CN103908684B - 用于标记无载体[*i]mibg的药盒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,每套所述药盒包括各自独立包装的KitA、KitB和KitC部分,其中,KitA的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末1‑50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为3.5‑8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量;KitB的部分包括:氧化剂冻干粉末10‑1000μg;KitC的部分包括:还原剂冻干粉末6‑600μg。采用上述药盒制备得到的[*I]MIBG具有标记率高、杂质少和稳定等优点,标记率达到了90%以上,利于临床上的推广使用,解决了现有技术中的制备的[*I]MIBG标记率低、杂质多和不稳定的问题。
Description
技术领域
本发明属于放射性药物及核医学技术领域,具体涉及一种用于标记无载体[*I]MIBG的药盒及其制备方法。
背景技术
间碘苄胍(MIBG)属于胍乙啶的类似物,可在肾上腺髓质中浓集,是降甲肾上腺素神经递质(NE)的一种同系物,借助于NE,可以被富含交感神经的细胞所吸收,是一种在诊断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以放射性碘如131I标记的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。
现在国内外临床上用的[*I]MIBG多数是通过*I与MIBG用同位素交换的方法制得的,如加热熔融法、(NH4)2SO4相交换碘化技术、Cu(Ⅱ)催化131I–MIBG的交换反应和亚铜催化法,并制备冻干药盒供临床使用。由于该制剂以MIBG为标记前体,因其无放射性,运输和使用方便,易于临床推广,避免了放射性物质在运输、储存中对环境的污染风险,降低了放射性药物的质量风险,减少同位素的衰变,降低了成本,因此使用MIBG为标记前体的药盒通过同位素交换的方法制备[*I]MIBG有发展前途。
但是,上述制剂的标记前体MIBG药盒也存在诸多不足,由于用同位素交换技术制备的*I-MIBG标记率比较低,如131I-MIBG的一般标记率仅为50%-60%,因此制成的[*I]MIBG还需要进行复杂繁琐的后处理步骤,通过阴离子树脂柱层析或用无机分离剂AgO2来吸附游离的放射性碘,对制剂人员和设备条件等要求较高,因此一般医院并不具备相应的制备条件,从而制约了*I-MIBG的临床使用;另外,采用标记前体MIBG药盒用同位素交换技术制备的*I-MIBG中,含有大量未标记的MIBG载体,然而大量临床试验证实,未标记的MIBG载体含量越低,[*I]MIBG会更有效且副作用更 小,因此由于其标记率较低,该标记前体MIBG不适合于制作药盒之用。
为了提高[*I]MIBG的药效和降低可能的副作用,对于不含有或含有较低量的未标记的MIBG载体的[*I]MIBG称之为无载体[*I]MIBG,所述的无载体[*I]MIBG因标记率高,且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG(其合成路线见图6所示),该方法制得的无载体[*I]MIBG简单过滤即可分离,而且无多余杂质,但是合成树脂的方法和检测比较复杂,不适用于常规实验室的制备,因此其[*I]MIBG标记前体也不适合于制作药盒之用。
现有技术中还报道了以间位三甲基硅基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法,但该方法合成步骤繁多,得到的无载体[*I]MIBG不稳定,而且在室温条件下分解较快,使得药物中依然含有大量的未标记的MIBG载体,使得制备得到的无载体[*I]MIBG药效降低且副作用大增,同时溶液中游离的131I随着时间延长而增加,而131I具有较大的毒性,使得[*I]MIBG不便于运输、贮存和使用。又如专利文献US2011040119A1中公开了一种以N,N-二叔丁氧羰基,3-三丁基锡基苄胍为前体合成无载体[*I]MIBG的方法,该方法在3-三丁基锡基苄胍前体中引入了BOC保护基团,虽然标记率较高,但是已标记的[*I]MIBG中带入了杂质,不利于[*I]MIBG的使用。因此上述的[*I]MIBG标记前体同样不适合于制作药盒之用。
发明内容
为此,本发明所要解决的技术问题在于现有技术中制备的[*I]MIBG标记率低、杂质多和不稳定,进而提供一种用于制备具有标记率高、杂质少和稳定的[*I]MIBG的药盒及其制备方法。
为解决上述技术问题,本发明所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,每套所述药盒包括各自独立包装的Kit A、Kit B和Kit C部分,其中,
所述Kit A部分包括:MSnBG原料药冻干粉末1-50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为3.5-8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B部分包括:氧化剂冻干粉末10-1000μg;
所述Kit C部分包括:还原剂冻干粉末6-600μg。
上述MSnBG原料药为1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍,其为1-[4-(三甲基甲锡烷基)苄基]胍、1-[4-(三乙基甲锡烷基)苄基]胍、1-[4-(三丙基甲锡烷基)苄基]胍或1-[4-(三丁基甲锡烷基)苄基]胍中的一种。
在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒中,每套所述药盒包括,
所述Kit A的部分包括:MSnBG冻干25μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为6.5的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B的部分包括:氧化剂冻干粉末300μg;
所述Kit C的部分包括:还原剂冻干粉末200μg。
在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒中,所述氧化剂为氯胺T、二氯胺T、氯胺B或1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲中的一种。
在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒中,所述还原剂为焦亚硫酸钠。
在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒中,所述pH缓冲剂为磷酸氢二钾和氢氧化钠的混合物、醋酸铵和盐酸混合物、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物或者磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的混合物中的一种。
本发明提供了一种配制所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒的方法,包括如下步骤:
A,称取选定重量的MSnBG原料药溶于1-2mL蒸馏水中,加入适量所述pH缓冲剂调至选定的pH值,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit A部分;其中所述蒸馏水优选为1mL;
B,称取选定重量的氧化剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit B部分;其中所述蒸馏水优选为1mL;
C,称取选定重量的还原剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物 质呈白色粉末状,得到所述的Kit C部分;其中所述蒸馏水优选为1mL。
在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒的配制方法中,所述冷冻干燥步骤具体为:控制温度为-35~-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25~-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15~-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5~5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5~15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20~30℃,干燥1.5小时;控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得冻干粉末。
优选的,在所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒的配制方法中,所述冷冻干燥步骤具体为:控制温度为-30℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-20℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-10℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至0℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至10℃,干燥2小时;再将所述温度调节至25℃,干燥1.5小时
本发明提供了一种利用所述药盒标记无载体[*I]MIBG的方法,向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入0.1-5.0mL的0.1-50mCi的含放射性同位素*I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kit A部分中混匀,常温条件下反应8-12min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下反应8-12min,得到标记的无载体[*I]MIBG。
优选的,加入的所述放射性同位素*I离子水溶液为1mL的5mCi的*I离子的水溶液。
所述放射性同位素*I离子的水溶液可以为123I、124I、125I或131I离子的水溶液。
本发明提供的所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒在肿瘤显像的领域的应用。
本发明提供的利用所述药盒标记无载体[*I]MIBG的方法在肿瘤显像的领域的应用
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:
(1)本发明所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,每套药盒中包括各自独立包装的Kit A、Kit B和Kit C部分,Kit A的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末1-50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为3.5-8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量;Kit B的部分包括:氧化剂冻干粉末10-1000μg;Kit C的部分包括:还原剂冻干粉末6-600μg,利用上述药盒制备得到的[*I]MIBG具有标记率高、杂质少和稳定等优点,标记率平均达到了90%以上,放射化学纯度平均达到了98%,利于临床上的推广使用,解决了现有技术中制备的[*I]MIBG标记率低、杂质多和不稳定的问题;
(2)本发明所述的利用所述药盒标记无载体[*I]MIBG的方法,制备的[*I]MIBG标记率平均高达90%以上,且方法步骤简单易操作,利于临床的应用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解,下面根据本发明的具体实施例并结合附图,对本发明作进一步详细的说明,其中
图1是本发明实施例6的空白标记样品的紫外HPLC的图谱;
图2是本发明实施例6的无载体[131I]MIBG样品溶液的紫外HPLC的图谱;
图3是本发明实施例6的空白标记样品的放射性HPLC的图谱;
图4是本发明实施例6的无载体[131I]MIBG样品溶液的放射性HPLC的图谱;
图5是本发明实施例中所述的MSnBG的合成路线图;
图6是在合成树脂上键合锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG的合成路 线图。
具体实施方式
本发明的下述实施例中的所述MSnBG原料药可选用市售产品进行冻干粉末制备,也可以按照现有文献记载进行常规制备,例如采用如下方程式所述方法制备得到:
(1)所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐可以为市售常规产品为原料,也可以以间碘苄胺盐酸盐为原料进行常规的制备,具体的制备步骤可以参照专利文献US2011040119A1中公开的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐的合成方法制备得到,所得产品进行核磁和MR检测,其1HNMR(500M,CD3OD)δ4.34(s,2H),7.10-7.14(t,1H),7.34-7.36(d,1H),7.63-7.65(d,1H),7.69(s,1H),与所述间碘苄胍的碳酸氢盐标准图谱吻合;
(2)所述式A-II所示的1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍的合成,取500mg(1.48mmol)的所述式A-I所示的间碘苄胍的碳酸氢盐溶于10mL的DMSO的溶液中,随后加入947mg(1.63mmol)的双(三丁基锡)混匀,并整体溶解于30mL的1,4-二氧六环中,随后加入104mg(0.15mmol)的双三苯基磷二氯化钯,控制温度100℃下恒温进行stille有机锡反应至溶液变黑,至溶液颜色不再加深,旋干制得的上述溶液,取乙酸乙酯溶解旋干后的残留物,随后水洗所述溶解液,再次旋干,取甲醇溶解再次旋干后的残留物,随后用正己烷洗所述溶解液,然后干燥,所述式A-II所示的1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍采用制备型色谱进行分离,所述色谱条件为:色谱柱:C18反相色谱柱,粒径5um,柱子规格4.6*250mm;洗脱:以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,具体洗脱程序为0-15min时,甲醇-水的体积比由50%:50%→100%:0;运行温度为25℃;流速为0.01L/min;检测波长为230nm;收集出峰时间为13-15min下的流出液,收集含有式A-II所示的1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍的流份;分离得淡黄色液体,所得产品进行核磁和MR检测,显示1HNMR(500M,CD3OD)δ0.88-0.91(m,9H),1.08-1.11(m,6H),1.32-1.37(m,6H),1.55-1.58(m,6H),4.39(s,2H),7.24-7.26(m,1H), 7.33-7.37(m,1H),7.41(m,2H);MR[MH]+:439,与1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍标准图谱吻合,即所述式A-II所示化合物为1-[4-(三烷基甲锡烷基)苄基]胍。进一步检测其纯度95%,产率为48.3%。
上述双(三丁基锡)可以替换成双(三甲基锡)、双(三乙基锡)和双(三丙基锡)分别制备1-[4-(三甲基甲锡烷基)苄基]胍、1-[4-(三乙基甲锡烷基)苄基]胍和1-[4-(三丙基甲锡烷基)苄基]胍。
本发明下述实施例中的MSnBG的合成路线如图5所示。
下述各实施例中所涉及使用的仪器型号包括:
HPLC,型号为waters泵1525,产自美国;
C18反相柱,规格为hypersil ODS2,5μm,4.6×150mm,产自依利特公司,中国;
放射性活度计,型号为CALIRAD ISOTOPE CALIBRATOR CRC-250,产自VICTOREEN公司,美国;
γ-计数器,型号为γ-counter2480,产自PE公司,美国;
紫外检测器2487产自waters公司;
红外光谱仪,型号为IR Bruker TENSOR-27型,产自德国;
核磁共振仪,型号为Bruker Avance Ⅲ400,产自德国;
质谱仪,型号为SQ Detector2,产自美国;
同位素检测器,型号为Radiomatic610TR,产自PE公司。
实施例1
本实施例所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒包括三个各自独立包装的KitA、Kit B和Kit C部分,其中,
所述Kit A的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末1μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为3.5的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B的部分包括:二氯胺T冻干粉末10μg;
所述Kit C的部分包括:焦亚硫酸钠冻干粉末6μg。
上述药盒按照以下配制方法制备得到,具体步骤如下:
A,称取所述MSnBG原料药1μg溶于1mL蒸馏水中,分别加入醋酸铵为10mg、7M的盐酸溶液0.0152mL,将上述MSnBG原料药水溶液调至pH为3.5,然后将上述MSnBG原料药水溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-35℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit A部分;
B,称取所述二氯胺T10μg溶于1mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-35℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit B部分;
C,称取所述焦亚硫酸钠6μg溶于1mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-35℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖, 即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit C部分。
实施例2
本实施例所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒包括三个各自独立包装的KitA、Kit B和Kit C部分,其中,
所述Kit A的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末25μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为6.5的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B的部分包括:氯胺T冻干粉末300μg;
所述Kit C的部分包括:焦亚硫酸钠冻干粉末200μg。
上述药盒按照以下配制方法制备得到,具体步骤如下:
A,称取所述MSnBG原料药25μg溶于1mL蒸馏水中,分别加入磷酸二氢钾3.4mg、氢氧化钠0.3mg,将上述MSnBG原料药水溶液调至pH为6.5,然后将上述MSnBG原料药水溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-30℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-20℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-10℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至0℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至10℃,干燥2小时;再将所述温度调节至25℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit A部分;
B,称取所述氯胺T300μg溶于1mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-30℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-20℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-10℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至0℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至10℃,干燥2小时;再将所述温度调节至25℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖, 即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit B部分;
C,称取所述焦亚硫酸钠200μg溶于1mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-30℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-20℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-10℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至0℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至10℃,干燥2小时;再将所述温度调节至25℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit C部分。
实施例3
本实施例所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒包括三个各自独立包装的KitA、Kit B和Kit C部分,其中,
所述Kit A的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B的部分包括:1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲冻干粉末1000μg;
所述Kit C的部分包括:焦亚硫酸钠冻干粉末600μg。
上述药盒按照以下配制方法制备得到,具体步骤如下:
A,称取所述MSnBG原料药50μg溶于2mL蒸馏水中,分别加入磷酸二氢钠0.41mg、磷酸氢二钠5.59mg,将上述MSnBG原料药水溶液调至pH为8.0,然后将上述MSnBG原料药水溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至30℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干 燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit A部分;
B,称取所述1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲1000μg溶于2mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至30℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit B部分;
C,称取所述焦亚硫酸钠600μg溶于2mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至30℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit C部分。
实施例4
本实施例所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒包括三个各自独立包装的KitA、Kit B和Kit C部分,其中,
所述Kit A的部分包括:MSnBG原料药冻干粉末50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B的部分包括:氯胺B冻干粉末500μg;
所述Kit C的部分包括:焦亚硫酸钠冻干粉末400μg。
上述药盒按照以下配制方法制备得到,具体步骤如下:
A,称取所述MSnBG原料药50μg溶于1.5mL蒸馏水中,分别加入磷酸二氢钠3.4mg、磷酸氢二钠0.3mg,将上述MSnBG原料药水溶液调至pH为6.5,然后将上述MSnBG原料药水溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-35℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit A部分;
B,称取所述氯胺B500μg溶于1.5mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-23℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-7℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至0℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至13℃,干燥2小时;再将所述温度调节至28℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit B部分;
C,称取所述焦亚硫酸钠400μg溶于1.5mL蒸馏水中,然后将上述溶液按照以下步骤冷冻干燥:控制温度为-27℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-18℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-13℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至3℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至8℃,干燥2小时;再将所述温度调节至23℃,干燥1.5小时;其中,控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得内部物质呈白色粉末状的冻干粉末,得到所述的Kit C部分。
实施例5
本实施例利用所述药盒标记无载体[123I]MIBG的方法,具体步骤如下:
取实施例1中所述的药盒,向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入0.1mL的50mCi的含放射性同位素123I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kitA部分中混匀,常温条件下反应8min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下反应8min,得到标记的无载体[123I]MIBG。
分别采用紫外HPLC法和放射性HPLC法检测空白标记样品和上述制备的无载体[123I]MIBG的样品溶液,所述空白标记样品溶液0.1-5mL的含放射性浓度范围为0.1-141mCi/mL的Na123I、二氯胺T10μg、焦亚硫酸钠6μg和缓冲剂pH为3.5的混合溶液,所述无载体[123I]MIBG的样品溶液0.1-5mL的本实施例制备的无载体[123I]MIBG;所述HPLC的色谱条件为C18反相色谱柱,填料粒径5μm,规格为4.6×150mm;以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,具体洗脱程序为0-30min时,甲醇-水的体积比为0:100%→100%:0,30-60min时甲醇-水的体积比为100%:0→100%:0,运行温度为10℃~30℃;流速为1mL/min;检测波长为254nm;收集出峰时间为19min下的流出液,所述空白标记样品和上述制备的无载体[123I]MIBG的样品溶液的检测条件相同。
本实施例利用所述药盒标记得到的无载体[123I]MIBG的检测结果如下:所述无载体[123I]MIBG的标记率为86.4%,纯度为96.0%。
实施例6
本实施例利用所述药盒标记无载体[131I]MIBG的方法,具体步骤如下:
分别取实施例2中所述的药盒,向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入1mL的5mCi的含放射性同位素131I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kitA部分中混匀,常温条件下反应10min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下 反应10min,得到标记的无载体[131I]MIBG。
分别采用紫外HPLC法和放射性HPLC法检测空白标记样品和上述制备的无载体[131I]MIBG的样品溶液,所述空白标记样品溶液0.1-5mL的含放射性浓度范围为0.1-141mCi/mL的Na131I、氯胺T300μg、焦亚硫酸钠200μg和缓冲剂pH为6.5的混合溶液,所述无载体[131I]MIBG的样品溶液0.1-5mL的本实施例制备的无载体[131I]MIBG;所述HPLC的色谱条件为C18反相色谱柱,填料粒径5μm,规格为4.6×150mm;以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,具体洗脱程序为0-30min时,甲醇-水的体积比为0:100%→100%:0,30-60min时甲醇-水的体积比为100%:0→100%:0,运行温度为10℃~30℃;流速为1mL/min;检测波长为254nm;收集出峰时间为19min下的流出液,所述空白标记样品和上述制备的无载体[131I]MIBG的样品溶液的检测条件相同。
本实施例利用实施例2中的所述药盒标记得到的无载体[131I]MIBG的检测结果如下:所述空白标记样品和上述利用实施例2中所述药盒标记得到的无载体[131I]MIBG的样品溶液的紫外HPLC图谱见图1和图2,所述空白标记样品和上述利用实施例2中所述的药盒标记得到的无载体[131I]MIBG的样品溶液的放射性HPLC图谱见图3和图4,图3中空白标记样品溶液中以131I-离子形式存在的,在RT=5min处有明显的吸收峰,而在图4中的无载体[131I]MIBG的样品溶液的放射性HPLC图谱中在RT=5min处没有明显的吸收峰,说明本实施利用实施例2中的所述药盒标记无载体[131I]MIBG的方法中的131I-基本全部参加反应,制备的无载体[131I]MIBG中游离的131I-较少,在RT=19min处出现明显的吸收峰,该吸收峰对应于其紫外HPLC图谱上的同一保留时间处的吸收峰见图2,因此可以得出,本实施例制备的[131I]MIBG标记率达到了90%以上,通过计算得其标记率为94.3%,放射化学纯度为99.2%。
实施例7
本实施例利用所述药盒标记无载体[125I]MIBG的方法,具体步骤如下:
取实施例3中所述的药盒,向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入5mL的0.1mCi的含放射性同位素125I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kitA部分中混匀,常温条件下反应12min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下反应12min,得到标记的无载体[125I]MIBG。
分别采用紫外HPLC法和放射性HPLC法检测空白标记样品和上述制备的无载体[125I]MIBG的样品溶液,所述空白标记样品溶液0.1-5mL的含放射性浓度范围为0-141mCi/mL的Na125I、1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲1000μg、焦亚硫酸钠600μg和缓冲剂pH为8.0的混合溶液,所述无载体[125I]MIBG的样品溶液为0.1-5mL的本实施例制备的无载体[125I]MIBG;所述HPLC的色谱条件为C18反相色谱柱,填料粒径5μm,规格为4.6×150mm;以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,具体洗脱程序为0-30min时,甲醇-水的体积比为0:100%→100%:0,30-60min时甲醇-水的体积比为100%:0→100%:0,运行温度为10℃~30℃;流速为1mL/min;检测波长为254nm;收集出峰时间为19min下的流出液,所述空白标记样品和上述制备的无载体[125I]MIBG的样品溶液的检测条件相同。
本实施例利用所述药盒标记得到的无载体[125I]MIBG的检测结果如下:所述无载体[125I]MIBG的标记率为94.2%,放射化学纯度为99.1%。
实施例8
本实施例利用所述药盒标记无载体[124I]MIBG的方法,具体步骤如下:
取实施例4中所述的药盒,向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入3mL的25mCi的含放射性同位素124I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kitA部分中混匀,常温条件下反应12min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下反应12min,得到标记的无载体[124I]MIBG。
分别采用紫外HPLC法和放射性HPLC法检测空白标记样品和上述制 备的无载体[124I]MIBG的样品溶液,所述空白标记样品溶液0.1-5mL的含放射性浓度范围为0.1-141mCi/mL的Na124I、氯胺B500μg、焦亚硫酸钠400μg和缓冲剂pH为6.5的混合溶液,所述无载体[124I]MIBG的样品溶液为0.1-5mL的本实施例制备的无载体[124I]MIBG;所述HPLC的色谱条件为C18反相色谱柱,填料粒径5μm,规格为4.6×150mm;以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱,具体洗脱程序为0-30min时,甲醇-水的体积比为0:100%→100%:0,30-60min时甲醇-水的体积比为100%:0→100%:0,运行温度为10℃~30℃;流速为1mL/min;检测波长为254nm;收集出峰时间为19min下的流出液,所述空白标记样品和上述制备的无载体[124I]MIBG的样品溶液的检测条件相同。
本实施例利用所述药盒标记得到的无载体[124I]MIBG的检测结果如下:所述无载体[124I]MIBG的标记率为90.7%,放射化学纯度为98.0%。
效果对照例
按照现有技术中的专利文献US2011040119A1中公开的合成方法制备得到[*I]MIBG。计算所述[*I]MIBG的标记率为80%。
综上可见,本发明所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒标记无载体[*I]MIBG的标记率明显高于现有技术中专利文献US2011040119A1中得到的[*I]MIBG的标记率,并且上述专利文献US2011040119A1中得到的[*I]MIBG引入了更多的杂质,不利于提纯和后续药用研究。
显然,上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例,而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,其特征在于,每套所述药盒由各自独立包装的Kit A、Kit B和Kit C部分组成,其中,
所述Kit A部分由MSnBG原料药冻干粉末1-50μg以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为3.5-8.0的pH缓冲剂冻干粉末适量组成;所述pH缓冲剂为磷酸二氢钾和氢氧化钠的混合物、醋酸铵和盐酸混合物、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合物或者磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的混合物中的一种;
所述Kit B部分由氧化剂冻干粉末10-1000μg组成;
所述Kit C部分由还原剂冻干粉末6-600μg组成;
配制所述的药盒的方法:
A,称取选定重量的MSnBG原料药溶于1-2mL蒸馏水中,加入适量所述pH缓冲剂调至选定的pH值,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit A部分;
B,称取选定重量的氧化剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit B部分;
C,称取选定重量的还原剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit C部分;
所述冷冻干燥步骤具体为:控制温度为-35~-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25~-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15~-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5~5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5~15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20~30℃,干燥1.5小时;控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得冻干粉末。
2.根据权利要求1所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,其特征在于,每套所述药盒中:
所述Kit A部分包括:MSnBG原料药冻干粉末25μg,以及调节所述MSnBG原料药水溶液pH为6.5的pH缓冲剂冻干粉末适量;
所述Kit B部分包括:氧化剂冻干粉末300μg;
所述Kit C部分包括:还原剂冻干粉末200μg。
3.根据权利要求1或2所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,其特征在于,所述氧化剂为氯胺T、二氯胺T、氯胺B或1,3,4,6-四氯-3α,6α-二苯基甘脲。
4.根据权利要求1-3任一所述的用于标记无载体[*I]MIBG的药盒,其特征在于,所述还原剂包括焦亚硫酸钠。
5.一种配制权利要求1-4任一所述的药盒的方法,其特征在于,包括如下步骤:
A,称取选定重量的MSnBG原料药溶于1-2mL蒸馏水中,加入适量所述pH缓冲剂调至选定的pH值,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit A部分;
B,称取选定重量的氧化剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit B部分;
C,称取选定重量的还原剂溶于1-2mL蒸馏水中,冷冻干燥至其内部物质呈白色粉末状,得到所述的Kit C部分。
6.根据权利要求5所述的配制方法,其特征在于,所述冷冻干燥步骤具体为:控制温度为-35~-25℃,预冻3小时,随后冷冻干燥2.5小时;将所述温度调节至-25~-15℃,冷冻干燥3小时;再将所述温度调节至-15~-5℃,冷冻干燥12小时;再将所述温度调节至-5~5℃,冷冻干燥1小时;再将温度调节至5~15℃,干燥2小时;再将所述温度调节至20~30℃,干燥1.5小时;控制上述冷冻干燥过程中真空低于5Pa时自动掺气,当所述冷冻干燥过程结束,关闭自动掺气,并继续干燥2.5小时,随后真空压塞,轧盖,即得冻干粉末。
7.一种利用权利要求1-4任一所述药盒标记无载体[*I]MIBG的方法,其特征在于,包括如下步骤:
向所述kit B部分中的氧化剂冻干粉末中加入0.1-5.0mL的0.1-50mCi含放射性同位素*I离子的水溶液中溶解混匀,随后将上述溶解液加入至所述kit A部分中混匀,常温条件下反应8-12min,随后将所述kit C部分中的冻干粉末加入至上述反应液中混匀,常温条件下反应8-12min,得到标记的无载体[*I]MIBG。
8.一种权利要求1-4任一所述的药盒在制备肿瘤显像剂的领域的应用。
9.一种权利要求7所述的利用所述药盒标记无载体[*I]MIBG的方法在制备肿瘤显像剂的领域的应用。
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