CN114685448A - 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种佐匹克隆杂质吡嗪‑2‑羧酸(5‑氯‑吡啶‑2‑基)‑酰胺的合成方法，所述方法，步骤如下：1)吡嗪‑2‑甲酸和2‑氨基‑5‑氯吡啶在溶剂中反应；2)反应产物分离；3)纯化；其中，步骤1)所述溶剂选自卤代烷和氯化亚砜。所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1‑二氯乙烷、1，2‑二氯乙烷的任一种或其组合。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法。
背景技术
佐匹克隆是由法国罗纳普朗克乐安公司(Rhono-Poulene Rorer)开发的第三代镇静催眠药，用于治疗睡眠紊乱。右佐匹克隆(Eszopiclone)是由美国Seprator公司开发的快速短效非苯二氮类镇静安眠药，于2005年4月在美国上市。其消旋体佐匹克隆已在近百个国家和地区上市，右佐匹克隆是第一个能长期用于入睡困难、维持质量的药物，与其消旋体相比，右佐匹克隆具有药效快、副作用小、毒性低等优点。
佐匹克隆结构如下：
其合成方法通常以6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪为原料与4-甲基哌嗪-1-甲酰氯盐酸盐经过缩合得佐匹克隆。
其中，吡嗪-2-甲酸(I)是合成佐匹克隆的关键原料2,3-吡嗪二酸酐中的潜在杂质，在生产工艺中，会与2-氨基-5-氯吡啶(II)反应生成杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺(化合物J)，
因此，迫切需要提供一种简便的、低成本的制备佐匹克隆杂质化合物J的方法，为佐匹克隆的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
当前国内现有的佐匹克隆杂质化合物J的生产厂家少、生产成本高，价格都比较高，且产品的纯度只有95％，因此迫切需要合成纯度更高(99％以上)、操作简便、反应时间短、成本低的佐匹克隆杂质化合物J，为佐匹克隆一致性评价、日常生产提供杂质对照品，顺利完成研发、生产任务。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种高纯度化合物J的制备方法。本发明的另一目的在于提供按照本法制备方法制备得到的化合物J用作标准品或对照品的应用。
本发明的化合物J的制备方法是通过以吡嗪-2-甲酸和2-氨基-5-氯吡啶为原料反应得到，化学反应式如下：
具体操作方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸和2-氨基-5-氯吡啶在溶剂中反应；
2)反应产物分离；
3)纯化得到化合物J；
其中，步骤1)所述溶剂选自卤代烷和氯化亚砜。所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷的任一种或其组合。
其中，步骤2)所述分离，包括，萃取，过滤步骤。
其中，步骤3)所述纯化方法选自重结晶，所述重结晶的溶剂为正己烷、乙酸乙酯的一种或其组合。
优选的，本发明所述方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸溶解于二氯甲烷中，降温，加入氯化亚砜，加毕再加入2-氨基-5-氯吡啶，体系降温到室温，保温搅拌，
2)体系加入水后分液，水相再用卤代烷萃取，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
其中，步骤1)所述的降温方法采用冰水浴下降温。
更优选的，本发明所述方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸(I)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下降温至5-10℃，缓慢加入氯化亚砜，加毕再加入化合物2-氨基-5-氯吡啶(II)，体系恢复室温，保温搅拌2小时，
2)体系加入水后分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
其中，步骤1)中吡嗪-2-甲酸、2-氨基-5-氯吡啶投料摩尔比为1:(1～1.3)，优选1:(1.1～1.2)；吡嗪-2-甲酸、氯化亚砜投料摩尔比为1:(1～1.6)，优选1:(1.2～1.5)；吡嗪-2-甲酸、二氯甲烷投料摩尔比为1:(8～15)，优选1:(10～12)。
步骤2)中二氯甲烷的用量为吡嗪-2-甲酸、二氯甲烷的摩尔比为1:(8～15)；
步骤3)采用正己烷和乙酸乙酯重结晶，用量为吡嗪-2-甲酸、正己烷的摩尔比为1：(4～15)，优选1：(5～9)；吡嗪-2-甲酸、乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～5)，优选1：(2～3)。
做为进一步改进，萃取后合并有机相，用碳酸氢钠水溶液洗后再真空旋干。
按照本发明制备方法制备得到的化合物J可以用作标准品或对照品用于佐匹克隆原料药或制剂的检测。
本发明的另一个目的是提供化合物J作标准品或对照品的应用，具体如下：
取佐匹克隆原料药待测品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(Waters Symmetry Shield C18柱，4.6*250mm，5mm，端基封尾或效能相当的色谱柱)；以乙腈-缓冲盐(取8.1g十二烷基硫酸钠与1.6g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml)(538：1000)，用10％磷酸溶液调pH至4.0为流动相,检测波长为303nm；流速1.5ml/min。取供试品溶液20ml注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍，面积归一化法计算纯度。
本发明的另一个目的是提供化合物J的检测方法，具体如下：
取化合物J待测品，用流动相制成每1ml约含1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(Waters Symmetry Shield C18柱，4.6*250mm，5mm，端基封尾或效能相当的色谱柱)；以乙腈-缓冲盐(取8.1g十二烷基硫酸钠与1.6g磷酸二氢钠，加水溶解并稀释至1000ml)(538：1000)，用10％磷酸溶液调pH至4.0为流动相,检测波长为303nm；流速1.5ml/min。取供试品溶液20ml注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍，面积归一化法计算纯度。
名词解释
化合物(I)：吡嗪-2-甲酸，CAS号:98-97-5分子式:C5H4N2O2分子量:124.1
化合物(II)：2-氨基-5-氯吡啶，CAS号:1072-98-6分子式:C5H5ClN2分子量:128.56
化合物J:吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺，CAS号:349125-10-6分子式:C10H7ClN4O分子量:234.64178
氯化亚砜:CAS号:7719-09-7分子式:Cl2OS分子量:118.97
二氯甲烷:英文名：DCM,CAS号:75-09-2分子式:CH2Cl2分子量:84.93
正己烷：CAS号:110-54-3分子式:C6H14分子量:86.18
乙酸乙酯：CAS号：141-78-6分子式C4H8O2相对分子质量88.11
本发明的有益效果在于：
本发明相对于现有技术，操作简单、反应时间短、收率高，得到产品经过重结晶纯化，避免了过柱纯化，得到了产品纯度在99％以上，为佐匹克隆杂质的研究提供了坚实的基础。
附图说明
图1吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺质谱图(ESI(+),m/z＝235.04)
图2吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺核磁共振图(DMSO-d6，400MHz)
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
将吡嗪-2-甲酸(12.4g)溶于二氯甲烷(70mL)中，冰水浴冷却至内温5℃。向混合物中滴加氯化亚砜(18g)，滴加完毕后加入2-氨基-5-氯吡啶(14.1g)，恢复室温后搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中，搅拌，分液。水相以二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食碳酸氢钠水溶液洗3次(500mL*3)，无水硫酸钠(10g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，类白色固体24.2g。固体加正己烷(100mL)，乙酸乙酯(20mL)，回流搅拌1小时。冷却至0℃后过滤，得到产品22.0g类白色固体，收率94.0％，纯度99.3％。
实施例2
将吡嗪-2-甲酸(12.4g)溶于二氯甲烷(65mL)中，冰水浴冷却至内温5℃。向混合物中滴加氯化亚砜(14.3g)，滴加完毕后加入2-氨基-5-氯吡啶(15.4g)，恢复室温后搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中，搅拌，分液。水相以二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食碳酸氢钠水溶液洗3次(500mL*3)，无水硫酸钠(10g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，类白色固体24.9g。固体加正己烷(100mL)，乙酸乙酯(20mL)，回流搅拌1小时。冷却至0℃后过滤，得到产品21.2g类白色固体，收率90.6％，纯度99.1％。
实施例3
将吡嗪-2-甲酸(12.4g)溶于二氯甲烷(70mL)中，冰水浴冷却至内温5℃。向混合物中滴加氯化亚砜(14.3g)，滴加完毕后加入2-氨基-5-氯吡啶(14.1g)，恢复室温后搅拌2小时。将反应液倒入水(100mL)中，搅拌，分液。水相以二氯甲烷(30mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食碳酸氢钠水溶液洗3次(500mL*3)，无水硫酸钠(10g)干燥，过滤除去干燥剂，旋干，类白色固体24.3g。固体加正己烷(100mL)，乙酸乙酯(20mL)，回流搅拌1小时。冷却至0℃后过滤，得到产品22.3g类白色固体，收率95.3％，纯度99.5％。
Claims (10)
1.化合物J的制备方法，其特征在于，化学反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体操作方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸和2-氨基-5-氯吡啶在溶剂中反应；
2)反应产物分离；
3)纯化。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1)所述溶剂选自卤代烷和氯化亚砜，所述的卤代烷选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷的任一种或其组合；
其中，步骤2)所述分离，包括，萃取，过滤步骤。
其中，步骤3)所述纯化方法选自重结晶，所述重结晶的溶剂为正己烷、乙酸乙酯的一种或其组合。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸溶解于二氯甲烷中，降温，加入氯化亚砜，加毕再加入2-氨基-5-氯吡啶，体系降温到室温，保温搅拌，
2)体系加入水后分液，水相再用卤代烷萃取，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
其中，步骤1)所述的降温方法采用冰水浴下降温。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法，步骤如下：
1)吡嗪-2-甲酸(I)溶解于二氯甲烷中，冰水浴下降温至5-10℃，缓慢加入氯化亚砜，加毕再加入化合物2-氨基-5-氯吡啶(II)，体系恢复室温，保温搅拌2小时，
2)体系加入水后分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有机相并干燥，有机相真空旋干，
3)残余物重结晶得到类白色粉末化合物J。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
步骤1)
吡嗪-2-甲酸、2-氨基-5-氯吡啶投料摩尔比为1:(1～1.3)；
吡嗪-2-甲酸、氯化亚砜投料摩尔比为1:(1～1.6)；
吡嗪-2-甲酸、二氯甲烷投料摩尔比为1:(8～15)。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
步骤1)中
吡嗪-2-甲酸、2-氨基-5-氯吡啶投料摩尔比为1:(1.1～1.2)；
吡嗪-2-甲酸、氯化亚砜投料摩尔比为1:(1.2～1.5)；
吡嗪-2-甲酸、二氯甲烷投料摩尔比为1:(10～12)。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
步骤2)中二氯甲烷的用量为吡嗪-2-甲酸、二氯甲烷的摩尔比为1:(8～15)，
步骤3)中重结晶采用的溶剂为正己烷和乙酸乙酯，用量为吡嗪-2-甲酸、正己烷的摩尔比为1：(4～15)，吡嗪-2-甲酸、乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～5)。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
步骤3)中重结晶采用的溶剂为正己烷和乙酸乙酯，用量为
吡嗪-2-甲酸、正己烷的摩尔比为1：(5～9)，
吡嗪-2-甲酸、乙酸乙酯的摩尔比为1：(2～3)。
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