CN106083818A

CN106083818A - 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法

Info

Publication number: CN106083818A
Application number: CN201610402944.0A
Authority: CN
Inventors: 袁峰泉; 陈杨杨; 金荣庆; 宣景安; 陈令武; 刘文东
Original assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2016-06-08
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2016-11-09

Abstract

本发明公开了一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，包括：(a)将埃索美拉唑溶于有机溶剂A和B的混合溶剂中；(b)滴加氢氧化钠水溶液，搅拌析晶；(c)过滤，所得滤饼用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅拌洗涤；(d)过滤，所得滤饼于40‑50℃下真空干燥，即得产品。该方法重复性好、操作简便，产物收率、纯度高，适合工业化生产。

Description

一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。

背景技术

埃索美拉唑钠(Esomeprazole Sodium)，化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。埃索美拉唑是由阿斯利康开发的一类质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs)，为奥美拉唑的S异构体，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。近年该药一直位于全球畅销药的前列，具有广阔的市场前景。埃索美拉唑钠的化学结构式如下：

中国专利申请CN94190335.4公开了由埃索美拉唑在氢氧化钠水溶液、丁酮、甲苯制备埃索美拉唑钠的方法，该方法制备所得产品杂质较多，收率较低。

中国专利申请CN201110203200.3公开了由埃索美拉唑油状物在氢氧化钠水溶液、乙腈或丙酮中制备埃索美拉唑钠的方法，该方法需要在低温条件下进行析晶且收率较低，不适合工业化生产。

中国专利申请CN 201210026123.3公开了一种埃索美拉唑钠的制备方法，先将埃索美拉唑与氢氧化钠在甲醇中成盐，后又加入甲苯和丙酮进行结晶。该方法中结晶过程需在回流条件下进行，结晶条件较为苛刻。

中国专利申请CN201210197734.4公开了一种纳米埃索美拉唑钠的制备方法，该方法的成盐、析晶在超声微波化学反应器中进行，对设备要求较高，不适合工业化生产。

中国专利申请CN201210246933.X公开了一种以埃索美拉唑与磷酸钠在甲醇中成盐，然后加入丙酮、甲苯、乙醚等溶剂进行结晶制备埃索美拉唑钠的方法。该方法尽管性状较好，但有关物质没有有效控制。

中国专利申请CN201210590638.6公开了一种埃索美拉唑钠的制备方法，先将埃索美拉唑与氢氧化钠在甲醇中成盐，然后加入丙酮进行结晶。该方法在结晶过程需在回流条件下进行，结晶条件较为苛刻且收率较低。

中国专利申请CN201310182077.0公开了一种非均相条件制备埃索美拉唑钠的方法，将埃索美拉唑溶于二氯甲烷、甲苯等非水溶性溶剂中，然后加入四丁基溴化铵等相转移催化剂、氢氧化钠水溶液成盐。该方法存在成盐不补充、相转移催化剂残留等问题。

中国专利申请CN201310217944.X公开了一种埃索美拉唑钠的制备方法，将埃索美拉唑溶于乙醇、甲醇、乙腈的混合溶剂，然后加氢氧化钠成盐。该方法采用四种混合溶剂进行洗涤，操作较繁琐且有溶残超标的风险。

中国专利申请CN201410777796.1公开了一种在单一非醇类溶剂制备埃索美拉唑钠的方法，将埃索美拉唑于酮类或脂类溶剂中，与氢氧化钠成盐、析晶。该方法大都需在回流条件下进行，结晶条件较为苛刻。

埃索美拉唑钠中存在的主要杂质为式I的过氧化杂质，该杂质与产品结构相似，性质相近，较难去除。

因此，开发一种重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产的埃索美拉钠的制备工艺具有重要意义。

发明内容

本发明人开发了一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，该方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。

本发明的目的是提供一种适于产业化的高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。

在本发明的实施方案中，本发明提供一种埃索美拉唑钠的制备方法，该方法包括如下步骤：

(a)将埃索美拉唑溶于有机溶剂A和B的混合溶剂中，溶解温度为10-30℃；

(b)向步骤(a)所得的溶液滴加氢氧化钠水溶液，滴毕后，10-30℃下搅拌析晶8-10小时；

(c)过滤步骤(b)的搅拌后的混合物得到滤饼，将所得滤饼用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅拌洗涤10-30分钟；

(d)过滤步骤(c)的搅拌洗涤后的混合物得到滤饼，将所得滤饼于40-50℃下真空干燥，得到埃索美拉唑钠；

这里，所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；有机溶剂B为丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮；

所述有机溶剂C为乙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。其中，所述有机溶剂C优选为甲基叔丁基醚。

在本发明的实施方案中，埃索美拉唑可以根据本领域已知的方法来制备，比如中国专利CN94190335.4。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其中，在步骤(a)中，1克的埃索美拉唑溶于20-60ml，优选地溶于30-40ml的所述有机溶剂A和B的混合溶剂中。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其中，在所述有机溶剂A和B的混合溶剂中，有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为6:1-12:1，优选为7:1-11:1，更优为8:1-10:1。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其中，所述步骤(b)中，埃索美拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1-1:1.2。所述氢氧化钠水溶液的浓度为20重量％-60重量％，优选为20重量％-40重量％，更优选为20重量％-30重量％；滴加所述氢氧化钠水溶液的时间为20-60分钟，优选为30-50分钟。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其中，在所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂中，丙酮与有机溶剂C的体积比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。

在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种埃索美拉唑钠的制备方法，其中，在所述步骤(c)中，用所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅拌洗涤滤饼的次数为1-4次，优选为2-3次；每次搅拌洗涤滤饼的所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂的用量为2-6ml/1g埃索美拉唑，优选为3-5ml/1g埃索美拉唑。

本发明提供的埃索美拉唑钠制备方法，在步骤(a)与步骤(b)中将埃索美拉唑溶于有机溶剂A和B的混合溶剂中，滴加氢氧化钠水溶液进行成盐、析晶，可以确保成盐充分并对过氧化杂质及光学异构体有一定的去除；在步骤(c)中采用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂进行搅拌洗涤，可以起以下几方面作用：1.对有色杂质的去除较为明显，起到脱色作用，有效改善产品的性状；2.可有效去除产品中的水分、高沸点溶剂，提高烘干效率；3.对光学异构体有一定的去除能力，提高产品的光学纯度。

与现有技术相比，本发明上述方法制得的埃索美拉唑钠具99％以上的色谱纯度，过氧化杂质小于0.1％，光学纯度在99.8％以上，稳定性好，符合药用要求。

因此，本发明提供的埃索美拉唑钠的制备方法，该方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，稳定性好，适合工业化生产等优点。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

在以下制备本埃索美拉唑钠时，使用的埃索美拉唑可以参考中国专利CN94190335.4实施例11的方法来制备，并且可使用纯化方法使其色谱纯度大于98％，光学纯度大于99.5％，以便用于接下来成盐和结晶。

本发明中，埃索美拉唑钠有关物质和异构体的分析方法参照USP37和EP8.0，分析方法如下：

有关物质HPLC检测方法：

固定相：C8柱(4.6×150mm×5μm)

流动相：磷酸盐缓冲液(称取五水磷酸二氢钠3.58g至1000ml水中，用磷酸调pH＝7.9)-乙腈(73:27)

检测波长：280nm

流速：1.0ml/min

进样量：20μl

测定：取本品适量，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

异构体杂质HPLC检测方法：

固定相：α1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂

流动相：以磷酸盐缓冲液(pH6.0)(取每1L水中含磷酸二氢钠9.66g的溶液与每1L水中含磷酸氢二钠3.58g的溶液各100ml，混合，加水稀释至400ml，用磷酸调节pH值至6.0)-乙腈(85:15)；

检测波长：302nm

进样量：20μl

测定：称取奥美拉唑钠对照品2mg，加溶剂溶解至10ml，摇匀。取1.0ml稀释到50ml量瓶中，作为对照品溶液。取20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定，奥美拉唑两个对应体峰的分离度应符合要求。

取本品适量，加溶剂使溶解并稀释成每1ml中约含0.032mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％；精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪。

实施例1埃索美拉唑钠的制备

将100g埃索美拉唑溶于1800ml乙腈、200ml甲基异丁基甲酮中，10℃下搅拌至溶解。滴加69.5ml氢氧化钠水溶液(13.9g氢氧化钠溶于55.6ml水中)，控制滴速，20分钟滴完，滴毕后，10℃下搅拌析晶8小时。过滤，滤饼用丙酮/甲基叔丁基醚(v/v＝1/1)的混合溶剂搅拌洗涤2次，每次用量为200ml，每次时间10分钟。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得白色固体85g，摩尔收率85％，色谱纯度99.92％，光学纯度99.89％，式I过氧化杂质含量为0.01％。

实施例2埃索美拉唑钠的制备

将100g埃索美拉唑溶于3429ml四氢呋喃、571ml丙酮中，20℃下搅拌至溶解。滴加29ml氢氧化钠水溶液(11.6g氢氧化钠溶于17.4ml水中)，控制滴速，40分钟滴完，滴毕后，20℃下搅拌析晶9小时。过滤，滤饼用丙酮/乙醚(v/v＝1/3)的混合溶剂搅拌洗涤2次，每次用量为400ml，每次时间20分钟。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得白色固体87g，摩尔收率87％，色谱纯度99.93％，光学纯度99.91％，式I过氧化杂质未检出。

实施例3埃索美拉唑钠的制备

将100g埃索美拉唑溶于5455ml二氯甲烷、545ml丁酮中，30℃下搅拌至溶解。滴加38.7ml氢氧化钠水溶液(23.2g氢氧化钠溶于15.5ml水中)，控制滴速，60分钟滴完，滴毕后，30℃下搅拌析晶10小时。过滤，滤饼用丙酮/正庚烷(v/v＝1/5)的混合溶剂搅拌洗涤4次，每次用量为600ml，每次时间30分钟。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得白色固体84g，摩尔收率84％，色谱纯度99.94％，光学纯度99.92％，式I过氧化杂质未检出。

实施例4埃索美拉唑钠的制备

将100g埃索美拉唑溶于1800ml乙腈、200ml丙酮中，25℃下搅拌至溶解。滴加69.5ml氢氧化钠水溶液(13.9g氢氧化钠溶于55.6ml水中)，控制滴速，30分钟滴完，滴毕后，25℃下搅拌析晶9小时。过滤，滤饼用丙酮/甲基叔丁基醚(v/v＝1/1)的混合溶剂搅拌洗涤2次，每次用量为200ml，每次时间15分钟。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得白色固体86g，摩尔收率86％，色谱纯度99.91％，光学纯度99.90％，式I过氧化杂质未检出。

实施例5埃索美拉唑钠的制备

将100g埃索美拉唑溶于3600ml二氯甲烷、400ml丙酮中，25℃下搅拌至溶解。滴加55.6ml氢氧化钠水溶液(13.9g氢氧化钠溶于41.7ml水中)，控制滴速，35分钟滴完，滴毕后，15℃下搅拌析晶8小时。过滤，滤饼用丙酮/乙醚(v/v＝1/1)的混合溶剂搅拌洗涤2次，每次用量为200ml，每次时间20分钟。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得白色固体88g，摩尔收率88％，色谱纯度99.90％，光学纯度99.88％，式I过氧化杂质含量为0.02％。

对比例1埃索美拉唑钠的制备(滤饼不用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅洗)

将100g埃索美拉唑溶于1800ml乙腈、200ml甲基异丁基甲酮中，10℃下搅拌至溶解。滴加69.5ml氢氧化钠水溶液(13.9g氢氧化钠溶于55.6ml水中)，控制滴速，20分钟滴完，滴毕后，10℃下搅拌析晶8小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得类白色固体87g，摩尔收率87％，色谱纯度99.60％，光学纯度99.78％，式I过氧化杂质含量为0.12％。

对比例2埃索美拉唑钠的制备(滤饼不用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅洗)

将100g埃索美拉唑溶于3429ml四氢呋喃、571ml丙酮中，20℃下搅拌至溶解。滴加29ml氢氧化钠水溶液(11.6g氢氧化钠溶于17.4ml水中)，控制滴速，40分钟滴完，滴毕后，20℃下搅拌析晶9小时。过滤，滤饼于45℃下真空干燥，得白色固体88g，摩尔收率88％，色谱纯度99.56％，光学纯度99.75％，式I过氧化杂质含量为0.13％。

对比例3埃索美拉唑钠的制备(按CN94190335.4中实施例1的制备方法)

将100g埃索美拉唑于2000ml丁酮中，25℃下搅拌溶解。加入60ml氢氧化钠水溶液(5mol/L)和2000ml甲苯，25℃下搅拌析晶12小时。过滤，滤饼用乙醚洗涤，滤饼于45℃下真空干燥，得类白色固体50g，摩尔收率50％，色谱纯度99.53％，光学纯度99.70％，式I过氧化杂质含量为0.18％。

按实施例1-5及其对比例1-3方法制得样品进行各项检测，结果见表1。

表1：实施例1-5及其对比例1-3方法制得样品检测结果

由表1中的数据可知，按本发明实施例1-5制得的埃索美拉唑钠的摩尔收率在84％-88％，按照对比例1-2(按本发明方法制备，滤饼1不用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅洗)方法制备所得的埃索美拉唑钠的收率分别为87％、88％，按照对比例3(按CN94190335.4中实施例1的制备方法)方法制备所得的埃索美拉唑钠的收率在50％左右；按实施例1-5制得的埃索美拉唑钠的色谱纯度均>99.8％，式I过氧化杂质含量均＜0.05％，光学纯度均>99.8％，按对比例1-2制得的埃索美拉唑钠的色谱纯度分别为99.60％、99.56％，式I过氧化杂质含量分别为0.12％、0.13％，光学纯度分别为99.78％、99.75％，按照对比例3(按CN94190335.4中实施例1的制备方法)方法制备所得的埃索美拉唑钠的色谱纯度、式I过氧化杂质含量、光学纯度分别为99.53％、0.18％、99.70％；按实施例1-5制得的埃索美拉唑钠的性状均为白色固体，按对比例1-3制得的埃索美拉唑钠的性状为类白色固体。

上述结果表明，按照实施例制1-5得的埃索美拉唑钠相比按对比例1-2制得的埃索美拉唑钠，具有更高的色谱和光学纯度，更低的式I过氧化杂质含量，更好的性状，说明采用丙酮与有机溶剂C的混合溶剂对滤饼进行搅洗，可以有效控制有色杂质、式I过氧化杂质及光学异构体。按照实施例1-5制得的埃索美拉唑钠相比按对比例3制得的埃索美拉唑钠，不仅改善产品的质量，而且明显提高产品的收率，故本发明埃索美拉唑钠制备方法对实现符合药用要求的埃索美拉唑钠的工业化生产具有重要意义。

Claims

1.一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法，所述制备方法包括下列步骤：

其中，所述有机溶剂A为乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷；有机溶剂B为丙酮、丁酮或甲基异丁基甲酮；

所述有机溶剂C为乙醚、甲基叔丁基醚或正庚烷。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(a)中，1克的埃索美拉唑溶于20-60ml，优选地溶于30-40ml的所述有机溶剂A和B的混合溶剂中。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述有机溶剂A和B的混合溶剂中，有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为6:1-12:1，优选为7:1-11:1，更优为8:1-10:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤(b)中，埃索美拉唑与氢氧化钠的摩尔比为1:1-1:2，优选为1:1-1:1.5，更优选为1:1-1:1.2。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在所述步骤(b)中，所述氢氧化钠水溶液的浓度为20重量％-60重量％，优选为20重量％-40重量％，更优为20重量％-30重量％；滴加所述氢氧化钠水溶液的时间为20-60分钟，优选为30-50分钟。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述步骤(c)中，用所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂搅拌洗涤滤饼的次数为1-4次，优选为2-3次；每次搅拌洗涤滤饼的所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂的用量为2-6ml/1g埃索美拉唑，优选为3-5ml/1g埃索美拉唑。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在所述丙酮与有机溶剂C的混合溶剂中，丙酮与有机溶剂C的体积比为1:1-1:5，优选为1:1-1:3。