CN102977076A - 一种右兰索拉唑的制备方法 - Google Patents

一种右兰索拉唑的制备方法 Download PDF

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孙兴义
姚书扬
高苇
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Abstract

本发明公开了一种右兰索拉唑的制备方法，采用5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与手性氨基醇和烷氧基钛化合物络合反应，然后用过氧化物氧化后制得。本发明方法制得的右兰索拉唑光学纯度高，在98％以上，工艺简单，反应条件温和，适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

一种右兰索拉唑的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及一种右兰索拉唑的制备方法。
背景技术
兰索拉唑(lansoprazole；化学名：2-(((3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑)是80年代末由日本武田公司开发的具有酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物。临床试验证明该化合物具有抗溃疡活性。有控制胃酸分泌、保护胃粘膜及其毒性低等特点。
结构式如下(I)：
Figure BDA0000088618890000011
兰索拉唑结构式中的亚砜基团具有手性，因此具有两个光学异构体。已经研究证实在兰索拉唑消旋体的药物中，不同的对映异构体具有不同的药效和毒副作用；光学纯的右兰索拉唑药效明显优于消旋体，且毒副作用低于消旋兰索拉唑(WO99/38512和WO99/38513)。已报道的右兰索拉唑制备方法如：德国专利DE4035455和WO94/27988描述了一种将[(吡啶基亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入以手性基团，使原外消旋产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性化合物。中国专利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，选择相应的氧化硫醚成亚砜的方法；并通过此方法合成了(-)-和(+)-奥美拉唑、(-)-和(+)-兰索拉唑、(-)-和(+)-泮托拉唑以及(-)-和(+)-雷贝拉唑。申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)和手性氨基醇配体原位生成金属催化剂，制备S-奥美拉唑、S-兰索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷贝拉唑等的方法。上述方法中，采用拆分法原料利用率低，而对映选择性氧化方法具有明显的优势，因此，进一步研究对映选择性氧化方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计光学纯度高，工艺简单，反应条件温和，适于工业化生产右兰索拉唑的方法。
本发明提供一种右兰索拉唑的制备方法。
本发明方法包括下列步骤：
(1)在有机溶剂中，5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与手性氨基醇和烷氧基钛化合物络合反应；
(2)向上述反应液中加入过氧化羟基异丙苯氧化反应后，得到右兰索拉唑。
本发明方法所述步骤(1)络合反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或甲基吡咯烷酮。
所述的手性氨基醇为R-2-氨基-1-丁醇、R-脯氨醇、R-2-氨基丙醇、R-甘氨醇或R-异亮氨醇。
5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑∶手性氨基醇的用量为1∶0.2-2.0，优选：1∶1。
所述的烷氧基钛化合物为四乙氧基钛、四丙氧基钛或、四异丙氧基钛。5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑∶烷氧基钛化合物用量为0.1∶2.0摩尔比，优选0.5∶1.0摩尔比。所述反应温度为20℃-60℃，优选50-55℃。
所述步骤(2)氧化剂过氧化羟基异丙苯与5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.1∶1。氧化条件为：0℃-40℃下反应10-16小时。优选0-10℃下反应14-16小时。
本发明方法的优点：光学纯度高，产物中右兰索拉唑ee值达到97％-99％，工艺简单，反应条件温和，适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1
(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备
将0.3g  5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL甲苯中，搅拌下加入0.23mL四异丙氧基钛，0.16mL R-2-氨基-1-丁醇，50℃下搅拌两小时。自然冷却到室温，缓慢滴加0.31mL过氧化羟基异丙苯，室温下搅拌16h，得到右旋兰索拉唑粗产物0.2g。经HPLC检测，产物中含有20％的硫醚化合物，2％的砜和78％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑e.e.值为98％(手性HPLC分析)。HPLC检测：
手性柱：Daicel Chemical Industries，LTD.，Chiral Pak AD-H
4.6×250mm，5μm
进样量：3μL
流速：1mL/min
检测波长：220nm
柱温：40℃
流动相：正己烷85％，异丙醇15％
保留时间：原料硫醚：12.5；S构型：18.5；砜：20；R构型：22.5
实施例2
(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备将0.3g  5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑溶于10mL甲基吡咯烷酮中，搅拌下加入0.23mL四异丙氧基钛，0.17mL R-2-氨基-1-丁醇，50℃下搅拌两小时。自然冷却到室温，缓慢滴加0.31mL过氧化羟基异丙苯，室温下搅拌16h，得到右旋兰索拉唑粗产物0.15g，经HPLC检测，产物中含有30％的硫醚化合物，5％的砜和65％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑e.e.值为97％(手性HPLC分析)。
HPLC检测：
手性柱：Daicel Chemical Industries，LTD.，Chiral Pak AD-H
4.6×250mm，5μm
进样量：3μL
流速：1mL/min
检测波长：220nm
柱温：40℃
流动相：正己烷85％，异丙醇15％
保留时间：原料硫醚：12.5；S构型：18.5；砜：20；R构型：22.5
实施例3
(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备方法同实施例1，只是将R-2-氨基-1-丁醇改为R-脯氨醇。得到右旋兰索拉唑粗产物0.16g，经HPLC检测，产物中含有30％的硫醚化合物，5％的砜和65％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑e.e.值为97.5％(手性HPLC分析)。
HPLC检测：
手性柱：Daicel Chemical Industries，LTD.，Chiral Pak AD-H
4.6×250mm，5μm
进样量：3μL
流速：1mL/min
检测波长：220nm
柱温：40℃
流动相：正己烷85％，异丙醇15％
保留时间：原料硫醚：12.5；S构型：18.5；砜：20；R构型：22.5
实施例4
(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备方法同实施例1，只是将R-2-氨基-1-丁醇改为R-异亮氨醇。得到右旋兰索拉唑粗产物0.18g，经HPLC检测，产物中含有30％的硫醚化合物，5％的砜和65％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑e.e.值为97％(手性HPLC分析)。
HPLC检测：
手性柱：Daicel Chemical Industries，LTD.，Chiral Pak AD-H
4.6×250mm，5μm
进样量：3μL
流速：1mL/min
检测波长：220nm
柱温：40℃
流动相：正己烷85％，异丙醇15％
保留时间：原料硫醚：12.5；S构型：18.5；砜：20；R构型：22.5
实施例5
(+)-2-[(R)-{[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(右兰索拉唑)的制备
方法同实施例1，只是将氧化反应温度从室温降为0℃。得到右旋兰索拉唑粗产物0.21g，经HPLC检测，产物中含有30％的硫醚化合物，5％的砜和65％的亚砜，亚砜中右兰索拉唑e.e.值为99％(手性HPLC分析)。
HPLC检测：
手性柱：Daicel Chemical Industries，LTD.，Chiral Pak AD-H
4.6×250mm，5μm
进样量：3μL
流速：1mL/min
检测波长：220nm
柱温：40℃
流动相：正己烷85％，异丙醇15％
保留时间：原料硫醚：12.5；S构型：18.5；砜：20；R构型：22.5。

Claims (8)

1.一种右兰索拉唑的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)在有机溶剂中，5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑与手性氨基醇和烷氧基钛化合物络合反应；
(2)再向反应液中加入过氧化羟基异丙苯，氧化反应后，得到单一对映体或富含对映体形式的右兰索拉唑。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)反应溶剂为乙酸乙酯、乙腈、甲苯、丙酮或甲基吡咯烷酮；反应温度为20℃-60℃。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)反应温度为50-55℃。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性氨基醇为R-2-氨基-1-丁醇、R-脯氨醇、R-2-氨基丙醇、R-甘氨醇或R-异亮氨醇；5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑∶手性氨基醇的用量为1∶0.2-2.0摩尔比。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤(1)5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑∶手性氨基醇的用量为1∶1摩尔比。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(1)所述的烷氧基钛化合物为四乙氧基钛、四丙氧基钛或四异丙氧基钛；5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑∶烷氧基钛化合物用量为1∶0.5摩尔比。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)过氧化羟基异丙苯与5-二氟甲氧基-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的摩尔比为1.1∶1；氧化反应于0℃-40℃下反应10-16小时。
8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述步骤(2)氧化反应于0-10℃下反应14-16小时。
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