HU226361B1 - Process for synthesis of substituted sulphoxides - Google Patents
Process for synthesis of substituted sulphoxides Download PDFInfo
- Publication number
- HU226361B1 HU226361B1 HU9700108A HU9700108A HU226361B1 HU 226361 B1 HU226361 B1 HU 226361B1 HU 9700108 A HU9700108 A HU 9700108A HU 9700108 A HU9700108 A HU 9700108A HU 226361 B1 HU226361 B1 HU 226361B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- hydrogen
- alkyl
- sulfoxide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás szubsztituált szulfoxidok egyedi enantiomerjeinek vagy az illető vegyületeknek egy enantiomerben feldúsított formában való előállítására. Az új eljárással előállítható szubsztituált szulfoxidok közé tartoznak például az omeprazol egyedi enantiomerjei, valamint más, szerkezetileg hasonló szulfoxidoknak az egyedi enantiomerjei. Az így nyert termékeket ezt követően hagyományos eljárásokkal átalakíthatjuk a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóivá. Ezenkívül a találmány kiterjed néhány új, a találmány szerinti eljárással előállítható egyedi enantiomer vegyületre, valamint ezek gyógyászati felhasználására is.
Igen nagy számú szabadalmi leírásban és szabadalmi bejelentésben találhatunk különféle szubsztituált 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 /-/-benzimidazolokra vonatkozó ismertetést. Ez a vegyületosztály olyan tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek lehetővé teszik a vegyületeknek a gyomorsav-elválasztás inhibitoraiként történő felhasználását. Például az omeprazol generikus néven ismert, és az 5129 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol fekélyellenes szerként alkalmazható. A hasonló vegyületek körébe tartoznak például a következő generikus néven ismert vegyületek: lansoprazol, pantoprazol, pariprazol és leminoprazol.
Ezek a vegyületek és szerkezetileg rokon szulfoxidjaik a kénatomnál egy sztereogén centrummal rendelkeznek, és így két optikai izomer, azaz két enantiomer formájában létezhetnek. Amennyiben a molekulában egy további sztereogén centrum is jelen van, a vegyületek enantiomerpárok formájában létezhetnek. Azon vegyületek megfelelő szulfidjai, amelyek már tartalmaznak egy sztereogén centrumot, nem prokirális, hanem királis vegyületek. Ugyanakkor azonban ezekben a vegyületekben a kénatom nem képez aszimmetriacentrumot, ezért a találmány szerinti megoldás szempontjából ezeket a vegyületeket prokirális szurdoknak tekintjük.
Jóllehet már a hetvenes évek végétől foglalkoznak a szakirodalomban a királis szulfoxidok ezen osztályával, a vegyületek egyedi enantiomerjeinek szintézisére még nem írtak le hatékony aszimmetriás eljárást. A lényegesen jobb farmakokinetikai és biológiai tulajdonságaik miatt az utóbbi években egyre inkább a figyelem középpontjába kerültek a farmakológiailag aktív vegyületek egyedi enantiomerjei. Jelentős igény van olyan enantioszelektív eljárások iránt, amelyek a farmakológiailag aktív vegyületek egyedi enantiomerjeinek, például az optikailag tiszta, szubsztituált 2-{[(2-piridíl)-metil]-szulfinil]-1H-benzimidazoloknak ipari méretekben történő előállítására is felhasználhatók.
A technika állása alapján többféle eljárás ismert különféle szubsztituált 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinilj1 H-benzimidazolok rezol válására. Ilyen rezolválási eljárást ismertetnek például a 4 035 455 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben és a WO 94/27988 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Ezek az eljárások szintetikus lépéseket is tartalmaznak, amelynek során a megfelelő, szubsztituált 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfiniI]-1 /-/-benzimidazolok racemátjából egy diasztereomerkeveréket állítanak elő. Ezt követően a diasztereomereket szétválasztják, végül az elkülönített diasztereomerek egyikét egy hidrolitikus lépésben alakítják át az optikailag tiszta szulfoxiddá.
Ezeknek a diasztereomer intermediereket magukban foglaló rezolválási eljárásoknak legalább három alapvető hátrányuk van:
1. A szubsztituált 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinil]-1 H-benzimidazolt mint racém intermediert az egyedi enantiomerek előállítása előtt további, kapcsolási reakciólépésekbe kell vinni.
2. Az említett rezolválási eljárások bonyolult elválasztási lépéseket tartalmaznak.
3. A nem kívánt sztereoizomer, azaz az ellentétes diasztereomer elkülönítésekor és kidobásakor a jelentős mértékben tisztított anyagból is komoly veszteségek vannak.
A technika állása alapján ismert egy enantioszelektív eljárás az Ro 18-5364 jelzésű szulfoxid, nevezetesen az 5,7-dihidro-2-{[(4-metoxi-3-metil-2-piridil)-metil]szulfinil}-5,5,7,7-tetrametil-6-oxo-1H-indeno[5,6-d/imidazol egyedi enantiomerjeinek előállítására [Euro. J. Biochem., 166, 453 (1987)]. Ez az eljárás a megfelelő prokirális szulfidnak az említett szulfoxiddá történő enantioszelektív oxidációján alapul. A közlemény szerint az oxidáció során alkalmazott kísérleti körülmények a Kagan és munkatársai által kifejlesztett aszimmetriás szulfidoxidációs eljárás [Pitchen, P., Desmukh, M„ Dunach, E., Kagan, Η. B., J. Am. Chem. Soc., 106, 8188 (1984)] körülményeinek felelnek meg. A közlemény szerzőinek beszámolója szerint a körülbelül 30%-os enantiomerfelesleget [enantiomeric excess, (e.e.)] mutató nyers szulfoxidterméket több kristályosítási lépésben lényegében optikailag tiszta [(e.e.) >95%] szulfoxiddá tudják tisztítani. Kitermelési adatokról, illetve a kristályosítási lépések számáról azonban a közlemény nem számol be.
Megemlítjük, hogy a fentiekben ismertetett kísérleti körülmények alkalmazásával magunk is megpróbáltuk előállítani az Ro 18-5364 egyedi enantiomerjeit. Az általunk kapott nyers szulfoxid (ellentétben a közleményben megadottal) csak 16%-os enantiomerfelesleggel rendelkezett.
Az optikailag tiszta 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinil]1 H-benzimidazoIok, például az omeprazol egyik egyedi enantiomerjének az előállításához a fentiekben említett eljárással csak olyan, nyers szulfoxidokat tudtunk előállítani, amelyek jellegzetes enantiomerfeleslege körülbelül 5% vagy ennél is kisebb volt [lásd a későbbiekben az A) összehasonlító példát],
A fentiekben említett, a szulfidok szulfoxidokká történő aszimmetriás oxidációjára szolgáló, Kagan és munkatársai által kifejlesztett eljárás [Pitchen, P., Desmukh, M., Dunach, E., Kagan, Η. B., J. Am. Chem. Soc., 106, 8188 (1984)] során az oxidálást oxidálószerként ferc-butil-hidroperoxidot alkalmazva, egy 1:2:1 mólarányú Ti(OiPr)4/(+)- vagy (—)-dietil-tartarát/víz rendszerből nyert királis komplex egy ekvivalensének jelenlétében hajtják végre.
HU 226 361 Β1
Kagan és munkatársainak beszámolója szerint a legnagyobb enantioszelektivitással rendelkező szulfoxidtermékeket akkor nyerték, ha az aszimmetriás oxidációban olyan szulfidokat reagáltattak, amelyek két szubsztituensének mérete igen jelentősen eltért egymástól. Például amikor aril-metil-szulfidokat oxidáltak, 90%-nál nagyobb enantiomerfeleslegű aril-metilszuifoxidokat is elő tudtak állítani.
Viszont ha a prokirális szulfid kénatomjához kapcsolódó szubsztituensek mérete közelebb állt egymáshoz, csak mérsékelt vagy gyenge enantioszelektivitást tudtak elérni. Például ha a Kagan és munkatársai által javasolt körülmények között benzil-p-tolil-szulfidot oxidáltak, csak 7%-os enantiomerfelesleget figyeltek meg.
A korábbiakban már történtek erőfeszítések annak érdekében, hogy javítsák a szulfidok aszimmetriás oxidációjának körülményeit. Például Kagan és munkatársai megállapították [Zhao, S., Sámuel, 0., Kagan, H.
B., Tetrahedron, 43, 5135 (1987)], hogy általában nagyobb enantioszelektivitás érhető el, ha a fentiekben tárgyalt rendszerben a ferc-butil-hidroperoxidot (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxiddal helyettesítik a szulfid oxidációja során. Például a metil-p-tolil-szulfid aszimmetriás oxidációjakor ily módon 96%-os enantiomerfelesleget tudtak elérni.
A szulfidok aszimmetriás oxidálására javasolt egyik eljárás során Kagan metilén-dikloridban, -23 °C hőmérsékleten alkalmazott (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot az 1:2:1 mólarányú Ti(OiPr)4/dietil-tartarát/víz rendszerrel. Beszámoltak arról is [Zhao, S., Sámuel, 0., Kagan, Η. B„ Tetrahedron, 43, 5135 (1987)], hogy ha a titánreagens mennyisége 0,5 ekvivalensnél kisebb volt, akkor az enantioszelektivitás értéke csökkent.
Kísérletet tettünk arra, hogy ennek a javított aszimmetriás oxidációs eljárásnak az alkalmazásával, egy ekvivalens titánreagenst használva, optikailag tiszta 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinil]-1 H-benzimidazolokat állítsunk elő, például előállítsuk az omeprazol egyik egyedi enantiomerjét. Tapasztalataink szerint ezekben az esetekben a jellegzetes enantiomerfelesleg körülbelül 10%-os volt [lásd a későbbiekben a B) összehasonlító példát],
Kagan és munkatársai vizsgálták a reakciókörülményeket, illetve elemezték ezeknek az így nyert királis szulfoxidok enantiomerfeleslegére gyakorolt hatásait is [Kagan ef al., Synlett., 643 (1990)]. Megállapították például, hogy a nagy enantiomerfelesleg eléréséhez -20 °C hőmérséklet alkalmazására van szükség. Bizonyos esetekben a legnagyobb enantioszelektivitás eléréséhez Kagan és munkatársai egészen -40 °C-ig csökkentették a hőmérséklet értékét. Ezenkívül a szerzők arról is beszámoltak, hogy csökkent az enantioszelektivitás, ha az oxidáció során alkalmazott szerves oldószert metilén-dikloridről például toluolra cserélték. Az oxidáció alkalmazható előnyös oldószereként a metilén-dikloridot és az 1,2-diklór-etánt jelölték meg. Meg kívánjuk jegyezni, hogy az ipari felhasználás szempontjából nem nyújtanak kielégítő eredményt sem az alacsony hőmérsékleti értékek, sem pedig a javasolt oldószerek.
A közelmúltban Pitchen és munkatársai ipari méretekben alkalmazható aszimmetriás eljárást dolgoztak ki egy acil-koleszterin acil-transzferáz (ACAT) inhibitor előállítására [Pitchen, P., Francé, C. J., McFarlane, I.
M., Newton, C. G„ Thompson, D. M., Tetrahedron Letters, 35, 485 (1994)]. Az „RP 73163 vegyület” néven ismert, említett ACAT inhibitor egy, a sztereogén centrumon, azaz a kénatomon egy 4,5-difenil-2-imidazolilcsoportot és egy 5-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-1-pentil-csoportot hordozó királis szulfoxid. Bár ez a vegyület nem tartozik a jelen találmány szerinti vegyületek típusába, a sztereogén centrumhoz kapcsoltan ugyanúgy két nagyméretű szubsztituenst tartalmaz, mint a találmány szerinti vegyületek.
A RP 73163-nak a megfelelő, a kénatomon az említett nagyméretű szubsztituenseket hordozó prokirális szulfidját a Kagan által javasolt, a fentiekben említett eljárás [Zhao, S., Sámuel, O., Kagan, H. B„ Tetrahedron, 43, 5135 (1987)] alkalmazásával oxidálták. A szulfoxidot jó kémiai kitermeléssel állították elő, viszont a szulfoxid enantiomerfeleslegének értéke 0% volt, azaz racém keveréket nyertek. Ez az elszomorító eredmény a kémikus számára nem meglepő, mivel a szakirodalomban a titántartarátos reakciók legnagyobb enantioszelektivitásairól azokban az esetekben számoltak be, ahol merev (például ciklusos) szulfidokat, illetve két, nagyon eltérő méretű szubsztituenst hordozó szulfidokat oxidáltak. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az ilyen típusú oxidációs reakciók enantioszelektivitását elsősorban szterikus effektusok irányítják.
Annak érdekében, hogy egy aszimmetriás oxidációra alkalmas prokirális szubsztrátot nyerjenek, a szakirodalmi információk figyelembevételével Pitchen és munkatársai úgy döntöttek, hogy csökkentik a szulfidban lévő kénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek egyikének méretét [Pitchen, P., Francé, C. J., McFarlane, I. M., Newton, C. G., Thompson, D. M., Tetrahedron Letters, 35, 485 (1994)]. Az ilyen eljárás számára kiválasztott köztitermék például egy N-védett (4,5-difenil-2-imidazolil)-metil-szulfid lehet, amelyből az oxidáció után a megfelelő szulfoxidot nyerik. A képződött szulfoxidok enantiomerfeleslege 98-99%-os értékű. Ugyanakkor azonban az intermedier alkalmazásával végzett szintézisút bonyolultabbá válik, mint a 2-{[5-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-pentil]-tio}-4,5-difenil-imidazol aszimmetriás oxidációjára javasolt eredeti eljárás. 4,5-Difenil-2-merkapto-imidazolból kiindulva a szintézisútnak a következő lépéseket kell tartalmaznia:
1. Metilezzük a merkaptocsoportot,
2. Védőcsoporttal látjuk el az imidazolilcsoport nitrogénatomjainak egyikét.
3. A szulfidot aszimmetriás oxidációval szulfoxiddá alakítjuk át.
4. Egy protonnak a metilcsoportból történő elvonása érdekében az előző lépésben nyert metil-szulfoxidszármazékot egy erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal (LDA) reagáltatjuk.
5. A metil-szulfoxid-származék lítiumsóját 1-jód-4klór-butánnal alkilezve egy 5-klór-pentil-szulfoxidszármazékot állítunk elő.
HU 226 361 Β1
6. A pentillánchoz hozzákapcsoljuk a pirazolilcsoportot.
7. Eltávolítjuk a védőcsoportot.
Nyilvánvaló, hogy a javasolt, a szubsztituensek méretének optimalizálásával történő megoldás nem alkalmas a gyakorlatban, különösen az ipari méretekben történő megvalósításra.
Meg kívánjuk jegyezni, hogy az RP 73173 prokirális szulfidja esetén a találmány szerinti eljárás meglepő módon olyan RP 73163 vegyületet eredményezett, amelyben az enantiomerfelesleg értéke 85-90%-nál nagyobb [lásd a későbbiekben az E) és F) összehasonlító példát].
A technika állásához tartozó szakirodalom nem ír le, de még csak nem is javasol olyan enantioszelektív eljárást, amely alkalmas volna a 2-{[(2-piridil)-metiljszulfinil}-1H-benzimidazolok egyedi enantiomerjeinek ipari méretű előállításában történő felhasználásra. A fentiek alapján érthető, hogy egy, az optikailag tiszta, szubsztítuált 2-{[(2-piridil)-metil]-szuIfinil}-1 H-benzimidazolok, valamint más, szerkezetileg rokon szulfoxidok előállítására alkalmas enantioszelektív eljárás egy régi hiányt pótolna.
A jelen találmány tárgya új eljárás az omeprazol egyedi enantiomerjeinek, valamint más, szerkezetileg rokon szulfoxidoknak az enantioszelektív előállítására, amely eljárásban meglepően nagy enantioszelektivitást érhetünk el. Az új eljárás során egy prokirális szulfidot aszimmetriás oxidációval a megfelelő szulfoxidnak egy egyedi enantiomerjévé vagy egyik enantiomerben feldúsított formájává alakítunk át. Az új aszimmetriás oxidálás meglepő módon olyan vegyületek előállítását teszi lehetővé, amelyekben az enantiomerfelesleg értéke szélsőségesen nagy, még azokban az esetekben is, ahol a megfelelő prokirális szulfid a kénatomján hozzávetőleg azonos méretű szubsztituenseket hordoz. A találmány szerinti eljárás egyszerű egylépéses reakció. Ezáltal az eljárás ipari méretekben is alkalmas arra, hogy enantiomeres vegyületek nagy enantiomerfelesleggel és magas hozammal történő előállítására alkalmazhassuk.
A „prokirális szulfid(ok)” kifejezést a találmány szerinti új eljárással előállítható szulfoxidok megfelelő szulfidjaira alkalmazzuk. Amennyiben a megfelelő szulfid a molekulában már tartalmaz egy sztereogén centrumot, akkor az ilyen szulfid nem prokirális, hanem királis vegyület. Mivel a szulfidok kénatomja nem aszimmetriás, az ilyen vegyületeket a leírásban és az igénypontokban prokirális szurdoknak nevezzük.
A találmány kiterjed továbbá a találmány szerinti eljárással előállított optikailag tiszta vegyületekre, valamint néhány új, egyedi enantiomer vegyületre is.
A találmány szerinti eljárást az 1. Igénypont, illetve néhány alternatív eljárást a 2-4. aligénypontok definiálnak. Az 5-23. aligénypontok néhány különösen előnyös találmány szerinti megoldást írnak le, míg a 24-33. igénypontok az új eljárással előállított előnyös termékekre vonatkoznak.
A jelen találmány tárgya új eljárás egy olyan (I) általános képletű szulfoxid egyedi enantiomerként vagy enantiomeresen feldúsított formában történő előállítására, amelynek képletében
Hét·, jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport;
Het2 jelentése (c) általános képletű vagy (d) képletű csoport; és
X jelentése (e) általános képletű csoport; ahol
Rí, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkil-tio-csoport, adott esetben fluoratommal szubsztítuált alkoxicsoport, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, halogénatom, fenil-alkilés fenil-alkoxi-csoport;
R4 és R5 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom és alkilcsoport;
R6' jelentése hidrogénatom,
Rg-Rg jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;
R10 jelentése hidrogénatom vagy az R3 szubsztituenssel együtt alkilénláncot képez; valamint ahol az alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, vagy ciklusos alkilcsoportokat tartalmazhatnak.
A fenti definíciókban szereplő alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, illetve ciklusos alkilcsoportokat tartalmazhatnak, amilyen például egy cikloalkil-alkil-csoport.
Előnyösen az új eljárással előállított szulfoxidok olyan, egyedi enantiomerek formájában vagy enantiomerben feldúsított formában lévő (Γ) általános képletű szulfoxidok, amelyek képletében
Ar jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; és R1-R10 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
Az új eljárással előállított szulfoxidok legelőnyösebben egyedi enantiomerek formájában vagy enantiomerben feldúsított formában lévő (la)—(Ih) képletű vegyületek.
Az (I), (I’) és (la)—(Ih) általános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel átalakíthatjuk a gyógyszerészetileg elfogadható sóikká.
A találmány szerinti eljárás során egy Heti-X-S-Het2 (II) általános képletű prokirális szulfidot - amelynek képletében Heti, Het2 és X jelentése a fentiekben meghatározott - szerves oldószerben és adott esetben egy bázis jelenlétében egy oxidálószerrel és egy királis titánkomplexszel aszimmetrikusan oxidálunk.
Az egyik találmány szerinti megoldás értelmében az aszimmetrikus oxidációt bázis jelenlétében hajtjuk végre.
Alternatív módon bázis nélkül is elvégezhetjük az oxidációt, amennyiben a királis titánkomplex előállítását speciális úton, a beadagolási sorrend, a reakció-hőmérséklet és/vagy a reakcióidő figyelembevételével és megfelelő megválasztásával végezzük.
Ennek megfelelően az egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a királis titánkomplex előállí4
HU 226 361 Β1 tását a prokirális szulfid jelenlétében hajtjuk végre, azaz a prokirális szulfidot a királis titánkomplex előállításához alkalmazott komponensek beadagolása előtt töltjük be a reakcióedénybe.
Egy másik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a királis titánkomplex előállítását magasabb reakció-hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő alatt hajtjuk végre.
Egy további előnyös találmány szerinti megoldás értelmében a királis titánkomplex előállítását magasabb reakció-hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő alatt, valamint a prokirális szulfid jelenlétében hajtjuk végre.
A legelőnyösebb találmány szerinti eljárás során az aszimmetrikus oxidációt bázis jelenlétében végezzük, és a királis titánkomplex előállítását magasabb reakció-hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő alatt, valamint a prokirális szulfid jelenlétében hajtjuk végre.
Az oxidációt szerves oldószerben végezzük. Meglepő módon, ellentétben Kagan és munkatársai megállapításával, az oldószer nem alapvető fontosságú az oxidáció enantioszelektivitására nézve. Az oldószert elsősorban az ipari, valamint a környezetvédelmi szempontok alapján választhatjuk meg. Az alkalmas szerves oldószerek körébe tartoznak - egyebek mellett - például a következők: toluol, etil-acetát, metil-etilketon, metil-izobutil-keton, dietil-karbonát, ferc-butilmetil-éter, tetrahidrofurán, metilén-diklorid stb. Környezetvédelmi okokból a nem klórozott oldószereket részesítjük előnyben.
Az oxidációt előnyösen szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy a szobahőmérsékletnél alig magasabb hőmérsékleten, például 20 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Ellentétben a Kagan és munkatársai által leírtakkal, miszerint a jó enantioszelektivitás érdekében alapvető fontosságú a -20 °C alatti reakció-hőmérséklet, az eljárás meglepő módon nem igényli -20 °C alatti hőmérséklet alkalmazását. Ugyanakkor azonban a reakcióidő megfelelő változtatásával a reakciót végrehajthatjuk az említett előnyös 20-40 °C-os hőmérséklet-tartomány alatti vagy feletti hőmérsékleteken is. Az alkalmas hőmérséklet-tartomány felső határát csak a vegyületek bomlása szabja meg, illetve az alsó határt csak az a tény befolyásolja, hogy a reakcióidő szobahőmérsékleten lényegesen rövidebb, mint -20 °C-on, mivel az adott szulfidok alacsony hőmérsékleten nagyon lassan oxidálódnak.
Az új aszimmetrikus oxidációra alkalmas oxidálószer egy hidroperoxid lehet, amilyen például a ferc-butil-hidroperoxid vagy az (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxid. Oxidálószerként előnyösen az (α,α-dimetilbenzil)-hidroperoxidot alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás katalízisére alkalmas titánkomplexet egy királis ligandumból és egy titán(IV)vegyületből, például előnyösen egy titán(IV)-alkoxidból, és adott esetben víz jelenlétében állítjuk elő. Különösen előnyös titán(IV)-alkoxid a titán(IV)-izopropoxid vagy a titán(IV)-propoxid. A királis titánkomplex mennyisége nem kritikus. A királis titánkomplexet előnyösen körülbelül 0,5 ekvivalensnél kisebb mennyiségben, különösen előnyösen 0,05-0,30 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Meglepő módon még azokban az esetekben is kiváló eredményeket érhetünk el, ahol a találmány szerinti eljárás során a titánkomplexet csak rendkívül kis mennyiségekben, például 0,04 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A titánkomplexet úgy is előállíthatjuk, hogy titán(IV)-kloridot bázis jelenlétében egy királis ligandummal reagáltatunk.
A titánkomplex előállítása során alkalmazott királis ligandum előnyösen egy királis alkohol, például egy királis diói. A diói például egy egyenes vagy elágazó láncú dihidroxi-alkán vagy egy aromás diói lehet. Előnyös királis diolok a borkősav észterei, különösen előnyös a (+)-dietil-L-tartarát vagy a (-)-dietil-D-tartarát.
Amint azt a fentiekben már említettük, és az alábbiakban részletesen is tárgyaljuk, a királis titánkomplex előállítását elvégezhetjük a prokirális szulfid jelenlétében, illetve a prokirális szulfidnak a reakcióedénybe történő beadása előtt is.
Amint azt a fentiekben már ugyancsak említettük, az oxidációt egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Meglepően nagy enantioszelektivitást figyeltünk meg, ha az oxidáció során bázis van jelen a reakcióelegyben. Figyelemreméltóan nagy enantioszelektivitást tapasztaltunk még azokban a reakciókban is, ahol a szubsztrátok a kénatomon hozzávetőleg azonos méretű szubsztituenseket hordozó prokirális szulfidok voltak.
A bázis szervetlen vagy szerves bázis lehet, amilyen például egy hidrogén-karbonát, egy amid vagy egy amin. Az aminok közé tartozik egy guanidin vagy egy amidin is. Előnyösek a szerves bázisok, és különösen alkalmasak az aminok, előnyösen a trietil-amin vagy az N,/\/-diizopropil-etil-amin. A reakcióelegyhez hozzáadott bázis mennyisége nem kritikus, de az adott reakcióelegynek megfelelően kell megválasztani az értékét.
Annak érdekében, hogy fokozzuk az oxidáció enantioszelektivitását, bázist adunk a reakcióelegyhez; a bázis hozzáadásának különleges jelentősége van, amit két olyan kísérlettel igazoltunk, amelyeket a reakcióban prokirális szulfidként alkalmazott 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazollal végeztünk [lásd a C) és D) összehasonlító példát]. A reakciókörülmények mindkét kísérletben azonosak voltak, kivéve azt, hogy az egyik kísérletben bázist adtunk a reakcióelegyhez. A D) összehasonlító példát az 1. igénypont szerint hajtottuk végre, azaz az aszimmetriás oxidálást egy bázis jelenlétében végeztük. A C) összehasonlító példát bázis nélkül hajtottuk végre, anélkül hogy az eljárási paramétereket megváltoztattuk volna. Az eredmények azt mutatják, hogy a C) összehasonlító példa szerint, bázis nélkül végrehajtott oxidáció egy olyan szulfoxidterméket eredményezett, amelynek enantiomerfeleslege (e.e.) 23%-os volt, míg a D) összehasonlító példa szerint, bázis, például A/,A/-diizopropil-etil-amin jelenlétében végzett oxidáció ered5
HU 226 361 Β1 menyeként egy 78%-os enantiomerfelesleggel rendelkező szulfoxidtermék képződött.
Alternatív módon a találmány szerinti eljárást végrehajthatjuk bázis nélkül is. Ilyen körülmények között a királis titánkomplex előállítási eljárásainak van döntő jelentősége.
A királis titánkomplex előállítását előnyösen a prokirális szuIfid nélkül hajtjuk végre. A beadagolás sorrendjének a technika állásához tartozó eljárásokhoz képest végzett megváltoztatásával az oxidáció enantioszelektivitása meglepő mértékben fokozható.
A királis titánkomplex előállításának további lényeges jellemzője, hogy a komplex előállítását magasabb reakció-hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő alatt hajtjuk végre. A magasabb hőmérséklet kifejezés ebben az esetben a szobahőmérséklet feletti hőmérsékleteket, például 30 °C és 70 °C közötti, előnyösen 40-60 °C közötti hőmérséklet-tartományt jelöl. A megnyújtott reakcióidő 20 percnél hosszabb, előnyösen 1-5 órás időtartamokat jelent. Az előállítási lépés alkalmas reakcióidejének értékét a reakció-hőmérséklet és a királis titánkomplex előállítása során adott esetben jelen lévő prokirális szulfid befolyásolja.
Az oldhatatlan titánsók kicsapódásának és/vagy képződésének elkerülése érdekében az oxidációs reakció során képződött termékeket ammónia vagy más nitrogéntartalmú bázis vizes oldatával extrahálhatjuk. Az így nyert elegy vizes fázisát elválasztjuk a szerves fázistól, majd az elkülönített vizes fázist egy semlegesítőszer hozzáadásával semlegesítjük, amelynek eredményeként az optikailag aktív szulfoxid protonálódik.
A találmány szerinti eljárásnak egy további előnyös jellemzője az, hogy vizes ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldatban tarthatók az eljárás során képződő titánsók. A szakirodalomban ismertetett hagyományos eljárás a titánsók kimosására olyan módszert ír le, amelynek során a reakcióelegyet vízzel vagy vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezelik, ami viszont egy rendkívül nehezen kiszűrhető gél képződéséhez vezet. Egy másik, a titánsók kimosására irányuló ismert eljárás során Pitchen és munkatársai 1 M sósavoldat alkalmazását javasolják [Pitchen, P., Francé, C. J., McFarlane, I. M., Newton, C. G„ Thompson, D. M., Tetrahedron Letters, 35, 485 (1994)]. Ezt az eljárást azonban nem lehet alkalmazni savra érzékeny vegyületek, például a 2-{[(2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazolok esetén, amelyek savas oldatokban csaknem azonnal elbomlanak.
A kapott nyersterméket egy szerves oldószerbe extrahálhatjuk át. A terméket kristályosíthatjuk is egy szerves vagy vizes oldószerből, amelynek eredményeként egy optikailag tiszta terméket nyerünk, például egy 2-{[(2-pi rid il)-metil]-szu Ifin il}-1 H-benzimidazol egyedi enantiomerjeinek egyikét a neutrális formában kapjuk. A benzimidazolilcsoportban lévő savas protont például úgy vonhatjuk el, hogy a nyersterméket bázissal, például nátrium-hidroxíddal reagáltatjuk, majd a képződött sót egy alkalmas oldószerből kristályosítva javított optikai tisztaságú terméket nyerünk.
Példák
1. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol nátriumsó [(-)(la)-Na] aszimmetrikus szintézise 59 g (180 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazolt feloldottunk 200 ml etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,3 ml (17 mmol) vizet. Az így nyert elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 37 g (180 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot, 25 g (90 mmol) titán(IV)-izopropoxidot és 16 ml (90 mmol) Λ/,/V-diizopropil-etil-amint. Ezt követően 34 °C hőmérsékleten 90 perc alatt 30 ml (160 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet 120 perc alatt szobahőmérsékletre hűtöttük, majd kis mintát vettünk a királis és akirális kromatográfiás analízis céljára. A reakcióelegy 82% szulfoxidot tartalmazott, amelynek enantiomerfeleslege 87%-os volt. A reakcióelegyet meghígítottuk 60 ml izooktánnal és 40 ml etil-acetáttal, majd a terméket három alkalommal, összesen 480 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kiextraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük és 50 ml tömény ecetsavval semlegesítettük. Az extrakciót, bepárlást, nátrium-hidroxidos kezelést és kristályosítást magában foglaló feldolgozási eljárás után 32,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet, amely az akirális analízis szerint 95,2%-os tisztasággal és a királis elemzés szerint 99,8%-os enantiomerfelesleggel (e.e.) rendelkezett. A teljes kitermelés értéke 47,2% volt.
2. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfínil}-1H-benzimidazol f(+)-(la)J aszimmetrikus szintézise
1,5 ml (9,0 mmol) (+)-dietil-L-tartarát 10 ml toluollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 1,3 ml (4,5 mmol) titán(IV)-izopropoxidot és 41 ml (2,3 mmol) vizet. Az elegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 3,0 g (9 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-tio}-1H-benzimidazolt és 0,45 ml (2,6 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amint. Ezt követően 30 °C hőmérsékleten 1,8 ml (9,9 mmol) technikai minőségű 80%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertettük; ekkor az elegy 2,1% szulfidot, 8,8% szulfont és 86,8% olyan szulfoxidot tartalmazott, amely 74%-os enantiomerfelesleggel rendelkezett.
3. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilj-szulfinilj-IH-benzimidazol f(+)-(la)/ aszimmetrikus szintézise
4,2 g (20 mmol) (+)-dietil-L-tartarát, 2,9 g (10 mmol) titán(IV)-izopropoxid és etil-acetát elegyéhez hozzáadtunk 0,18 ml (10 mmol) vizet. Az oldatot 20 percen keresztül kevertettük, majd 0,31 g (3,1 mmol) kálium-hidrogén-karbonáttal és 1,8 ml (10 mmol) (α,α-dimetil6
HU 226 361 Β1 benzil)-hidroperoxiddal együtt hozzáadtunk 3,4 g (10 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-tio}-1 H-benzimidazolt. A hozzáadást szobahőmérsékleten hajtottuk végre. Másfél órával később HPLC analízist végeztünk, amely 63,3% mennyiségben egy 38,9%-os enantiomerfeleslegű szulfoxidot mutatott ki.
4. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfínil}-1H-benzimidazol nátriumsó [(-)-(la)Naj aszimmetrikus szintézise
8,5 ml (50 mmol) (+)-dietil-L-tartarát és 7,4 ml (25 mmol) titán(IV)-izopropoxld 250 ml metiléndikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 0,45 ml (25 mmol) vizet. Az elegyhez 20 perc elteltével hozzáadtunk 8,2 g (25 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazoltés 1,3 ml (7 mmol) W,N-diizopropil-etil-amint, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk 5,1 ml (28 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxid-oldatot, majd a reakcióelegyet 66 órán keresztül +2 °C hőmérsékleten tartottuk. A feldolgozás során a reakcióelegyhez hozzáadtunk kétszer 125 ml nátrium-hidroxid-oldatot, majd a vizes fázist ammónium-kloriddal semlegesítettük. A feldolgozás további részében extrakciót, bepárlást és gyorskromatográfiát végeztünk, majd nátrium-hidroxid hozzáadása után a nyersterméket kristályosítottuk. Ennek eredményeként 1,23 g mennyiségben (13,4%-os kitermeléssel) nyertük a királis analízis szerint 99,8%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) címvegyületet.
5. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfínil}-1H-benzimidazol /(-)-(la)7 aszimmetrikus szintézise
4,0 g (12,1 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimldazolt 12 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 50 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 0,17 ml (1,0 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 0,15 ml (0,50 mmol) titán(IV)izopropoxidot. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 50 percen keresztül kevertettük, majd körülbelül 30 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,085 ml (0,50 mmol)
N./V-diizopropÍI-etlI-amint. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 2,1 ml (11,9 mmol) 83%-os (α,α-dimetilbenzil)-hidroperoxidot, majd a reakcióelegyet 15 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 3,6% szulfidot, 2,7% szulfont és 93% mennyiségben egy 91 %-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. A terméket nem izoláltuk.
6. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol [(+)-(\a)] aszimmetrikus szintézise ml metilén-dikloridban feloldottunk 1,71 ml (10 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 1,5 ml (5 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az oldathoz keverés közben ml (5 mmol) vizet adtunk, majd az így nyert elegyet egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően az elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,65 g (5 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-tio}-1 H-benzimidazolt és 1,05 g (5,5 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. Az oldatot 90 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 42,8% szulfidot, 4,1% szulfont és 48,3% mennyiségben egy 43%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. A terméket nem izoláltuk.
7. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)matil]-szulfinil}-1H-benzimidazol [(+)-(\a)] aszimmetrikus szintézise
1,65 g (5 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt feloldottunk 50 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz keverés közben hozzáadtunk 1,71 ml (10 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot,
1,5 ml (5 mmol) titán(IV)-izopropoxidot és 90 ml (5 mmol) vizet. Az így nyert elegyet 20 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően az elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,05 g (5,5 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot, majd az oldatot 90 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 38,9% szulfidot, 8,4% szulfont és 47,6% mennyiségben egy 32%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. A terméket nem izoláltuk.
8. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol /(+)-(la)7 aszimmetrikus szintézise
0,5 g (1,5 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt 2,5 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 50 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 9,2 ml (0,5 mmol) vizet, 0,39 ml (2,3 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 0,27 ml (0,91 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 90 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd az oldat 0,25 ml-es részletét kémcsőbe helyeztük. A kémcsőbe bemértünk 25 ml 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. A nyers elegy csaknem azonnal 41% mennyiségben tartalmazta a kívánt szulfoxidot, amelynek optikai tisztasága (e.e.) 69,5% volt. A terméket nem izoláltuk.
9. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-matoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulfinH}-1H-benzimidazol nátriumsó f(-)-(la)NaJ aszimmetrikus szintézise
1,6 kg (5,0 mól) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt feloldottunk 7,5 liter etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadtunk 31 ml (1,7 mól) vizet. Az így nyert elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 860 ml (5,0 mól) (+)-dietil-L-tartarátot, 740 ml (2,5 mól) titán(IV)-izopropoxidot és 430 ml (2,5 mól) N,/V-diizopropil-etil-amint. Ezt követően
HU 226 361 Β1 perc alatt, 30 °C hőmérsékleten az elegyhez hozzáadtunk 830 ml (4,5 mól) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxidot. További egy óra elteltével 30 °C hőmérsékleten a reakció teljessé vált. A királis és az akirális kromatográfiás analízis azt mutatta, hogy az elegy 19% elreagálatlan szulfidot, 3,8% szulfont és 75% mennyiségben egy 80%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyet 10 ’C hőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk 1,5 liter izooktánt és 0,5 liter etil-acetátot, majd a terméket három alkalommal, összesen 14 liter 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kiextraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, majd 1,5 liter tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. A feldolgozás további részében extrakciót és bepárlást végeztünk, majd nátrium-hidroxid hozzáadása után a nyersterméket kristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,80 kg mennyiségben nyertük az akirális analízis szerint 99,3%-os tisztaságú és a királis analízis szerint 99,8%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) címvegyületet. A teljes kitermelés 44% volt.
10. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilj-szulfinilj-IH-benzimidazol nátriumsó [(+)(la)-NaJ aszimmetrikus szintézise
1,6 kg (5,0 mól) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazolt feloldottunk 6,1 liter etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadtunk 31 ml (1,7 mól) vizet. Az így nyert elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 860 ml (5,0 mól) (-)-dietil-D-tartarátot, 740 ml (2,5 mól) titán(IV)-izopropoxidot és 430 ml (2,5 mól) Λ/,/V-diizopropil-etil-amint. Ezt követően 25 perc alatt, 30 ’C hőmérsékleten az elegyhez hozzáadtunk 830 ml (4,5 mól) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxidot. További 30 perc elteltével 30 ’C hőmérsékleten a reakció teljessé vált. A királis és az akirális kromatográfiás analízis azt mutatta, hogy az elegy 71% mennyiségben egy 73%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyet 10 ’C hőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk 1,7 liter izooktánt, majd a terméket három alkalommal, összesen 14 liter 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal kiextraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, majd 1,5 liter tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. A feldolgozás további részében extrakciót és bepárlást végeztünk, majd nátrium-hidroxid hozzáadása után a nyersterméket kristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,45 kg mennyiségben nyertük az akirális analízis szerint 99,9%-os tisztaságú és a királis analízis szerint 99,8%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) címvegyületet. A teljes kitermelés 24,6% volt.
11. példa (+)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metilj-szulfinilj-IH-benzimidazol nátriumsó [(+)(la)-Naj aszimmetrikus szintézise 6,2 kg (18,8 mól) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazol 25 liter toluollal készített szuszpenzióját 54 ’C hőmérsékletre melegítettük. A felmelegített szuszpenzióhoz 54 ’C hőmérsékleten, keverés közben, 50 perc alatt hozzáadtunk 44 ml (2,4 mól) vizet, 2,35 kg (11,4 mól) (-)-dietil-D-tartarátot és 1,60 kg (5,6 mól) titán(IV)-izopropoxidot. Ezt követően a hőmérséklet értékét 30 ’C-ra állítottuk be, az oldathoz hozzáadtunk előbb 720 g (5,6 mól) /V,/V-diizopropil-etil-amint, majd 3,30 kg (18,2 mól) 83,5%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot, és a reakcióelegyet egy órán keresztül 30 ’C hőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 7% szulfidot, 1,2% szulfont és 90,6% mennyiségben egy 94,3%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 20 liter 12,5%-os ammónium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet háromszor 20 liter vizes ammónium-hidroxidoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, és hozzáadtunk 9 liter metil-izobutil-ketont. A vizes réteg pH-ját ecetsavval beállítottuk, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes réteget további 9 liter metil-izobutilketonnal extraháltuk. A nátriumsó előállításához az oldathoz hozzáadtunk 1,07 kg (13,2 mól) 49,6%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 70 liter acetonitrilt. Az oldatot betöményítettük: a termék kristályosodni kezdett. Ennek eredményeként 3,83 kg mennyiségben izoláltuk az omeprazol nátriumsó (+)-enantiomerjét, amelynek optikai tisztasága (e.e.) 96%-os volt.
12. példa (+)-5-Fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2-piridil]metilj-szulfinill-IH-benzimidazol [(+)-(\b)] aszimmetrikus szintézise
10,3 ml (60 mmol) (+)-dietil-L-tartarát és 60 ml metilén-diklorid elegyéhez keverés közben hozzáadtunk 8,9 ml (30 mmol) tltán(IV)-izopropoxidot és 0,54 ml (30 mmol) vizet. Az oldatot 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 9,9 g (30 mmol) 5-fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2-piridil]metil}-tio]-1H-benzimidazolt és 1,50 ml (8,7 mmol) N,Ndiizopropil-etil-amint. Ezt követően 6,0 ml (33 mmol) technikai minőségű 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk szobahőmérsékleten az elegyhez. Három óra elteltével az elegy egy 60%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) nyers szulfoxidot tartalmazott. Feldolgozás után a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így nyert terméket etanolból többször kristályosítottuk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben (11 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelynek enantiomerfeleslege 98,6%-os volt.
13. példa (-)-5-Fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2-piridil]metil}-szulfinil]- 1H-benzimidazol [(-)-(Ib)] aszimmetrikus szintézise
15,0 g (45 mmol) 5-fIuor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)2-piridil]-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt 50 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenziöhoz 50 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 34 ml (1,9 mmol) vizet, 1,60 ml (9,3 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 1,3 ml (4,5 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Ezt követően az elegyet 50 percen keresztül 40 ’C hőmérsékleten kever8
HU 226 361 Β1 tettük, majd hozzáadtunk 0,79 ml (4,5 mmol) A/,/V-diizopropil-etil-amint. A hőmérséklet értékét 35 °C-ra állítottuk be, majd 8,1 ml (45 mmol) 83%-os (α,α-dimetilbenzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 6,5% szulfidot, 2,7% szulfont és 90% mennyiségben egy 87,7%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az oxidáció ideje alatt kristályosodni kezdett terméket a reakcióelegyből kiszűrve izoláltuk. Ennek eredményeként 11,7 g mennyiségben nyertük a 98,8%-os enantiomerfeleslegű kívánt terméket. Az anyag 2,2% szulfidot és 0,9% szulfont is tartalmazott. Kitermelés: 71,2%.
14. példa (-)-5-Fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2-piridil]metil}-szulfinil]-1H-benzimidazol f(-)-(lb)J aszimmetrikus szintézise
5,0 g (15 mmol) 5-fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2piridilj-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt összekevertünk 30 ml toluollal. Az elegyhez hozzáadtunk 32 ml (1,8 mmol) vizet, 1,3 ml (7,6 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 0,90 ml (3,0 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 30 °C-ra hűtöttük. Ezt követően az oldathoz hozzáadtunk 2,8 ml (15 mmol) 80%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot. Az elegyet egy órán keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C-ra hűtöttük. Ezt követően 20 ml etil-acetátot adtunk az elegyhez, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 60 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, a vizes oldatot 17 ml tömény ecetsavval semlegesítettük, majd az elegyet négyszer 60 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékként kapott nyerstermék 59%-os enantiomerfelesleggel rendelkezett. Az olaj formájában kapott maradékot feloldottuk 8 ml acetonban. A képződött csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 1,6 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyületet. Az optikai tisztaság 87%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
15. példa (+)-5-Fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)-2-piridil]metil}-szulfinil]-1H-benzimidazol f(+)-(lb)7 aszimmetrikus szintézise
3,6 kg (10,9 mól) 5-fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)2-piridil]-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt 15 liter toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 40 ’C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 8,9 ml (0,49 mól) vizet, 460 g (2,2 mól) (+)-dietil-L-tartarátot és 310 g (1,09 mól) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 50 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 190 ml (1,09 mól) N,A/-diizopropil-etilamint. A hőmérsékletet 30 °C-ra állítottuk be, majd az elegyhez hozzáadtunk 2,0 kg (11 mól) 83%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot. Az oxidáció 30 perc alatt teljessé vált. A nyers elegy 8,9% szulfidot, 3,3% szulfont és 87% mennyiségben egy 86%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az oxidáció ideje alatt kristályosodni kezdett terméket a reakcióelegyből kiszűrve izoláltuk. Ennek eredményeként 2,68 kg mennyiségben nyertük a 96%-os enantiomerfeleslegű kívánt terméket. Az anyag 2,3% szulfidot és 1,7% szulfont is tartalmazott. A terméket metanol/toluol oldószerelegyböl átkristályosítottuk. Ily módon 1,66 kg mennyiségben (44%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket, amelynek optikai tisztasága 99,7% volt. Ez az anyag 0,1 %-nál kevesebb szulfidot és 0,3%-nál kevesebb szulfont tartalmazott.
16. példa (-)-5-Fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxl)-2-piridil]metil}-szulfinil]-1H-benzimidazol [(-)-(lb)] aszimmetrikus szintézise
3,6 kg (10,9 mól) 5-fluor-2-[{[4-(ciklopropil-metoxi)2-piridil]-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt 14,4 liter toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz 40 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 10 ml (0,55 mól) vizet, 460 g (2,2 mól) (-)-dietil-D-tartarátot és 310 g (1,09 mól) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 50 percen keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 190 ml (1,1 mól) A/,/S/-diizopropil-etilamint. A hőmérsékletet 35 °C-ra állítottuk be, majd az elegyhez hozzáadtunk 2,0 kg (11 mól) 83%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot. A reakcióelegyet egy órán keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertettük. A nyers elegy 8,7% szulfidot, 4,8% szulfont és 85% mennyiségben egy 78%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az oxidáció ideje alatt kristályosodni kezdett terméket a reakcióelegyből kiszűrve izoláltuk. Ennek eredményeként 2,78 kg mennyiségben nyertük a 97%-os enantiomerfeleslegű kívánt terméket. Az anyag 1,9% szulfidot és 2,5% szulfont is tartalmazott. A terméket metanol/toluol oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ily módon 1,67 kg mennyiségben (44%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket, amelynek optikai tisztasága 99,8% volt. Ez az anyag 0,1 %-nál kevesebb szulfidot és 0,6%-nál kevesebb szulfont tartalmazott.
17. példa (+)-5-(Metoxi-karbonil)-6-metil-2-{[(3,4-dimetoxi-2piridil)-metil]-szulflnil}-1H-benzímidazol f(+)-(lc)J aszimmetrikus szintézise
3,4 g (9,1 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt 20 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz hozzáadtunk 41 ml (2,3 mmol) vizet, 1,7 ml (10 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 1,3 g (4,6 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,78 ml (4,5 mmol) N,/\/-diízopropil-etil-amint. Az elegyet 30 °C-ra hűtöttük, majd 10 ml toluolt adtunk hozzá. Az így nyert elegyhez ezt követően hozzáadtunk 1,7 ml (9,2 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. Néhány perc elteltével további 70 ml toluolt adtunk a reakcióelegyhez, amelyet ezt követően egy órán át
HU 226 361 Β1 °C hőmérsékleten tartottunk. Ekkor az elegy 12,5% szulfidot, 3,5% szulfont és 84% mennyiségben egy 95,6%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a képződött csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyület nyerstermékét, amelynek optikai tisztasága 98,2%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
18. példa (-)-5-(Metoxi-karbonil)-6-matil-2-{[(3,4-dimetoxi-2piridil)-metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol f(-)-(lc)7 aszimmetrikus szintézise
8.6 ml (50 mmol) (-)-dietil-D-tartarát és 50 ml metilén-diklorid elegyéhez keverés közben hozzáadtunk
7,5 ml (25 mmol) titán(IV)-izopropoxidot és 0,45 ml (25 mmol) vizet. Az oldatot 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 9,3 g (25 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2-{[(3,4-dimetoxí-2-piridil)-metilJ-tio}-1 H-benzimidazolt és 1,25 ml (7,2 mmol) Λ/,Ν-diizopropil-etil-amint. Ezt követően
5,1 ml (27 mmol) technikai minőségű 80%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. A nyers elegy egy 71 %-os optikai tisztaságú (e.e.) nyers szulfoxidból állt. Feldolgozás után a nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metanol/metiléndiklorid oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így nyert terméket etanolból többször kristályosítottuk. Ennek eredményeként 2,9 g mennyiségben (30%-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet, amelynek enantiomerfeleslege 99,4%-os volt.
19. példa (-)-5-(Matoxi-karbonil)-6-metil-2-{[(3,4-dimetoxi-2piridil)-metil]-szulfinil}-1H -benzimidazol [(-)-(ic)] aszimmetrikus szintézise
4.7 g (12,5 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt feloldottunk 100 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 80 ml (4,5 mmol) vizet, 3,2 ml (19 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 2,2 ml (7,5 mmol) titán(IV)izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. 0,88 ml (5,0 mmol) N,A/-diizopropil-etil-amint adtunk az elegyhez, amelyet ezt követően 30 percen keresztül kevertettünk. Ezt követően 2,15 ml (12 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ekkor az elegy 23% szulfidot és 72% mennyiségben egy 88%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 100 ml metilén-dikloridot, majd a kapott oldatot három alkalommal, összesen 300 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 50 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. Ennek hatására fehér kristályok váltak ki az oldatból. A kristályokat kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 2,34 g mennyiségben (48%-os kitermeléssel) nyertük a
92%-os optikai tisztaságú (e.e.) kívánt vegyület fehér kristályait: a termék 1,5% szulfidot és 1,8% szulfont tartalmazott.
20. példa (+)-5-(Metoxi-karbonil)-6-metil-2-{[(3,4-dimetoxi-2piridil)-metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol [(+)-(\c)] aszimmetrikus szintézise
4,7 g (12,5 mmol) 5-(metoxi-karbonil)-6-metil-2{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt feloldottunk 100 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 80 ml (4,5 mmol) vizet, 3,2 ml (19 mmol) (+)dietil-L-tartarátot és 2,2 ml (7,5 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük.
1,1 ml (6,3 mmol) W,W-diizopropil-etil-amint adtunk az elegyhez, amelyet ezt követően 30 percen keresztül kevertettünk. Ezt követően 2,15 ml (12 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ekkor az elegy 19% szulfidot és 77% mennyiségben egy 90%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 100 ml metilén-dikloridot, majd a kapott oldatot három alkalommal, összesen 300 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 50 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. Ennek hatására fehér kristályok váltak ki az oldatból. A kristályokat kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként 3,29 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük a 93%-os optikai tisztaságú (e.e.) kívánt vegyület fehér kristályait; a termék 2,2% szulfidot és 0,9% szulfont is tartalmazott.
21. példa (-)-2-[([3-Metil-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-plridil]metilj-szulfinil]-1H -benzimidazol [(-)-(Id )J aszimmetrikus szintézise
2,1 g (6,0 mmol) 2-[{[3-metil-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-piridil]-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt feloldottunk 50 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk 65 ml (3,6 mmol) vizet, 2,6 ml (15,0 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 1,8 ml (6,0 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 1,05 ml (6,0 mmol) /V,N-diizopropiletil-amint és 1,1 ml (6,0 mmol) 80%-os (α,α-dimetilbenzil)-hidroperoxidot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor az elegy az akirális HPLC analízis alapján 11% szulfidot, 7% szulfont és 78% szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 50 ml toluolt, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 150 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml tömény ecetsavval semlegesítettük. A feldolgozás további részében extrakciót, bepárlást és gyorskromatográfiát végeztünk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben nyertük az akirális analí10
HU 226 361 Β1 zis szerint 99,9%-os tisztaságú és a királis analízis szerint 55%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) címvegyületet. A maradékot acetonitrillel kezeltük, amelynek eredményeként csapadék képződött. A csapadékot kiszűrtük, majd a szűrletet bepárolva egy fokozott optikai tisztaságú olajat nyertünk. Ezt az eljárási lépést kétszer megismételve olaj formájában és 0,63 g mennyiségben (29%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet, amelynek az optikai tisztasága 99,5% volt.
22. példa (+)-2-[{[3-Metil-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-piridil]metil}-szulfinil]-1H-benzimidazol [(+)-(\d)] aszimmetrikus szintézise
2.1 g (6,0 mmol) 2-[{[3-metil-3-(2,2,2-trifluor-etoxi)2-piridil]-metil}-tio]-1 H-benzimidazolt feloldottunk 50 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk 65 ml (3,6 mmol) vizet, 2,6 ml (15,0 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és
1,8 ml (6,0 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 1,05 ml (6,0 mmol) A/.W-diizopropil-etil-amint és 1,1 ml (6,0 mmol) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor az elegy az akirális HPLC analízis alapján 13% szulfidot, 8% szulfont és 76% szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 50 ml toluolt, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 150 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml tömény ecetsavval semlegesítettük. A feldolgozás további részében extrakciót, bepárlást és gyorskromatográfiát végeztünk. Ennek eredményeként 0,85 g mennyiségben nyertük az akirális analízis szerint 99,9%-os tisztaságú és a királis analízis szerint 46%-os enantiomerfeleslegű (e.e.) címvegyületet. A maradékot acetonitrillel kezeltük, amelynek eredményeként csapadék képződött. A csapadékot kiszűrtük, majd a szűrletet bepárolva egy fokozott optikai tisztaságú olajat nyertünk. Ezt az eljárási lépést kétszer megismételve olaj formájában és 0,31 g mennyiségben (14%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet, amelynek az optikai tisztasága 99,6% volt.
23. példa (-)-5-(Difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol f(-)-(le)/ aszimmetrikus szintézise
1.1 g (3,0 mmol) 5-(difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazolt feloldottunk 25 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 20 ml (1,1 mmol) vizet, 0,81 ml (4,7 mmol) (-)-dietil-Dtartarátot és 0,56 ml (1,9 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően előbb 0,22 ml (1,3 mmol) Λ/,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 0,57 ml (3,1 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet 21 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ekkor az elegy 10% szulfidot és 89% mennyiségben egy 86%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 25 ml metilén-dikloridot, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 300 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 25 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük, majd az elegyet háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldat betöményítése után maradékként kapott 1,16 g olajat feloldottuk 20 ml forró acetonitrilben. Az oldat szobahőmérsékletre történő lehűlése során fehér csapadék vált ki. A csapadékot kiszűrve 0,35 g mennyiségben (29%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. A szűrlet betöményítésével kisebb optikai tisztasággal a kívánt vegyület további 0,71 grammját izoláltuk. A kristályok optikai tisztasága 97,4%-os, míg a szűrlet optikai tisztasága 75%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
24. példa (+)-5-(Difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol /(+)-(le)7 aszimmetrikus szintézise
1.1 g (3,0 mmol) 5-(difluor-metoxi)-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridil)-metil]-tio}-1 H-benzimidazolt feloldottunk 25 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadtunk 20 ml (1,1 mmol) vizet, 0,81 ml (4,7 mmol) (+)-dietil-Ltartarátot és 0,56 ml (1,9 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően előbb 0,22 ml (1,3 mmol) /V,/V-diizopropil-etil-amint, majd 0,57 ml (3,1 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet 21 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltattuk. Ekkor az elegy 8% szulfidot és 92% mennyiségben egy 87%-os optikai tisztaságú (e.e.) szulfoxidot tartalmazott. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 25 ml metilén-dikloridot, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 300 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 25 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük, majd az elegyet háromszor 100 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldat betöményítése után maradékként kapott 0,86 g olajat feloldottuk 20 ml forró acetonitrilben. Az oldat szobahőmérsékletre történő lehűlése során fehér csapadék vált ki. A csapadékot kiszűrve 0,36 g mennyiségben (30%-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet. A szűrlet betöményítésével kisebb optikai tisztasággal a kívánt vegyület további 0,48 grammját izoláltuk. A kristályok optikai tisztasága 97,4%-os, míg a szűrlet optikai tisztasága 78%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
25. példa (-)-2-[{[4-(3-Metoxi-propoxi)-3-metil-2-piridil]-metil}szulfinil]-1H-benzimidazol /(-)-(lf)/ aszimmetrikus szintézise
2.1 g (6,3 mmol) 2-[{[4-(3-metoxl-propoxi)-3-metil-2piridil]-metil}-tio]-1H-benzimidazolt feloldottunk 50 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk 40 ml (2,2 mmol) vizet, 1,6 ml (9,4 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 1,1 ml
HU 226 361 Β1 (3,8 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,44 ml (2,6 mmol) N,/V-diizopropil-etilamint és 1,1 ml (6,0 mmol) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxidot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor az elegy az akirális HPLC analízis alapján 9% szulfidot, 4% szulfont és 86% szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 50 ml toluolt, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 150 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. A feldolgozási eljárás során extrakciót, bepárlást és gyorskromatográfiát alkalmazva 1,62 g mennyiségben nyertük az akirális analízis szerint 99,9%-os tisztaságú és a királis analízis alapján 90%-os enantiomerfelesleggel rendelkező címvegyületet. Az anyagot acetonitrillel kezelve csapadék vált ki. A csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Ennek eredményeként olaj formájában és 1,36 g mennyiségben (60%-os kitermeléssel) olyan címvegyületet nyertünk, amelynek optikai tisztasága 91,5%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
26. példa (+)-2-[{[4-(3-Metoxi-propoxi)-3-metil-2-piridil]-metil}szulfinil]-1H-benzimidazol 7(+)-(lf)7 aszimmetrikus szintézise
2,1 g (6,3 mmol) 2-[{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-2piridil]-metil}-tio]-1H-benzimidazolt feloldottunk 50 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadtunk 40 ml (2,2 mmol) vizet, 1,6 ml (9,4 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 1,1 ml (3,8 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,44 ml (2,6 mmol) N,N-diizopropil-etilamint és 1,1 ml (6,0 mmol) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxidot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkor az elegy az akirális HPLC analízis alapján 9% szulfidot, 4% szulfont és 85% szulfoxidot tartalmazott. Az elegyhez hozzáadtunk 50 ml toluolt, majd az így nyert oldatot három alkalommal, összesen 150 ml 12%-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal extraháltuk. Az egyesített vizes fázisokat 30 ml tömény ecetsav hozzáadásával semlegesítettük. A feldolgozási eljárás során extrakciót, bepárlást és gyorskromatográfiát alkalmazva 1,63 g mennyiségben nyertük az akirális analízis szerint 99,9%-os tisztaságú és a királis analízis alapján 91 %-os enantiomerfelesleggel rendelkező címvegyületet. Az anyagot acetonitrillel kezelve csapadék vált ki. A csapadékot kiszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Ennek eredményeként olaj formájában és 1,1 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) olyan címvegyületet nyertünk, amelynek optikai tisztasága 96,0%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
27. példa (-^-{P-fN-lzobutil-ti-metil-aminoj-benzilJ-szulfinil}benzimidazol f(-)-(lg)7 aszimmetrikus szintézise 2,0 g (6,1 mmol) 2-{[2-('N-izobutil-W-metil-amino)benzil]-tio}-benzimidazolt feloldottunk 6 ml toluolban. Az oldathoz 50 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 40 ml (2,2 mmol) vizet, 1,6 ml (9,3 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 1,1 ml (3,7 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az így nyert elegyet egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,53 ml (3,0 mmol) W,N-diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 30 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 1,1 ml (6,1 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 50 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegy analízise azt jelezte, hogy a képződött szulfoxid optikai tisztasága 92%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd kevés metilén-dikloriddal meghígítottuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként ammóniával telített 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert olajat szilikagélen ismételten kromatografáltuk, ekkor azonban eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet használtunk. Az optikai tisztaság növelése érdekében az olaj formájában és 1,6 g mennyiségben kapott nyersterméket kevés acetonitrillel kezeltük. A képződött 270 mg csapadékot kiszűrtük. A szűrletből eltávolítva az oldószert olaj formájában és 1,2 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyületet. Az anyag optikai tisztasága 96%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
28. példa (+)-2-{[2-(N-lzobutil-N-metil-amino)-benzil]-szulfinil}benzimidazol /(+)-(lg)7 aszimmetrikus szintézise 2,0 g (6,1 mmol) 2-{[2-('N-izobutil-W-metil-amino)-benzil]-tio}-benzimidazolt feloldottunk 6 ml toluolban. Az oldathoz 50 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 40 ml (2,2 mmol) vizet, 1,6 ml (9,3 mmol) (-)-dietilD-tartarátot és 1,1 ml (3,7 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az így nyert elegyet egy órán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,53 ml (3,0 mmol) Λ/,Ν-diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 30 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 1,1 ml (6,1 mmol) 80%-os (α,αdimetil-benzil)-hidroperoxidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 50 percen keresztül 30 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegy analízise azt jelezte, hogy a képződött szulfoxid optikai tisztasága 91 %-os enantiomerfeleslegnek felelt meg. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, majd kevés metilén-dikloriddal meghígítottuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként ammóniával telített 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert olajat 10:90 térfogatarányú etilacetát/hexán oldószereleggyel kezeltük. A képződött 140 mg csapadékot kiszűrtük. A szűrletből eltávolítva az oldószert olaj formájában és 0,95 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyületet. Az anyag optikai tisztasága 96%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
29. példa
2-{(4-Metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-9-il)-szulfinil}-1H-benzimidazol f(lh)7 két sztereoizomerjének aszimmetrikus szintézise Az alábbi példában a címvegyületnek a direkt fázison (szilikagélen) először eluálódó diasztereomerjét A
HU 226 361 Β1 diasztereomernek és a másodikként eluálódó diasztereomerjét B diasztereomernek nevezzük.
Szintézis
0,51 g (1,57 mmol) 2-{(4-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro5H-ciklohepta/toJ-piridin-9-il)-tio}-1 H-benzimidazol racém keveréket 20 ml toluolban szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadtunk 0,34 g (1,6 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot, 7 ml (0,4 mmol) vizet és 0,22 g (0,78 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 50 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd szobahőmérsékleten hozzáadtunk 100 mg (0,78 mmol) /V,N-diizopropil-etil-amint. Az így nyert elegyhez ezt követően szobahőmérsékleten, 5 perc alatt hozzáadtunk 0,33 g (160 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot, majd a reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A nyers elegyben a címvegyület sztereoizomer-összetétele a következő volt. Az A és B diasztereomerek aránya - az előbbi sorrendnek megfelelően - 4:3 volt. Az A diasztereomer (-)-enantiomernek az optikai tisztasága 76%-os enantiomerfeleslegnek, míg a B diasztereomer (+)-enantiomernek az optikai tisztasága 68%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg. A termékelegyet háromszor 25 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot gyorskromatografáltuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid—>5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként szirup formájában és 0,25 g mennyiségben (47%-os kitermeléssel) nyertük az enantiomeresen feldúsított diasztereomer szulfoxidot.
A diasztereomerek elválasztása
Egy ismételt kromatográfiás lépés (eluens: metiléndiklorid—>5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradiens) eredményeként elválasztottuk a két diasztereomert. Az A diasztereomer (-)-enantiomert szirup formájában és 0,14 g mennyiségben nyertük, és optikai tisztasága 77%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg. A B diasztereomer (+)-enantiomert ugyancsak szirup formájában és 0,085 g mennyiségben nyertük, és ennek az optikai tisztasága 68%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg, ugyanakkor azonban a B diasztereomert hozzávetőleg 10% A diasztereomer szennyezte.
Optikai tisztítás
Az A diasztereomer (-)-enantiomer optikai tisztaságát a következő módon növeltük. Az enantiomeresen feldúsított 0,14 g A diasztereomerhez hozzáadtunk körülbelül 2 ml acetonitrilt. Az elegyet egy éjszakán át kevertettük, majd a képződött (csaknem racém A diasztereomerből álló) csapadékot kiszűrtük, és a szűrletből filmbepárlással eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként szirup formájában és 85 mg mennyiségben olyan A diasztereomer (-)-enantiomert nyertünk, amelynek optikai tisztasága 88%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg. Hasonló módon fokoztuk a B diasztereomer (+)-enantiomer optikai tisztaságát is. Az enantiomeresen feldúsított 0,085 g B diasztereomerhez hozzáadtunk körülbelül 2 ml acetonitrilt. Az elegyet egy éjszakán át kevertettük, majd a képződött csapadékot kiszűrtük, és a szűrletből filmbepárlással eltávolítottuk az oldószert. Ennek eredményeként 0,050 g mennyiségben olyan S diasztereomer (+)-enantiomert nyertünk, amelynek optikai tisztasága 95%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
30. példa (-)-5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]-szulflnil}-piridimidazol és nátriumsója 5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiljtioj-piridimidazolt (olvadáspont: 154-155 °C) a 11. példában megadottakhoz hasonlóan reagáltatunk (-)-dietil-L-tartarát és titán(IV)-izopropoxid alkalmazásával. A címvegyületet (olvadáspont: 127 °C), illetve nátriumsóját nyerjük.
A kiindulási anyag ismert, és azt ismert módon, 2-merkapto-5-metoxi-piridimidazolnak 2-klór-metil-3,5dimetil-4-metoxi-piridin-hidrokloriddal való reagáltatásával állíthatjuk elő.
A) összehasonlító példa
5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiljtio}-1 Η-benzlmidazol semleges körülmények között terc-butil-hidroperoxlddal végzett oxidációja. [Az eljárás az Euro. J. Biochem., 166, 453-^459 (1987)nél alkalmazott és a J. Am. Chem. Soc., 106, 8188 (1984) cikkben leírt eljárásnak felel meg.]
1,7 ml (10 mmol) (+)-dietil-L-tartarát és 1,5 ml (5 mmol) titán(IV)-izopropoxid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 90 ml (5 mmol) vizet. Húsz perccel később a reakcióelegyben feloldottunk 6,6 g (5 mmol) 5-metoxi-2{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}-1H-benzimidazolt, majd az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtöttük. A lehűtött oldathoz hozzáadtunk 1,8 ml (5,5 mmol) 3 M toluolos ferc-butil-hidroperoxidot, majd az elegyet 120 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten tartottuk. Ekkor az elegy 28% szulfidot (kiindulási anyagot), 8,6% szulfont, 30,6% (-)-enantiomer szulfoxidot és 26,7% (+)-enantiomer szulfoxidot tartalmazott (azaz az enantiomerfelesleg értéke 4% volt).
B) összehasonlító példa
5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]tio}-1 H-benzimidazol (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxid alkalmazásával-22 °C hőmérsékleten, bázis hozzáadása nélkül végzett oxidációja. [Az alkalmazott eljárás a Tetrahedron, 43, 5135 (1987) szakirodalmi helyen került ismertetésre.]
A kísérletet az A) összehasonlító példában ismertetett körülményeknek megfelelően hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben a ferc-butil-hidroperoxid helyett (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot alkalmaztunk. Miután a reakcióelegyet 120 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten tartottuk, az elegy 29% szulfidot, 3,8% szulfont, 29,1% (-)-enantiomer szulfoxidot
HU 226 361 Β1 és 35,5% (+)-enantiomer szulfoxidot tartalmazott (azaz az enantiomerfelesleg értéke 10% volt).
C) összehasonlító példa
5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metiljtio}-1H-benzimidazol semleges körülmények között (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxid alkalmazásával végzett oxidációja
8,5 ml (50 mmol) (+)-dietil-L-tartarát és 7,4 ml (25 mmol) titán(IV)-izopropoxid 50 ml metiléndikloriddal készrtett oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtunk 450 ml (25 mmol) vizet. Húsz perccel később a reakcióelegyhez hozzáadtunk 8,2 g (25 mmol) 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]-tio}1 H-benzimidazolt, majd az elegyet három részre osztottuk. Az egyik részhez szobahőmérsékleten hozzáadtunk 1,7 ml (9,2 mmol) 80%-os (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxid-oldatot, majd a reakcióelegyből 200 perccel később mintát vettünk. Az elegy 29,4% szulfidot, 6,3% szulfont, 22,0% (-)-enantiomer szulfoxidot és 35% (+)-enantiomer szulfoxidot tartalmazott (azaz az enantiomerfelesleg értéke 23% volt).
D) összehasonlító példa
5-Metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)-metil]tio}-1H-benzimidazol az egyik találmány szerinti eljárásnak megfelelően (α,α-dimetil-benzil)hidroperoxid alkalmazásával, bázis hozzáadása mellett végzett oxidációja
A kísérletet ugyanolyan körülmények között hajtottuk végre, mint amelyeket a C) összehasonlító példa során alkalmaztunk, azzal a további jellemzővel, hogy az (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxiddal együtt egy ekvivalens N,A/-diizopropil-etil-amint is hozzáadtunk a reakcióelegyhez. Kétszáz perc elteltével az elegy 17,2% szulfidot, 3,5% szulfont, 8,7% (-)-enantiomer szulfoxidot és 69,3% (+)-enantiomer szulfoxidot tartalmazott (azaz az enantiomerfelesleg értéke 78% volt).
E) összehasonlító példa (+)-2-{[5-(3,5-Dimetil-1-pirazolil)-pentil]-szulfínil}4,5-difenil-imidazol aszimmetrikus szintézise
0,8 g (1,9 mmol) 2-{[5-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-pentil]-tio}-4,5-difenil-imidazolt feloldottunk 20 ml toluolban. Az oldatot rotációs vákuumbepárlón fele térfogatára betöményítettük. Az így nyert elegyhez a következő sorrendben hozzáadtunk 20 ml (1,1 mmol) vizet, 1,0 g (4,8 mmol) (+)-dietil-L-tartarátot és 0,54 g (1,9 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,25 g (1,9 mmol) Λ/,/V-diizopropil-etil-amint. Ezt követően az elegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,36 g (1,9 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkorra a reakció befejeződött. Az oldatot 2 ml vízzel mostuk, majd a szerves réteget betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metiléndiklorid—>5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet, amelynek optikai tisztasága 87%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
F) összehasonlító példa (-)-2-{[5-(3,5-Dimetil-1-pirazolil)-pentil]szulfinil}-4,5-difenil-imidazol aszimmetrikus szintézise
1,5 g (3,6 mmol) 2-{[5-(3,5-dimetil-1-pirazolil)-pentil]-tio}-4,5-difenil-imidazolt feloldottunk 40 ml toluolban. Az oldatot rotációs vákuumbepárlón fele térfogatára betöményítettük. Az így nyert elegyhez a következő sorrendben hozzáadtunk 38 ml (2,1 mmol) vizet, 1,85 g (9,0 mmol) (-)-dietil-D-tartarátot és 1,01 g (3,6 mmol) titán(IV)-izopropoxidot. Az elegyet 60 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertettük, majd két részre osztottuk. Ezt követően az elegy egyik feléhez hozzáadtunk 0,23 g (1,9 mmol) N,W-diizopropiletil-amint. Ezt követően az elegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd hozzáadtunk 0,35 g (1,8 mmol) 80%-os (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxidot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ekkorra a reakció befejeződött. Az oldatot 2 ml vízzel kevertettük, majd a szerves réteget betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-diklorid->5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószergradienst alkalmaztunk. Ennek eredményeként olaj formájában és 0,65 g mennyiségben nyertük a címvegyületet, amelynek optikai tisztasága 92%-os enantiomerfeleslegnek felelt meg.
Következtetések
A példák azt mutatják, hogy a legnagyobb enantiomerfelesleget akkor érhetjük el, ha az eljárás során a találmány szerinti megoldás valamennyi jellemzőjét figyelembe vesszük, illetve alkalmazzuk. A találmány szerinti megoldás egyik jellemzője, miszerint az oxidáció során bázist alkalmazunk, alapvető fontosságú a nagy enantioszelektivitáshoz. Nagy enantiomerfelesleget érhetünk el akkor is, ha a találmány szerinti megoldás egy másik jellemzőjének megfelelően a királis titánkomplex előállítása során megváltoztatjuk a komponenseknek a reakcióedénybe történő beadagolás! sorrendjét, illetve módosítjuk a reakcióidőt és/vagy a reakció-hőmérsékletet. A királis titánkomplex előállítását előnyösen a prokirális szulfid jelenlétében, valamint magasabb hőmérsékleten és megnyújtott reakcióidő mellett hajtjuk végre.
A példákban és az összehasonlító példákban megadott enantiomerfeleslegek meghatározása
A fenti példákban megadott enantiomerfelesleg-érték az előállított enantiomerek egymáshoz viszonyított (relatív) mennyiségeit jelzi. Az értéket a két enantiomer relatív százalékai közötti eltérésként definiálhatjuk. Például ha a képződött szulfoxid (-)-enantiomerjének szá14
HU 226 361 Β1 zalékos értéke 97,5%, és a (+)-enantiomer százalékos értéke 2,5%, akkor az enantiomerfelesleg értéke 95% a (-)-enantiomerre nézve.
Az előállított szulfoxidok enantiomeres összetételét királis nagy hatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) útján, Chiralpak AD Column® vagy Chiral AGP Column® kolonna alkalmazásával határoztuk meg. Az egyes vegyületek esetén a következő körülményeket használtuk.
(la) képletű vegyület
Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (100 ml), etanol |
Áramlási sebesség: | (100 ml) és ecetsav (10 ml) 0,5 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 302 nm |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 4,0 perc |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 5,8 perc |
(Ib) képletű vegyület Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (125 ml), |
Áramlási sebesség: | izopropil-alkohol (25 ml), etanol (50 ml) és ecetsav (30 ml) 0,4 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 287 nm |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 6,5 perc |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 13,8 perc |
(le) képletű vegyület Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (100 ml), etanol |
Áramlási sebesség: | (100 ml) és ecetsav (10 ml) 0,4 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 300 nm |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 6,4 perc |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 9,4 perc |
(Id) képletű vegyület Kolonna: | Chiral AGP 100*4,0 mm |
Eluens: | nátrium-foszfát-puffer |
Áramlási sebesség: | (pH=7,0) 1=0,025 (500 ml) és acetonitril (70 ml) 0,5 ml/perc |
Injektált térfogat: | 20 ml |
Hullámhossz: | 210 nm |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 6,2 perc |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 7,2 perc |
(le) képletű vegyület
Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (150 ml), etanol |
Áramlási sebesség: | (50 ml) és ecetsav (10 ml) 0,5 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 290 nm |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 9,5 perc |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 13,3 perc |
(If) képletű vegyület | |
Kolonna: | Chiral AGP 100*4,0 mm |
Eluens: | nátrium-foszfát-puffer |
Áramlási sebesség: | (pH=7,0) 1=0,025 (430 ml) és acetonitril (70 ml) 0,5 ml/perc |
Injektált térfogat: | 20 ml |
Hullámhossz: | 210 nm |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 4,1 perc |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 6,8 perc |
(lg) képletű vegyület | |
Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (200 ml) és etanol |
Áramlási sebesség: | (50 ml) 0,5 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 285 nm |
(-)-Enantiomer retenciós idő: | 9,0 perc |
(+)-Enantiomer retenciós idő: | 9,8 perc |
(Ih) képletű vegyület | |
Kolonna: | Chiralpak AD 50*4,6 mm |
Eluens: | izohexán (150 ml) és |
Áramlási sebesség: | izopropil-alkohol (50 ml) 0,4 ml/perc |
Injektált térfogat: | 50 ml |
Hullámhossz: | 285 nm |
A diasztereomer (-)-enantiomer retenciós idő: 6,9 perc A diasztereomer (+)-enantiomer retenciós idő: 8,1 perc S diasztereomer (+)-enantiomer retenciós idő: 8,8 perc B diasztereomer (-)-enantiomer retenciós idő: 11,0 perc
Az (Ih) képletű vegyületnek a direkt fázison [akirális szilikagélen (lásd később)] először eluálódó diasztereomerjét nevezzük A diasztereomernek, és a másodikként eluálódó diasztereomerjét nevezzük B diasztereomemek.
E) és F) összehasonlító példa
Az E) és F) összehasonlító példában a termékek enantiomer-összetételét királis HPLC útján, a következő paraméterek alkalmazásával határoztuk meg.
HU 226 361 Β1
Chiralpak AD 50*4,6 mm izohexán (200 ml), etanol (5 ml) és ecetsav (10 ml) 1,0 ml/perc 50 ml
280 nm
13,5 perc
Kolonna:
Eluens:
Áramlási sebesség:
Injektált térfogat:
Hullámhossz:
(+)-Enantiomer retenciós idő:
(-)-Enantiomer retenciós idő: 17,3 perc
Megjegyzendő, hogy az omeprazol vagy alkálifémsóinak egyedi enantiomerjeire vonatkozó példák esetén az omeprazol-nátriumsó egyedi enantiomer formájának az optikai forgatása vízben mérve ellentétes azzal az optikai forgatással, amelyet akkor nyerünk, ha a vegyületet semleges formájában kloroform oldószerben mérjük.
Claims (23)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás egy (I) általános képletű szulfoxid amelynek képletébenHet-ι jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; Het2 jelentése (c) általános képletű vagy (d) képletű csoport; ésX jelentése (e) általános képletű csoport; aholR-!, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkil-tio-csoport, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxicsoport, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, halogénatom, fenil-alkilés fenil-alkoxi-csoport;R4 és R5 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom és alkilcsoport;R6' jelentése hidrogénatom,R6-R9 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;Rio jelentése hidrogénatom vagy az R3 szubsztituenssel együtt alkilénláncot képez; valamint ahol az alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, vagy ciklusos alkilcsoportokat tartalmazhatnak vagy alkálifémsójának egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában történő enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Heti-X-S-Het2 (II) általános képletű prokirális szulfidot - amelynek képletében Heti, Het2 és X jelentése a tárgyi körben meghatározott szerves oldószerben oxidálószerrel, királis titánkomplex és bázis jelenlétében oxidálunk, és adott esetben az így nyert szulfoxidot szokásos módszerek alkalmazásával átalakítjuk gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
- 2. Eljárás (I) általános képletű szulfoxid amelynek képletébenHeti jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; Het2 jelentése (c) általános képletű vagy (d) képletű csoport; ésX jelentése (e) általános képletű csoport; aholRí, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkil-tio-csoport, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxi5 csoport, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, halogénatom, fenil-alkilés fenil-alkoxi-csoport;R4 és R5 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom és alkilcsoport;10 Rg’ jelentése hidrogénatom;Rg-Rg jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;15 Ri0 jelentése hidrogénatom vagy az R3 szubsztituenssel együtt alkilénláncot képez; valamint ahol az alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, vagy ciklusos alkilcsoportokat tartalmaz20 hatnak - egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában történő enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Heti-X-S-Het2 (II) általános képletű prokirális szulfidot - amelynek képletében Heti, Het2 és X jelentése a tárgyi körben25 meghatározott - egy szerves oldószerben, a prokirális szulfid jelenlétében előállított királis titánkomplex és adott esetben egy bázis jelenlétében egy oxidálószerrel oxidálunk, és adott esetben az így nyert szulfoxidot szokásos módszerek alkalmazásával átalakítjuk egy30 gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
- 3. Eljárás (I) általános képletű szulfoxid amelynek képletébenHeti jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; Het2 jelentése (c) általános képletű vagy (d) képletű35 csoport; ésX jelentése (e) általános képletű csoport; aholRí, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkil-tio-csoport, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxi40 csoport, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, halogénatom, fenil-alkilés fenil-alkoxi-csoport;R4 és R5 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom és alkilcsoport;45 Rg’ jelentése hidrogénatom,Rg-Rg jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;50 Ri0 jelentése hidrogénatom vagy az R3 szubsztituenssel együtt alkilénláncot képez; valamint ahol az alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, vagy ciklusos alkilcsoportokat tartalmaz55 hatnak egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában történő enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy egy Heti-X-S-Het2 (II) általános képletű prokirális szulfidot - amelynek képletében60 Heti, Het2 és X jelentése a tárgyi körben meghatáro16HU 226 361 Β1 zott - egy szerves oldószerben egy oxidálószerrel és egy királis titánkomplex jelenlétében oxidálunk, adott esetben egy bázis jelenlétében, ahol a titánkomplexet a prokirális szulfid jelenlétében 30-70 °C-ra emelt hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő, 1-5 óra alatt állítjuk elő, és adott esetben az így nyert szulfoxidot szokásos módszerek alkalmazásával átalakítjuk gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
- 4. Eljárás (I) általános képletű szulfoxid amelynek képletébenHet1 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; Het2 jelentése (c) általános képletű vagy (d) képletű csoport; ésX jelentése (e) általános képletű csoport; aholRí, R2 és R3 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkil-tio-csoport, adott esetben fluoratommal szubsztituált alkoxicsoport, alkoxi-alkoxi-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolinocsoport, halogénatom, fenil-alkilés fenil-alkoxi-csoport;R4 és R5 jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom és alkilcsoport;R6' jelentése hidrogénatom;Rg-Rg jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, halogén-alkoxi-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoport;R10 jelentése hidrogénatom vagy az R3 szubsztituenssel együtt alkilénláncot képez; valamint ahol az alkilcsoportok, alkoxicsoportok és ezek részei 1-9 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok lehetnek, vagy ciklusos alkllcsoportokat tartalmazhatnak egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában történő enantioszelektív előállítására, azzal jellemezve, hogy egy He^-X-S-He^ (II) általános képletű prokirális szulfidot - amelynek képletében Heti, Het2 ®s X jelentése a tárgyi körben meghatározottszerves oldószerben oxidálószerrel és királis titánkomplex jelenlétében oxidálunk, adott esetben bázis jelenlétében, ahol a titánkomplexet a prokirális szulfid jelenlétében és 30-70 °C-ra emelt hőmérsékleten és/vagy megnyújtott reakcióidő, 1-5 óra alatt állítjuk elő, és adott esetben az így nyert szulfoxidot szokásos módszerek alkalmazásával átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárással egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában olyan (Γ) általános képletű szulfoxidokat állítunk elő, amelyek képletébenAr jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport; és R1-R10 jelentése azonos az 1-4. igénypontok bármelyikében meghatározottakkal.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárással egyedi enantiomerként vagy egy enantiomerben feldúsított formában egy (la). (Ib), (le). (Id), (le), (If), (lg) vagy (Ih) képletű szulfoxidot állítunk elő.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű prokirális szulfidot oxidálószerként (a,a-dimetil-benzil)-hidroperoxiddal oxidáljuk.
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a titánkomplexet egy titán(IV)vegyületből állítjuk elő.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a titán(IV)vegyület egy titán( IV)-alkoxid.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a titán(IV)-alkoxid titán(IV)-izopropoxid.
- 11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a titánkomplexben lévő királis ligandum egy egyenes vagy elágazó láncú dihidroxi-alkán vagy egy aromás diói.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis diói a borkősavnak egy királis észtere.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis észter (+)-dietil-L-tartarát vagy (-)-dietil-D-tartarát.
- 14. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a királis titánkomplex mennyisége 0,05-0,50 ekvivalens.
- 15. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót 20 °C és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
- 16. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer toluol vagy etil-acetát.
- 17. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidációt egy szerves bázis jelenlétében végezzük.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázis egy amin.
- 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az amin trietil-amin vagy Ν,/V-diizopropil-etilamin.
- 20. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás magában foglalja a képződött termék vizes ammónium-hidroxid-oldattal végzett kezelésének lépését is.
- 21. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás magában foglalja a képződött nyerstermék kristályosítási lépéseit is.
- 22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (+)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
- 23. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (-)-5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil2-piridil)-metil]-szulfinil}-1/-/-benzimidazol vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9402510A SE504459C2 (sv) | 1994-07-15 | 1994-07-15 | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
PCT/SE1995/000818 WO1996002535A1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-03 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT76642A HUT76642A (en) | 1997-10-28 |
HU226361B1 true HU226361B1 (en) | 2008-09-29 |
Family
ID=20394753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9700108A HU226361B1 (en) | 1994-07-15 | 1995-07-05 | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5948789A (hu) |
EP (1) | EP0773940B2 (hu) |
JP (1) | JP3795917B2 (hu) |
KR (1) | KR100356252B1 (hu) |
CN (1) | CN1070489C (hu) |
AR (1) | AR003443A1 (hu) |
AT (1) | ATE242233T1 (hu) |
AU (1) | AU688074B2 (hu) |
BR (1) | BR9508292A (hu) |
CA (1) | CA2193994C (hu) |
CZ (1) | CZ297987B6 (hu) |
DE (1) | DE69530987T3 (hu) |
DK (1) | DK0773940T4 (hu) |
DZ (1) | DZ1911A1 (hu) |
EE (1) | EE03354B1 (hu) |
EG (1) | EG24534A (hu) |
ES (1) | ES2199998T5 (hu) |
FI (2) | FI117672B (hu) |
HK (1) | HK1008331A1 (hu) |
HR (1) | HRP950401B1 (hu) |
HU (1) | HU226361B1 (hu) |
IL (1) | IL114477A (hu) |
IS (1) | IS1772B (hu) |
MA (1) | MA23611A1 (hu) |
MX (1) | MX9700358A (hu) |
MY (1) | MY113180A (hu) |
NO (1) | NO312101B1 (hu) |
NZ (1) | NZ289959A (hu) |
PL (1) | PL186342B1 (hu) |
PT (1) | PT773940E (hu) |
RU (1) | RU2157806C2 (hu) |
SA (1) | SA95160294B1 (hu) |
SE (1) | SE504459C2 (hu) |
SI (1) | SI0773940T2 (hu) |
SK (1) | SK284059B6 (hu) |
TN (1) | TNSN95081A1 (hu) |
TR (1) | TR199500861A2 (hu) |
TW (1) | TW372971B (hu) |
UA (1) | UA47409C2 (hu) |
WO (1) | WO1996002535A1 (hu) |
YU (1) | YU49475B (hu) |
ZA (1) | ZA955724B (hu) |
Families Citing this family (153)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US6875872B1 (en) | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
SE510650C2 (sv) | 1997-05-30 | 1999-06-14 | Astra Ab | Ny förening |
US6747155B2 (en) | 1997-05-30 | 2004-06-08 | Astrazeneca Ab | Process |
SE510643C2 (sv) * | 1997-06-27 | 1999-06-14 | Astra Ab | Termodynamiskt stabil omeprazol natrium form B |
NZ502642A (en) * | 1997-07-03 | 2002-06-28 | Du Pont Pharm Co | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
SE9704183D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New process |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
EP1073332A4 (en) * | 1998-04-30 | 2005-06-15 | Sepracor Inc | R-RABEPRAZOL COMPOSITIONS AND METHODS |
WO1999055158A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | S-rabeprazole compositions and methods |
US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
CN1087739C (zh) * | 1998-12-28 | 2002-07-17 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物的包结拆分制备法 |
SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
PT1191025E (pt) | 1999-06-30 | 2005-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Cristais de lansoprazol |
AU6727700A (en) * | 1999-08-25 | 2001-03-19 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of optically active sulfoxide derivatives |
US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
US6369087B1 (en) | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
DE60124692T2 (de) | 2000-04-28 | 2007-09-13 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung von optisch-aktiven sulfoxid-derivaten |
KR100869677B1 (ko) | 2000-05-15 | 2008-11-21 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 결정의 제조방법 |
ES2521690T3 (es) * | 2000-05-15 | 2014-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol |
US7271182B2 (en) | 2000-08-04 | 2007-09-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
PT1337525E (pt) | 2000-12-01 | 2011-09-01 | Takeda Pharmaceutical | Processo para a cristalização de (r)- ou (s)-lansoprazole |
JP2004536049A (ja) * | 2001-04-13 | 2004-12-02 | アプシンターム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | スルフィンアミドおよびスルホキシドの製造方法 |
GB2376231A (en) * | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
ES2286408T3 (es) * | 2002-03-05 | 2007-12-01 | Astrazeneca Ab | Sales de alquilamonio de omeprazol e esomeprazol. |
WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
EP1515963B1 (en) * | 2002-06-27 | 2007-02-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
EP2596792A1 (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
EA200500673A1 (ru) | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
KR101169471B1 (ko) * | 2002-12-06 | 2012-07-30 | 니코메드 게엠베하 | (s)-판토프라졸의 제조 방법 |
BRPI0310118B1 (pt) * | 2002-12-06 | 2015-10-20 | Altana Pharma Ag | processo para a preparação de inibidores de bomba de próton (ppi) opticamente puro possuindo uma estrutura de sulfinila |
FR2848555B1 (fr) | 2002-12-16 | 2006-07-28 | Negma Gild | Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique |
AR046245A1 (es) * | 2002-12-16 | 2005-11-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Sales de calcio de rabeprazol |
WO2004056804A2 (en) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
EP1583507A2 (en) * | 2003-01-07 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
EP1606279A1 (en) * | 2003-02-28 | 2005-12-21 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Polymorphs of s-omeprazole |
ES2245277T1 (es) * | 2003-03-12 | 2006-01-01 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion. |
US7608625B2 (en) * | 2003-03-13 | 2009-10-27 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method for treating bruxism and bruxism-related diseases |
EP1608649A2 (fr) * | 2003-03-28 | 2005-12-28 | Sidem Pharma SA | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes. |
FR2852956B1 (fr) * | 2003-03-28 | 2006-08-04 | Negma Gild | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
WO2004099181A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
US7683177B2 (en) | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
SE0302382D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
AU2003288703A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-24 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
DK1740571T3 (da) * | 2004-04-28 | 2009-11-02 | Hetero Drugs Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af pyridinylmethyl-1H-benzimidazolforbindelser i enantiomerisk beriget form eller som enkelte enantiomerer |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
ATE456566T1 (de) * | 2004-05-28 | 2010-02-15 | Hetero Drugs Ltd | Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden |
CA2568652A1 (en) * | 2004-06-02 | 2005-12-15 | Altana Pharma Ag | Process for the preparation of pyridin-2-ylmethylsulphinyl-1h-benzimidazol compounds |
EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
CN1972928A (zh) * | 2004-06-24 | 2007-05-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备依美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
US20080249134A1 (en) * | 2004-06-24 | 2008-10-09 | Ursula Hohlneicher | New Esomeprazole Sodium Salt Crystal Modification |
FR2876101B1 (fr) * | 2004-10-05 | 2007-03-02 | Sidem Pharma Sa Sa | Procede de preparation enantioselective de derives de sulfoxydes |
ATE443051T1 (de) * | 2004-10-11 | 2009-10-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung substituierter sulfoxide |
US7592111B2 (en) * | 2004-11-05 | 2009-09-22 | Xerox Corporation | Imaging member |
CN101098867B (zh) * | 2005-03-25 | 2010-08-11 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 取代的亚砜类化合物和其制备方法及用途 |
JP4837722B2 (ja) * | 2005-03-25 | 2011-12-14 | リブゾン ファーマシューティカル グループ インク. | 置換スルホキシド化合物、その調製方法、およびその使用方法 |
RU2007145207A (ru) * | 2005-05-06 | 2009-06-20 | Гленмарк Фармасьютикалз Лимитед (In) | Стронциваемая соль эзомепразола, способ ее получения и содержащее ее фармацевтические композиции |
US8247566B2 (en) * | 2005-06-08 | 2012-08-21 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
DE102005061720B3 (de) * | 2005-12-22 | 2006-10-19 | Ratiopharm Gmbh | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
EP1973896B1 (en) | 2005-12-28 | 2009-04-15 | Union Quimico-Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
CN1810803B (zh) * | 2006-02-17 | 2010-11-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 高对映体选择性制备(s)-奥美拉唑的方法 |
US7579476B2 (en) * | 2006-02-24 | 2009-08-25 | Praktikatalyst Pharma, Llc | Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals |
US8063074B2 (en) * | 2006-05-04 | 2011-11-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of esomeprazole sodium |
US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
MX2008016196A (es) | 2006-07-05 | 2009-01-20 | Lupin Ltd | Proceso para la preparacion de enantiomeros opticamente puros u opticamente enriquecidos de compuestos de sulfoxido. |
US8173818B2 (en) | 2006-08-08 | 2012-05-08 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing sulphoxide compounds |
WO2008047681A1 (fr) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique |
JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
CA2678702A1 (en) | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Cipla Limited | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
EP2152691B1 (en) * | 2007-06-07 | 2011-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for preparing an optically active proton pump inhibitor |
CN101323609B (zh) * | 2007-06-15 | 2013-05-01 | 成都福瑞生物工程有限公司 | 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 |
EP2203441A4 (en) * | 2007-10-03 | 2012-02-15 | Ipca Lab Ltd | PROCESS FOR OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE COMPOUNDS |
WO2009047775A2 (en) | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
KR20170097787A (ko) | 2007-10-12 | 2017-08-28 | 다케다 파마슈티칼스 유에스에이, 인코포레이티드 | 음식 섭취와 관계없이 위장 장애를 치료하는 방법 |
FR2925899B1 (fr) * | 2007-12-27 | 2012-12-21 | Sidem Pharma Sa | Procede de preparation enantioselective de sulfoxydes. |
CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
PT2262790T (pt) | 2008-03-10 | 2017-07-18 | Takeda Pharmaceuticals Co | Cristal de composto de benzimidazole |
MX2010010049A (es) * | 2008-03-18 | 2010-10-04 | Reddys Lab Ltd Dr | Proceso y polimorfos de dexlansoprazol. |
CN101538264A (zh) * | 2008-03-19 | 2009-09-23 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 手性亚砜类化合物的制备新方法 |
WO2009145368A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Improved preparing method of (s)-omeprazole from omeprazole racemate using optical resolution agent |
EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
WO2010039885A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of dexlansoprazole |
EP2264024A1 (en) | 2008-10-14 | 2010-12-22 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the preparation of enantiomerically enriched proton pump inhibitors |
IT1391776B1 (it) | 2008-11-18 | 2012-01-27 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo |
CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
EP2438057A4 (en) * | 2009-06-02 | 2013-12-25 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | PROCESS FOR PREPARING SULFOXIDE COMPOUNDS |
IT1395118B1 (it) | 2009-07-29 | 2012-09-05 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di dexlansoprazolo cristallino |
EP2499125B1 (en) | 2009-11-12 | 2016-01-27 | Hetero Research Foundation | Process for the resolution of omeprazole |
CA2788147A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline forms of dexlansoprazole |
EP2585450A1 (en) | 2010-06-24 | 2013-05-01 | Cilpa Limited | Salts and polymorphs of dexrabeprazole |
CN101914090B (zh) * | 2010-08-13 | 2013-03-20 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 左旋奥美拉唑的制备方法 |
CN102558150B (zh) * | 2010-12-31 | 2014-03-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 取代亚砜化合物的合成方法 |
CN102321071B (zh) * | 2011-07-20 | 2013-01-23 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的工业化生产方法 |
CN102977076A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN102329302A (zh) * | 2011-10-22 | 2012-01-25 | 刘强 | 一种埃索美拉唑及其盐的制备方法 |
CN102408412A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-04-11 | 广东华南药业集团有限公司 | 高对映体选择性制备(s)- 奥美拉唑的方法 |
CN102432412A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-05-02 | 成都欣捷高新技术开发有限公司 | 一种手性亚砜类质子泵抑制剂或其可药用盐的制备方法 |
KR101300950B1 (ko) * | 2011-10-31 | 2013-08-27 | 르노삼성자동차 주식회사 | 전기자동차의 공기 흡입 장치 |
WO2013140120A1 (en) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | Cipla Limited | Glycerol solvate forms of (r) - 2 - [ [ [3 -methyl -4 (2,2, 2 - trifluoroethoxy) pyridin- 2 - yl] methyl] sulphinyl] - 1h - ben zimidazole |
CN102633776B (zh) * | 2012-03-28 | 2014-06-18 | 中山市仁合药业有限公司 | 一种埃索美拉唑及其钠盐的制备方法 |
CN102659763B (zh) * | 2012-04-27 | 2014-01-22 | 南京优科生物医药研究有限公司 | 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 |
CN103044402B (zh) * | 2012-12-31 | 2015-01-14 | 康普药业股份有限公司 | 埃索美拉唑钠合成生产方法 |
CN103113351B (zh) * | 2013-03-08 | 2015-01-21 | 苏州特瑞药业有限公司 | 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN104177336A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种对映选择性合成右兰索拉唑的方法 |
WO2015155307A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors |
WO2015155281A1 (en) | 2014-04-11 | 2015-10-15 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors |
EP2980086B1 (en) | 2014-07-29 | 2016-06-15 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of esomeprazole (S)-binol complex |
WO2016104668A1 (ja) * | 2014-12-26 | 2016-06-30 | 国立大学法人 東京大学 | 光学活性のプロトンポンプ阻害化合物の製造方法 |
CN104610226A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-05-13 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种右兰索拉唑的不对称氧化方法 |
ES2615637T3 (es) * | 2015-03-06 | 2017-06-07 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Procedimiento mejorado para la purificación óptica del esomeprazol |
CN105218392B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | D‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105218391B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-11-21 | 天津青松华药医药有限公司 | L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 |
CN105968097B (zh) * | 2016-05-17 | 2019-05-03 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 左旋泮托拉唑的工业化生产方法 |
CN106083818A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106366070B (zh) * | 2016-08-10 | 2019-06-11 | 上海万巷制药有限公司 | 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 |
CN106632249A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种制备(s)‑泮托拉唑钠的方法 |
CN106632248A (zh) * | 2016-09-30 | 2017-05-10 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种左旋泮托拉唑钠的制备工艺 |
CN106866630B (zh) * | 2017-04-01 | 2018-08-07 | 上海华源医药科技发展有限公司 | 一种右兰索拉唑的制备方法 |
CN110746428A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种r型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN110698482A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-01-17 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种s型手性亚砜类化合物的制备方法 |
CN113845510A (zh) * | 2020-06-27 | 2021-12-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种埃索美拉唑的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
SE504459C2 (sv) * | 1994-07-15 | 1997-02-17 | Astra Ab | Förfarande för framställning av substituerade sulfoxider |
GB9423970D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Oxidation |
GB9423968D0 (en) * | 1994-11-28 | 1995-01-11 | Astra Ab | Resolution |
-
1994
- 1994-07-15 SE SE9402510A patent/SE504459C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 BR BR9508292A patent/BR9508292A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-03 MX MX9700358D patent/MX9700358A/es unknown
- 1995-07-03 UA UA97020638A patent/UA47409C2/uk unknown
- 1995-07-03 AU AU29948/95A patent/AU688074B2/en not_active Expired
- 1995-07-03 KR KR1019970700221A patent/KR100356252B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 ES ES95926068T patent/ES2199998T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 AT AT95926068T patent/ATE242233T1/de active
- 1995-07-03 DK DK95926068.8T patent/DK0773940T4/da active
- 1995-07-03 EP EP95926068A patent/EP0773940B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 JP JP50493896A patent/JP3795917B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-03 SK SK48-97A patent/SK284059B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-07-03 US US08/492,087 patent/US5948789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 SI SI9530676T patent/SI0773940T2/sl unknown
- 1995-07-03 PT PT95926068T patent/PT773940E/pt unknown
- 1995-07-03 EE EE9700006A patent/EE03354B1/xx unknown
- 1995-07-03 RU RU97102162/04A patent/RU2157806C2/ru active
- 1995-07-03 CA CA002193994A patent/CA2193994C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-03 WO PCT/SE1995/000818 patent/WO1996002535A1/en active Search and Examination
- 1995-07-03 DE DE69530987T patent/DE69530987T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-04 TW TW084106875A patent/TW372971B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 CN CN95194956A patent/CN1070489C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-05 NZ NZ289959A patent/NZ289959A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 HU HU9700108A patent/HU226361B1/hu unknown
- 1995-07-05 CZ CZ0006497A patent/CZ297987B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-05 PL PL95318165A patent/PL186342B1/pl unknown
- 1995-07-06 IL IL11447795A patent/IL114477A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-10 ZA ZA955724A patent/ZA955724B/xx unknown
- 1995-07-10 MA MA23950A patent/MA23611A1/fr unknown
- 1995-07-11 EG EG57195A patent/EG24534A/xx active
- 1995-07-11 DZ DZ950088A patent/DZ1911A1/fr active
- 1995-07-12 HR HR950401A patent/HRP950401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 TN TNTNSN95081A patent/TNSN95081A1/fr unknown
- 1995-07-14 YU YU47695A patent/YU49475B/sh unknown
- 1995-07-14 MY MYPI95001998A patent/MY113180A/en unknown
- 1995-07-14 TR TR95/00861A patent/TR199500861A2/xx unknown
- 1995-10-07 SA SA95160294A patent/SA95160294B1/ar unknown
-
1996
- 1996-06-28 AR ARP960103398A patent/AR003443A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-27 IS IS4406A patent/IS1772B/is unknown
-
1997
- 1997-01-10 FI FI970102A patent/FI117672B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-01-10 FI FI970102D patent/FI117830B/fi active
- 1997-01-14 NO NO19970153A patent/NO312101B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-07-17 HK HK98109230A patent/HK1008331A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226361B1 (en) | Process for synthesis of substituted sulphoxides | |
RU2144031C1 (ru) | Способ оптической очистки энантиомерно обогащенных производных бензимидазола | |
US7452998B2 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
CA2507889C (en) | Process for preparing (s)-pantoprazole | |
US20080255199A1 (en) | Compounds Useful for the Synthesis of S- and R-Omeprazole and a Process for Their Preparation | |
WO2012104863A2 (en) | Process for controlling the content of single enantiomer of omeprazole | |
MXPA98000160A (en) | A process for the optic purification of derivatives of benzimidazol enriquecidos enantiomericame |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DR. SOMFAI EVA, SOMFAI ES TARSAI IPARJOGI KFT., HU |
|
FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI I, HU |
|
HC9A | Change of name, address |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE Free format text: FORMER OWNER(S): ASTRA AKTIEBOLAG, SE |