CN105061398A - 一种埃索美拉唑钠的精制方法 - Google Patents
一种埃索美拉唑钠的精制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法。通过本发明的方法,在保证最终产品纯度,单杂等含量不降低的情况下,能有效减少有机溶剂的使用量,减少对环境的污染,降低成本,也降低了在最终产品中有机溶剂的残留。<b />
Description
技术领域
本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体,是全球首个异构体质子泵抑制剂(PPI),通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌。作为当口服疗法不适用时,胃食管反流病的替代疗法;适用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者(胃镜下Forrest分级Ⅱc-Ⅲ)的治疗。大量临床实验和药物研究证实:其维持胃内pH>4的时间更长,抑酸效率更高,疗效优于前两代PPI,个体差异小。作为新一代PPI,现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。
埃索美拉唑钠的化学名为:S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠,化学结构式如下:
分子式:C17H18N3NaO3S
分子量:367.40
埃索美拉唑钠的市售剂型为冻干粉针注射剂,因此对原料药埃索美拉唑钠的质量要求高,尤其对异构体杂质、溶液澄清度、溶液颜色等方面控制严格。在制备埃索美拉唑钠的过程中,由于埃索美拉唑钠本身结构不稳定的原因,尤其含有的亚砜基团非常容易氧化成砜杂质,造成原料药成品中有关物质检测项很难达标。所以为了有效去除杂质,得到更高纯度的埃索美拉唑钠原料药,需要开发有效可靠的方法对其进行纯化精制。
现有的纯化精制方法,一般体现在制备得到粗品的后处理中。如公开号为CN103224489A中公开了将埃索美拉唑钠与丙酮1:6混合,25℃搅拌溶解,升温至53℃析晶,回流半小时,抽滤,烘干即得,其中埃索美拉唑钠含量达99.8%,总杂不超过0.4%。
公开号为CN102351847A中公开了一种工业化的埃索美拉唑钠盐的精制方法,将埃索美拉唑钠悬浮于加热的不良溶剂(如乙腈、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚)中,缓慢加入良溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇),趁热过滤的澄清溶液,冷却至室温,析出白色固体后过滤,以不良溶剂和良溶剂的混合液洗涤,真空干燥即得,埃索美拉唑钠含量大于99.5%,单个杂质不超过0.1%
中国专利CN103044402A、CN103288801A也分别报道了不同的埃索美拉唑钠粗品的精制方法,但是以上专利所提的精制方法,多混合使用大量有机溶剂,造成溶剂组分复杂,难回收重复利用,处理这些废液,不仅增加了成本,对环境造成影响,而且产品的含量也不高,对杂质的除去效果一般,难以满足注射剂型对原料药的质量要求。
综上,鉴于目前埃索美拉唑钠合成及精制方法的现状,开发一个既能高收率得到合格产品又适用于工业化生产的生产工艺是十分有必要的。
发明内容
为了解决埃索美拉唑钠生产过程大量混合组分溶剂对环境的污染、成本高的问题,以及产品质量不合格等问题,本发明提供了一种使用水和少量有机溶剂精制埃索美拉唑钠的纯化精制方法,精制方案是采取一种弱碱性溶液取出粗品中的重金属,用非极性溶剂去除产品中的非极性杂质,用有机溶剂去除氧化杂质,并用活性炭去除产品热源及提高产品的外观。
本发明提供一种埃索美拉唑钠的精制方法,该方法包括下列步骤:
(1)氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入弱碱性水溶液,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品。
反应采用的弱碱性水溶液选自:碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、亚硫酸氢钠水溶液中的一种或一种以上的混合物,优选碳酸氢钠水溶液,质量分数为5%-10%,碳酸氢钠水溶液与埃索美拉唑钠粗品的质量比为2~3:1。
(2)步骤(1)所得反应液中加入非极性溶剂A萃取非极性杂质。
非极性溶剂A选自:二氯甲烷、乙醚、甲苯,优选二氯甲烷,二氯甲烷与埃索美拉唑钠粗品的质量比为1~2:1。
(3)步骤(2)所得水相反应液中加入有机溶剂B用以去除粗品中的氧化反应杂质。
有机溶剂B选自:甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物,优选乙醇,乙醇与埃索美拉唑钠粗品的质量比为1~2:1。
(4)反应液中加入活性炭,过滤活性炭及不溶性杂质。
活性炭加入量与埃索美拉唑钠粗品的质量比为0.04~0.08:1,搅拌时间为30~60分钟。
(5)步骤(4)中所得滤液在不高于50℃下减压浓缩至粘稠状,加入有机溶剂C,冷却析晶,过滤,滤饼用冷的有机溶剂C淋洗,真空干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。
有机溶剂C选自:2-丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物,优选乙酸乙酯,乙酸乙酯与埃索美拉唑钠粗品的质量比为3~6:1,析晶温度为0~10℃,析晶时间为4~6小时,真空干燥温度为30~40℃,干燥时间为7~9小时。
通过本发明的方法,在保证最终产品纯度,单杂等含量不降低的情况下,能有效减少有机溶剂的使用量,减少对环境的污染,降低成本,也降低了在最终产品中有机溶剂的残留。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进一步说明。
实施例1埃索美拉唑钠的精制:
氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入7%碳酸氢钠水溶液110g,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品50g,所得反应液中加入80ml二氯甲烷萃取非极性杂质,取上层水相并加入乙醇50ml、活性炭3g搅拌40分钟,抽滤,滤液在45℃条件下减压浓缩至呈粘稠状,剩余物中加入200ml乙酸乙酯,降温至5℃搅拌析晶6小时,抽滤,滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤,在35℃条件下真空干燥7小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46.8g,精制收率为93.5%。高效液相图谱见表1,表2为空白对照图谱,表3为系统适用性图谱。
实施例2埃索美拉唑钠的精制:
氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入8.5%碳酸氢钠水溶液100g,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品50g,所得反应液中加入90ml二氯甲烷萃取非极性杂质,取上层水相并加入乙醇60ml、活性炭4g搅拌30分钟,抽滤,滤液在40℃条件下减压浓缩至呈粘稠状,剩余物中加入250ml乙酸乙酯,降温至8℃搅拌析晶5小时,抽滤,滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤,在35℃条件下真空干燥9小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46.2g,精制收率为92.4%。
实施例3埃索美拉唑钠的精制:
氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入6%碳酸氢钠水溶液130g,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品50g,所得反应液中加入100ml二氯甲烷萃取非极性杂质,取上层水相并加入乙醇50ml、活性炭2.5g搅拌60分钟,抽滤,滤液在50℃条件下减压浓缩至呈粘稠状,剩余物中加入250ml乙酸乙酯,降温至5℃搅拌析晶4小时,抽滤,滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤,在40℃条件下真空干燥7小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46.5g,精制收率为93.0%。
实施例4埃索美拉唑钠的精制:
氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入8%碳酸氢钠水溶液150g,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品50g,所得反应液中加入70ml二氯甲烷萃取非极性杂质,取上层水相并加入乙醇70ml、活性炭3.5g搅拌30分钟,抽滤,滤液在48℃条件下减压浓缩至呈粘稠状,剩余物中加入230ml乙酸乙酯,降温至5℃搅拌析晶6小时,抽滤,滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤,在30℃条件下真空干燥9小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46.7g,精制收率为93.4%。
实施例5杂质测定
有关物质检查
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(MicrospherC18,3μm,4.6×100mm)为填充剂,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)(每1L中含磷酸二氢钠0.0052mol和磷酸氢二钠0.032mol的溶液)-水(10∶10∶80)为流动相A,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相B,照下表进行梯度洗脱,流速为1.0ml/min,检测波长为302nm,柱温40℃。分别取奥美拉唑对照品和杂质Ⅰ(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑)对照品适量,加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0.02mg的混合溶液,取20μl注入液相色谱仪,奥美拉唑峰的保留时间应为14~19分钟,奥美拉唑峰与杂质Ⅰ峰的分离度应不小于2.5。
表1:
测定法取本品适量,精密称定,加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液,作为供试品溶液(临用新制);量取适量,加流动相A稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的20%,再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图至30分钟。供试品溶液如显杂质峰,照下表确定各峰的归属,按面积归一化法计算,杂质Ⅰ的量不得过0.2%、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ的量均不得过0.1%,其他单个杂质的量不得0.1%,杂质总量不得过0.5%。
表2:有关物质的相对保留时间
R-对映体检查
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与系统适用性试验以α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH6.0,取每1L中含磷酸二氢钠0.0175mol和磷酸氢二钠0.0025mol的溶液)(75:425)为流动相,检测波长为302nm。取奥美拉唑对照品18mg,置100ml量瓶中,加甲醇5ml使溶解,用磷酸盐缓冲液(pH11.0,取每1L中含磷酸钠0.028mol和磷酸氢二钠0.011mol的溶液)稀释至刻度,摇匀,取2ml,置100ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。取20μl注入液相色谱仪,出峰顺序为R-对映体、埃索美垃唑,埃索美垃唑峰的保留时间应为4~5分钟,两峰的分离度应不小于3.0。
测定法避光操作。取本品适量,精密称定,用磷酸盐缓冲液(pH11.0)溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.6mg的溶液,精密量取1ml,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;量取适量,加水稀释制成每1ml中约含0.16μg的溶液,作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的20%,再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪,按R-对映体峰面积与R-对映体与埃索美垃唑峰面积之和的比计算,含R-对映体不得过0.5%。
含量测定
取本品约0.3g,精密称定,加新沸冷水50ml使溶解,照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VIIA),用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于36.74mg的C17H18N3NaO3S。
表3:试验结果汇总表
Claims (6)
1.一种埃索美拉唑钠的精制方法,其特征在于该方法包括下列步骤:
(1)氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入弱碱性水溶液,开启搅拌加入埃索美拉唑钠粗品;
(2)步骤(1)所得反应液中加入非极性溶剂A萃取非极性杂质;
(3)步骤(2)所得水相反应液中加入有机溶剂B用以去除粗品中的氧化反应杂质;
(4)反应液中加入活性炭,过滤活性炭及不溶性杂质;
(5)步骤(4)中所得滤液在不高于50℃下减压浓缩至粘稠状,加入有机溶剂C,冷却析晶,过滤,滤饼用冷的有机溶剂C淋洗,真空干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠精制方法,其特征在于:步骤(1)中反应采用的弱碱性水溶液选自:碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、亚硫酸氢钠水溶液中的一种或一种以上的混合物,优选碳酸氢钠水溶液,质量分数为5%-10%,碳酸氢钠水溶液与埃索美拉唑钠粗品的质量比为2~3:1。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠精制方法,其特征在于:步骤(2)中所述非极性溶剂A选自:二氯甲烷、乙醚、甲苯,优选二氯甲烷,二氯甲烷与埃索美拉唑钠粗品的质量比为1~2:1。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠精制方法,其特征在于:步骤(3)中所述有机溶剂B选自:甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物,优选乙醇,乙醇与埃索美拉唑钠粗品的质量比为1~2:1。
5.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠精制方法,其特征在于:步骤(4)中活性炭加入量与埃索美拉唑钠粗品的质量比为0.04~0.08:1,搅拌时间为30~60分钟。
6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠精制方法,其特征在于:步骤(5)中所述有机溶剂C选自:2-丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物,优选乙酸乙酯,
乙酸乙酯与埃索美拉唑钠粗品的质量比为3~6:1,析晶温度为0~10℃,析晶时间为4~6小时,真空干燥温度为30~40℃,干燥时间为7~9小时。
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