SK284059B6 - Spôsob prípravy substituovaných sulfoxidov - Google Patents

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy jednotlivých enantiomérov omeprazolu alebo jeho alkalických solí, alebo ďalších opticky čistých substituovaných 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-1H- benzimidazolov, ako aj ostatných štruktúrne príbuzných sulfoxidov alebo ich alkalických solí, ktorý zahŕňa asymetrickú oxidáciu prochirálneho sulfidu na jednotlivé enantioméry alebo enantiomérne obohatené formy zodpovedajúcich sulfoxidov.ŕ

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu enantioselektívnej syntézy jednotlivých enantiomérov substituovaných sulfoxidov, alebo ich zlúčenín, v enantioméme čistej forme. Takéto substituované sulfoxidy sú vhodné na to, aby sa pripravili pomocou spôsobu podľa vynálezu. Týmito sulfoxidmi sú napríklad jednotlivé enantioméry omeprazolu, ako aj jednotlivé enantioméry ďalších štrukturálne príbuzných sulfoxidov. Získané produkty sa môžu ďalej previesť na svoje farmaceutický prijateľné soli pomocou všeobecných postupov.

Doterajší stav techniky

Existuje veľké množstvo patentov a patentových prihlášok, ktoré opisujú rôzne substituované 2-(2-pyridinylsulfinyl)-lH -benzimidazoly. Táto trieda zlúčenín má vlastnosti pripravených zlúčenín používaných ako inhibítory sekrécie žalúdočných štiav. Napríklad zlúčenina 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl)-1H-benzimidazol, ktorá má všeobecný názov omeprazol, opísaná v EP 5129 sa používa ako látka s protivredovým účinkom. Ďalšie zaujímavé zlúčeniny sú napríklad zlúčeniny, ktoré majú všeobecný názov lansoprazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol.

Tieto zlúčeniny sú tiež štrukturálne príbuzné sulfoxidom, ktoré majú stereogénne centrum na atóme síry a takto existujú ako dva optické izoméry, t. j. enantioméry. Ak sa nachádza ďalšie stereogénne centrum v molekule, tieto zlúčeniny môžu existovať ako párové enantioméry. Zodpovedajúce sulfidy takýchto zlúčenín, ktoré vždy obsahujú stereogénne centrum, nie sú prochirálne zlúčeniny, ale chirálne zlúčeniny. Ale atóm síry v týchto zlúčeninách nemá asymetriu a teda tieto zlúčeniny nie sú uvedené ako prochirálne sulfidy vzhľadom na tento vynález.

Aj keď bola za posledných 17 rokov táto trieda chirálnych sulfoxidov diskutovaná vo vedeckej literatúre, nikde v tejto literatúre nebola dosiaľ opísaná syntéza týchto jednotlivých enantiomérov. Jednotlivé enantioméry farmaceutický účinných zlúčenín musia vyhovieť zvyšujúcemu sa dopytu v posledných rokoch, kvôli svojim zlepšeným farmakokinetickým a biologickým vlastnostiam. Z tohto dôvodu existuje požiadavka a potreba pre enantioselektívne spôsoby výroby, ktoré sa môžu použiť v širokom rozsahu na prípravu jednotlivých enantiomérov farmakologicky účinných zlúčenín, ako sú napríklad opticky čisté substituované 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoly.

Existujú spôsoby na rozklad rôznych substituovaných 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolov, ktoré sú opísané v doterajšom stave techniky. Takéto spôsoby rozkladu sú napríklad opísané v DE 4 035 455 a WO 94/27988. Tieto spôsoby zahŕňajú syntetický krok, v ktorom je diastereoizoméma zmes pripravená z racemátu, ktorý zodpovedá substituovaným 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolom. Potom sa oddelia diastereoizoméry a nakoniec sa jeden z týchto oddelených diastereoizomérov prevedie na opticky čistý sulfoxid pomocou hydrolytického kroku.

Výsledky týchto metód zahŕňajú tiež diastereoizoméme medziprodukty, ktoré prinášajú aspoň tri základné nevýhody, menovite tieto:

1. Substituované 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoly ako racemické medziprodukty, sa ďalej upravovali v spojených reakčných krokoch ešte predtým, ako sa mohli získať jednotlivé enantioméry.

2. Výsledný opísaný postup zahŕňa komplikované separačné kroky.

3. Existuje veľký úbytok vysoko čisteného materiálu, keď nie je požadovaný stereoizomér, vo forme opačného diastereoizoméru, ktorý je oddelený a vyradený.

Ďalším v doterajšom stave techniky opísaným spôsobom, je enantioselektívna syntéza jednotlivých enantiomérov sulfoxidu Ro 18-5364, 5,7-dihydro-2-[(4-metoxy-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl}-5,5,7,7-tetrametylindeno[5,6-d]-imidazol-6-(lH)-ón; Euro J. Biochem. 166 (1987) 453. Opísaný postup je založený na enantioselektívnej oxidácii zodpovedajúcich prochirálnych sulfidov, uvedeného sulfoxidu. Experimentálne podmienky použité počas oxidácie sú stanovené v súlade s oxidačným procesom asymetrického sulfoxidu podľa Kagana a kol. (Pitchen, P., Deshmukh, M.; Dunách, E.; Kagan, H. B. J. Am. Chem. Soc. (1984), 8188). Autori uvádzajú, že získaný hrubý produkt sulfoxidu, uvedený v enantiomémom prebytku, t. j. približne 30 %, sa môže čistiť v podstate na čistý sulfoxid (t. j. > 95 %), pomocou niekoľkých kryštalizačných krokov. Ale výťažky a počet kryštalizačných krokov nie sú uvedené.

Je zaujímavé, že pokusy prihlasovateľa s opakovanými experimentálnymi podmienkami, ktoré sú opísané a uvedené skôr, na prípravu jednotlivých enantiomérov Ro 18-5364 poskytujú hrubý sulfoxid s cnantiomémym prebytkom len 16 %.

Ďalšie získané opticky čisté 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazoly, t. j. jednotlivé enantioméry omeprazolu, ktoré prihlasovateľ získal ako hrubé sulfoxidy pomocou metódy, ktorá je uvedená skôr, s typickým prebytkom enantioméru približne 5 % alebo dokonca nižším (odkazy napríklad v príklade A uvedenom neskôr).

V uvedenom postupe na asymetrickú oxidáciu sulfidov na sulfoxidy, ktorý objavil Kagan a kol. (J. Am. Chem. Soc. (1984) citovaný skôr), je oxidácia uskutočnená s použitím terc-butylhydroxyperoxidu ako oxidačného činidla v prítomnosti jedného ekvivalentu chirálneho komplexu získaného z Ti(OiPr)₄/(+) - alebo (-)-dietyltartarát/voda v molámom pomere 1:2:1.

Kagan a kol. uvádzajú, že produkty sulfoxidu s vyššou enantioselektivitou sa môžu získať, ak je pomer substituentov dvoch sulfidov veľmi odlišnej veľkosti, čo bolo predmetom asymetrickej oxidácie. Napríklad, ak arylmetylsulfidy boli objektom oxidácie, bolo možné získať arylmetylsulfoxidy v enantiomémom prebytku, t. j. vyššom ako 90 %.

Ale, ak substituenty pripojené na atóm síry prochirálneho sulfidu mali rovnakú veľkosť, získala sa nízka alebo stredná enantioselektivita. Napríklad, ak benzyl-p-tolylsulfid je predmetom oxidácie za podmienok uvedených Kaganom a kol., t. j. enantiomémy prebytok bol len 7 %.

Tieto pokusy zlepšujú podmienky na asymetrickú oxidáciu sulfoxidov. Napríklad Kagan a kol. (Zhao, S; Samuel, O.; Kagan, H. B. Tetrahedron (1987), 43, 5135) objavil, že vysoká enantioselektivita sa môže vo všeobecnosti dosiahnuť, ak terc-butylhy-droperoxid v systéme, ktorý je uvedený skôr, sa nahradil hydroperoxidom kuménu v oxidácii sulfidu. Napríklad enantiomémy prebytok, ktorý je 96 %, sa môže dosiahnuť pomocou asymetrickej oxidácie metyl p-tolylsulfidu.

Teda v navrhnutej metóde na asymetrickú oxidáciu sulfidov, Kagan používa hydroperoxid kuménu, so systémom Ti(O-iPr)₄/dietyltartarát/voda v pomere 1 : 2 : 1 v metylénchloride pri teplote -23 °C. Autori ukazujú, že enantioselektivita sa znižuje, ak množstvo titánového činidla je nižšie ako 0,5 ekvivalentu (Tetrahedron (1987) citovaný skôr).

Použitím tohto spôsobu zlepšeného asymetrického oxidačného postupu s jedným ekvivalentom titánu ako reagentu, sa získal opticky čistý 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol, t. j. jeden jednotlivý enantiomér omeprazolu. Prihlasovateľ získal typický cnantiomémy prebytok, približne 10 %; odkaz príklad B, uvedený neskôr.

Reakčné podmienky a ich vhodnosť vzhľadom na enantiomémy prebytok získaný vo všeobecnosti pre chirálne sulfoxidy, ktoré boli tiež opísané Kaganom a kol.; Synlett (1990), 643. Napríklad teplota -20 °C je potrebná pre vysokú enantioselektivitu a v tom istom prípade ako 40 °C sa použila Kaganom a kol., sa získala vyššia enantioselektivita. Ďalej autori stanovili, že enantioselektivita sa bude znižovať, ak sa zamení organické rozpúšťadlo použité pri oxidácii z metylénchloridu napríklad na toluén. Metylénchlorid a 1,2-dichlóretán sú považované ako výhodné rozpúšťadlá na oxidáciu. Zistilo sa, že žiadna z nízkych teplôt a ani žiadne z navrhovaných rozpúšťadiel nevyhovujú z priemyselného hľadiska.

V poslednom čase sa vyvinulo veľké množstvo asymetrických syntéz acylcholesterolacyltransferázových (ACAT) inhibítorov Pitchenom a kol. (Pitchen, P.; France, C. J.; McFarlane, I. M.; Newton, C. G.; Thompson, D. M. Tetrahedron Letters (1994), 35, 485). Uvedený ACAT inhibítor, všeobecne nazvaný „zlúčenina RP 73163“, je chirálny sulfoxid vo vzťahu k 4,5-difenyl-2-imidazolylovej skupine a jedna 5-(3,5-dimetyl-l-pyrazolyl)-l-pentylová skupina na stereoizomémom centre, ktorým je atóm síry. Ale zlúčenina, ktorá nie je substituovaným 2-(2-pyridinylmetylsulfínyl)-1 H-benzimidazolovým typom zlúčeniny podľa tohto vynálezu má dve skupiny substituentov viazaných na stereogénne centrum, práve ako zlúčeniny získané podľa tohto vynálezu.

Najprv sa zodpovedajúci prochirálny sulfid RP 73163 vo vzťahu týchto dvoch substituentov na atóm síry, oxidoval s použitím uvedenej asymetrickej oxidačnej metódy použitej Kaganom (Tetrahedron (1987) citovaný skôr). Pripravené sulfoxidy sa získali s dobrým chemickým výťažkom, ale enantiomémy prebytok sulfoxidu bol 0 % (racemická forma). Ale tieto výsledky nie sú uspokojivé pre vedca v literatúre zvýšenie enantioselektivity tartarátu titánu, ktorý sprostredkováva reakcie a ktorý bol uvedený v prípade oxidácie tuhých (t. j. cyklických) sulfidov, alebo sulfidy, ktoré majú vzťah k dvom rôznym substituentom. Autori uvádzajú, že enantioselektivita na tento typ oxidácií značne narastá so stérickými účinkami.

Vzhľadom na informácie opísané v publikovanej literatúre a v ďalšom vhodnom prochirálnom substráte na asymetrickú oxidáciu, Pitchen a kol. (Tetrahedron Letters (1994) citované skôr) zistili, že je žiaduce znížiť veľkosť jedného zo substituentov pripojeného na atóm síry v sulfidoch. Medzi produkty vybrané pre takéto spôsoby môžu patriť N-chráncný 4,5-difeny1-2-imidazolylmetylsulfid, ktorý sa získa po oxidácii ako zodpovedajúci sulfoxid. Enantiomémy prebytok tvorený sulfoxidmi je v rozsahu od 98 do 99 %. Ale spôsob syntézy je viac komplikovaný pri použití medziproduktov v tom, že pôvodná metóda navrhovala na asymetrickú oxidáciu 2-[5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)-pentyltio]-4,5-difenylimidazol. Východiskovým materiálom tohto postupu je 4,5-difenyl-2-imidazoltiol, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:

1. Metylácia merkaptoskupiny.

2. Pripojenie chrániacej skupiny na niektorý z atómov dusíka imidazolu.

3. Asymetrická oxidácia sulfidu na sulfoxid.

4. Reakcia získaného metylsulfoxidového derivátu so silnou zásadou, ktorou je litiumdiizopropylamid (LDA).

5. Alkylácia lítiovej soli metylsulfoxidovým derivátom so 4-chlór-l-jódbutánom, ktorá poskytuje 5-chlórfenylsulfoxidové deriváty.

6. Pripojenie pyrazolovej skupiny k n-fenylovému reťazcu.

7. Odstránenie chrániacej skupiny.

Je zrejmé, že navrhnutie zložitého postupu pomocou optimalizácie rozsahu substituentov nie je vhodné na prípravu, zvlášť nie pre veľké objemy.

Mohlo by sa uviesť, že spôsob podľa tohto vynálezu použitý pre prochirálny sulfid RP 73163, prekvapivo poskytuje RP 73163 v enantiomémom prebytku > 85 až 90 %, odkaz v príkladoch E a F, ktoré sú uvedené neskôr.

Doterajší stav techniky v literatúre neuvádza žiadne návrhy na vhodný enantioselektívny spôsob, ktorý sa môže použiť vo veľkej miere na získanie jednotlivých enantiomérov 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolov. Ale stále sa požaduje takýto enantioselektívny spôsob prípravy substituovaných opticky čistých 2-(2-pyridinylmctyl-sulfinyl)-lH-benzimidazolov tak, ako aj štrukturálne príbuzných sulfoxidov.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje spôsob na enantioselektívnu syntézu jednotlivých enantiomérov omeprazolu, opticky čistých substituovaných 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolov, ako aj ďalších štruktúrne príbuzných sulfoxidov, pri ktorých sa pri tomto postupe dosiahne prekvapujúco vysoká enantioselektivita. Nový spôsob sa vyznačuje tým, že prochirálny sulfid je asymetricky oxidovaný v jednotlivom enantioméri, alebo enantioméme obohatenej forme, zodpovedajúceho sulfoxidu. Táto nová asymetrická oxidácia prekvapivo umožňuje pripraviť zaujímavé zlúčeniny s extrémne vysokým enantiomémym prebytkom dokonca aj vtedy, ak zodpovedajúci prochirálny sulfíd má substituenty na atóme síry v približne rovnakom rozsahu. Tento postup je jednoduchý s jedným reakčným krokom tohto postupu a je vhodný na veľkovýrobu, pre enantioméme zlúčeniny, s vysokým výťažkom a s vysokým enantiomémym prebytkom.

Termín „prochirálny(e) sulfíd(y)“ sa používa pre sulfidy zodpovedajúcich sulfoxidov, vhodných na prípravu pomocou nového postupu podľa tohto vynálezu. Ak zodpovedajúci sulfíd vždy obsahuje stereogénne centrum v molekule, taký sulfíd nie je prochirálnou zlúčeninou, ale chirálnou zlúčeninou. Dosiaľ nemal atóm síry v sulfidoch takú asymetriu, ako je uvedené pri zlúčeninách pri prochirálnom sulfíde v prítomnej špecifikácii a dodatočných nárokoch.

Tento vynález poskytuje nový spôsob prípravy sulfoxidu vzorca (I), ako jednotlivého enantioméru, alebo tiež v enantioméme obohatenej forme.

O

Het^-X-S-Het² kde

Het¹ predstavuje

alebo

alebo alebo a X predstavuje

kde Ar je

a R¹ až R¹⁰ sú definované v uvedenom vzorci (I).

Výhodnejšími sulfoxidmi, ktoré sú pripravené podľa novej metódy, sú sulfoxidy vzorcov (la) až (Ih) a ich jednotlivé cnantioméry a enantioméme obohatené formy:

alebo

kde

N vnútri benzénovcho kruhu benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný substituentami R⁶ až R⁹ sa môže výhodne zameniť atómom dusíka bez niektorého z týchto substituentov.

R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl, alkyltio, alkoxy výhodne substituovaný fluórom, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenylalkyl a fenylalkoxy.

R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl a aralkyl.

R'⁶ predstavuje vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy.

R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo priľahlé skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované.

R¹⁰ predstavuje vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R³.

R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén alebo alkyl.

V uvedených definíciách sú alkylskupiny, alkoxyskupiny a ich časti rozvetvené alebo priame s počtom atómov uhlíka 1 až 9, alebo obsahujú cyklické alkylové skupiny, napríklad cykloalkylalkyl.

Výhodnými sulfoxidmi pripravenými pomocou nových metód sú sulfoxidy vzorca (ľ) a tiež ich jednotlivý enantiomér, alebo enantioméme obohatená forma,

OCH,

SK 284059 Β6

VH3

Zlúčeniny definované pomocou uvedených vzorcov (I), (ľ) a (la) až (Ih) sa môžu previesť na svoje farmaceutický prijateľné soli pomocou všeobecných metód.

Spôsob podľa tohto vynálezu sa vyznačuje tým, že asymetrická oxidácia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle prochirálneho sulfidu vzorca (II)

Heť-X-S-Het² (II), kde Het¹ a Het² sú definované skôr, s oxidačným činidlom a chirálnym komplexom titánu výhodne v prítomnosti zásady.

Jedným aspektom podľa tohto vynálezu je, že asymetrická oxidácia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady.

Oxidácia sa však môže uskutočniť v neprítomnosti zásady, ak príprava chirálneho titánového komplexu sa uskutoční špecifickým postupom, s ohľadom na adičný postup, reakčné teploty a/alebo reakčný čas.

Ak sa príprava uskutočňuje podľa jedného výhodného aspektu podľa tohto vynálezu, príprava chirálneho komplexu titánu sa uskutočňuje špecifickou cestou v prítomnosti prochirálneho sulfidu, to znamená, že prochirálny sulfid sa vloží do reakčnej nádoby predtým, ako sa tam vložia jednotlivé zložky použité na prípravu titánového komplexu.

Ďalším výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je to, že príprava chirálneho komplexu titánu sa uskutoční pri zvýšenej teplote a/alebo sa použije dlhší reakčný čas.

Ďalším výhodným uskutočnením podľa tohto vynálezu je to, že príprava chirálneho komplexu titánu sa uskutočni pri zvýšenej teplote a/alebo sa použije dlhší reakčný čas a ďalej je prítomný prochirálny sulfid.

Ďalším výhodným uskutočnením vynálezu je to, že asymetrická oxidácia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady a príprava chirálneho komplexu titánu sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote a/alebo sa použije dlhší reakčný čas a ďalej je prítomný prochirálny sulfid.

Oxidácia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle. Je prekvapujúce, že rozpúšťadlo nebolo samotné také nevyhnutné na enantioselektivitu oxidácie, ako uvádza Kagan a kol. Rozpúšťadlo sa môže zvoliť s ohľadom na vhodné podmienky z priemyselného hľadiska a tiež aj z hľadiska aspektov okolia. Vhodnými organickými rozpúšťadlami sú napríklad toluén, etylacetát, metyletylketón, metylizobutylketón, dietylkarbonát, terc-butylmetyléter, tetrahydrofurán, metylénchlorid a pod.

S ohľadom na okolie sú výhodné nechlórované rozpúšťadlá.

Oxidácia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, pri teplote miestnosti, alebo len pri teplote blízkej teplote miestnosti, 20 až 40 °C. Je prekvapujúce, že postup nevyžaduje teplotu nižšiu ako -20 °C ako uvádza Kagan a kol., ktorá je nevyhnutná na dobrú enantioselektivitu. Takéto teplotné výsledky sú pri dlhých reakčných časoch. Ale, ak reakčné časy sú rôzne, potom sa môžu reakčné teploty vybrať tak nižšie, ako aj vyššie, ako výhodné teploty 20 až 40 °C. Vhodný teplotný rozsah je obmedzený len závislosťou od rozkladu zlúčenín a reakčný čas je výrazne kratší pri teplote miestnosti ako pri teplote -20 °C. Dosiaľ výhodné sulfidy sú pri takejto nízkej teplote oxidované veľmi pomaly.

Oxidačné činidlo vhodné na novú asymetrickú oxidáciu môže byť hydroperoxid, ako je napríklad terc-butylhydroperoxid, alebo kuménhydroperoxid, výhodne naposledy uvedený.

Komplex titánu vhodný na katalyzačný postup podľa vynálezu je pripravený z chirálneho ligandu a zlúčenina titán u^{1 v+}, ktorou je výhodne alkoxid titaničitý, výhodne v prítomnosti vody. Zvlášť výhodným alkoxidom titaničitým je izopropoxid titaničitý alebo propoxid. Množstvo chirálneho titánového komplexu nie je kritické. Množstvo menšie ako približne 0,50 ekvivalentu je výhodné a zvlášť výhodné je 0,05 až 0,30 ekvivalentu. Je prekvapujúce, že dokonca veľmi malé množstvo komplexu, ktorým je napríklad 0,04 ekvivalentu, sa môže použiť podľa tohto vynálezu, pričom poskytuje veľmi dobré výsledky.

Titánový komplex sa môže tiež pripraviť reakciou tetrachloridu titánu s chirálnym ligandom v prítomnosti zásady.

Chirálny ligand použitý na prípravu titánového komplexu, je výhodne chirálny alkohol, ako je chirálny diol. Diol môže byť rozvetvený alebo nerozvetvený alkyldiol, alebo aromatický diol. Výhodnými chirálnymi diolmi sú estery kyseliny vinnej, zvlášť potom (+)-dietyl-L-tartarát alebo (-)-dietyl-D-tartarát sú výhodné.

Ako je opísané skôr a podrobnejšie opísané neskôr, chirálny komplex titánu sa môže pripraviť v prítomnosti prochirálneho sulfidu alebo sa predtým prochirálny sulfid pridá do reakčnej nádoby.

Ako je uvedené, jedným aspektom tohto vynálezu je oxidácia uskutočňovaná v prítomnosti zásady. Prekvapujúco vysoká enantioselektivita je pozorovaná, ak je zásada prítomná počas oxidácie. Táto pozoruhodná enantioselektivita je pozorovaná dokonca cez substrát prochirálnych sulfidov so substituentami na atóme síry, ktoré majú približne rovnaký objem.

Zásada môže byť anorganická alebo organická, ako je napríklad uhľovodík, amid alebo amín. Amín zahŕňa guanidín alebo amidín.

Výhodnými a zvlášť výhodnými organickými zásadami sú amíny, výhodne trimetylamín, alebo N,N-diizopropyl etylamín. Množstvo zásady pridanej k reakčnej zmesi nie je kritické, ale môže sa upraviť s ohľadom na reakčnú zmes.

Tieto špecifické vlastnosti pridávania zásady k reakčnej zmesi v postupe na zvyšovanie enantioselektivity pomocou oxidácie sú uvedené pomocou dvoch pokusov s 5-metoxy-2-[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio} -1 H-benzimidazolom použitým ako prochirálny sulfid na reakciu. Uvedené v príkladoch D až E. Reakčné podmienky sú rovnaké v obidvoch prípadoch, okrem adície zásady na reakčnú zmes v prvom prípade. Príklad D je uvedený v súlade v príkladom 1, podľa tohto vynálezu, to znamená, že asymetrická oxidácia sa uskutoční v prítomnosti zásady. Príklad C uvádza neprítomnosť zásady bez akejkoľvek zmeny parametrov. Výsledky ukazujú, žc oxidácia bez akéhokoľvek prídavku zásady podľa príkladu C dáva sulfoxidový produkt s enantiomémym prebytkom, t. j. 23 %, zatiaľ čo oxidácia v prítomnosti zásady, ako je diizopropylmetylamín, podľa príkladu D dáva sulfoxidový produkt s enantiomérnym prebytkom 78 %.

Alternatívne sa môže spôsob podľa vynálezu uskutočniť v neprítomnosti zásady. Za takýchto podmienok je spôsob prípravy chirálneho komplexu podstatný.

Príprava chirálneho titánového komplexu sa výhodne uskutoční v prítomnosti prochirálneho sulfidu. Pomocou zmeny postupu adície v porovnaní so spôsobom opísaným v doterajšom stave techniky je enantioselektivita oxidácie prekvapujúco vysoká.

Ďalšími podstatnými vlastnosťami pri postupe prípravy chirálneho titánového komplexu je to, že príprava komplexu sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote a/alebo za dlhšieho reakčného času. Zvýšenou teplotou sa rozumie teplota blízka alebo vyššia, ako je teplota miestnosti, ako je napríklad 30 až 70 °C, výhodne 30 až 60 °C. Dlhším reakčným časom sa rozumie reakčná perióda dlhšia ako približne 20 minút, výhodne 1 až 5 hodín. Vhodná časová perióda pre reakčný krok závisí od reakčnej teploty a prochirálneho sulfidu, výhodne na prítomnosti chirálneho titánového komplexu počas prípravy.

Produkty vytvorené počas oxidačnej reakcie sa môžu extrahovať vodným roztokom amoniaku, alebo inou N-obsahujúcou zásadou, aby sa zabránilo usadzovaniu a/alebo tvorbe nerozpustných solí titánu. Vodná fáza sa oddelí z organickej fázy získanej zmesi a izolovaná vodná fáza sa neutralizuje pomocou adície neutralizačného činidla, výsledné v protonácii opticky aktívneho sulfoxidu.

Ďalšou výhodnou vlastnosťou spôsobu podľa tohto vynálezu je to, že titánová soľ, ktorá sa môže tvoriť počas postupu, sa môže udržiavať v roztoku, pomocou prídavku vodného roztoku amoniaku. Všeobecným spôsobom, ktorý je opísaný v literatúre na vymývanie titánovej soli, je spracovanie reakčnej zmesi vodou alebo vodným roztokom hydroxidu sodného s výslednou tvorbou gélu, ktorý je veľmi ťažko odfiltrovateľný. Ďalší spôsob premývania titánových soli je opísaný v literatúre a ide napríklad o použitie 1 M HCI, ktorý je uvedený v práci Pitchena a kol. (Tetrahedron Letters (1994) citovaný skôr). Tento postup sa nemôže uskutočniť s produktmi, ktoré sú nestále proti kyselinám, ako jc napríklad 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazol, ktorý sa rozloží okamžite v prítomnosti kyslého roztoku.

Získaný hrubý produkt sa môže extrahovať v organickom rozpúšťadle. Môže sa tiež kryštalizovať v organickom alebo vodnom rozpúšťadle a výsledkom jc opticky čistý produkt, ktorým je napríklad jeden z jednotlivých enantiomérov 2-(2-pyridinylmetylsulfinyl)-lH-benzimidazolov, v neutrálnej forme. Kyslý protón v benzimidazolovej časti sa môže abstrahovať pôsobením zásady, ako je NaOH, na su rový produkt, s nasledujúcou kryštalizáciou utvorenej soli v rozpúšťadle s možným výsledkom produktu so zlepšenými optickými vlastnosťami.

Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný nasledujúcimi príkladmi uskutočnenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Asymetrická syntéza (-)-5-metoxy-2-|[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolovej sodnej soli, (-)-(la)-Na g (180 mmol) 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa rozpustilo v 200 ml etylacetátu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,3 ml vody (17 mmol). Do tejto zmesi sa pridalo 37 g (180 mmol) (+)-dietyl-L-tartarátu, 25 g (90 mmol) izopropoxidu titaničitého a 16 ml (90 mmol) diizopropyletylamínu pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridalo 30 ml (160 mmol) kuménhydropropoxidu (80 %), čo sa uskutočňovalo počas 90 minút pri teplote 34 °C. Po 120 minútach, po ochladení na teplotu miestnosti, sa malé množstvo vzorky zmesi podrobilo chirálnej chromatografickej analýze. Zmes obsahovala 82 % sulfoxidu s enantiomémym prebytkom 87 %. Zmes sa rozpustila v 60 ml izooktánu a v 40 ml etylacetátu a potom sa produkt extrahoval trikrát s vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 480 ml. Spojené vodné fázy sa neutralizovali pomocou prídavku 50 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Po tomto spracovaní sa použila extrakcia, odparenie, ďalej sa pridal hydroxid sodný a pomocou kryštalizácie sa získal výťažok 32,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 95,2 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 99,8 % (chirálna analýza). Pracovný výťažok bol 47,2 %.

Príklad 2

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia)

Roztok izopropoxidu titaničitého (1,3 ml, 4,5 mmol) a vody (41 μΐ, 2,3 mmol) sa pridal za stáleho miešania do roztoku (+)-dietyl-L-tartarátu (1,5 ml, 9,0 mmol) rozpusteného v toluéne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 20 minút a potom sa pridalo 3,0 g (9 mmol) 5-metoxy-2- {[(4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)metyl] tio}-lH-benzimidazolu a 0,45 ml (2,6 mmol) diizopropylmetylamínu. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (techn., 80%, 1,8 ml, 9,9 mmol). Po troch hodinách a tridsiatich minútach sa získala zmes zložená z 2,1 % sulfidu, 8,8 % sulfónu a 86,8 % sulfoxidu s enantiomémym prebytkom 74 %.

Príklad 3

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinvl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia)

K zmesi (+)-dietyl-L-tartarátu (4,2 g, 20 mmol) a izopropoxidu titaničitého (2,9 g, 10 mmol) a etylacetátu sa pridala voda (0,18 ml, 10 mmol). Zmes sa miešala počas 20 minút a potom sa pridalo 3,4 g (10 mmol) 5-metoxy-2

- {[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio} -1 H-benzimidazolu a spoločne s ním KHCO₃ (0,31 g, 3,1 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (1,8 ml, 10 mmol). Toto pridanie sa uskutočnilo pri teplote miestnosti. Uskutočnila sa HPLC analýza, po 1,5 hodine bol nájdený sulfoxid 63,3 % v enantiomémom prebytku 38,9 %.

Príklad 4

Asymetrická syntéza (-)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolovej sodnej soli, (-)-(Ia)-Na

K roztoku (+)-dietyl-L-tartarátu (8,5 ml, 40 mmol) sa pridala voda pri teplote miestnosti (0,45 ml, 25 mmol) a izopropoxid titaničitý (7,4 ml, 25 mmol) v 250 ml metylénchloridu. Po 20 minútach sa pridal (8,2 g, 25 mmol) 5-metoxy-2- {[(4-mctoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylJtio}-lH-benzimidazol a diizopropyletylamín (1,3 ml, 7 mmol) a roztok sa ochladil na teplotu 20 °C.

Potom sa pridal kuménhydropropoxid (5,1 ml, 80% roztok, 28 mmol) a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote 2 °C počas 66 hodín. Ďalej sa pridalo 2 x 125 ml roztoku hydroxidu sodného, s následnou neutralizáciou vodnej fázy chloridom amónnym. Ďalej sa použila extrakcia, odparenie, rýchla chromatografia, pridanie hydroxidu sodného a kryštalizácia, po ktorej sa získa výťažok 1,23 g (13,4 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise s enantiomémym prebytkom 99,8 % (chirálna analýza).

Príklad 5

Asymetrická syntéza (-)-5-metoxy-2-([(4-metoxy-3,5-dimetyl-2 -pyridinyl)metyl] sulfmyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ia)

5-Metoxy-2- {[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (4,0 g, 12,1 mmol) sa rozpustil v toluéne (12 ml), pridal sa (-)-dietyl-D-tartarát (0,17 ml, 1,0 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,15 ml, 0,50 mmol) a zmes miešala pri teplote 50 °C počas 50 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,085 ml, 0,50 mmol) pri teplote 30 °C. Potom sa pridal kuménhydropropoxid (83 %,

2,1 ml, 11,9 mmol) a zmes sa miešala počas 15 minút pri teplote 30 °C. Hrubá zmes obsahovala 3,6 % sulfidu, 2,7 % sulfónu a 93 % sulfoxidu s optickou čistotou 91 %. Tento produkt nebol izolovaný.

Príklad 6

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia) (+)-DíetyI-L-tartarát (0,71 ml, 10 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,5 ml, 5 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (50 ml). Za stáleho miešania sa pridala voda (90 μΐ, 5 mmol) a výsledná zmes sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti. Potom sa pridal (1,65 g, 5 mmol) metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol a kuménhydroperoxid (80%, 1,05 g, 5,5 mmol). Roztok sa miešal pri teplote miestnosti počas 90 minút. Hrubá zmes obsahovala 42,8 % sulfidu, 4,1 % sulfónu a 48,3 % sulfoxidu s optickou čistotou 43 %. Produkt sa izoloval.

Príklad 7

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pvridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (+)-(Ia)

5-Metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (1,65 g, 5 mmol) sa rozpustil v metylénchloride (50 ml). Pridal sa (+)-dietyl-L-tartarát (1,71 ml, 10 mmol), izopropoxid titaničitý (1,5 ml, 5 mmol) a voda (90 μΐ, 5 mmol) za stáleho miešania. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 20 minút. Potom sa pridal kuménhydropropoxid (83 %, 1,05 ml, 5,5 mmol) a zmes sa miešala počas 15 minút pri teplote miestnosti. Hrubá zmes obsahovala 38,9 % sulfldu, 8,4 % sulfónu s optickou čistotou 32 %. Tento produkt nebol izolovaný.

Príklad 8

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfmyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ia)

5-Metoxy-2- {[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (0,5 g, 1,5 mmol) sa rozpustil v toluéne (2,5 ml). Pridal sa (+)-dietyl-L-tartarát (0,39 ml, 2,3 mmol), izopropoxid titaničitý (0,27 ml, 0,91 mmol) a voda (9,2 μΐ, 0,5 mmol) pri teplote 50 °C. Zmes sa ohriala na teplotu 50 °C a držala sa pri tejto teplote počas 90 minút, potom sa 0,25 ml roztoku umiestnilo do skúmavky. Do tejto skúmavky sa potom pridalo 25 μΐ kuménhydroperoxidu (80 %) a potom zmes obsahovala 41 % požadovaného sulfoxidu s optickou čistotou 69,5 %. Produkt nebol izolovaný.

Príklad 9

Asymetrická syntéza (-)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl] sulfmyl} -1 H-benzimidazolovej sodnej soli, (-)-(Ia)-Na

1,6 g (5,0 mol) 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2 -pyridinyl)metyl]tio}-l H-benzimidazolu sa rozpustilo v

7,5 ml etylacetátu. K tomuto roztoku sa pridalo 0,3 ml vody (17 mmol). Do tejto zmesi sa pridalo 31 ml (1,7 mmol) vody. K zmesi sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (860 ml, 5,0 mol), izopropoxid titaničitý (740 ml, 2,5 mol) a 430 ml (2,5 mol) diizopropyletylamínu pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridalo 830 ml (4,5 mol) kuménhydropropoxidu (80 %), čo sa uskutočňovalo počas 50 minút pri teplote 30 °C. Po hodine pri teplote 30 °C sa reakcia dokončila. Chirálna a achirálna chromatografická analýza ukázala, že zmes obsahuje 75 % sulfoxidu s enantiomémym prebytkom 80 %, 19 % nezreagovaného sulfidu a 3,8 % sulfónu.

Zmes sa ochladila na teplotu 10 °C a po pridaní 1,5 1 izooktánu a 0,5 1 etylacetátu sa produkt extrahoval trikrát s vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 14 1. Spojené vodné fázy sa neutralizovali pomocou prídavku 1,5 1 koncentrovanej kyseliny octovej. Po tomto spracovaní sa použila extrakcia, odparenie, ďalej sa pridal hydroxid sodný a pomocou kryštalizácie sa získal výťažok 0,80 kg zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 99,3 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 99,8 % (chirálna analýza). Pracovný výťažok bol 44 %.

Príklad 10

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-([(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolovej sodnej soli, (+)-(Ia)-Na

1,6 kg (5,0 mol) 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio} -1 H-benzimidazolu sa rozpustilo v

6,1 1 etylacetátu. Do tejto zmesi sa pridalo 31 ml (1,7 mmol) vody. Do tejto zmesi sa pridalo 860 ml (5,0 mol) (+)-dietyl-D-tartarátu, 740 ml (2,5 mol) izopropoxidu titaničitého a 430 ml (2,5 mol) diizopropyletylamínu pri teplote miestnosti. Ďalej sa pridalo 830 ml (4,5 mol) kuménhydropropoxidu (80 %), čo sa uskutočňovalo počas 25 minút pri teplote 30 °C. Po 30 minútach pri teplote 30 °C sa reakcia dokončila. Chirálna a achirálna chromatografická analýza ukázala, že zmes obsahuje 71 % sulfoxidu s enantiomémym prebytkom 73 %.

Zmes sa ochladila na teplotu 10 C a po pridaní 1,7 1 izooktánu sa produkt extrahoval trikrát s vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 141. Spojené vodné fázy sa neutralizovali pomocou prídavku 1,5 1 koncentrovanej kyseliny octovej. Po tomto spracovaní sa použila extrakcia, odparenie, ďalej sa pridal hydroxid sodný a pomocou kryštalizácie sa získal výťažok 0,45 kg zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 99,9 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 99,8 % (chirálna analýza). Pracovný výťažok bol 44 %.

Príklad 11

Asymetrická syntéza (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl)-lH-benzimidazolovej sodnej soli, (+)-(Ia)

6,2 kg (18,8 mol) 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-l H-benzimidazolu v toluéne (25 1) sa zahrialo na teplotu 54 °C. K tomuto roztoku sa pridalo 44 ml (2,4 mmol) vody. K zmesi sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (2,35 ml, 11,4 mol), izopropoxid titaničitý (1,6 kg, 5,6 mol) a 430 ml (2,5 mol) diizopropyletylaminu za stáleho miešania a potom sa zmes miešala počas 55 minút pri teplote 54 °C. Zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a ďalej sa pridalo 720 g (5,6 mol) N,N-diizopropylmetylaminu. Potom sa pridal kuménhydropropoxid (83,5 %,

3,3 kg, 18,2 mol) a zmes sa miešala počas 1 hodiny pri teplote 30 °C. Hrubá zmes obsahovala 90,6 % sulfoxidu s optickou čistotou 94,3 %, 7 % sulfidu, 1,2 % sulfónu. Ďalej sa pridal vodný roztok amoniaku (12,5 %, 20 1). Roztok sa extrahoval trikrát s vodným roztokom amoniaku (12,5 %) s celkovým objemom 20 1. K spojeným vodným vrstvám sa pridal metylizobutylketón (91) a ďalej sa neutralizoval pomocou prídavku koncentrovanej kyseliny octovej a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala prídavkom časti metyl izobutylketónu (9 1).

K pripravenému roztoku sodnej soli sa pridal vodný roztok NaOH (49,6 %, 1,07 kg, 13,2 mol) a 70 1 acetonitrilu. Roztok sa koncentroval a produkt sa previedol na kryštály. Izolovalo sa 3,83 kg (+)-cnantiomcru sodnej soli omeprazolu s optickou čistotou 99,6 %.

Príklad 12

Asymetrická syntéza (+)-5-fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ib)

Izopropoxid titaničitý (8,9 ml, 30 mmol) a voda (0,54 ml, 30 mmol) sa pridali za stáleho miešania do roztoku (+)-dietyl-L-tartarátu (10,3 ml, 60 mmol) a metylénchloridu (60 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridalo 9,9 g (30 mmol) 5-fluór-2-{(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu a 1,5 ml (8,7 mmol) diizopropylmetylamínu. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (techn., 80 %, 6,0 ml, 33 mmol). Po troch hodinách sa získala zmes zložená z hrubého produktu, ktorý obsahoval surový sulfoxid s cnantiomcmym prebytkom 60 %. Po čistení na silikagéli a metanol/metylénchloridom ako elučným činidlom a následnou kryštalizáciou z etanolu, ktorá sa uskutočnila trikrát, sa získala zlúčenina uvedená v nadpise s enantiomémym prebytkom 98,6% (1,1 g, 11 %).

Príklad 13

Asymetrická syntéza (-)-5-fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5-Fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (15,0 g, 45 mmol) sa rozpustil v toluéne (60 ml). Ďalej sa pridal za stáleho miešania a pri teplote 50 °C (-)-dietyl-D-tartarát (1,6 ml, 9,3 mmol), voda (34 μΐ, 1,9 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,3 ml,

4,5 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 50 minút a potom sa pridal N,N-diizopropylmetylamín (0,79 ml,

4,5 mmol). Teplota sa upravila na 35 °C a potom sa pridal kuménhydropropoxid (83 %, 8,1 ml, 45 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 35 °C počas 30 minút. Hrubá zmes obsahovala 6,5 % sulfidu, 2,7 % sulfónu a 90 % sulfoxidu s optickou čistotou 87,7 %. Produkt začal kryštalizovať počas oxidácie a potom sa získal z reakčnej zmesi pomocou filtrácie. Získalo sa 11,7 g požadovaného produktu s optickou čistotou 98,8 %. Materiál tiež obsahoval 2,2 % sulfidu a 0,9 % sulfónu. Výťažok bol 71,2 %.

Príklad 14

Asymetrická syntéza (-)-5-fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfmyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5,0 g (15 mmol) 5-fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)mctyl]tio}-lH-benzimidazolu sa zmiešalo s toluénom (30 ml). Ďalej sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (1,3 ml, 7,6 mmol), voda (32 μΐ, 1,8 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,90 ml, 3,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút a potom sa ochladila na 30 °C. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (83%, 2,8 ml, 15 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 30 °C počas 60 minút a potom sa ochladila na teplotu 0 °C. K zmesi sa pridal etylacetát (20 ml) a výsledný roztok sa trikrát extrahoval vodným roztokom amoniaku (12%) v celkovom množstve 60 ml. Spojené vodné vrstvy sa neutralizovali pomocou prídavku koncentrovanej kyseliny octovej (17 ml) a potom sa extrahovali etylacetátom (4 x 60 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým a potom sa odobral hrubý produkt s optickou čistotou 59 %. Zvyšok (3,2 g), ktorým bol olej, sa rozpustil v acetóne (8 ml). Prefiltrovala sa tiež vytvorená zrazenina. Získalo sa 1,6 g hrubého produktu požadovanej zlúčeniny ako bielej tuhej látky. Optická čistota bola 87 %.

Príklad 15

Asymetrická syntéza (+)-5-íluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridmyl)metyl] sulfmyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(1 b)

5-Fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) sa rozpustil v toluéne (15 1). Ďalej sa pridal za stáleho miešania (+)-dietylL-tartarát (1,6 ml, 9,3 mmol), voda (8,9 ml, 0,49 mmol) a izopropoxid titaničitý (310 g, 1,09 mol). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 50 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (190 ml, 1,09 mol). Teplota sa upravila na 30 °C a potom sa pridal kuménhydropropoxid (83 %, 2,0 kg, 11 mol) a oxidácia sa dokončila počas 30 minút. Hrubá zmes obsahovala 8,9 % sulfidu, 3,3 % sulfónu a 87 % sulfoxidu s optickou čistotou 86 %. Produkt začal kryštalizovať počas oxidácie a potom sa získal z reakčnej zmesi pomocou filtrácie. Získalo sa 2,68 kg požadovaného produktu s optickou čistotou 96 %. Materiál tiež obsahoval 2,3 % sulfidu a 1,7 % sulfónu. Produkt sa rekryštalizoval v sústave metanol/toluén. Výťažok bol 1,66 kg (44 %) s optickou čistotou 99,7 %. Obsah sulfidu a sulfónu bol menší ako 0,1 %, resp. 0,3 %.

Príklad 16

Asymetrická syntéza (-)-5-fluór-2-([(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (-)-(Ib)

5-Fluór-2-{[(4-cyklopropylmetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (3,6 kg, 10,9 mol) sa rozpustil v toluéne (14,41). Ďalej sa pridal za stáleho miešania a pri teplote 40 °C (-)-dietyl-D-tartarát (460 g, 7,2 mol), voda (10 ml, 0,55 mol) a izopropoxid titaničitý (310 g, 1,10 mol). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas 50 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (190 ml,

1,1 mol). Teplota sa upravila na 30 °C a potom sa pridal kuménhydropropoxid (83 %, 2,0 kg, 11 mol). Zmes sa miešala pri teplote 35 °C počas 1 hodiny. Hrubá zmes obsahovala 8,7 % sulfidu, 4,8 % sulfónu a 85 % sulfoxidu s optickou čistotou 78 %. Produkt začal kryštalizovať počas oxidácie a potom sa z reakčnej zmesi oddelil pomocou filtrácie. Získalo sa 2,78 kg produktu s optickou čistotou 97 %. Materiál tiež obsahoval 1,9 % sulfidu a 2,5 % sulfónu. Produkt sa rekryštalizoval v sústave metanol/toluén. Výťažok bol 1,67 kg (44 %), vo forme bielych kryštálov, s optickou čistotou 99,8 %. Obsah sulfidu a sulfónu bol menší ako 0,1 %, resp. 0,6 %.

Príklad 17

Asymetrická syntéza (+)-5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-l H-benzimidazolu, (+)-(Ic)

3,4 g (9,1 mmol) 5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-l H-benzimidazolu sa zmiešalo s toluénom (20 ml). Ďalej sa pridal (*)-dietyl-L-tartarát (1,7 ml, 10 mmol), voda (41 μΐ, 2,3 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,3 g, 4,6 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,78 ml, 4,5 mmol), zmes sa ochladila na teplotu 30 °C a potom sa pridal toluén (10 ml). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80 %, 1,7 ml, 9,2 mmol). O niekoľko minút neskôr sa pridalo 70 ml toluénu a po jednej hodine pri teplote 30 °C zmes obsahovala 12,5 % sulfidu, 3,5 % sulfónu, 84 % sulfoxidu s optickou čistotou

95,6 %. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a utvorená zrazenina sa prefiltrovala. Získalo sa 2,5 g hrubého produktu požadovanej zlúčeniny ako tuhej látky s optickou čistotou 98,2 %.

Príklad 18

Asymetrická syntéza (-)-5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (-)-(Ic)

Izopropoxid titaničitý (7,5 ml, 25 mmol) a voda (0,45 ml, 25 mmol) sa pridali za stáleho miešania do roztoku zmesi (-)-dietyl-D-tartarátu (8,6 ml, 50 mmol) a metylénchloridu (50 ml). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 30 minút a potom sa pridalo 9,3 g (25 mmol) 5-karbometoxy-6-metyl-2- {[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-l H-benzimidazolu a 1,25 ml (7,2 mmol) diizopropylmetylamínu. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (techn., 80 %, 5,1 ml, 27 mmol). Po troch hodinách pri teplote miestnosti sa získala zmes zložená z hrubého sulfoxidu s enantiomémym prebytkom 71 %. Po čistení na silikagéli s metanol/metylénchloridom ako elučným činidlom a následnou kryštalizáciou z etanolu, sa získala zlúčenina uvedená v nadpise s enantiomémym prebytkom 98,6 % (2,9 g, 30 %).

Príklad 19

Asymetrická syntéza (-)-5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimctoxy-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ic)

4,7 g (12,5 mmol) 5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa zmiešalo s metylénchloridom (100 ml). Ďalej sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (3,2 ml, 19 mmol), voda (80 μΐ, 4,5 mmol) a izopropoxid titaničitý (2,2 ml, 7,5 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,88 ml, 5,0 mmol) a zmes sa potom miešala počas 30 minút. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 2,15 ml, 12 mmol) a po dvoch hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 23 % sulfidu a 72 % sulfoxidu s optickou čistotou 88%. K zmesi metylénchloridu (100 ml) sa pridala výsledná zmes a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12%) s celkovým objemom 300 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 50 ml koncentrovanej kyseliny octovej, potom sa začali usadzovať biele kryštály. Kryštály sa prefiltrovali, premyli dietyléterom a sušili a výťažok bol 2,34 g (48 %) kryštálov bielej zlúčeniny, ktorá obsahovala 1,5 % sulfidu a 1,8 % sulfónu s optickou čistotou 92 %.

Príklad 20

Asymetrická syntéza (+)-5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ic)

4,7 g (12,5 mmol) 5-karbometoxy-6-metyl-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio)-lH-bcnzimidazolu sa rozpustilo v metylénchloride (100 ml). K tomuto roztoku sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (3,2 ml, 19 mmol), voda (80 μΐ,

4,5 mmol) a izopropoxid titaničitý (2,2 ml, 7,5 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N

-diizopropyletylamín (1,1 ml, 6,3 mmol) a zmes sa potom miešala počas 30 minút. Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 2,15 ml, 12 mmol) a po dvoch hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 19% sulfidu a 77% sulfoxidu s optickou čistotou 90 %. K zmesi metylénchloridu (100 ml) sa pridala výsledná zmes a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 300 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 50 ml koncentrovanej kyseliny octovej, potom sa začali usadzovať biele kryštály. Kryštály sa prefiltrovali, premyli dietyléterom a sušili a výťažok bol 3,29 g (68 %) bielych kryštálov bielej zlúčeniny, ktorá obsahovala 2,2 % sulfidu a 0,9 % sulfónu s optickou čistotou 93 %.

Príklad 21

Asymetrická syntéza (-)-2-{[((3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (-)-(Id)

2,1 g (6 mmol) 2-{[((3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (2,6 ml, 15 mmol), voda (65 pl, 3,6 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,8 ml, 6,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (1,05 ml, 6,0 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 1,1 ml, 6,0 mmol). Po 16 hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 11 % sulfidu, 78 % sulfoxidu a % sulfónu, stanovené chirálnou HPLC. K zmesi sa pridal toluén (50 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 150 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 30 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou odparením a rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla 1,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 99,9 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 55 % (chirálna analýza). Po pôsobení zvyšku s acetonitrilom sa získala zrazenina, ktorá sa odstránila pomocou filtrácie. Odparením filtrátu nad olejom sa zvýšila optická čistota. Po dvojnásobnom opakovaní procedúry sa získalo 0,63 g (29 %) požadovanej zlúčeniny s optickou čistotou

99,5 %.

Príklad 22

Asymetrická syntéza (+)-2-{[((3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (+)-(Id)

2,1 g (6 mmol) 2-{[((3-metyl-4-(2,2,2-trifluóretoxy)-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (2,6 ml, 15 mmol), voda (65 pl, 3,6 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,8 ml, 6,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (1,01 ml, 6,0 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 1,1 ml, 6,0 mmol). Po 16 hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 13 % sulfidu, 76 % sulfoxidu a % sulfónu, stanovené chirálnou HPLC. K zmesi sa pridal toluén (50 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 150 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 30 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou odparením a rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla 0,85 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s čis totou 99,9 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 46 % (chirálna analýza). Po pôsobení zvyšku s acetonitrilom sa získala zrazenina, ktorá sa odstránila pomocou filtrácie. Odparením filtrátu nad olejom sa zvýšila optická čistota. Po dvojnásobnom opakovaní procedúry sa získalo 0,31 g (14%) požadovanej zlúčeniny s optickou čistotou 99,6 %.

Príklad 23

Asymetrická syntéza (-)-5-difluórmetoxy-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(Ie)

1,1 g (3 mmol) 5-difluórmetoxy-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio)-l H-benzimidazolu sa rozpustilo v metylénchloride (25 ml). K tomuto roztoku sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (0,81 ml, 4,8 mmol), voda (20 μΐ,

1,1 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,56 ml, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,22 ml, 1,3 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80 %, 0,57 ml, 3,1 mmol) a po 21 hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 10 % sulfidu a 89 % sulfoxidu s optickou čistotou 86 %. K zmesi sa pridal metylénchlorid (25 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 300 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 25 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou s metylénchloridom (3 x x 100 ml). Zvyšok ako olej (1,16 g) sa rozpustil v horúcom acetonitrile (20 ml). Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a vznikla biela usadenina, pričom sa získalo 0,35 g (29 %) požadovanej zlúčeniny pomocou filtrácie. Získalo sa 0,71 g požadovanej zlúčeniny s nízkou optickou čistotou z filtrátu odparením. Optická čistota filtrátu a kryštálov bola 97,4 %, resp. 75 %.

Príklad 24

Asymetrická syntéza (+)-5-difluórmetoxy-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (+)-(Ie)

1,1 g (3 mmol) 5-difluórmetoxy-2-{[(3,4-dimetoxy-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa rozpustilo v metylénchloride (25 ml). K tomuto roztoku sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (0,81 ml, 4,8 mmol), voda (20 μΐ,

1,1 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,56 ml, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,22 ml, 1,3 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80 %, 0,57 ml, 3,1 mmol) a po 21 hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 8 % sulfidu a 92 % sulfoxidu s optickou čistotou 87 %. K zmesi sa pridal metylénchlorid (25 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 300 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 25 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou s metylénchloridom (3 x x 100 ml). Zvyšok ako olej (0,86 g) sa rozpustil v horúcom acetonitrile (20 ml). Roztok sa ochladil na teplotu miestnosti a vznikla biela usadenina a získalo sa 0,36 g (30 %) požadovanej zlúčeniny pomocou filtrácie. Získalo sa 0,48 g požadovanej zlúčeniny s nízkou optickou čistotou z filtrátu odparením. Optická čistota filtrátu a kryštálov bola 97,4 %, resp. 78 %.

Príklad 25

Asymetrická syntéza (-)-2-{[(4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl)metyl] sulfinyl} -1 H-benzimidazolu, (-)-(If)

2,1 g (6,3 mmol) 2-{[(4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-l H-benzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (50 ml). K tomuto roztoku sa pridal (-)-dietyl-D-tartarát (1,6 ml, 9,4 mmol), voda (40 μΐ, 2,2 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,1 ml, 3,8 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal Ν,Ν-diizopropyletylamín (1,01 ml, 6,0 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80 %, 1,1 ml, 6,0 mmol) a po dvoch hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 9 % sulfidu, 86 % sulfoxidu a 4 % sulfónu, stanovené chirálnou HPLC. K zmesi sa pridal toluén (50 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12%) s celkovým objemom 150 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 30 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou odparením a rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla 1,62 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 99,9 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 90 % (chirálna analýza). Po pôsobení zvyšku s acetonitrilom sa získala zrazenina, ktorá sa odstránila pomocou filtrácie. Koncentráciou filtrátu sa získalo 1,36 g (60 %) požadovanej zlúčeniny s optickou čistotou 91,5 %.

Príklad 26

Asymetrická syntéza (+)-2-{[(4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl}-lH-benzimidazolu, (+)-(If)

2,1 g (6,3 mmol) 2-{[(4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (50 ml), K tomuto roztoku sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (1,6 ml, 9,4 mmol), voda (40 μΐ, 2,2 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,1 ml, 3,8 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,44 ml, 2,6 mmol). Ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80 %, 1,1 ml, 6,0 mmol) a po dvoch hodinách pri teplote miestnosti zmes obsahovala 9 % sulfidu a 85 % sulfoxidu a 4 % sulfónu, stanovené chirálnou HPLC. K zmesi sa pridal toluén (50 ml) a vzniknutá zmes sa trikrát extrahovala vodným roztokom amoniaku (12 %) s celkovým objemom 150 ml. Zlúčené vodné vrstvy sa neutralizovali prídavkom 30 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Ďalej postup pokračoval extrakciou odparením a rýchlou chromatografiou, ktorá poskytla 1,63 g zlúčeniny uvedenej v nadpise s čistotou 99,9 % (achirálna analýza) a s enantiomémym prebytkom 91 % (chirálna analýza). Po pôsobení zvyšku s acetonitrilom sa získala zrazenina, ktorá sa odstránila pomocou filtrácie. Koncentráciou filtrátu sa získalo 1,1 g (49 %) požadovanej zlúčeniny s optickou čistotou 96,0 %.

Príklad 27

Asymetrická syntéza (-)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino) benzylsulfinyljbenzimidazolu, (-)-(Ig)

2,0 g (6,1 mmol) 2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino) benzylsulfinyljbenzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (6 ml). K tomuto roztoku sa pridal za stáleho miešania (+)-dietyl-L-tartarát (1,6 ml, 9,3 mmol), voda (40 μΐ, 2,2 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,1 ml, 3,7 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút a potom sa pridal N,N-di izopropyletylamín (0,53 ml, 3 mmol). Ďalej sa po ochladení zmesi na teplotu 30 °C pridal kuménhydroperoxid (80 %,

1,1 ml, 6,1 mmol). Zmes sa miešala počas 50 minút pri teplote 30 °C. Analýza reakčnej zmesi ukázala, že optická čistota vytvoreného sulfoxidu bola 92 %. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpustila sa v malom množstve metylénchloridu. Stĺpcová chromatografia (silikagén, rozpustený v 4 % MeOH/CH₂Cl₂(NH₃nasýtený)) poskytla hrubý produkt vo forme oleja, ktorý sa rechromatografoval (silikagél eluovaný s 20 % EtOAc/hexán). Získaný hrubý produkt (1,6 g) vo forme oleja sa spracoval malým množstvom acetonitrilu so zvýšenou optickou čistotou. Vytvorená zrazenina (270 mg) sa odstránila filtráciou. Rozpúšťadlo z filtrátu sa odstránilo a výťažok bol 1,2 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Optická čistota materiálu bola 96 %.

Príklad 28

Asymetrická syntéza (+)-2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyljbenzimidazolu, (+)-(Ig)

2,0 g (6,1 mmol) 2-[2-(N-izobutyl-N-metylamino)benzylsulfinyljbenzimidazolu sa rozpustilo v toluéne (6 ml). K tomuto roztoku sa pridal za stáleho miešania (-)-dietyl-D-tartarát (1,6 ml, 9,3 mmol), voda (40 μΐ, 2,2 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,1 ml, 3,7 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,53 ml, 3 mmol). Ďalej sa po ochladení na teplotu 30 ^DC pridal kuménhydroperoxid (80 %,

1,1 ml, 6,1 mmol). Zmes sa miešala počas 50 minút pri teplote 30 °C. Analýza reakčnej zmesi ukázala, že optická čistota vytvoreného sulfoxidu bola 91 %. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpustila sa v malom množstve metylénchloridu. Stĺpcová chromatografia (silikagél, rozpustený v 4 % MeOH/CH₂Cl₂(NH₃nasýtený)) poskytla hrubý produkt vo forme oleja. Na tento materiál sa pôsobilo zmesou etylacetátu a hexánu (10% EtOAc). Vytvorená zrazenina (140 mg) sa odstránila filtráciou. Rozpúšťadlo z filtrátu sa odstránilo a výťažok bol 0,95 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja. Optická čistota materiálu bola 96 %.

Príklad 29

Asymetrická syntéza dvoch stereoizomérov 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridin-9-yl)sulfmyl]-1 H-benzimidazolu, (lh)

V nasledujúcom príklade sa prvý diastereoizomér zlúčeniny uvedenej v nadpise eluoval na priamej fáze (silikagél) a nazýva sa diastereoizomér A a druhý ako diastereoizomér B,

Syntéza

0,51 g (1,57 mmol) racemátu 2-[(4-metoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyridín-9-yl)tio]-1 H-benzimidazolu sa suspendovalo v 20 ml toluénu. Za stáleho miešania a pri teplote miestnosti sa pridal (+)-dietyl-L-tartarát (1,6 ml, 9,3 mmol), voda (7 μΐ, 0,4 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,22 g, 0,78 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 50 minút a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (100 mg, 0,78 mmol). Ďalej sa pridal počas 5 minút kuménhydroperoxid (80 %, 0,33 g, 160 mmol) a potom sa roztok miešal počas 24 hodín. Stereoizomérová kompozícia hrubej zmesi zlúčeniny uvedenej v nadpise bola nasledovná: pomer diastereoizomérov bol 4 : 3 v prospech diastereoizoméru A. Optická čistota (-)-enantiomcru diaste reoizoméru A bola 76 % a optická čistota (+)-enantioméru diastereoizoméru B bola 68 %. Reakčná zmes sa premyla vodou (3 x 25 ml), sušila nad Na₂SO₄ a rozpúšťadlo sa odstránilo. Rýchlou zvyškovou chromatografiou (metanol/metylénchlorid od 0 do 5 %) sa získa 0,25 g (47 %) enantioméme obohateného diastereoizomémeho sulfoxidu vo forme sirupu.

Separácia diastereoizomérov

Opakovaná chromatografia (metanol/metylénchlorid od 0 do 5 %) vedie k oddeleniu dvoch diastereoizomérov. Tento (-)-enantiomémy diastereoizomér A sa získal ako sirup (0,14 g) s optickou čistotou 77 %. (+)-enantiomémy diastereoizomér B sa tiež získal ako sirup (0,085 g) s optickou čistotou 68 %, ale diastereoizomér B bol kontaminovaný asi 10 % diastereoizoméru A.

Optické čistenie

Optická čistota (-)-enantiomémeho diastereoizoméru A sa zvýšila pridaním asi 2 ml acetonitrilu k enantioméme obohatenému diastereoizoméru A (0,14 g). Táto zmes sa miešala a ráno sa utvorila zrazenina (prebytok racemického diastereoizoméru A), ktorá sa prefíltrovala a potom sa odstránilo rozpúšťadlo pomocou odparenia filmu. Takto sa získalo 85 mg (-)-enantiomémeho diastereoizoméru A ako sirupu s optickou čistotou 88 %. Optická čistota (+)-enantiomémeho diastereoizoméru B sa zvýšila podobnou cestou. Takto pomocou prídavku acetonitrilu (2 ml) k enantioméme obohatenému pripravenému diastereoizoméru B (0,085 g), s následným miešaním do rána, je výsledkom zrazenina, ktorá sa následne odfiltruje. Takto sa získa 0,050 g (+)-enantiomémeho diastereoizoméru B s optickou čistotou 95 %.

Najlepšie uskutočnenie podľa tohto vynálezu je opísané v príklade 11.

Referenčný príklad A

Oxidácia 5-metoxy-2- {[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu s použitím terc-butylhydroperoxidu za neutrálnych podmienok. (Tu použitá metóda je podobná metóde použitej v Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 až 459 a opísaná v J. Am. Chem. Soc. 106 (1984) 8188.

Voda (90 μΐ, 5 mmol) sa pridala pri teplote miestnosti do roztoku (+)-dietyl-L-tartarátu (1,7 ml, 5 mmol) a izopropoxidu titaničitého (1,5 ml, 5 mmol) a (430 ml, 2,5 mol) v 50 ml metylénchloridu. Po 20 minútach sa 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (6,6 g, 5 mmol) rozpustil v reakčnej zmesi a rozpúšťadlo sa ochladilo na teplotu -20 °C. Pridal sa 3 M roztok terc-butylhydroperoxidu v toluéne (1,8 ml, 5,5 mmol) za stáleho miešania a zmes sa držala pri teplote -20 °C počas 120 hodín miešania. Po tomto čase zmes obsahovala 28 % sulfidu (východiskový materiál), 8,6 % sulfónu,

30,6 % (-)-enantiomémeho sulfoxidu a 28,1 % (+)-enantiomémeho sulfoxidu (4 %). Za podobných experimentálnych podmienok pri teplote 8 °C počas 7 hodín zmes obsahovala 32,4 % sulfidu, 8,7 % sulfónu a 24,6 % (-)enantiomémeho sulfoxidu (4 %).

Referenčný príklad B

Oxidácia 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu s použitím kuménhyd roperoxidu pri teplote -22 °C bez prídavku zásady. (Tu použitá oxidačná metóda je opísaná v Tetrahedron (1987), 43, 5135).

Experimenty sa uskutočňovali s použitím rovnakých podmienok, ako je uvedené v referenčnom príklade A, okrem toho, že kuménhydroperoxid sa použil terc-butylhydroperoxid. Po 120 hodinách pri teplote -22 °C zmes obsahovala 29 % sulfidu, 3,8 % sulfónu, 29,1 % (-)-enantiomémeho sulfoxidu a 35,5 % (+)-enantiomémeho sulfoxidu (10 %).

Referenčný príklad C

Oxidácia 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazolu s použitím kuménhydroperoxidu za neutrálnych podmienok.

Voda (450 μΙ, 25 mmol) sa pridala pri teplote miestnosti do roztoku (+)-dietyl-L-tartarátu (8,5 ml, 50 mmol) a izopropoxidu titaničitéhou (7,4 ml, 25 mmol) v 50 ml metylénchloridu. Po 20 minútach sa 5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio}-lH-benzimidazol (8,2 g, 25 mmol) pridal do reakčnej zmesi a zmes sa rozdelila do troch dielov. K prvej časti sa pridal kuménhydropropoxid (1,7 ml, 80%, 9,2 mmol) pri teplote miestnosti a vzorka sa vybrala po 3 hodinách a 20 minútach. Zmes obsahovala 29,4 % sulfidu, 6,3 % sulfónu, 22,0 % (-)-enantiomérneho sulfoxidu a 35 % (+)-enantiomémeho sulfoxidu (23 %).

Referenčný príklad D

Oxidácia 5-metoxy-2- {[(4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio(-lH-benzimidazolu s použitím kuménhydroperoxidu s prídavkom zásady podľa niektorého z aspektov vynálezu.

Experiment sa uskutočnil za rovnakým podmienok, ako je uvedené v referenčnom príklade C s hlavným prídavkom jedného ekvivalentu diizopropyletylamínu, ktorý sa pridal spoločne s kuménhydropropoxidom. Po 3 hodinách a 20 minútach zmes obsahovala 17,2 % sulfoxidu, 3,5 % sulfónu, 8,7 % (-)-enantiomémeho sulfoxidu a 69,3 % (+)-enantiomémeho sulfoxidu (77 %).

Referenčný príklad E

Asymetrická syntéza (+)-2-((5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazolu

0,8 g (1,9 mmol) 2-((5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazolu sa rozpustilo v 20 ml toluénu. Roztok sa koncentroval na rotačnej odparke a polovičné množstvo sa odstránilo. K zmesi sa pridala voda (20 μΙ,

1,1 mmol), (+)-dietyl-L-tartarát (1 g, 4,8 mmol) a izopropoxid titaničitý (0,54 g, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 C počas 60 minút, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,25 g, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 30 minút a ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 0,36 g, 1,9 mmol). Zmes sa miešala počas 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia ukončila. Roztok sa premyl vodou (2 ml) a potom sa organická vrstva odstránila. Olejový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (metanol/metylénchlorid od 0 do 5 %). Získalo sa 0,7 g požadovaného produktu, ktorý mal optickú čistotu 87 %.

Referenčný príklad F

Asymetrická syntéza (-)-2-(5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentylsulfinyl]-4,5-difenylimidazolu

1,5 g (3,6 mmol) 2-(5-(3,5-dimetylpyrazol-l-yl)pentyltio]-4,5-difenylimidazolu sa rozpustilo v 40 ml toluénu. Roztok sa koncentroval na rotačnej odparke a polovičné množstvo sa odstránilo. K zmesi sa pridala voda (38 μΐ,

2,1 mmol), (-)-dietyl-D-tartarát (1,85 g, 9,0 mmol) a izopropoxid titaničitý (1,01 g, 3,6 mmol). Zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 60 minút. Zmes sa rozdelila na dve časti a potom sa k jednej polovici pridal N,N-diizopropyletylamín (0,23 g, 1,9 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas 15 minút a ďalej sa pridal kuménhydroperoxid (80%, 0,35 g, 1,8 mmol). Zmes sa miešala počas 5 hodín pri teplote miestnosti a potom sa reakcia ukončila. Roztok sa miešal s vodou (2 ml) a potom sa organická vrstva odstránila. Olejový zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (metanol/metylénchlorid od 0 do 5 %). Získalo sa 0,65 g požadovaného produktu vo forme oleja, ktorý mal optickú čistotu 92 %.

Príklady ukazujú, že zvýšenie enantiomérneho prebytku sa dosiahne, ak sa berú do úvahy všetky aspekty tohto vynálezu. Prídavok zásady počas oxidácie je nevyhnutný pre vysokú enantioselektivitu podľa tohto vynálezu. Ale vysoký enantioselektívny prebytok sa môže tiež dosiahnuť podľa ďalších aspektov podľa tohto vynálezu, ak poradie pridávaných komponentov do reakčnej nádoby sa nahradí časom a/alebo teplotou počas prípravy chirálneho titánového komplexu, ktorý sa berie do úvahy. Príprava chirálneho titánového komplexu sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti sulfidu a pri zvýšenej teplote a počas dlhšieho reakčného času.

Určenie enantiomérneho prebytku v príkladoch a v referenčných príkladoch

Hodnota enantiomérneho prebytku v každom z príkladov, ktoré sú uvedené skôr, ukazuje relatívne množstvo každého získaného enantioméru. Hodnota je definovaná ako rozdiel medzi relatívnym percentuálnych zastúpením obidvoch enantiomérov. Takže pre prípad, keď percentá (-)-enantiomérov, ktoré tvoria sulfoxid je 97,5 % a percento pre (+)-enantioméru je 2,5 % a enantiomémy prebytok pre (-)-enantiomér je 95 %.

Enantioméma kompozícia získaného sulfoxidu sa určila pomocou chirálnej HPLC, alebo Chiralpak AD Column^R, alebo Chiral AGP Column^R, za nasledujúcich podmienok, ktoré sú špecifické pre nasledujúce zlúčeniny:

Zlúčenina vzorca (la) Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent izohexán (100 ml), etanol (100 ml) a kyselina octová (10 μΐ) Prietok 0,5 ml/min.

Inj. Objem 50 μΐ

Dĺžka vlny 302 nm

Retenčný čas pre (-) enantiomér 4,0 min. Retenčný čas pre (+) enantiomér 5,8 min.

Zlúčenina vzorca (Ib)

Kolóna	Chiralpak AD 50 x 4,6 mm
Eluent	izohexán (125 ml), 2-propanol (25 ml), etanol (50 ml) a kyselina octová (30 μΐ)
Prietok	0,4 ml/min.

Inj. Objem 50 μΐ

Dĺžka vlny 287 nm

Retenčný čas pre (-) enantiomér 6,5 min.

Retenčný čas pre (+) enantiomér 13,8 min.

Zlúčenina vzorca (Ic)

Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent izohexán (100 ml), etanol (100 ml) a kyselina octová (10 μΐ)

Prietok 0,4 ml/min.

Inj. Objem 300 μΐ

Dĺžka vlny 302 nm

Retenčný čas pre (+) enantiomér 6,4 min.

Retenčný čas pre (-) enantiomér 9,4 min.

Zlúčenina vzorca (Id)

Kolóna Chiral AGP 100 x 4,0 mm

Eluent Fosfát sodný tlmiaci roztok (pH 7,0), I = 0,025 (500 ml) a acetonitril (70 ml)

Prietok 0,5 ml/min.

Inj. Objem 20 μΐ

Dĺžka vlny 210 nm

Retenčný čas pre (+) enantiomér 6,2 min.

Retenčný čas pre (-) enantiomér 7,2 min.

Zlúčenina vzorca (le)

Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent zohexán (150 ml), etanol (50 ml) a kyselina octová (10 μΐ)

Prietok 0,5 ml/min.

Inj. Objem 50 μΐ

Dĺžka vlny 290 nm

Retenčný čas pre (-) enantiomér 9,5 min.

Retenčný čas pre (+) enantiomér 13,3 min.

Zlúčenina vzorca (If)

Kolóna Chiral AGP 100 x 4,0 mm

Eluent Fosfát sodný tlmiaci roztok (pH 7,0), I = 0,025 (430 ml) a acetonitril (70 ml)

Prietok 0,5 ml/min.

Inj. Objem 20 μΐ

Dĺžka vlny 210 nm

Retenčný čas pre (+) enantiomér 4,1 min.

Retenčný čas pre (-) enantiomér 6,8 min.

Zlúčenina vzorca (Ig)

Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent izohexán (200 ml), etanol (10 ml) a kyselina octová (10 μΐ)

Prietok 0,5 ml/min.

Inj. Objem 50 μΐ

Dĺžka vlny 285 nm

Retenčný čas pre (-) enantiomér 9,0 min.

Retenčný čas pre (+) enantiomér 9,8 min.

Zlúčenina vzorca (lh)

Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent izohexán (150 ml), 2-propanol (50 ml) a kyselina octová (10 μΐ)

Prietok 0,4 ml/min.

Inj. Objem 50 μΐ

DÍžka vlny 285 nm

Retenčný čas pre (-) enantiomér diastereoizoméru A 6,9 min.

Retenčný čas pre (+) enantiomér diastereoizoméru A

8,1 min.

Retenčný čas pre (+) enantiomér diastereoizoméru B

8,8 min.

Retenčný čas pre (-) enantiomér diastereoizoméru B

11,0 min.

Prvý diastereoizomér zlúčeniny (lb) eluovaný na priamej fáze (chirálny silikagél, uvedený neskôr) je označený ako diastereoizomér A a druhý ako diastereoizomér B.

Referenčné príklady E a F

V odkazoch na príklady E a F je uvedené, že pripravené enantioméme zlúčeniny boli určené pomocou chirálnej HPLC pre nasledujúce podmienky:

Kolóna Chiralpak AD 50 x 4,6 mm

Eluent izohexán (200 ml), etanol (5 ml) a kyselina octová (10 μΙ) Prietok 1 ml/min.

Inj. Objem 50 μί

Dĺžka vlny 285 nm

Retenčný čas pre (+) enantiomér 15,5 min. Retenčný čas pre (-) enantiomér 17,3 min.

Je potrebné poznamenať, že v príkladoch odkazujúcich sa na jednotlivé cnantioméry omeprazolu alebo jeho alkalické soli bola optická rotácia jednotlivej enantiomémej formy sodnej soli omeprazolu nameraná vo vode a na druhej strane to znamená, že uvedená zlúčenina bola meraná v neutrálnej forme v chloroforme.

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Spôsob enantioselektívnej prípravy sulfoxidovej zlúčeniny vzorca (I) alebo jej alkalickej soli, ako aj jednotlivého enantioméru alebo v enantioméme obohatenej forme, o

   Het¹-X-S-Het² φ kde

   Het¹ predstavuje alebo

   Het² predstavuje alebo a X predstavuje alebo kde

   N vnútri benzénového kruhu benzimidazolovej časti znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný substituentmi R⁶ až R⁹ sa môže výhodne zameniť atómom dusíka bez niektorého z týchto substituentov;

   R¹, R² a R³ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl, alkyltio, alkoxy výhodne substituovaný fluórom, alkoxyalkoxy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogén, fenylalkyl a fenylalkoxy s počtom atómov uhlíka 1 až 9;

   R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl a aralkyl s počtom atómov uhlíka 1 až 9;

   R'⁶ predstavuje vodík, halogén, trifluórmetyl, alkyl a alkoxy s počtom atómov uhlíka 1 až 9;

   R⁶ až R⁹ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, alkyl, alkoxy, halogén, halogénalkoxy, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, oxazolyl, trifluóralkyl alebo priľahlé skupiny R⁶ až R⁹ tvoria kruhové štruktúry s počtom atómov uhlíka 1 až 9, ktoré môžu byť ďalej substituované;

   R¹⁰ predstavuje vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R³ s počtom atómov uhlíka 1 až 9;

   R¹¹ a R¹² sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny, ktorá zahŕňa vodík, halogén alebo alkyl s počtom atómov uhlíka 1 až 9, pričom uvedené alkylskupiny, alkoxyskupiny a ich časti sú rozvetvené alebo priame s počtom atómov uhlíka 1 až 9, alebo obsahujú cyklické alkylové skupiny, výhodne cykloalkylalkyl s počtom atómov uhlíka laž 9, vyznačujúci sa tým, že prochirálny sulfid vzorca (II)

   Heť-X-S-Het² (II), kde Het¹ a Het² sú definované skôr, sa oxiduje v organickom rozpúšťadle s oxidačným činidlom a v prítomnosti chirálneho titánového komplexu a zásady, a získaný sulfoxid je výhodne prevedený na farmaceutický prijateľnú soľ.
2. 2. Spôsob enantioselektívnej prípravy sulfoxidu vzorca (I), ako aj jeho enantioméru alebo v enantioméme obohatenej forme, vyznačujúci sa tým, že prochirálny sulfid vzorca (II)

   Heť-X-S-Het² (II), kde Het¹ a Het² sú definované skôr, sa oxiduje v organickom rozpúšťadle s oxidačným činidlom a v prítomnosti chirálneho titánového komplexu, výhodne v prítomnosti zásady, kde titánový komplex sa pripraví v prítomnosti prochirálneho sulfidu a získaný sulfoxid sa výhodne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
3. 3. Spôsob enantioselektívnej prípravy sulfoxidu vzorca (I), ako aj jeho enantioméru alebo v enantioméme obohatenej forme, vyznačujúci sa tým, že prochirálny sulfid vzorca (II)

   Het'-X-S-Het² (II), kde Het' a Het² sú definované skôr, sa oxiduje v organickom rozpúšťadle s oxidačným činidlom a v prítomnosti chirálneho titánového komplexu a výhodne v prítomnosti zásady, kde titánový komplex sa pripraví pri zvýšenej teplote a/alebo počas predĺženého reakčného času a získaný sulfoxid sa výhodne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
4. 4. Spôsob enantioselektívnej prípravy sulfoxidu vzorca (I), ako aj jeho enantioméru alebo v enantioméme obohatenej forme, vyznačujúci sa tým, že prochirálny sulfid vzorca (II)

   Heť-X-S-Heť (II), kde Het¹ a Het² sú definované skôr, sa oxiduje v organickom rozpúšťadle s oxidačným činidlom a v prítomnosti chirálneho titánového komplexu a výhodne v prítomnosti zásady, kde titánový komplex sa pripraví v prítomnosti prochirálneho sulfidu a pri zvýšenej teplote a/alebo počas predĺženého reakčného času a získaný sulfoxid sa výhodne prevedie na farmaceutický prijateľnú soľ.
5. 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sulfoxidy pripravené týmto spôsobom sú sulfoxidy vzorca (ľ), ako aj jednotlivé enantioméry alebo v enantioméme obohatenej forme:

   H alebo kde Ar je (ľ) (la) (le) a R¹ až R¹⁰ sú definované v nárokoch 1 až 4.
6. 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sulfoxidy pripravené týmto spôsobom sú sulfoxidy niektorého vzorca (la) až (Ih), ako aj jednotlivé enantioméry alebo v enantioméme obohatenej forme
7. 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že prochirálny sulfid vzor· ca (II) je oxidovaný oxidačným činidlom vo forme kuménhydroperoxidu.
8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y znafujúci sa tým, že komplex titánu sa pripraví zo zlúčeniny titánu^IV+.
9. 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m , že zlúčeninou titánu^lv' je alkoxid titaničitý.
10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že alkoxidom titaničitým je izopropoxid titaničitý.
11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y znafujúci sa tým, že chirálnym ligandom v titánovom komplexe je chirálny rozvetvený alebo priamy alkyldiol alebo aromatický diol.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že chirálnym diolom je chirálny ester kyseliny vínnej.
13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že chirálny ester je zvolený zo skupiny (+)-dietyl-L-tartarátu a (-)-dictyl-D-tartarátu.
14. 14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že množstvo chirálneho titánového komplexu je 0,05 až 0,50 ekvivalentu.
15. 15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že oxidačná reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 20 až 40 ^CC, výhodne pri teplote miestnosti.
16. 16. Spôsob podľa z niektorého nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je rozpúšťadlo zvolené zo skupiny toluén a etylacetát.
17. 17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že oxidácia sa uskutočňuje v prítomnosti zásady zvolenej zo skupiny organických zásad.
18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa t ý m , že zásadou je amín.
19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že amín je zvolený zo skupiny trietylamín a N,N-diizopropyletylamín.
20. 20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 a 4, vyzná í u j ú c i sa tým, že predĺžený reakčný čas na prípravu chirálneho titánového komplexu jc 1 až 5 hodín.
21. 21. Spôsob podľa niektorého nároku 3a 4, vyznačujúci sa tým, že zvýšená teplota na prípravu chirálneho komplexu je 30 až 70 °C.
22. 22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že ďalej zahŕňa krok, pri ktorom sa pôsobí na vytvorený produkt vodným roztokom amoniaku.
23. 23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že ďalej obsahuje krok, ktorý zahŕňa kryštalizáciu získaného hrubého produktu.
24. 24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sulfoxidom pripraveným týmto spôsobom je (+)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfmyl}-lH-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ pripravená podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23.
25. 25. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sulfoxidom pripraveným týmto spôsobom je (-)-5-metoxy-2-{[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]-sulfinyl}-1 H-benzimidazol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ pripravená podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 23.