CN114671806B - 一种亲水性吡啶衍生物、中间体、其制备方法及应用 - Google Patents
一种亲水性吡啶衍生物、中间体、其制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种亲水性吡啶衍生物、中间体、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐。本发明的亲水性吡啶类化合物与前列腺癌细胞的PSMA受体蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为PSMA受体成像显影，应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对前列腺癌的诊断及对药物疗效的跟踪。
Description
技术领域
本发明涉及一种亲水性吡啶衍生物、中间体、其制备方法及应用。
背景技术
前列腺癌(英文：Prostate cancer)是起源于人体前列腺组织的一种恶性肿瘤。大多数前列腺癌生长速度较为缓慢，但仍有些生长较快。癌细胞可以转移到骨头和淋巴结等部位。前列腺癌早期可能没有症状，晚期可能导致排尿困难、尿血、背痛、骨盆疼痛等症状。前列腺肥大也会导致类似的症状。晚期症状还包括因血液中红细胞数量低导致的疲倦。
前列腺癌的风险因子包含高龄、家族病史、种族等。约99％的病例中患者年龄超过50岁。父母、兄弟等亲属患有此病时，发病风险较常人高出2至3倍。美国疾病控制中心统计显示美国非裔前列腺癌发病率最高，欧裔其次，亚裔族群前列腺癌发病率最低。但是亚裔男性死于前列腺癌位于所有癌症的首位。其他风险因子包含饮食中有大量乳肉制品(红肉、加工肉品、乳制品)或缺乏某些蔬菜。前列腺癌可以由活体组织切片确诊。医学影像技术可检测癌细胞是否扩散到身体其他部位。
前列腺癌筛查效果尚不明确。前列腺特异抗原(PSA)检测可增加癌症检测率，但不会降低死亡率。由于大多数确诊的前列腺癌没有症状，美国预防医学工作组(USPSTF)为防止过度诊断和过度治疗而不建议使用PSA检测。USPSTF认为检测的益处并不超过可能存在的弊端。5α还原酶抑制剂可能降低较低级的前列腺癌风险，但并不影响高风险前列腺癌，因此不建议用于预防前列腺癌。带有矿物质或维生素的补充剂对前列腺癌风险没有作用。
大多数前列腺癌病例可安全通过主动监测或观察等待追查。其他治疗方法包括手术、放射治疗、荷尔蒙治疗、化学治疗，这几种疗法可以合并运用，当癌细胞仅存在于前列腺内部时本病有治愈可能。对于癌细胞已扩散至骨骼的患者，可使用镇痛药、双膦酸盐类药物以及靶向治疗。前列腺癌的治疗效果取决于患者的年龄、健康状况、以及癌症的侵略性与癌细胞的扩散情况。大多数前列腺癌患者并不会最终因前列腺癌而去世。在美国，前列腺癌患者的五年存活率约为99％。在全世界，前列腺癌是第二常见的癌症，也是男性与癌症相关的第五大死因。在2012年，约有110万男性患前列腺癌，又有30.7万人因前列腺癌去世。前列腺癌在84个国家是男性最常见的癌症，且更常发于发达国家，但发展中国家的患病率正在上升。在中国前列腺癌的发病率位于所有癌症的第六位。因PSA检测的推广，1980年代和1990年代前列腺癌的发现率显著提升。研究显示并非死于前列腺癌的60岁以上男性，约30％至70％已有前列腺癌变。
由于前列腺癌患病病期长达数十年，临床诊断显得特别重要，特别是是否扩散到其他器官如骨头、淋巴结等。和前列腺癌有关的放射性诊断试剂，美国FDA批准过至少5种，包括[18F]FDG(2004)诊断葡萄糖代谢异常、[18F]NaF(1972,2012)诊断癌细胞骨转移、[111In]Prostascint(1996)诊断前列腺癌细胞受体PSMA、[11C]Choline(2012)诊断前列腺癌细胞对胆碱的吸收、[18F]Axumin诊断前列腺癌细胞对氨基酸Axumin的吸收。新的一类诊断试剂是基于前列腺特异性膜抗原(PSMA)的抗原，比较新颖的包括[18F]DCFPyL和[68Ga]Ga-PSMA-617。
但是这两个显影剂给出的信号均比较微弱，所显示的动力学范围以及针对PSMA的特异性也都有待提高。开发低背景噪音、能更好地聚集癌细胞，特别是对有表达PSMA的癌细胞、提高放射性标记效率、增加信号动力学范围、以及针对PSMA有高度的选择性、特异性、可逆性的结合率的18F放射性标记的显影及治疗一体化试剂，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前已有的经放射性标记的显影剂与前列腺腺癌细胞的PSMA受体蛋白的结合能力差的问题，因而提供了一种亲水性吡啶类化合物、中间体、其制备方法及应用。本发明的亲水性吡啶类化合物与前列腺癌细胞的PSMA受体蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为PSMA受体成像显影，应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对前列腺癌的诊断及对药物疗效的跟踪。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1为F或18F；
R为H或-C(＝S)-NH-Ra；Ra为C1-C4的直链或支链烷基、苯基或
其中M为镧系或锕系金属。
在一些实施方案中，所述的C1-C4的直链或支链烷基优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；更进一步优选为甲基。
在一些实施方案中，结构为/>
在一些实施方案中，R1为18F。
在一些实施方案中，结构为
在一些实施方案中，M为Lu、Ac或其放射性或非放射性的同位素。
在一些实施方案中，M的价态为+3价。
本发明中，所述的化合物A可选自以下任一化合物：
本发明还提供了一种上述化合物A的制备方法，其为方案1或方案2：
方案1包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将化合物B与化合物K-1进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物A，即可；其中，R1为18F；
方案2包括以下步骤：在溶剂中，将化合物B与化合物K-1进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物A，即可；其中，R1为F；
其中，R和R1的定义如前所述；
所述化合物K-1中，Fn为n个氟原子，所述n＝1、2、3、4或5；所述n优选为4；所述化合物K-1优选为
所述化合物A的制备方法中，所述取代反应可采用本领域此类反应的常规方法和条件。
所述方案1中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，优选为酰胺类溶剂(例如DMF)和/或亚砜类溶剂(例如DMSO)；更优选为DMF。
所述方案1中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，所述溶剂与所述化合物K-1的体积质量比优选为1mL:1mg至1mL:5mg，例如1mL:3mg。
所述方案1中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，优选为碱金属碳酸盐与氨基聚醚K222的混合物，更优选为K2CO3与氨基聚醚K222的混合物。所述碱金属碳酸盐与氨基聚醚K222的摩尔比值可为常规，例如1:2。
所述方案1中，18F标记的化合物K-1可通过常规方法获得，例如由回旋加速器生产的18F负离子合成。
所述方案1中，所述碱与所述化合物K-1的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，优选为3:1以上。
所述方案1中，所述取代反应的温度可以为60-150℃。
所述方案1中，所述取代反应的操作可以为本领域常规，例如包括以下步骤：将化合物K-1、碱和溶剂的混合物进行反应(例如在80～120℃下反应)，然后与化合物B混合进行所述取代反应。
所述方案1中，所述取代反应的进程可采用本领域中的常规监测方法，例如采用放射性监测器(例如美国的Bioscan和德国的Eckert&Ziegler)进行监测。
所述方案1中，所述取代反应结束后还可包括以下后处理步骤：将反应液通过半制备型HPLC柱分离纯化，得到所述的化合物A即可。所述的半制备型HPLC柱分离纯化可采用本领域该类制备方法中常规的HPLC柱分离纯化方法。
所述方案2中，所述化合物K-1与所述化合物B的摩尔比可以为本领域常规，优选为1:1。
所述方案2中，所述溶剂可为本领域此类反应常规溶剂，优选为腈类溶剂，更优选为乙腈。
所述方案2中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，例如所述溶剂与所述化合物B的体积摩尔比优选为5mL/mmol。
所述方案2中，所述取代反应的温度可以为本领域常规，例如20-40℃。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物C在酸的存在下进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物B即可，其中R的定义如上所述；
所述脱保护基反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述脱保护基反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，例优选为腈类溶剂；更优选为乙腈。
所述脱保护基反应中，所述溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的溶剂用量，所述溶剂与所述化合物C的体积摩尔比优选为5mL/mmol。
所述脱保护基反应中，所述酸可为本领域该类反应中常规的酸，优选为三氟乙酸(TFA)。
所述脱保护基反应中，所述酸与所述化合物C的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，所述酸与所述化合物C的摩尔比优选为5:1～20:1；更优选为20:1。
所述脱保护基反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，优选为20～40℃。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物D与化合物E进行如下所示的偶联反应，得到所述化合物C即可，
其中，R和Ra的定义如前所述。
所述偶联反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述偶联反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，优选为腈类溶剂，例如乙腈。
所述偶联反应中，所述溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的溶剂用量，所述溶剂与所述化合物D的体积摩尔比优选为5mL/mmol。
所述偶联反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如20～40℃。
所述偶联反应中，所述化合物D与所述化合物E的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，例如所述的化合物D与所述化合物E的摩尔比为1:0.8～1:2，优选为1:1.2。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物F进行如下催化氢化反应，得到所述的化合物D即可，
所述催化氢化反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述催化氢化反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如乙醇。
所述催化氢化反应中，所述溶剂的用量可为本领域该类反应中常规的溶剂用量，所述溶剂与所述化合物F的体积摩尔比优选为5mL/mmol。
所述催化氢化反应中，所述催化剂可为本领域该类反应中常规的催化剂，例如Pd/C。
所述催化氢化反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如90℃。
所述催化氢化反应中，所述化合物F与NH2NH2的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，例如所述的化合物F与所述NH2NH2的摩尔比1:10。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物G与化合物H在偶联剂(例如C2H5N＝C＝N(CH2)3N(CH3)2)的存在下进行如下所示的偶联反应，得到所述的化合物F即可，
所述偶联反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述偶联反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，优选为腈类溶剂，例如乙腈。
所述偶联反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温(10-30℃)。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物L在碱(例如KOH)存在下进行如下所示酰胺化反应，得到所述的化合物G即可，
所述酰胺化反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述酰胺化反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，优选为腈类溶剂，例如乙腈。
所述酰胺化反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如室温(10-30℃)。
在一些实施方案中，所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂中，将式J所示的化合物在碱(例如KOH)的存在下进行如下所示水解反应，得到所述的化合物I即可，
所述水解反应可为本领域该类反应中的常规方法和条件。
所述水解反应中，所述溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂，优选为水。
所述水解反应中，反应温度可为本领域该类反应常规的温度，例如80℃。
所述化合物A的制备方法中，还可包括如下步骤：在溶剂(例如水)中，将化合物K与MCl3进行如下所示反应，得到所述的化合物E即可；其中化合物E中Ra为
其中，M的定义如前所述。
本发明提供了一种化合物B：
其中，R的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述化合物B可为如下任一化合物：
本发明还提供了一种所述化合物B的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物C：
其中，R的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述化合物C可为如下任一化合物：
/>
本发明还提供了一种所述化合物C的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物D：
本发明还提供了一种所述化合物D的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物F：
本发明还提供了一种所述化合物F的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物G：
本发明还提供了一种所述化合物G的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还提供了一种化合物E，其结构如下所示：
其中，M的定义如前所述。
本发明还提供了一种所述化合物E的制备方法，其采用如上所述的制备方法制备得到。
本发明还进一步提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。
本发明还进一步提供了一种如上所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐作为前列腺癌成像显影剂的应用。
本发明还进一步提供了一种如上所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明中，室温是指10-30℃。
本发明中，如无特别说明，本发明化学结构中的元素符号表示其天然丰度下的元素。例如，如无特别说明，F代表天然丰度的氟，即19F。
本发明中，所述的如化合物A所示的亲水性吡啶衍生物及中间体均可通过本领域常规制备方法制得，本领域技术人员在上述公开内容的基础上，可自行选择具体反应条件，并得到目标化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的亲水性吡啶衍生物与PSMA蛋白具有良好的结合能力；其经18F放射性标记后可作为PSMA蛋白成像显影和放化治疗一体化试剂，应用于正电子断层扫描技术(PET)，从而用于对前列腺癌诊断以及对药物疗效的跟踪。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中所使用的缩写解释如下：
ACN—乙腈
DMF—N,N-二甲基甲酰胺
TFA—三氟乙酸
K222试剂—氨基聚醚K222(CAS：23978-09-8)
实施例1化合物K，E的制备
一般合成步骤：在一般实验室条件下，1.0mmol底物K，1.0mmol MCl3，加入5mL水中。搅拌24小时后，用HPLC纯化得Ed和Ee。
实施例2化合物I的制备
化合物I合成步骤：1.0mmol化合物J，加入1mL水中，KOH 4.0mmol，反应混合物在80℃反应1-2小时，搅拌直至反应完成。未纯化分离。
实施例3化合物G的制备
一般合成步骤：1.0mmol底物J，3eq化合物L，3.0eq KOH，反应混合物在室温下，搅拌直至反应完成。使用乙酸乙酯萃取，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90-95:10-5,v/v)作为流动相。
化合物G,产率78％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ10.6(brs,1H,CO2H),7.33(brs,5H,Ar-H),6.76(brs,2H,NH),5.05(s,4H,CH2),3.61(pent,1H,CH),3.17(d,3JHH＝7.1Hz,4H,CH2).
实施例4化合物F的制备
一般合成步骤：1.0mmol化合物H，1.2eq化合物G，3.0eq C2H5N＝C＝N(CH2)3N(CH3)2，5.0mL(ACN)，反应混合物在室温下，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90-95:10-5,v/v)作为流动相。
化合物F,产率58％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ8.01(brs,1H,NH),7.33(s,10H,ph),6.76(s,2H,NH),6.46(brs,2H,CONH),5.06(s,4H,CH2ph),4.51(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.68(m,1H,CH),3.18(d,3JHH＝7.1Hz,4H,CH2N),3.02(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2N),2.29-2.35(m,4H,CH2CH2),1.88(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.42(s,9H,CH2),1.25(m,2H,CH2).
实施例5化合物D的制备
一般合成步骤：1.0mmol化合物F，10eq NH2NH2，10mg Pd/C，5.0mL乙醇，反应混合物在90度下，搅拌直至反应完成。过滤，抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90-95:10-5,v/v)作为流动相。
化合物D,产率88％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ6.46(brs,2H,NH),4.51(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.02(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),2.87(d,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),2.29-2.35(m,4H,CH2CH2),1.88(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,6H,CH2+NH2),1.42(s,9H,CH3),1.23(m,2H,CH2).
实施例6化合物Cb-Ce的制备
一般合成步骤：1.0mmol化合物D，1.2eq化合物E，5.0mL ACN，反应混合物在20-40度下，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用硅胶柱分离，使用乙酸乙酯和甲醇(90-95:10-5,v/v)作为流动相。
化合物Cb,产率87％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ7.31(brs,2H,NH),6.42(brs,2H,NH),4.50(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.78(m,1H,CH2),3.54(m,1H,CH2),3.18(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.00(m,1H,CH2),2.75(m,1H,CH2),2.81(s,3H,CH3),2.29-2.35(m,5H,CH+CH2CH2),1.86(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,4H,CH2+NH2),1.41(s,9H,CH3),1.27(m,2H,CH2).
化合物Cc,产率77％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ13.02(brs,1H,NH),8.01(brs,1H,NH),7.70(d,3JHH＝8.1Hz,2H,ph),7.43(t,3JHH＝8.1Hz,2H,ph),7.31(brs,1H,NH),7.09(t,3JHH＝8.1Hz,1H,ph),6.46(brs,2H,NH),4.53(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.77(m,1H,CH2),3.54(m,1H,CH2),3.02(m,1H,CH2),2.75(m,1H,CH2),2.29-2.35(m,5H,CH+CH2CH2),1.87(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,4H,CH2+NH2),1.41(s,9H,CH3),1.21(m,2H,CH2).
化合物Cd,产率65％,纯度>95％,[M-],1309.
化合物Ce,产率59％,纯度>95％,[M-],1359.
实施例7化合物Ba-Be的制备
一般合成步骤：1.0mmol化合物C，20eq TFA，5.0mL ACN，反应混合物在20-40度下，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用HPLC分离。
化合物Ba,产率87％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ12.6(brs,2H,CO2H),12.0(brs,1H,CO2H),8.01(brs,1H,NH),6.42(brs,2H,NH),4.55(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.02(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),2.87(d,3JHH＝7.1Hz,4H,CH),2.29-2.35(m,5H,CH+CH2),2.05(m,2H,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,6H,CH2+2NH2),1.21(m,2H,CH2).
化合物Bb,产率77％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ12.5(brs,2H,CO2H),12.1(brs,1H,CO2H),9.01(brs,1H,NH),7.31(brs,1H,NH),4.55(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.79(m,1H,CH2N),3.54(m,1H,CH2N),3.18(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.00(m,1H,CH2N),2.81(s,3H,CH3N),2.74(m,1H,CH2N),2.29-2.35(m,3H,CH+CH2),2.05(m,2H,CH2),1.71(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,4H,CH2+2NH2),1.20(m,2H,CH2).
化合物Bc,产率77％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ13.0(brs,1H,NH),12.7(brs,2H,CO2H),12.0(brs,1H,CO2H),8.01(brs,1H,NH),7.71(d,3JHH＝8.1Hz,2H,ph),7.41(t,3JHH＝8.1Hz,2H,ph),7.31(s,1H,NH),7.10(t,3JHH＝8.1Hz,1H,ph),6.45(brs,2H,NH),4.55(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.78(m,1H,CH2N),3.50(m,1H,CH2N),3.20(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.00(m,1H,CH2N),2.72(m,1H,CH2N),2.29-2.34(m,3H,CH+CH2),2.05(m,2H,CH2),1.76(m,2H,CH2),1.50-1.54(m,4H,CH2+2NH2),1.22(m,2H,CH2).
化合物Bd,产率65％,纯度>95％,[M-],1141.
化合物Be,产率59％,纯度>95％,[M-],1191.
实施例8化合物Aa-1-Ae-1的制备
一般合成步骤：1.0mmol化合物B，1eq化合物Ka，5.0mL ACN，反应混合物在20-40度下，搅拌直至反应完成。抽干溶剂，粗产品用HPLC分离(A:H2O+0.025％TFA,B:ACN+0.025％TFA,0-2min,10-10％B,2-32min,10-40％B)，流速22mL/min，150×19mm柱,Waters X-Bridge，检测波长262nm。
化合物Aa-1,产率87％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ12.7(brs,2H,CO2H),12.2(brs,1H,CO2H),8.65(s,1H,py),8.58(m,1H,py),8.38(brs,1H,NH),8.01(brs,1H,NH),7.53(t,3JHH＝8.1Hz,1H,py),6.47(brs,2H,NH),4.53(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.31(m,1H,CH2N),3.17(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.06(m,1H,CH2N),3.00(m,2H,CH2N+CH),2.75(m,1H,CH2N),2.33(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),2.03(m,2H,CH2),1.74(m,2H,CH2),1.50-1.53(m,4H,CH2+NH2),1.20(m,2H,CH2).
化合物Ab-1,产率77％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ12.7(brs,2H,CO2H),12.0(brs,1H,CO2H),9.00(s,1H,NH),8.63(s,1H,py),8.58(m,1H,py),8.36(brs,1H,NH),8.00(brs,1H,NH),7.53(t,3JHH＝8.1Hz,1H,py),6.49(brs,2H,NH),4.54(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.79(m,1H,CH2N),3.53(m,1H,CH2N),3.30(m,1H,CH2N),3.16(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.05(m,1H,CH2N),2.99(m,1H,CH2N),2,80(s,3H,CH3),2.31(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),2.06(m,2H,CH2),1.77(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.22(m,2H,CH2).
化合物Ac-1,产率77％,纯度>95％,1H NMR(400MHz；DMSO-d6),δ13.0(s,1H,NH),12.5(brs,2H,CO2H),12.0(brs,1H,CO2H),8.67(s,1H,py),8.58(m,1H,py),8.34(brs,1H,NH),8.00(brs,1H,NH),7.70(d,3JHH＝8.1Hz,1H,py),7.43-7.53(m,3H,py+ph),7.31(s,1H,NH),7.10(t,3JHH＝8.1Hz,1H,ph),6.47(brs,2H,NH),4.57(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH),3.79(m,1H,CH2N),3.53(m,1H,CH2N),3.30(m,1H,CH2N),3.14(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),3.05(m,1H,CH2N),2.99(m,1H,CH2N),2.31(t,3JHH＝7.1Hz,2H,CH2),2.06(m,2H,CH2),1.77(m,2H,CH2),1.53(m,2H,CH2),1.24(m,2H,CH2).
化合物Ad-1,产率65％,纯度>95％,[M-],1264.
化合物Ae-1,产率59％,纯度>95％,[M-],1314.
实施例9放射性化合物[18F]Aa-2-Ae-2的制备
一般合成步骤：3.0mg化合物Kb，>3eq K2CO3+K222试剂(K2CO3与K222的摩尔比为1：2)，1.0mL DMF，反应混合物加热至80～120℃，反应10-30min。化合物B(1-5mg)加入，反应混合物加热至60～150℃，反应10-30min，用HPLC分离(A:H2O+0.2％H3PO4,B:ACN+0.025％TFA,0-2min,10-10％B,2-32min,10-40％B，流速6mL/min，250×10mm柱,Waters X-Bridge，检测波长262nm)，做成制剂后使用。校正衰变后，放射性收率10-35％。
放射性试剂的纯度和比活度由本领域常规的放射性HPLC的紫外光谱确定。比活度由测定注入HPLC试剂的放射性量测定，试剂的摩尔数由非放射性标准品试剂的吸收峰制定的标准曲线来确定，比活度由放射性的量与试剂的摩尔数的比值计算。
效果实施例1
由于[18F]放射性化合物具有放射性，且半衰期只有109分钟。而对于[18F]标记化合物与[19F]标记化合物来说，[18F]与[19F]对于化合物的油水分配系数、体外结合实验测定没有影响。因此，以下实验使用非放射性[19F]化合物代替[18F]放射性化合物进行测定，结果数据可以直接等同。
油水分配系数的具体测试方法：l升正辛醇中，加入100毫升PBS(10mM)，溶液在超声波水浴中超声混匀10分钟。然后用分液漏斗分离出正辛醇，放置待用。在1升PBS(10mM)中加入100毫升正辛醇，溶液在超声波水浴中超声混匀10分钟。然后用分液漏斗分离出PBS，放置待用。取上述正PBS溶液5毫升，加入5毫克本发明中的待测化合物，待溶解完全后，加入上述正辛醇40毫升。溶液在涡旋式振荡器上振荡5分钟，分别取0.1毫升水溶液或1毫升正辛醇溶液，注入HPLC进行紫外吸收测量。各溶液中的试剂量由试剂化合物的标准曲线进行定量。分配系数由正辛醇溶液的浓度和水溶液的浓度的比率，再进行所用体积进行校正。油水分配系数由LogP进行计算。本专利所保护化合物的LogP值见下表。
体外结合实验：前列腺肿瘤组织匀浆在1:500PBS(10mM)中，在每个试管中使用900μL。将[3H]DCFPyL浓度用乙醇从1mCi/mL原液稀释到1μCi/100μL，进一步用PBS稀释至2.7×10-2μCi/100μL，每管中使用100μL。将非放射性的化合物DCFPyL或其他待测化合物溶于二甲亚砜中，得到1×10-3M溶液，用二甲亚砜配制1×10-4至1×10-10M溶液，每管中使用10μL。组装后，涡旋试管，并在37℃下反应2h。使用细胞收集器分离，用含10％乙醇的PBS洗涤滤纸。将滤纸放入4mL塑料瓶，加入2mL闪烁液(购自CytoScint,Fisheries Scientific,US)。对样品进行计数。使用GraphPad对数据进行分析，从而得到结合常数。本发明的各种化合物Aa-1-Ae-1及各对比化合物的结合常数Ki列于下表(具体结果请见下页)。
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表1各化合物与前列腺特异性膜抗原(PSMA)的结合常数Ki
| 待测化合物 | LogP | Ki(nM) | 待测化合物 | LogP | Ki(nM) |
| Aa-1 | -8.2 | 0.5 | Ab-1 | -7.9 | 2.9 |
| Ac-1 | -7.5 | 2.2 | Ad-1 | -7.6 | 8.7 |
| Ae-1 | -7.1 | 3.7 | DCFPyL | -6.4 | 15.5 |
| Choline | -4.7 | >1000 |
结论：本发明描述了新一类放射性标记化合物的合成。新增加的多功能性基团和带有放射性治疗效果的同位素，给这类小分子化合物带来了多重性质改变，包括与目标蛋白质的结合常数，以及非特异性吸收的强弱。部分放射性标记化合物在前列腺肿瘤组织匀浆的体外结合实验中，显示有强的结合能力，部分化合物具有纳摩尔以下的结合常数(Ki<1nM)。非特异性吸收的强弱,由蛋白质结合实验中,饱和曲线中的线性部分大小与蛋白质浓度的比值衡量,比值越小越有利于PET成像中背景峰的消除。有些化合物具有良好PET显影剂的特征，有望为前列腺肿瘤的疾病分级和药物临床效果的跟踪提供灵敏的分子探针。同时这类化合物作为诊断治疗一体化试剂，对前列腺肿瘤的控制具有非凡意义。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐：
其中，R1为F或18F；
R为H或-C(＝S)-NH-Ra；Ra为C1-C4的直链或支链烷基、苯基或
其中M为Lu、Ac或其放射性或非放射性的同位素。
2.如权利要求1所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件(1)至(4)中的一个或多个：
(1)所述的C1-C4的直链或支链烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(2)结构为/>
(3)R1为18F；
(4)M的价态为+3价。
3.如权利要求2所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-C4的直链或支链烷基为甲基。
4.如权利要求2所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物A为如下任一化合物：
5.一种如权利要求1～4任一项所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其为方案1或方案2：
方案1包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在下，将化合物B与化合物K-1进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物A，即可；其中，R1为18F；
方案2包括以下步骤：在溶剂中，将化合物B与化合物K-1进行如下所示的取代反应，得到所述的化合物A，即可；其中，R1为F；
其中，R和R1的定义如权利要求1-4中任一项所述；
所述化合物K-1中，Fn为n个氟原子，所述n＝1、2、3、4或5。
6.如权利要求5所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其满足如下条件(1)至(12)中的一个或多个：
(1)所述方案1中，所述溶剂为酰胺类溶剂和/或亚砜类溶剂；
(2)所述方案1中，所述溶剂与所述化合物K-1的体积质量比为1mL:1mg至1mL:5mg；
(3)所述方案1中，所述碱为碱金属碳酸盐与氨基聚醚K222的混合物；
(4)所述方案1中，所述碱与所述化合物K-1的摩尔比为3:1以上；
(5)所述方案1中，所述取代反应的温度为60-150℃；
(6)所述方案1中，所述取代反应的操作包括以下步骤：将化合物K-1、碱和溶剂的混合物进行反应，然后与化合物B混合进行所述取代反应；
(7)所述方案1中，所述取代反应结束后还包括以下后处理步骤：将反应液通过半制备型HPLC柱分离纯化，得到所述的化合物A即可；
(8)所述方案2中，所述化合物K-1与所述化合物B的摩尔比为1:1；
(9)所述方案2中，所述溶剂为腈类溶剂；
(10)所述方案2中，所述溶剂与所述化合物B的体积摩尔比为5mL/mmol；
(11)所述方案2中，所述取代反应的温度为20-40℃；
(12)所述化合物K-1中，所述n为4。
7.如权利要求6所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其满足如下条件(1)至(7)中的一个或多个：
(1)所述方案1中，所述酰胺类溶剂为DMF；
(2)所述方案1中，所述亚砜类溶剂为DMSO；
(3)所述方案1中，所述溶剂与所述化合物K-1的体积质量比为1mL:3mg；
(4)所述方案1中，所述碱为K2CO3与氨基聚醚K222的混合物；
(5)所述方案1中，所述取代反应的操作包括以下步骤：将化合物K-1、碱和溶剂的混合物在80～120℃下反应，然后与化合物B混合进行所述取代反应；
(6)所述方案2中，所述溶剂为乙腈；
(7)所述化合物K-1为
8.如权利要求6所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其满足如下条件(1)至(2)中的一个或多个：
(1)所述方案1中，所述溶剂为DMF；
(2)所述方案1中，所述碱为碱金属碳酸盐与氨基聚醚K222的混合物，所述碱金属碳酸盐与氨基聚醚K222的摩尔比值为1:2。
9.如权利要求5所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其还包括如下步骤一至步骤七中的一个或多个：
(1)步骤一包括如下步骤：在溶剂中，将化合物C在酸的存在下进行如下所示的脱保护基反应，得到所述的化合物B即可，其中R的定义如权利要求1-4中任一项所述；
(2)步骤二包括如下步骤：在溶剂中，将化合物D与化合物E进行如下所示的偶联反应，得到所述化合物C即可，
其中，R和Ra的定义如权利要求1-4中任一项所述；
(3)步骤三包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂的存在下，将化合物F进行如下催化氢化反应，得到所述的化合物D即可，
(4)步骤四包括如下步骤：在溶剂中，将化合物G与化合物H在偶联剂的存在下进行如下所示的偶联反应，得到所述的化合物F即可，
(5)步骤五包括如下步骤：在溶剂中，将化合物I与化合物L在碱存在下进行如下所示酰胺化反应，得到所述的化合物G即可，
(6)步骤六包括如下步骤：在溶剂中，将式J所示的化合物在碱的存在下进行如下所示水解反应，得到所述的化合物I即可，
(7)步骤七包括如下步骤：在溶剂中，将化合物K与MCl3进行如下所示反应，得到所述的化合物E即可；其中化合物E中Ra为化合物K中Ra1为
其中，M的定义如权利要求1-4中任一项所述。
10.如权利要求9所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其满足如下条件(1)至(24)中的一个或多个：
(1)所述步骤一中，所述溶剂为腈类溶剂；
(2)所述步骤一中，所述溶剂与所述化合物C的体积摩尔比为5mL/mmol；
(3)所述步骤一中，所述酸为三氟乙酸；
(4)所述步骤一中，所述酸与所述化合物C的摩尔比为5:1～20:1；
(5)所述步骤一中，反应温度为20～40℃；
(6)所述步骤二中，所述溶剂为腈类溶剂；
(7)所述步骤二中，所述溶剂与所述化合物D的体积摩尔比为5mL/mmol；
(8)所述步骤二中，反应温度为20～40℃；
(9)所述步骤二中，所述的化合物D与所述化合物E的摩尔比为1:0.8～1:2；
(10)所述步骤三中，所述溶剂为醇类溶剂；
(11)所述步骤三中，所述溶剂与所述化合物F的体积摩尔比为5mL/mmol；
(12)所述步骤三中，所述催化剂为Pd/C；
(13)所述步骤三中，反应温度为90℃；
(14)所述步骤三中，所述化合物F与所述NH2NH2的摩尔比1:10；
(15)所述步骤四中，所述偶联剂为C2H5N＝C＝N(CH2)3N(CH3)2；
(16)所述步骤四中，所述溶剂为腈类溶剂；
(17)所述步骤四中，反应温度为10-30℃；
(18)所述步骤五中，所述碱为KOH；
(19)所述步骤五中，所述溶剂为腈类溶剂；
(20)所述步骤五中，反应温度为10-30℃；
(21)所述步骤六中，所述碱为KOH；
(22)所述步骤六中，所述溶剂为水；
(23)所述步骤六中，反应温度为80℃；
(24)所述步骤七中，所述溶剂为水。
11.如权利要求10所述的化合物A的制备方法，其特征在于，其满足如下条件(1)至(7)中的一个或多个：
(1)所述步骤一中，所述溶剂为乙腈；
(2)所述步骤一中，所述酸与所述化合物C的摩尔比为20:1；
(3)所述步骤二中，所述溶剂为乙腈；
(4)所述步骤二中，所述的化合物D与所述化合物E的摩尔比为1:1.2；
(5)所述步骤三中，所述溶剂为乙醇；
(6)所述步骤四中，所述溶剂为乙腈；
(7)所述步骤五中，所述溶剂为乙腈。
12.一种化合物，其为化合物B、化合物C或化合物D：
其中，R的定义如权利要求1-4中任一项所述。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于，所述化合物B为如下任一化合物：
所述化合物C为如下任一化合物：
14.一种药物组合物，其包含
(i)如权利要求1～4任一项所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及
(ii)至少一种药用辅料。
15.一种如权利要求1～4任一项所述的化合物A、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备前列腺癌成像显影剂或在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。
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