在异丙醇钛、水、D-酒石酸二乙酯手性双齿试剂存在下，被过氧化氢异丙苯选择性氧化，经后处理获得对映体含量达99％以上的埃索美拉唑，再与碱成盐制得高纯度埃索美拉唑钠；在反应过程中，加入的碱量也不是如公知技术中所述，其中加入的无机碱与原料5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫}-1H-苯并咪唑需在一定的比例范围内，加入的碱量过多，氧化反应反而不能继续，抑制了氧化反应。

现有技术进行选择性氧化制备埃索美拉唑在后处理时，存在提取分层困难，不时有固体析出(胶体状)，难以过滤，操作时间很长，一般500克批投料量的反应后处理需花费12小时以上静置分层萃取，由于分层不清，影响收率和质量。研究人员意外发现当加入一定量的甲醇或乙醇，使反应液中先析出一部分钛盐，然后经过滤去除固体不溶物，将过滤所得的滤液，加入氨水提取有机层，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至7～9，用有机溶剂提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物，与氢氧化钠成盐制得埃索美拉唑钠；整个操作过程萃取时间短，溶液澄清，大大缩短了埃索美拉唑溶液的放置和暴露时间，减少了埃索美拉唑在后处理过程中的降解，从而确保了所制得的埃索美拉唑和埃索美拉唑有高的纯度。

本发明一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法是采用如下方案实现的，其特征在于包含以下步骤：

(a)将原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑和有机溶剂混合搅拌溶解；所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯中的一种；原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑和有机溶剂的重量比为1∶3～20；

(b)向上步原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑溶液中加入水、D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛，于20～60℃搅拌反应0.5～2h；其中5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与水的摩尔比为1∶0.05～0.3；其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与D-酒石酸二乙酯的摩尔比为1∶0.5～2；其中D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛的摩尔比为2∶1；

(c)向上步反应液中加入无机碱，在-10～30℃温度下加入过氧化氢异丙苯，保温搅拌反应至原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束；其中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与无机碱的摩尔比为1∶0.01～1，其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与过氧化氢异丙苯的摩尔比为1∶0.95～1.2；

(d)向反应液中加入烷基醇，搅拌5～30分钟，将不溶物过滤，滤液经后处理制得埃索美拉唑，再成盐制得高纯度埃索美拉唑钠。其中加入的烷基醇与原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的重量比为0.5～3∶1；其中加入的烷基醇为甲醇、乙醇中的一种。

本发明一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法，所加入的无机碱优选为碳酸钾、氢氧化钾中的一种；更为优选为碳酸钾。

本发明一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于后处理方法为：将上述步骤(d)过滤所得的滤液，加入氨水萃取有机层，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至7～9，用乙酸乙酯或甲苯萃取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物，与氢氧化钠成盐制得埃索美拉唑钠；

本发明采用无机碱为原料，对生产人员和环境影响均较小，整个氧化反应时间短，一般0.5～3小时，原料就基本反应结束，加入甲醇或乙醇淬灭反应，并使钛盐析出，通过过滤去除固体后，解决了现有技术中后处理繁琐、时间长、有固体胶状物析出的生产难题。

本发明制备的埃索美拉唑钠色泽白，颜色浅，有关物质总杂0.3％以下，单个杂质均在0.1％以下；异构体杂质也在0.1％以下，优于欧盟ICH的要求。本发明操作时间短，成本低，产品纯度高；高纯度的埃索美拉唑钠原料药制成的制剂通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌，疗效好，毒副作用小疗效好，解决了患者疾苦，有较高的经济价值和社会效益。

埃索美拉唑和埃索美拉唑钠有关物质化学纯度和光学纯度分析方法参照USP34和EP7.0，分析方法如下：

有关物质HPLC检测方法：

称取埃索美拉唑钠对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物(5-甲氧基-2-〔〔(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基〕-磺酚基〕-1H苯并咪唑)对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(附录V D)测定，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸氢二钠(pH＝7.6)-乙腈(73∶27)为流动相，检测波长为280nm，理论板数按埃索美拉唑峰计算不低于2000，埃索美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于3.0。

取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

异构体杂质HPLC检测方法：

称取奥美拉唑钠对照品2mg，加溶剂溶解至10ml，摇匀。取1.0ml稀释到50ml量瓶中，作为对照品溶液。取20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定，用α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH＝6.2)-乙腈(65∶435)为流动相，检测波长为302nm，奥美拉唑两个对应提峰的分离度应符合要求。

取本品适量，加溶剂使溶解并稀释成每1ml中约含0.032mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑16g(48.6mmol)和100mL(86.6g)甲苯，搅拌溶解，加入水0.15mL(8.1mmol)、D-酒石酸二乙酯10g(48.6mmol)和异丙醇钛6.9g(24.3mmol)，于50℃下保温反应1h左右，加入碳酸钾3.35g(24.3mmol)，冷却至20℃，加入过氧化氢异丙苯8.7g(含量85％，48.6mmol)，于20℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入甲醇20ml(15.8g)，搅拌10分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(60ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至8左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物14.5g；

向油状物中加入丙酮75ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液5.6g(30％，42mmol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠12.6g，总收率：70.6％

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.15％，最大单杂0.06％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.02％。

实施例2

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑500g(1.52mol)和4.5kg甲苯，搅拌溶解，加入水5.5mL(0.31mol)、D-酒石酸二乙酯313g(1.52mol)和异丙醇钛217.5g(0.76mol)，于50℃下保温反应1h左右，加入碳酸钾4.2g(0.03mol)，冷却至5℃，加入过氧化氢异丙苯272g(含量85％，1.52mol)，于5℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入甲醇475ml(375g)，搅拌15分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(2000ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至7.5左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物463g；(后处理操作过程花费约1.5小时，分层容易，静置时间短)

向油状物中加入丙酮2300ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液179g(30％，1.34mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠441g，总收率：80％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.12％，最大单杂0.03％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.03％。

实施例3

埃索美拉唑钠的制备(参照中国专利CN1070489)

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑500g(1.52mol)和4L甲苯，加热至54℃，搅拌溶解，加入水3.55mL(0.2mol)、D-酒石酸二乙酯190g(0.92mol)和异丙醇钛129g(0.45mol)，于54℃下保温反应50分钟左右，冷却至10℃，此后向溶液中加入二异丙基乙胺58g(0.45mol)，加入过氧化氢异丙苯272g(含量85％，1.52mol)，于10℃反应用HPLC监控反应液，大约反应3小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入氨水提取有机层(1600ml*3)，所得氨水溶液中加入甲基异丁基酮2000ml，再用醋酸调节PH至7.5左右，用甲基异丁基酮提取，合并有机层。(后处理操作过程花费近12小时，过程中有固体析出，分层难，有乳化层)

向溶液中加入氢氧化钠溶液179g(30％，1.34mol)和乙腈5000ml，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠201g，总收率：36％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.7％，最大单杂0.52％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.4％。

实施例4

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑25g(0.076mol)和333mL(300g)乙酸乙酯，搅拌溶解，加入水0.34mL(0.019mol)、D-酒石酸二乙酯10.9g(0.053mol)和异丙醇钛7.7g(0.027mol)，于30℃下保温反应1.5h左右，加入氢氧化钾0.43g(0.0076mol)，冷却至-10℃，加入过氧化氢异丙苯12.9g(含量85％，0.0722mol)，于-10℃反应用HPLC监控反应液，大约反应3小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入乙醇15.8ml(12.5g)，搅拌5分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(100ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至8.5左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物23.1g；

向油状物中加入丙酮115ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液8.9g(30％，0.067mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠19.2g，收率：72.2％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.11％，最大单杂0.03％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.02％。

实施例5

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑16g(48.6mmol)和284mL(256g)乙酸乙酯，搅拌溶解，加入水0.26mL(14.6mmol)、D-酒石酸二乙酯5g(24.3mmol)和异丙醇钛3.5g(12.2mmol)，于40℃下保温反应40分钟左右，加入氢氧化钠0.12g(3mmol)，冷却至-5℃，加入过氧化氢异丙苯9.6g(含量85％，53.5mmol)，于-5℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入乙醇40ml(32g)，搅拌20分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(80ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至9左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物13.1g；

向油状物中加入丙酮60ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液5.1g(30％，38mmol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠10.5g，总收率：58.8％

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.18％，最大单杂0.07％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.04％。

实施例6

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑25g(0.076mol)和87mL(75g)甲苯，搅拌，加入水0.14mL(0.0076mol)、D-酒石酸二乙酯21.9g(0.11mol)和异丙醇钛15.7g(0.055mol)，于20℃下保温反应2h左右，加入碳酸钠2.44g(0.023mol)，冷却至0℃，加入过氧化氢异丙苯16.3g(含量85％，0.091mol)，于0℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2.5小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入甲醇59ml(75g)，搅拌5分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(60ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至8左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物21.6g；

向油状物中加入丙酮108ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液8.4g(30％，0.063mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠16.5g，收率：59.2％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.18％，最大单杂0.06％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.05％。

实施例7

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑25g(0.076mol)和555mL(500g)乙酸乙酯，搅拌，加入水0.20mL(0.011mol)、D-酒石酸二乙酯24.7g(0.12mol)和异丙醇钛34.4g(0.06mol)，于60℃下保温反应0.5h左右，加入氢氧化钾2.97g(0.053mol)，冷却至10℃，加入过氧化氢异丙苯14.3g(含量85％，0.08mol)，于10℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入甲醇47ml(37g)，搅拌30分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(60ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至8.5左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物23.2g；

向油状物中加入丙酮116ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液8.9g(30％，0.067mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠18.4g，收率：65.9％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.09％，最大单杂0.03％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质为未检出。

实施例8

埃索美拉唑钠的制备

向反应瓶中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑25g(0.076mol)和417mL(375g)乙酸乙酯，搅拌，加入水0.07mL(0.0039mol)、D-酒石酸二乙酯30.9g(0.15mol)和异丙醇钛21.5g(0.075mol)，于55℃下保温反应100分钟左右，加入碳酸钠8g(0.076mol)，30℃下加入过氧化氢异丙苯13.6g(含量85％，0.076mol)，于30℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2.5小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入乙醇78ml(62g)，搅拌15分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(100ml*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至7左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物21.4g；

向油状物中加入丙酮85ml，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液8.3g(30％，0.062mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠16.5g，收率：59.1％。

HPLC检测化学纯度：有关物质总杂0.13％，最大单杂0.07％；HPLC检测光学纯度：异构体杂质为0.08％。

实施例9

埃索美拉唑钠的制备

向反应釜中加入5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑13.2kg(40mol)和92.4kg甲苯，搅拌，加入水144mL(8mol)、D-酒石酸二乙酯8.25kg(40mol)和异丙醇钛5.72kg(20mol)，于55℃下保温反应75分钟左右，加入碳酸钾55g(0.4mol)，冷却至10℃，加入过氧化氢异丙苯7.16kg(含量85％，40mol)，于10℃反应用HPLC监控反应液，大约反应2小时，原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束(原料2％以下)；

向上述反应液中加入乙醇2L(15.8kg)，搅拌20分钟，将不溶物过滤，滤液加入氨水提取有机层(40kg*4)，所得氨水溶液再用醋酸调节PH至8左右，用乙酸乙酯提取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物12.6kg。

向油状物中加入丙酮50kg，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液4.87kg(30％，36.5mol)，搅拌析晶，在0～5℃析晶完全，过滤，40℃下真空干燥，得埃索美拉唑钠10.52kg，总收率：71.5％。

HPLC检测纯度：有关物质总杂0.14％，最大单杂0.05％；

HPLC检测光学纯度：异构体杂质0.02％。

实施例10

含有埃索美拉唑钠冻干粉针剂(20mg，以埃索美拉唑计)的制备：

1、处方

埃索美拉唑钠 42.5g

注射用水加至 4000ml

分装冻干制成 2000瓶

2、样品溶液配制

在无菌操作环境中，取处方量埃索美拉唑钠，加80％量注射用水，搅拌使溶解，加注射用水至全量，测定中间体含量，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶2.0ml分装于10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶基，装盘，送入冻干箱，冻干。

3、冷冻干燥工艺

将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻3小时，当品温达-45℃时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，以每小时升高2-4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为30～35℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

Claims

1.一种高纯度埃索美拉唑钠的生产方法，其特征在于包含以下步骤：

（a）将原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑和有机溶剂混合搅拌溶解；所述有机溶剂为乙酸乙酯或甲苯；原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑和有机溶剂的重量比为1:3～20；

（b）向上步原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑溶液中加入水、D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛，于20～60℃搅拌反应0.5～2h；其中5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与水的摩尔比为1:0.05～0.3；其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与D-酒石酸二乙酯的摩尔比为1:0.5～2；其中D-酒石酸二乙酯和异丙醇钛的摩尔比为2:1；

（c）向上步反应液中加入无机碱，在－10～30℃温度下加入过氧化氢异丙苯，保温搅拌反应至原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑基本反应结束；其中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与无机碱的摩尔比为1：0.01～1，其中原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑与过氧化氢异丙苯的摩尔比为1：0.95～1.2；

（d）向反应液中加入烷基醇，搅拌5～30分钟，将不溶物过滤，滤液经后处理制得埃索美拉唑，再成盐制得高纯度埃索美拉唑钠；其中加入的烷基醇与原料5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑的重量比为（0.5～3）：1；其中加入的烷基醇为甲醇、乙醇中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的生产方法，其特征在于步骤（d）还有后处理的步骤为：将过滤所得的滤液，加入氨水萃取有机层，所得氨水溶液再用醋酸调节pH至7～9，用乙酸乙酯或甲苯萃取，再经干燥、过滤、浓缩得油状物，与氢氧化钠成盐制得埃索美拉唑钠。