CN108159020A - 超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法。超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：将灯盏花素溶液与超临界流体接触后再与包裹剂反应制备得到纳米颗粒。该纳米颗粒纳米包衣颗粒具有质量稳定，粒径分布均匀，稳定性好，能够直接装成胶囊，溶出速度高，显著提高药物生物利用度。

Description

超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
灯盏花是菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus(Vant.)Hand-Mazz的干燥全草，又名灯盏细辛、东菊，灯盏花性寒、微苦、甘温辛，具有微寒解毒、祛风除湿、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效。灯盏花素(breviscapine)是从灯盏花中提取精制而得的一类总黄酮，以灯盏乙素(scutellarin，又名野黄芩苷)为主，含少量灯盏甲素(apigenin-7-O-glucuronide)。野黄芩苷，4’,5,6-三羟基黄酮-7-O-β-D-葡萄糖酸苷，分子式为C21H18O12，分子量为462.37，由于野黄芩苷的中性分子能形成分子间氢键，因此灯盏花素在水中的溶解性较差。目前灯盏花素上市制剂存在的问题主要是口服生物利用度低，静脉注射在体内迅速消除，半衰期短，据报道Beagle犬随机口服灯盏乙素，口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒，该纳米颗粒纳米包衣颗粒具有质量稳定，粒径分布均匀，稳定性好，能够直接装成胶囊，溶出速度高，显著提高药物生物利用度。
本发明的另一目的在于提供一种制备超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的方法，操作工艺简单、操作条件相对易于实现。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：
本发明提出一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：包括以下步骤：将灯盏花素溶液与超临界流体接触后再与包裹剂反应制备得到纳米颗粒。
本发明还提出一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒，其通过上述超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法制备得到。
本发明超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法的有益效果是：本发明的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法，该超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒其粒径和分布均减小，且由于药物纳米粒子在MCC载体上多层包覆，因此可以持续释放药物，作为无定型态的纳米药物颗粒，药物粒径的减少和无定型的双重作用，使药物溶解度和溶出度大大增加的同时还可以增加药物在生物膜表面的黏附时间，延长药物起效时间，因此，该纳米颗粒能显著提高溶出速度和延长药物在体内的接触时间，能够提升生物利用度。该制备方法工艺简单、重现性好，产品质量稳定。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为灯盏花素原料和实施例1的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒扫描电镜图；
图2为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒和原料药的累积溶出度-时间曲线；
图3为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒和原料药用药后在大鼠体内的平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
下面对本发明实施例的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法以及灯盏花素胶囊和冲剂进行具体说明。
本发明实施例提供的一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法；包括以下步骤：
将灯盏花素溶液与超临界流体接触后再与包裹剂反应制备得到纳米颗粒。
进一步地，灯盏花素溶液是将灯盏花素原料与溶剂混合后得到的混合液。即将灯盏花原料溶解在溶剂中得到灯盏花溶液，便于后续与超临界流体接触，使得灯盏花素从溶剂中析出，得到纳米粒径的灯盏花素纳米颗粒。
进一步地，溶剂为醇溶剂，优选为一元醇，更优选为甲醇或乙醇。甲醇或者乙醇既能够有溶解效果，且能够大量与超临界流体混合，继而便于与超临界流体发生传质，继而使得灯盏花素在有机溶剂中的溶解度降低，灯盏花素溶液过饱和，析出纳米尺寸的灯盏花素颗粒。溶剂还可为乙腈、二氯甲烷或者其混合溶剂。
进一步地，灯盏花原料与溶剂混合后进行过滤，去除未被溶解的杂质，保证制备得到的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的纯度和稳定性。
进一步地，灯盏花素溶液与超临界流体接触是灯盏花素溶液与超临界流体接触后超临界流体将灯盏花素溶液中的溶剂从灯盏花素溶液中移除。将灯盏花素溶液中的溶剂移除，使得灯盏花素溶液过饱和，析出纳米尺寸的灯盏花素颗粒。
进一步地，灯盏花素溶液与超临界流体接触后与包裹剂接触是包裹剂将从灯盏花素溶液中析出的灯盏花素包覆在包裹剂表面。即超临界流体将灯盏花素溶液中的溶剂去除后，灯盏花素颗粒被析出，而后迅速包覆在流化状态下的包裹剂颗粒表面，形成多层纳米级别的包衣颗粒。
进一步地，包裹剂为纤维素类化合物，优选为微晶纤维素。微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末，能够使得被析出的颗粒快速被包裹。包裹剂还可以是乳糖、蔗糖、甘露醇等颗粒，且包裹剂的粒径为100-500微米。
进一步地，灯盏花素溶液与超临界流体接触过程中盏花素溶液的流速为0.5-2ml/min，超临界流体的流速为10-30g/min，包裹剂在高压流化釜内也为流化状态存在。具体地，进一步地，将灯盏花素溶液以0.5-2ml/min的流速持续从流化床底部喷出压入高压流化釜中，同时，超临界流体以10-30g/min的流速泵入高压流化釜内，即灯盏花素溶液与超临界流体在高压流化釜内接触，有机溶剂和超临界流体充分混合与传质，由于超临界流体的反溶剂接触，药物在有机溶剂中的溶解度降低，溶液过饱和，析出纳米尺寸的药物，药物迅速包覆在流化状态下的MCC颗粒表面，形成多层纳米级别的包衣颗粒。同时，溶剂被二氧化碳带走，新的二氧化碳迅速补充，保持系统压力。待灯盏花素溶液全部泵入高压流化釜后，关闭高压液相泵，继续通入超临界流体维持系统原来的压力不变，对沉降釜内药物进行冲洗，将残留的有机溶剂带出，得到干燥的产品，最后，关闭超临界流体进气阀，缓慢释放沉降釜内的压力，取出沉降釜，收集所得到的产品。
进一步地，超临界流体为二氧化碳，灯盏花素溶液与超临界流体接触是在压力为80-250bar，温度为35-60℃的条件下进行反溶。即高压流化釜控制超临界的温度为35-60℃，超临界压力为80-250bar。
本发明实施例还提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒，其通过上述超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法制备得到。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：将0.1g灯盏花素溶于20mlMeOH得到灯盏花素溶液，过滤备用。将灯盏花溶液以1ml/min的流速持续从流化床底部喷出压入高压流化釜中，同时，二氧化碳以25g/min的流速泵入高压流化釜内，进行反溶，包裹剂在高压流化釜内也为流化状态存在。包裹剂为2g微晶纤维素，超临界的压力为120bar,温度40℃。待灯盏花素溶液全部泵入高压流化釜后，关闭高压液相泵，继续通入超临界流体维持系统原来的压力不变，对沉降釜内药物进行冲洗，将残留的有机溶剂带出，得到干燥的产品，最后，关闭超临界流体进气阀，缓慢释放沉降釜内的压力，取出沉降釜，收集所得到的产品。
本实施例还提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒，其通过上述超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法制备得到。
实施例2
本实施例提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其与实施例1提供的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法操作步骤一致，区别在于，本实施例的操作条件发生变化，溶剂为乙醇，超临界操作压力80bar,温度60℃。二氧化碳流速30g/min，溶液流速0.5ml/min。
实施例3
本实施例提供一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其与实施例1提供的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法操作步骤一致，区别在于，本实施例的操作条件发生变化，溶剂为乙醇，超临界操作压力250bar,温度35℃。二氧化碳流速10g/min，溶液流速2ml/min。
质量评价
一、表征
对实施例1制备得到的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒通过扫描电子显微镜进行表征，具体结果参见图1。
图1为灯盏花素原料和实施例1的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒扫描电镜图，其中，A为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒*350，B为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒*1000，C为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒*10000，D为超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒*20000。通过图1可知，超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒为无定形态药物。
二、体外溶出度检测
精密称取实施例1的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒三批(相当于含野黄芩苷约3mg)，分别置于含200ml脱气纯化水的小溶出杯中，设置水温37±0.5℃，搅拌桨转速35rpm/min，分别于投样后1、3、5、10、20、30、45、60min取样3ml，并迅速补足3ml空白37±0.5℃脱气纯化水。样品检测前用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液测定。取三份灯盏花素原料药同法操作，根据测得的吸光度带入标准曲线计算累积溶出量，作超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒(标为SASFBC)和原料药(标为API)的累积溶出度-时间曲线。结果见表1-2和图2。
表1超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的体外溶出结果
表2灯盏花素原料药的体外溶出结果
根据表1-2和图2可知，超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒与原料药相比，溶出速率明显增大，投样1分钟后，溶出度达到50％以上，3分钟溶出接近85％，10分钟基本达到溶解平衡。原料药溶出1分钟只有10％，3分钟20％，20分钟接近50％。结果提示：无定形态的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒溶出速度比API更快，平衡溶解度更高。
三、稳定性
将实施例1制得的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒分别于25℃，避光放置，于60天定时取样，测试其体外溶出度，结果见表3。
表3放置六个月的三批超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的体外溶出结果
根据表3可知，放置六个月溶出速率基本不变，说明本发明实施例的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒具有良好的稳定性。
四、大鼠体内动力学研究
精密称取实施例1的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒(SASFBC)适量，置于25ml容量瓶，轻微振荡混悬，加纯化水定容至刻度，得到野黄芩苷浓度为4mg/ml的灯盏花素纳米混悬液。精密称取灯盏花素原料药粉末(API)适量，同法操作，得到野黄芩苷浓度为4mg/ml的灯盏花素原料药粗混悬液。
将12只雄性健康SD大鼠随机分为2组(SASFBC，API)，每组6只。实验前大鼠禁食12h，自由饮水，次日单次灌胃给药，分别给予2组大鼠相当于野黄芩苷40mg/kg的灯盏花素纳米混悬液和灯盏花素原料药。于给药后0.167、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、14、24h眼眶后静脉丛取血约0.3ml，置于肝素化离心管中，室温静置30min，6000r/min离心5min，吸取上层血浆，置于-20℃冷冻保存，待用。
取各时间点血浆样品，由当天随行标准曲线计算各个时间点血浆样品的浓度，具体结果见表4-5和图3。
表4六只大鼠灌胃SASFBC后不同时间的野黄芩苷血药浓度数据
表5六只大鼠灌胃API后不同时间点的野黄芩苷血药浓度数据
根据所测得的大鼠体内野黄芩苷血药浓度-时间数据，利用PKSolver药动学药效学数据处理软件进行拟合，采用非房室模型——非脉管给药模式计算药动学参数。详细参数见表6。为了比较纳米药物和原料药之间各药动学参数是否有差异，使用SPSS17.0软件中独立样本T-检验分析。
表6主要药动学参数
根据表6可知，SASFBC组与原料药组相比，T1/2、MRT(0-∞)分别延长了1.77、1.77倍，Tmax缩短了4.92倍，Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)分别增加了1.82、1.66、1.90倍(所有药动学参数的检验结果P<0.05)；说明SASFBC组能延长灯盏花素在大鼠体内的消除半衰期(T1/2)和平均滞留时间(MRT(0-∞))。
与原料药组相比，SASFBC灯盏花素纳米制剂生物利用度参数AUC(0-t)、AUC(0-∞)都有所提高，且SASFBC组的提高具有显著性统计学意义，SASFBC为灯盏花素纳米粒子析出包覆在微晶纤维素微丸上的制剂，以微丸作为良好载体，能够防止药物纳米粒子在胃肠道中的聚集，提高纳米颗粒在胃肠道中的物理稳定性，由于药物纳米粒子在微晶纤维素载体上多层包覆，因此可以持续释放药物，作为无定型态的纳米药物颗粒，药物粒径的减少和无定型的双重作用使药物溶解度和溶出度大大增加的同时还可以增加药物在生物膜表面的黏附时间，延长药物起效时间，多种因素相互作用，SASFBC能使灯盏花素在大鼠体内给药后迅速入血、提高达峰浓度、延长药物平均滞留时间、提高生物利用度。
综上所述，本发明实施例1-3提供的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒及其制备方法，该超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒其粒径和分布均减小，且由于药物纳米粒子在MCC载体上多层包覆，因此可以持续释放药物，作为无定型态的纳米药物颗粒，药物粒径的减少和无定型的双重作用，使药物溶解度和溶出度大大增加的同时还可以增加药物在生物膜表面的黏附时间，延长药物起效时间，因此，该纳米颗粒能显著提高溶出速度和延长药物在体内的接触时间，能够提升生物利用度。该制备方法工艺简单、重现性好，产品质量稳定。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将灯盏花素溶液与超临界流体接触后再与包裹剂反应制备得到纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述灯盏花素溶液是将灯盏花素原料与溶剂混合后得到的混合液。
3.根据权利要求1所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述灯盏花素溶液与所述超临界流体接触是所述灯盏花素溶液与所述超临界流体接触后所述超临界流体将所述灯盏花素溶液中的溶剂从所述灯盏花素溶液中移除。
4.权利要求2或3所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述灯盏花素溶液与所述超临界流体接触是将所述灯盏花素溶液以0.5-2ml/min的流速与所述超临界流体接触。
5.根据权利要求2或3所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述超临界流体的流速为10-30g/min。
6.根据权利要求5所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述溶剂为醇溶剂，优选为一元醇，更优选为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求5所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述灯盏花素溶液与所述超临界流体接触是在压力为80-250bar，温度为35-60℃的条件下进行反溶。
8.根据权利要求5所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述灯盏花素溶液与所述超临界流体接触后与所述包裹剂接触是所述包裹剂将从所述灯盏花素溶液中析出的灯盏花素包覆在所述包裹剂表面。
9.根据权利要求8所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述包裹剂为纤维素类化合物，优选为微晶纤维素。
10.一种超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒，其特征在于，其通过权利要求1所述的超临界反溶剂流化包衣纳米颗粒的制备方法制备得到。
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CN111450064A (zh) * 2020-04-09 2020-07-28 广州中医药大学(广州中医药研究院) 基于超临界反溶剂法制备西罗莫司包覆颗粒的方法及其制得的西罗莫司包覆颗粒和应用

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