CN104761421B - 一种无载体[*x]mxbg的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无载体间卤素苄胍[*X]MXBG的制备方法，通过以间碘苄胍的碳酸氢盐为原料，设计了合理的反应条件，一步得到目标化合物无载体[*X]MXBG的锡前体，反应条件温和，步骤简便，产率较高，标记率达到了80%以上，而且不引入多余的杂质基团，利于后续无载体[*X]MXBG的合成。解决了现有技术中无载体[*X]MXBG的标记率低，产率低，步骤复杂，杂质多的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物制备领域，具体涉及一种无载体[*X]MXBG的制备方法。
背景技术
间碘苄胍（MIBG）属于胍乙啶的类似物，可在肾上腺髓质中浓集，是降甲肾上腺素神经递质（NE）的一种同系物，借助于NE，可以被富含交感神经的细胞所吸收，是一种在诊断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以131I标记的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。
现在国外临床上用的[131I]MIBG多数是通过131I与MIBG用同位素交换的方法制得的，这种方法制得的药物中含有大量的未标记的MIBG载体，不仅标记率偏低，而且大量临床试验证实，相比于含有未标记的MIBG载体的[*I]MIBG，不含有未标记的MIBG载体或者未标记的MIBG载体含量较低的[*I]MIBG更有效且副作用更小。也就是说在标记的[*I]MIBG中，未标记的MIBG载体含量越低，[*I]MIBG会更有效且副作用更小。
为了提高[*I]MIBG的药效和降低可能的副作用，对于不含有或含有较低量的未标记的MIBG载体的[*I]MIBG称之为无载体[*I]MIBG，所述的无载体[*I]MIBG因标记率高，且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG（其合成路线见下图），该方法制得的无载体[*I]MIBG简单过滤即可分离，而且无多余杂质，但是合成树脂的方法和检测比较复杂，不适用于常规实验室的制备。
现有技术中还报道了以间位三甲基硅基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，但该方法合成步骤繁多，得到的无载体[*I]MIBG不稳定，而且在室温条件下分解较快，使得药物中依然含有大量的未标记的MIBG载体，使得制备得到的无载体[*I]MIBG药效降低且副作用大增，同时溶液中游离的131I随着时间延长而增加，而131I具有较大的毒性，使得[*I]MIBG不便于运输、贮存和使用。又如专利文献US2011040119A1中公开了一种以N,N-二叔丁氧羰基，3-三丁基锡基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法，该方法在3-三丁基锡基苄胍前体中引入了BOC保护基团，虽然标记率较高，但是已标记的[*I]MIBG中带入了杂质，不利于后续药盒的制备。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于现有技术中无载体[*X]MXBG的产率低，步骤复杂，杂质多等问题，进而提供一种产率高、步骤简单以及杂质少的无载体[*X]MXBG的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明的一种无载体[*X]MXBG的制备方法，包括如下步骤：
（1）将式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐溶于具有强溶解性的溶剂中，随后加入双（三烷基锡），并整体溶于醚类溶剂中，随后加入零价钯催化剂，进行stille有机锡反应，控制温度70-100℃进行恒温反应至溶液变黑且颜色不再加深，用制备色谱分离得到式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍；
（2）将式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍加入到含放射性离子*X的水溶液中，随后加入酸性缓冲液和氧化剂混匀，常温条件下发生反应8-12min，随后加入过量的焦亚硫酸钠Na2S2O5终止反应，分离得到式A-III所示的无载体[*X]MXBG；
优选的，所述步骤（1）中还包括将制得的式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍进行分离纯化的步骤，具体为：将步骤（1）中反应得到的含有式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的溶液旋干；并取常规溶剂溶解旋干后的残留物，随后水洗所得溶解液，并再次旋干；以甲醇溶解再次旋干后的残留物，并用正己烷洗涤所得溶解液，干燥后分离得到淡黄色液体，即为式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍。所述常规溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷，优选的为乙酸乙酯。
所述步骤（1）中，所述式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐、双（三烷基锡）和零价钯的投料摩尔比为1-2：1-2：0.1-0.5。
优选的，所述步骤（1）中，所述式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐、双（三烷基锡）和零价钯的投料摩尔比为1.48：1.63：0.15。
所述步骤（1）中，所述强溶解性的溶剂为DMF或DMSO，优选的为DMSO。
所述步骤（1）中，所述双（三烷基锡）为双（三甲基锡）、双（三乙基锡）、双（三丙基锡）或者双（三丁基锡）中的一种或几种的混合物。
所述步骤（1）中，所述醚类溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环，优选的为1，4-二氧六环。
所述步骤（1）中，所述零价钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯或四（三苯基磷）化钯。
所述步骤（2）中，所述酸性缓冲液为醋酸或pH为4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液。
所述步骤（2）中，所述氧化剂为氯胺-T、双氧水或过氧乙酸。
所述步骤（2）中，所述含*X的水溶液为含123I、124I、125I、131I、78Br、80Br或211At的水溶液。
所述步骤（2）中，所述含*X的水溶液的放射性强度为0.5～1.5mCi，优选的，所述*X的水溶液的放射性强度为1mCi。
所述步骤（2）中，所述的氧化剂与式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的摩尔比值为0.18-0.3：1。
优选的，所述步骤（2）中，所述的氧化剂与式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的摩尔比值为0.22：1。
所述式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍进行分离纯化的步骤中，所述进行分离的步骤采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：
色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；
洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时，甲醇-水的体积比由50%：50%→100%：0；
运行温度为5℃～30℃；
流速为0.01L/min～0.03L/min；
检测波长为230nm；
收集出峰时间为13-15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的流份。
所述式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍进行分离纯化的步骤中，所述进行分离的步骤采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：
色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；
洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时， 甲醇-水的体积比由50%：50%→100%：0；
运行温度为25℃；
流速为0.01L/min；
检测波长为230nm；
收集出峰时间为13-15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-（三烷基锡基）-苄胍的流份。
所述步骤（2）中，还包括将所述式A-III所示的[*X]-MXBG进行分离纯化的步骤，所述分离纯化步骤采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：
色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；
流动相组成为：体积比为1：2：27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为0.8-1.2mol/L；
运行温度为5℃～30℃；
流速为0.005L/min～0.01L/min；
检测波长为254nm；
收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[*X]-MXBG的流份。
优选的，所述氯化铵的浓度为1mol/L。
本发明由上述方法制备得到的无载体[*X]MXBG。
本发明提供的一种无载体[*X]MXBG在体内肿瘤显像领域的应用。
本发明提供的一种无载体[*X]MXBG的制备方法在制备放射性药物的领域中的应用。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
（1）本发明所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，通过以间碘苄胍的碳酸氢盐为原料，设计了合理的反应条件，简单的两步反应即可得到目标化合物式A-II所示的3-三烷基锡基苄胍，反应条件温和，步骤简便，产率较高， 标记率达到了80%以上，而且不引入多余的杂质基团，利于后续无载体[*X]MXBG的制备；
（2）本发明所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，通过控制合理的色谱分离条件，获得纯度较高的中间体3-（三烷基锡基）-苄胍，杂质含量少，收率高，使得后续步骤制备的无载体[*X]MXBG产率高，杂质含量低；
（3）本发明所述的无载体[*X]MXBG的制备方法步骤简单，产率高，标记率高，杂质少，可以广泛应用于制备放射性药物的领域。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中
图1是本发明实施例1的式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍的核磁图谱（1H);
图2是本发明实施例1的式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍的MR检测图谱；
图3是本发明实施例1的无载体[*I]MIBG的紫外吸收图谱；
图4是本发明实施例1的无载体[*I]MIBG的γ计数图谱。
具体实施方式
本发明的下述实施例中所用的化合物如间碘苄胍盐酸盐、DMSO、DMF、双（三烷基锡）、1，4-二氧六环、四氢呋喃、双三苯基磷二氯化钯、四（三苯基磷）化钯、乙酸乙酯、磷酸二氢钾、氯胺-T、双氧水、过氧乙酸、甲醇和正己烷均为市售产品，不同厂家、不同型号的上述化合物均可实现本发明的目的，效果并无明显差异，本发明的下述各实施例仅以如下型号和生产厂家的化合物为代表，进行技术效果的阐述，并不局限于以下所列举的型号和生产厂家的化合物。
本发明下述各实施例中所涉及使用的试剂及仪器如下：
所述间碘苄胍盐酸盐购自上海毕得有限公司；
所述氨基腈（NH3CN）、双（三丁基锡）((SnBu3)2)、双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)购自SigmaAldrich。
1HNMR为BrukerAM-500NMR测试仪；MR为FinniganMATSSQ710质量分析仪；
放射性活度计型号为VictoreenCRC-250型；
本发明的下述实施例中的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐可以为市售常规产品为原料，也可以以间碘苄胺盐酸盐为原料进行常规的制备，具体的制备步骤可以参照专利文献US2011040119A1中公开的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐的合成方法制备得到，所得产品进行核磁和MR检测，其1HNMR(500M,CD3OD)δ4.34(s,2H),7.10-7.14(t,1H),7.34-7.36(d,1H),7.63-7.65(d,1H),7.69(s,1H)，与所述间碘苄胍的碳酸氢盐标准图谱吻合。
本发明下述实施例的制备路线如下所示：
实施例1
本实施例的制备无载体[131I]MIBG的方法如下：
（1）所述式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍的合成
取500mg（1.48mmol）的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐溶于10mL的DMSO的溶液中，随后加入947mg(1.63mmol)的双（三丁基锡）混匀，并整体溶解于30mL的1，4-二氧六环中，随后加入104mg(0.15mmol)的双三苯基磷二氯化钯，控制温度100℃下恒温进行stille有机锡反应至溶液变黑，至溶液颜色不再加深，旋干制得的上述溶液，取乙酸乙酯溶解旋干后的残留物，随后水洗所述溶解液，再次旋干，取甲醇溶解再次旋干后的残留物，随后用正己烷洗所述溶解液，然后干燥，所述式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍 采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时，甲醇-水的体积比由50%：50%→100%：0；运行温度为25℃；流速为0.01L/min；检测波长为230nm；收集出峰时间为13-15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍的流份；分离得淡黄色液体，所得产品进行核磁和MR检测，其图谱见图1和图2，显示1HNMR(500M,CD3OD)δ0.88-0.91(m,9H),1.08-1.11(m,6H),1.32-1.37(m,6H),1.55-1.58(m,6H),4.39(s,2H),7.24-7.26(m,1H),7.33-7.37(m,1H),7.41(m,2H)；MR[MH]+:439，与3-（三丁基锡基）-苄胍标准图谱吻合，即所述式A-II所示化合物为3-（三丁基锡基）-苄胍。进一步检测其纯度95%，产率为48.3%；
（2）所述式A-III所示的无载体[131I]MIBG的合成
取步骤（1）得到的所述式A-II所示的3-（三丁基锡基）-苄胍1mg（0.0023mmol)加入到0.25mL的1mCi的131I的水溶液中，随后加入0.1mL的醋酸和0.01mL的10mg/mL的氯胺-T溶液混匀，然后震荡，常温条件下反应10min，随后用0.01ml的15mg/ml的焦亚硫酸钠终止反应，所得反应产物浓缩后用制备色谱分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；流动相组成为：体积比为1：2：27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为1mol/L；运行温度为25℃；流速为0.005L/min；检测波长为254nm；收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[131I]MIBG的流份。
如图3所示为步骤（2）中制得的未进行色谱分离的所述式A-III所示的无载体[131I]MIBG的紫外吸收图谱，如图4所示为步骤（2）中制得的未进行色谱分离的所述式A-III所示的无载体[131I]MIBG的γ计数图谱，在RT=5min处的吸收峰对应的是[131I]MIBG的吸收峰，与纯的MIBG在同一系统中的保留时间吻合，可见，所述式A-III产品即为无载体[131I]MIBG，从峰面积可以看出标记率超过了80%。计算所述式A-III所示的无载体[131I]MIBG的产率为74%，标记率为82%。
实施例2
本实施例的制备无载体[78Br]MBrBG的方法如下：
（1）所述式A-II所示的3-（三甲基锡基）-苄胍的合成
取338mg（1mmol）的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐溶于15mL的DMF的溶液中，随后加入655mg(2mmol)的双（三甲基锡）混匀，并整体溶解于30mL的四氢呋喃中，随后加入114mg(0.1mmol)的四（三苯基磷）化钯，控制温度70℃下恒温进行stille有机锡反应至溶液变黑，至溶液颜色不再加深，旋干制得的上述溶液，取氯仿溶解旋干后的残留物，随后水洗所述溶解液，再次旋干，取甲醇溶解再次旋干后的残留物，随后用正己烷洗所述溶解液，然后干燥，所述式A-II所示的3-（三甲基锡基）-苄胍进行采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时，甲醇-水的体积比由50%：50%→100%：0；运行温度为5℃；流速为0.03L/min；检测波长为230nm；收集出峰时间为13-15min下的流出液，收集含有所述式A-II所示的3-（三甲基锡基）-苄胍的流份；分离得淡黄色液体，即所述式A-II所示化合物为3-（三甲基锡基）-苄胍；
（2）所述式A-III所示的无载体[78Br]MBrBG的合成
取步骤（1）得到的所述式A-II所示的3-（三甲基锡基）-苄胍1mg（0.0032mmol)加入到0.3mL的0.5mCi的78Br的水溶液中，随后加入0.1mL的pH为4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液和0.003mL的10mg/mL的双氧水溶液混匀，然后震荡，常温条件下反应12min，随后用0.02ml的15mg/ml的焦亚硫酸钠终止反应，所得反应产物浓缩后用制备色谱分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；流动相组成为：体积比为1：2：27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为0.8mol/L；运行温度为30℃；流速为0.01L/min；检测波长为254nm；收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[78Br]MBrBG的流份。
计算所述式A-III所示的无载体[78Br]MBrBG的产率为53%、标记率为64 %。
实施例3
本实施例的制备无载体[211At]MAtBG的方法如下：
（1）所述式A-II所示的3-（三丙基锡基）-苄胍的合成
取676mg（2mmol）的式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐溶于15mL的DMF的溶液中，随后加入496mg(1mmol)的双（三丙基锡）混匀，并整体溶解于40mL的1，4-二氧六环中，随后加入347mg(0.5mmol)的双三苯基磷二氯化钯，控制温度90℃下恒温进行stille有机锡反应至溶液变黑，至溶液颜色不再加深，旋干制得的上述溶液，取二氯甲烷溶解旋干后的残留物，随后水洗所述溶解液，再次旋干，取甲醇溶解再次旋干后的残留物，随后用正己烷洗所述溶解液，然后干燥，所述式A-II所示的3-（三丙基锡基）-苄胍进行采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时，甲醇-水的体积比由50%：50%→100%：0；运行温度为30℃；流速为0.015L/min；检测波长为230nm；收集出峰时间为13-15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-（三丙基锡基）-苄胍的流份；分离得淡黄色液体，即所述式A-II所示化合物为3-（三丙基锡基）-苄胍；
（2）所述式A-III所示的无载体[211At]MAtBG的合成
取步骤（1）得到的所述式A-II所示的3-（三丙基锡基）-苄胍1mg（0.0025mmol)加入到0.3mL的1.5mCi的211At的水溶液中，随后加入0.1mL的pH为4.0的柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液和0.004mL的10mg/mL的过氧乙酸溶液混匀，然后震荡，常温条件下反应8min，随后用0.02ml的15mg/ml的焦亚硫酸钠终止反应，所得反应产物浓缩后用制备色谱分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱，粒径5um，柱子规格4.6*250mm；流动相组成为：体积比为1：2：27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为1.2mol/L；运行温度为5℃；流速为0.008L/min；检测波长为254nm；收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[211At]MAtBG的流份。
计算所述式A-III所示的无载体[211At]MAtBG的产率为为61%、标记率为73%。
对比例
按照现有技术中的专利文献US2011040119A1中公开的合成方法制备得到所述式A-III所示的[*I]MIBG。计算所述式A-III所示的[*I]MIBG的标记率为80%。
综上可见，现有技术中专利文献US2011040119A1中得到的[*I]MIBG的标记率与本发明的[*I]MIBG的标记率大致相同，但专利文献US2011040119A1中得到的[*I]MIBG引入了更多的杂质，不利于提纯和后续药用研究。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (6)
1.一种无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐溶于具有强溶解性的溶剂中，随后加入双(三烷基锡)混匀，并整体溶于醚类溶剂中，随后加入零价钯催化剂，进行stille有机锡反应，控制温度70-100℃进行恒温反应至溶液变黑且颜色不再加深，得到式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍，所述式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍进行分离纯化，所述进行分离的步骤采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱；洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为0-15min时，甲醇-水的体积比由50％：50％→100％：0；运行温度为5℃～30℃；流速为0.01L/min～0.03L/min；检测波长为230nm；收集出峰时间为13～15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍的流份；
(2)将式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍加入到含*X的水溶液中，随后加入酸性缓冲液和氧化剂溶液混匀，常温条件下发生反应8-12min，随后加入过量的焦亚硫酸钠终止反应，得到式A-III所示的无载体[*X]MXBG；将所述式A-III所示的[*X]MXBG进行分离纯化，所述分离纯化步骤采用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为：色谱柱：C18反相色谱柱；流动相组成为：体积比为1：2：27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为0.8-1.2mol/L；运行温度为5℃～30℃；流速为0.005L/min～0.01L/min；检测波长为254nm；收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[*X]MXBG的流份；所述含*X的水溶液为含123I、124I、125I、131I、78Br、80Br或211At的水溶液；
2.根据权利要求1所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，还包括将制得的式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍进行分离纯化的步骤，具体为：将步骤(1)中反应得到的含有式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍的溶液旋干；并取常规溶剂溶解旋干后的残留物，随后水洗所得溶解液，并再次旋干；以甲醇溶解再次旋干后的残留物，并用正己烷洗涤所得溶解液，干燥后分离得到淡黄色液体，即为式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍。
3.根据权利要求1或2所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述零价钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯或四(三苯基磷)化钯。
4.根据权利要求1或2所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述强溶解性的溶剂为DMF或DMSO。
5.根据权利要求1或2所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述醚类溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环。
6.根据权利要求1所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述氧化剂为氯胺-T、双氧水或过氧乙酸。
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