CN104496856A - 间碘苄胍硫酸盐的制备方法 - Google Patents

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CN104496856A CN201410806393.5A CN201410806393A CN104496856A CN 104496856 A CN104496856 A CN 104496856A CN 201410806393 A CN201410806393 A CN 201410806393A CN 104496856 A CN104496856 A CN 104496856A
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Abstract

本发明涉及放射性药物技术领域，尤其涉及在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物*I-间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐的制备方法。应用本发明所提供的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，能够实现MIBG硫酸盐纯度达到95％以上，相较于现有MIBG硫酸盐制备，工艺简单优化，经济成本大幅降低，适于工业化大规模生产应用。

Description

间碘苄胍硫酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及放射性药物技术领域，尤其涉及在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐的制备方法。
背景技术
嗜铬细胞瘤为起源于神经外胚层嗜铬组织的肿瘤，主要分泌儿茶酚胺，根据肿瘤是来自交感神经或副交感神经将副神经节瘤分为副交感神经副神经节瘤(包括化学感受器瘤、颈动脉体瘤等)及交感神经副神经节瘤(包括腹膜后、盆腔及纵隔后的副神经节瘤)。此类瘤在机体内可以分泌大量的儿茶酚胺类激素(如去甲肾上腺素与肾上腺素等)，使得患者因长期的高血压而导致严重的心、脑、肾损害或因突发严重高血压而导致危相，危及生命。但如能及时、早期获得诊断和治疗，此类病则是一种可治愈的继发性高血压病。当前，嗜铬细胞瘤的诊断主要采用CT、核磁、B超等医学影像技术，以及血、尿检等生化方法，灵敏度差、检出率低，容易贻误患者的病情。另外，治疗嗜铬细胞瘤的手段主要是α、β-肾上腺素能受体阻断剂类的降压药物治疗以及外科手术治疗。由于降压药物普遍有较大的副作用且常具有剂量依赖性，而外科手术中却常需冒瘤体破裂患者术中出现高血压危相的风险。
神经母细胞瘤属于神经内分泌性肿瘤，可以起源于交感神经系统的任意神经脊部位。此类肿瘤最常见的发生部位是肾上腺，但也可以发生在颈部、胸部、腹部以及盆腔的神经组织。婴幼儿最常见的肿瘤是颅外肿瘤，有将近一半的神经母细胞瘤患者为2岁以下的婴幼儿。神经母细胞瘤的发病率约占儿童肿瘤的6-10％，死亡率占儿童肿瘤死亡率的15％。对于4岁以下儿童，每一万人口的死亡率为10例；对于4-9岁儿童，每一百万人口的死亡率为4例。本瘤采用生化以及免疫的方法进行筛查，而最终的诊断只依赖于术后的病理切片。治疗手段主要为外科手术及放化疗，这些方法对于患者的损伤较大，对于婴幼儿更为不利。
化合物的放射性标记指将放射性核素添入化合物或者取代化合物分子中的一种或几种原子，以便达到示踪的目的。通常来说，化合物被放射性标记后，生物和化学性质不发生改变，而核性质发生改变。核医学利用此特点通过化合物将放射性核素载带到病灶部位，利用核素释放的射线诊断或治疗疾病。其中，放射性碘标记的MIBG就是一个核医学用于诊断和治疗的药物。间碘苄胍(MIBG)是一种胍乙啶衍生物，结构上类似于去甲肾上腺素，是肾上腺神经元的阻滞剂，可与肾上腺素能受体特异结合，并可以被交感神经分布丰富的脏器，如肾上腺髓质、心肌、脾、肝和唾液腺等摄取和贮存。同时，放射性核素123I和131I具有优良的核性质。123I放出的160keV的单光子特别适合于单光子发射断层显像(SPECT)，而131I放出的β和γ射线可以同时实现诊断和治疗的效果。因此，放射性碘标记的MIBG(*I-MIBG)被用来作为肾上腺髓质显像剂，应用于成人嗜铬细胞瘤和儿童神经母细胞瘤的诊断和治疗。
根据放射性标记后有无载体，可以将放射性药物间碘苄胍*I-MIBG分为有载体和无载体两种。有载体的放射性药物间碘苄胍*I-MIBG是以MIBG硫酸盐为标记前体，通过同位素交换法标记制备。这种方法为当前临床普遍采用的方法。无载体的*I—MIBG是以三甲基锡(或硅)苄胍为前体，通过取代法标记制备。通过以上方法制备的无载体*I—MIBG比有载体的产品在治疗和显像中所用的化学剂量更少，减轻了对病人的副作用，使药品使用更为安全[Friedrich,H.；Herbert,K.；Anna,S.；Kurt,M.；Reingard,M.SYNTHESIS.,2012,44:3387-3391]。但是无载体药物制备成本较高，且合成工艺较为复杂，难于工业化或产业化转型。另外，无载体标记前体目前暂处于科学研究阶段无临床应用支持，且锡元素对人体的毒性较大，用锡作为标记前体的取代基作为药物用于人体的风险较大。
自从放射性药物间碘苄胍*I—MIBG 1980年被发现以来，其已经被作为药物使用了近20年，期间对于其标记方法以及对应的标记前体合成的研究也有多年的历史。早期报道的多为针对有载体标记前体MIBG硫酸盐的合成方法，如采用间碘苄胺与腈胺两步合成MIBG的方法[D.M.Wieland et al.,J.Nucl.Med.,21,349(1980)]，此方法多年来为合成MIBG的经典方法，被广为采用。在此方法的基础上为了提高产率，出现采用碘化芳烷基溴与胍直接缩合的方法，也得到了MIBG硫酸盐[刘长征等，核技术，5，47(1986)]。上述有载体标记前体MIBG硫酸盐的合成成本较高，且合成工艺中皆采用了如腈胺等剧毒试剂，对生产人员健康影响较大、环境污染较为严重，且造成了终产品中剧毒物质残留的风险，因此不适用于药品生产模式。另外，上述方法中产物的分离皆采用硅胶柱分离的方法，不利于大规模产品的制备且对生产人员操作的技术要求较高，不利于节省成本。
因此，本领域中需要改进方法，简化工艺，提高产率，降低成本，以适于工业级规模化生产。
发明内容
本发明的目的是，针对现有技术存在的问题，提供间碘苄胍硫酸盐的制备方法，采用全新的工艺，简化操作，提高产率，大幅降低经济成本，适用于大规模生产。
放射性药物间碘苄胍的标记前体间碘苄胍硫酸盐(MIBG硫酸盐)即(3-碘代苄基胍)硫酸盐的结构式如式(Ⅰ)所示，
本发明解决问题的技术方案是：提供间碘苄胍硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍
取N，N’-(叔丁基氧羰基)胍溶于无水DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，冰浴条件下加入碱金属的氢化物，室温下搅拌反应完全，然后加入间碘溴苄，室温下搅拌反应完全后终止反应，分离得到如下式所示的化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍：
(2)间碘苄胍硫酸盐的制备
将步骤(1)所得化合物溶于酸中，室温下搅拌混合完全，然后去除酸，向所余产品中加入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液，搅拌反应完全后，分离得到如下式(Ⅰ)所示的间碘苄胍硫酸盐：
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，所述碱金属的氢化物为NaH或者KH。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(2)中，溶解步骤(1)所得化合物所用酸为三氟乙酸或者盐酸。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与碱金属氢化物的物质的量之比为1:1.5，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与间碘溴苄的物质的量之比为1:1；在所述步骤(2)中，步骤(1)所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与溶解所用酸的物质的量之比为1:15至1:13，所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与硫酸的物质的量之比为2:1至5:1，所述由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液中，浓硫酸与水和甲醇之间的体积比为1：1：1。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，加入碱金属的氢化物后，使混合物于室温下搅拌反应5-20分钟，缓慢加入间碘溴苄后，于室温下搅拌反应10分钟以上，加入蒸馏水终止反应，然后，减压蒸馏去除DMF，经冷却重结晶得到化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍；在所述步骤(2)中，步骤(1)所得化合物溶解于酸后，于室温下搅拌1小时以上，加入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液再次搅拌反应完全后，经冷却重结晶得到如式(Ⅰ)所示的间碘苄胍硫酸盐。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，所加碱金属的氢化物为碱金属氢化物分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，混合物中碱金属的氢化物与石蜡油的质量比为3:2。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，间碘溴苄的合成方法包括如下步骤：取间碘甲苯、N-溴代丁二酰亚胺和2,2’-偶氮二异丁腈溶解于四氯化碳中，加热回流反应完全，然后，分离得到如下式(Ⅱ)所示化合物间碘溴苄：
较佳地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在间碘溴苄的合成步骤中，间碘甲苯与N-溴代丁二酰亚胺的物质的量之比为3:5至3:4，间碘甲苯与2,2’-偶氮二异丁腈的物质的量之比为1:0.025至1:0.03。
较佳地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在间碘溴苄的合成步骤中，加热温度控制在80-100℃，反应时间为3-5小时，反应完全后，抽滤，减压蒸馏去除溶剂四氯化碳，柱色谱分离得到式(Ⅱ)所示化合物。
优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成方法包括如下步骤：
①取S-甲基异硫脲硫酸盐、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液，混合均匀后，于室温搅拌反应完全，然后，分离得到如下式(Ⅲ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲：
②取上述步骤①所得式(Ⅲ)所示化合物溶解于甲醇中，并将氨气持续通入反应液中，室温搅拌反应完全，分离即得如下式(Ⅳ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)胍：
较佳地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中：在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤①中，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1:2，二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液的体积比为1:1；在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤②中，式(Ⅲ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲与甲醇的物质的量之比为13:1至14:1。
较佳地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，在所述步骤(1)中：在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤①中，各反应物混合均匀后于室温下搅拌3天以上，然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗品，粗品重结晶后即得如式(Ⅲ)所示化合物；在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤②中，反应液于室温下搅拌反应18小时以上，减压蒸馏去除甲醇，分离即得如式(Ⅳ)所示化合物。
应用本发明所提供的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，相较于现有MIBG硫酸盐制备方法，从工艺流程看，摒弃了氰化物等剧毒试剂的使用，使生产过程对人员、环境的影响大大降低，同时，降低了终产品中剧毒物质残留的风险，药品的安全性大大提高；另外，本发明去除了硅胶分离的操作，大量采用重结晶的方式，使生产操作简单，易于大规模制备，且对生产人员操作技术水平要求较低，可节省生产成本，而且重结晶的方式获得的产品纯度较高，还能够通过多次结晶的手段进一步提高终产品纯度，易于控制产品质量，使每批次终产品纯度皆在95％以上；总之，本工艺完全适于工业化大规模生产应用的要求，且质量控制简单，满足药品生产的需求。
具体实施方式
在本发明中，MIBG硫酸盐的制备合成反应路线如下：
其中，所用NaH还能够为其他碱金属氢化物，如KH；溶解化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍不限于三氟乙酸，还能够采用盐酸。
为保障反应的稳定进行以及产率提高，优选地，在本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法中，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与NaH的物质的量之比为1:1.5，与碱金属氢化物的物质的量之比为1:1.5，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与间碘溴苄的物质的量之比为1:1；化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与溶解所用酸的物质的量之比为1:15至1:13，所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与硫酸的物质的量之比为2:1至5:1，所述由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液中，浓硫酸与水和甲醇之间的体积比为1：1：1。优选地，加入碱金属的氢化物后，使混合物于室温下搅拌反应5-20分钟，缓慢加入间碘溴苄后，于室温下搅拌反应10分钟以上，加入蒸馏水终止反应，然后，减压蒸馏去除DMF，经冷却重结晶得到化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍；所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍溶解于酸后，于室温下搅拌1小时以上，加入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液再次搅拌反应完全后，经冷却重结晶得到如式(Ⅰ)所示的间碘苄胍硫酸盐；优选地，所加碱金属的氢化物为碱金属氢化物分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，混合物中碱金属氢化物与石蜡油的质量比为3:2。
为保障MIBG硫酸盐制备的安全性，本发明还提供了优选的中间体合成方法，其中，间碘溴苄的合成路线如下：
为保障反应的高效进行，将间碘甲苯、N-溴代丁二酰亚胺和2,2’-偶氮二异丁腈溶解于四氯化碳中，加热回流反应；其中，间碘甲苯与N-溴代丁二酰亚胺的物质的量之比为3:5至3:4，间碘甲苯与2,2’-偶氮二异丁腈的物质的量之比为1:0.025至1:0.03，加热回流反应温度优选为80℃～100℃，反应时间优选为3～5小时，反应完全后，抽滤，减压蒸馏去除溶剂四氯化碳，柱色谱分离产物。
为保障MIBG硫酸盐制备的安全性，本发明还提供了优选的中间体合成方法，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成路线如下：
为保障反应的高效进行，优选地，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1:2，二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液的体积比为1:1；化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲与甲醇的物质的量之比为13:1至14:1；在合成路线的第一步中，各反应物混合均匀后于室温下搅拌3天以上，然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗品，粗品重结晶后即得式(Ⅲ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲；合成路线的第二步中，反应液于室温下搅拌反应18小时以上，减压蒸馏去除甲醇，分离即得式(Ⅳ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)胍。
本发明间碘苄胍硫酸盐的制备方法制备合成的MIBG硫酸盐作为在治疗和诊断人嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤等神经内分泌肿瘤方面应用的放射性药物间碘苄胍的标记前体，安全性更高，由上述本发明的制备方法可见，本发明已摒弃了氰化物等剧毒试剂的使用，使生产过程对人员、环境的影响大大降低，同时，降低了终产品中剧毒物质残留的风险，从而药品的安全性大大提高；另外，本发明去除了硅胶分离的操作，大量采用重结晶的方式，使生产操作简单，易于大规模制备，且对生产人员操作技术水平要求较低，可节省生产成本，利于工业化大规模生产应用。
本发明所制备的各中间体及目标产物MIBG硫酸盐表征鉴定中，结构通过Bruker AvanceⅢ NMR spectrometer仪器进行核磁共振(NMR)分析表征鉴定；产率通过高效液相色谱(HPLC)测定，测定条件为：流动相为水和乙腈，A泵：水+0.1％TFA，B泵：乙腈+0.1％TFA，B泵30％，流速1mL/min；其中，TFA为三氟乙酸。
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特别说明，均可从商业途径得到。
实施例1
合成如式(Ⅰ)所示的MIBG硫酸盐，
合成反应如下：
制备方法如下：
(1)合成中间体N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍
(1.1)间碘溴苄的合成
取间碘甲苯124mmol、N-溴代丁二酰亚胺204mmol和2,2’-偶氮二异丁腈3.42mmol溶解于100mL CCl4中，加热温度控制在80℃～100℃，回流3～5小时；抽滤，减压蒸馏去除溶剂，柱色谱分离，得淡黄色粉末产品，结构为下式(Ⅱ)所示的化合物间碘溴苄，产率为40％；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),4.40(s,2H)；
(1.2)N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成
(1.2.1)N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲的合成
取S-甲基异硫脲硫酸盐50mmol、二碳酸二叔丁酯100mmol溶于125ml二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液125mL，混合均匀后，于室温搅拌3天；然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗品，重结晶后即得到白色粉末产品，结构为下式(Ⅲ)所示的化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲，产率为68.5％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(s,1H),2.40(s,3H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)；
(1.2.2)N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成
取34.2mmol步骤(1.2.1)所得中间体式(Ⅲ)所示化合物，溶解于100mL甲醇中，并将氨气持续通入反应液中，室温搅拌反应18小时，减压蒸馏去除溶剂,即得白色粉末产品，结构为下式(Ⅳ)所示的化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)胍，产率为99.6％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,18H)；
(1.3)中间体N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍的合成
取13mmol步骤(1.2)所得中间体式(Ⅳ)所示化合物，溶解于10mL无水DMF中，冰浴条件下加入19.5mmol NaH，其中，所加NaH为NaH分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，粉末状混合物中NaH与石蜡油的质量百分含量为60％。室温下搅拌反应5分钟；缓慢加入13mmol步骤(1.1)所得中间体式(Ⅱ)所示化合物，室温下搅拌10分钟；加入10mL蒸馏水终止反应；120℃下减压蒸馏去除DMF，重结晶后得到无色棱状晶体，结构为下式(Ⅴ)所示的化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍，产率为32.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,2H),7.62(s,2H),7.36–6.95(m,2H),5.00(s,2H),1.40(s,9H),1.32(s,9H)；
(2)MIBG硫酸盐的合成
取9.2mmol步骤(1)中所得中间体式(Ⅴ)所示化合物，溶解于135mmol三氟乙酸中，室温下搅拌1小时；减压蒸馏去除三氟乙酸，加入体积比为1：1：1的浓硫酸与水和甲醇组成的混合液20mL，经冷却重结晶得到无色针状晶体，结构如式(Ⅰ)所示，产率为95.4％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),4.37(s,2H)。
实施例2
合成如式(Ⅰ)所示的MIBG硫酸盐，制备方法如下：
(1)合成中间体N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍
(1.1)的合成
取间碘甲苯124mmol、N-溴代丁二酰亚胺204mmol和2,2’-偶氮二异丁腈3.42mmol溶解于100mL CCl4中，加热温度控制在85℃～95℃，回流4小时；抽滤，减压蒸馏去除溶剂，柱色谱分离，得淡黄色粉末产品，结构为下式(Ⅱ)所示的化合物，产率为39.8％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),4.40(s,2H)；
(1.2)的合成
(1.2.1)的合成
取S-甲基异硫脲硫酸盐50mmol、二碳酸二叔丁酯100mmol溶于125ml二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液125mL，混合均匀后，于室温搅拌3天；然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗品，重结晶后即得到白色粉末产品，结构为下式(Ⅲ)所示的化合物，产率为68.1％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.62(s,1H),2.40(s,3H),1.53(s,9H),1.51(s,9H)；
式(Ⅲ)
(1.2.2)的合成
取34.2mmol步骤(1.2.1)所得中间体式(Ⅲ)所示化合物，溶解于100mL甲醇中，并将氨气持续通入反应液中，室温搅拌反应18小时，减压蒸馏去除溶剂,即得白色粉末产品，结构为下式(Ⅳ)所示的化合物，产率为99.2％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,18H)；
(1.3)中间体的合成
取13mmol步骤(1.2)所得中间体式(Ⅳ)所示化合物，溶解于10mL无水DMF中，冰浴条件下加入19.5mmol KH，其中，所加KH为KH分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，粉末状混合物中KH与石蜡油的质量百分含量为59.8％。室温下搅拌反应5分钟；缓慢加入13mmol步骤(1.1)所得中间体式(Ⅱ)所示化合物，室温下搅拌10分钟；加入10mL蒸馏水终止反应；120℃下减压蒸馏去除DMF，重结晶后得到无色棱状晶体，结构为下式(Ⅴ)所示的化合物，产率为32.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,2H),7.62(s,2H),7.36–6.95(m,2H),5.00(s,2H),1.40(s,9H),1.32(s,9H)；
(2)MIBG硫酸盐的合成
取9.2mmol步骤(1)中所得中间体式(Ⅴ)所示化合物，溶解于135mmol盐酸中，室温下搅拌1小时；减压蒸馏去除盐酸，加入体积比为1：1：1的浓硫酸与水和甲醇组成的混合液20mL，经冷却重结晶得到无色针状晶体，结构如式(Ⅰ)所示，产率为95.2％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.71(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),4.37(s,2H)。
本发明不限于上述实施方式，本领域技术人员所做出的对上述实施方式任何显而易见的改进或变更，都不会超出本发明的构思和所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种间碘苄胍硫酸盐的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍
取N，N’-(叔丁基氧羰基)胍溶于无水DMF中，冰浴条件下加入碱金属的氢化物，室温下搅拌反应完全，然后加入间碘溴苄，室温下搅拌反应完全后终止反应，分离得到如下式所示的化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍：
(2)间碘苄胍硫酸盐的制备
将步骤(1)所得化合物溶于酸中，室温下搅拌混合完全，然后去除酸，向所余产品中加入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液，搅拌反应完全后，分离得到如下式(Ⅰ)所示的间碘苄胍硫酸盐：
2.根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，
在所述步骤(1)中，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与碱金属氢化物的物质的量之比为1:1.5，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍与间碘溴苄的物质的量之比为1:1；
在所述步骤(2)中，步骤(1)所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与溶解所用酸的物质的量之比为1:15至1:13，所得化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍与硫酸的物质的量之比为2:1至5:1，所述由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液中，浓硫酸与水和甲醇之间的体积比为1：1：1。
3.根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，加入碱金属的氢化物后，使混合物于室温下搅拌反应5-20分钟，缓慢加入间碘溴苄后，于室温下搅拌反应10分钟以上，加入蒸馏水终止反应，然后，减压蒸馏去除DMF，经冷却重结晶得到化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-N-(3-碘代苄基)胍；
在所述步骤(2)中，步骤(1)所得化合物溶解于酸后，于室温下搅拌1小时以上，加入由浓硫酸、水和甲醇组成的混合液再次搅拌反应完全后，经冷却重结晶得到如式(Ⅰ)所示的间碘苄胍硫酸盐。
4.根据权利要求1所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所加碱金属的氢化物为碱金属氢化物分散于石蜡油中所形成的粉末状混合物，混合物中碱金属氢化物与石蜡油的质量比为3:2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，间碘溴苄的合成方法包括如下步骤：
取间碘甲苯、N-溴代丁二酰亚胺和2,2’-偶氮二异丁腈溶解于四氯化碳中，加热回流反应完全，然后，分离得到如下式(Ⅱ)所示化合物间碘溴苄：
6.根据权利要求5所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在间碘溴苄的合成步骤中，间碘甲苯与N-溴代丁二酰亚胺的物质的量之比为3:5至3:4，间碘甲苯与2,2’-偶氮二异丁腈的物质的量之比为1:0.025至1:0.03。
7.根据权利要求5所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在间碘溴苄的合成步骤中，加热温度控制在80-100℃，反应时间为3-5小时，反应完全后，抽滤，减压蒸馏去除溶剂四氯化碳，柱色谱分离得到式(Ⅱ)所示化合物。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成方法包括如下步骤：
①取S-甲基异硫脲硫酸盐、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入饱和NaHCO3溶液，混合均匀后，于室温搅拌反应完全，然后，分离得到如下式(Ⅲ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲：
②取上述步骤①所得式(Ⅲ)所示化合物溶解于甲醇中，并将氨气持续通入反应液中，室温搅拌反应完全，分离即得如下式(Ⅳ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)胍：
9.根据权利要求8所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中：
在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤①中，S-甲基异硫脲硫酸盐与二碳酸二叔丁酯的物质的量之比为1:2，二氯甲烷与饱和NaHCO3溶液的体积比为1:1；
在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤②中，式(Ⅲ)所示化合物N，N’-(叔丁基氧羰基)-S-甲基异硫脲与甲醇的物质的量之比为13:1至14:1。
10.根据权利要求8所述的间碘苄胍硫酸盐的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中：
在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤①中，各反应物混合均匀后于室温下搅拌3天以上，然后用二氯甲烷萃取，有机相干燥后，减压蒸馏浓缩反应液，得到白色粉末为产物粗品，粗品重结晶后即得如式(Ⅲ)所示化合物；
在N，N’-(叔丁基氧羰基)胍的合成步骤②中，反应液于室温下搅拌反应18小时以上，减压蒸馏去除甲醇，分离即得如式(Ⅳ)所示化合物。
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